ドーパミンＤ３受容体についてのモジュレーターとして有用なスピロ化合物
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩（ここで、Ａ、ＸおよびＲ4は本明細書で定義されている）、それらの製造方法、これらの製造方法で使用される中間体、それらを含有する医薬組成物、および、ドーパミンＤ3受容体のモジュレーターとして、例えば、薬物依存症を治療するため、抗精神病薬として、強迫スペクトル障害、早漏症を治療するため、または認知を増強するための、治療におけるそれらの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それらの製造方法、これらの方法において使用される中間体、それらを含有する医薬組成物、およびドーパミンＤ3受容体のモジュレーターとしてのそれらの治療における使用に関する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
ドーパミン受容体、特にドーパミンＤ3受容体に対して親和性を有する新規なクラスの化合物が見出された。これらの化合物は、Ｄ3受容体の調節が有益である疾病の治療において可能性を有する。
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ａは、Ｐ、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３からなる群において選択される置換であり（ここで、
Ｐは、
【化２】
であり、
Ｐ１は、
【化３】
であり、
Ｐ２は、
【化４】
であり、
Ｐ３は、
【化５】
である）；
ｐは、０〜４の範囲の整数であり；
Ｒ4は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、ＳＦ5および５または６員単環式ヘテロアリール基からなる群において選択され；ｐが２〜４の範囲の整数である場合、各Ｒ4は、同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ2は、水素またはＣ1-4アルキルであり；
ｑは、３、４または５であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｘは、−ＣＲ1Ｒ3−または−Ｏ−であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-4アルキルおよびフッ素からなる群において選択され；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-4アルキルおよびフッ素からなる群において選択され；
Ｒ5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイルおよびＮＲ'Ｒ''からなる群において選択されるか；またはＲ5は、フェニル基、５〜１４員複素環基であり；かかるフェニルまたは複素環基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイルおよびＳＦ5からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイルおよびＮＲ'Ｒ''からなる群において選択されるか；またはＲ6は、フェニル基、５〜１４員複素環基であり、かかるフェニルまたは複素環基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイルおよびＳＦ5からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイルおよびＮＲ'Ｒ''からなる群において選択されるか；またはＲ7は、フェニル基、５〜１４員複素環基であり；かかるフェニルまたは複素環基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイルおよびＳＦ5からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ8は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイルおよびＮＲ'Ｒ''からなる群において選択されるか；またはＲ8は、フェニル基、５〜１４員複素環基であり；かかるフェニルまたは複素環基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイルおよびＳＦ5からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ9は、水素、フェニル基、ヘテロサイクリル基、５または６員単環式ヘテロアリール基、および８〜１１員ヘテロアリール二環の基からなる群において選択され、これらの基はいずれも、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびＣ1-4アルカノイルからなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ10は、Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ11は、水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ'は、Ｈ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルカノイルであり；
Ｒ''は、Ｒ'であると定義され；
Ｒ'およびＲ''は、相互に連結している窒素原子と一緒になって、５、６員飽和または不飽和複素環を形成してもよく；
ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同時には水素以外ではなく；Ｒ2基の１個だけは水素と異なっていてよく、または、ｎが０である場合、Ｘは、基−ＣＲ1Ｒ3−である］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【０００４】
本明細書で用いられる場合、「Ｃ1-4アルキル」なる用語は、一の基としてまたは基の一部として、炭素原子１〜４個を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基をいう；かかる基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチルが挙げられる。
【０００５】
本明細書で用いられる場合、「Ｃ3-7シクロアルキル基」なる用語は、炭素原子３〜７個を含有する単環式非芳香族炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味し；不飽和シクロアルキルとしては、シクロペンチルおよびシクロヘキセニルならびに同類のものが挙げられる。
【０００６】
本明細書で用いられる場合、「Ｃ1-4アルコキシ基」なる用語は、直鎖または分枝鎖アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシまたはメチルプロパ−２−オキシならびに同類のものであり得る。
【０００７】
本明細書で用いられる場合、「Ｃ1-4アルカノイル基」なる用語は、直鎖または分枝鎖アルカノイル基、例えば、アセチル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニルまたはｔ−ブチルカルボニルおよび同類のものであり得る。
【０００８】
本明細書で用いられる場合、「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子をいう。
【０００９】
本明細書で用いられる場合、「ハロＣ1-4アルキル」なる用語は、１個またはそれ以上の炭素原子を有しており、少なくとも１個の水素原子がハロゲンと置き換えられているアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基および同類のものを意味する。
【００１０】
本明細書で用いられる場合、「ハロＣ1-4アルコキシ」なる用語は、少なくとも１個のハロゲン（好ましくは、フッ素）で置換されている上記定義のＣ1-4アルコキシ、例えば、ＯＣＨＦ2またはＯＣＦ3であり得る。
【００１１】
本明細書で用いられる場合、「アリール」なる用語は、フェニル、ビフェニルまたはナフチルのような芳香族炭素環基を意味する。
【００１２】
本明細書で用いられる場合、「５、６員単環式ヘテロアリール」なる用語は、５個または６個の構成メンバーからなり、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含有する、単環式芳香族複素環を意味する。
【００１３】
代表的な５、６員単環式ヘテロアリール基としては、フリル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルが挙げられる（しかし、これらに限定されない）。
【００１４】
本明細書で用いられる場合、「８,１１員二環式ヘテロアリール」なる用語は、８〜１１個の構成メンバーからなり、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含有する、二環式芳香族複素環を意味する。
【００１５】
代表的な８〜１１員二環式ヘテロアリール基としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニルおよびフタラジニルが挙げられる（しかし、これらに限定されない）。
【００１６】
５〜１４員複素環なる用語は、飽和、不飽和または芳香族であり、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する（ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は、酸化されていてもよく窒素ヘテロ原子は、４級化されていてもよい）、５〜７員単環式または７〜１４員多環式複素環を意味し、上記複素環のいずれかがベンゼン環と縮合する二環式環、ならびに三環式（およびそれ以上）複素環を包含する。複素環は、ヘテロ原子を介して結合されても炭素原子を介して結合されてもよい。複素環としては、上記定義のヘテロアリールが挙げられる。かくして、上記芳香族ヘテロアリールに加えて、複素環としては、モルホリニル、ピロリジロニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、および同類のものも挙げられる（しかし、これらに限定されない）。
【００１７】
これらの基はどれも、好適な位置で分子の残部と結合し得る。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、「塩」なる用語は、無機または有機酸または塩基から調製される本発明の化合物のいずれかの塩、第四アンモニウム塩および内部形成塩をいう。医薬上許容される塩は、親化合物よりも大きな水溶性を有するために、医学用途に特に適する。かかる塩は、明らかに、生理学上許容されるアニオンまたはカチオンを有さなければならない。適当には、本発明の化合物の医薬上許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸のような無機酸、および酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンファー硫酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）のような有機酸と共に形成される酸付加塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属、およびＮ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインのような有機塩基と共に形成される塩基付加塩；ならびに内部形成塩が挙げられる。医薬上許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、医薬上許容される塩の調製のための有用な中間体として、および／または非治療的用途、例えば、イン・ビトロの状況における用途で、本発明の範囲内にある。
【００１９】
本発明の化合物には、１当量またはそれ以上の酸と酸付加塩を形成できるものがある。本発明は、その範囲内に、全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態を包含する。
【００２０】
医薬上許容される塩は、式（Ｉ）で示される化合物の他の塩（他の医薬上許容される塩を包含する）から、常法を用いて調製されてもよい。
【００２１】
有機化学分野における技術者には当然のことながら、多くの有機化合物は、それらが反応する、またはそれらが沈澱もしくは結晶化する溶媒と錯体を形成することができる。これらの錯体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との錯体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。式（Ｉ）で示される化合物は、結晶化または適当な溶媒の蒸発によって、溶媒分子と共に容易に単離されて、対応する溶媒和物を生じうる。
【００２２】
さらに、プロドラッグもまた、本発明の中に包含される。本明細書中で使用される場合、「プロドラッグ」なる用語は、例えば血中での加水分解により、体内で医学的効果を有するその活性形態に変換する化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987、およびD. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra “Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs”, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130（出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）において記載されている。
【００２３】
プロドラッグは、かかるプロドラッグを患者に投与したときに、構造（Ｉ）で示される化合物をイン・ビボで放出するいずれかの共有結合した担体である。プロドラッグは、一般に、官能基を修飾することによって調製され、かかる修飾は、ルーチン的操作またはイン・ビボによって開裂して親化合物を生じるようなものである。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が、患者へ投与されると開裂して該ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成するいずれかの基に結合している本発明の化合物を包含する。かくして、プロドラッグの代表例としては（限定するものではないが）、式（Ｉ）で示される化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体を包含する。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステル、エチルエステルなどのエステルを用いてもよい。エステルは、それ自体で活性であってもよく、および／または人体内のイン・ビボ条件下で加水分解性であってもよい。適当な医薬上許容されるイン・ビボ加水分解性エステル基は、人体内で容易に分解して親酸またはその塩を残すものを包含する。
【００２４】
さらにまた、構造（Ｉ）の化合物または塩の結晶形態には、多形として存在できるものがあり、それらは本発明に包含される。
【００２５】
以下、本発明のいずれかの態様で定義される式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ（化学的過程における中間体を除く）を「本発明の化合物」という。
【００２６】
当業者には、本発明の化合物の調製において、分子中の１個またはそれ以上の感受性基を保護して望ましくない副反応を防ぐことが必要および／または望ましいことは明らかであろう。本発明に従って使用するのに適当な保護基は、当業者によく知られており、従来の方式で使用されうる。例えば、“Protective groups in organic synthesis” by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991)または“Protecting Groups” by P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994)を参照のこと。適当なアミノ保護基の例としては、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）が挙げられる。適当な酸素保護基の例としては、例えば、トリメチルシリルまたはtert−ブチルジメチルシリルのようなアルキルシリル基；テトラヒドロピラニルまたはtert−ブチルのようなアルキルエーテル；またはアセテートのようなエステルが挙げられる。
【００２７】
本発明は、また、同位体標識した化合物を包含し、それは、１個またはそれ以上の原子が、天然において通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換わっているという事実を除き、式（Ｉ）および以下において挙げたものと同一である。本発明の化合物およびその医薬上許容される塩中に組み込むことのできる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、17Ｏ、18Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、123Ｉおよび125Ｉが挙げられる。
【００２８】
上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物およびその医薬上許容されない塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識した化合物、例えば、3Ｈ、14Ｃのような放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、3Ｈおよび炭素−１４、すなわち、14Ｃ同位体は、調製が容易で、検出が可能なので、特に好ましい。11Ｃおよび18Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放射型断層撮影法）において特に有用であり、125Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピューター断層撮影法）において特に有用であり、全て、脳画像診断において有用である。さらに、ジュウテリウム、すなわち、2Ｈのようなより重い同位体での置換により、より大きな代謝安定性、例えば、イン・ビボ半減期の増加または必要投与量の減少に由来するある種の治療上の利益を得ることができ、したがって、ある状況下では好ましいこともある。本発明の同位体標識した化合物およびその医薬上許容されない塩は、一般に、下記のスキームおよび／または実施例に記載される手法を実施することによって、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって調製することができる。
【００２９】
本発明に包含される基／置換基には、異性体として存在できるものがある。本発明は、その範囲内に、ラセミ体、エナンチオマー、およびその混合物を包含するかかる異性体の全てを包含する。
【００３０】
当然のことながら、式（Ｉ）で示される化合物は、下記式において＊印によって示される位置で、少なくとも１個の不斉中心を有する：
【化６】
【００３１】
本発明の一の実施態様では、式（Ｉ）'で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物の立体化学異性体に対応すると定められており、不斉中心＊で下記式に示される配置に富んでいる：
【化７】
［式中、Ａ、ｐ、ｑ、ｎ、Ｘ、Ｒ4およびＲ2は、式（Ｉ）で示される化合物について上記で定義したとおりである］。
【００３２】
本発明の別の実施態様では、式（Ｉ）''で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物の立体化学異性体に対応すると定められており、不斉中心＊で下記式に示される配置に富んでいる：
【化８】
［式中、Ａ、ｐ、ｑ、ｎ、Ｘ、Ｒ4およびＲ2は、式（Ｉ）で示される化合物について上記で定義したとおりである］。
【００３３】
本発明との関連では、式（Ｉ）'または（Ｉ）''において示される絶対配置に富んでいる立体化学異性体は一の実施態様において少なくとも９０％ｅ.ｅ.（エナンチオマー過剰率）に対応することが意図される。別の実施態様では、該異性体は、少なくとも９５％ｅ.ｅ.に対応する。別の実施態様では、該異性体は、少なくとも９９％ｅ.ｅ.に対応する。
【００３４】
式（Ｉ）で示される化合物に含まれる基には、１またはそれ以上の互変異性体形態で存在するものがある。本発明は、その範囲内に、混合物を包含するかかる互変異性体形態の全てを包含する。
【００３５】
当業者とって当然のことながら、式（Ｉ）で示される化合物における基（Ｐ１ａ）、すなわち、Ｒ11が水素である式（Ｐ１）で示される基は、下記のように互変異性体形態（Ｐ１ａ'）および（Ｐ１ａ''）で存在することができる：
【化９】
両方の互変異性体は、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００３６】
一の実施態様では、Ｒ2は水素である。
【００３７】
一の実施態様では、ｑは、３、４または５である。別の実施態様では、ｑは、３または４である。さらなる実施態様では、ｑは３である。
【００３８】
一の実施態様では、ｐは０、１または２である。別の実施態様では、ｐは１である。
【００３９】
一の実施態様では、Ｘは、−ＣＲ1Ｒ3−または−Ｏ−である。別の実施態様では、Ｘは、−ＣＲ1Ｒ3−である。さらなる実施態様では、Ｘは、−Ｏ−である。
【００４０】
一の実施態様では、Ｒ1は、水素、フッ素またはメチルである。別の実施態様では、Ｒ1は水素である。
【００４１】
一の実施態様では、Ｒ3は、水素、フッ素またはメチルである。別の実施態様では、Ｒ1は水素である。
【００４２】
一の実施態様では、ｎは、１または２である。別の実施態様では、ｎは１である。さらなる実施態様では、ｎは２である。
【００４３】
一の実施態様では、Ｒ4は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシである。別の実施態様では、Ｒ4は、水素、臭素、フッ素、塩素またはメトキシである。
【００４４】
一の実施態様では、Ａは、基Ｐ、Ｐ１、Ｐ２またはＰ３である。別の実施態様では、Ａは、基Ｐ１またはＰ３である。さらなる実施態様では、Ａは、基Ｐ１である。さらなる実施態様では、Ａは、基Ｐ３である。
【００４５】
一の実施態様では、Ｒ8は水素である。
【００４６】
一の実施態様では、Ｒ7は、水素、Ｃ1-4アルキルまたは５、６員単環式ヘテロアリール基である。別の実施態様では、Ｒ7は、水素、メチルまたはチオフェニルである。
【００４７】
一の実施態様では、Ｒ6は、水素、ハロゲンまたはＣ1-4アルキルである。
【００４８】
一の実施態様では、Ｒ5は、水素、ハロゲンまたはＣ1-4アルキルである。
【００４９】
一の実施態様では、Ｒ11は水素である。
【００５０】
一の実施態様では、Ｒ10はメチルである。
【００５１】
一の実施態様では、Ｒ9は、置換されていてもよい５または６員単環式ヘテロアリール基である。別の実施態様では、Ｒ9は、置換されていてもよいオキサゾリルまたは置換されていてもよいチアゾリルである。
【００５２】
一の実施態様では、式（ＩＡ）：
【化１０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｐ、ｑ、ｎ、Ｒ7、Ｒ11およびＲ8は、式（Ｉ）について定義したとおりである）
で示される化合物またはその塩が提供される。
【００５３】
式（ＩＡ）において、一の実施態様では、ｑは、３、４または５であり、Ｒ2は水素であり、ｐは、０、１または２であり、Ｒ1は、水素、フッ素またはメチルであり、Ｒ3は、水素、フッ素またはメチルであり、ｎは、１または２であり、Ｒ4は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシであり、Ｒ8は水素であり、Ｒ7は、水素、Ｃ1-4アルキルまたは５、６員単環式ヘテロアリール基であり、Ｒ11は水素である。
【００５４】
一の実施態様では、式（ＩＢ）：
【化１１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9、Ｒ10、ｐ、ｑ、ｎ、Ｒ7、Ｒ11およびＲ8は、式（Ｉ）について定義したとおりである）
で示される化合物またはその塩が提供される。
【００５５】
式（ＩＢ）において、一の実施態様では、ｑは、３または４であり、Ｒ2は水素であり、ｐは０、１または２であり、Ｒ1は水素、フッ素またはメチルであり、Ｒ3は水素、フッ素またはメチルであり、ｎは１または２であり、Ｒ4は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシであり、Ｒ9は、置換されていてもよい５または６員単環式ヘテロアリール基であり、Ｒ10はメチルである。
【００５６】
本発明の化合物の例としては、以下のものが挙げられる：
５−ブロモ−１'−(３−｛[３−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル]チオ｝プロピル)−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]；
６−ブロモ−１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩；
１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−６−(メチルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩；
４−ブロモ−１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩；
１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−５−(メチルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩；
１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−７−(メチルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩；
６−ブロモ−１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩；
７−ブロモ−１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩；
またはその塩。
【００５７】
別の実施態様では、本発明の化合物の例としては、以下のものが挙げられる：
５−ブロモ−１'−(３−｛[３−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル]チオ｝プロピル)−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]；
５−(５−(３−(５−クロロ−６−メトキシ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール；
５−(５−(３−(５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール；
５−(５−(３−(５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール；
５−(５−(３−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール；
５−(５−(３−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール；
１−(４−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)ブチル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
１−(４−(５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)ブチル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
１−(３−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン・塩酸塩；
１−(３−(５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
１−[３−(５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピル]−５−メチル−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオン；
１−[４−(５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)ブチル]−５−メチル−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオン；
１−[５−(６−ブロモ−３,４−ジヒドロ−１'Ｈ,２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)ペンチル]−５−メチル−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオン；
６−ブロモ−１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]；
４−ブロモ−１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]；
６−ブロモ−１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]；
７−ブロモ−１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]；
１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−７−(メチルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]；
１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−６−(メチルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]；
１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−５−(メチルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]；
１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−２,３−ジヒドロスピロ[クロメン−４,３'−ピロリジン]；
５−(５−(３−(６−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール；
５−(５−(３−(６−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール；
またはその塩。
【００５８】
本発明の化合物には、ＰＣＴ国際公開ＷＯ ２００５／０８０３８２に記載されている手法のいくつかに従って調製することができるものがある。
【００５９】
本発明はまた、上記で定義した式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：
【化１２】
（式中、Ｒ4、Ｘ、ｐおよびｎは、式（Ｉ）について定義したとおりである）
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化１３】
（式中、Ｒ2、Ａおよびｑは、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｘは、脱離基である）
で示される化合物と反応させる工程；
または
ｂ）上記で定義した式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＶ）：
【化１４】
（式中、Ｒ2、Ａおよびｑは、式（Ｉ）について定義したとおりである）
で示される化合物と反応させる工程；
およびその後、工程（ａ）または工程（ｂ）について任意に
（ｉ）いずれもの保護基を除去する工程；および／または
（ｉｉ）塩を形成する工程；および／または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を式（Ｉ)'で示される別の化合物またはその塩に変換する工程
を含む方法を提供する。
【００６０】
工程（ａ）は、第３アミンの形成のための慣用方法を使用して行うことができる。脱離基Ｘは、塩素のようなハロゲンであり得る。別法として、Ｘは、Ｃ1-4アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ）、Ｃ1-4アルキルスルホニルオキシまたはハロＣ1-4アルキルスルホニルオキシ（例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）のようなスルホニルオキシ基；またはアリールスルホニルオキシ（ここで、アリールは置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５または６員芳香族複素環基、または置換されていてもよい二環の基、例えば、置換されていてもよいフェニルであり、ここで、いずれの場合も、任意の置換基は、１個またはそれ以上のＣ1-2アルキル基である）；例えば、パラトルエンスルホニルオキシであり得る。Ｘがハロゲンである場合、該反応は、好適な温度で、例えば６０℃で、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中にて、ヨウ化ナトリウムのようなヨウ化物源の存在下、炭酸カリウムのような塩基を用いて行うことができる。
【００６１】
工程（ｂ）は、還元アミノ化による第３アミンの形成のための慣用方法を用いて行うことができる。例えば、Ｒ2が水素である式（ＩＶ）で示される化合物について、該反応は、０℃で、１,２−ジクロロエタンのような好適な溶媒中にて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて行うことができる。
【００６２】
式（ＩＩ）で示される化合物は、市販されているか、または、下記合成スキームに従って製造することができる：
【化１５】
ここで、Ｘ、Ｒ4、ｐおよびｎは、式（Ｉ）について定義したとおりであり、ここで、
工程ａは、水を除去しながら式（ＸＩＸ）で示される化合物をシアノ酢酸エチルと縮合して式（ＸＸ）で示される化合物を得ることを意味する；
工程ｂは、適当な溶媒（例えば、エタノール）中にて式（ＸＸ）で示される化合物をシアン化カリウムと反応させ、次いで、高温（例えば、６５℃）で加熱して式（ＸＸＩ）で示される化合物を得ることを意味する；
工程ｃは、高温（例えば、１２５℃）にて式（ＸＸＩ）で示される化合物を氷酢酸および硫酸と反応させて式（ＸＸＩＩ）で示される環化化合物を得ることを意味する；
工程ｄは、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中にて加熱還流させながら式（ＸＸＩＩ）で示されるイミドを適当な還元剤（例えば、ＢＨ3・ＴＨＦ）で還元して式（ＩＩ）で示される化合物を得ることを意味する。
【００６３】
式（ＸＩＸ）で示される化合物は、市販されているか、または文献で周知の方法により製造することができる。
【００６４】
式（ＩＩＩａ）で示される化合物、すなわち、Ａが基Ｐである上記にて定義した式（ＩＩＩ）で示される化合物自体は、式（Ｖ）：
【化１６】
［式中、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は式（Ｉ）について定義したとおりである］
で示される化合物を式（ＶＩ）：
Ｌ(ＣＨＲ2)qＸ （ＶＩ)
［式中、Ｒ2およびｑは、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｘは、式（ＩＩＩ）で示される化合物について上記で定義したとおりであり、Ｌは脱離基である］
で示される化合物と反応させることにより製造することができる。
【００６５】
脱離基Ｌは、塩素のようなハロゲンであり得る。別法として、Ｌは、Ｃ1-4アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ）、Ｃ1-4アルキルスルホニルオキシまたはハロＣ1-4アルキルスルホニルオキシ（例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）のようなスルホニルオキシ基；またはアリールスルホニルオキシ（ここで、アリールは、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５または６員芳香族複素環基、または置換されていてもよい二環の基、例えば、置換されていてもよいフェニルであり、ここで、いずれの場合も、任意の置換基は、１個またはそれ以上のＣ1-2アルキル基である）；例えば、パラトルエンスルホニルオキシであり得る。Ｌがハロゲンである場合、該反応は、好適な温度（例えば、６０℃）で、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、ヨウ化ナトリウムのようなヨウ化物源の存在下にて炭酸カリウムのような塩基を使用して行うことができる。
【００６６】
式（ＩＶａ）で示される化合物、すなわち、Ａが基Ｐである上記で定義した式（ＩＶ）で示される化合物自体は、以下の工程により製造することができる：
ｆ）式（Ｖ）：
【化１７】
［式中、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、式（Ｉ）について定義したとおりである］
で示される化合物を式（ＶＩＩＩ）：
ＭＣＲ2(ＣＨＲ2)q-1Ｘ （ＶＩＩＩ）
［式中、Ｒ2およびｑは、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｘは、式（ＩＩＩ）で示される化合物について上記で定義したとおりであり、Ｍは、適当なカルボニル系保護基（例えば、ジメチルアセタールまたはジオキサラン）である］
で示される化合物と反応させる工程；
次いで、
ｇ）保護基を開裂する工程。
【００６７】
保護基の開裂は、当業者に公知の適当な条件下で行うことができる。例えば、Ｍがジメチルアセタールである場合、該開裂は、穏やかな加熱（例えば、６０℃）下で、塩酸のジオキサンまたはメタノール中希溶液で処理することにより行うことができる。
【００６８】
上記で定義した式（ＩＶａ）で示される化合物はまた、以下の工程により製造することができる：
ｈ）上記で定義した式（Ｖ）：
【化１８】
で示される化合物を式（ＩＸ）：
ＮＣＲ2(ＣＨＲ2)q-1Ｘ （ＩＸ）
［式中、Ｒ2およびｑは、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｘは、式（ＩＩＩ）で示される化合物について上記で定義したとおりであり、Ｎは、保護アルコール系官能基（例えば、tert−ブチルジメチルシリル）である］
で示される化合物と反応させる工程、
次いで、
ｉ）当業者に公知の適当な条件下で該保護基を開裂する工程、次いで、得られた遊離アルコール系官能基をカルボニル基に酸化する工程。
【００６９】
例えば、Ｎがtert−ブチルジメチルシリル保護基である場合、該開裂は、０℃で１時間、塩酸のジオキサン中１Ｎ溶液で処理することにより行うことができる。酸化工程についての適当な条件は、０℃で１時間の溶媒としての乾燥ＴＨＦ中におけるデス−マーチン・ペルヨージナン媒介酸化を含む。
【００７０】
式（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）で示される化合物は、市販されているか、または、文献公知の反応により製造することができる。
【００７１】
式（Ｖ）で示される化合物は、市販されているか、または、文献公知の反応もしくは以下に記載される手法により製造することができる。
【００７２】
Ｒ7およびＲ8が式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｒ6がフェニルまたはヘテロアリール基である化合物（Ｖａ）を製造するための好適な合成方法は、以下の工程を含む：
ｍ）
【化１９】
次いで、工程ｎ）：
【化２０】
次いで、工程ｏ）：
【化２１】
次いで、工程ｐ）：
【化２２】
次いで、工程ｑ）：
【化２３】
【００７３】
工程ｍ）は、硫黄メチル化を意味し、溶媒としての還流エタノール中にてＭｅＩを使用し、Ｒ7およびＲ8が式（Ｉ）について定義したとおりである式（ＸＸＩＶ）で示される化合物から出発して行うことができる；
工程ｎ）は、Ｒ7およびＲ8が式（Ｉ）について定義したとおりである式（ＸＸＶ）で示される化合物におけるカルボニル基をハロゲン原子へ変換することを意味し、例えば、還流させながらジオキサン中ＰＯＣｌ3を使用することにより行うことができる；
工程ｏ）は、Ｒ7およびＲ8が式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｘがハロゲン、すなわち、塩素またはヨウ素である式（ＸＸＶＩ）で示される化合物を適当なアリールまたはヘテロアリールボロン酸と、パラジウム触媒カップリングさせることを意味する。工程ｏ）は、Ｓｕｚｕｋｙカップリングのための慣用方法を使用して、例えば、ｎＰｒＯＨのような適当な溶媒中にて塩基としてのＮａ2ＣＯ3および適当なアリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルの存在下で触媒パラジウム(０)源としてＰｄ(ＯＡｃ)2を使用して、行うことができる；
工程ｐ）は、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が式（Ｉ）について定義したとおりである式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物を、好適な溶媒、すなわち、ＭｅＯＨ中にて例えばオキソンのような適当な酸化試薬によって酸化することを意味する；
工程ｑ）は、例えば、溶媒としてのジオキサン中にて室温でＮａＯＨの希溶液を使用して、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が式（Ｉ）について定義したとおりである式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物のメチルスルホニル基を塩基性加水分解することを意味する。
【００７４】
式（ＸＸＩＶ）で示される化合物は、市販されているか、または、文献公知の反応によって製造することができる。
【００７５】
式（ＩＩＩｃ）で示される化合物、すなわち、Ａが基Ｐ２である上記で定義した式（ＩＩＩ）で示される化合物自体は、式（Ｘ）：
【化２４】
［式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、式（Ｉ）で示される化合物について上記で定義したとおりである］
で示される化合物を上記で定義した式（ＶＩ）：
Ｌ(ＣＨＲ2)qＸ （ＶＩ）
で示される化合物と反応させることにより製造することができる。
【００７６】
式（ＩＶｃ）で示される化合物、すなわち、Ａが基Ｐ２である上記で定義した式（ＩＶ）で示される化合物自体は、以下の工程により製造することができる：
ｆ）上記で定義した式（Ｘ）：
【化２５】
で示される化合物を上記で定義した式（ＶＩＩＩ）：
ＭＣＲ2(ＣＨＲ2)q-1Ｘ （ＶＩＩＩ）
で示される化合物と反応させる工程、
次いで、
ｇ）保護基を開裂する工程。手法の例については、上記工程ｇ）を参照。
【００７７】
上記で定義した式（ＩＶｃ）で示される化合物はまた、以下の工程により製造することができる：
ｈ）上記で定義した式（Ｘ）：
【化２６】
で示される化合物を上記で定義した式（ＩＸ）：
ＮＣＲ2(ＣＨＲ2)q-1Ｘ （ＩＸ）
で示される化合物と反応させる工程；
次いで、
ｉ）当業者に公知の適当な条件下で保護基を開裂する工程、次いで、得られた遊離アルコール系官能基をカルボニル基に酸化する工程。手法の例については、上記工程ｉ）を参照。
【００７８】
別法として、式（ＩＩＩｃ）'で示される化合物、すなわち、Ｒ3が５、６員ヘテロアリールである上記で定義した式（ＩＩＩｃ）は、以下の工程により製造することができる：
ｊ）標準的なアルキル化条件下で式（ＸＸＩＸ）：
【化２７】
［式中、Ｒ6、Ｒ7およびＲ6は、式（Ｉ）について定義したとおりである］
で示される化合物を上記で定義した式（ＶＩ）で示される化合物と反応させる工程；
次いで、
ｋ）ｑ、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｒ5が５、６員ヘテロアリール基であり、Ｘが式（ＶＩ）で示される化合物について上記で定義したとおりである得られた式（ＸＸＸ）：
【化２８】
で示される生成物を適当なヘテロアリールボロン酸またはエステルとカップリングさせる工程。
【００７９】
工程ｋ）は、好適には、Ｓｕｚｕｋｙカップリングのための慣用方法を用いて、例えば、ｎＰｒＯＨのような適当な溶媒中にて塩基としてのＮａ2ＣＯ3および好適なヘテロアリールボロン酸またはボロン酸エステルの存在下で触媒パラジウム(０)源としてＰｄ(ＯＡｃ)2を使用して行うことができる。
【００８０】
式（Ｘ）および（ＸＩＸ）で示される化合物は、市販されているか、または文献公知の反応により製造することができる。
【００８１】
式（ＩＩＩｄ）で示される化合物、すなわち、Ａが基Ｐ３である上記で定義した式（ＩＩＩ）で示される化合物自体は、式（ＸＸＩＩＩ）：
【化２９】
［式中、Ｒ9およびＲ10は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を上記で定義した式（ＶＩ）：
Ｌ(ＣＨＲ2)qＸ （ＶＩ）
で示される化合物と反応させることにより製造することができる。
【００８２】
式（ＩＩＩｄ）で示される化合物の製造のための参考手法はまた、ＰＣＴ国際公開ＷＯ ２００５／０８０３８２中に見ることができる。
【００８３】
式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、市販されているか、またはＰＣＴ国際公開ＷＯ ２００５／０８０３８２に記載されている手法に従って製造することができる。
【００８４】
式（ＩＩＩｂ）で示される化合物、すなわち、Ａが基Ｐ１である上記で定義した式（ＩＩＩ）で示される化合物自体は、式（ＸＸＸＩ）：
【化３０】
［式中、Ｒ7、Ｒ11およびＲ8は、式（Ｉ）で示される化合物について上記で定義したとおりである］
で示される化合物を上記で定義した式（ＶＩ）：
Ｌ(ＣＨＲ2)qＸ （ＶＩ）
で示される化合物と反応させることにより製造することができる。
【００８５】
式（ＩＶｂ）で示される化合物、すなわち、Ａが基Ｐ１である上記で定義した式（ＩＶ）は、
ｆ）上記で定義した式（ＸＸＸＩ）：
【化３１】
で示される化合物を上記で定義した式（ＶＩＩＩ）：
ＭＣＲ2(ＣＨＲ2)q-1Ｘ （ＶＩＩＩ）
で示される化合物と反応させて式（ＸＸＸＶ）：
【化３２】
で示される化合物を得る工程；
次いで、
ｇ）保護基を開裂する工程。手法の例については、上記工程ｇ）を参照。
【００８６】
上記で定義した式（ＩＶｂ）で示される化合物はまた、
ｈ）上記で定義した式（ＸＸＸＩ）：
【化３３】
で示される化合物を上記で定義した式（ＩＸ）：
ＮＣＲ2(ＣＨＲ2)q-1Ｘ （ＩＸ）
で示される化合物と反応させて、式（ＸＸＸＩＩ）：
【化３４】
で示される化合物を得ること、
次いで、
ｉ）当業者に公知の適当な条件下で保護基を開裂すること、次いで、遊離アルコール系官能基をカルボニル基に酸化すること
によって製造することができる。手法の例については、上記工程ｉ）を参照。
【００８７】
式（ＸＸＸＩ）で示される化合物は、市販されているか、または、文献公知の反応または以下に記載の手法により製造することができる。
【００８８】
化合物（ＸＸＸＩａ）、すなわち、Ｒ8がＨであり、Ｒ11がＨであり、Ｒ7がフェニルまたは５、６員単環式ヘテロアリール基である式（ＸＸＸＩ）で示される化合物は、以下の合成スキームに従って製造することができる：
【００８９】
【化３５】
【００９０】
工程（ｒ）は、式（ＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物（市販されている、ここで、Ｒxは、メチル、ベンジルまたはｔ−ブチル基である）をフェニルまたはヘテロアリールボロン酸またはエステルとカップリングさせて、Ｋがハロゲン、すなわち、臭素またはヨウ素である式（ＸＸＸＩＶ）で示される化合物を得ることを意味する。Ｋがボロン酸である場合、工程（ｒ）は、フェニルまたはヘテロアリールハロゲン誘導体、すなわち、ブロモまたはヨード誘導体とのカップリングを意味する。
【００９１】
工程（ｓ）は、ジＲx保護基を開裂して化合物（ＸＸＸＩａ）を得ることを意味する。メチルまたはｔ−ブチル保護基の開裂のための標準的な条件は、酸性条件である；ベンジルの除去のための好適な条件は、ジクロロメタン中でのＭｅ3ＳｉＩの使用を含む。
【００９２】
工程（ｒ）は、好適には、Ｓｕｚｕｋｙカップリングのための慣用方法を使用して、例えば、ｎＰｒＯＨのような適当な溶媒中にて塩基としてのＮａ2ＣＯ3および好適なアリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルの存在下で触媒パラジウム(０)源としてＰｄ(ＯＡｃ)2を使用して行うことができる。
【００９３】
工程（ｓ）は、典型的には、０℃で１時間、溶媒として塩酸のジオキサン中４Ｎ溶液を使用することにより行うことができる。
【００９４】
式（ＩＶｄ）で示される化合物、すなわち、Ａが基Ｐ１であり、Ｒ11がＣ1-4アルキルである上記で定義した式（ＩＶｂ）で示される化合物はまた、標準的なアルキル化条件下にて、式（ＸＸＸＶａ）で示される化合物、すなわち、Ｒ11が水素である上記で定義した式（ＸＸＶ）で示される化合物を式Ｒ11Ｉで示される適当なヨウ化アルキルと反応させることにより製造することができる。例えば、該反応は、ＤＭＦ中にてＫ2ＣＯ3の存在下で行うことができる。アルキル化工程に次いで、保護基が開裂されなければならない。手法の例については、上記工程ｇ）を参照。
【００９５】
式（Ｉ）で示される化合物とその塩との間の相互変換反応は、当該技術分野で周知の方法を使用して行うことができる。例えば、
（ｉ）１個またはそれ以上のＲ4をアルコキシ（例えば、メトキシ）からヒドロキシへ変換すること；
（ｉｉ）１個またはそれ以上のＲ4をヒドロキシからスルホニルオキシ（例えば、アルキルスルホニルオキシまたはハロアルキルスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシまたはアルキルスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ）へ変換すること、
（ｉｉｉ）１個またはそれ以上のＲ4をハロゲンまたはパーフルオロアルキルスルホニルオキシからシアノへ変換すること；
および、任意に、その後、式（Ｉ）の塩を形成すること
を包含する。
【００９６】
式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の特定のエナンチオマーまたはジアステレオ異性体が必要な場合、これは、例えば、慣用方法を使用して対応するエナンチオマーまたはジアステレオ異性体混合物の分割によって得ることができる。
【００９７】
かくして、例えば、該化合物の特定のエナンチオマーまたはジアステレオ異性体は、キラルクロマトグラフィー法、例えば、キラルＨＰＬＣまたはＳＦＣを使用して対応するエナンチオマーまたはジアステレオ異性体混合物から得ることができる。
【００９８】
別法として、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の特定のエナンチオマーまたはジアステレオ異性体は、本明細書に記載する一般的な方法のいずれかを使用して適当な光学活性中間体から合成することができる。
【００９９】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、ドーパミン受容体（特に、Ｄ3受容体）に対するアフィニティーを示すことが見出され、かかる受容体の調節を必要とする病態（例えば、精神病的疾病）の治療に有用であることが期待される。
【０１００】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の多くは、また、ドーパミンＤ2受容体よりもＤ3受容体に対して大きなアフィニティーを有することが見出された。現在利用可能な抗精神病薬（神経弛緩薬）の治療効果は、一般に、Ｄ2受容体の遮断によって発揮されると考えられるが、このメカニズムはまた、多くの神経弛緩薬に伴う望ましくない錐体外路副作用（ｅｐｓ）の原因であるとも考えられる。最近特徴付けられたドーパミンＤ3受容体の遮断が有意なｅｐｓを伴うことなく有益な抗精神病活性をもたらしうることが示唆された（例えば、Sokoloff et al, Nature, 1990; 347: 146 151；およびSchwartz et al, Clinical Neuropharmacology, Vol 16, No.4, 295-314, 1993）。一の実施態様では、ドーパミンＤ2受容体よりもＤ3受容体に対して高い（例えば、１０倍以上または１００倍以上高い）アフィニティーを有する式（Ｉ）で示される化合物またはその塩が提供される（かかるアフィニティーは、標準的な方法を用いて測定することができる（本明細書参照））。
【０１０１】
本発明の化合物は、好適には、Ｄ3受容体の選択的モジュレーターとして使用されうる。
【０１０２】
Ｄ3受容体の局在性から、該化合物が、Ｄ3受容体の関与が示唆された物質乱用の治療に対する有用性も有することが考えられる（例えば、Levant, 1997, Pharmacol. Rev., 49, 231-252参照）。かかる物質乱用の例としては、アルコール、コカイン、ヘロインおよびニコチン乱用が挙げられる。該化合物によって治療されうる他の病態は、物質関連障害、パーキンソン病、神経弛緩薬誘発性パーキンソン症候群および遅発性ジスキネジアのような運動障害；鬱病；不安症、アルツハイマー病のような記憶障害を包含する認識障害、性的機能不全、睡眠障害、嘔吐、健忘症、攻撃、眩暈、認知症、概日リズム障害および胃運動障害、例えば、ＩＢＳが挙げられる。
【０１０３】
広範囲に及ぶ精神障害および神経精神障害が強迫障害に関連するようであり、強迫（ＯＣ）スペクトル障害と呼ばれる関連する障害のファミリーを形成する。本発明の化合物は、身体醜形障害およびハイパーコンドリアシス（hyperchondriasis）のような身体表現性障害、病的飢餓、拒食症、過食症、性的倒錯および非倒錯性性的中毒、シデナム舞踏病、斜頚、自閉障害、強迫性買い溜め、およびトゥーレット症候群を包含する運動障害を包含する強迫スペクトル障害の治療に用いられ得る。本明細書中で使用される場合、「強迫スペクトル障害」なる語は、強迫障害を包含することが意図される。
【０１０４】
本発明の化合物は、また、早漏症の治療に有用である。
【０１０５】
本明細書中で使用される適応症を記載する用語は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, published by the American Psychiatric Association（ＤＳＭ−ＩＶ）および／またはInternational Classification of Diseases, 10th Edition（ＩＣＤ−１０）において分類されている。本明細書に記載する障害の様々な亜型は、本発明の部分として企図されるものである。以下に列挙する疾患の後の括弧内の番号は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類番号を意味する。
【０１０６】
「精神障害」なる用語は、
亜型である、妄想型（２９５.３０）、解体型（２９５.１０）、緊張型（２９５.２０）、鑑別不能型（２９５.９０）および残遺型（２９５.６０）を含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５.４０）；亜型である双極型およびうつ病型を含む統合失調感情障害（２９５.７０）；亜型である色情型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型、および特定不能型を含む妄想性障害（２９７.１）；短期精神病性障害（２９８.８）；共有精神病性障害（２９７.３）；妄想を伴う亜型および幻覚を伴う亜型を含む一般身体疾患を示す精神病性障害；妄想を伴う亜型（２９３.８１）および幻覚を伴う亜型（２９３.８２）を含む物質誘発性精神病性障害；および特定不能の精神病性障害（２９８.９）
を包含する。
【０１０７】
「物質関連障害」なる用語は、
物質依存、物質渇望および物質乱用のような物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘性障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能不全、物質誘発性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）のような物質誘発性障害；アルコール依存（３０３.９０）、アルコール乱用（３０５.００）、アルコール中毒（３０３.００）、アルコール離脱（２９１.８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘性障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能不全、アルコール誘発性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１.９）のようなアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４.４０）、アンフェタミン乱用（３０５.７０）、アンフェタミン中毒（２９２.８９）、アンフェタミン離脱（２９２.０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能不全、アンフェタミン誘発性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２.９）のようなアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５.９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２.９）のようなカフェイン関連障害；大麻依存（３０４.３０）、大麻乱用（３０５.２０）、大麻中毒（２９２.８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２.９）のような大麻関連障害；コカイン依存（３０４.２０）、コカイン乱用（３０５.６０）、コカイン中毒（２９２.８９）、コカイン離脱（２９２.０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能不全、コカイン誘発性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２.９）のようなコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４.５０）、幻覚剤乱用（３０５.３０）、幻覚剤中毒（２９２.８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２.８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２.９）のような幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４.６０）、吸入剤乱用（３０５.９０）、吸入剤中毒（２９２.８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘発性持続性認知症、吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害、および特定不能の吸入剤関連障害（２９２.９）のような吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５.１）、ニコチン離脱（２９２.０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２.９）のようなニコチンに関連する障害；オピオイド依存（３０４.００）、オピオイド乱用（３０５.５０）、オピオイド中毒（２９２.８９）、オピオイド離脱（２９２.０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性機能不全、オピオイド誘発性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２.９）のようなオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４.６０）、フェンシクリジン乱用（３０５.９０）、フェンシクリジン中毒（２９２.８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２.９）のようなフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または抗不安薬依存（３０４.１０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬乱用（３０５.４０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬中毒（２９２.８９）、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬離脱（２９２.０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬持続性健忘性障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性気分障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性不安障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性性機能不全、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性睡眠障害および特定不能の鎮静剤、催眠剤または抗不安薬関連障害（２９２.９）のような鎮静剤、催眠剤または抗不安薬関連障害；多物質依存（３０４.８０）のような多物質関連障害；ならびに、タンパク質同化ステロイド、硝酸塩吸入剤、および亜酸化窒素のような他の（または不明の）物質関連障害を含めた、物質関連障害
を包含する。
【０１０８】
本発明の化合物は、認識障害の治療に有用でありうる。
【０１０９】
「認知障害」なる用語は、統合失調症、双極性障害、鬱病、認識障害に関連する他の精神障害および精神病的状態、例えば、アルツハイマー病のような他の疾患における認識障害を包含する。
【０１１０】
したがって、さらなる態様では、本発明は、ドーパミン受容体（特にドーパミンＤ3受容体）の調節が利益をもたらす病態を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に、本発明の化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０１１１】
本明細書中で使用される場合、「調節」なる用語は、特に、阻害／拮抗（構成的に活性な受容体系において逆作動にも移行しうる）をいう。
【０１１２】
一の具体例では、病態は、物質関連障害、精神病的障害、強迫スペクトル障害または早漏症である。
【０１１３】
本発明は、また、治療において使用するための本発明の化合物を提供する。
【０１１４】
本発明は、また、ドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ3受容体）の調節が利益をもたらす哺乳動物における病態の治療において使用するための本発明の化合物を提供する。
【０１１５】
本発明は、また、ドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ3受容体）の調節が利益をもたらす哺乳動物における病態の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１１６】
一の具体例では、本発明の化合物は、精神病、例えば、統合失調症の治療において、物質乱用の治療において、強迫スペクトル障害の治療において、早漏症の治療において使用される。
【０１１７】
また、精神病的状態、哺乳動物における物質乱用、強迫スペクトル障害、および早漏症の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用が提供される。
【０１１８】
また、精神病的状態（例えば、統合失調症）、物質乱用、強迫スペクトル障害、および哺乳動物における早漏症の治療のための本発明の化合物が提供される。
【０１１９】
また、哺乳動物における活性な治療物質として使用するための、例えば、本明細書に記載の病態のいずれかの治療において使用するための本発明の化合物が提供される。
【０１２０】
「治療」なる用語は、関連する病態によって適宜、予防を包含する。
【０１２１】
医薬における使用のために、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、さらなる態様では、本発明の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、本明細書中に記載の病態のいずれかの治療において有用であり得る。
【０１２２】
本発明の化合物は、いずれかの好都合な方法によって、例えば、経口、非経口（例えば、静脈内）、頬側投与、舌下投与、経鼻投与、経直腸投与または経皮投与によって投与されてもよく、それに応じて適応させた医薬組成物であってもよい。
【０１２３】
経口投与時に活性な本発明の化合物は、液体または固体、例えば、シロップ剤、懸濁剤または乳剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として処方することができる。
【０１２４】
液体処方は、一般に、適当な液体担体、例えば、水、エタノールまたはグリセリンのような水性溶媒、またはポリエチレングリコールまたは油のような非水性溶媒中における該化合物または医薬上許容される塩の懸濁液または溶液からなる。該処方は、また、懸濁化剤、保存料、フレーバー剤または着色料を含有していてもよい。
【０１２５】
錠剤形態の組成物は、固形処方の調製にルーチン的に使用されるいずれか適当な医薬担体を用いて調製することができる。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースが挙げられる。
【０１２６】
カプセル形態の組成物は、ルーチン的なカプセル化手法を用いて調製できる。例えば、活性成分を含有するペレットを標準的な担体を用いて調製することができ、次いで、ハードゼラチンカプセル中に充填することができる；別法では、いずれか適当な医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、珪酸塩または油を用いて分散液または懸濁液を調製することができ、次いで、該分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセル中に充填することができる。
【０１２７】
０１１９
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、またはゴマ油中における該化合物または医薬上許容される塩の溶液または懸濁液からなる。別法として、該溶液を凍結乾燥し、次いで、投与直前に好適な溶媒で復元することができる。
【０１２８】
経鼻投与のための組成物は、好都合には、エアゾール剤、滴剤、ゲル剤および散剤として処方してもよい。エアゾール製剤は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または微粒子懸濁液を含み、通常、噴霧装置で使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態をとることができる密閉容器中の滅菌形態で単回投与量または複数回投与量で提供される。別法として、密閉容器は、容器の内容物が空になるとすぐに廃棄することが意図される単回投与鼻吸入器または計量バルブを装着したエアゾールディスペンサーのような単一の投薬装置であってもよい。投薬形態がエアゾールディスペンサーを含む場合、それは、圧縮空気のような圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素のような有機噴霧剤であり得る噴霧剤を含有するであろう。エアゾール投薬形態は、また、ポンプ噴霧器の形態をとることもできる。
【０１２９】
頬側または舌下投与に好適な組成物としては、活性成分が砂糖およびアカシア、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンのような担体と共に処方される錠剤、ロゼンジ剤およびトローチ剤（pastille）が挙げられる。
【０１３０】
経直腸投与用組成物は、好都合には、カカオ脂のような慣用の坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。
【０１３１】
経皮投与に好適な組成物としては、軟膏剤、ゲル剤およびパッチ剤が挙げられる。
【０１３２】
一の実施態様では、該組成物は、錠剤、カプセル剤またはアンプル剤のような単位投与形態である。
【０１３３】
経口投与のための各投薬単位は、遊離塩基として計算された本発明の化合物を、例えば、１〜２５０ｍｇ含有する（非経口投与の場合、例えば、０.１〜２５ｍｇを含有する）。
【０１３４】
本発明の化合物は、通常、例えば、遊離塩基として計算された式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば、１０ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば、１０〜２５０ｍｇの経口投与量、または０.１ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば、０.１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば、１〜２５ｍｇの静脈内、皮下または筋内投与量で、該化合物を１日１〜４回投与する１日投与計画（成人患者用）において投与されるであろう。好適には、該化合物は、持続的療法の期間、例えば、１週間またはそれ以上投与されるであろう。
【０１３５】
生物学的試験方法
本発明の化合物の機能的能力は、下記のＧＴＰＳシンチレーション近接アッセイ（ＧＴＰＳ−ＳＰＡ）によって測定できる。該研究に使用される細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である。
細胞系統
ＣＨＯ Ｄ２
ＣＨＯ Ｄ３
ｂａｃｍａｍ Ｇ０ Ｇタンパク質（Ｂｉｏｃａｔ ｎｏ ９７８８６）を形質導入したドーパミンＣＨＯ Ｄ3（Ｂｉｏｃａｔ ｎｏ １０６０）
【０１３６】
全工程は４℃で実施する。以下のとおり細胞膜を調製する。細胞ペレットを１０容量の５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡ ｐＨ７.４（ＫＯＨを用いる）中に再懸濁する。
バッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭロイペプチン、２５μｇ／ｍｌバシトラシン、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＰＭＳＦ、２μＭペプスタチンＡ）（後者の２つの試薬は、エタノール中、各々、フレッシュ×１００および×５００ストックとして加える）２００ｍｌ中、細胞をガラスワーリングブレンダー内で、２×１５秒バーストによってホモジナイズする。最初のバーストの後５分間、および最後のバーストの後１０〜４０分間、ブレンダーを氷中に突っ込んで、泡を消散させる。次いで、該材料を５００ｇで２０分間スピンし、上清を４８,０００ｇで３６分間スピンする。ペレットを上記と同じバッファー（但し、ＰＭＳＦおよびペプスタチンＡを含まない）中に再懸濁する。次いで、該材料を０.６ｍｍの針中に通し、所望の容量にし（通常、元の細胞ペレットの４倍容量）、アリコート化し、−８０℃で冷凍保存する。
【０１３７】
試験薬物の最終的な最大濃度は、該アッセイにおいて３μＭであり、１００％ＤＭＳＯ中における１１点段階希釈曲線１：４をＢｉｏｍｅｋ ＦＸを用いて行う。全アッセイ容量（ＴＡＶ）中１％（０.５μｌ）の試験薬物を固形白色Ｇｒｅｉｎｅｒポリプロピレン３８４ウェルアッセイプレートに加える。５０％ＴＡＶ（２５μｌ）の予め結合させた（室温で６０分間）膜５μｇ／ウェル、ならびに２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２）、６０μｇ／ｍｌサポニンおよび３０μＭ ＧＤＰ中におけるコムギ胚芽凝集素ポリスチレンシンチレーション近接アッセイビーズ（ＲＰＮＱ０２６０、Amersham）０.２５ｍｇ／ウェルを加える。第３の添加は、バッファー（アゴニスト様式）またはアッセイバッファー中で調製されたＥＣ８０最終アッセイ濃度のアゴニスト、キネロラン（Ｑｕｉｎｅｌｏｒａｎｅ）（アンタゴニスト様式）のいずれかの２０％ＴＡＶ（１０μｌ）添加である。該アッセイは、最終濃度０.３８ｎＭのＧＴＰ［３５Ｓ］（３７ＭＢｑ／ｍｌ、１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Amersham）の２９％ＴＡＶ（１５μｌ）の添加によって開始される。全ての添加後、アッセイプレートを１,０００ｒｐｍで１分間スピンダウンする。最終アッセイカクテル（４５.５μｌ）を室温でインキュベートして３〜６時間平衡化した後、ＶｉｅｗＬｕｘTM（６１３／５５フィルター）ルミネセンス撮像装置にて５分／プレートで読み取る。
【０１３８】
基底値を超える試験薬物の効果は、試験薬物のｆｐＫｉ値をもたらし、それは、Ｃｈｅｎｇ＆Ｐｒｕｓｏｆｆ式： ｆＫｉ＝ＩＣ５０ ／ １＋ ([Ａ] ／ ＥＣ５０) ［式中：[Ａ]は、アッセイ中におけるアゴニストキネロランの濃度であり、ＥＣ５０は、同じ実験において得られたキネロランＥＣ５０値であり、ｆｐＫｉは、−ｌｏｇｆＫｉであると定義される］を用いて、「アンタゴニスト様式」実験によって得られたＩＣ50から計算される。
ｐＫｉ結果は、正確には約０.３〜０.５であると見積もられるにすぎない。
【０１３９】
本発明の文脈において、機能的ｐＫｉ（ｆＫｉの負の対数に相当するｆｐＫｉ）は、機能的Ｋｉ（ｆＫｉ）の代わりに用いられ、式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、典型的には、約６.５〜９.０からなるＤ３受容体に対するｆｐＫｉを示す。
【発明を実施するための形態】
【０１４０】
以下の非限定的実施例により本発明をさらに説明する。
【０１４１】
下記の手法において、典型的には、各出発物質の後に、調製例または実施例の番号を付与する。これは、単に熟練した化学者の手助けとなるよう提供するものである。出発物質は、必ずしも、引用されているバッチから調製されなくてもよい。
【０１４２】
「同様」または「類似」の手法の使用に言及する場合、当業者に明らかなように、かかる手法は、軽微な変更、例えば、反応温度、試薬／溶媒の量、反応時間、後処理条件またはクロマトグラフィー精製条件の変更を含んでいてもよい。
【０１４３】
温度は全て、℃を示す。
【０１４４】
中間体および実施例では、特記しない限り、以下のとおりである：
プロトン磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、３００または４００ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩ装置にて記録され得、化学シフトは、内部標準として残留溶媒系を使用してｐｐｍ（δ）で表される。分裂パターンは、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂ、幅広として記載される。ＮＭＲスペクトルは、２５〜９０℃の範囲の温度で記録され得る；２つ以上の配座異性体が検出される場合には、最も豊富なものについての化学シフトを記載する。
【０１４５】
マススペクトル（ＭＳ）は、ＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化様式で操作するイオントラップＦｉｎｎｉｇａｎ ＭＳ ＬＣＱにて測定され得る。
【０１４６】
ＬＣＭＳは、ＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化様式を操作する、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ｌｃｍｓ ２０１０またはＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ １１００ Ｓｅｒｉｅｓの四重極質量分析計にて測定され得る。
【０１４７】
（ＧＣ−ＭＳ）は、ＥＩイオン源（カラム：ＤＢ−５、キャリヤーガス：Ｈｅ）を装着したＳｈｉｍａｄｚｕ ２０１０ ＧＣＭＳにて測定され得る。
【０１４８】
ＬＣ／ＭＳ − ＥＳ（＋）： ＹＭＣ ＯＤＳ（５０×２.０ｍｍ、５μｍ）（移動相：２.５分間で９０％［水＋０.１％ＴＦＡ］および１０％［ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ］から２０％［水＋０.１％ＴＦＡ］および８０％［ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ］まで、最後に、これらの条件下で０.５分間；Ｔ＝５０℃；流量＝１.０ｍＬ／分）にて分析を行うことができる；
ＬＣ／ＭＳ − ＥＳ（−）： ＹＭＣ ＯＤＳ（５０×２.０ｍｍ、５μｍ）（移動相： ３分間で９０％［水＋０.１％ＴＦＡ］および１０％［ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ］から２０％［水＋０.１％ＴＦＡ］および８０％［ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ］まで、最後に、これらの条件下で２分間；Ｔ＝５０℃；流量＝１.０ｍＬ／分）にて分析を行うことができる。
【０１４９】
ＨＰＬＣ（ウォーク−アップ）は、ＰＤＡ検出器を装着したＳｈｉｍａｄｚｕ ２０ＡＢ ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ ５０×４.６ｍｍ、５ｃｍ）にて測定され得る。
移動相：６分間で９０％［水＋０.１％ＴＦＡ］および１０％［ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ］から２０％［水＋０.１％ＴＦＡ］および８０％［ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ］まで、最後に、これらの条件下で２分間；Ｔ＝４０℃；流量＝３.０ｍＬ／分。
【０１５０】
Ｔ.Ｌ.Ｃ.（またはＴＬＣ）とは、０.２５ｍｍシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４ Ｃｈｉｎａ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ）上での薄層クロマトグラフィーをいい、ＵＶ光で可視化される。
【０１５１】
Ｐ−ＴＬＣとは、分取薄層クロマトグラフィーをいう。
【０１５２】
精密濾過装置を使用することによって行われる相分離について：WhatmanまたはAlltechによるポリプロピレンフリットを装着した相分離カートリッジ。ＳＣＸ手段：VarianによるＳＣＸ−カートリッジ（負荷０.７５ｍｍｏｌ／ｇ）。
【０１５３】
溶液は、無水硫酸ナトリウムで乾燥できる。
【０１５４】
分取ＨＰＬＣ（Ｐ−ＨＰＬＣ）は、以下の方法により、ＹＭＣ Ｃ１８ ５.０μｍカラム（２５０ｍｍ×２０ｍｍ）を装着したＧｉｌｓｏｎ装置にて行うことができる：
Ａ： ＴＦＡ（０.１％）／ＣＨ３ＣＮ ３０％〜６０％勾配液で流速１４ｍｌ／分にて２０分間にわたって溶離。
【０１５５】
分取ＨＰＬＣ（Ｐ−ＨＰＬＣ）は、以下の方法により、Ｓｈｉｓｅｉｄｏ ＵＧ８０ Ｃ１８ ５.０μｍカラム（１００ｍｍ×２０ｍｍ）を装着したＧｉｌｓｏｎ装置にて行うことができる：
Ｂ： ＴＦＡ（０.１％）／ＣＨ３ＣＮ ３０％〜６０％勾配液で流速１８ｍｌ／分にて１２分間にわたって溶離。
塩化メチレンおよびＤＭＦは、水素化カルシウムにて再蒸留することができ、テトラヒドロフランはナトリウムにて再蒸留することができる。
【０１５６】
本明細書では、以下の略語を使用する： ＰＥ＝石油エーテル、ＥＡ＝酢酸エチル、ＮａＩ＝ヨウ化ナトリウム、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＨＣｌ＝塩酸塩、Ｋ2ＣＯ3＝炭酸カリウム、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、Ｅｔ3Ｎ＝トリエチルアミン、ＭｅＯＨ（またはＣＨ3ＯＨ）＝メタノール、Ｅｔ2Ｏ＝ジエチルエーテル、ＫＣＮ＝シアン化カリウム、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー、Ｂｏｃ2Ｏ＝ジ炭酸ジtert−ブチル、ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリジノン、ＦＣ＝フラッシュクロマトグラフィー、ＮａＨＣＯ3＝重炭酸ナトリウム、ＡｃＯＨ＝酢酸、ＡｃＮＨ4＝酢酸アンモニウム、Ｐ：Ｅ＝石油エーテル：酢酸エチル、ＰＰＡ＝ポリリン酸、ＤＭＡＰ＝Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン。
【０１５７】
調製例１： (２Ｅ／Ｚ)−(５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン)(シアノ)エタン酸エチル（調製例１）
【化３６】
５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（５ｇ、２３,６９ｍｍｏｌ、市販）およびシアノ酢酸エチル（２.９５ｇ、２７.８ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（３.６５ｇ）および氷酢酸（１０.８５ｍＬ）のベンゼン（２４ｍＬ）中混合物をディーン・スターク・ウォータートラップを用いて２４時間還流した。次いで、該反応混合物に酢酸エチルを添加し、水で洗浄した。粗物質をＦＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル（１／０〜８５／１５））により精製して、未だ不純物を含んでいる生成物を得、これをエタノールから結晶化して、化合物１を異性体混合物として得た（３.１ｇ、収率＝４３％）。
【０１５８】
調製例２： ５−ブロモ−１−(シアノメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル（調製例２）
【化３７】
(２Ｅ／Ｚ)−(５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン)(シアノ)エタン酸エチル（調製例１、３.１ｇ、１０.１５ｍｍｏｌ）のエタノール（２３ｍＬ）中溶液にＫＣＮ（１.６５ｇ、２.５当量）の水（６ｍＬ）中溶液を添加し、該反応混合物を６５℃に加温し、約１６〜２４時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧除去し、粗物質をエーテルおよび水で処理した。エタノールから結晶化して、標記化合物を得た（１.８７ｇ、収率＝７０％）。
【０１５９】
調製例３： ５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−２'Ｈ,５'Ｈ−スピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−２',５'−ジオン（調製例３）
【化３８】
化合物５−ブロモ−１−(シアノメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル（調製例２、１.８７ｇ）の氷酢酸（４ｍＬ）および硫酸水溶液（７８％ｖ／ｖ、１.４ｍＬ）中混合物を１２５℃に加温し、１.５時間撹拌した。次いで、酢酸を減圧除去し、残留物を酢酸エチルおよび水で処理した。粗生成物をＦＣ（１／０〜７／３のシクロヘキサン／酢酸エチルで溶離する）により精製して、標記化合物０.４（収率＝２０％）を得た。
【０１６０】
調製例４： ５−ブロモ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]（調製例４）
【化３９】
窒素雰囲気下にて０℃での５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−２'Ｈ,５'Ｈ−スピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−２',５'−ジオン（調製例３、０.４ｇ、１.４３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液にＴＨＦ中ＢＨ3・ＴＨＦ錯体（１Ｍ、５.７ｍＬ）を滴下した。氷浴を外し、反応混合物を室温にし、次いで、６時間還流した。次いで、混合物を０℃に冷却し、ガス発生をモニターしながら塩酸（２Ｍ、５ｍＬ）を注意深く添加し、次いで、氷浴を外し、反応物を０.５時間撹拌した。次いで、ＴＨＦを真空除去し、残留物を０℃に冷却し、ジクロロメタンを添加し、ｐＨが約９になるまで撹拌混合物をＮａＯＨ（２Ｍ）の溶液で処理した。該混合物をさらなるＤＣＭで抽出し、溶媒を真空蒸発させ、粗生成物をＦＣ（１／０〜９４／６のＤＣＭ／メタノールで溶離する）により精製して、標記化合物を得た（１６０ｍｇ、収率＝４５％）。
【０１６１】
調製例５： ２−(５−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン)−２−シアノ酢酸(Ｅ)−エチル（調製例５）
【化４０】
５−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１５０ｇ、０.９ｍｏｌ、市販）およびシアノ酢酸エチル（１２５ｇ、１.１ｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１５０ｇ、１.９４ｍｍｏｌ）および氷酢酸（５００ｍＬ）のベンゼン（１Ｌ）中混合物をディーン・スターク・ウォータートラップにて２２時間還流した。
次いで、ベンゼンを部分的に真空除去し、残留物を濾過し、得られた固体をエタノールから結晶化して標記化合物を得た（１６１ｇ、収率＝６８％）。
【０１６２】
調製例６： ５−クロロ−１−(シアノメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル（調製例６）
【化４１】
２−(５−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン)−２−シアノ酢酸(Ｅ)−エチル（調製例５、１００ｇ、０.３８ｍｏｌ）のエタノール（８００ｍｌ）中溶液にＫＣＮ（６７.５ｇ、１ｍｏｌ）の水（２３０ｍｌ）中溶液を添加し、該反応混合物を６５℃に加温し、２１時間撹拌した。次いで、溶媒を真空除去した。残留物をエーテルで処理し、有機相を水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、得られた粗物質をエタノールからの結晶化により精製して、標記化合物を得た（３６ｇ、収率＝４３.５％）。
【０１６３】
調製例７： ５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−２',５'−ジオン（調製例７）
【化４２】
５−クロロ−１−(シアノメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル（調製例６、１６ｇ、７４ｍｍｏｌ）の氷酢酸（３０ｍｌ）および硫酸水溶液（７８％ｖ／ｖ、１５ｍＬ）中混合物を１１０℃に加温し、１.５時間撹拌した。次いで、酢酸を真空除去し、残留物を酢酸エチルで処理し、有機相を水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、得られた粗物質をエタノールからの結晶化により精製して、純粋な標記化合物を得た（４ｇ、収率＝２３％）。
【０１６４】
調製例８： ５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]（調製例８）
【化４３】
窒素雰囲気下にて０℃での５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−２',５'−ジオン（調製例７、３ｇ、１２.７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中撹拌溶液にＢＨ3・(ＣＨ3)2Ｓ錯体のＴＨＦ（１Ｍ、５０ｍｌ）を滴下した。氷浴を外し、反応混合物を室温にし、２８時間還流した。次いで、混合物を０℃に冷却し、ガス発生をモニターしながら塩酸（２Ｍ、３０ｍｌ）を注意深く添加し、次いで、氷浴を外し、反応物を１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦを真空除去し、残留物を０℃に冷却した。ＤＣＭを添加し、ｐＨ＝１３になるまで撹拌混合物をＮａＯＨ（２Ｍ）で処理した。該混合物をさらなるＤＣＭで抽出し、溶媒を真空蒸発させて、粗標記化合物を得た（３ｇ）。
【０１６５】
調製例９： ５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−カルボン酸tert−ブチル（調製例９）
【化４４】
粗５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]（調製例８、３ｇ、１４.５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）中撹拌溶液に、(Ｂｏｃ)2Ｏ（３.７８ｇ、１７.４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（５ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒量）を添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、溶媒を真空除去し、粗生成物をＦＣ（１：２０〜１：１５の酢酸エチル／ＰＥで溶離）により精製して、標記化合物を得た（０.９ｇ）。
【０１６６】
調製例１０： ５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩（調製例１０）
【化４５】
５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−カルボン酸tert−ブチル（調製例９、９００ｍｇ、２.９３ｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液に、ＨＣｌ／ＣＨ3ＯＨ（１０ｍｌ、メタノール中３Ｍ）を添加し、室温で一夜撹拌した。溶媒を真空蒸発させて、標記化合物を得た（５００ｍｇ、収率＝８２％）。
【０１６７】
調製例１１： ２−シアノ−２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン)酢酸(Ｅ)−エチル（調製例１１）
【化４６】
５−フルオロ−インダン−１−オン（１５０ｇ、１ｍｏｌ、市販）、およびシアノ酢酸エチル（１２５ｇ、１.１ｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１５４ｇ、２ｍｏｌ）および氷酢酸（５００ｍｌ）のベンゼン（１Ｌ）中混合物を、ディーン・スターク・ウォータートラップを用いて１６時間還流した。次いで、該反応混合物に酢酸エチルを添加し、水で洗浄した。
粗物質をＦＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／３）により精製して、標記化合物を得、これをエタノールからの結晶化によりさらに精製して、茶色の固定として標記化合物を得た（２０６ｇ、収率＝８４.０８％）。
【０１６８】
調製例１２： １−(シアノメチル)−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル（調製例１２）
【化４７】
２−シアノ−２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン)酢酸(Ｅ)−エチル（調製例１１、１００ｇ、０.４０８ｍｏｌ）のエタノール（８００ｍｌ）中溶液にＫＣＮ（６７ｇ、１.０２ｍｏｌ）の水（２４０ｍｌ）中溶液を添加し、６５℃に加温した。該混合物を２４時間撹拌した。
溶媒を真空除去した。残留物をエーテルで処理し、有機相を水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、得られた粗物質をエタノールからの結晶化により精製して、標記化合物を得た（６０ｇ、収率＝７３.５％）。
【０１６９】
調製例１３： ５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−２',５'−ジオン（調製例１３）
【化４８】
１−(シアノメチル)−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル（調製例１２、６０ｇ、０.３ｍｏｌ）の氷酢酸（１７０ｍｌ）および硫酸水溶液（７８％、Ｖ／Ｖ、５８.６ｍｌ）中混合物を１２５℃に加温し、２時間撹拌した。次いで、酢酸を減圧除去し、残留物を酢酸エチルで処理し、有機相を水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、得られた粗物質をＦＣ（１／０〜７／３のシクロヘキサン／ＥＡで溶離）により精製して、白色固体として標記化合物を得た（２６ｇ、収率＝４０％）。
【０１７０】
調製例１４： ５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩（調製例１４）
【化４９】
５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−２',５'−ジオン（調製例１３、５ｇ、０.０２２７ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液を水素化アルミニウムリチウム５ｇで処理し、１６時間加熱還流した。氷浴中にて冷却しながら、Ｈ2Ｏ ３ｍｌ、１５％ＮａＯＨ ５ｍｌ、およびＨ2Ｏ １０ｍｌを滴下し、室温で１時間撹拌した。濾過し、濾過ケーキを熱ＴＨＦで洗浄した後、有機層を合わせ、真空蒸発させ、ＦＣ（１／２０〜３／２０のＭｅＯＨ／ＥＡで溶離）により精製して、遊離塩基として標記化合物を得（１ｇ、２２.９３％）、これを過剰のＨＣｌ−エーテルの１Ｎ溶液で処理して対応する塩酸塩を得た（１.２ｇ）。
【０１７１】
調製例１５： ５−クロロ−６−メトキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（調製例１５）
【化５０】
３−(３−クロロ−４−メトキシフェニル)プロパン酸（１０ｇ、４６.７ｍｍｏｌ、市販）のＰＰＡ（１００ｍＬ）中溶液を７０℃で２時間撹拌した。該混合物に水を添加し、ＥＡで２回抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、ＦＣにより精製して、標記化合物６ｇを得た（収率＝６６％）。
【０１７２】
調製例１６： ２−(５−クロロ−６−メトキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン)−２−シアノ酢酸(Ｅ)−エチル（調製例１６）
【化５１】
５−クロロ−６−メトキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（調製例１５、１２ｇ、６１.２ｍｍｏｌ）のトルエン（２４０ｍｌ）中溶液にシアノ酢酸エチル（８.３ｇ、７３.４６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（４８ｍｌ、０.８ｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１２ｇ、０.１６ｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で１２時間撹拌し、ＴＬＣによりチェックし、濃縮し、濾過し、水およびエタノールで２回洗浄し、ＦＣにより精製して、標記化合物１１ｇを得た（収率＝６２％）。
【０１７３】
調製例１７： ５−クロロ−１−(シアノメチル)−６−メトキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル（調製例１７）
【化５２】
２−(５−クロロ−６−メトキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン)−２−シアノ酢酸(Ｅ)−エチル（調製例１６、６.０２ｇ、２４.４ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍｌ）中溶液にＫＣＮ（３.６１ｇ、６０ｍｍｏｌ）の水中溶液を添加した。該混合物を６５〜７０℃で１日撹拌した。水を添加し、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、ＦＣにより精製して、標記化合物を得た（８００ｍｇ、収率＝１６％）。
【０１７４】
調製例１８： ５−クロロ−６−メトキシ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−２',５'−ジオン（調製例１８）
【化５３】
５−クロロ−１−(シアノメチル)−６−メトキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル（調製例１７、５２０ｍｇ、２.１１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５.２ｍｌ）中溶液にＨ2ＳＯ4（０.３６４ｍｌ）を添加した。該混合物を２００℃で１５分間撹拌した。水を添加し、該混合物をＥＡで２回抽出し、溶媒を蒸発させ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、標記化合物を得（５４０ｍｇ、収率＝９６％）、これをさらには精製せずに次工程で使用した。
【０１７５】
調製例１９： ５−クロロ−６−メトキシ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]（調製例１９）
【化５４】
５−クロロ−６−メトキシ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−２',５'−ジオン（調製例１８、５４０ｍｇ、２.０４ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したＴＨＦ（１８ｍｌ）中溶液にＢＨ3−ＴＨＦ（８.１５ｍｌ、８.１５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）をアルゴン下にて添加した。該混合物を８０℃で１日撹拌した。ＨＣｌの１Ｎ溶液を添加し、３０分間撹拌し、濃縮してＴＨＦを除去し、ＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。有機相を濃縮し、蒸発させ、粗物質をＦＣにより精製して、標記化合物２５０ｍｇを得た（収率＝５１％）。
【０１７６】
調製例２０： ２,４−ビス(ベンジルオキシ)−５−ブロモピリミジン（調製例２０）
【化５５】
氷浴中にて水素化ナトリウム(３１.２５ｇ、０.８ｍｏｌ）のトルエン（１５００ｍｌ）中懸濁液にベンジルアルコール（５７.５ｇ、０.５３ｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、５−ブロモ−２,４−ジクロロピリミジン（５０ｇ、０.２２ｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）中溶液を滴下した。得られた溶液を一夜撹拌した。濃縮後、残留物を酢酸エチルで再結晶させて、純粋な標記化合物を得た（６０ｇ、収率＝７３.３％）。
【０１７７】
調製例２１： ４−ビス(ベンジルオキシ)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン（調製例２１）
【化５６】
２,４−ビス(ベンジルオキシ)−５−ブロモピリミジン（調製例２０、６０ｇ、０.１６ｍｏｌ）、２−チエニルボロン酸（８１.７ｇ、０.６４ｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（１８.５ｇ、０.０２ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３４ｇ、０.３２ｍｏｌ）の混合物を３回脱気した。次いで、水（６００ｍｌ）および１,４−ジオキサン（１８００ｍｌ）を素早く添加した。得られた混合物を脱気し、反応混合物を窒素下で４時間１１０℃に加熱した。室温に冷却した後、水および酢酸エチルを添加した。水性層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をカラム（Ｐ：Ｅ＝１０：１）により精製して、標記化合物を得た（２０ｇ；収率＝３３％）。
【０１７８】
調製例２２： ５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン（調製例２２）
【化５７】
２,４−ビス(ベンジルオキシ)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン（調製例２１、２０ｇ、５３.５ｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（４００ｍｌ）中溶液に、ヨードトリメチルシラン（２８.８ｇ、０.１４ｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を３時間撹拌した。次いで、メタノールを添加し、沈殿物を濾過し、固体をメタノールで２回再結晶して、標記化合物７ｇを得た（収率＝６７.３％）。
【０１７９】
調製例２３： １−(４−クロロブチル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン（調製例２３）
【化５８】
５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン（調製例２２、２.５ｇ、１２.９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロブタン（２.２ｇ、１２.９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１.８ｇ、１２.９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）中溶液を室温で５時間撹拌した。水を添加し、該溶液を３Ｎ塩酸塩でｐＨ＝６に調節した。酢酸エチルを添加し、水性層を３回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、残留物をＦＣ（Ｐ：Ｅ＝３：１）により精製して、標記化合物を得た（８００ｍｇ、収率＝２２％）。
【０１８０】
調製例２４： １−(３−クロロプロピル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン（調製例２４）
【化５９】
５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン（調製例２２、１ｇ、５.１５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０.８１ｇ、５.１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０.７１ｇ、５.１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中混合物を室温で７時間撹拌し、次いで、該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を蒸発させ、粗物質をＦＣ（溶離液Ｐ：Ｅ＝３：１、１：１）により精製して、標記化合物を得た（３００ｍｇ、収率＝２１％）。
【０１８１】
調製例２５： ２,４−ジメチルチアゾール−５−カルボン酸エチル（調製例２５）
【化６０】
２−クロロアセト酢酸エチル（１１１.２ｇ、０.６８ｍｏｌ）およびチオアセトアミド（４０ｇ、０.６８ｍｏｌ）のエタノール１５０ｍｌ中混合物を９０℃に加熱し、５時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を真空除去して、標記化合物を得た（１０５ｇ、収率＝８３％）。
【０１８２】
調製例２６： ２,４−ジメチルチアゾール−５−カルボヒドラジド（調製例２６）
【化６１】
エタノール(２００ｍＬ）中の２,４−ジメチルチアゾール−５−カルボン酸エチル（調製例２５、５０ｇ、０.２７ｍｏｌ）にヒドラジン・水和物（６４ｇ、１.０８ｍｏｌ）を添加した。該混合物を９０℃で一夜撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を真空除去して、固体として粗生成物４１ｇを得た。該粗物質をＦＣにより精製して、純粋な標記化合物２３ｇを得た（収率＝５０％）。
【０１８３】
調製例２７： ５−(２,４−ジメチルチアゾール−５−イル)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオール（調製例２７）
【化６２】
エタノール（１００ｍｌ）中の２,４−ジメチルチアゾール−５−カルボヒドラジド（調製例２６、２３ｇ、０.１３ｍｏｌ）にメチルイソチオシアナート（４９.１ｇ、０.６７ｍｏｌ）を添加した。該混合物を一夜還流した。次いで、エタノールを真空下にて一部除去し、残留物を濾過した。固体を真空乾燥させて、標記化合物１４ｇを得た（収率＝４６％）。
【０１８４】
調製例２８： ５−(５−(３−クロロプロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール（調製例２８）
【化６３】
５−(２,４−ジメチルチアゾール−５−イル)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオール（調製例２７、５ｇ、２２ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）およびアセトン（３５ｍｌ）の混合物に添加し、次いで、Ｋ2ＣＯ3（５ｇ、３６ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（３５ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）を添加した。該懸濁液を２２℃で２４時間撹拌した。溶媒の量を減少させ、次いで、酢酸エチル（６３ｍｌ）を添加し、有機層を水で洗浄し、ＥＡを真空除去し、粗物質をＦＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ １５：１）により精製して、純粋な生成物２.５ｇを得た（収率＝３７％）。
【０１８５】
市販のケトン（下記表に示される）から出発して調製例１〜調製例４において上記したものと同様の一連の方法に従って下記スピロアミンを調製した：
【０１８６】
【表１】
【０１８７】
調製例３８： ２−(６−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン)−２−シアノ酢酸(Ｅ)−エチル（調製例３８）
【化６４】
６−クロロ−インダン−１−オン（市販、１６ｇ、０.１ｍｏｌ）のベンゼン（５００ｍｌ）中溶液にＡｃＯＨ（１６０ｍｌ）、ＣＨ3ＣＯＯＮＨ4（８０ｇ）およびシアノ酢酸エチル（１４.４ｇ、０.１３ｍｏｌ）を添加した。該混合物を１００℃に加熱し、ディーン・スターク・ウォータートラップを用いて一夜撹拌した。残留物をまずＦＣにより精製し、次いで、エタノールからの結晶化により精製して、標記化合物を得た（１６.２ｇ、収率＝６４.５％）。
【０１８８】
調製例３９： ６−クロロ−１−(シアノメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル（調製例３９）
【化６５】
２−シアノ−２−(６−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン)酢酸(Ｅ)−エチル（調製例３８、１５.００ｇ、０.０６ｍｏｌ）のエタノール（３００ｍｌ）中溶液をＫＣＮ（９.７５ｇ、０.１５ｍｏｌ）の水（９０ｍｌ）中溶液で処理した。該混合物を６５℃に加温し、１６時間撹拌した。
該混合物を真空濃縮して溶媒を除去した。残留物をＥＡ（１００ｍｌ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。粗物質をＦＣ（Ｐ：Ｅ＝１０／１）により精製して、標記化合物を得た（４.６０ｇ、収率＝３７.１％）。
【０１８９】
調製例４０： ６−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−２',５'−ジオン（調製例４０）
【化６６】
１−(シアノメチル)−６−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル（調製例３９、２５０ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（２.５ｍｌ）、Ｈ2ＳＯ4（７８％、０.１８ｍｌ）の混合物を１２５℃に加熱した。該混合物を１２５℃で一夜撹拌した。
該混合物を水でクエンチし、ＥＡ（１０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。有機相を真空濃縮して、標記化合物を得た（２５０ｍｇ、収率＝９３.９％）。
【０１９０】
調製例４１： ６−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]（調製例４１）
【化６７】
６−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−２',５'−ジオン（調製例４０、２５０ｍｇ、１.０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液をＢＨ3・ＴＨＦ（１Ｍ、１０.６ｍｌ、１０.６ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を加熱還流し、４８時間撹拌した。
該混合物を０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）を添加した。該混合物を室温で１時間撹拌した。該混合物を真空濃縮して、溶媒を除去した。残留物をＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、ＮａＯＨで処理して、ｐＨ＝１０にした。該混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。有機層を真空濃縮して、標記化合物を得（２００ｍｇ）、これをさらには精製せずに次工程で使用した。
【０１９１】
調製例４２： ６−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−カルボン酸tert−ブチル（調製例４２）
【化６８】
６−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]（調製例４１、２００ｍｇ、０.９７ｍｍｏｌ）、(Ｂｏｃ)2Ｏ（３４０ｍｇ、１.５６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）、およびＥｔ3Ｎ（３００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中混合物を室温で一夜撹拌した。
該混合物をＦＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１）により精製して、標記化合物を得た（８０ｍｇ、収率＝２７％）。
【０１９２】
調製例４３： ６−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩（調製例４３）
【化６９】
６−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−カルボン酸tert−ブチル（調製例４２、２.５０ｇ、８.１４ｍｍｏｌ）のエーテル（５０ｍｌ）中溶液に塩酸−エーテルの１Ｎ溶液（５０ｍｌ）を添加し、一夜撹拌した。該混合物を無水エーテルにより洗浄した。残留物をＤＣＭに溶解し、濃縮して、標記化合物を得た（１.８ｇ、収率＝８１.３％）。
【０１９３】
調製例４４： ２−シアノ−２−(６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン)酢酸(Ｅ)−エチル（調製例４４）
【化７０】
化合物６−フルオロ−インダン−１−オン（５ｇ、０.０３ｍｏｌ）、およびシアノ酢酸エチル（５ｇ、０.０５ｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２５ｇ、０.３３ｍｏｌ）および氷酢酸（５０ｍｌ）のトルエン（２０５ｍｌ）中混合物を、ディーン・スターク・ウォータートラップを用いて４時間還流した。該混合物を真空濃縮し、残留物を水およびＥtＯＨにより３回洗浄して、標記化合物を得た（８.００ｇ、収率＝９７.９６％）。
【０１９４】
調製例４５： １−(シアノメチル)−６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル（調製例４５）
【化７１】
２−シアノ−２−(６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン)酢酸(Ｅ)−エチル（調製例４４、７.５ｇ、０.０３ｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）中溶液にＫＣＮ（４.６５ｇ、０.０８ｍｏｌ）の水（３０ｍｌ）中溶液を添加した。該混合物を６５℃に加温し、７時間撹拌した。
該混合物を真空濃縮し、ＥＡで抽出した。有機層を蒸発させ、粗生成物をＦＣ（Ｐ：Ｅ＝１０／１）により精製して、標記化合物を得た（２.３０ｇ、収率＝３７.５７％）。
【０１９５】
調製例４６： ６−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−２',５'−ジオン（調製例４６）
【化７２】
１−(シアノメチル)−６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル（調製例４５、２ｇ、０.０１ｍｏｌ）の氷酢酸（２０ｍｌ）および硫酸水溶液（７８％、Ｖ／Ｖ、１.４ｍｌ）中混合物を１２５℃に加温し、５時間撹拌した。該混合物を減圧濃縮して、酢酸を除去した。残留物をＥＡおよび水で処理した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインにより洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。有機層を真空濃縮して、標記化合物を得た（２ｇ、収率＝９１.３２％）。
【０１９６】
調製例４７： ６−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]（調製例４７）
【化７３】
０℃で、ＢＨ3−ＴＨＦ（３６.６ｍｌ、３６.６ｍｍｏｌ）を６−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−２',５'−ジオン（調製例４６、２ｇ、９.１３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）中溶液に滴下した。氷浴を外した。次いで、反応混合物を一夜加温して還流させた。
該混合物を０℃に冷却した。次いで、該混合物に２Ｍ ＨＣｌを添加した。氷浴を外し、該混合物を室温で０.５時間撹拌した。ＴＨＦを真空除去した。残留物を０℃に冷却した。該混合物にＤＣＭを添加した。次いで、該混合物を２Ｍ ＮａＯＨで処理してｐＨ＞９にした。該混合物をＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して、標記化合物を得た（１.６ｇ、収率＝８７.６％）。
【０１９７】
調製例４８： １−(３−クロロプロピル)−５−メチル−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオン（調製例４８）
【化７４】
標記化合物は、欧州特許出願公開ＥＰ７４８８００ Ａ２（1996）に記載の方法に従って製造することができる。
【０１９８】
調製例４９： １−(４−クロロブチル)−５−メチル−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオン（調製例４９）
【化７５】
標記化合物は、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006), 16(3), 490-494に記載の方法に従って製造することができる。
【０１９９】
調製例５０： １−(５−クロロペンチル)−５−メチル−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオン（調製例５０）
【化７６】
５−メチル−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオン（市販、０.５５ｇ、３.９７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解した。Ｋ2ＣＯ3（０.５４８ｇ、３.９７ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、１−ブロモ−５−クロロペンタン（０.５２６ｍｌ、３.９７ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を室温で４時間撹拌した。溶媒の量を減少させ、次いで、ＤＣＭを添加し、有機層を水で洗浄し、該有機相を蒸発させ、粗物質をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８／２−９５／５）により精製して、標記化合物０.１ｇを得た（収率＝１１％）。
【０２００】
実施例１：５−ブロモ−１'−(３−｛[３−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル]チオ｝プロピル)−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩（Ｅ１）
【化７７】
５−ブロモ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]（調製例４、０.０４ｇ、０.１５９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に３−[(３−クロロプロピル)チオ]−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール（ＷＯ ０５／０８０３８２に記載の参考製造方法、０.０５８ｇ、０.２１３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、Ｋ2ＣＯ3（０.０２９ｇ）およびＮａＩ（０.０２８ｇ）を添加し、混合物を８０℃で２４時間加熱した。次いで、水を添加し、該溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物を、１００／０〜９８／のジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカＳＰＥカートリッジにより精製して、標記化合物を遊離塩基として０.０３６ｇ得た。ジクロロメタン（１ｍＬ）中のこの物質の溶液にＨＣｌ（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ）０.０７３ｍＬを添加し、溶媒を真空蒸発させ、このようにして得られた物質をＥｔ2Ｏと一緒に粉砕して、標記化合物を僅かに吸湿性のある白色固体として３２ｍｇ得た。
【０２０１】
実施例２： ５−(５−(３−(５−クロロ−６−メトキシ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール・塩酸塩（Ｅ２）
【化７８】
５−クロロ−６−メトキシ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]（調製例１９、５８ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）、５−(５−(３−クロロプロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール（調製例２８、５０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（６８.５ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２４.５ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍｌ）中混合物を７０℃に加温し、一夜撹拌した。該混合物をＥＡ（５ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。有機層を真空濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をＰ−ＴＬＣおよびＰ−ＨＰＬＣにより精製し、ＨＣｌのエーテル中１Ｎ溶液で処理し、次いで、凍結乾燥させて、標記化合物を得た（１０ｍｇ、収率＝１１.９８％）。
【０２０２】
実施例３： ５−(５−(３−(５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール（Ｅ３）
【化７９】
５−(５−(３−クロロプロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール（調製例２８、７０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）の乾燥ＮＭＰ（１ｍｌ）中溶液にＫ2ＣＯ3（０.１４４ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌し、次いで、５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩（調製例１０、８８ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０.０７ｇ）を添加し、６５℃で２３時間撹拌した。次いで、水を添加し、該溶液を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をＰ−ＨＰＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ ８０：１０で溶離することにより行われるＴＬＣ分析）により精製して、標記化合物５７ｍｇを得た（収率＝５２％）。
【０２０３】
実施例４： ５−(５−(３−(５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール・塩酸塩（Ｅ４）
【化８０】
５−(５−(３−(５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール（Ｅ３、５７ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）のＥｔ2Ｏ（３ｍｌ）およびメタノール（０.５ｍｌ）中溶液にＨＣｌ／エーテル（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ）１０ｍｌを添加し、該溶媒を真空蒸発させ、Ｅｔ2Ｏで処理して、標記化合物５０ｍｇを得た（収率＝８２％）。
【０２０４】
実施例５： ５−(５−(３−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール（Ｅ５）
【化８１】
５−(５−(３−クロロプロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール（調製例２８、７０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）の乾燥ＮＭＰ（１ｍｌ）中溶液にＫ2ＣＯ3（０.１４５ｇ、１.０５ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。次いで、５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩（調製例１４、８８ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０.０７ｇ、０.４７ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃で一夜撹拌した。次いで、水を添加し、溶液を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をＰ−ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物３８ｍｇを得た（収率＝３６％）。
【０２０５】
実施例６： ５−(５−(３−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール・塩酸塩（Ｅ６）
【化８２】
５−(５−(３−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール（調製例１８、３８ｍｇ）のＥｔ2Ｏ（３ｍｌ）およびメタノール（０.５ｍｌ）の混合液中溶液にＨＣｌ／エーテル（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ）０.１ｍｌを添加し、溶媒を真空蒸発させ、Ｅｔ2Ｏ（５ｍｌ）で処理して、標記化合物３０ｍｇを得た（収率＝７３％）。
【０２０６】
実施例７： １−(４−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)ブチル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン・塩酸塩（Ｅ７）
【化８３】
１−(４−クロロブチル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン（調製例２３、５０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩（調製例１４、５０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０８ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１０８ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（１ｍｌ）の混合物を７０℃で一夜撹拌した。次いで、該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。ＥＡ相を蒸発させ、粗物質を分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物の遊離塩基を得た（７２ｍｇ）。該化合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、ＨＣｌ−エーテルの１Ｎ溶液で処理し、凍結乾燥させて、標記化合物を得た（３０ｍｇ、収率＝３５％）。
【０２０７】
実施例８： １−(４−(５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)ブチル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン・塩酸塩（Ｅ８）
【化８４】
１−(４−クロロブチル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン（調製例２３、５０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩（調製例１０、６６ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１２ｍｇ、０.８１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１０８ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（１ｍｌ）の混合物を７０℃で一夜撹拌した。次いで、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。ＥＡ相を蒸発させ、粗物質を分取ＴＬＣ（ＥＡで溶離することにより行われるＴＬＣ分析）により精製して、標記化合物の遊離塩基を得た（７２ｍｇ）。該化合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、ＨＣｌ−エーテルの１Ｎ溶液で処理し、凍結乾燥させて、標記化合物を得た（５１ｍｇ、収率＝５８％）。
【０２０８】
実施例９： １−(３−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン・塩酸塩（Ｅ９）
【化８５】
１−(３−クロロプロピル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン（調製例２４、５０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩（調製例１４、５２ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１２ｍｇ、０.８１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１１２ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（１ｍｌ）の混合物を７０℃で一夜撹拌した。該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。ＥＡ相を蒸発させ、粗物質を分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物の遊離塩基を得た（６０ｍｇ）。当該化合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、ＨＣｌ−エーテルの１Ｎ溶液で処理して、標記化合物を得た（６ｍｇ、収率＝７％）。
【０２０９】
実施例１０： １−(３−(５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン・塩酸塩（Ｅ１０）
【化８６】
１−(３−クロロプロピル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン（調製例２４、５０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩（調製例１０、６６ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１２ｍｇ、０.８１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１１２ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（１ｍｌ）の混合物を７０℃で一夜撹拌した。次いで、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。ＥＡ相を蒸発させ、粗物質を分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１で溶離することにより行われるＴＬＣ分析）により精製して、標記化合物の遊離塩基を得た（７０ｍｇ）。該化合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、ＨＣｌ−エーテルの１Ｎ溶液で処理して、標記化合物を得た（９ｍｇ、収率＝１０％）。
【０２１０】
適当なスピロアミンおよび適当なアルキル化剤（下記表中）から出発してＥ７において上記した方法と類似の方法を使用して下記表における化合物（Ｅ１１〜Ｅ１３）を調製した：
【０２１１】
【表２】
【０２１２】
適当なスピロアミン（下記表中）および３−[(３−クロロプロピル)チオ]−４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール（ＷＯ ０５／０８０３８２に記載の参考製造方法）から出発してＥ１において上記した方法と類似の方法を使用して下記表における化合物（Ｅ１４〜Ｅ２１）を調製した：
【０２１３】
【表３−１】
【表３−２】
【表３−３】
【表３−４】
【０２１４】
実施例２２： ５−(５−(３−(６−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール・塩酸塩（Ｅ２２）
【化８７】
６−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]（調製例４３、９５ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１３７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１００ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）、および５−(５−(３−クロロプロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール（調製例２８、１００ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍｌ）中混合物を７０℃に加温した。該混合物を７０℃で７２時間撹拌した。該混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空濃縮し、粗物質をＰ−ＴＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ ９０：１０で溶離することにより行われるＴＬＣ分析）により精製し、次いで、Ｐ−ＨＰＬＣにより精製した。次いで、該標記化合物の遊離塩基をＨＣｌ−エーテルの１Ｎ溶液で処理して、標記化合物を得た（１３.２ｍｇ、収率＝８.７％）。
【０２１５】
実施例２３： ５−(５−(３−(６−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール・塩酸塩（Ｅ２３）
【化８８】
６−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]（調製例４７、１００ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１１０ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（８０ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）、および５−(５−(３−クロロプロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール（調製例２８、８０ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４ｍｌ）中混合物を７０℃に加温した。該混合物を７０℃で一夜撹拌した。該混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ3、飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。有機物質を真空蒸発させても粗生成物を得た。該粗生成物をＰ−ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ １：１で溶離することにより行われるＴＬＣ分析）により精製し、次いで、Ｐ−ＨＰＬＣにより精製した。次いで、該標記化合物の遊離塩基を標記化合物に変換し（１当量の１Ｎ ＨＣｌで処理）、真空乾燥させて、白色固体として所望の生成物を得た（２０ｍｇ、収率＝１１.４％）。
【０２１６】
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に記載されているのと同様に参照することにより本明細書の一部を構成することを具体的かつ個別に明示されているのと同様に参照することにより本明細書の一部を構成する。
本発明は、本明細書中に上記される特定の基の全ての組み合わせを包含すると理解されるべきである。
該記載および特許請求の範囲がその一部を形成する本出願は、いずれかの後の出願に関して、優先権の基礎として使用されてもよい。かかる後の出願の特許請求の範囲は、本明細書に記載されるいずれかの特徴または特徴の組み合わせに向けられてもよい。それらは、物質、組成物、方法または使用の請求項の形態を取ってもよく、例示であって、限定するものではないが、添付の特許請求の範囲を包含していてもよい。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それらの製造方法、これらの方法において使用される中間体、それらを含有する医薬組成物、およびドーパミンＤ3受容体のモジュレーターとしてのそれらの治療における使用に関する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
ドーパミン受容体、特にドーパミンＤ3受容体に対して親和性を有する新規なクラスの化合物が見出された。これらの化合物は、Ｄ3受容体の調節が有益である疾病の治療において可能性を有する。
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ａは、Ｐ、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３からなる群において選択される置換であり（ここで、
Ｐは、
【化２】
であり、
Ｐ１は、
【化３】
であり、
Ｐ２は、
【化４】
であり、
Ｐ３は、
【化５】
である）；
ｐは、０〜４の範囲の整数であり；
Ｒ4は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、ＳＦ5および５または６員単環式ヘテロアリール基からなる群において選択され；ｐが２〜４の範囲の整数である場合、各Ｒ4は、同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ2は、水素またはＣ1-4アルキルであり；
ｑは、３、４または５であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｘは、−ＣＲ1Ｒ3−または−Ｏ−であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-4アルキルおよびフッ素からなる群において選択され；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-4アルキルおよびフッ素からなる群において選択され；
Ｒ5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイルおよびＮＲ'Ｒ''からなる群において選択されるか；またはＲ5は、フェニル基、５〜１４員複素環基であり；かかるフェニルまたは複素環基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイルおよびＳＦ5からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイルおよびＮＲ'Ｒ''からなる群において選択されるか；またはＲ6は、フェニル基、５〜１４員複素環基であり、かかるフェニルまたは複素環基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイルおよびＳＦ5からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイルおよびＮＲ'Ｒ''からなる群において選択されるか；またはＲ7は、フェニル基、５〜１４員複素環基であり；かかるフェニルまたは複素環基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイルおよびＳＦ5からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ8は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイルおよびＮＲ'Ｒ''からなる群において選択されるか；またはＲ8は、フェニル基、５〜１４員複素環基であり；かかるフェニルまたは複素環基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイルおよびＳＦ5からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ9は、水素、フェニル基、ヘテロサイクリル基、５または６員単環式ヘテロアリール基、および８〜１１員ヘテロアリール二環の基からなる群において選択され、これらの基はいずれも、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびＣ1-4アルカノイルからなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ10は、Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ11は、水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ'は、Ｈ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルカノイルであり；
Ｒ''は、Ｒ'であると定義され；
Ｒ'およびＲ''は、相互に連結している窒素原子と一緒になって、５、６員飽和または不飽和複素環を形成してもよく；
ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同時には水素以外ではなく；Ｒ2基の１個だけは水素と異なっていてよく、または、ｎが０である場合、Ｘは、基−ＣＲ1Ｒ3−である］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【０００４】
本明細書で用いられる場合、「Ｃ1-4アルキル」なる用語は、一の基としてまたは基の一部として、炭素原子１〜４個を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基をいう；かかる基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチルが挙げられる。
【０００５】
本明細書で用いられる場合、「Ｃ3-7シクロアルキル基」なる用語は、炭素原子３〜７個を含有する単環式非芳香族炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味し；不飽和シクロアルキルとしては、シクロペンチルおよびシクロヘキセニルならびに同類のものが挙げられる。
【０００６】
本明細書で用いられる場合、「Ｃ1-4アルコキシ基」なる用語は、直鎖または分枝鎖アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシまたはメチルプロパ−２−オキシならびに同類のものであり得る。
【０００７】
本明細書で用いられる場合、「Ｃ1-4アルカノイル基」なる用語は、直鎖または分枝鎖アルカノイル基、例えば、アセチル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニルまたはｔ−ブチルカルボニルおよび同類のものであり得る。
【０００８】
本明細書で用いられる場合、「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子をいう。
【０００９】
本明細書で用いられる場合、「ハロＣ1-4アルキル」なる用語は、１個またはそれ以上の炭素原子を有しており、少なくとも１個の水素原子がハロゲンと置き換えられているアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基および同類のものを意味する。
【００１０】
本明細書で用いられる場合、「ハロＣ1-4アルコキシ」なる用語は、少なくとも１個のハロゲン（好ましくは、フッ素）で置換されている上記定義のＣ1-4アルコキシ、例えば、ＯＣＨＦ2またはＯＣＦ3であり得る。
【００１１】
本明細書で用いられる場合、「アリール」なる用語は、フェニル、ビフェニルまたはナフチルのような芳香族炭素環基を意味する。
【００１２】
本明細書で用いられる場合、「５、６員単環式ヘテロアリール」なる用語は、５個または６個の構成メンバーからなり、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含有する、単環式芳香族複素環を意味する。
【００１３】
代表的な５、６員単環式ヘテロアリール基としては、フリル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルが挙げられる（しかし、これらに限定されない）。
【００１４】
本明細書で用いられる場合、「８,１１員二環式ヘテロアリール」なる用語は、８〜１１個の構成メンバーからなり、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含有する、二環式芳香族複素環を意味する。
【００１５】
代表的な８〜１１員二環式ヘテロアリール基としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニルおよびフタラジニルが挙げられる（しかし、これらに限定されない）。
【００１６】
５〜１４員複素環なる用語は、飽和、不飽和または芳香族であり、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する（ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は、酸化されていてもよく窒素ヘテロ原子は、４級化されていてもよい）、５〜７員単環式または７〜１４員多環式複素環を意味し、上記複素環のいずれかがベンゼン環と縮合する二環式環、ならびに三環式（およびそれ以上）複素環を包含する。複素環は、ヘテロ原子を介して結合されても炭素原子を介して結合されてもよい。複素環としては、上記定義のヘテロアリールが挙げられる。かくして、上記芳香族ヘテロアリールに加えて、複素環としては、モルホリニル、ピロリジロニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、および同類のものも挙げられる（しかし、これらに限定されない）。
【００１７】
これらの基はどれも、好適な位置で分子の残部と結合し得る。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、「塩」なる用語は、無機または有機酸または塩基から調製される本発明の化合物のいずれかの塩、第四アンモニウム塩および内部形成塩をいう。医薬上許容される塩は、親化合物よりも大きな水溶性を有するために、医学用途に特に適する。かかる塩は、明らかに、生理学上許容されるアニオンまたはカチオンを有さなければならない。適当には、本発明の化合物の医薬上許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸のような無機酸、および酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンファー硫酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）のような有機酸と共に形成される酸付加塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属、およびＮ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインのような有機塩基と共に形成される塩基付加塩；ならびに内部形成塩が挙げられる。医薬上許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、医薬上許容される塩の調製のための有用な中間体として、および／または非治療的用途、例えば、イン・ビトロの状況における用途で、本発明の範囲内にある。
【００１９】
本発明の化合物には、１当量またはそれ以上の酸と酸付加塩を形成できるものがある。本発明は、その範囲内に、全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態を包含する。
【００２０】
医薬上許容される塩は、式（Ｉ）で示される化合物の他の塩（他の医薬上許容される塩を包含する）から、常法を用いて調製されてもよい。
【００２１】
有機化学分野における技術者には当然のことながら、多くの有機化合物は、それらが反応する、またはそれらが沈澱もしくは結晶化する溶媒と錯体を形成することができる。これらの錯体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との錯体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。式（Ｉ）で示される化合物は、結晶化または適当な溶媒の蒸発によって、溶媒分子と共に容易に単離されて、対応する溶媒和物を生じうる。
【００２２】
さらに、プロドラッグもまた、本発明の中に包含される。本明細書中で使用される場合、「プロドラッグ」なる用語は、例えば血中での加水分解により、体内で医学的効果を有するその活性形態に変換する化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987、およびD. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra “Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs”, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130（出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）において記載されている。
【００２３】
プロドラッグは、かかるプロドラッグを患者に投与したときに、構造（Ｉ）で示される化合物をイン・ビボで放出するいずれかの共有結合した担体である。プロドラッグは、一般に、官能基を修飾することによって調製され、かかる修飾は、ルーチン的操作またはイン・ビボによって開裂して親化合物を生じるようなものである。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が、患者へ投与されると開裂して該ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成するいずれかの基に結合している本発明の化合物を包含する。かくして、プロドラッグの代表例としては（限定するものではないが）、式（Ｉ）で示される化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体を包含する。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステル、エチルエステルなどのエステルを用いてもよい。エステルは、それ自体で活性であってもよく、および／または人体内のイン・ビボ条件下で加水分解性であってもよい。適当な医薬上許容されるイン・ビボ加水分解性エステル基は、人体内で容易に分解して親酸またはその塩を残すものを包含する。
【００２４】
さらにまた、構造（Ｉ）の化合物または塩の結晶形態には、多形として存在できるものがあり、それらは本発明に包含される。
【００２５】
以下、本発明のいずれかの態様で定義される式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ（化学的過程における中間体を除く）を「本発明の化合物」という。
【００２６】
当業者には、本発明の化合物の調製において、分子中の１個またはそれ以上の感受性基を保護して望ましくない副反応を防ぐことが必要および／または望ましいことは明らかであろう。本発明に従って使用するのに適当な保護基は、当業者によく知られており、従来の方式で使用されうる。例えば、“Protective groups in organic synthesis” by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991)または“Protecting Groups” by P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994)を参照のこと。適当なアミノ保護基の例としては、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）が挙げられる。適当な酸素保護基の例としては、例えば、トリメチルシリルまたはtert−ブチルジメチルシリルのようなアルキルシリル基；テトラヒドロピラニルまたはtert−ブチルのようなアルキルエーテル；またはアセテートのようなエステルが挙げられる。
【００２７】
本発明は、また、同位体標識した化合物を包含し、それは、１個またはそれ以上の原子が、天然において通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換わっているという事実を除き、式（Ｉ）および以下において挙げたものと同一である。本発明の化合物およびその医薬上許容される塩中に組み込むことのできる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、17Ｏ、18Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、123Ｉおよび125Ｉが挙げられる。
【００２８】
上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物およびその医薬上許容されない塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識した化合物、例えば、3Ｈ、14Ｃのような放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、3Ｈおよび炭素−１４、すなわち、14Ｃ同位体は、調製が容易で、検出が可能なので、特に好ましい。11Ｃおよび18Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放射型断層撮影法）において特に有用であり、125Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピューター断層撮影法）において特に有用であり、全て、脳画像診断において有用である。さらに、ジュウテリウム、すなわち、2Ｈのようなより重い同位体での置換により、より大きな代謝安定性、例えば、イン・ビボ半減期の増加または必要投与量の減少に由来するある種の治療上の利益を得ることができ、したがって、ある状況下では好ましいこともある。本発明の同位体標識した化合物およびその医薬上許容されない塩は、一般に、下記のスキームおよび／または実施例に記載される手法を実施することによって、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって調製することができる。
【００２９】
本発明に包含される基／置換基には、異性体として存在できるものがある。本発明は、その範囲内に、ラセミ体、エナンチオマー、およびその混合物を包含するかかる異性体の全てを包含する。
【００３０】
当然のことながら、式（Ｉ）で示される化合物は、下記式において＊印によって示される位置で、少なくとも１個の不斉中心を有する：
【化６】
【００３１】
本発明の一の実施態様では、式（Ｉ）'で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物の立体化学異性体に対応すると定められており、不斉中心＊で下記式に示される配置に富んでいる：
【化７】
［式中、Ａ、ｐ、ｑ、ｎ、Ｘ、Ｒ4およびＲ2は、式（Ｉ）で示される化合物について上記で定義したとおりである］。
【００３２】
本発明の別の実施態様では、式（Ｉ）''で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物の立体化学異性体に対応すると定められており、不斉中心＊で下記式に示される配置に富んでいる：
【化８】
［式中、Ａ、ｐ、ｑ、ｎ、Ｘ、Ｒ4およびＲ2は、式（Ｉ）で示される化合物について上記で定義したとおりである］。
【００３３】
本発明との関連では、式（Ｉ）'または（Ｉ）''において示される絶対配置に富んでいる立体化学異性体は一の実施態様において少なくとも９０％ｅ.ｅ.（エナンチオマー過剰率）に対応することが意図される。別の実施態様では、該異性体は、少なくとも９５％ｅ.ｅ.に対応する。別の実施態様では、該異性体は、少なくとも９９％ｅ.ｅ.に対応する。
【００３４】
式（Ｉ）で示される化合物に含まれる基には、１またはそれ以上の互変異性体形態で存在するものがある。本発明は、その範囲内に、混合物を包含するかかる互変異性体形態の全てを包含する。
【００３５】
当業者とって当然のことながら、式（Ｉ）で示される化合物における基（Ｐ１ａ）、すなわち、Ｒ11が水素である式（Ｐ１）で示される基は、下記のように互変異性体形態（Ｐ１ａ'）および（Ｐ１ａ''）で存在することができる：
【化９】
両方の互変異性体は、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００３６】
一の実施態様では、Ｒ2は水素である。
【００３７】
一の実施態様では、ｑは、３、４または５である。別の実施態様では、ｑは、３または４である。さらなる実施態様では、ｑは３である。
【００３８】
一の実施態様では、ｐは０、１または２である。別の実施態様では、ｐは１である。
【００３９】
一の実施態様では、Ｘは、−ＣＲ1Ｒ3−または−Ｏ−である。別の実施態様では、Ｘは、−ＣＲ1Ｒ3−である。さらなる実施態様では、Ｘは、−Ｏ−である。
【００４０】
一の実施態様では、Ｒ1は、水素、フッ素またはメチルである。別の実施態様では、Ｒ1は水素である。
【００４１】
一の実施態様では、Ｒ3は、水素、フッ素またはメチルである。別の実施態様では、Ｒ1は水素である。
【００４２】
一の実施態様では、ｎは、１または２である。別の実施態様では、ｎは１である。さらなる実施態様では、ｎは２である。
【００４３】
一の実施態様では、Ｒ4は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシである。別の実施態様では、Ｒ4は、水素、臭素、フッ素、塩素またはメトキシである。
【００４４】
一の実施態様では、Ａは、基Ｐ、Ｐ１、Ｐ２またはＰ３である。別の実施態様では、Ａは、基Ｐ１またはＰ３である。さらなる実施態様では、Ａは、基Ｐ１である。さらなる実施態様では、Ａは、基Ｐ３である。
【００４５】
一の実施態様では、Ｒ8は水素である。
【００４６】
一の実施態様では、Ｒ7は、水素、Ｃ1-4アルキルまたは５、６員単環式ヘテロアリール基である。別の実施態様では、Ｒ7は、水素、メチルまたはチオフェニルである。
【００４７】
一の実施態様では、Ｒ6は、水素、ハロゲンまたはＣ1-4アルキルである。
【００４８】
一の実施態様では、Ｒ5は、水素、ハロゲンまたはＣ1-4アルキルである。
【００４９】
一の実施態様では、Ｒ11は水素である。
【００５０】
一の実施態様では、Ｒ10はメチルである。
【００５１】
一の実施態様では、Ｒ9は、置換されていてもよい５または６員単環式ヘテロアリール基である。別の実施態様では、Ｒ9は、置換されていてもよいオキサゾリルまたは置換されていてもよいチアゾリルである。
【００５２】
一の実施態様では、式（ＩＡ）：
【化１０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｐ、ｑ、ｎ、Ｒ7、Ｒ11およびＲ8は、式（Ｉ）について定義したとおりである）
で示される化合物またはその塩が提供される。
【００５３】
式（ＩＡ）において、一の実施態様では、ｑは、３、４または５であり、Ｒ2は水素であり、ｐは、０、１または２であり、Ｒ1は、水素、フッ素またはメチルであり、Ｒ3は、水素、フッ素またはメチルであり、ｎは、１または２であり、Ｒ4は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシであり、Ｒ8は水素であり、Ｒ7は、水素、Ｃ1-4アルキルまたは５、６員単環式ヘテロアリール基であり、Ｒ11は水素である。
【００５４】
一の実施態様では、式（ＩＢ）：
【化１１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9、Ｒ10、ｐ、ｑ、ｎ、Ｒ7、Ｒ11およびＲ8は、式（Ｉ）について定義したとおりである）
で示される化合物またはその塩が提供される。
【００５５】
式（ＩＢ）において、一の実施態様では、ｑは、３または４であり、Ｒ2は水素であり、ｐは０、１または２であり、Ｒ1は水素、フッ素またはメチルであり、Ｒ3は水素、フッ素またはメチルであり、ｎは１または２であり、Ｒ4は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシであり、Ｒ9は、置換されていてもよい５または６員単環式ヘテロアリール基であり、Ｒ10はメチルである。
【００５６】
本発明の化合物の例としては、以下のものが挙げられる：
５−ブロモ−１'−(３−｛[３−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル]チオ｝プロピル)−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]；
６−ブロモ−１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩；
１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−６−(メチルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩；
４−ブロモ−１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩；
１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−５−(メチルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩；
１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−７−(メチルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩；
６−ブロモ−１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩；
７−ブロモ−１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩；
またはその塩。
【００５７】
別の実施態様では、本発明の化合物の例としては、以下のものが挙げられる：
５−ブロモ−１'−(３−｛[３−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル]チオ｝プロピル)−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]；
５−(５−(３−(５−クロロ−６−メトキシ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール；
５−(５−(３−(５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール；
５−(５−(３−(５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール；
５−(５−(３−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール；
５−(５−(３−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール；
１−(４−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)ブチル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
１−(４−(５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)ブチル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
１−(３−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン・塩酸塩；
１−(３−(５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
１−[３−(５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピル]−５−メチル−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオン；
１−[４−(５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)ブチル]−５−メチル−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオン；
１−[５−(６−ブロモ−３,４−ジヒドロ−１'Ｈ,２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)ペンチル]−５−メチル−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオン；
６−ブロモ−１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]；
４−ブロモ−１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]；
６−ブロモ−１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]；
７−ブロモ−１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]；
１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−７−(メチルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]；
１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−６−(メチルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]；
１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−５−(メチルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]；
１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−２,３−ジヒドロスピロ[クロメン−４,３'−ピロリジン]；
５−(５−(３−(６−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール；
５−(５−(３−(６−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール；
またはその塩。
【００５８】
本発明の化合物には、ＰＣＴ国際公開ＷＯ ２００５／０８０３８２に記載されている手法のいくつかに従って調製することができるものがある。
【００５９】
本発明はまた、上記で定義した式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：
【化１２】
（式中、Ｒ4、Ｘ、ｐおよびｎは、式（Ｉ）について定義したとおりである）
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化１３】
（式中、Ｒ2、Ａおよびｑは、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｘは、脱離基である）
で示される化合物と反応させる工程；
または
ｂ）上記で定義した式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＶ）：
【化１４】
（式中、Ｒ2、Ａおよびｑは、式（Ｉ）について定義したとおりである）
で示される化合物と反応させる工程；
およびその後、工程（ａ）または工程（ｂ）について任意に
（ｉ）いずれもの保護基を除去する工程；および／または
（ｉｉ）塩を形成する工程；および／または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を式（Ｉ)'で示される別の化合物またはその塩に変換する工程
を含む方法を提供する。
【００６０】
工程（ａ）は、第３アミンの形成のための慣用方法を使用して行うことができる。脱離基Ｘは、塩素のようなハロゲンであり得る。別法として、Ｘは、Ｃ1-4アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ）、Ｃ1-4アルキルスルホニルオキシまたはハロＣ1-4アルキルスルホニルオキシ（例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）のようなスルホニルオキシ基；またはアリールスルホニルオキシ（ここで、アリールは置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５または６員芳香族複素環基、または置換されていてもよい二環の基、例えば、置換されていてもよいフェニルであり、ここで、いずれの場合も、任意の置換基は、１個またはそれ以上のＣ1-2アルキル基である）；例えば、パラトルエンスルホニルオキシであり得る。Ｘがハロゲンである場合、該反応は、好適な温度で、例えば６０℃で、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中にて、ヨウ化ナトリウムのようなヨウ化物源の存在下、炭酸カリウムのような塩基を用いて行うことができる。
【００６１】
工程（ｂ）は、還元アミノ化による第３アミンの形成のための慣用方法を用いて行うことができる。例えば、Ｒ2が水素である式（ＩＶ）で示される化合物について、該反応は、０℃で、１,２−ジクロロエタンのような好適な溶媒中にて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて行うことができる。
【００６２】
式（ＩＩ）で示される化合物は、市販されているか、または、下記合成スキームに従って製造することができる：
【化１５】
ここで、Ｘ、Ｒ4、ｐおよびｎは、式（Ｉ）について定義したとおりであり、ここで、
工程ａは、水を除去しながら式（ＸＩＸ）で示される化合物をシアノ酢酸エチルと縮合して式（ＸＸ）で示される化合物を得ることを意味する；
工程ｂは、適当な溶媒（例えば、エタノール）中にて式（ＸＸ）で示される化合物をシアン化カリウムと反応させ、次いで、高温（例えば、６５℃）で加熱して式（ＸＸＩ）で示される化合物を得ることを意味する；
工程ｃは、高温（例えば、１２５℃）にて式（ＸＸＩ）で示される化合物を氷酢酸および硫酸と反応させて式（ＸＸＩＩ）で示される環化化合物を得ることを意味する；
工程ｄは、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中にて加熱還流させながら式（ＸＸＩＩ）で示されるイミドを適当な還元剤（例えば、ＢＨ3・ＴＨＦ）で還元して式（ＩＩ）で示される化合物を得ることを意味する。
【００６３】
式（ＸＩＸ）で示される化合物は、市販されているか、または文献で周知の方法により製造することができる。
【００６４】
式（ＩＩＩａ）で示される化合物、すなわち、Ａが基Ｐである上記にて定義した式（ＩＩＩ）で示される化合物自体は、式（Ｖ）：
【化１６】
［式中、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は式（Ｉ）について定義したとおりである］
で示される化合物を式（ＶＩ）：
Ｌ(ＣＨＲ2)qＸ （ＶＩ)
［式中、Ｒ2およびｑは、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｘは、式（ＩＩＩ）で示される化合物について上記で定義したとおりであり、Ｌは脱離基である］
で示される化合物と反応させることにより製造することができる。
【００６５】
脱離基Ｌは、塩素のようなハロゲンであり得る。別法として、Ｌは、Ｃ1-4アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ）、Ｃ1-4アルキルスルホニルオキシまたはハロＣ1-4アルキルスルホニルオキシ（例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）のようなスルホニルオキシ基；またはアリールスルホニルオキシ（ここで、アリールは、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５または６員芳香族複素環基、または置換されていてもよい二環の基、例えば、置換されていてもよいフェニルであり、ここで、いずれの場合も、任意の置換基は、１個またはそれ以上のＣ1-2アルキル基である）；例えば、パラトルエンスルホニルオキシであり得る。Ｌがハロゲンである場合、該反応は、好適な温度（例えば、６０℃）で、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、ヨウ化ナトリウムのようなヨウ化物源の存在下にて炭酸カリウムのような塩基を使用して行うことができる。
【００６６】
式（ＩＶａ）で示される化合物、すなわち、Ａが基Ｐである上記で定義した式（ＩＶ）で示される化合物自体は、以下の工程により製造することができる：
ｆ）式（Ｖ）：
【化１７】
［式中、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、式（Ｉ）について定義したとおりである］
で示される化合物を式（ＶＩＩＩ）：
ＭＣＲ2(ＣＨＲ2)q-1Ｘ （ＶＩＩＩ）
［式中、Ｒ2およびｑは、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｘは、式（ＩＩＩ）で示される化合物について上記で定義したとおりであり、Ｍは、適当なカルボニル系保護基（例えば、ジメチルアセタールまたはジオキサラン）である］
で示される化合物と反応させる工程；
次いで、
ｇ）保護基を開裂する工程。
【００６７】
保護基の開裂は、当業者に公知の適当な条件下で行うことができる。例えば、Ｍがジメチルアセタールである場合、該開裂は、穏やかな加熱（例えば、６０℃）下で、塩酸のジオキサンまたはメタノール中希溶液で処理することにより行うことができる。
【００６８】
上記で定義した式（ＩＶａ）で示される化合物はまた、以下の工程により製造することができる：
ｈ）上記で定義した式（Ｖ）：
【化１８】
で示される化合物を式（ＩＸ）：
ＮＣＲ2(ＣＨＲ2)q-1Ｘ （ＩＸ）
［式中、Ｒ2およびｑは、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｘは、式（ＩＩＩ）で示される化合物について上記で定義したとおりであり、Ｎは、保護アルコール系官能基（例えば、tert−ブチルジメチルシリル）である］
で示される化合物と反応させる工程、
次いで、
ｉ）当業者に公知の適当な条件下で該保護基を開裂する工程、次いで、得られた遊離アルコール系官能基をカルボニル基に酸化する工程。
【００６９】
例えば、Ｎがtert−ブチルジメチルシリル保護基である場合、該開裂は、０℃で１時間、塩酸のジオキサン中１Ｎ溶液で処理することにより行うことができる。酸化工程についての適当な条件は、０℃で１時間の溶媒としての乾燥ＴＨＦ中におけるデス−マーチン・ペルヨージナン媒介酸化を含む。
【００７０】
式（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）で示される化合物は、市販されているか、または、文献公知の反応により製造することができる。
【００７１】
式（Ｖ）で示される化合物は、市販されているか、または、文献公知の反応もしくは以下に記載される手法により製造することができる。
【００７２】
Ｒ7およびＲ8が式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｒ6がフェニルまたはヘテロアリール基である化合物（Ｖａ）を製造するための好適な合成方法は、以下の工程を含む：
ｍ）
【化１９】
次いで、工程ｎ）：
【化２０】
次いで、工程ｏ）：
【化２１】
次いで、工程ｐ）：
【化２２】
次いで、工程ｑ）：
【化２３】
【００７３】
工程ｍ）は、硫黄メチル化を意味し、溶媒としての還流エタノール中にてＭｅＩを使用し、Ｒ7およびＲ8が式（Ｉ）について定義したとおりである式（ＸＸＩＶ）で示される化合物から出発して行うことができる；
工程ｎ）は、Ｒ7およびＲ8が式（Ｉ）について定義したとおりである式（ＸＸＶ）で示される化合物におけるカルボニル基をハロゲン原子へ変換することを意味し、例えば、還流させながらジオキサン中ＰＯＣｌ3を使用することにより行うことができる；
工程ｏ）は、Ｒ7およびＲ8が式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｘがハロゲン、すなわち、塩素またはヨウ素である式（ＸＸＶＩ）で示される化合物を適当なアリールまたはヘテロアリールボロン酸と、パラジウム触媒カップリングさせることを意味する。工程ｏ）は、Ｓｕｚｕｋｙカップリングのための慣用方法を使用して、例えば、ｎＰｒＯＨのような適当な溶媒中にて塩基としてのＮａ2ＣＯ3および適当なアリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルの存在下で触媒パラジウム(０)源としてＰｄ(ＯＡｃ)2を使用して、行うことができる；
工程ｐ）は、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が式（Ｉ）について定義したとおりである式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物を、好適な溶媒、すなわち、ＭｅＯＨ中にて例えばオキソンのような適当な酸化試薬によって酸化することを意味する；
工程ｑ）は、例えば、溶媒としてのジオキサン中にて室温でＮａＯＨの希溶液を使用して、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が式（Ｉ）について定義したとおりである式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物のメチルスルホニル基を塩基性加水分解することを意味する。
【００７４】
式（ＸＸＩＶ）で示される化合物は、市販されているか、または、文献公知の反応によって製造することができる。
【００７５】
式（ＩＩＩｃ）で示される化合物、すなわち、Ａが基Ｐ２である上記で定義した式（ＩＩＩ）で示される化合物自体は、式（Ｘ）：
【化２４】
［式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、式（Ｉ）で示される化合物について上記で定義したとおりである］
で示される化合物を上記で定義した式（ＶＩ）：
Ｌ(ＣＨＲ2)qＸ （ＶＩ）
で示される化合物と反応させることにより製造することができる。
【００７６】
式（ＩＶｃ）で示される化合物、すなわち、Ａが基Ｐ２である上記で定義した式（ＩＶ）で示される化合物自体は、以下の工程により製造することができる：
ｆ）上記で定義した式（Ｘ）：
【化２５】
で示される化合物を上記で定義した式（ＶＩＩＩ）：
ＭＣＲ2(ＣＨＲ2)q-1Ｘ （ＶＩＩＩ）
で示される化合物と反応させる工程、
次いで、
ｇ）保護基を開裂する工程。手法の例については、上記工程ｇ）を参照。
【００７７】
上記で定義した式（ＩＶｃ）で示される化合物はまた、以下の工程により製造することができる：
ｈ）上記で定義した式（Ｘ）：
【化２６】
で示される化合物を上記で定義した式（ＩＸ）：
ＮＣＲ2(ＣＨＲ2)q-1Ｘ （ＩＸ）
で示される化合物と反応させる工程；
次いで、
ｉ）当業者に公知の適当な条件下で保護基を開裂する工程、次いで、得られた遊離アルコール系官能基をカルボニル基に酸化する工程。手法の例については、上記工程ｉ）を参照。
【００７８】
別法として、式（ＩＩＩｃ）'で示される化合物、すなわち、Ｒ3が５、６員ヘテロアリールである上記で定義した式（ＩＩＩｃ）は、以下の工程により製造することができる：
ｊ）標準的なアルキル化条件下で式（ＸＸＩＸ）：
【化２７】
［式中、Ｒ6、Ｒ7およびＲ6は、式（Ｉ）について定義したとおりである］
で示される化合物を上記で定義した式（ＶＩ）で示される化合物と反応させる工程；
次いで、
ｋ）ｑ、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｒ5が５、６員ヘテロアリール基であり、Ｘが式（ＶＩ）で示される化合物について上記で定義したとおりである得られた式（ＸＸＸ）：
【化２８】
で示される生成物を適当なヘテロアリールボロン酸またはエステルとカップリングさせる工程。
【００７９】
工程ｋ）は、好適には、Ｓｕｚｕｋｙカップリングのための慣用方法を用いて、例えば、ｎＰｒＯＨのような適当な溶媒中にて塩基としてのＮａ2ＣＯ3および好適なヘテロアリールボロン酸またはボロン酸エステルの存在下で触媒パラジウム(０)源としてＰｄ(ＯＡｃ)2を使用して行うことができる。
【００８０】
式（Ｘ）および（ＸＩＸ）で示される化合物は、市販されているか、または文献公知の反応により製造することができる。
【００８１】
式（ＩＩＩｄ）で示される化合物、すなわち、Ａが基Ｐ３である上記で定義した式（ＩＩＩ）で示される化合物自体は、式（ＸＸＩＩＩ）：
【化２９】
［式中、Ｒ9およびＲ10は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を上記で定義した式（ＶＩ）：
Ｌ(ＣＨＲ2)qＸ （ＶＩ）
で示される化合物と反応させることにより製造することができる。
【００８２】
式（ＩＩＩｄ）で示される化合物の製造のための参考手法はまた、ＰＣＴ国際公開ＷＯ ２００５／０８０３８２中に見ることができる。
【００８３】
式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、市販されているか、またはＰＣＴ国際公開ＷＯ ２００５／０８０３８２に記載されている手法に従って製造することができる。
【００８４】
式（ＩＩＩｂ）で示される化合物、すなわち、Ａが基Ｐ１である上記で定義した式（ＩＩＩ）で示される化合物自体は、式（ＸＸＸＩ）：
【化３０】
［式中、Ｒ7、Ｒ11およびＲ8は、式（Ｉ）で示される化合物について上記で定義したとおりである］
で示される化合物を上記で定義した式（ＶＩ）：
Ｌ(ＣＨＲ2)qＸ （ＶＩ）
で示される化合物と反応させることにより製造することができる。
【００８５】
式（ＩＶｂ）で示される化合物、すなわち、Ａが基Ｐ１である上記で定義した式（ＩＶ）は、
ｆ）上記で定義した式（ＸＸＸＩ）：
【化３１】
で示される化合物を上記で定義した式（ＶＩＩＩ）：
ＭＣＲ2(ＣＨＲ2)q-1Ｘ （ＶＩＩＩ）
で示される化合物と反応させて式（ＸＸＸＶ）：
【化３２】
で示される化合物を得る工程；
次いで、
ｇ）保護基を開裂する工程。手法の例については、上記工程ｇ）を参照。
【００８６】
上記で定義した式（ＩＶｂ）で示される化合物はまた、
ｈ）上記で定義した式（ＸＸＸＩ）：
【化３３】
で示される化合物を上記で定義した式（ＩＸ）：
ＮＣＲ2(ＣＨＲ2)q-1Ｘ （ＩＸ）
で示される化合物と反応させて、式（ＸＸＸＩＩ）：
【化３４】
で示される化合物を得ること、
次いで、
ｉ）当業者に公知の適当な条件下で保護基を開裂すること、次いで、遊離アルコール系官能基をカルボニル基に酸化すること
によって製造することができる。手法の例については、上記工程ｉ）を参照。
【００８７】
式（ＸＸＸＩ）で示される化合物は、市販されているか、または、文献公知の反応または以下に記載の手法により製造することができる。
【００８８】
化合物（ＸＸＸＩａ）、すなわち、Ｒ8がＨであり、Ｒ11がＨであり、Ｒ7がフェニルまたは５、６員単環式ヘテロアリール基である式（ＸＸＸＩ）で示される化合物は、以下の合成スキームに従って製造することができる：
【００８９】
【化３５】
【００９０】
工程（ｒ）は、式（ＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物（市販されている、ここで、Ｒxは、メチル、ベンジルまたはｔ−ブチル基である）をフェニルまたはヘテロアリールボロン酸またはエステルとカップリングさせて、Ｋがハロゲン、すなわち、臭素またはヨウ素である式（ＸＸＸＩＶ）で示される化合物を得ることを意味する。Ｋがボロン酸である場合、工程（ｒ）は、フェニルまたはヘテロアリールハロゲン誘導体、すなわち、ブロモまたはヨード誘導体とのカップリングを意味する。
【００９１】
工程（ｓ）は、ジＲx保護基を開裂して化合物（ＸＸＸＩａ）を得ることを意味する。メチルまたはｔ−ブチル保護基の開裂のための標準的な条件は、酸性条件である；ベンジルの除去のための好適な条件は、ジクロロメタン中でのＭｅ3ＳｉＩの使用を含む。
【００９２】
工程（ｒ）は、好適には、Ｓｕｚｕｋｙカップリングのための慣用方法を使用して、例えば、ｎＰｒＯＨのような適当な溶媒中にて塩基としてのＮａ2ＣＯ3および好適なアリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルの存在下で触媒パラジウム(０)源としてＰｄ(ＯＡｃ)2を使用して行うことができる。
【００９３】
工程（ｓ）は、典型的には、０℃で１時間、溶媒として塩酸のジオキサン中４Ｎ溶液を使用することにより行うことができる。
【００９４】
式（ＩＶｄ）で示される化合物、すなわち、Ａが基Ｐ１であり、Ｒ11がＣ1-4アルキルである上記で定義した式（ＩＶｂ）で示される化合物はまた、標準的なアルキル化条件下にて、式（ＸＸＸＶａ）で示される化合物、すなわち、Ｒ11が水素である上記で定義した式（ＸＸＶ）で示される化合物を式Ｒ11Ｉで示される適当なヨウ化アルキルと反応させることにより製造することができる。例えば、該反応は、ＤＭＦ中にてＫ2ＣＯ3の存在下で行うことができる。アルキル化工程に次いで、保護基が開裂されなければならない。手法の例については、上記工程ｇ）を参照。
【００９５】
式（Ｉ）で示される化合物とその塩との間の相互変換反応は、当該技術分野で周知の方法を使用して行うことができる。例えば、
（ｉ）１個またはそれ以上のＲ4をアルコキシ（例えば、メトキシ）からヒドロキシへ変換すること；
（ｉｉ）１個またはそれ以上のＲ4をヒドロキシからスルホニルオキシ（例えば、アルキルスルホニルオキシまたはハロアルキルスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシまたはアルキルスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ）へ変換すること、
（ｉｉｉ）１個またはそれ以上のＲ4をハロゲンまたはパーフルオロアルキルスルホニルオキシからシアノへ変換すること；
および、任意に、その後、式（Ｉ）の塩を形成すること
を包含する。
【００９６】
式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の特定のエナンチオマーまたはジアステレオ異性体が必要な場合、これは、例えば、慣用方法を使用して対応するエナンチオマーまたはジアステレオ異性体混合物の分割によって得ることができる。
【００９７】
かくして、例えば、該化合物の特定のエナンチオマーまたはジアステレオ異性体は、キラルクロマトグラフィー法、例えば、キラルＨＰＬＣまたはＳＦＣを使用して対応するエナンチオマーまたはジアステレオ異性体混合物から得ることができる。
【００９８】
別法として、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の特定のエナンチオマーまたはジアステレオ異性体は、本明細書に記載する一般的な方法のいずれかを使用して適当な光学活性中間体から合成することができる。
【００９９】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、ドーパミン受容体（特に、Ｄ3受容体）に対するアフィニティーを示すことが見出され、かかる受容体の調節を必要とする病態（例えば、精神病的疾病）の治療に有用であることが期待される。
【０１００】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の多くは、また、ドーパミンＤ2受容体よりもＤ3受容体に対して大きなアフィニティーを有することが見出された。現在利用可能な抗精神病薬（神経弛緩薬）の治療効果は、一般に、Ｄ2受容体の遮断によって発揮されると考えられるが、このメカニズムはまた、多くの神経弛緩薬に伴う望ましくない錐体外路副作用（ｅｐｓ）の原因であるとも考えられる。最近特徴付けられたドーパミンＤ3受容体の遮断が有意なｅｐｓを伴うことなく有益な抗精神病活性をもたらしうることが示唆された（例えば、Sokoloff et al, Nature, 1990; 347: 146 151；およびSchwartz et al, Clinical Neuropharmacology, Vol 16, No.4, 295-314, 1993）。一の実施態様では、ドーパミンＤ2受容体よりもＤ3受容体に対して高い（例えば、１０倍以上または１００倍以上高い）アフィニティーを有する式（Ｉ）で示される化合物またはその塩が提供される（かかるアフィニティーは、標準的な方法を用いて測定することができる（本明細書参照））。
【０１０１】
本発明の化合物は、好適には、Ｄ3受容体の選択的モジュレーターとして使用されうる。
【０１０２】
Ｄ3受容体の局在性から、該化合物が、Ｄ3受容体の関与が示唆された物質乱用の治療に対する有用性も有することが考えられる（例えば、Levant, 1997, Pharmacol. Rev., 49, 231-252参照）。かかる物質乱用の例としては、アルコール、コカイン、ヘロインおよびニコチン乱用が挙げられる。該化合物によって治療されうる他の病態は、物質関連障害、パーキンソン病、神経弛緩薬誘発性パーキンソン症候群および遅発性ジスキネジアのような運動障害；鬱病；不安症、アルツハイマー病のような記憶障害を包含する認識障害、性的機能不全、睡眠障害、嘔吐、健忘症、攻撃、眩暈、認知症、概日リズム障害および胃運動障害、例えば、ＩＢＳが挙げられる。
【０１０３】
広範囲に及ぶ精神障害および神経精神障害が強迫障害に関連するようであり、強迫（ＯＣ）スペクトル障害と呼ばれる関連する障害のファミリーを形成する。本発明の化合物は、身体醜形障害およびハイパーコンドリアシス（hyperchondriasis）のような身体表現性障害、病的飢餓、拒食症、過食症、性的倒錯および非倒錯性性的中毒、シデナム舞踏病、斜頚、自閉障害、強迫性買い溜め、およびトゥーレット症候群を包含する運動障害を包含する強迫スペクトル障害の治療に用いられ得る。本明細書中で使用される場合、「強迫スペクトル障害」なる語は、強迫障害を包含することが意図される。
【０１０４】
本発明の化合物は、また、早漏症の治療に有用である。
【０１０５】
本明細書中で使用される適応症を記載する用語は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, published by the American Psychiatric Association（ＤＳＭ−ＩＶ）および／またはInternational Classification of Diseases, 10th Edition（ＩＣＤ−１０）において分類されている。本明細書に記載する障害の様々な亜型は、本発明の部分として企図されるものである。以下に列挙する疾患の後の括弧内の番号は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類番号を意味する。
【０１０６】
「精神障害」なる用語は、
亜型である、妄想型（２９５.３０）、解体型（２９５.１０）、緊張型（２９５.２０）、鑑別不能型（２９５.９０）および残遺型（２９５.６０）を含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５.４０）；亜型である双極型およびうつ病型を含む統合失調感情障害（２９５.７０）；亜型である色情型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型、および特定不能型を含む妄想性障害（２９７.１）；短期精神病性障害（２９８.８）；共有精神病性障害（２９７.３）；妄想を伴う亜型および幻覚を伴う亜型を含む一般身体疾患を示す精神病性障害；妄想を伴う亜型（２９３.８１）および幻覚を伴う亜型（２９３.８２）を含む物質誘発性精神病性障害；および特定不能の精神病性障害（２９８.９）
を包含する。
【０１０７】
「物質関連障害」なる用語は、
物質依存、物質渇望および物質乱用のような物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘性障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能不全、物質誘発性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）のような物質誘発性障害；アルコール依存（３０３.９０）、アルコール乱用（３０５.００）、アルコール中毒（３０３.００）、アルコール離脱（２９１.８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘性障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能不全、アルコール誘発性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１.９）のようなアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４.４０）、アンフェタミン乱用（３０５.７０）、アンフェタミン中毒（２９２.８９）、アンフェタミン離脱（２９２.０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能不全、アンフェタミン誘発性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２.９）のようなアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５.９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２.９）のようなカフェイン関連障害；大麻依存（３０４.３０）、大麻乱用（３０５.２０）、大麻中毒（２９２.８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２.９）のような大麻関連障害；コカイン依存（３０４.２０）、コカイン乱用（３０５.６０）、コカイン中毒（２９２.８９）、コカイン離脱（２９２.０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能不全、コカイン誘発性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２.９）のようなコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４.５０）、幻覚剤乱用（３０５.３０）、幻覚剤中毒（２９２.８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２.８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２.９）のような幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４.６０）、吸入剤乱用（３０５.９０）、吸入剤中毒（２９２.８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘発性持続性認知症、吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害、および特定不能の吸入剤関連障害（２９２.９）のような吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５.１）、ニコチン離脱（２９２.０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２.９）のようなニコチンに関連する障害；オピオイド依存（３０４.００）、オピオイド乱用（３０５.５０）、オピオイド中毒（２９２.８９）、オピオイド離脱（２９２.０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性機能不全、オピオイド誘発性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２.９）のようなオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４.６０）、フェンシクリジン乱用（３０５.９０）、フェンシクリジン中毒（２９２.８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２.９）のようなフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または抗不安薬依存（３０４.１０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬乱用（３０５.４０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬中毒（２９２.８９）、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬離脱（２９２.０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬持続性健忘性障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性気分障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性不安障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性性機能不全、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性睡眠障害および特定不能の鎮静剤、催眠剤または抗不安薬関連障害（２９２.９）のような鎮静剤、催眠剤または抗不安薬関連障害；多物質依存（３０４.８０）のような多物質関連障害；ならびに、タンパク質同化ステロイド、硝酸塩吸入剤、および亜酸化窒素のような他の（または不明の）物質関連障害を含めた、物質関連障害
を包含する。
【０１０８】
本発明の化合物は、認識障害の治療に有用でありうる。
【０１０９】
「認知障害」なる用語は、統合失調症、双極性障害、鬱病、認識障害に関連する他の精神障害および精神病的状態、例えば、アルツハイマー病のような他の疾患における認識障害を包含する。
【０１１０】
したがって、さらなる態様では、本発明は、ドーパミン受容体（特にドーパミンＤ3受容体）の調節が利益をもたらす病態を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に、本発明の化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０１１１】
本明細書中で使用される場合、「調節」なる用語は、特に、阻害／拮抗（構成的に活性な受容体系において逆作動にも移行しうる）をいう。
【０１１２】
一の具体例では、病態は、物質関連障害、精神病的障害、強迫スペクトル障害または早漏症である。
【０１１３】
本発明は、また、治療において使用するための本発明の化合物を提供する。
【０１１４】
本発明は、また、ドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ3受容体）の調節が利益をもたらす哺乳動物における病態の治療において使用するための本発明の化合物を提供する。
【０１１５】
本発明は、また、ドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ3受容体）の調節が利益をもたらす哺乳動物における病態の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１１６】
一の具体例では、本発明の化合物は、精神病、例えば、統合失調症の治療において、物質乱用の治療において、強迫スペクトル障害の治療において、早漏症の治療において使用される。
【０１１７】
また、精神病的状態、哺乳動物における物質乱用、強迫スペクトル障害、および早漏症の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用が提供される。
【０１１８】
また、精神病的状態（例えば、統合失調症）、物質乱用、強迫スペクトル障害、および哺乳動物における早漏症の治療のための本発明の化合物が提供される。
【０１１９】
また、哺乳動物における活性な治療物質として使用するための、例えば、本明細書に記載の病態のいずれかの治療において使用するための本発明の化合物が提供される。
【０１２０】
「治療」なる用語は、関連する病態によって適宜、予防を包含する。
【０１２１】
医薬における使用のために、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、さらなる態様では、本発明の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、本明細書中に記載の病態のいずれかの治療において有用であり得る。
【０１２２】
本発明の化合物は、いずれかの好都合な方法によって、例えば、経口、非経口（例えば、静脈内）、頬側投与、舌下投与、経鼻投与、経直腸投与または経皮投与によって投与されてもよく、それに応じて適応させた医薬組成物であってもよい。
【０１２３】
経口投与時に活性な本発明の化合物は、液体または固体、例えば、シロップ剤、懸濁剤または乳剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として処方することができる。
【０１２４】
液体処方は、一般に、適当な液体担体、例えば、水、エタノールまたはグリセリンのような水性溶媒、またはポリエチレングリコールまたは油のような非水性溶媒中における該化合物または医薬上許容される塩の懸濁液または溶液からなる。該処方は、また、懸濁化剤、保存料、フレーバー剤または着色料を含有していてもよい。
【０１２５】
錠剤形態の組成物は、固形処方の調製にルーチン的に使用されるいずれか適当な医薬担体を用いて調製することができる。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースが挙げられる。
【０１２６】
カプセル形態の組成物は、ルーチン的なカプセル化手法を用いて調製できる。例えば、活性成分を含有するペレットを標準的な担体を用いて調製することができ、次いで、ハードゼラチンカプセル中に充填することができる；別法では、いずれか適当な医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、珪酸塩または油を用いて分散液または懸濁液を調製することができ、次いで、該分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセル中に充填することができる。
【０１２７】
０１１９
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、またはゴマ油中における該化合物または医薬上許容される塩の溶液または懸濁液からなる。別法として、該溶液を凍結乾燥し、次いで、投与直前に好適な溶媒で復元することができる。
【０１２８】
経鼻投与のための組成物は、好都合には、エアゾール剤、滴剤、ゲル剤および散剤として処方してもよい。エアゾール製剤は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または微粒子懸濁液を含み、通常、噴霧装置で使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態をとることができる密閉容器中の滅菌形態で単回投与量または複数回投与量で提供される。別法として、密閉容器は、容器の内容物が空になるとすぐに廃棄することが意図される単回投与鼻吸入器または計量バルブを装着したエアゾールディスペンサーのような単一の投薬装置であってもよい。投薬形態がエアゾールディスペンサーを含む場合、それは、圧縮空気のような圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素のような有機噴霧剤であり得る噴霧剤を含有するであろう。エアゾール投薬形態は、また、ポンプ噴霧器の形態をとることもできる。
【０１２９】
頬側または舌下投与に好適な組成物としては、活性成分が砂糖およびアカシア、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンのような担体と共に処方される錠剤、ロゼンジ剤およびトローチ剤（pastille）が挙げられる。
【０１３０】
経直腸投与用組成物は、好都合には、カカオ脂のような慣用の坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。
【０１３１】
経皮投与に好適な組成物としては、軟膏剤、ゲル剤およびパッチ剤が挙げられる。
【０１３２】
一の実施態様では、該組成物は、錠剤、カプセル剤またはアンプル剤のような単位投与形態である。
【０１３３】
経口投与のための各投薬単位は、遊離塩基として計算された本発明の化合物を、例えば、１〜２５０ｍｇ含有する（非経口投与の場合、例えば、０.１〜２５ｍｇを含有する）。
【０１３４】
本発明の化合物は、通常、例えば、遊離塩基として計算された式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば、１０ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば、１０〜２５０ｍｇの経口投与量、または０.１ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば、０.１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば、１〜２５ｍｇの静脈内、皮下または筋内投与量で、該化合物を１日１〜４回投与する１日投与計画（成人患者用）において投与されるであろう。好適には、該化合物は、持続的療法の期間、例えば、１週間またはそれ以上投与されるであろう。
【０１３５】
生物学的試験方法
本発明の化合物の機能的能力は、下記のＧＴＰＳシンチレーション近接アッセイ（ＧＴＰＳ−ＳＰＡ）によって測定できる。該研究に使用される細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である。
細胞系統
ＣＨＯ Ｄ２
ＣＨＯ Ｄ３
ｂａｃｍａｍ Ｇ０ Ｇタンパク質（Ｂｉｏｃａｔ ｎｏ ９７８８６）を形質導入したドーパミンＣＨＯ Ｄ3（Ｂｉｏｃａｔ ｎｏ １０６０）
【０１３６】
全工程は４℃で実施する。以下のとおり細胞膜を調製する。細胞ペレットを１０容量の５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡ ｐＨ７.４（ＫＯＨを用いる）中に再懸濁する。
バッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭロイペプチン、２５μｇ／ｍｌバシトラシン、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＰＭＳＦ、２μＭペプスタチンＡ）（後者の２つの試薬は、エタノール中、各々、フレッシュ×１００および×５００ストックとして加える）２００ｍｌ中、細胞をガラスワーリングブレンダー内で、２×１５秒バーストによってホモジナイズする。最初のバーストの後５分間、および最後のバーストの後１０〜４０分間、ブレンダーを氷中に突っ込んで、泡を消散させる。次いで、該材料を５００ｇで２０分間スピンし、上清を４８,０００ｇで３６分間スピンする。ペレットを上記と同じバッファー（但し、ＰＭＳＦおよびペプスタチンＡを含まない）中に再懸濁する。次いで、該材料を０.６ｍｍの針中に通し、所望の容量にし（通常、元の細胞ペレットの４倍容量）、アリコート化し、−８０℃で冷凍保存する。
【０１３７】
試験薬物の最終的な最大濃度は、該アッセイにおいて３μＭであり、１００％ＤＭＳＯ中における１１点段階希釈曲線１：４をＢｉｏｍｅｋ ＦＸを用いて行う。全アッセイ容量（ＴＡＶ）中１％（０.５μｌ）の試験薬物を固形白色Ｇｒｅｉｎｅｒポリプロピレン３８４ウェルアッセイプレートに加える。５０％ＴＡＶ（２５μｌ）の予め結合させた（室温で６０分間）膜５μｇ／ウェル、ならびに２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２）、６０μｇ／ｍｌサポニンおよび３０μＭ ＧＤＰ中におけるコムギ胚芽凝集素ポリスチレンシンチレーション近接アッセイビーズ（ＲＰＮＱ０２６０、Amersham）０.２５ｍｇ／ウェルを加える。第３の添加は、バッファー（アゴニスト様式）またはアッセイバッファー中で調製されたＥＣ８０最終アッセイ濃度のアゴニスト、キネロラン（Ｑｕｉｎｅｌｏｒａｎｅ）（アンタゴニスト様式）のいずれかの２０％ＴＡＶ（１０μｌ）添加である。該アッセイは、最終濃度０.３８ｎＭのＧＴＰ［３５Ｓ］（３７ＭＢｑ／ｍｌ、１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Amersham）の２９％ＴＡＶ（１５μｌ）の添加によって開始される。全ての添加後、アッセイプレートを１,０００ｒｐｍで１分間スピンダウンする。最終アッセイカクテル（４５.５μｌ）を室温でインキュベートして３〜６時間平衡化した後、ＶｉｅｗＬｕｘTM（６１３／５５フィルター）ルミネセンス撮像装置にて５分／プレートで読み取る。
【０１３８】
基底値を超える試験薬物の効果は、試験薬物のｆｐＫｉ値をもたらし、それは、Ｃｈｅｎｇ＆Ｐｒｕｓｏｆｆ式： ｆＫｉ＝ＩＣ５０ ／ １＋ ([Ａ] ／ ＥＣ５０) ［式中：[Ａ]は、アッセイ中におけるアゴニストキネロランの濃度であり、ＥＣ５０は、同じ実験において得られたキネロランＥＣ５０値であり、ｆｐＫｉは、−ｌｏｇｆＫｉであると定義される］を用いて、「アンタゴニスト様式」実験によって得られたＩＣ50から計算される。
ｐＫｉ結果は、正確には約０.３〜０.５であると見積もられるにすぎない。
【０１３９】
本発明の文脈において、機能的ｐＫｉ（ｆＫｉの負の対数に相当するｆｐＫｉ）は、機能的Ｋｉ（ｆＫｉ）の代わりに用いられ、式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、典型的には、約６.５〜９.０からなるＤ３受容体に対するｆｐＫｉを示す。
【発明を実施するための形態】
【０１４０】
以下の非限定的実施例により本発明をさらに説明する。
【０１４１】
下記の手法において、典型的には、各出発物質の後に、調製例または実施例の番号を付与する。これは、単に熟練した化学者の手助けとなるよう提供するものである。出発物質は、必ずしも、引用されているバッチから調製されなくてもよい。
【０１４２】
「同様」または「類似」の手法の使用に言及する場合、当業者に明らかなように、かかる手法は、軽微な変更、例えば、反応温度、試薬／溶媒の量、反応時間、後処理条件またはクロマトグラフィー精製条件の変更を含んでいてもよい。
【０１４３】
温度は全て、℃を示す。
【０１４４】
中間体および実施例では、特記しない限り、以下のとおりである：
プロトン磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、３００または４００ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩ装置にて記録され得、化学シフトは、内部標準として残留溶媒系を使用してｐｐｍ（δ）で表される。分裂パターンは、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂ、幅広として記載される。ＮＭＲスペクトルは、２５〜９０℃の範囲の温度で記録され得る；２つ以上の配座異性体が検出される場合には、最も豊富なものについての化学シフトを記載する。
【０１４５】
マススペクトル（ＭＳ）は、ＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化様式で操作するイオントラップＦｉｎｎｉｇａｎ ＭＳ ＬＣＱにて測定され得る。
【０１４６】
ＬＣＭＳは、ＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化様式を操作する、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ｌｃｍｓ ２０１０またはＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ １１００ Ｓｅｒｉｅｓの四重極質量分析計にて測定され得る。
【０１４７】
（ＧＣ−ＭＳ）は、ＥＩイオン源（カラム：ＤＢ−５、キャリヤーガス：Ｈｅ）を装着したＳｈｉｍａｄｚｕ ２０１０ ＧＣＭＳにて測定され得る。
【０１４８】
ＬＣ／ＭＳ − ＥＳ（＋）： ＹＭＣ ＯＤＳ（５０×２.０ｍｍ、５μｍ）（移動相：２.５分間で９０％［水＋０.１％ＴＦＡ］および１０％［ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ］から２０％［水＋０.１％ＴＦＡ］および８０％［ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ］まで、最後に、これらの条件下で０.５分間；Ｔ＝５０℃；流量＝１.０ｍＬ／分）にて分析を行うことができる；
ＬＣ／ＭＳ − ＥＳ（−）： ＹＭＣ ＯＤＳ（５０×２.０ｍｍ、５μｍ）（移動相： ３分間で９０％［水＋０.１％ＴＦＡ］および１０％［ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ］から２０％［水＋０.１％ＴＦＡ］および８０％［ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ］まで、最後に、これらの条件下で２分間；Ｔ＝５０℃；流量＝１.０ｍＬ／分）にて分析を行うことができる。
【０１４９】
ＨＰＬＣ（ウォーク−アップ）は、ＰＤＡ検出器を装着したＳｈｉｍａｄｚｕ ２０ＡＢ ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ ５０×４.６ｍｍ、５ｃｍ）にて測定され得る。
移動相：６分間で９０％［水＋０.１％ＴＦＡ］および１０％［ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ］から２０％［水＋０.１％ＴＦＡ］および８０％［ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ］まで、最後に、これらの条件下で２分間；Ｔ＝４０℃；流量＝３.０ｍＬ／分。
【０１５０】
Ｔ.Ｌ.Ｃ.（またはＴＬＣ）とは、０.２５ｍｍシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４ Ｃｈｉｎａ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ）上での薄層クロマトグラフィーをいい、ＵＶ光で可視化される。
【０１５１】
Ｐ−ＴＬＣとは、分取薄層クロマトグラフィーをいう。
【０１５２】
精密濾過装置を使用することによって行われる相分離について：WhatmanまたはAlltechによるポリプロピレンフリットを装着した相分離カートリッジ。ＳＣＸ手段：VarianによるＳＣＸ−カートリッジ（負荷０.７５ｍｍｏｌ／ｇ）。
【０１５３】
溶液は、無水硫酸ナトリウムで乾燥できる。
【０１５４】
分取ＨＰＬＣ（Ｐ−ＨＰＬＣ）は、以下の方法により、ＹＭＣ Ｃ１８ ５.０μｍカラム（２５０ｍｍ×２０ｍｍ）を装着したＧｉｌｓｏｎ装置にて行うことができる：
Ａ： ＴＦＡ（０.１％）／ＣＨ３ＣＮ ３０％〜６０％勾配液で流速１４ｍｌ／分にて２０分間にわたって溶離。
【０１５５】
分取ＨＰＬＣ（Ｐ−ＨＰＬＣ）は、以下の方法により、Ｓｈｉｓｅｉｄｏ ＵＧ８０ Ｃ１８ ５.０μｍカラム（１００ｍｍ×２０ｍｍ）を装着したＧｉｌｓｏｎ装置にて行うことができる：
Ｂ： ＴＦＡ（０.１％）／ＣＨ３ＣＮ ３０％〜６０％勾配液で流速１８ｍｌ／分にて１２分間にわたって溶離。
塩化メチレンおよびＤＭＦは、水素化カルシウムにて再蒸留することができ、テトラヒドロフランはナトリウムにて再蒸留することができる。
【０１５６】
本明細書では、以下の略語を使用する： ＰＥ＝石油エーテル、ＥＡ＝酢酸エチル、ＮａＩ＝ヨウ化ナトリウム、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＨＣｌ＝塩酸塩、Ｋ2ＣＯ3＝炭酸カリウム、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、Ｅｔ3Ｎ＝トリエチルアミン、ＭｅＯＨ（またはＣＨ3ＯＨ）＝メタノール、Ｅｔ2Ｏ＝ジエチルエーテル、ＫＣＮ＝シアン化カリウム、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー、Ｂｏｃ2Ｏ＝ジ炭酸ジtert−ブチル、ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリジノン、ＦＣ＝フラッシュクロマトグラフィー、ＮａＨＣＯ3＝重炭酸ナトリウム、ＡｃＯＨ＝酢酸、ＡｃＮＨ4＝酢酸アンモニウム、Ｐ：Ｅ＝石油エーテル：酢酸エチル、ＰＰＡ＝ポリリン酸、ＤＭＡＰ＝Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン。
【０１５７】
調製例１： (２Ｅ／Ｚ)−(５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン)(シアノ)エタン酸エチル（調製例１）
【化３６】
５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（５ｇ、２３,６９ｍｍｏｌ、市販）およびシアノ酢酸エチル（２.９５ｇ、２７.８ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（３.６５ｇ）および氷酢酸（１０.８５ｍＬ）のベンゼン（２４ｍＬ）中混合物をディーン・スターク・ウォータートラップを用いて２４時間還流した。次いで、該反応混合物に酢酸エチルを添加し、水で洗浄した。粗物質をＦＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル（１／０〜８５／１５））により精製して、未だ不純物を含んでいる生成物を得、これをエタノールから結晶化して、化合物１を異性体混合物として得た（３.１ｇ、収率＝４３％）。
【０１５８】
調製例２： ５−ブロモ−１−(シアノメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル（調製例２）
【化３７】
(２Ｅ／Ｚ)−(５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン)(シアノ)エタン酸エチル（調製例１、３.１ｇ、１０.１５ｍｍｏｌ）のエタノール（２３ｍＬ）中溶液にＫＣＮ（１.６５ｇ、２.５当量）の水（６ｍＬ）中溶液を添加し、該反応混合物を６５℃に加温し、約１６〜２４時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧除去し、粗物質をエーテルおよび水で処理した。エタノールから結晶化して、標記化合物を得た（１.８７ｇ、収率＝７０％）。
【０１５９】
調製例３： ５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−２'Ｈ,５'Ｈ−スピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−２',５'−ジオン（調製例３）
【化３８】
化合物５−ブロモ−１−(シアノメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル（調製例２、１.８７ｇ）の氷酢酸（４ｍＬ）および硫酸水溶液（７８％ｖ／ｖ、１.４ｍＬ）中混合物を１２５℃に加温し、１.５時間撹拌した。次いで、酢酸を減圧除去し、残留物を酢酸エチルおよび水で処理した。粗生成物をＦＣ（１／０〜７／３のシクロヘキサン／酢酸エチルで溶離する）により精製して、標記化合物０.４（収率＝２０％）を得た。
【０１６０】
調製例４： ５−ブロモ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]（調製例４）
【化３９】
窒素雰囲気下にて０℃での５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−２'Ｈ,５'Ｈ−スピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−２',５'−ジオン（調製例３、０.４ｇ、１.４３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液にＴＨＦ中ＢＨ3・ＴＨＦ錯体（１Ｍ、５.７ｍＬ）を滴下した。氷浴を外し、反応混合物を室温にし、次いで、６時間還流した。次いで、混合物を０℃に冷却し、ガス発生をモニターしながら塩酸（２Ｍ、５ｍＬ）を注意深く添加し、次いで、氷浴を外し、反応物を０.５時間撹拌した。次いで、ＴＨＦを真空除去し、残留物を０℃に冷却し、ジクロロメタンを添加し、ｐＨが約９になるまで撹拌混合物をＮａＯＨ（２Ｍ）の溶液で処理した。該混合物をさらなるＤＣＭで抽出し、溶媒を真空蒸発させ、粗生成物をＦＣ（１／０〜９４／６のＤＣＭ／メタノールで溶離する）により精製して、標記化合物を得た（１６０ｍｇ、収率＝４５％）。
【０１６１】
調製例５： ２−(５−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン)−２−シアノ酢酸(Ｅ)−エチル（調製例５）
【化４０】
５−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１５０ｇ、０.９ｍｏｌ、市販）およびシアノ酢酸エチル（１２５ｇ、１.１ｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１５０ｇ、１.９４ｍｍｏｌ）および氷酢酸（５００ｍＬ）のベンゼン（１Ｌ）中混合物をディーン・スターク・ウォータートラップにて２２時間還流した。
次いで、ベンゼンを部分的に真空除去し、残留物を濾過し、得られた固体をエタノールから結晶化して標記化合物を得た（１６１ｇ、収率＝６８％）。
【０１６２】
調製例６： ５−クロロ−１−(シアノメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル（調製例６）
【化４１】
２−(５−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン)−２−シアノ酢酸(Ｅ)−エチル（調製例５、１００ｇ、０.３８ｍｏｌ）のエタノール（８００ｍｌ）中溶液にＫＣＮ（６７.５ｇ、１ｍｏｌ）の水（２３０ｍｌ）中溶液を添加し、該反応混合物を６５℃に加温し、２１時間撹拌した。次いで、溶媒を真空除去した。残留物をエーテルで処理し、有機相を水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、得られた粗物質をエタノールからの結晶化により精製して、標記化合物を得た（３６ｇ、収率＝４３.５％）。
【０１６３】
調製例７： ５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−２',５'−ジオン（調製例７）
【化４２】
５−クロロ−１−(シアノメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル（調製例６、１６ｇ、７４ｍｍｏｌ）の氷酢酸（３０ｍｌ）および硫酸水溶液（７８％ｖ／ｖ、１５ｍＬ）中混合物を１１０℃に加温し、１.５時間撹拌した。次いで、酢酸を真空除去し、残留物を酢酸エチルで処理し、有機相を水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、得られた粗物質をエタノールからの結晶化により精製して、純粋な標記化合物を得た（４ｇ、収率＝２３％）。
【０１６４】
調製例８： ５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]（調製例８）
【化４３】
窒素雰囲気下にて０℃での５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−２',５'−ジオン（調製例７、３ｇ、１２.７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中撹拌溶液にＢＨ3・(ＣＨ3)2Ｓ錯体のＴＨＦ（１Ｍ、５０ｍｌ）を滴下した。氷浴を外し、反応混合物を室温にし、２８時間還流した。次いで、混合物を０℃に冷却し、ガス発生をモニターしながら塩酸（２Ｍ、３０ｍｌ）を注意深く添加し、次いで、氷浴を外し、反応物を１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦを真空除去し、残留物を０℃に冷却した。ＤＣＭを添加し、ｐＨ＝１３になるまで撹拌混合物をＮａＯＨ（２Ｍ）で処理した。該混合物をさらなるＤＣＭで抽出し、溶媒を真空蒸発させて、粗標記化合物を得た（３ｇ）。
【０１６５】
調製例９： ５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−カルボン酸tert−ブチル（調製例９）
【化４４】
粗５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]（調製例８、３ｇ、１４.５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）中撹拌溶液に、(Ｂｏｃ)2Ｏ（３.７８ｇ、１７.４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（５ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒量）を添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、溶媒を真空除去し、粗生成物をＦＣ（１：２０〜１：１５の酢酸エチル／ＰＥで溶離）により精製して、標記化合物を得た（０.９ｇ）。
【０１６６】
調製例１０： ５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩（調製例１０）
【化４５】
５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−カルボン酸tert−ブチル（調製例９、９００ｍｇ、２.９３ｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液に、ＨＣｌ／ＣＨ3ＯＨ（１０ｍｌ、メタノール中３Ｍ）を添加し、室温で一夜撹拌した。溶媒を真空蒸発させて、標記化合物を得た（５００ｍｇ、収率＝８２％）。
【０１６７】
調製例１１： ２−シアノ−２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン)酢酸(Ｅ)−エチル（調製例１１）
【化４６】
５−フルオロ−インダン−１−オン（１５０ｇ、１ｍｏｌ、市販）、およびシアノ酢酸エチル（１２５ｇ、１.１ｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１５４ｇ、２ｍｏｌ）および氷酢酸（５００ｍｌ）のベンゼン（１Ｌ）中混合物を、ディーン・スターク・ウォータートラップを用いて１６時間還流した。次いで、該反応混合物に酢酸エチルを添加し、水で洗浄した。
粗物質をＦＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／３）により精製して、標記化合物を得、これをエタノールからの結晶化によりさらに精製して、茶色の固定として標記化合物を得た（２０６ｇ、収率＝８４.０８％）。
【０１６８】
調製例１２： １−(シアノメチル)−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル（調製例１２）
【化４７】
２−シアノ−２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン)酢酸(Ｅ)−エチル（調製例１１、１００ｇ、０.４０８ｍｏｌ）のエタノール（８００ｍｌ）中溶液にＫＣＮ（６７ｇ、１.０２ｍｏｌ）の水（２４０ｍｌ）中溶液を添加し、６５℃に加温した。該混合物を２４時間撹拌した。
溶媒を真空除去した。残留物をエーテルで処理し、有機相を水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、得られた粗物質をエタノールからの結晶化により精製して、標記化合物を得た（６０ｇ、収率＝７３.５％）。
【０１６９】
調製例１３： ５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−２',５'−ジオン（調製例１３）
【化４８】
１−(シアノメチル)−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル（調製例１２、６０ｇ、０.３ｍｏｌ）の氷酢酸（１７０ｍｌ）および硫酸水溶液（７８％、Ｖ／Ｖ、５８.６ｍｌ）中混合物を１２５℃に加温し、２時間撹拌した。次いで、酢酸を減圧除去し、残留物を酢酸エチルで処理し、有機相を水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、得られた粗物質をＦＣ（１／０〜７／３のシクロヘキサン／ＥＡで溶離）により精製して、白色固体として標記化合物を得た（２６ｇ、収率＝４０％）。
【０１７０】
調製例１４： ５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩（調製例１４）
【化４９】
５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−２',５'−ジオン（調製例１３、５ｇ、０.０２２７ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液を水素化アルミニウムリチウム５ｇで処理し、１６時間加熱還流した。氷浴中にて冷却しながら、Ｈ2Ｏ ３ｍｌ、１５％ＮａＯＨ ５ｍｌ、およびＨ2Ｏ １０ｍｌを滴下し、室温で１時間撹拌した。濾過し、濾過ケーキを熱ＴＨＦで洗浄した後、有機層を合わせ、真空蒸発させ、ＦＣ（１／２０〜３／２０のＭｅＯＨ／ＥＡで溶離）により精製して、遊離塩基として標記化合物を得（１ｇ、２２.９３％）、これを過剰のＨＣｌ−エーテルの１Ｎ溶液で処理して対応する塩酸塩を得た（１.２ｇ）。
【０１７１】
調製例１５： ５−クロロ−６−メトキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（調製例１５）
【化５０】
３−(３−クロロ−４−メトキシフェニル)プロパン酸（１０ｇ、４６.７ｍｍｏｌ、市販）のＰＰＡ（１００ｍＬ）中溶液を７０℃で２時間撹拌した。該混合物に水を添加し、ＥＡで２回抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、ＦＣにより精製して、標記化合物６ｇを得た（収率＝６６％）。
【０１７２】
調製例１６： ２−(５−クロロ−６−メトキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン)−２−シアノ酢酸(Ｅ)−エチル（調製例１６）
【化５１】
５−クロロ−６−メトキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（調製例１５、１２ｇ、６１.２ｍｍｏｌ）のトルエン（２４０ｍｌ）中溶液にシアノ酢酸エチル（８.３ｇ、７３.４６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（４８ｍｌ、０.８ｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１２ｇ、０.１６ｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で１２時間撹拌し、ＴＬＣによりチェックし、濃縮し、濾過し、水およびエタノールで２回洗浄し、ＦＣにより精製して、標記化合物１１ｇを得た（収率＝６２％）。
【０１７３】
調製例１７： ５−クロロ−１−(シアノメチル)−６−メトキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル（調製例１７）
【化５２】
２−(５−クロロ−６−メトキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン)−２−シアノ酢酸(Ｅ)−エチル（調製例１６、６.０２ｇ、２４.４ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍｌ）中溶液にＫＣＮ（３.６１ｇ、６０ｍｍｏｌ）の水中溶液を添加した。該混合物を６５〜７０℃で１日撹拌した。水を添加し、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、ＦＣにより精製して、標記化合物を得た（８００ｍｇ、収率＝１６％）。
【０１７４】
調製例１８： ５−クロロ−６−メトキシ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−２',５'−ジオン（調製例１８）
【化５３】
５−クロロ−１−(シアノメチル)−６−メトキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル（調製例１７、５２０ｍｇ、２.１１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５.２ｍｌ）中溶液にＨ2ＳＯ4（０.３６４ｍｌ）を添加した。該混合物を２００℃で１５分間撹拌した。水を添加し、該混合物をＥＡで２回抽出し、溶媒を蒸発させ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、標記化合物を得（５４０ｍｇ、収率＝９６％）、これをさらには精製せずに次工程で使用した。
【０１７５】
調製例１９： ５−クロロ−６−メトキシ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]（調製例１９）
【化５４】
５−クロロ−６−メトキシ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−２',５'−ジオン（調製例１８、５４０ｍｇ、２.０４ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したＴＨＦ（１８ｍｌ）中溶液にＢＨ3−ＴＨＦ（８.１５ｍｌ、８.１５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）をアルゴン下にて添加した。該混合物を８０℃で１日撹拌した。ＨＣｌの１Ｎ溶液を添加し、３０分間撹拌し、濃縮してＴＨＦを除去し、ＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。有機相を濃縮し、蒸発させ、粗物質をＦＣにより精製して、標記化合物２５０ｍｇを得た（収率＝５１％）。
【０１７６】
調製例２０： ２,４−ビス(ベンジルオキシ)−５−ブロモピリミジン（調製例２０）
【化５５】
氷浴中にて水素化ナトリウム(３１.２５ｇ、０.８ｍｏｌ）のトルエン（１５００ｍｌ）中懸濁液にベンジルアルコール（５７.５ｇ、０.５３ｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、５−ブロモ−２,４−ジクロロピリミジン（５０ｇ、０.２２ｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）中溶液を滴下した。得られた溶液を一夜撹拌した。濃縮後、残留物を酢酸エチルで再結晶させて、純粋な標記化合物を得た（６０ｇ、収率＝７３.３％）。
【０１７７】
調製例２１： ４−ビス(ベンジルオキシ)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン（調製例２１）
【化５６】
２,４−ビス(ベンジルオキシ)−５−ブロモピリミジン（調製例２０、６０ｇ、０.１６ｍｏｌ）、２−チエニルボロン酸（８１.７ｇ、０.６４ｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（１８.５ｇ、０.０２ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３４ｇ、０.３２ｍｏｌ）の混合物を３回脱気した。次いで、水（６００ｍｌ）および１,４−ジオキサン（１８００ｍｌ）を素早く添加した。得られた混合物を脱気し、反応混合物を窒素下で４時間１１０℃に加熱した。室温に冷却した後、水および酢酸エチルを添加した。水性層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をカラム（Ｐ：Ｅ＝１０：１）により精製して、標記化合物を得た（２０ｇ；収率＝３３％）。
【０１７８】
調製例２２： ５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン（調製例２２）
【化５７】
２,４−ビス(ベンジルオキシ)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン（調製例２１、２０ｇ、５３.５ｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（４００ｍｌ）中溶液に、ヨードトリメチルシラン（２８.８ｇ、０.１４ｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を３時間撹拌した。次いで、メタノールを添加し、沈殿物を濾過し、固体をメタノールで２回再結晶して、標記化合物７ｇを得た（収率＝６７.３％）。
【０１７９】
調製例２３： １−(４−クロロブチル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン（調製例２３）
【化５８】
５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン（調製例２２、２.５ｇ、１２.９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロブタン（２.２ｇ、１２.９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１.８ｇ、１２.９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）中溶液を室温で５時間撹拌した。水を添加し、該溶液を３Ｎ塩酸塩でｐＨ＝６に調節した。酢酸エチルを添加し、水性層を３回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、残留物をＦＣ（Ｐ：Ｅ＝３：１）により精製して、標記化合物を得た（８００ｍｇ、収率＝２２％）。
【０１８０】
調製例２４： １−(３−クロロプロピル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン（調製例２４）
【化５９】
５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン（調製例２２、１ｇ、５.１５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０.８１ｇ、５.１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０.７１ｇ、５.１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中混合物を室温で７時間撹拌し、次いで、該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を蒸発させ、粗物質をＦＣ（溶離液Ｐ：Ｅ＝３：１、１：１）により精製して、標記化合物を得た（３００ｍｇ、収率＝２１％）。
【０１８１】
調製例２５： ２,４−ジメチルチアゾール−５−カルボン酸エチル（調製例２５）
【化６０】
２−クロロアセト酢酸エチル（１１１.２ｇ、０.６８ｍｏｌ）およびチオアセトアミド（４０ｇ、０.６８ｍｏｌ）のエタノール１５０ｍｌ中混合物を９０℃に加熱し、５時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を真空除去して、標記化合物を得た（１０５ｇ、収率＝８３％）。
【０１８２】
調製例２６： ２,４−ジメチルチアゾール−５−カルボヒドラジド（調製例２６）
【化６１】
エタノール(２００ｍＬ）中の２,４−ジメチルチアゾール−５−カルボン酸エチル（調製例２５、５０ｇ、０.２７ｍｏｌ）にヒドラジン・水和物（６４ｇ、１.０８ｍｏｌ）を添加した。該混合物を９０℃で一夜撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を真空除去して、固体として粗生成物４１ｇを得た。該粗物質をＦＣにより精製して、純粋な標記化合物２３ｇを得た（収率＝５０％）。
【０１８３】
調製例２７： ５−(２,４−ジメチルチアゾール−５−イル)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオール（調製例２７）
【化６２】
エタノール（１００ｍｌ）中の２,４−ジメチルチアゾール−５−カルボヒドラジド（調製例２６、２３ｇ、０.１３ｍｏｌ）にメチルイソチオシアナート（４９.１ｇ、０.６７ｍｏｌ）を添加した。該混合物を一夜還流した。次いで、エタノールを真空下にて一部除去し、残留物を濾過した。固体を真空乾燥させて、標記化合物１４ｇを得た（収率＝４６％）。
【０１８４】
調製例２８： ５−(５−(３−クロロプロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール（調製例２８）
【化６３】
５−(２,４−ジメチルチアゾール−５−イル)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオール（調製例２７、５ｇ、２２ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）およびアセトン（３５ｍｌ）の混合物に添加し、次いで、Ｋ2ＣＯ3（５ｇ、３６ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（３５ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）を添加した。該懸濁液を２２℃で２４時間撹拌した。溶媒の量を減少させ、次いで、酢酸エチル（６３ｍｌ）を添加し、有機層を水で洗浄し、ＥＡを真空除去し、粗物質をＦＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ １５：１）により精製して、純粋な生成物２.５ｇを得た（収率＝３７％）。
【０１８５】
市販のケトン（下記表に示される）から出発して調製例１〜調製例４において上記したものと同様の一連の方法に従って下記スピロアミンを調製した：
【０１８６】
【表１】
【０１８７】
調製例３８： ２−(６−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン)−２−シアノ酢酸(Ｅ)−エチル（調製例３８）
【化６４】
６−クロロ−インダン−１−オン（市販、１６ｇ、０.１ｍｏｌ）のベンゼン（５００ｍｌ）中溶液にＡｃＯＨ（１６０ｍｌ）、ＣＨ3ＣＯＯＮＨ4（８０ｇ）およびシアノ酢酸エチル（１４.４ｇ、０.１３ｍｏｌ）を添加した。該混合物を１００℃に加熱し、ディーン・スターク・ウォータートラップを用いて一夜撹拌した。残留物をまずＦＣにより精製し、次いで、エタノールからの結晶化により精製して、標記化合物を得た（１６.２ｇ、収率＝６４.５％）。
【０１８８】
調製例３９： ６−クロロ−１−(シアノメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル（調製例３９）
【化６５】
２−シアノ−２−(６−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン)酢酸(Ｅ)−エチル（調製例３８、１５.００ｇ、０.０６ｍｏｌ）のエタノール（３００ｍｌ）中溶液をＫＣＮ（９.７５ｇ、０.１５ｍｏｌ）の水（９０ｍｌ）中溶液で処理した。該混合物を６５℃に加温し、１６時間撹拌した。
該混合物を真空濃縮して溶媒を除去した。残留物をＥＡ（１００ｍｌ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。粗物質をＦＣ（Ｐ：Ｅ＝１０／１）により精製して、標記化合物を得た（４.６０ｇ、収率＝３７.１％）。
【０１８９】
調製例４０： ６−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−２',５'−ジオン（調製例４０）
【化６６】
１−(シアノメチル)−６−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル（調製例３９、２５０ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（２.５ｍｌ）、Ｈ2ＳＯ4（７８％、０.１８ｍｌ）の混合物を１２５℃に加熱した。該混合物を１２５℃で一夜撹拌した。
該混合物を水でクエンチし、ＥＡ（１０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。有機相を真空濃縮して、標記化合物を得た（２５０ｍｇ、収率＝９３.９％）。
【０１９０】
調製例４１： ６−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]（調製例４１）
【化６７】
６−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−２',５'−ジオン（調製例４０、２５０ｍｇ、１.０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液をＢＨ3・ＴＨＦ（１Ｍ、１０.６ｍｌ、１０.６ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を加熱還流し、４８時間撹拌した。
該混合物を０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）を添加した。該混合物を室温で１時間撹拌した。該混合物を真空濃縮して、溶媒を除去した。残留物をＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、ＮａＯＨで処理して、ｐＨ＝１０にした。該混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。有機層を真空濃縮して、標記化合物を得（２００ｍｇ）、これをさらには精製せずに次工程で使用した。
【０１９１】
調製例４２： ６−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−カルボン酸tert−ブチル（調製例４２）
【化６８】
６−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]（調製例４１、２００ｍｇ、０.９７ｍｍｏｌ）、(Ｂｏｃ)2Ｏ（３４０ｍｇ、１.５６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）、およびＥｔ3Ｎ（３００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中混合物を室温で一夜撹拌した。
該混合物をＦＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１）により精製して、標記化合物を得た（８０ｍｇ、収率＝２７％）。
【０１９２】
調製例４３： ６−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩（調製例４３）
【化６９】
６−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−カルボン酸tert−ブチル（調製例４２、２.５０ｇ、８.１４ｍｍｏｌ）のエーテル（５０ｍｌ）中溶液に塩酸−エーテルの１Ｎ溶液（５０ｍｌ）を添加し、一夜撹拌した。該混合物を無水エーテルにより洗浄した。残留物をＤＣＭに溶解し、濃縮して、標記化合物を得た（１.８ｇ、収率＝８１.３％）。
【０１９３】
調製例４４： ２−シアノ−２−(６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン)酢酸(Ｅ)−エチル（調製例４４）
【化７０】
化合物６−フルオロ−インダン−１−オン（５ｇ、０.０３ｍｏｌ）、およびシアノ酢酸エチル（５ｇ、０.０５ｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２５ｇ、０.３３ｍｏｌ）および氷酢酸（５０ｍｌ）のトルエン（２０５ｍｌ）中混合物を、ディーン・スターク・ウォータートラップを用いて４時間還流した。該混合物を真空濃縮し、残留物を水およびＥtＯＨにより３回洗浄して、標記化合物を得た（８.００ｇ、収率＝９７.９６％）。
【０１９４】
調製例４５： １−(シアノメチル)−６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル（調製例４５）
【化７１】
２−シアノ−２−(６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン)酢酸(Ｅ)−エチル（調製例４４、７.５ｇ、０.０３ｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）中溶液にＫＣＮ（４.６５ｇ、０.０８ｍｏｌ）の水（３０ｍｌ）中溶液を添加した。該混合物を６５℃に加温し、７時間撹拌した。
該混合物を真空濃縮し、ＥＡで抽出した。有機層を蒸発させ、粗生成物をＦＣ（Ｐ：Ｅ＝１０／１）により精製して、標記化合物を得た（２.３０ｇ、収率＝３７.５７％）。
【０１９５】
調製例４６： ６−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−２',５'−ジオン（調製例４６）
【化７２】
１−(シアノメチル)−６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル（調製例４５、２ｇ、０.０１ｍｏｌ）の氷酢酸（２０ｍｌ）および硫酸水溶液（７８％、Ｖ／Ｖ、１.４ｍｌ）中混合物を１２５℃に加温し、５時間撹拌した。該混合物を減圧濃縮して、酢酸を除去した。残留物をＥＡおよび水で処理した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインにより洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。有機層を真空濃縮して、標記化合物を得た（２ｇ、収率＝９１.３２％）。
【０１９６】
調製例４７： ６−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]（調製例４７）
【化７３】
０℃で、ＢＨ3−ＴＨＦ（３６.６ｍｌ、３６.６ｍｍｏｌ）を６−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−２',５'−ジオン（調製例４６、２ｇ、９.１３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）中溶液に滴下した。氷浴を外した。次いで、反応混合物を一夜加温して還流させた。
該混合物を０℃に冷却した。次いで、該混合物に２Ｍ ＨＣｌを添加した。氷浴を外し、該混合物を室温で０.５時間撹拌した。ＴＨＦを真空除去した。残留物を０℃に冷却した。該混合物にＤＣＭを添加した。次いで、該混合物を２Ｍ ＮａＯＨで処理してｐＨ＞９にした。該混合物をＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して、標記化合物を得た（１.６ｇ、収率＝８７.６％）。
【０１９７】
調製例４８： １−(３−クロロプロピル)−５−メチル−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオン（調製例４８）
【化７４】
標記化合物は、欧州特許出願公開ＥＰ７４８８００ Ａ２（1996）に記載の方法に従って製造することができる。
【０１９８】
調製例４９： １−(４−クロロブチル)−５−メチル−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオン（調製例４９）
【化７５】
標記化合物は、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006), 16(3), 490-494に記載の方法に従って製造することができる。
【０１９９】
調製例５０： １−(５−クロロペンチル)−５−メチル−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオン（調製例５０）
【化７６】
５−メチル−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオン（市販、０.５５ｇ、３.９７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解した。Ｋ2ＣＯ3（０.５４８ｇ、３.９７ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、１−ブロモ−５−クロロペンタン（０.５２６ｍｌ、３.９７ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を室温で４時間撹拌した。溶媒の量を減少させ、次いで、ＤＣＭを添加し、有機層を水で洗浄し、該有機相を蒸発させ、粗物質をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８／２−９５／５）により精製して、標記化合物０.１ｇを得た（収率＝１１％）。
【０２００】
実施例１：５−ブロモ−１'−(３−｛[３−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル]チオ｝プロピル)−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩（Ｅ１）
【化７７】
５−ブロモ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]（調製例４、０.０４ｇ、０.１５９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に３−[(３−クロロプロピル)チオ]−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール（ＷＯ ０５／０８０３８２に記載の参考製造方法、０.０５８ｇ、０.２１３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、Ｋ2ＣＯ3（０.０２９ｇ）およびＮａＩ（０.０２８ｇ）を添加し、混合物を８０℃で２４時間加熱した。次いで、水を添加し、該溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物を、１００／０〜９８／のジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカＳＰＥカートリッジにより精製して、標記化合物を遊離塩基として０.０３６ｇ得た。ジクロロメタン（１ｍＬ）中のこの物質の溶液にＨＣｌ（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ）０.０７３ｍＬを添加し、溶媒を真空蒸発させ、このようにして得られた物質をＥｔ2Ｏと一緒に粉砕して、標記化合物を僅かに吸湿性のある白色固体として３２ｍｇ得た。
【０２０１】
実施例２： ５−(５−(３−(５−クロロ−６−メトキシ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール・塩酸塩（Ｅ２）
【化７８】
５−クロロ−６−メトキシ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]（調製例１９、５８ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）、５−(５−(３−クロロプロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール（調製例２８、５０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（６８.５ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２４.５ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍｌ）中混合物を７０℃に加温し、一夜撹拌した。該混合物をＥＡ（５ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。有機層を真空濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をＰ−ＴＬＣおよびＰ−ＨＰＬＣにより精製し、ＨＣｌのエーテル中１Ｎ溶液で処理し、次いで、凍結乾燥させて、標記化合物を得た（１０ｍｇ、収率＝１１.９８％）。
【０２０２】
実施例３： ５−(５−(３−(５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール（Ｅ３）
【化７９】
５−(５−(３−クロロプロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール（調製例２８、７０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）の乾燥ＮＭＰ（１ｍｌ）中溶液にＫ2ＣＯ3（０.１４４ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌し、次いで、５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩（調製例１０、８８ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０.０７ｇ）を添加し、６５℃で２３時間撹拌した。次いで、水を添加し、該溶液を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をＰ−ＨＰＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ ８０：１０で溶離することにより行われるＴＬＣ分析）により精製して、標記化合物５７ｍｇを得た（収率＝５２％）。
【０２０３】
実施例４： ５−(５−(３−(５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール・塩酸塩（Ｅ４）
【化８０】
５−(５−(３−(５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール（Ｅ３、５７ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）のＥｔ2Ｏ（３ｍｌ）およびメタノール（０.５ｍｌ）中溶液にＨＣｌ／エーテル（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ）１０ｍｌを添加し、該溶媒を真空蒸発させ、Ｅｔ2Ｏで処理して、標記化合物５０ｍｇを得た（収率＝８２％）。
【０２０４】
実施例５： ５−(５−(３−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール（Ｅ５）
【化８１】
５−(５−(３−クロロプロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール（調製例２８、７０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）の乾燥ＮＭＰ（１ｍｌ）中溶液にＫ2ＣＯ3（０.１４５ｇ、１.０５ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。次いで、５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩（調製例１４、８８ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０.０７ｇ、０.４７ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃で一夜撹拌した。次いで、水を添加し、溶液を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をＰ−ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物３８ｍｇを得た（収率＝３６％）。
【０２０５】
実施例６： ５−(５−(３−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール・塩酸塩（Ｅ６）
【化８２】
５−(５−(３−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール（調製例１８、３８ｍｇ）のＥｔ2Ｏ（３ｍｌ）およびメタノール（０.５ｍｌ）の混合液中溶液にＨＣｌ／エーテル（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ）０.１ｍｌを添加し、溶媒を真空蒸発させ、Ｅｔ2Ｏ（５ｍｌ）で処理して、標記化合物３０ｍｇを得た（収率＝７３％）。
【０２０６】
実施例７： １−(４−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)ブチル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン・塩酸塩（Ｅ７）
【化８３】
１−(４−クロロブチル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン（調製例２３、５０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩（調製例１４、５０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０８ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１０８ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（１ｍｌ）の混合物を７０℃で一夜撹拌した。次いで、該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。ＥＡ相を蒸発させ、粗物質を分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物の遊離塩基を得た（７２ｍｇ）。該化合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、ＨＣｌ−エーテルの１Ｎ溶液で処理し、凍結乾燥させて、標記化合物を得た（３０ｍｇ、収率＝３５％）。
【０２０７】
実施例８： １−(４−(５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)ブチル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン・塩酸塩（Ｅ８）
【化８４】
１−(４−クロロブチル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン（調製例２３、５０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩（調製例１０、６６ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１２ｍｇ、０.８１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１０８ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（１ｍｌ）の混合物を７０℃で一夜撹拌した。次いで、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。ＥＡ相を蒸発させ、粗物質を分取ＴＬＣ（ＥＡで溶離することにより行われるＴＬＣ分析）により精製して、標記化合物の遊離塩基を得た（７２ｍｇ）。該化合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、ＨＣｌ−エーテルの１Ｎ溶液で処理し、凍結乾燥させて、標記化合物を得た（５１ｍｇ、収率＝５８％）。
【０２０８】
実施例９： １−(３−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン・塩酸塩（Ｅ９）
【化８５】
１−(３−クロロプロピル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン（調製例２４、５０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩（調製例１４、５２ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１２ｍｇ、０.８１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１１２ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（１ｍｌ）の混合物を７０℃で一夜撹拌した。該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。ＥＡ相を蒸発させ、粗物質を分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物の遊離塩基を得た（６０ｍｇ）。当該化合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、ＨＣｌ−エーテルの１Ｎ溶液で処理して、標記化合物を得た（６ｍｇ、収率＝７％）。
【０２０９】
実施例１０： １−(３−(５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン・塩酸塩（Ｅ１０）
【化８６】
１−(３−クロロプロピル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン（調製例２４、５０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩（調製例１０、６６ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１２ｍｇ、０.８１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１１２ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（１ｍｌ）の混合物を７０℃で一夜撹拌した。次いで、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。ＥＡ相を蒸発させ、粗物質を分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１で溶離することにより行われるＴＬＣ分析）により精製して、標記化合物の遊離塩基を得た（７０ｍｇ）。該化合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、ＨＣｌ−エーテルの１Ｎ溶液で処理して、標記化合物を得た（９ｍｇ、収率＝１０％）。
【０２１０】
適当なスピロアミンおよび適当なアルキル化剤（下記表中）から出発してＥ７において上記した方法と類似の方法を使用して下記表における化合物（Ｅ１１〜Ｅ１３）を調製した：
【０２１１】
【表２】
【０２１２】
適当なスピロアミン（下記表中）および３−[(３−クロロプロピル)チオ]−４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール（ＷＯ ０５／０８０３８２に記載の参考製造方法）から出発してＥ１において上記した方法と類似の方法を使用して下記表における化合物（Ｅ１４〜Ｅ２１）を調製した：
【０２１３】
【表３−１】
【表３−２】
【表３−３】
【表３−４】
【０２１４】
実施例２２： ５−(５−(３−(６−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール・塩酸塩（Ｅ２２）
【化８７】
６−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]（調製例４３、９５ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１３７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１００ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）、および５−(５−(３−クロロプロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール（調製例２８、１００ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍｌ）中混合物を７０℃に加温した。該混合物を７０℃で７２時間撹拌した。該混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空濃縮し、粗物質をＰ−ＴＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ ９０：１０で溶離することにより行われるＴＬＣ分析）により精製し、次いで、Ｐ−ＨＰＬＣにより精製した。次いで、該標記化合物の遊離塩基をＨＣｌ−エーテルの１Ｎ溶液で処理して、標記化合物を得た（１３.２ｍｇ、収率＝８.７％）。
【０２１５】
実施例２３： ５−(５−(３−(６−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール・塩酸塩（Ｅ２３）
【化８８】
６−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]（調製例４７、１００ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１１０ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（８０ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）、および５−(５−(３−クロロプロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール（調製例２８、８０ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４ｍｌ）中混合物を７０℃に加温した。該混合物を７０℃で一夜撹拌した。該混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ3、飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。有機物質を真空蒸発させても粗生成物を得た。該粗生成物をＰ−ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ １：１で溶離することにより行われるＴＬＣ分析）により精製し、次いで、Ｐ−ＨＰＬＣにより精製した。次いで、該標記化合物の遊離塩基を標記化合物に変換し（１当量の１Ｎ ＨＣｌで処理）、真空乾燥させて、白色固体として所望の生成物を得た（２０ｍｇ、収率＝１１.４％）。
【０２１６】
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に記載されているのと同様に参照することにより本明細書の一部を構成することを具体的かつ個別に明示されているのと同様に参照することにより本明細書の一部を構成する。
本発明は、本明細書中に上記される特定の基の全ての組み合わせを包含すると理解されるべきである。
該記載および特許請求の範囲がその一部を形成する本出願は、いずれかの後の出願に関して、優先権の基礎として使用されてもよい。かかる後の出願の特許請求の範囲は、本明細書に記載されるいずれかの特徴または特徴の組み合わせに向けられてもよい。それらは、物質、組成物、方法または使用の請求項の形態を取ってもよく、例示であって、限定するものではないが、添付の特許請求の範囲を包含していてもよい。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ａは、Ｐ、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３からなる群において選択される置換基であり（ここで、
Ｐは、
【化２】
であり、
Ｐ１は、
【化３】
であり、
Ｐ２は、
【化４】
Ｐ３は、
【化５】
である）；
ｐは、０〜４の範囲の整数であり；
Ｒ4は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、ＳＦ5および５または６員単環式ヘテロアリール基からなる群において選択され；ｐが２〜４の範囲の整数である場合、各Ｒ4は、同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ2は、水素またはＣ1-4アルキルであり；
ｑは、３、４または５であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｘは、−ＣＲ1Ｒ3−または−Ｏ−であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-4アルキルおよびフッ素からなる群において選択され；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-4アルキルおよびフッ素からなる群において選択され；
Ｒ5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイルおよびＮＲ'Ｒ''からなる群において選択されるか；またはＲ5は、フェニル基、５〜１４員複素環基であり；かかるフェニルまたは複素環基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイルおよびＳＦ5からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイルおよびＮＲ'Ｒ''からなる群において選択されるか；またはＲ6は、フェニル基、５〜１４員複素環基であり、かかるフェニルまたは複素環基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイルおよびＳＦ5からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイルおよびＮＲ'Ｒ''からなる群において選択されるか；またはＲ7は、フェニル基、５〜１４員複素環基であり；かかるフェニルまたは複素環基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイルおよびＳＦ5からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ8は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイルおよびＮＲ'Ｒ''からなる群において選択されるか；またはＲ8は、フェニル基、５〜１４員複素環基であり；かかるフェニルまたは複素環基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイルおよびＳＦ5からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ9は、水素、フェニル基、ヘテロサイクリル基、５または６員単環式ヘテロアリール基、および８〜１１員ヘテロアリール二環の基からなる群において選択され、これらの基はいずれも、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびＣ1-4アルカノイルからなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ10は、Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ11は、水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ'は、Ｈ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルカノイルであり；
Ｒ''は、Ｒ'であると定義され；
Ｒ'およびＲ''は、相互に連結している窒素原子と一緒になって、５、６員飽和または不飽和複素環を形成してもよく；
ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同時には水素以外ではなく；ここで、Ｒ2基の１個だけは水素と異なっていてよく、また、ｎが０である場合、Ｘは基−ＣＲ1Ｒ3−である］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
式（ＩＡ）：
【化６】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9、Ｒ10、ｐ、ｑ、ｎ、Ｒ7、Ｒ11およびＲ8は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
式（ＩＢ）：
【化７】
［式中、Ｒ4およびｎは、式（Ｉ）で示される化合物について定義されたとおりである］
で示される化合物である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
以下からなる群において選択される請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物：
５−ブロモ−１'−(３−｛[３−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル]チオ｝プロピル)−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]；
５−(５−(３−(５−クロロ−６−メトキシ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール；
５−(５−(３−(５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール；
５−(５−(３−(５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール；
５−(５−(３−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール；
５−(５−(３−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール；
１−(４−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)ブチル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
１−(４−(５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)ブチル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
１−(３−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン・塩酸塩；
１−(３−(５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
１−[３−(５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピル]−５−メチル−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオン；
１−[４−(５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)ブチル]−５−メチル−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオン；
１−[５−(６−ブロモ−３,４−ジヒドロ−１'Ｈ,２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)ペンチル]−５−メチル−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオン；
６−ブロモ−１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]；
４−ブロモ−１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]；
６−ブロモ−１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]；
７−ブロモ−１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]；
１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−７−(メチルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]；
１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−６−(メチルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]；
１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−５−(メチルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]；
１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−２,３−ジヒドロスピロ[クロメン−４,３'−ピロリジン]；
５−(５−(３−(６−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール；
５−(５−(３−(６−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール；
およびその塩。
【請求項５】
治療に用いるための請求項１〜４いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
ドーパミンＤ3受容体の調節が有益である哺乳動物における疾病の治療に用いるための請求項１〜４いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
精神病もしくは精神病的疾病、物質乱用、早漏症の治療に用いるための請求項１〜４いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
ドーパミンＤ3受容体の調節が有益である哺乳動物における疾病の治療のための薬物の製造における、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項９】
疾病が精神病または精神病的疾病、物質乱用、または早漏症である、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
ドーパミンＤ3受容体の調節が有益である疾病の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に請求項１〜４いずれか１項記載の化合物の有効量投与することを含む方法。
【請求項１１】
疾病が精神病もしくは精神病的疾病、物質乱用または早漏症である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
請求項１〜４いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ａは、Ｐ、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３からなる群において選択される置換基であり（ここで、
Ｐは、
【化２】
であり、
Ｐ１は、
【化３】
であり、
Ｐ２は、
【化４】
Ｐ３は、
【化５】
である）；
ｐは、０〜４の範囲の整数であり；
Ｒ4は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、ＳＦ5および５または６員単環式ヘテロアリール基からなる群において選択され；ｐが２〜４の範囲の整数である場合、各Ｒ4は、同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ2は、水素またはＣ1-4アルキルであり；
ｑは、３、４または５であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｘは、−ＣＲ1Ｒ3−または−Ｏ−であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-4アルキルおよびフッ素からなる群において選択され；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-4アルキルおよびフッ素からなる群において選択され；
Ｒ5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイルおよびＮＲ'Ｒ''からなる群において選択されるか；またはＲ5は、フェニル基、５〜１４員複素環基であり；かかるフェニルまたは複素環基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイルおよびＳＦ5からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイルおよびＮＲ'Ｒ''からなる群において選択されるか；またはＲ6は、フェニル基、５〜１４員複素環基であり、かかるフェニルまたは複素環基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイルおよびＳＦ5からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイルおよびＮＲ'Ｒ''からなる群において選択されるか；またはＲ7は、フェニル基、５〜１４員複素環基であり；かかるフェニルまたは複素環基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイルおよびＳＦ5からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ8は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイルおよびＮＲ'Ｒ''からなる群において選択されるか；またはＲ8は、フェニル基、５〜１４員複素環基であり；かかるフェニルまたは複素環基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイルおよびＳＦ5からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ9は、水素、フェニル基、ヘテロサイクリル基、５または６員単環式ヘテロアリール基、および８〜１１員ヘテロアリール二環の基からなる群において選択され、これらの基はいずれも、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびＣ1-4アルカノイルからなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ10は、Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ11は、水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ'は、Ｈ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルカノイルであり；
Ｒ''は、Ｒ'であると定義され；
Ｒ'およびＲ''は、相互に連結している窒素原子と一緒になって、５、６員飽和または不飽和複素環を形成してもよく；
ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同時には水素以外ではなく；ここで、Ｒ2基の１個だけは水素と異なっていてよく、また、ｎが０である場合、Ｘは基−ＣＲ1Ｒ3−である］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
式（ＩＡ）：
【化６】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9、Ｒ10、ｐ、ｑ、ｎ、Ｒ7、Ｒ11およびＲ8は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
式（ＩＢ）：
【化７】
［式中、Ｒ4およびｎは、式（Ｉ）で示される化合物について定義されたとおりである］
で示される化合物である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
以下からなる群において選択される請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物：
５−ブロモ−１'−(３−｛[３−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル]チオ｝プロピル)−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]；
５−(５−(３−(５−クロロ−６−メトキシ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール；
５−(５−(３−(５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール；
５−(５−(３−(５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール；
５−(５−(３−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール；
５−(５−(３−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール；
１−(４−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)ブチル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
１−(４−(５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)ブチル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
１−(３−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン・塩酸塩；
１−(３−(５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
１−[３−(５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピル]−５−メチル−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオン；
１−[４−(５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)ブチル]−５−メチル−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオン；
１−[５−(６−ブロモ−３,４−ジヒドロ−１'Ｈ,２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)ペンチル]−５−メチル−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオン；
６−ブロモ−１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]；
４−ブロモ−１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]；
６−ブロモ−１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]；
７−ブロモ−１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]；
１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−７−(メチルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]；
１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−６−(メチルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]；
１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−５−(メチルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]；
１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−２,３−ジヒドロスピロ[クロメン−４,３'−ピロリジン]；
５−(５−(３−(６−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール；
５−(５−(３−(６−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール；
およびその塩。
【請求項５】
治療に用いるための請求項１〜４いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
ドーパミンＤ3受容体の調節が有益である哺乳動物における疾病の治療に用いるための請求項１〜４いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
精神病もしくは精神病的疾病、物質乱用、早漏症の治療に用いるための請求項１〜４いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
ドーパミンＤ3受容体の調節が有益である哺乳動物における疾病の治療のための薬物の製造における、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項９】
疾病が精神病または精神病的疾病、物質乱用、または早漏症である、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
ドーパミンＤ3受容体の調節が有益である疾病の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に請求項１〜４いずれか１項記載の化合物の有効量投与することを含む方法。
【請求項１１】
疾病が精神病もしくは精神病的疾病、物質乱用または早漏症である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
請求項１〜４いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【公表番号】特表２００９−５３４４４２（Ｐ２００９−５３４４４２Ａ）
【公表日】平成２１年９月２４日（２００９．９．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０７０６３（Ｐ２００９−５０７０６３）
【出願日】平成１９年４月２４日（２００７．４．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５４００３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２５０６１
【国際公開日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年９月２４日（２００９．９．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年４月２４日（２００７．４．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５４００３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２５０６１
【国際公開日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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