ニコチンアミド誘導体、これらの調製およびこれらの治療目的使用
本発明は式（Ｉ）の化合物に関し、
式中、ＡはＮＲ１Ｒ’１または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基であり；ＺおよびＺ’は、それぞれ、ＮおよびＣＨ；ＮおよびＣＦ；ＮおよびＮ；ＣＨおよびＣＨ；ＣＨおよびＮであり；Ｌは−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２ＣＨ２−または−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−基であり；Ｒ１およびＲ２は、（ｉ）Ｒ１が、水素原子；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されるアリール基；ヘテロアリール基；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、Ｒ’１が水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であるか；または（ｉｉ）Ｒ１およびＲ’１が、これらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル基を形成するようなものであり；Ｒ２は−Ｑ−Ｒ４基であり、Ｑは酸素原子または−ＮＨ−基であり；Ｒ４は、水素原子；ヘテロアリール基；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり；Ｒ３はピリジン核の少なくとも１つの置換基である。
式中、ＡはＮＲ１Ｒ’１または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基であり；ＺおよびＺ’は、それぞれ、ＮおよびＣＨ；ＮおよびＣＦ；ＮおよびＮ；ＣＨおよびＣＨ；ＣＨおよびＮであり；Ｌは−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２ＣＨ２−または−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−基であり；Ｒ１およびＲ２は、（ｉ）Ｒ１が、水素原子；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されるアリール基；ヘテロアリール基；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、Ｒ’１が水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であるか；または（ｉｉ）Ｒ１およびＲ’１が、これらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル基を形成するようなものであり；Ｒ２は−Ｑ−Ｒ４基であり、Ｑは酸素原子または−ＮＨ−基であり；Ｒ４は、水素原子；ヘテロアリール基；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり；Ｒ３はピリジン核の少なくとも１つの置換基である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はニコチンアミド誘導体、これらを含む組成物およびこれらの、特に抗癌剤としての、治療用途に関する。本発明はこれらの化合物の調製方法および中間体の幾つかにも関する。
【背景技術】
【０００２】
米国出願ＵＳ ２００６／０２１６２８８は一般式、
【０００３】
【化１】
の抗癌剤化合物を記載し、式中、置換基Ｒ２は、特に、水素原子、ヒドロキシルもしくはアミノ基、アルキルもしくはアルキニル基または場合により置換されるフェニル基であり得る。
【０００４】
国際出願ＷＯ ２００６／０２８９５８は一般式、
【０００５】
【化２】
の抗癌剤化合物を記載し、式中、Ａは炭素環もしくは複素環を示す。
【０００６】
米国出願ＵＳ ２００４／００６７９８５は一般式、
【０００７】
【化３】
の抗血管形成化合物を記載し、式中、Ｒ２は、特に、アリールまたはアルキル基であり得る。
【０００８】
国際出願ＷＯ ０３／０６８７４７は一般式、
【０００９】
【化４】
の酵素Ｐ３８の阻害剤である化合物を記載する。
【００１０】
国際出願ＷＯ ２００５／００３０９９は一般式、
【００１１】
【化５】
の化合物を記載し、式中、Ａは−ＮＲ１Ｒ２基を含むフェニル基を表し得る。
【００１２】
国際出願ＷＯ ２００７／０３１８２９は一般式、
【００１３】
【化６】
の化合物を記載する。
【００１４】
本発明の化合物の特定の基
【００１５】
【化７】
はこれらの特許出願のいずれにおいても記述も示差もされていない。
【００１６】
国際出願ＷＯ ２００５／０５１３６６は一般式、
【００１７】
【化８】
の化合物を記載し、式中、Ｚはフェニルまたはインダニル基を表し、ピリジニル基は表さない。
【００１８】
国際出願ＷＯ ９７／４８３９７は一般式、
【００１９】
【化９】
の抗癌剤化合物を記載し、式中、Ｅは窒素原子および、場合により、酸素原子を含む複素環を表す。
【００２０】
国際出願ＷＯ ２００７／０１６５３８は一般式、
【００２１】
【化１０】
の化合物を記載し、式中、ＱはＲ１３−ＮＲ１２−Ｃ（＝Ｏ）−基を表すことができ、Ｒ１３は２−、３−または４−ピリジニル基であり得、Ｒ４およびＲ５は水素原子、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３または−ＣＮ基を表す。これらの化合物は肥満の治療において用いられる。
【００２２】
国際出願ＷＯ ００／３５８６４は一般式、
【００２３】
【化１１】
の化合物を記載し、式中、ＡおよびＢは、各々、１，３−もしくは１，４−パラ−フェニレンまたは２，４−もしくは２，５−チエニレン基であり得、ＶはアルキレンまたはＮＲ２ＣＯもしくはＮＲ２ＳＯ２基を表し、Ｕはアルキレン基または単結合を表す。Ａ環は、より特にアルコキシ基またはハロゲン原子によって、置換されていてもよい。これらの化合物はすべて−ＣＨＲ２ＣＯＯＲ１単位を含み、本発明の化合物はこれを含まない。さらに、本発明の化合物はＺＺ’環上での置換基ＡおよびＣＯＲ２の存在によって特徴付けられ、これはＷＯ ００／３５８６４には記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００６／０２１６２８８号明細書
【特許文献２】国際公開第２００６／０２８９５８号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００４／００６７９８５号明細書
【特許文献４】国際公開第０３／０６８７４７号
【特許文献５】国際公開第２００５／００３０９９号
【特許文献６】国際公開第２００７／０３１８２９号
【特許文献７】国際公開第２００５／０５１３６６号
【特許文献８】国際公開第９７／４８３９７号
【特許文献９】国際公開第２００７／０１６５３８号
【特許文献１０】国際公開第００／３５８６４号
【発明の概要】
【００２５】
用いられた定義
本発明の脈絡において、および本文において他に述べられない限り、
ハロゲン原子は以下を意味するものと理解される。フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子；
アルキル基は以下を意味するものと理解される。直鎖であるか、または、アルキル鎖が少なくとも３個の炭素原子を含むときには、分岐鎖または環状である、１から６個の炭素原子（有利には１から４個の炭素原子）を含む飽和脂肪族炭化水素基。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルシクロプロピル、ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を挙げることができる；
アルコキシ基は以下を意味するものと理解される。アルキル基が上に定義される通りである、−Ｏ−アルキル基；
ヘテロ原子は以下を意味するものと理解される。窒素、酸素またはイオウ原子；
シクロアルキル基は以下を意味するものと理解される。３から８個の炭素原子を含み、すべての炭素原子が環状構造に含まれる、環状アルキル基。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を挙げることができる；
アリール基は以下を意味するものと理解される。単環式芳香族機、例えば、フェニル基；
ヘテロアリール基は以下を意味するものと理解される。環状構造に含まれる１個以上のヘテロ原子を含む単環式芳香族基。例として、ピリジン基を挙げることができる；
ヘテロシクロアルキル基は以下を意味するものと理解される。環状構造に含まれる１から４個のヘテロ原子を最初に含む、上に定義されるシクロアルキル基。例として、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニルまたは１，１−ジオキソチオモルホリニル基を挙げることができる。
【００２６】
第１態様によると、本発明の主題は式（Ｉ）、
【００２７】
【化１２】
の化合物であり、式中、
Ａは−ＮＲ１Ｒ’１または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し；
ＺおよびＺ’は、それぞれ、ＮおよびＣＨ；ＮおよびＣＦ；ＮおよびＮ；ＣＨおよびＣＨ；ＣＨおよびＮを表し；
Ｌは−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２ＣＨ２−または−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−基を表し、（Ｃ＝Ｏに結合する）Ｙ基は酸素原子または−ＮＨ−基を表し、ｎは１から４の範囲の整数であり；
Ｒ１およびＲ’１は以下のようなものであり、
（ｉ）Ｒ１は以下を表し、
水素原子；
場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されるアリール基；
ヘテロアリール基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；
場合により以下によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
１以上のヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基；
アリール基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；
ヘテロアリール基；
ヘテロシクロアルキル基；
ＲａおよびＲｂが、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すか、または、これらが結合する窒素原子と共に、場合により別の窒素原子を含むヘテロシクロアルキル基を形成する、−ＮＲａＲｂ基；
並びにＲ’１は水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
または
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ’１は、これらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ２は−Ｑ−Ｒ４基を表し；
Ｑは酸素原子または−ＮＨ−基を表し；
Ｒ４は以下を表し、
水素原子；
ヘテロアリール基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；
場合により以下によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
１以上のヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基；
ヘテロアリール基；
ヘテロシクロアルキル基；
ＲｃおよびＲｄが、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、または、これらが結合する窒素原子と共に、環内に別のヘテロ原子、例えば、窒素もしくは酸素原子またはｑ＝０、１もしくは２である−Ｓ（Ｏ）ｑ基を場合により含み、およびハロゲン原子もしくは−ＯＨ；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択される、幾つか存在するときには互いに同一であるかまたは異なる、１以上の置換基によって場合により置換されるヘテロシクロアルキル基を形成する、−ＮＲｃＲｄ基；
Ｒ３は、水素もしくはフッ素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮもしくは−ＮＲｅＲｆ基から選択され、ＲｅおよびＲｆは水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すか、さもなければＲｅは水素原子を表し、Ｒｆは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す、ピリジン環の少なくとも１つの置換基を表す。
【００２８】
Ａは−ＮＲ１Ｒ’１基を表すことができ、ここで、
（ｉ）Ｒ１は以下であり得る。
【００２９】
水素原子；
場合により１個以上のハロゲン基（好ましくはフッ素原子）によって置換されるアリール基。このアリール基はフェニル基であり得る；
ヘテロアリール基、例えば、３−または４−ピリジニル基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基；
場合により以下によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
１以上の−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、例えば、メトキシ；
アリール基、例えば、フェニル基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル基；
ヘテロアリール基、例えば、ピリジニル基、特に、２−、３−または４−ピリジニル基；
ヘテロシクロアルキル基、例えば、２−テトラヒドロフリル基；
ＲａおよびＲｂが、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すか、または、これらが結合する窒素原子と共に、場合により環内に別の窒素原子を含むヘテロシクロアルキル基を形成する、−ＮＲａＲｂ基。ＲａおよびＲｂは２つの（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、例えば、２つのメチル基であり得る。ＲａおよびＲｂによって形成されるヘテロシクロアルキルは、例えば、ピロリジニル
【００３０】
【化１３】
、ピペラジニル
【００３１】
【化１４】
、ピペリジニル
【００３２】
【化１５】
またはＮ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］ピペリジニル
【００３３】
【化１６】
、例えば、Ｎ−メチルピペリジニル基であり得る。
【００３４】
Ｒ１は表Ｉに記載されるものの１つから選択することができる。
【００３５】
並びにＲ’１は水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。Ｒ’１は表Ｉに記載されるものの１つから選択することができる。Ｒ１／Ｒ’１の組み合わせも表Ｉに記載されるものの１つから選択することができる。
【００３６】
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ’１は、これらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル基、例えば、ピロリジニル
【００３７】
【化１７】
、ピペリジニル
【００３８】
【化１８】
またはアゼチジニル
【００３９】
【化１９】
基を形成する。
【００４０】
Ａは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、例えば、エトキシ基を表すこともできる。
【００４１】
Ｒ２は−ＮＨＲ４基（Ｑ＝−ＮＨ−）を表すことができ、Ｒ４は以下を表す。
【００４２】
水素原子；
ヘテロアリール基、例えば、ピリジニル基、特に、２−、３−または４−ピリジニル基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル基；
場合により以下によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
１以上の−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、例えば、メトキシ；
ヘテロアリール基、例えば、ピリジニル基、特に、２−、３−または４−ピリジニル基；
ヘテロシクロアルキル基、例えば、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはピペリジニル基、より特に、４−ピペリジニル
【００４３】
【化２０】
または４−Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］ピペリジニル
【００４４】
【化２１】
、例えば、４−Ｎ−メチルピペリジニル基；
ＲｃおよびＲｄが、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、または、これらが結合する窒素原子と共に、環内に別のヘテロ原子、例えば、窒素もしくは酸素原子またはｑ＝０、１もしくは２である−Ｓ（Ｏ）ｑ基を場合により含む、−ＮＲｃＲｄ基。
【００４５】
ＲｃおよびＲｄによって形成されるヘテロシクロアルキル基は、例えば、ピロリジニル
【００４６】
【化２２】
、ピペリジニル
【００４７】
【化２３】
、ピペラジニル
【００４８】
【化２４】
またはＮ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］ピペラジニル
【００４９】
【化２５】
、例えば、Ｎ−メチル−もしくはＮ−プロピルピペラジニル、アゼパニル
【００５０】
【化２６】
、モルホリニル
【００５１】
【化２７】
、チオモルホリニル
【００５２】
【化２８】
、１−オキソチオモルホリニル
【００５３】
【化２９】
または１，１−ジオキソチオモルホリニル
【００５４】
【化３０】
基であり得る。
【００５５】
ＲｃおよびＲｄによって形成されるヘテロシクロアルキル基は場合により１以上の置換基によって置換されていてもよく、これらの置換基は、これらが幾つか存在するとき、互いに同一であるかまたは異なり、以下から選択される。−ＯＨ；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、例えば、メトキシ；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、例えば、メチル；ハロゲン原子、例えば、フッ素原子。従って、置換ヘテロシクロアルキルは３−ヒドロキシピペリジニル
【００５６】
【化３１】
もしくは４−ヒドロキシピペリジニル
【００５７】
【化３２】
、４，４’−ジフルオロピペリジニル
【００５８】
【化３３】
、４−メトキシピペリジニル
【００５９】
【化３４】
、２−メチルピロリジニル
【００６０】
【化３５】
、シス−２，６−ジメチルモルホリニル
【００６１】
【化３６】
または３−フルオロピロリジニル
【００６２】
【化３７】
基であり得る。
【００６３】
Ｒ２は−ＯＲ４基（Ｑ＝−Ｏ−）をも表し、Ｒ４は、場合により前述の−ＮＲｃＲｄ基によって置換される、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。これは、例えば、ピペリジニル基
【００６４】
【化３８】
であり得る。
【００６５】
Ｒ２またはＲ４は表Ｉに記載されるものの１つから選択することができる。
【００６６】
ピリジン環は１から４のＲ３置換基を含むことができ、この置換基は水素もしくはフッ素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮもしくは−ＮＲｅＲｆ基から選択され、ＲｅおよびＲｆは水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すか、さもなければＲｅは水素原子を表し、Ｒｆは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。Ｒ３は表Ｉに記載されるものから選択することができる。
【００６７】
好ましくはＲ３は、以下に示されるように、ピリジン環の５または６位にある（Ｌ基はこの環の３位にある。）。
【００６８】
【化３９】
【００６９】
Ｒ３は、より好ましくはなお６位にある。好ましくはＲ３は水素原子または５−もしくは６−ＮＨ２を表す。Ｒ３が２または６位の−ＯＨ基を表すとき（化合物Ｎｏ．１２３を参照）、ピリジン環は２−ピリドン形態でも存在する。
【００７０】
【化４０】
【００７１】
Ｌは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−基を表し、（Ｃ＝Ｏに結合する）Ｙ基は酸素原子または−ＮＨ−基を表し、ｎは１から４の範囲の整数である。Ｌは表Ｉに記載されるものの１つであり得る。好ましくはＬは−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ＝ＣＨ−基を表す。Ｌが−ＣＨ＝ＣＨ−基を表す場合、Ｚ異性体よりもむしろＥ異性体が優先もされる。
【００７２】
ＺおよびＺ’を含む環は以下の環のうちの１つであり得る。
【００７３】
【化４１】
【００７４】
第１の組み合わせによると、
Ｒ１およびＲ’１は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ｑは−ＮＨ−基を表し；
Ｒ４は水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
【００７５】
より特に、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ’１は水素原子を表すか、さもなければＲ１およびＲ’１は２つの（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
【００７６】
第２の組み合わせによると、
Ｒ１およびＲ’１は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ｑは−ＮＨ−基を表し；
Ｒ４は以下によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す、
１以上の−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基；
ＲｃおよびＲｄが、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、または、これらが結合する窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはＮ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］ピペラジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、３−もしくは４−ヒドロキシピペリジニル、４，４’−ジフルオロピペリジニル、４−メトキシピペリジニル、２−メチルピロリジニル、シス−２，６−ジメチルモルホリニルまたは３−フルオロピロリジニル基から選択されるヘテロシクロアルキル基を形成する、−ＮＲｃＲｄ基。
【００７７】
第３の組み合わせによると、
Ｒ１は以下によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
１以上の−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基；
ＲａおよびＲｂが、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すか、または、これらが結合する窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはＮ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］ピペリジニル基から選択されるヘテロシクロアルキル基を形成する、−ＮＲａＲｂ基；
Ｒ’１は水素原子を表し；
Ｑは−ＮＨ−基を表し；
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
【００７８】
ＲａおよびＲｂは同一であって両者とも水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表していてもよく、さもなければ異なっていて水素原子および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表していてもよい。
【００７９】
第４の組み合わせによると、
Ｒ１はフェニルまたは２−、３−もしくは４−ピリジニル基によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ｒ’１は水素原子を表し；
Ｑは−ＮＨ−基を表し；
Ｒ４（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
【００８０】
第５の組み合わせによると、
Ｒ１は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を表し；
Ｒ’１は水素原子を表し；
Ｑは−ＮＨ−基を表し；
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を表す。
【００８１】
Ｒ１はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基であり得る。Ｒ４はシクロプロピルまたはシクロペンチル基であり得る。
【００８２】
第６の組み合わせによると、
Ｒ１はフェニルまたは３−もしくは４−ピリジニル基を表し；
Ｒ’１は水素原子を表し；
Ｑは−ＮＨ−基を表し；
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
【００８３】
第７の組み合わせによると、
Ｒ１は場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されるフェニル基を表し；
Ｒ’１は水素原子を表し；
Ｑは−ＮＨ−基を表し；
Ｒ４は、ＲｃおよびＲｄが、これらが結合する窒素原子と共に、ピロリジニルまたはピペリジニル基から選択されるヘテロシクロアルキル基を形成する−ＮＲｃＲｄ基によって場合により置換される、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
【００８４】
第８の組み合わせによると、
Ｒ１およびＲ’１は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ｑは−ＮＨ−基を表し；
Ｒ４は、２−、３−または４−ピリジニル基によって置換される、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
【００８５】
式（Ｉ’）の化合物の下位群、
【００８６】
【化４２】
（式中、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ３およびＬは上に定義される通りであって、特に、組み合わせ１から８のうちの１つによるものである。）が認められる。より特に、Ｌは−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−基を表し、ｎは１から４の範囲の整数（ｎ＝１、２、３または４）であり、Ｙは酸素原子またはＮＨ基を表す。より特に、Ｌは−ＣＨ２ＮＨ−基を表す。
【００８７】
式（Ｉ”）の化合物の下位群、
【００８８】
【化４３】
（式中、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ４は上に定義される通りであって、特に、組み合わせ１から８のうちの１つによるものである。）も認められる。
【００８９】
本発明の主題である化合物のうち、表Ｉのものを挙げることができる。
【００９０】
本発明の化合物は塩基または酸との付加塩の形態で存在することができる。このような付加塩も本発明のうちにある。これらの塩は医薬的に許容される塩で有利に調製されるが、例えば化合物の単離の精製において、有用な他の酸の塩も本発明のうちにある。本発明による化合物は水和物または溶媒和物の形態、即ち、水もしくは溶媒の１以上の分子との組み合わせまたは会合の形態で存在することもできる。このような水和物および溶媒和物も本発明のうちにある。
【００９１】
これらの化合物は１以上の非対称性炭素原子を含むことができる。これらは鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在することもできる。これらの鏡像異性体またはジアステレオ異性体およびこれらの混合物は本発明のうちにある。
【００９２】
第２の態様によると、本発明の主題は本発明の化合物の調製方法および反応中間体の幾つかである。
【００９３】
Ｌ＝−（ＣＨ２）ｎＹおよびＲ２＝ＮＨＲ４である式（Ｉ）の化合物の調製
これらの化合物は以下のスキーム１から３のうちの１つに従って調製することができる。
【００９４】
スキーム１
【００９５】
【化４４】
【００９６】
Ｐ３およびＰ６のＳｕｚｕｋｉ型のカップリングを行う。Ｈａｌはハロゲン原子（塩素、臭素、ヨウ素）を表す。カップリングは（（０）または（ＩＩ）酸価状態にある）パラジウム錯体、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２もしくはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）またはビス［ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の存在下で行う。最も頻繁に用いられる錯体はパラジウム（０）錯体である。カップリングは塩基の存在下で促進し、この塩基は、例えば、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｅｔ３Ｎ、Ｋ３ＰＯ４、Ｂａ（ＯＨ）２、ＮａＯＨ、ＫＦ、ＣｓＦ、Ｃｓ２ＣＯ３等であり得る。カップリングはエーテル性溶媒およびアルコールの混合液、例えば、ジメトキシエタン／エタノール混合液中で行うことができる；混合液はトルエン／水混合液であってもよい（実施例１９を参照）。温度は５０から１００℃であり得る。
【００９７】
Ｓｕｚｕｋｉカップリング、操作条件および用いることができるパラジウム錯体に関するさらなる詳細は以下に見出される。Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ ａｎｄ Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（１９９５），９５，２４５７−２４８３；Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ ｉｎ Ｍｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｆ．ａｎｄ Ｓｔａｎｇ，Ｐ．Ｊ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，１９９８，ｃｈａｐｔｅｒ ２，４９−９７；およびＬｉｔｔｋｅ，Ａ．ａｎｄ Ｆｕ，Ｇ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．（１９９９），３８，３３８７−３３８８。
【００９８】
ＫおよびＫ’は水素原子または、ホウ素原子および２個の酸素原子と共に５から７員環を形成するために場合により互いに結合する、アルキルもしくはアリール基を表す。例えば、以下の基のうちの１つを用いる。
【００９９】
【化４５】
【０１００】
Ｐ２は、式Ｒ１Ｒ’１ＮＨのアミンでの２位の一置換により、酸Ｐから得られる。ＺおよびＺ’がそれぞれＮおよびＣＨを表す場合、Ｐ１は２，６−ジハロニコチン酸、例えば、商業的に入手可能である２，６−ジクロロニコチン酸である（実施例１を参照）。反応は周囲温度およびプロトン性溶媒、例えば、アルコールまたは水中で行うことができる。
【０１０１】
ＺおよびＺ’が両者ともＮを表し、Ｈａｌが塩素原子を表す場合、Ｐ２は２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸から得られる（実施例１１を参照）。
【０１０２】
【化４６】
【０１０３】
Ｐ３はＰ２をアミンＲ４ＮＨ２過剰と反応させることによるアミド化によって調製する。有利には、酸活性化剤（カップリング剤）、例えば、（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（またはＢＯＰ、ＣＡＳ：５６６０２−３３−６、Ｂ．Ｃａｓｔｒｏ．ａｎｄ Ｄｏｒｍｏｙ，Ｊ．Ｒ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９７５，１６，１２１９も参照）を用いることができる。反応は、好ましくは塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、周囲温度、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で行う。
【０１０４】
Ｐ６は、「Ｃ＝Ｏ」単位を導入することを可能にする薬剤（例えば、ホスゲン、トリホスゲンまたはＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボネートＤＳＣ）の存在下で、Ｐ４およびＰ５を反応させることによって調製する。有利には、反応はトリホスゲンの存在下で行う。塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、−５℃から周囲温度の温度、エーテル性溶媒、例えば、ＴＨＦ中でも好ましく行われる。Ｐ５には４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミンが頻繁に用いられている。実施例８．１はこの反応の実例となる手順を示す。
【０１０５】
Ｐ４は商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法に従って調製することができる。例えば、化合物３−ピコリルアミン（ＣＡＳ Ｎｏ．３７３１−５２−０）、３−（２−アミノエチル）ピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．２０１７３−２４−４）、３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ Ｎｏ．１００−５５−０）、５−アミノエチル２−ピリジンカルボニトリル（ＣＡＳ Ｎｏ．１８１１３０−１４−３）、２−アミノ−５−アミノメチルピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．１５６９７３−０９−０）、２−フルオロ−３−アミノメチルピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．２０５７４４−１６−７）、２，５，６−トリフルオロ−３−（アミノメチル）ピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．７７１５８５−５６−０）、２−メチル−５−アミノメチルピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．５６６２２−５４−９）、３−メチル−５−アミノメチルピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．７７１５７４−４５−９）、２−メトキシ−３−アミノエチルピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．３５４８２４−１９−４）、５−アミノエチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（ＣＡＳ Ｎｏ．１３１０５２−８４−１）および２−（ＢＯＣ−アミノ）−５−（アミノメチル）ピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．１８７２３７−３７−２）は商品である。２−アミノ−５−アミノメチルピリジンはＥＰ ０６０７８０４に従って調製することもできる。２−アミノ−５−アミノメチルピリジンおよび６−アミノ−３−アミノメチル−５−メチルピリジンはＥＰ １０５０５３４の調製ＤおよびＦに従って調製することができる。２−フルオロ−５−アミノメチルピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．２０５７４４−１７−８）は Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，２４（４），５２１−５２６に従って調製することができる。５−アミノメチル−２−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．３５４８２４−１７−２）は商業的に入手可能であるか、またはＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ ａｎｄ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，５６（１），２０４−２１２に従って調製することができる。３−フルオロ−５−アミノメチルピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．２３５８６−９６−１）および２−フルオロ−３−アミノメチルピリジンはＷＯ ２００５０６６１２６（調製４６および４７）に従って調製することができる。２−アミノ−３−メチル−５−アミノメチルピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．１８７１６３−７６−４）は、アミノ官能基をＢＯＣで二重に保護しながら、化合物６−アミノ−５−メチルピリジンカルボニトリル（ＣＡＳ Ｎｏ．１８３４２８−９１−３）の触媒水素化によって得ることができる。同様に、Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジニル）アセトアミド（ＣＡＳ Ｎｏ．１００１３０−６１−８）およびＮ−（５−シアノ−２−ピリジニル）イソブチルアミドの触媒水素化はアミノメチル等価物を得ることを可能にする。６−イソプロピルアミノニコチノニトリル（ＣＡＳ Ｎｏ．１６００１７−００−５）および６−エチルアミノ−３−ピリジンカルボニトリル（ＣＡＳ Ｎｏ．１０１６８１３−３４−５）の触媒水素化は、同様に、アミノメチル等価物を生成する。６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボニトリル（ＣＡＳ Ｎｏ．２６１７１５−３６−０）の触媒水素化は２−メチルアミノ−５−アミノメチルピリジンの入手を可能にする。
【０１０６】
スキーム２
【０１０７】
【化４７】
【０１０８】
スキーム２においては、Ｐ８を生じるためにＰ２（例えば、ＺおよびＺ’がそれぞれＮおよびＣＨを表すとき、Ｈａｌ＝Ｃｌ）とＰ６との（上述の）Ｓｕｚｕｋｉカップリングを最初に行った後、Ｐ８の酸官能基をアミンＲ４ＮＨ２過剰と反応（アミド化）させることによってＲ４基を導入する。酸活性化剤、例えば、ＢＯＰが反応の活性化に有利に用いられる。Ｒ４がピリジン基を表す場合（化合物Ｎｏ．６７および６８を参照）、活性化剤は、例えば、ＥＤＣＩ（塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）であり得る。
【０１０９】
スキーム３
【０１１０】
【化４８】
【０１１１】
スキーム３においては、Ｐ９を得るためにＰ３およびＰ５のＳｕｚｕｋｉカップリングを行った後、「Ｃ＝Ｏ」単位の導入を可能にする薬剤および、場合により、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下でＰ９およびＰ４を反応させる。この反応はエーテル性溶媒、例えば、ＴＨＦ中、好ましくは周囲温度で行う。好ましくは「Ｃ＝Ｏ」単位を導入するのにＤＳＣを用いる。
【０１１２】
Ｌ＝−（ＣＨ２）ｎＹ−およびＲ２＝−ＯＲ４である式（Ｉ）の化合物の調製
スキーム２の代替形態によると、これらの化合物はＰ８およびＲ４ＯＨのエステル化によって調製する（スキーム２’）。
【０１１３】
【化４９】
【０１１４】
スキーム３の代替形態によると、Ｐ３の代わりにＰ’３を用いることも可能である。Ｐ’３はＰ２およびＲ４ＯＨのエステル化によって得られる（スキーム３’）。
【０１１５】
【化５０】
【０１１６】
エステル化は当業者に公知であり、Ｐ２またはＰ８の酸官能基をアルコールＲ４ＯＨと、触媒としての強酸（Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａ．Ｉ．Ｖｏｇｅｌ，３ｒｄ ｅｄ．，ｐａｇｅ ３８２を参照）または酸活性化剤、例えば、ＥＤＣＩの場合による存在下で反応させることからなる。
【０１１７】
Ｌ＝−ＣＨ＝ＣＨ−およびＲ２＝ＮＨＲ４である式（Ｉ）の化合物の調製
これらの化合物はＰ３（例えば、ＺおよびＺ’がそれぞれＮおよびＣＨを表すとき、Ｈａｌ＝Ｃｌ）およびＰ１１のＳｕｚｕｋｉ型のカップリングによって得られる。Ｐ１１はＰ５とＰ１０とのアミド化によって得られる。アミド化は、有利には、酸活性化剤、例えば、ＢＯＰの存在下で行うことができる。
【０１１８】
【化５１】
【０１１９】
Ｐ１０は商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法に従って調製することができる。例えば、トランス−３−（３−ピリジル）アクリル酸はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈによって販売されている。Ｐ１０は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，８７８５−８７８９に従い、対応するβ−ホルミルピリジンから調製することもできる。
【０１２０】
スキーム５によると、Ｐ１０を、有利には酸活性化剤、例えば、ＢＯＰの存在下で、Ｐ９と反応させる。
【０１２１】
【化５２】
【０１２２】
Ｌ＝−ＣＨ２ＣＨ２−およびＲ２＝ＮＨＲ４である式（Ｉ）の化合物の調製
これらの化合物については、Ｐ１０の代わりにＰ１２を用いる上記スキーム４を用いることができる。
【０１２３】
【化５３】
【０１２４】
Ｐ１２は商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法に従って調製することができる。例えば、３−（３−ピリジニル）プロパン酸はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈによって販売されている。Ｐ１２はＰ１０の水素化によって調製することもできる（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，３６（２２），３２９３−９）。
【０１２５】
前記スキーム５においてＰ１０の代わりにＰ１２を用いることもできる。
【０１２６】
Ｌ＝−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２ＣＨ２−およびＲ２＝−ＯＲ４である式（Ｉ）の化合物の調製
Ｌ＝−ＣＨ＝ＣＨ−およびＲ２＝−ＯＲ４である式（Ｉ）の化合物を得るため、Ｐ１１および（Ｐ３の代わりに）Ｐ’３を上記スキーム４において反応させる。同様に、Ｐ’３およびＰ１２から出発して、Ｌ＝−ＣＨ２ＣＨ２−およびＲ２＝−ＯＲ４である式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１２７】
Ａが（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表す化合物は等価化合物Ｐ１３から出発する上記スキームに等価のスキームに従って得られる。
【０１２８】
【化５４】
【０１２９】
Ｐ１３はスキーム６に従って得ることができる。Ｒ４ＮＨ２でのアミド化は酸活性化剤、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下で行うことができる（これに関しては以下を参照のこと。 Ｒ．Ｐａｕｌ ａｎｄ Ｇ．Ｗ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ （１９６０），「Ｎ，Ｎ’−ｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｉｍｉｄａｚｏｌｅ，ａ Ｎｅｗ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｆｏｒｍｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，８２：４５９６−４６００）。この反応は溶媒、例えば、ＴＨＦ中で行うことができる。実施例１０．１の条件がモデルとして振る舞い得る。続く段階はアルコキシドＲ”１Ｏ−の存在下で行う。この反応はＴＨＦ中、７０℃のオーダーの温度で行うことができる。実施例１０．２の条件がモデルとして振る舞い得る。
【０１３０】
一級または二級アミン官能基の保護
段階の少なくとも１つにおいて、１以上の化学的官能基、特に、一級もしくは二級アミン官能基を保護するため、保護基（ＰＧ）を用いることが必要になり得る。例えば、ＲｃおよびＲｄが両者とも水素原子を表すとき、スキーム２のアミド化は、Ｒ４ＮＨ２に対して、ＰＧが有利にはＢＯＣ（ｔｅｒ−ブトキシカルボニル）を表す化合物Ｈ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−ＰＧを用いて行う。従って、化合物Ｎｏ．３２については、化合物Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）６−ＮＨＢＯＣをＲ４ＮＨ２に対して用いた。同様に、ＲｃおよびＲｄによって形成されるヘテロシクロアルキル基がピペラジニル基
【０１３１】
【化５５】
を表すとき、これらの−ＮＨ−官能基を有利に保護することができる。この場合、以下の化合物
【０１３２】
【化５６】
（式中、ＰＧは有利にはＢＯＣを表す。）
を用いる。同様に、Ｒ３が−ＮＨ２または−ＮＨ−アルキルを表すとき、好ましくは−ＮＨ−官能基を、有利にはＢＯＣを用いて保護し（例えば、化合物Ｎｏ．８１、８７、９３、９４および９８を参照）、これは所望の化合物の收率を高めることを可能にする。
【０１３３】
これらの官能基は、続いて、脱保護の段階（最終もしくは中間）によって得られ、この条件は保護された官能基および用いられる保護基の性質に依存する。ＢＯＣによる−ＮＨ２または−ＮＨ−官能基の保護の場合、脱保護段階は、例えばＨＣｌまたはトリフリック酸を用いる、酸性媒体中で行う。適切であるならば、関連する塩（塩酸塩またはトリフレート）がこのようにして得られる；化合物Ｎｏ．５、３２、９４、１０４または１１９を参照のこと。塩を得る別の方法は、化合物をこの塩基形態で酸と接触させることからなる。
【０１３４】
前記スキームにおいて、出発化合物および反応体は、これらの調製方法が記載されていないとき、商業的に入手可能であるか、または文献に記載されるか、さもなければここに記載されるか、もしくは当業者に公知である方法に従って調製することができる。当業者は以下に記載される実施例に示される操作条件をモデルとして利用することもできる。
【０１３５】
第３の態様によると、本発明は、上に定義される化合物を医薬的に許容される賦形剤との組み合わせで含む医薬組成物に関する。賦形剤は、当業者に公知の通常の賦形剤から、所望の医薬形態および投与方法に従って選択される。投与方法は、例えば、経口経路または静脈内経路によるものであり得る。
【０１３６】
第４の態様によると、本発明の主題は、上で定義される化合物を含む医薬および、その上、医薬の製造における上で定義される化合物の使用である。これは病理学的状態、特に、癌の治療において有用である。
【０１３７】
この医薬には、特に、細胞、特に、腫瘍細胞の増殖によって生じるか、もしくは悪化する疾患の治療または予防における、治療用途があり得る。
【０１３８】
この医薬（および、その上、本発明による化合物）は、１種類以上の抗癌剤、特に、以下から選択されるものと組み合わせて投与することができる。
【０１３９】
化学療法剤、例えば、アルキル化剤、白金誘導体、抗生物質、微小管阻害剤、タキソイド、アントラサイクリン、ＩおよびＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤、フルオロピリミジン、シチジン類似体、アデノシン類似体、酵素ならびに、その上、エストロゲンおよびアンドロゲンホルモン；
抗血管もしくは抗血管新生剤。
【０１４０】
放射線による治療を組み合わせることも可能である。この治療は同時に、別々に、さもなければ連続的に施すことができる。この治療は、医師により、治療しようとする患者および腫瘍に従って改変される。
【０１４１】
第５の態様によると、本発明は、上に示される病理を治療するための方法であって本発明による化合物またはこの医薬的に許容される塩またはこの水和物もしくはこの溶媒和物の１つの有効用量を患者に投与することを含む方法にも関する。
【０１４２】
実施例
以下の実施例は本発明による幾つかの化合物の調製を説明する。これらの実施例は限定するものではなく、本発明を説明する役割のみを果たす。例示される化合物の幾つかは、本発明による幾つかの化合物の化学的構造および物理的特性が説明される、下記表に示されるものを参照する。
【０１４３】
これらの化合物はＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳカップリング（液体クロマトグラフィー、紫外線（ＵＶ）検出および質量検出）によって分析されている。用いられる装置は、Ａｇｉｌｅｎｔダイオードアレー検出器およびＷａｔｅｒｓ ＺＱシングル四重極質量分析計またはＷａｔｅｒｓ Ｑｕａｔｔｒｏ−Ｍｉｃｒｏトリプル四重極質量分析計を備えるＡｇｉｌｅｎｔクロマトグラフィー列（ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）で構成される。
【０１４４】
質量分析条件
液相クロマトグラフィー／質量分析計（ＬＣ／ＭＳ）スペクトルは、分析される化合物のプロトン化から生じるイオン（ＭＨ＋）または他のカチオン、例えば、Ｎａ＋、Ｋ＋等との付加物の形成から生じるイオンを観察するため、ポジディブ・エレクトロスプレー（ＥＳＩ）モードで記録した。イオン化パラメータは以下の通りである。コーン電圧：２０Ｖ；キャピラリ電圧：３ｋＶ；ソース温度：１２０℃；脱溶媒和温度：４５０℃；脱溶媒和気体：４５０ ｌ／ｈのＮ２。
【０１４５】
ＨＰＬＣ条件は以下の方法のうちの１つから選択される。
【０１４６】
【表１】
【実施例１】
【０１４７】
２−エチルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）フェニル］−ニコチンアミド（化合物Ｎｏ．１）
１．１：６−クロロ−２−（エチルアミノ）ニコチン酸
２，６−ジクロロニコチン酸２６．１ｇ（０．１３６Ｍ）を丸底フラスコ内でエチルアミンの７０％水溶液１８０ｍｌと混合する。この溶液を周囲温度で５日間攪拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させる。残滓を水１００ｍｌに取る。この反応媒体を氷浴で冷却し、５Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ３に酸性化する。最後に、最終的に真空下、６０℃でＰ２Ｏ５で乾燥させるため、沈殿を濾別して冷水で洗浄する。白色固体２４．９３ｇ（收率ｙｄ＝９１．４％）が得られる。Ｍ．ｐ．（融点）＝１５７から１５９℃。
【０１４８】
１．２：６−クロロ−２−エチルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド
トリエチルアミン２．０９ｍｌ（１５ｍｍ）、ＴＨＦ中のメチルアミンの２Ｎ溶液５ｍｌ（１０ｍｍ）およびＢＯＰ ２．０６ｇ（５ｍｍ）をＴＨＦ ４０ｍｌ中の段階１．１において得られる化合物１．００３ｇ（５ｍｍ）の溶液に連続的に添加する。この媒体を周囲温度で１８時間攪拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させる。残滓を酢酸エチルに取った後、水、ＫＨＳＯ４の３％水溶液、Ｎａ２ＣＯ３の１０％水溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄する。ニコチンアミド１．０６ｇが得られる。收率は等量的である（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ２１４、保持時間ｔｒ＝７．４８分）。
【０１４９】
１．３：１−（ピリジン−３−イルメチル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素
トリエチルアミン５７．２ｍｌ（４１０．８ｍｍ）を、氷／水浴で０℃から５℃の温度に冷却されたＴＨＦ １５ｌ中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルアミン１５ｇ（６８．４７ｍｍ）およびトリホスゲン１２．１９ｇ（４１．０８ｍｍ）の混合物に滴下により導入する。０℃から５℃の温度で１時間攪拌した後、３−（アミノメチル）ピリジン８．２９ｇ（７６．６８ｍｍ）を反応媒体に添加する。この混合物を、温度を周囲温度まで上昇させながら、２０時間攪拌する。ＴＨＦを蒸発させる。比（ｒａｔｉｏ）を水に取った後、酢酸エチルで抽出する。次に、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して蒸発させる。この残滓を酢酸エチル最少量から再結晶化する。期待される化合物８９％および対応するホウ酸１１％で構成される白色固体１３ｇ（ｙｄ＝５３．８％）が得られる（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ３５４および２７２、ｔｒ＝６．２５および３．６５分）。
【０１５０】
１．４：２−エチルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）フェニル］ニコチンアミド
飽和ＮａＨＣＯ３溶液１６ｍｌ、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４ ０．１７３ｇ（０．１５ｍｍ）を、周囲温度、アルゴン雰囲気下で、ジメトキシエタン４０ｍｌおよびエタノール８ｍｌ中の段階１．２において得られる化合物０．３２０ｇ（１．５ｍｍ）および段階１．３において得られる化合物０．６４８ｇ（１．６５ｍｍ）の溶液に添加する。この反応媒体を１００℃に予備加熱した油浴に浸漬し、この温度で３時間加熱を行う。減圧下で溶媒を蒸発させ、残滓をジクロロメタン（ＤＣＭ）／水混合液に取る。沈殿を濾別する。次に、濾液をシリカカラムでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ−１０：０．７）によって精製する。溶媒を蒸発させた後、残滓を酢酸エチルに取り、次いで濾過する。その後、濾液を真空下、６０℃で乾燥させる。固体０．３８７ｇが得られる。従って、收率は６３．７％である。Ｍ．ｐ．＝２６０から２６３℃（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ４０５、ｔｒ＝５．６１分）。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：１．２１（ｔ，３）、２．７５（ｄ，３）、３．５２（ｑｄ，２）、４．３５（ｄ，２）、６．８０（ｔ，１）、７．０９（ｄ，１）、７．３８（ｄｄ，１）、７．５２（ｄ，２）、７．７４（ｔｄ，１）、７．９３（ｄ，１）、８．０２（ｄ，２）、８．４１（ｍ，１）、８．４７（ｍ，１）、８．４８（ｍ，１）、８．５５（ｄ，１）、８．８８（ｓ，１）。
【実施例２】
【０１５１】
２−アミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）フェニル］−ニコチンアミド（化合物Ｎｏ．３）
２．１：２−アミノ−６−クロロニコチン酸
２，６−ジクロロニコチン酸９．６ｇ（５０ｍｍ）をガラスオートクレーブ内で３２％アンモニア水溶液６０ｍｌと混合する。この反応媒体を１３０℃に予備加熱した油浴に浸漬し、この温度で６８時間加熱を行う。この溶液を周囲温度に戻す。この反応媒体を減圧下で濃縮する。残滓を水および氷２００ｍｌに取り、濃ＨＣｌ溶液でｐＨ２に酸性化する。酢酸エチルを添加した後、媒体を５分間攪拌して濾過する。静置によって水相を分離し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を蒸発させる。生成物５．８３ｇ（Ｙｄ：６７．５％）が得られる（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ １７３、ｔｒ＝６．０３分）。
【０１５２】
２．２：２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−メチルニコチンアミド
トリエチルアミン６．２６ｍｌ（４５ｍｍ）、ＴＨＦ中のメチルアミンの２Ｎ溶液１５ｍｌ（３０ｍｍ）およびＢＯＰ ６．１７ｇ（１４ｍｍ）を、無水ＴＨＦ ５０ｍｌ中の段階１．１において得られる化合物２．５９ｇ（１５ｍｍ）の溶液に連続的に添加する。この媒体を周囲温度で１８時間攪拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させる。残滓を酢酸エチルに取った後、水、ＫＨＳＯ４の３％水溶液、Ｎａ２ＣＯ３の１０％水溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄する。ニコチンアミド２．０４６ｇが得られる。收率は定量的である。Ｍ．ｐ．＝２０４から２０７℃（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ １８６、ｔｒ＝６．７２分）。
【０１５３】
２．３：２−アミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）フェニル］ニコチンアミド
飽和ＮａＨＣＯ３溶液１６ｍｌ、次いでＰｄ（ＰＰＨ３）４ ０．２３１ｇ（０．２０ｍｍ）を、周囲温度、アルゴン雰囲気下で、ジメトキシエタン４０ｍｌおよびエタノール８ｍｌ中の段階２．２において得られる化合物０．３１７ｇ（２ｍｍ）および段階１．３において得られる化合物０．７７７ｇ（２．２０ｍｍ）の溶液に添加する。この反応媒体を油浴に浸漬し、１００℃で３時間加熱する。減圧下で溶媒を蒸発させる。残滓をＤＣＭ／水混合液に取る。沈殿を濾別した後、シリカカラムでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン（ＤＣＭ）：ＭｅＯＨ−１０：１）によって精製する。ニコチンアミド誘導体０．５０７ｇが得られる。従って、收率は６７．３％である。Ｍ．ｐ．＝２３４から２３６℃（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ３７６、ｔｒ＝４．４７分）。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：２．７５（ｄ，３）、４．３３（ｄ，２）、６．７９（ｔ，１）、７．１０（ｄ，１）、７．１５（ｂｓ，２）、７．３６（ｄｄ，１）、７．４９（ｄ，２）、７．７２（ｔｄ，１）、７．９１（ｄ，１）、７．９５（ｄ，２）、８．３４（ｑ，１）、８．４６（ｄ，１）、８．５３（ｂｓ，１）、８．８４（ｓ，１）。
【実施例３】
【０１５４】
２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−Ｎ−メチル−６−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド）フェニル］ニコチンアミド（化合物Ｎｏ．７）
３．１：塩酸６−クロロ−２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）ニコチン酸
２，６−ジクロロニコチン酸２４．０ｇ（０．１２５ｍ）を丸底フラスコ内でＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミン１２４．５３ｍｌと混合する。次に、この溶液を周囲温度で６日間攪拌する。続いて、過剰のアミンを減圧下で蒸発させる。残滓を水最少量に取る。この反応媒体を氷浴で冷却し、５Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ３に酸性化する。最後に、最終的に真空下、６０℃でＰ２Ｏ５で乾燥させるため、沈殿を濾別して冷水で洗浄する。白色固体２６ｇ（ｙｄ＝８７．７％）が得られる。Ｍ．ｐ．＝１７０から１７２℃（ＬＣ／ＭＳ、ＭＨ＋ ２４４、ｔｒ＝４．７３分）。
【０１５５】
３．２：６−クロロ−２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−Ｎ−メチルニコチンアミド
トリエチルアミン０．６２ｍｌ（４．９ｍｍ）、ＴＨＦ中のメチルアミンの２Ｎ溶液１．６４ｍｌ（３．３ｍｍ）およびＢＯＰ ０．６８ｇ（１．５２ｍｍ）を、ＴＨＦ ２０ｍｌおよびＤＭＦ ２滴中の段階３．１において得られる化合物０．４００ｇ（１．６ｍｍ）の溶液に連続的に添加する。この媒体を周囲温度で一晩攪拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させる。残滓を酢酸エチルに取った後、水、ＫＨＳＯ４の３％水溶液、Ｎａ２ＣＯ３の１０％水溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄する。ニコチンアミド誘導体０．３ｇ（ｙｄ＝７１％）が得られる（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ２５７、ｔｒ＝４．２４分）。
【０１５６】
３．３：２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−Ｎ−メチル−６−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）−フェニル］ニコチンアミド
飽和ＮａＨＣＯ３溶液２０ｍｌ、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４ ０．１３５ｇ（０．１２ｍｍ）を、周囲温度、アルゴン雰囲気下で、ジメトキシエタン４０ｍｌおよびエタノール８ｍｌ中の段階３．２において得られる化合物０．３００ｇ（１．２ｍｍ）および段階１．３において得られる化合物０．４５４ｇ（１．２９ｍｍ）の、三首フラスコ内の溶液に添加する。この混合物を１００℃で３時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残滓を水に取る。沈殿を濾別した後、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ；ＭｅＯＨ １０から３０％；ＮＨ４ＯＨ １％）によって精製する。固体０．０７０ｇが得られる。従って、收率は１３．８％である。Ｍ．ｐ．＝１６３−１６５℃（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ４４８、ｔｒ＝４．５３分）。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：２．２２（ｓ，６）、２．５０（ｍ，２）、２．７５（ｄ，３）、３．５９（ｑ，２）、４．３４（ｄ，２）、６．８２（ｔ，１）、７．０８（ｄ，１）、７．３７（ｄｄ，１）、７．５１（ｄ，２）、７．７３（ｄ，１）、７．９２（ｄ，１）、８．０１（ｄ，２）、８．３６（ｑ，１）、８．４６（ｄｄ，１）、８．５４（ｓ，１）、８．５８（ｔ，１）、８．８８（ｓ，１）。
【実施例４】
【０１５７】
Ｎ−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−２−エチルアミノ−６−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）フェニル］ニコチンアミド（化合物Ｎｏ．８）
４．１：２−エチルアミノ−６−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）フェニル］ニコチン酸
飽和ＮａＨＣＯ３溶液５０ｍｌ、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４ １．１５２ｇ（１．００ｍｍ）を、周囲温度、アルゴン雰囲気下で、ジメトキシエタン２００ｍｌおよびエタノール４０ｍｌ中の段階１．１において得られる化合物２．０ｇ（９．９７ｍｍ）および段階１．３において得られる化合物３．８７３ｇ（１０．９７ｍｍ）の、三首フラスコ内の溶液に添加する。この混合物を９０℃で２０時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残滓を酢酸エチル／水混合液に取る。静置によって水相を分離した後、濃ＨＣｌ溶液でｐＨ＝６に酸性化する。沈殿を濾別して水で洗浄し、オーブン内で乾燥させる。固体３．８ｇが得られる。Ｙｄ：９７．４％。Ｍ．ｐ．＝２１６から２１８℃（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ３９２、ｔｒ＝５．２０分）。
【０１５８】
４．２：Ｎ−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−２−エチルアミノ−６−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）−フェニル］ニコチンアミド
トリエチルアミン０．２７ｍｌ（１．９２ｍｍ）、２−ジイソプロピルアミノエチルアミン０．２２ｍｌ（１．２８ｍｍ）およびＢＯＰ ０．２６３ｇ（０．６０ｍｍ）を、ＴＨＦ ２０ｍｌ中の段階４．１において得られる化合物０．２５０ｇ（０．６４ｍｍ）の溶液に連続的に添加する。この反応媒体を周囲温度で３日間攪拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させる。残滓をＤＣＭに取った後、水および飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄する。最後に有機相を乾燥させ、濃縮する。残滓をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ；ＭｅＯＨ ５から３０％；ＮＨ４ＯＨ １％）によって精製する。白色固体０．２５ｇ（ｙｄ＝７５．５％）が得られる。Ｍ．ｐ．＝１６０から１６２℃（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ５１８、ｔｒ＝５．３２分）。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ ２５０ＭＨｚ）：０．９８（ｄ，１２）、１．２１（ｔ，３）、２．５２（ｍ，２）、２．９７（ｍ，２）、３．１７（ｍ，２）、３．５２（ｍ，２）、４．３４（ｄ，２）、６．７９（ｔ，１）、７．０８（ｄ，１）、７．３６（ｄｄ，１）、７．５０（ｄ，２）、７．７２（ｔｄ，１）、７．９２（ｄ，１）、８．００（ｄ，２）、８．３３（ｔ，１）、８．４６（ｍ，２）、８．５４（ｓ，１）、８．８６（ｓ，１）。
【実施例５】
【０１５９】
Ｎ−メチル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−６−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド）フェニル］ニコチンアミド（化合物Ｎｏ．１５）
５．１：６−クロロ−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］ニコチン酸
イソプロパノール１０ｍｌ中の２，６−ジクロロニコチン酸１．２ｇ（６．２５ｍｍ）および４−ピリジルメチルアミン１．９１ｍｌ（１８．７５ｍｍ）の溶液をガラスオートクレーブ内、９０℃で１２時間加熱する。沈殿を濾別し、酢酸エチルで洗浄する。減圧下で溶媒を蒸発させる。残滓を水２ｍｌに取る。この反応媒体を、沈殿が生じるまで、酢酸を用いて酸性化する。最終的にオーブン内、Ｐ２Ｏ５で乾燥させるため、沈殿を濾別した後、冷水で洗浄する。白色固体１．１ｇ（ｙｄ＝６６．７％）が得られる。Ｍ．ｐ．＝２１７から２２０℃（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ２６４、ｔｒ＝４．９９分）。
【０１６０】
５．２：６−クロロ−Ｎ−メチル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］ニコチンアミド
トリエチルアミン０．４７ｍｌ（４．６ｍｍ）、ＴＨＦ中のメチルアミンの２Ｎ溶液１．５２ｍｌ（３．０ｍｍ）およびＢＯＰ ０．４９７ｇ（１．１２ｍｍ）を、ＴＨＦ ２０ｍｌ中の段階５．１において得られる化合物０．４００ｇ（１．５ｍｍ）の溶液に連続的に添加する。この媒体を周囲温度で１８時間攪拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させる。残滓をＤＣＭに取った後、水、ＫＨＳＯ４の３％水溶液、Ｎａ２ＣＯ３の１０％水溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄する。有機相を脱水させ、ＤＣＭを蒸発させる。残滓をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ；ＭｅＯＨ １から５％）によって精製する。ニコチンアミド０．３ｇ（ｙｄ＝７１．４％）が得られる（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ２７７、ｔｒ＝５．０４分）。
【０１６１】
５．３：Ｎ−メチル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−６−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）フェニル］−ニコチンアミド
飽和ＮａＨＣＯ３溶液２０ｍｌ、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４ ０．１７３ｇ（０．１５ｍｍ）を、周囲温度、アルゴン雰囲気下で、ジメトキシエタン４０ｍｌおよびエタノール８ｍｌ中の段階５．２において得られる化合物０．３００ｇ（１．１ｍｍ）および段階１．３において得られる化合物０．４２１ｇ（１．１９ｍｍ）の溶液に添加する。この混合物を１００℃で６時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残滓をＤＣＭ／水混合液に取る。沈殿を濾別する。抽出後、有機相を濃縮する。続いて、沈殿および残滓をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ；ＭｅＯＨ １から１５％）によって精製する。固体０．４ｇが得られる。従って、收率は８０％である。Ｍ．ｐ．＝２１８から２１９℃（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ４６８、ｔｒ＝４．９６分）。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：２．７８（ｓ，３）、４．３３（ｍ，２）、４．７５（ｍ，２）、６．７８（ｑ，１）、７．１３（ｍ，１）、７．３５（ｍ，３）、７．４４（ｍ，２）、７．７１（ｍ，１）、７．８４（ｍ，２）、７．９７（ｍ，１）、８．４９（ｍ，４）、８．５３（ｍ，１）、８．８０（ｍ，１）、９．０３（ｍ，１）。
【実施例６】
【０１６２】
６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド（化合物Ｎｏ．２１）
６．１：６−（４−アミノフェニル）−２−エチルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド
飽和ＮａＨＣＯ３溶液２０ｍｌ、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４ ０．３２５ｇ（０．２８ｍｍ）を、周囲温度、アルゴン雰囲気下で、ジメトキシエタン４０ｍｌおよびエタノール８ｍｌ中の段階１．２において得られる化合物０．６００ｇ（２．８１ｍｍ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルアミン０．６７７ｇ（３．１ｍｍ）の溶液に添加する。この混合物を９０℃で３時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残滓をＤＣＭ／水混合液に取る。沈殿を濾別する。水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した後、有機相を乾燥させて濃縮する。続いて、濾液および残滓をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ；ＭｅＯＨ ０から１％）によって精製する。白色固体０．６８０ｇが得られる。従って、收率は８９．５％である（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ２７１、ｔｒ＝６．０１分）。
【０１６３】
６．２：６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド
ジメチルアミノピリジン０．３６９ｇ（３．０２ｍｍ）および炭酸ジスクシンイミジル０．７７３ｇ（３．０２ｍｍ）を、周囲温度、アルゴン雰囲気下で、無水ＴＨＦ ８０ｍｌ中の段階６．１において得られる化合物０．６８０ｇ（２．５２ｍｍ）の溶液に添加した後、この混合物を１２時間攪拌する。トリエチルアミン２．１０ｍｌ（１５．０９ｍｍ）および５−アミノメチルピリジン−２−イルアミン０．４８２ｇ（３．０２ｍｍ）を添加した後、混合物を周囲温度で１８時間攪拌する。続いて、この反応媒体を濃縮する。残滓を水およびＤＣＭに取った後、濾過する。最終的にオーブン内で乾燥させるため、不溶性物質を水およびＤＣＭで再度洗浄する。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ；ＭｅＯＨ １から１０％）によって精製する。生成物０．４５ｇ（ｙｄ ４２．６％）が得られる。Ｍ．ｐ．＝２２３から２２６℃（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ４２０、ｔｒ＝５．２６分）。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：１．１６（ｔ，３）、２．６７（ｄ，３）、３．４７（ｍ，２）、４．０６（ｄ，２）、５．８０（ｂｓ，２）、６．３８（ｄ，１）、６．４７（ｔ，１）、７．０３（ｄ，１）、７．３１（ｄｄ，１）、７．４５（ｄ，２）、７．８２（ｄ，１）、７．８８（ｄ，１）、７．９６（ｄ，２）、８．３４（ｑ，１）、８．４２（ｔ，１）、８．６６（ｓ，１）。
【実施例７】
【０１６４】
Ｎ−メチル−２−フェニルアミノ−６−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）フェニル］−ニコチンアミド（化合物Ｎｏ．２２）
７．１：６−クロロ−２−（フェニルアミノ）ニコチン酸
アニリン１ｍｌ（１０．９ｍｍ）を、三首フラスコ内、アルゴン下で無水ＴＨＦ １５ｍｌに溶解し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）１６．７ｍｌ（１６．７ｍｍ）を−７５℃の温度で滴下により添加する。この媒体をこの温度で１時間攪拌する。無水ＴＨＦ １０ｍｌに溶解した２，６−ジクロロニコチン酸１ｇ（５．２ｍｍ）を反応媒体に添加する。この媒体を周囲温度に戻し、この温度で１２時間攪拌する。水２から３ｍｌを反応媒体に添加する。次にこれを氷浴において冷却し、５Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ２に酸性化する。酢酸エチルで抽出を行う。続いて、水相を酢酸エチルで数回抽出する。次に、有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相を乾燥させた後、濃縮する（残滓はフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。）。白色固体１．１ｇ（８５．３％）が得られる。Ｍ．ｐ．＝１８１から１８５℃（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ２４９、ｔｒ＝６．９９分）。
【０１６５】
７．２：６−クロロ−Ｎ−メチル−２−（フェニルアミノ）ニコチンアミド
トリエチルアミン０．８４ｍｌ（６ｍｍ）、ＴＨＦ中のメチルアミンの２Ｎ溶液２．０１ｍｌ（４．０ｍｍ）およびＢＯＰ ０．６５８ｇ（１．５ｍｍ）を、ＴＨＦ ２０ｍｌ中の段階７．１において得られる化合物０．５００ｇ（２．０１ｍｍ）の溶液に連続的に添加する。この媒体を周囲温度で１８時間攪拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させる。残滓をＤＣＭに取った後、水および飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄する。有機相を乾燥させた後、濃縮する。残滓をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ヘプタン−１：１）によって精製する。ニコチンアミド０．３５ｇが得られる（Ｙｄ＝６６．５％）。（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ２６２、ｔｒ＝９．４９分）。
【０１６６】
７．３：Ｎ−メチル−２−フェニルアミノ−６−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）フェニル］ニコチンアミド
飽和ＮａＨＣＯ３溶液１５ｍｌ、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４ ０．１５５ｇ（０．１３ｍｍ）を、周囲温度、アルゴン雰囲気下で、ジメトキシエタン４０ｍｌおよびエタノール８ｍｌ中の段階７．２において得られる化合物０．３５０ｇ（１．３ｍｍ）および段階１．３において得られる化合物０．５２０ｇ（１．５ｍｍ）の溶液に添加する。この混合物を９０℃で４時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残滓をＤＣＭ／水混合液に取る。沈殿を濾別する。水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した後、有機相を乾燥させて濃縮する。続いて、沈殿および残滓をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ；ＭｅＯＨ １から１０％）によって精製する。白色固体０．５３０ｇが得られる、従って、收率は８７．６％である。Ｍ．ｐ．＝２３４から２３６℃（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ４５３、ｔｒ＝６．７０分）。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：２．７７（ｄ，３）、４．３０（ｄ，２）、６．７９（ｔ，１）、６．９４（ｔ，１）、７．２７−７．３８（分解されないピーク，４）、７．５２（ｄ，２）、７．６９（ｔｄ，１）、７．７４（ｄ，２）、７．９９（ｄ，２）、８．０９（ｄ，１）、８．４３（ｄ，１）、８．５１（ｄ，１）、８．６７（ｑ，１）、８．８５（ｓ，１）、１１．１５（ｓ，１）。
【実施例８】
【０１６７】
［４−（６−エチルアミノ−５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）フェニル］カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステル（化合物Ｎｏ．２９）
８．１：ピリジン−３−イルメチル［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメート
トリエチルアミン５．７２ｍｌ（４１．０８ｍｍ）を、氷／水浴で０℃から５℃の温度に冷却されたＴＨＦ ２００ｍｌ中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルアミン１．５ｇ（６．８５ｍｍ）およびトリホスゲン１．２１９ｇ（４．ｌｌｍｍ）の混合物に滴下により導入する。０℃から５℃の温度で１時間攪拌した後、３−ピリジルカルビノール０．８３７ｇ（７．６７ｍｍ）を反応媒体に添加する。この反応媒体を、温度を周囲温度に上昇させながら、２０時間攪拌する。ＴＨＦを蒸発させる。残滓を水に取った後、酢酸エチルで抽出する。続いてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させるため、有機相をＨ２ＯおよびＨ２Ｏ／ＮａＣｌ溶液で洗浄する。次に、残滓をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ；ＭｅＯＨ １から５％）によって精製する。期待される化合物７６％および対応するホウ酸２４％で構成される白色固体２．０ｇ（ｙｄ＝８２．５％）が得られる（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ３５５および２７３、ｔｒ＝８．６２および５．７８分）。
【０１６８】
８．２：［４−（６−エチルアミノ−５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）フェニル］カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステル
飽和ＮａＨＣＯ３溶液１５ｍｌ、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４ ０．１３５ｇ（０．１２ｍｍ）を、周囲温度、アルゴン雰囲気下で、ジメトキシエタン３８ｍｌおよびエタノール７ｍｌ中の段階１．２において得られる化合物０．２５０ｇ（１．１７ｍｍ）および段階８．１において得られる化合物０．４５６ｇ（１．２９ｍｍ）の溶液に添加する。この反応媒体を９０℃に予備加熱した油浴に浸漬し、この温度で３時間加熱を行う。溶媒を減圧下で蒸発させ、残滓をＤＣＭ／Ｈ２Ｏ混合液に取る。沈殿を濾別する。続いて、濾液をシリカカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ；ＭｅＯＨ ５から１０％）によって精製する。溶媒を蒸発させた後、残滓を酢酸エチルに取り、次いで濾過する。その後、濾液を真空下、６０℃で乾燥させる。固体０．２３０ｇが得られる。従って、收率は４８．５％である。Ｍ．ｐ．＝２３４から２３５℃（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ４０６、ｔｒ＝６．７４分）。
【実施例９】
【０１６９】
２−エチルアミノ−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−６−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド）フェニル］ニコチンアミド（化合物Ｎｏ．１３）
【０１７０】
【化５７】
トリエチルアミン０．２７ｍｌ（１．９２ｍｍ）、２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミン０．１８ｍｌ（１．２８ｍｍ）およびＢＯＰ ０．２６３ｇ（０．６０ｍｍ）をＴＨＦ ２０ｍｌ中の段階４．１において得られる化合物０．２５ｇ（０．６４ｍｍ）の溶液に連続的に添加する。この混合物を周囲温度で１８時間攪拌する。この媒体を濃縮した後、残滓を水に取る。ＤＣＭで抽出を行い、水、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄を連続的に行う。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させる。残滓をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ；ＭｅＯＨ １から２０％）によって精製する。０．２３ｇ（ｙｄ＝７１．９％）が得られる。Ｍ．ｐ．＝１６４から１６５℃。ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ５０２、ｔｒ＝５．３１分。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：１．２１（ｔ，３）、１．２９−１．５６（分解されないピーク，６）、２．３３−２．４８（分解されないピーク，６）、３．３０（ｍ，２）、３．５２（ｍ，２）、４．３６（ｄ，２）、６．７９（ｔ，１）、７．０９（ｄ，１）、７．３７（ｔ，１）、７．５１（ｄ，２）、７．７３（ｄ，１）、７．９２（ｄ，１）、８．００（ｄ，２）、８．３３（ｔ，１）、８．４１（ｔ，１）、８．４６（ｄ，１）、８．５４（ｓ，１）、８．８６（ｓ，１）。
【実施例１０】
【０１７１】
２−エトキシ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）フェニル］−ニコチンアミド（化合物Ｎｏ．６３）
１０．１：２，６−ジクロロ−Ｎ−メチルニコチンアミド
２，６−ジクロロニコチン酸１．０ｇ（５．２ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌ丸底フラスコ内、窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ １０ｍｌに溶解する。Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール９３０ｍｇ（５．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で３０分間攪拌する。ＴＨＦ中のメチルアミンの２．０Ｍ溶液２．８ｍｌ（５．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で４時間攪拌する。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）で加水分解し、酢酸エチル（４×１０ｍｌ）で抽出する。有機相を合わせた後、飽和ＮａＣｌ水溶液１０ｍｌで洗浄する。分離後、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。残滓をシリカカラム（４０から６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＡｃＯＥｔ）によって精製する。化合物３８０ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）を白色粉末の形態で得るため、純粋画分を収集した後、減圧下で溶媒を蒸発させる。Ｙｄ：３６％。１Ｈ ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ：２．９８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ）、６．７７（ｂｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７２】
１０．２：２−クロロ−６−エトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド
化合物１０．１ ３８０ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌ丸底フラスコ内、窒素雰囲気下で無水エタノール１０ｍｌに溶解する。ナトリウム４７ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を７０℃で１６時間攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残滓をＤＣＭ ２５ｍｌに取る。沈殿を濾別し、エチルエーテル中で摩砕して乾燥させる。化合物３００ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）が白色固体の形態で単離される。Ｙｄ：７４％。１Ｈ ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３（３００ＭＨｚ）：１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、４．４７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｂｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７３】
１０．３：６−（４−アミノフェニル）−２−エトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド
化合物１０．２ ３００ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）を、１００ｍｌ丸底フラスコ内で、ＤＭＥ ４０ｍｌおよびエタノール１０ｍｌの混合液に溶解する。ｐ−アニリンボロン酸エステル３４０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１５ｍｌを添加する。窒素流を用いてこの混合物を脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ １６２ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流温度で１６時間加熱する。周囲温度に戻した後、濾紙を介して混合物を濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。残滓を水２５ｍｌに取った後、ＡｃＯＥｔ ３×２５ｍｌで抽出する。有機相を合わせた後、飽和ＮａＣｌ水溶液２５ｍｌで洗浄する。分離後、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。残滓をシリカカラム（４０から６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）によって精製する。化合物３８０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）を淡黄色粉末の形態で得るため、純粋画分を収集した後、減圧下で溶媒を蒸発させる。Ｙｄ：定量的。１Ｈ ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３（３００ＭＨｚ）：１．５１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．０２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．９０（ｂｓ，２Ｈ）、４．６７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．０１（ｂｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７４】
１０．４：２−エトキシ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）フェニル］ニコチンアミド
化合物１０．３ ３８０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）を、１００ｍｌ丸底フラスコ内、窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ ５０ｍｌに溶解する。炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル５４０ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン２５６ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を周囲温度で１６時間攪拌する。トリエチルアミン５８５μｌ（４．２ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ １０ｍｌに溶解したピリジン−３−イルメチルアミン２３０ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した後、混合物を周囲温度で８時間攪拌する。減圧下で溶媒を蒸発させる。残滓をシリカカラム（４０から６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９０／１０）によって精製する。所望の化合物２０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を白色粉末の形態で得るため、純粋過分を収集した後、溶媒を減圧下で蒸発させる。Ｙｄ：３％；Ｍ．ｐ．＝２００℃。１Ｈ ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３（３００ＭＨｚ）：１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．８４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．６０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．８１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．１２（ｍ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｍ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１１】
【０１７５】
４−エチルアミノ−２−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）フェニル］ピリミジン−５−カルボン酸（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）アミド（化合物Ｎｏ．８０）
１１．１：塩化２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボニル
２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸（１０ｇ、６４ｍｍｏｌ）を０℃でＰＯＣｌ３（４５ｍｌ）に分散させる。ＰＣｌ５（４６．６ｇ、２２４ｍｍｏｌ）を慎重に添加し、穏やかな還流の下で混合物を１６時間攪拌する。この僅かに黄色の溶液を減圧下で蒸発させ、固体をトルエンで洗浄し、この濾液を濾過し、濾液を蒸発させて化合物１３．４ｇ（ｙｄ：９９％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ、ｄ６−ＤＭＳＯ（３００ＭＨｚ）：９．１３（ｓ，１Ｈ）。
【０１７６】
１１．２：２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
化合物１１．１（１３．５ｇ、６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解する。エタノール（１５ｍｌ）を添加し、この混合物を周囲温度で１０分間攪拌する。溶媒を蒸発させて油を回収し、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で加水分解してＡｃＯＥｔ（３×２５０ｍｌ）で抽出する。有機相をＮａＣｌ溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水する。濾過および蒸発の後、オレンジ色の油が回収される（１４ｇ、ｙｄ：９９％）。１Ｈ ＮＭＲ、ｄ６−ＤＭＳＯ（３００ＭＨｚ）：９．１６（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ）、１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ）。
【０１７７】
１１．３：２−クロロ−４−（エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
化合物１１．２（１４ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ １５０ｍｌに溶解する。トリエチルアミン（１３ｍｌ、９４．９５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中のエチルアミンの溶液（３２ｍｌ、６３．３ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を周囲温度で１６時間攪拌する。これを濾過し、溶媒を蒸発させる。残滓をカラムクロマトグラフィー（４０から６３μｍ、溶離液：ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン：２０／８０）によって精製する。画分を回収し、溶媒を蒸発させる。白色固体が得られる（９．２ｇ、ｙｄ：６３％）。１Ｈ ＮＭＲ ｄ６−ＤＭＳＯ（３００ＭＨｚ）：８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｂｓ，１Ｈ）、４．３０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）、３．４７（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）、１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ）。
【０１７８】
１１．４：２−クロロ−４−（エチルアミノ）ピリミジンカルボン酸
化合物１１．３（９．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍｇ）に溶解する。水、次いでＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を周囲温度で１６時間攪拌したままにする。溶媒を蒸発させ、沈殿が完了するまで１Ｎ ＨＣｌ溶液を添加する。濾過後、固体を６０℃で一晩乾燥させる。化合物８．０ｇ（ｙｄ：９９％）が白色固体の形態で得られる。１Ｈ ＮＭＲ、ｄ６−ＤＭＳＯ（３００ＭＨｚ）：８．６５（ｂｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ）。
【０１７９】
１１．５：４−エチルアミノ−２−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）フェニル］−ピリミジン−５−カルボン酸
段階１１．４において得られる化合物１．６１３ｇ（８ｍｍ）、段階８．１において得られる化合物３．１１ｇ（８．８ｍｍ）、ＤＭＥ １６０ｍｌ、エタノール３２ｍｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液４０ｍｌをアルゴン雰囲気下で三首フラスコに入れる。この混合物を３０分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ ０．９２５ｇ（０．８ｍｍ）を添加する。この混合物を１００℃で６時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残滓を水に取る。１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨを３から４に調整する。沈殿を濾別し、真空下、Ｐ２Ｏ５で乾燥させる。沈殿を還流温度のメタノール４００ｍｌに取り、冷却させる。生成物を濾別し、真空下で乾燥させる。８５９ｍｇが得られ、これをこのまま以下の工程において用いる（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ３９３、ｔｒ＝４．９０分）。
【０１８０】
１１．６：４−エチルアミノ−２−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）フェニル］ピリミジン−５−カルボン酸（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）アミド
段階１１．５において得られる化合物０．４４ｇ（１．１２ｍｍ）を丸底フラスコ内のＴＨＦ ３０ｍｌに入れる。トリエチルアミン０．４７ｍｌ（３．３６ｍｍ）、２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミン０．３２ｍｌ（２．２４ｍｍ）およびＢＯＰ ０．４９６ｇ（１．１２ｍｍ）を添加する。この混合物を周囲温度で１８時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残滓を酢酸エチルに取る。有機相を水、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。これをＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して蒸発させる。残滓をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９９：１から８０：２０）によって精製する。２２０ｍｇが得られる。Ｙｄ：３３．６％（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ５０３、ｔｒ＝４．７１分）。１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：１．２１（ｔ，３）、１．４４（ｍ，２）、１．６０（ｍ，４）、２．７０（ｍ，６）、３．４６（ｍ，２）、３．５８（四重項，２）、４．３５（ｄ，２）、６．９５（ｔ，１）、７．３８（ｄｄ，１）、７．５４（ｄ，２）、７．７４（ｄｔ，１）、８．２７（ｄ，２）、８．４７（ｍ，１）、８．５５（ｄ，１）、８．７２（ｍ，３）、９．１１（ｓ，１）。
【実施例１２】
【０１８１】
６−｛４−［３−（６−（アミノピリジン）−３−イルメチル）ウレイド］フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ニコチンアミド（化合物Ｎｏ．８１）
１２．１：６−クロロ−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ニコチンアミド
【０１８２】
【化５８】
６−クロロ−２−（エチルアミノ）ニコチン酸（実施例１．１）５．０ｇ（２４．９２ｍｍ）を丸底フラスコ内でＴＨＦ ３００ｍｌに溶解する。トリエチルアミン１０．４１ｍｌ（７４．７７ｍｍ）、次いで１−（２−アミノエチル）ピペリジン７．０８ｍｌ（４９．８４ｍｍ）、次いでＢＯＰ １１．０２ｇ（２４．９２ｍｍ）を添加する。この混合物を周囲温度で１５時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残滓を酢酸エチルに取る。有機相を水、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。これをＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して蒸発させる。この残滓をフラッシュクロマトグラフィー（勾配 ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ １から１０％）によって精製する。７．５ｇ（ｙｄ：９６．８％）が得られる（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ３１１、ｔｒ＝１．０１分）。
【０１８３】
１２．２：６−（４−アミノフェニル）−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ニコチンアミド
【０１８４】
【化５９】
段階１２．１において得られる化合物６．０ｇ（１９．３ｍｍ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン４．６５ｇ（２１．２３ｍｍ）、ＤＭＥ ４００ｍｌ、エタノール６０ｍｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液２５０ｍｌをアルゴン雰囲気下で三首フラスコに入れる。この混合物を３０分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ ２．２３ｇ（１．９３ｍｍ）を添加する。この混合物を１０時間還流させる。溶媒を蒸発させ、残滓をＣＨ２Ｃｌ２に取る。有機相を水、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させる。この残滓をフラッシュクロマトグラフィー（勾配 ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ １から１５％）によって精製する。６．４ｇ（ｙｄ：９０．２％）が得られる（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ３６８、ｔｒ＝０．６５分）。
【０１８５】
１２．３：［５−（３−｛４−［６−エチルアミノ−５−（２−（ピペリジン−１−イル）エチルカルバモイル）ピリジン−２−イル］フェニル｝−ウレイドメチル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１８６】
【化６０】
段階１２．２において得られる化合物０．８ｇ（２．１８ｍｍ）を丸底フラスコ内のＴＨＦ ８０ｍｌに入れる。ＤＳＣ ０．６７ｇ（２．６１ｍｍ）およびＤＭＡＰ ０．３１９ｇ（２．６１ｍｍ）を添加する。この混合物を周囲温度で１８時間攪拌する。トリエチルアミン０．９１ｍｌ（６．５３ｍｍ）および（５−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．５８３ｇ（２．６１ｍｍ）を連続的に添加し、混合物を周囲温度で１５時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、濾過を行う。フラッシュクロマトグラフィー（勾配 ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ １から２０％）によって精製を行う。１ｇ（ｙｄ：７４．５％）が得られる（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ６１７、ｔｒ＝６．６分）。
【０１８７】
１２．４：６−｛４−［３−（６−（アミノピリジン）−３−イルメチル）ウレイド］フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ニコチンアミド
【０１８８】
【化６１】
段階１２．３において得られる化合物０．８ｇ（１．３ｍｍ）をＣＨ２Ｃｌ２ ２０ｍｌに溶解する。ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液１１．３５ｍｌ（４５．４ｍｍ）を添加する。この混合物を周囲温度で１８時間攪拌する。これを濃縮する。残滓をＮａ２ＣＯ３溶液に取って濾過し、水で洗浄する。これを真空下、Ｐ２Ｏ５で乾燥させる。０．３８ｇ（ｙｄ：５３％）が得られる。ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ５１７、ｔｒ＝４．９４分。１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：１．２１（ｔ，３Ｈ）、１．２９−１．６１（ｍ，６Ｈ）、２．３２−２．４７（ｍ，６Ｈ）、３．２４−３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．４４−３．５８（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、５．８４（ｓ，２Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ）、６．５１（ｔ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，２Ｈ）、８．３５（ｔ，１Ｈ）、８．４２（ｔ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１３】
【０１８９】
２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イル）エチル）−６−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド）フェニル］ニコチンアミド（化合物Ｎｏ．５）
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １．２２（ｔ，３）、３．２５（ｔ，２）、３．３０−３．４８（分解されないピーク，８）、３．５４（ｑ，２）、３．５８（ｔ，２）、４．４７（ｄ，２）、７．１２（ｄ，１）、７．１８（ｔ，１）、７．５３（ｄ，２）、７．８６（ｄｄ，１）、７．９８（ｄ，１）、８．０２（ｄ，２）、８．２９（ｄ，１）、８．４１（分解されないピーク，２）、８．６３（ｔ，１）、８．７４（ｄ，１）、８．７８（ｓ，１）、９．２２（ｓ，１）、９．２７（分解されないピーク，３）。
【実施例１４】
【０１９０】
２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−Ｎ−メチル−６−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド）フェニル］ニコチンアミド（化合物Ｎｏ．４８）
１Ｈ ＮＭＲ、ｄ６−ＤＭＳＯ（３００ＭＨｚ）δ ０．２４（ｍ，２Ｈ）、０．４５（ｍ，２Ｈ）、１．０６（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．７６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．３６（ｍ，１Ｈ）、８．４３（ｍ，１Ｈ）、８．５１（ｍ，１Ｈ）、８．５８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１５】
【０１９１】
Ｎ−メチル−６−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）フェニル］−２−（ピロリジン−１−イル）−ニコチンアミド（化合物Ｎｏ．４９）
１Ｈ ＮＭＲ、ｄ６−ＤＭＳＯ（３００ＭＨｚ）δ １．８５（ｍ，４Ｈ）、２．７２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）、３．４０（ｍ，４Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．１６（ｍ，１Ｈ）、８．４４（ｍ，１Ｈ）、８．５２（ｍ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１６】
【０１９２】
Ｎ−メチル−６−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）フェニル］−２−［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ］ニコチンアミド（化合物Ｎｏ．５０）
１Ｈ ＮＭＲ、ｄ６−ＤＭＳＯ（３００ＭＨｚ）δ １．５９−１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．９３（ｍ，３Ｈ）、２．７４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）、３．５２−３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．６３−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．７５−３．８５（ｍ，１Ｈ）、４．０３−４．０６（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．３７（ｍ，１Ｈ）、８．４５（ｍ，１Ｈ）、８．５３（ｍ，１Ｈ）、８．６６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１７】
【０１９３】
２−（２−メトキシエチルアミノ）−Ｎ−メチル−６−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）−フェニル］ニコチンアミド（化合物Ｎｏ．５１）
１Ｈ ＮＭＲ、ｄ６−ＤＭＳＯ（３００ＭＨｚ）δ ２．７５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．７８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．３９（ｍ，１Ｈ）、８．４７（ｍ，１Ｈ）、８．５４（ｍ，１Ｈ）、８．６２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１８】
【０１９４】
２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−Ｎ−メチル−６−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）−フェニル］ニコチンアミド（化合物Ｎｏ．５２）
１Ｈ ＮＭＲ、ｄ６−ＤＭＳＯ（３００ＭＨｚ）δ ２．７４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）、３．５５−３．６２（ｍ，４Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．７７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．３８（ｍ，１Ｈ）、８．４５（ｍ，１Ｈ）、８．５３（ｍ，１Ｈ）、８．６１（ｍ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１９】
【０１９５】
４’−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−（エチルアミノ）ビフェニル−４−カルボン酸（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）アミド（化合物Ｎｏ．１０５）
１９．１：４−クロロ−２−（エチルアミノ）安息香酸
７０％水溶液としてのエチルアミン１．１９ｍｌ（２０．９４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．７ｇ（５．２４ｍｍｏｌ）、銅粉末 ０．０６６ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）およびピリジン０．４２ｍｌ（５．２４ｍｍｏｌ）を、２，４−ジクロロ安息香酸２ｇ（１０．４７ｍｍｏｌ）の水中懸濁液（２０ｍｌ）に添加する。この媒体を１３０℃で５時間加熱した後、周囲温度で４８時間攪拌する。この反応媒体を濾過した後、化合物が沈殿するまで５Ｎ ＨＣｌ溶液を添加する。生成物を濾別した後、オーブン内、Ｐ２Ｏ５の存在下で乾燥させる。白色固体１．７ｇ（Ｙｄ＝８５％）が得られる。ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋＝２００、ｔｒ＝８．７２分（条件：Ｃ）。
【０１９６】
１９．２：４−クロロ−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミン０．８５ｍｌ（６．０１ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ １．９６ｇ（６．０１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．５４ｍｌ（１５．０２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−クロロ−２−（エチルアミノ）安息香酸１ｇ（５．０１ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。この混合物を周囲温度で１２時間攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させる。残滓をジクロロメタンに取り、水および飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。この残滓をフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２ １００％からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９０％／１０％）によって精製する。白色固体１．４ｇ（Ｙｄ＝９０％）が得られる。ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋＝３１０、ｔｒ＝４．３３分（条件：Ａ））。
【０１９７】
１９．３：（５−｛３−［３’−エチルアミノ−４’−（２−（ピペリジン−１−イル）エチルカルバモイル）ビフェニル−４−イル］−ウレイドメチル｝ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（５−｛３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−ウレイドメチル｝ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．６８ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０．２６ｇ（６．０１ｍｍｏｌ）を、トルエン／水混合液（１８／２ｍｌ）中の４−クロロ−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド０．３ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。この媒体を周囲温度およびアルゴン下で３０分間攪拌した後、ビス（ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）０．０３４ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を添加する。この反応媒体を還流温度およびアルゴン下で５時間攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させる。残滓をジクロロメタンに取り、水および飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄した後、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させる。この残滓をフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２ １００％からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ８０％／２０％）によって精製する。黄色固体０．３１ｇ（Ｙｄ＝５２％）が得られる。ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋＝６１６、ｔｒ＝４．１３分（条件：Ａ）。
【０１９８】
１９．４：４’−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−（エチルアミノ）ビフェニル−４−カルボン酸（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）アミド
塩酸のエーテル溶液０．５９ｇ（１６．２４ｍｍｏｌ）を（５−｛３−［３’−エチルアミノ−４’−（２−（ピペリジン−１−イル）−エチルカルバモイル）ビフェニル−４−イル］ウレイドメチル｝ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中の溶液に添加する。この媒体を周囲温度で２時間攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させる。残滓をジクロロメタンに取り、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液、水および飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄した後、有機相を硫酸ナトリウムで脱水する。有機相を合わせた後、溶媒を減圧下で蒸発させる。黄色固体０．１ｇ（Ｙｄ＝４５％）が得られる。ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋＝５１６、ｔｒ＝６．４３分（条件：Ｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ １．２３（ｔ，３Ｈ）、１．３４−１．７８（ｍ，６Ｈ）、２．４７−３．０７（ｍ，６Ｈ）、３．１７−３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．４０−３．５６（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｄ，２Ｈ）、５．８２（ｓ，２Ｈ）、６．４３（ｄ，１Ｈ）、６．５５（ｔ，１Ｈ）、６．７８−６．８５（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．８２−７．９４（ｍ，２Ｈ）、８．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）。
【０１９９】
【化６２】
【０２００】
【表２】
【０２０１】
表Ｉにおける化合物は（Ａｕｔｏｎｏｍ（登録商標）ソフトウェアから得られる）化学名として以下を有する。
【０２０２】
２−エチルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（化合物ｎ°１）
２−エチルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°２）
２−アミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°３）
２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°４）
２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°５）
Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−２−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−ニコチンアミド（ｎ°６）
２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド｛ｎ°７）
Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−２−エチルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°８）
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−エチルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°９）
２−エチルアミノ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°１０）
Ｎ−メチル−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°１１）
Ｎ−メチル−２−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°１２）
２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−６−［４−｛３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°１３）
Ｎ−メチル−２−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°１４）
Ｎ−メチル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°１５）
２−エチルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°１６）
Ｎ−メチル−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°１７）
２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°１８）
２−ベンジルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°１９）
２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°２０）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド（ｎ°２１）
Ｎ−メチル−２−フェニルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°２２）
２−シクロプロピルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°２３）
２−アミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°２４）
２−ジエチルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°２５）
２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°２６）
２−エチルアミノ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°２７）
２−エチルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチン酸エチルエステル（ｎ°２８）
［４−（６−エチルアミノ−５−メチルカルバモイル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステル（ｎ°２９）
２−エチルアミノ−Ｎ−メチル−６−｛４−［３−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ウレイド］−フェニル｝−ニコチンアミド（ｎ°３０）
２−エチルアミノ−Ｎ−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°３１）
Ｎ−（６−アミノ−ヘキシル）−２−エチルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°３２）
２−フェニルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°３３）
２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ビス−ヒドロキシメチル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°３４）
２−イソプロピルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°３５）
２−シクロヘキシルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°３６）
２−シクロペンチルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°３７）
２−シクロブチルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°３８）
２−フェニルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°３９）
２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°４０）
Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−２−エチルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°４１）
２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°４２）
２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°４３）
２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°４４）
２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°４５）
２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°４６）
４−エチルアミノ−２−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ピリミジン−５−カルボン酸メチルアミド（ｎ°４７）
２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°４８）
Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−２−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド（ｎ°４９）
Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−２−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド（ｎ°５０）
２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°５１）
２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°５２）
Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルアミノ）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°５３）
Ｎ−メチル−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°５４）
４−エチルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°５５）
２−エチルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イル−プロピオニルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°５６）
２−シクロプロピルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°５７）
Ｎ−シクロプロピル−２−シクロプロピルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°５８）
Ｎ−ブチル−２−シクロプロピルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°５９）
Ｎ−シクロペンチル−２−シクロプロピルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°６０）
２−シクロプロピルアミノ−Ｎ−エチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°６１）
３−エチルアミノ−４’−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−ビフェニル−４−カルボン酸メチルアミド（ｎ°６２）
２−エトキシ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル）−ニコチンアミド（ｎ°６３）
２−エチルアミノ−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°６４）
２−エチルアミノ−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°６５）
２−エチルアミノ−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°６６）
２−エチルアミノ−Ｎ−ピリジン−４−イル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°６７）
２−エチルアミノ−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°６８）
２−エチルアミノ−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−６−［４−｛３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°６９）
２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°７０）
２−エチルアミノ−Ｎ−（１−ピリジン−３−イル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°７１）
２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°７２）
２−エチルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（（Ｅ）−３−ピリジン−３−イル−アクリロイルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°７３）
Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−２−エチルアミノ−６−［４−（（Ｅ）−３−ピリジン−３−イル−アクリロイルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド｛ｎ°７４）
２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−６−［４−（（Ｅ）−３−ピリジン−３−イル−アクリロイルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°７５）
２−エチルアミノ−Ｎ−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（Ｎ°７６）
２−エチルアミノ−Ｎ−ピリジン−２−イル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°７７）
２−エチルアミノ−５−フルオロ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°７８）
２−エチルアミノ−５−フルオロ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°７９）
４−エチルアミノ−２−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ピリミジン−５−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド（ｎ°８０）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°８１）
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°８２）
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°８３）
２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−６−｛４−［３−（２，５，６−トリフルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−ニコチンアミド（ｎ°８４）
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（５−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°８５）
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°８６）
６−｛４−［３−（５−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°８７）
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°８８）
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°８９）
６−｛４−［３−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°９０）
６−｛４−［３−（６−シアノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°９１）
６−｛４−［３−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−ニコチン酸２−ピペリジン−１−イル−エチルエステル（ｎ°９２）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−ニコチン酸２−ピペリジン−１−イル−エチルエステル（ｎ°９３）
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°９４）
６−｛４−［３−（６−アミノ−５−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°９５）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°９６）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−エチル］−２−エチルアミノ−ニコチンアミド（ｎ°９７）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−フェニルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°９８）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−シクロプロピルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°９９）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−チオモルホリン−４−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°１００）
６−｛４−［３−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°１０１）
６−｛４−［（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−アクリロイルアミノ］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°１０２）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（１−オキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−エチル］−ニコチンアミド（ｎ°１０３）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°１０４）
４’−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−３−エチルアミノ−ビフェニル−４−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド（ｎ°１０５）
４’−［３−（６−アミノ−５−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−３−エチルアミノ−ビフェニル−４−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド（ｎ°１０６）
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（６−イソブチリルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°１０７）
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（６−イソプロピルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°１０８）
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（６−エチルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°１０９）
｛５−［３−（４−｛５−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−エチルカルバモイル］−６−エチルアミノ−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−ウレイドメチル］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｎ°１１０）
｛５−［３−（４−｛５−［２−（シス−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エチルカルバモイル］−６−エチルアミノ−ピリジン−２−イル｝−フェニル｝−ウレイドメチル］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｎ°１１１）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−シクロプロピル−２−シクロプロピルアミノ−ニコチンアミド（ｎ°１１２）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−ブチル−２−シクロプロピルアミノ−ニコチンアミド（ｎ°１１３）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−［２−（シス−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エチル］−２−エチルアミノ−ニコチンアミド（ｎ°１１４）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°１１５）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−アゼチジン−１−イル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°１１６）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−シクロペンチル−２−シクロプロピルアミノ−ニコチンアミド（ｎ°１１７）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−シクロプロピルアミノ−Ｎ−エチル−ニコチンアミド（ｎ°１１８）
４’−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−３−シクロプロピルアミノ−ビフェニル−４−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド（ｎ°１１９）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°１２０）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−２−エチルアミノ−ニコチンアミド（ｎ°１２１）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°１２２）
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°１２３）
６−｛４−［３−（２−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°１２４）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ニコチンアミド（ｎ°１２５）
２−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−４−エチルアミノ−ピリミジン−５−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド（ｎ°１２６）
２−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−４−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−５−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド（ｎ°１２７）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−２−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド（ｎ°１２８）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド（ｎ°１２９）
表Ｉに記載される化合物は抗癌活性を決定することを可能にする薬理学的試験の対象を形成している。これらをイン・ビトロで以下の腫瘍株に対して試験した。ＨＣＴ１１６（ＡＴＣＣ−ＣＣＬ２４７）およびＰＣ３（ＡＴＣＣ−ＣＲＬ１４３５）。Ｆｕｊｉｓｈｉｔａ Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００３，６４（４），３９９−４０６に従って３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム（ＭＴＳ）を用いる試験において細胞増殖および生存可能性を決定した。この試験においては、試験化合物を７２時間インキュベートした後にＭＴＳを着色化合物に変換する生細胞のミトコンドリアの能力を測定する。細胞増殖および生存可能性の５０％損失を生じる化合物の濃度をＩＣ５０として記録する。
【０２０３】
【表３】
【０２０４】
表Ｉにおける化合物については、ＨＣＴ１１６およびＰＣ３株に関してＩＣ５０＜１００００ｎＭ（１０μＭ）が見出される。これらの化合物の幾つかが＜５００ｎＭのＩＣ５０値を示し、幾つかは０．１ｎＭのＩＣ５０を伴って非常に活性であることが観察される（表ＩＩにおける値を参照）。従って、これらの化合物は腫瘍細胞の増殖および生存可能性の損失を生じ、従って、抗癌活性を有する。
【技術分野】
【０００１】
本発明はニコチンアミド誘導体、これらを含む組成物およびこれらの、特に抗癌剤としての、治療用途に関する。本発明はこれらの化合物の調製方法および中間体の幾つかにも関する。
【背景技術】
【０００２】
米国出願ＵＳ ２００６／０２１６２８８は一般式、
【０００３】
【化１】
の抗癌剤化合物を記載し、式中、置換基Ｒ２は、特に、水素原子、ヒドロキシルもしくはアミノ基、アルキルもしくはアルキニル基または場合により置換されるフェニル基であり得る。
【０００４】
国際出願ＷＯ ２００６／０２８９５８は一般式、
【０００５】
【化２】
の抗癌剤化合物を記載し、式中、Ａは炭素環もしくは複素環を示す。
【０００６】
米国出願ＵＳ ２００４／００６７９８５は一般式、
【０００７】
【化３】
の抗血管形成化合物を記載し、式中、Ｒ２は、特に、アリールまたはアルキル基であり得る。
【０００８】
国際出願ＷＯ ０３／０６８７４７は一般式、
【０００９】
【化４】
の酵素Ｐ３８の阻害剤である化合物を記載する。
【００１０】
国際出願ＷＯ ２００５／００３０９９は一般式、
【００１１】
【化５】
の化合物を記載し、式中、Ａは−ＮＲ１Ｒ２基を含むフェニル基を表し得る。
【００１２】
国際出願ＷＯ ２００７／０３１８２９は一般式、
【００１３】
【化６】
の化合物を記載する。
【００１４】
本発明の化合物の特定の基
【００１５】
【化７】
はこれらの特許出願のいずれにおいても記述も示差もされていない。
【００１６】
国際出願ＷＯ ２００５／０５１３６６は一般式、
【００１７】
【化８】
の化合物を記載し、式中、Ｚはフェニルまたはインダニル基を表し、ピリジニル基は表さない。
【００１８】
国際出願ＷＯ ９７／４８３９７は一般式、
【００１９】
【化９】
の抗癌剤化合物を記載し、式中、Ｅは窒素原子および、場合により、酸素原子を含む複素環を表す。
【００２０】
国際出願ＷＯ ２００７／０１６５３８は一般式、
【００２１】
【化１０】
の化合物を記載し、式中、ＱはＲ１３−ＮＲ１２−Ｃ（＝Ｏ）−基を表すことができ、Ｒ１３は２−、３−または４−ピリジニル基であり得、Ｒ４およびＲ５は水素原子、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３または−ＣＮ基を表す。これらの化合物は肥満の治療において用いられる。
【００２２】
国際出願ＷＯ ００／３５８６４は一般式、
【００２３】
【化１１】
の化合物を記載し、式中、ＡおよびＢは、各々、１，３−もしくは１，４−パラ−フェニレンまたは２，４−もしくは２，５−チエニレン基であり得、ＶはアルキレンまたはＮＲ２ＣＯもしくはＮＲ２ＳＯ２基を表し、Ｕはアルキレン基または単結合を表す。Ａ環は、より特にアルコキシ基またはハロゲン原子によって、置換されていてもよい。これらの化合物はすべて−ＣＨＲ２ＣＯＯＲ１単位を含み、本発明の化合物はこれを含まない。さらに、本発明の化合物はＺＺ’環上での置換基ＡおよびＣＯＲ２の存在によって特徴付けられ、これはＷＯ ００／３５８６４には記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００６／０２１６２８８号明細書
【特許文献２】国際公開第２００６／０２８９５８号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００４／００６７９８５号明細書
【特許文献４】国際公開第０３／０６８７４７号
【特許文献５】国際公開第２００５／００３０９９号
【特許文献６】国際公開第２００７／０３１８２９号
【特許文献７】国際公開第２００５／０５１３６６号
【特許文献８】国際公開第９７／４８３９７号
【特許文献９】国際公開第２００７／０１６５３８号
【特許文献１０】国際公開第００／３５８６４号
【発明の概要】
【００２５】
用いられた定義
本発明の脈絡において、および本文において他に述べられない限り、
ハロゲン原子は以下を意味するものと理解される。フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子；
アルキル基は以下を意味するものと理解される。直鎖であるか、または、アルキル鎖が少なくとも３個の炭素原子を含むときには、分岐鎖または環状である、１から６個の炭素原子（有利には１から４個の炭素原子）を含む飽和脂肪族炭化水素基。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルシクロプロピル、ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を挙げることができる；
アルコキシ基は以下を意味するものと理解される。アルキル基が上に定義される通りである、−Ｏ−アルキル基；
ヘテロ原子は以下を意味するものと理解される。窒素、酸素またはイオウ原子；
シクロアルキル基は以下を意味するものと理解される。３から８個の炭素原子を含み、すべての炭素原子が環状構造に含まれる、環状アルキル基。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を挙げることができる；
アリール基は以下を意味するものと理解される。単環式芳香族機、例えば、フェニル基；
ヘテロアリール基は以下を意味するものと理解される。環状構造に含まれる１個以上のヘテロ原子を含む単環式芳香族基。例として、ピリジン基を挙げることができる；
ヘテロシクロアルキル基は以下を意味するものと理解される。環状構造に含まれる１から４個のヘテロ原子を最初に含む、上に定義されるシクロアルキル基。例として、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニルまたは１，１−ジオキソチオモルホリニル基を挙げることができる。
【００２６】
第１態様によると、本発明の主題は式（Ｉ）、
【００２７】
【化１２】
の化合物であり、式中、
Ａは−ＮＲ１Ｒ’１または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し；
ＺおよびＺ’は、それぞれ、ＮおよびＣＨ；ＮおよびＣＦ；ＮおよびＮ；ＣＨおよびＣＨ；ＣＨおよびＮを表し；
Ｌは−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２ＣＨ２−または−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−基を表し、（Ｃ＝Ｏに結合する）Ｙ基は酸素原子または−ＮＨ−基を表し、ｎは１から４の範囲の整数であり；
Ｒ１およびＲ’１は以下のようなものであり、
（ｉ）Ｒ１は以下を表し、
水素原子；
場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されるアリール基；
ヘテロアリール基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；
場合により以下によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
１以上のヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基；
アリール基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；
ヘテロアリール基；
ヘテロシクロアルキル基；
ＲａおよびＲｂが、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すか、または、これらが結合する窒素原子と共に、場合により別の窒素原子を含むヘテロシクロアルキル基を形成する、−ＮＲａＲｂ基；
並びにＲ’１は水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
または
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ’１は、これらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ２は−Ｑ−Ｒ４基を表し；
Ｑは酸素原子または−ＮＨ−基を表し；
Ｒ４は以下を表し、
水素原子；
ヘテロアリール基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；
場合により以下によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
１以上のヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基；
ヘテロアリール基；
ヘテロシクロアルキル基；
ＲｃおよびＲｄが、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、または、これらが結合する窒素原子と共に、環内に別のヘテロ原子、例えば、窒素もしくは酸素原子またはｑ＝０、１もしくは２である−Ｓ（Ｏ）ｑ基を場合により含み、およびハロゲン原子もしくは−ＯＨ；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択される、幾つか存在するときには互いに同一であるかまたは異なる、１以上の置換基によって場合により置換されるヘテロシクロアルキル基を形成する、−ＮＲｃＲｄ基；
Ｒ３は、水素もしくはフッ素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮもしくは−ＮＲｅＲｆ基から選択され、ＲｅおよびＲｆは水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すか、さもなければＲｅは水素原子を表し、Ｒｆは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す、ピリジン環の少なくとも１つの置換基を表す。
【００２８】
Ａは−ＮＲ１Ｒ’１基を表すことができ、ここで、
（ｉ）Ｒ１は以下であり得る。
【００２９】
水素原子；
場合により１個以上のハロゲン基（好ましくはフッ素原子）によって置換されるアリール基。このアリール基はフェニル基であり得る；
ヘテロアリール基、例えば、３−または４−ピリジニル基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基；
場合により以下によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
１以上の−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、例えば、メトキシ；
アリール基、例えば、フェニル基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル基；
ヘテロアリール基、例えば、ピリジニル基、特に、２−、３−または４−ピリジニル基；
ヘテロシクロアルキル基、例えば、２−テトラヒドロフリル基；
ＲａおよびＲｂが、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すか、または、これらが結合する窒素原子と共に、場合により環内に別の窒素原子を含むヘテロシクロアルキル基を形成する、−ＮＲａＲｂ基。ＲａおよびＲｂは２つの（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、例えば、２つのメチル基であり得る。ＲａおよびＲｂによって形成されるヘテロシクロアルキルは、例えば、ピロリジニル
【００３０】
【化１３】
、ピペラジニル
【００３１】
【化１４】
、ピペリジニル
【００３２】
【化１５】
またはＮ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］ピペリジニル
【００３３】
【化１６】
、例えば、Ｎ−メチルピペリジニル基であり得る。
【００３４】
Ｒ１は表Ｉに記載されるものの１つから選択することができる。
【００３５】
並びにＲ’１は水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。Ｒ’１は表Ｉに記載されるものの１つから選択することができる。Ｒ１／Ｒ’１の組み合わせも表Ｉに記載されるものの１つから選択することができる。
【００３６】
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ’１は、これらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル基、例えば、ピロリジニル
【００３７】
【化１７】
、ピペリジニル
【００３８】
【化１８】
またはアゼチジニル
【００３９】
【化１９】
基を形成する。
【００４０】
Ａは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、例えば、エトキシ基を表すこともできる。
【００４１】
Ｒ２は−ＮＨＲ４基（Ｑ＝−ＮＨ−）を表すことができ、Ｒ４は以下を表す。
【００４２】
水素原子；
ヘテロアリール基、例えば、ピリジニル基、特に、２−、３−または４−ピリジニル基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル基；
場合により以下によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
１以上の−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、例えば、メトキシ；
ヘテロアリール基、例えば、ピリジニル基、特に、２−、３−または４−ピリジニル基；
ヘテロシクロアルキル基、例えば、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはピペリジニル基、より特に、４−ピペリジニル
【００４３】
【化２０】
または４−Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］ピペリジニル
【００４４】
【化２１】
、例えば、４−Ｎ−メチルピペリジニル基；
ＲｃおよびＲｄが、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、または、これらが結合する窒素原子と共に、環内に別のヘテロ原子、例えば、窒素もしくは酸素原子またはｑ＝０、１もしくは２である−Ｓ（Ｏ）ｑ基を場合により含む、−ＮＲｃＲｄ基。
【００４５】
ＲｃおよびＲｄによって形成されるヘテロシクロアルキル基は、例えば、ピロリジニル
【００４６】
【化２２】
、ピペリジニル
【００４７】
【化２３】
、ピペラジニル
【００４８】
【化２４】
またはＮ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］ピペラジニル
【００４９】
【化２５】
、例えば、Ｎ−メチル−もしくはＮ−プロピルピペラジニル、アゼパニル
【００５０】
【化２６】
、モルホリニル
【００５１】
【化２７】
、チオモルホリニル
【００５２】
【化２８】
、１−オキソチオモルホリニル
【００５３】
【化２９】
または１，１−ジオキソチオモルホリニル
【００５４】
【化３０】
基であり得る。
【００５５】
ＲｃおよびＲｄによって形成されるヘテロシクロアルキル基は場合により１以上の置換基によって置換されていてもよく、これらの置換基は、これらが幾つか存在するとき、互いに同一であるかまたは異なり、以下から選択される。−ＯＨ；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、例えば、メトキシ；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、例えば、メチル；ハロゲン原子、例えば、フッ素原子。従って、置換ヘテロシクロアルキルは３−ヒドロキシピペリジニル
【００５６】
【化３１】
もしくは４−ヒドロキシピペリジニル
【００５７】
【化３２】
、４，４’−ジフルオロピペリジニル
【００５８】
【化３３】
、４−メトキシピペリジニル
【００５９】
【化３４】
、２−メチルピロリジニル
【００６０】
【化３５】
、シス−２，６−ジメチルモルホリニル
【００６１】
【化３６】
または３−フルオロピロリジニル
【００６２】
【化３７】
基であり得る。
【００６３】
Ｒ２は−ＯＲ４基（Ｑ＝−Ｏ−）をも表し、Ｒ４は、場合により前述の−ＮＲｃＲｄ基によって置換される、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。これは、例えば、ピペリジニル基
【００６４】
【化３８】
であり得る。
【００６５】
Ｒ２またはＲ４は表Ｉに記載されるものの１つから選択することができる。
【００６６】
ピリジン環は１から４のＲ３置換基を含むことができ、この置換基は水素もしくはフッ素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮもしくは−ＮＲｅＲｆ基から選択され、ＲｅおよびＲｆは水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すか、さもなければＲｅは水素原子を表し、Ｒｆは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。Ｒ３は表Ｉに記載されるものから選択することができる。
【００６７】
好ましくはＲ３は、以下に示されるように、ピリジン環の５または６位にある（Ｌ基はこの環の３位にある。）。
【００６８】
【化３９】
【００６９】
Ｒ３は、より好ましくはなお６位にある。好ましくはＲ３は水素原子または５−もしくは６−ＮＨ２を表す。Ｒ３が２または６位の−ＯＨ基を表すとき（化合物Ｎｏ．１２３を参照）、ピリジン環は２−ピリドン形態でも存在する。
【００７０】
【化４０】
【００７１】
Ｌは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−基を表し、（Ｃ＝Ｏに結合する）Ｙ基は酸素原子または−ＮＨ−基を表し、ｎは１から４の範囲の整数である。Ｌは表Ｉに記載されるものの１つであり得る。好ましくはＬは−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ＝ＣＨ−基を表す。Ｌが−ＣＨ＝ＣＨ−基を表す場合、Ｚ異性体よりもむしろＥ異性体が優先もされる。
【００７２】
ＺおよびＺ’を含む環は以下の環のうちの１つであり得る。
【００７３】
【化４１】
【００７４】
第１の組み合わせによると、
Ｒ１およびＲ’１は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ｑは−ＮＨ−基を表し；
Ｒ４は水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
【００７５】
より特に、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ’１は水素原子を表すか、さもなければＲ１およびＲ’１は２つの（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
【００７６】
第２の組み合わせによると、
Ｒ１およびＲ’１は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ｑは−ＮＨ−基を表し；
Ｒ４は以下によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す、
１以上の−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基；
ＲｃおよびＲｄが、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、または、これらが結合する窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはＮ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］ピペラジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、３−もしくは４−ヒドロキシピペリジニル、４，４’−ジフルオロピペリジニル、４−メトキシピペリジニル、２−メチルピロリジニル、シス−２，６−ジメチルモルホリニルまたは３−フルオロピロリジニル基から選択されるヘテロシクロアルキル基を形成する、−ＮＲｃＲｄ基。
【００７７】
第３の組み合わせによると、
Ｒ１は以下によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
１以上の−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基；
ＲａおよびＲｂが、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すか、または、これらが結合する窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはＮ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］ピペリジニル基から選択されるヘテロシクロアルキル基を形成する、−ＮＲａＲｂ基；
Ｒ’１は水素原子を表し；
Ｑは−ＮＨ−基を表し；
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
【００７８】
ＲａおよびＲｂは同一であって両者とも水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表していてもよく、さもなければ異なっていて水素原子および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表していてもよい。
【００７９】
第４の組み合わせによると、
Ｒ１はフェニルまたは２−、３−もしくは４−ピリジニル基によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ｒ’１は水素原子を表し；
Ｑは−ＮＨ−基を表し；
Ｒ４（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
【００８０】
第５の組み合わせによると、
Ｒ１は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を表し；
Ｒ’１は水素原子を表し；
Ｑは−ＮＨ−基を表し；
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を表す。
【００８１】
Ｒ１はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基であり得る。Ｒ４はシクロプロピルまたはシクロペンチル基であり得る。
【００８２】
第６の組み合わせによると、
Ｒ１はフェニルまたは３−もしくは４−ピリジニル基を表し；
Ｒ’１は水素原子を表し；
Ｑは−ＮＨ−基を表し；
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
【００８３】
第７の組み合わせによると、
Ｒ１は場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されるフェニル基を表し；
Ｒ’１は水素原子を表し；
Ｑは−ＮＨ−基を表し；
Ｒ４は、ＲｃおよびＲｄが、これらが結合する窒素原子と共に、ピロリジニルまたはピペリジニル基から選択されるヘテロシクロアルキル基を形成する−ＮＲｃＲｄ基によって場合により置換される、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
【００８４】
第８の組み合わせによると、
Ｒ１およびＲ’１は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ｑは−ＮＨ−基を表し；
Ｒ４は、２−、３−または４−ピリジニル基によって置換される、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
【００８５】
式（Ｉ’）の化合物の下位群、
【００８６】
【化４２】
（式中、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ３およびＬは上に定義される通りであって、特に、組み合わせ１から８のうちの１つによるものである。）が認められる。より特に、Ｌは−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−基を表し、ｎは１から４の範囲の整数（ｎ＝１、２、３または４）であり、Ｙは酸素原子またはＮＨ基を表す。より特に、Ｌは−ＣＨ２ＮＨ−基を表す。
【００８７】
式（Ｉ”）の化合物の下位群、
【００８８】
【化４３】
（式中、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ４は上に定義される通りであって、特に、組み合わせ１から８のうちの１つによるものである。）も認められる。
【００８９】
本発明の主題である化合物のうち、表Ｉのものを挙げることができる。
【００９０】
本発明の化合物は塩基または酸との付加塩の形態で存在することができる。このような付加塩も本発明のうちにある。これらの塩は医薬的に許容される塩で有利に調製されるが、例えば化合物の単離の精製において、有用な他の酸の塩も本発明のうちにある。本発明による化合物は水和物または溶媒和物の形態、即ち、水もしくは溶媒の１以上の分子との組み合わせまたは会合の形態で存在することもできる。このような水和物および溶媒和物も本発明のうちにある。
【００９１】
これらの化合物は１以上の非対称性炭素原子を含むことができる。これらは鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在することもできる。これらの鏡像異性体またはジアステレオ異性体およびこれらの混合物は本発明のうちにある。
【００９２】
第２の態様によると、本発明の主題は本発明の化合物の調製方法および反応中間体の幾つかである。
【００９３】
Ｌ＝−（ＣＨ２）ｎＹおよびＲ２＝ＮＨＲ４である式（Ｉ）の化合物の調製
これらの化合物は以下のスキーム１から３のうちの１つに従って調製することができる。
【００９４】
スキーム１
【００９５】
【化４４】
【００９６】
Ｐ３およびＰ６のＳｕｚｕｋｉ型のカップリングを行う。Ｈａｌはハロゲン原子（塩素、臭素、ヨウ素）を表す。カップリングは（（０）または（ＩＩ）酸価状態にある）パラジウム錯体、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２もしくはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）またはビス［ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の存在下で行う。最も頻繁に用いられる錯体はパラジウム（０）錯体である。カップリングは塩基の存在下で促進し、この塩基は、例えば、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｅｔ３Ｎ、Ｋ３ＰＯ４、Ｂａ（ＯＨ）２、ＮａＯＨ、ＫＦ、ＣｓＦ、Ｃｓ２ＣＯ３等であり得る。カップリングはエーテル性溶媒およびアルコールの混合液、例えば、ジメトキシエタン／エタノール混合液中で行うことができる；混合液はトルエン／水混合液であってもよい（実施例１９を参照）。温度は５０から１００℃であり得る。
【００９７】
Ｓｕｚｕｋｉカップリング、操作条件および用いることができるパラジウム錯体に関するさらなる詳細は以下に見出される。Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ ａｎｄ Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（１９９５），９５，２４５７−２４８３；Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ ｉｎ Ｍｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｆ．ａｎｄ Ｓｔａｎｇ，Ｐ．Ｊ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，１９９８，ｃｈａｐｔｅｒ ２，４９−９７；およびＬｉｔｔｋｅ，Ａ．ａｎｄ Ｆｕ，Ｇ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．（１９９９），３８，３３８７−３３８８。
【００９８】
ＫおよびＫ’は水素原子または、ホウ素原子および２個の酸素原子と共に５から７員環を形成するために場合により互いに結合する、アルキルもしくはアリール基を表す。例えば、以下の基のうちの１つを用いる。
【００９９】
【化４５】
【０１００】
Ｐ２は、式Ｒ１Ｒ’１ＮＨのアミンでの２位の一置換により、酸Ｐから得られる。ＺおよびＺ’がそれぞれＮおよびＣＨを表す場合、Ｐ１は２，６−ジハロニコチン酸、例えば、商業的に入手可能である２，６−ジクロロニコチン酸である（実施例１を参照）。反応は周囲温度およびプロトン性溶媒、例えば、アルコールまたは水中で行うことができる。
【０１０１】
ＺおよびＺ’が両者ともＮを表し、Ｈａｌが塩素原子を表す場合、Ｐ２は２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸から得られる（実施例１１を参照）。
【０１０２】
【化４６】
【０１０３】
Ｐ３はＰ２をアミンＲ４ＮＨ２過剰と反応させることによるアミド化によって調製する。有利には、酸活性化剤（カップリング剤）、例えば、（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（またはＢＯＰ、ＣＡＳ：５６６０２−３３−６、Ｂ．Ｃａｓｔｒｏ．ａｎｄ Ｄｏｒｍｏｙ，Ｊ．Ｒ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９７５，１６，１２１９も参照）を用いることができる。反応は、好ましくは塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、周囲温度、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で行う。
【０１０４】
Ｐ６は、「Ｃ＝Ｏ」単位を導入することを可能にする薬剤（例えば、ホスゲン、トリホスゲンまたはＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボネートＤＳＣ）の存在下で、Ｐ４およびＰ５を反応させることによって調製する。有利には、反応はトリホスゲンの存在下で行う。塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、−５℃から周囲温度の温度、エーテル性溶媒、例えば、ＴＨＦ中でも好ましく行われる。Ｐ５には４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミンが頻繁に用いられている。実施例８．１はこの反応の実例となる手順を示す。
【０１０５】
Ｐ４は商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法に従って調製することができる。例えば、化合物３−ピコリルアミン（ＣＡＳ Ｎｏ．３７３１−５２−０）、３−（２−アミノエチル）ピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．２０１７３−２４−４）、３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ Ｎｏ．１００−５５−０）、５−アミノエチル２−ピリジンカルボニトリル（ＣＡＳ Ｎｏ．１８１１３０−１４−３）、２−アミノ−５−アミノメチルピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．１５６９７３−０９−０）、２−フルオロ−３−アミノメチルピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．２０５７４４−１６−７）、２，５，６−トリフルオロ−３−（アミノメチル）ピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．７７１５８５−５６−０）、２−メチル−５−アミノメチルピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．５６６２２−５４−９）、３−メチル−５−アミノメチルピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．７７１５７４−４５−９）、２−メトキシ−３−アミノエチルピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．３５４８２４−１９−４）、５−アミノエチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（ＣＡＳ Ｎｏ．１３１０５２−８４−１）および２−（ＢＯＣ−アミノ）−５−（アミノメチル）ピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．１８７２３７−３７−２）は商品である。２−アミノ−５−アミノメチルピリジンはＥＰ ０６０７８０４に従って調製することもできる。２−アミノ−５−アミノメチルピリジンおよび６−アミノ−３−アミノメチル−５−メチルピリジンはＥＰ １０５０５３４の調製ＤおよびＦに従って調製することができる。２−フルオロ−５−アミノメチルピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．２０５７４４−１７−８）は Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，２４（４），５２１−５２６に従って調製することができる。５−アミノメチル−２−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．３５４８２４−１７−２）は商業的に入手可能であるか、またはＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ ａｎｄ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，５６（１），２０４−２１２に従って調製することができる。３−フルオロ−５−アミノメチルピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．２３５８６−９６−１）および２−フルオロ−３−アミノメチルピリジンはＷＯ ２００５０６６１２６（調製４６および４７）に従って調製することができる。２−アミノ−３−メチル−５−アミノメチルピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．１８７１６３−７６−４）は、アミノ官能基をＢＯＣで二重に保護しながら、化合物６−アミノ−５−メチルピリジンカルボニトリル（ＣＡＳ Ｎｏ．１８３４２８−９１−３）の触媒水素化によって得ることができる。同様に、Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジニル）アセトアミド（ＣＡＳ Ｎｏ．１００１３０−６１−８）およびＮ−（５−シアノ−２−ピリジニル）イソブチルアミドの触媒水素化はアミノメチル等価物を得ることを可能にする。６−イソプロピルアミノニコチノニトリル（ＣＡＳ Ｎｏ．１６００１７−００−５）および６−エチルアミノ−３−ピリジンカルボニトリル（ＣＡＳ Ｎｏ．１０１６８１３−３４−５）の触媒水素化は、同様に、アミノメチル等価物を生成する。６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボニトリル（ＣＡＳ Ｎｏ．２６１７１５−３６−０）の触媒水素化は２−メチルアミノ−５−アミノメチルピリジンの入手を可能にする。
【０１０６】
スキーム２
【０１０７】
【化４７】
【０１０８】
スキーム２においては、Ｐ８を生じるためにＰ２（例えば、ＺおよびＺ’がそれぞれＮおよびＣＨを表すとき、Ｈａｌ＝Ｃｌ）とＰ６との（上述の）Ｓｕｚｕｋｉカップリングを最初に行った後、Ｐ８の酸官能基をアミンＲ４ＮＨ２過剰と反応（アミド化）させることによってＲ４基を導入する。酸活性化剤、例えば、ＢＯＰが反応の活性化に有利に用いられる。Ｒ４がピリジン基を表す場合（化合物Ｎｏ．６７および６８を参照）、活性化剤は、例えば、ＥＤＣＩ（塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）であり得る。
【０１０９】
スキーム３
【０１１０】
【化４８】
【０１１１】
スキーム３においては、Ｐ９を得るためにＰ３およびＰ５のＳｕｚｕｋｉカップリングを行った後、「Ｃ＝Ｏ」単位の導入を可能にする薬剤および、場合により、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下でＰ９およびＰ４を反応させる。この反応はエーテル性溶媒、例えば、ＴＨＦ中、好ましくは周囲温度で行う。好ましくは「Ｃ＝Ｏ」単位を導入するのにＤＳＣを用いる。
【０１１２】
Ｌ＝−（ＣＨ２）ｎＹ−およびＲ２＝−ＯＲ４である式（Ｉ）の化合物の調製
スキーム２の代替形態によると、これらの化合物はＰ８およびＲ４ＯＨのエステル化によって調製する（スキーム２’）。
【０１１３】
【化４９】
【０１１４】
スキーム３の代替形態によると、Ｐ３の代わりにＰ’３を用いることも可能である。Ｐ’３はＰ２およびＲ４ＯＨのエステル化によって得られる（スキーム３’）。
【０１１５】
【化５０】
【０１１６】
エステル化は当業者に公知であり、Ｐ２またはＰ８の酸官能基をアルコールＲ４ＯＨと、触媒としての強酸（Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａ．Ｉ．Ｖｏｇｅｌ，３ｒｄ ｅｄ．，ｐａｇｅ ３８２を参照）または酸活性化剤、例えば、ＥＤＣＩの場合による存在下で反応させることからなる。
【０１１７】
Ｌ＝−ＣＨ＝ＣＨ−およびＲ２＝ＮＨＲ４である式（Ｉ）の化合物の調製
これらの化合物はＰ３（例えば、ＺおよびＺ’がそれぞれＮおよびＣＨを表すとき、Ｈａｌ＝Ｃｌ）およびＰ１１のＳｕｚｕｋｉ型のカップリングによって得られる。Ｐ１１はＰ５とＰ１０とのアミド化によって得られる。アミド化は、有利には、酸活性化剤、例えば、ＢＯＰの存在下で行うことができる。
【０１１８】
【化５１】
【０１１９】
Ｐ１０は商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法に従って調製することができる。例えば、トランス−３−（３−ピリジル）アクリル酸はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈによって販売されている。Ｐ１０は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，８７８５−８７８９に従い、対応するβ−ホルミルピリジンから調製することもできる。
【０１２０】
スキーム５によると、Ｐ１０を、有利には酸活性化剤、例えば、ＢＯＰの存在下で、Ｐ９と反応させる。
【０１２１】
【化５２】
【０１２２】
Ｌ＝−ＣＨ２ＣＨ２−およびＲ２＝ＮＨＲ４である式（Ｉ）の化合物の調製
これらの化合物については、Ｐ１０の代わりにＰ１２を用いる上記スキーム４を用いることができる。
【０１２３】
【化５３】
【０１２４】
Ｐ１２は商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法に従って調製することができる。例えば、３−（３−ピリジニル）プロパン酸はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈによって販売されている。Ｐ１２はＰ１０の水素化によって調製することもできる（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，３６（２２），３２９３−９）。
【０１２５】
前記スキーム５においてＰ１０の代わりにＰ１２を用いることもできる。
【０１２６】
Ｌ＝−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２ＣＨ２−およびＲ２＝−ＯＲ４である式（Ｉ）の化合物の調製
Ｌ＝−ＣＨ＝ＣＨ−およびＲ２＝−ＯＲ４である式（Ｉ）の化合物を得るため、Ｐ１１および（Ｐ３の代わりに）Ｐ’３を上記スキーム４において反応させる。同様に、Ｐ’３およびＰ１２から出発して、Ｌ＝−ＣＨ２ＣＨ２−およびＲ２＝−ＯＲ４である式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１２７】
Ａが（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表す化合物は等価化合物Ｐ１３から出発する上記スキームに等価のスキームに従って得られる。
【０１２８】
【化５４】
【０１２９】
Ｐ１３はスキーム６に従って得ることができる。Ｒ４ＮＨ２でのアミド化は酸活性化剤、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下で行うことができる（これに関しては以下を参照のこと。 Ｒ．Ｐａｕｌ ａｎｄ Ｇ．Ｗ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ （１９６０），「Ｎ，Ｎ’−ｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｉｍｉｄａｚｏｌｅ，ａ Ｎｅｗ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｆｏｒｍｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，８２：４５９６−４６００）。この反応は溶媒、例えば、ＴＨＦ中で行うことができる。実施例１０．１の条件がモデルとして振る舞い得る。続く段階はアルコキシドＲ”１Ｏ−の存在下で行う。この反応はＴＨＦ中、７０℃のオーダーの温度で行うことができる。実施例１０．２の条件がモデルとして振る舞い得る。
【０１３０】
一級または二級アミン官能基の保護
段階の少なくとも１つにおいて、１以上の化学的官能基、特に、一級もしくは二級アミン官能基を保護するため、保護基（ＰＧ）を用いることが必要になり得る。例えば、ＲｃおよびＲｄが両者とも水素原子を表すとき、スキーム２のアミド化は、Ｒ４ＮＨ２に対して、ＰＧが有利にはＢＯＣ（ｔｅｒ−ブトキシカルボニル）を表す化合物Ｈ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−ＰＧを用いて行う。従って、化合物Ｎｏ．３２については、化合物Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）６−ＮＨＢＯＣをＲ４ＮＨ２に対して用いた。同様に、ＲｃおよびＲｄによって形成されるヘテロシクロアルキル基がピペラジニル基
【０１３１】
【化５５】
を表すとき、これらの−ＮＨ−官能基を有利に保護することができる。この場合、以下の化合物
【０１３２】
【化５６】
（式中、ＰＧは有利にはＢＯＣを表す。）
を用いる。同様に、Ｒ３が−ＮＨ２または−ＮＨ−アルキルを表すとき、好ましくは−ＮＨ−官能基を、有利にはＢＯＣを用いて保護し（例えば、化合物Ｎｏ．８１、８７、９３、９４および９８を参照）、これは所望の化合物の收率を高めることを可能にする。
【０１３３】
これらの官能基は、続いて、脱保護の段階（最終もしくは中間）によって得られ、この条件は保護された官能基および用いられる保護基の性質に依存する。ＢＯＣによる−ＮＨ２または−ＮＨ−官能基の保護の場合、脱保護段階は、例えばＨＣｌまたはトリフリック酸を用いる、酸性媒体中で行う。適切であるならば、関連する塩（塩酸塩またはトリフレート）がこのようにして得られる；化合物Ｎｏ．５、３２、９４、１０４または１１９を参照のこと。塩を得る別の方法は、化合物をこの塩基形態で酸と接触させることからなる。
【０１３４】
前記スキームにおいて、出発化合物および反応体は、これらの調製方法が記載されていないとき、商業的に入手可能であるか、または文献に記載されるか、さもなければここに記載されるか、もしくは当業者に公知である方法に従って調製することができる。当業者は以下に記載される実施例に示される操作条件をモデルとして利用することもできる。
【０１３５】
第３の態様によると、本発明は、上に定義される化合物を医薬的に許容される賦形剤との組み合わせで含む医薬組成物に関する。賦形剤は、当業者に公知の通常の賦形剤から、所望の医薬形態および投与方法に従って選択される。投与方法は、例えば、経口経路または静脈内経路によるものであり得る。
【０１３６】
第４の態様によると、本発明の主題は、上で定義される化合物を含む医薬および、その上、医薬の製造における上で定義される化合物の使用である。これは病理学的状態、特に、癌の治療において有用である。
【０１３７】
この医薬には、特に、細胞、特に、腫瘍細胞の増殖によって生じるか、もしくは悪化する疾患の治療または予防における、治療用途があり得る。
【０１３８】
この医薬（および、その上、本発明による化合物）は、１種類以上の抗癌剤、特に、以下から選択されるものと組み合わせて投与することができる。
【０１３９】
化学療法剤、例えば、アルキル化剤、白金誘導体、抗生物質、微小管阻害剤、タキソイド、アントラサイクリン、ＩおよびＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤、フルオロピリミジン、シチジン類似体、アデノシン類似体、酵素ならびに、その上、エストロゲンおよびアンドロゲンホルモン；
抗血管もしくは抗血管新生剤。
【０１４０】
放射線による治療を組み合わせることも可能である。この治療は同時に、別々に、さもなければ連続的に施すことができる。この治療は、医師により、治療しようとする患者および腫瘍に従って改変される。
【０１４１】
第５の態様によると、本発明は、上に示される病理を治療するための方法であって本発明による化合物またはこの医薬的に許容される塩またはこの水和物もしくはこの溶媒和物の１つの有効用量を患者に投与することを含む方法にも関する。
【０１４２】
実施例
以下の実施例は本発明による幾つかの化合物の調製を説明する。これらの実施例は限定するものではなく、本発明を説明する役割のみを果たす。例示される化合物の幾つかは、本発明による幾つかの化合物の化学的構造および物理的特性が説明される、下記表に示されるものを参照する。
【０１４３】
これらの化合物はＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳカップリング（液体クロマトグラフィー、紫外線（ＵＶ）検出および質量検出）によって分析されている。用いられる装置は、Ａｇｉｌｅｎｔダイオードアレー検出器およびＷａｔｅｒｓ ＺＱシングル四重極質量分析計またはＷａｔｅｒｓ Ｑｕａｔｔｒｏ−Ｍｉｃｒｏトリプル四重極質量分析計を備えるＡｇｉｌｅｎｔクロマトグラフィー列（ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）で構成される。
【０１４４】
質量分析条件
液相クロマトグラフィー／質量分析計（ＬＣ／ＭＳ）スペクトルは、分析される化合物のプロトン化から生じるイオン（ＭＨ＋）または他のカチオン、例えば、Ｎａ＋、Ｋ＋等との付加物の形成から生じるイオンを観察するため、ポジディブ・エレクトロスプレー（ＥＳＩ）モードで記録した。イオン化パラメータは以下の通りである。コーン電圧：２０Ｖ；キャピラリ電圧：３ｋＶ；ソース温度：１２０℃；脱溶媒和温度：４５０℃；脱溶媒和気体：４５０ ｌ／ｈのＮ２。
【０１４５】
ＨＰＬＣ条件は以下の方法のうちの１つから選択される。
【０１４６】
【表１】
【実施例１】
【０１４７】
２−エチルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）フェニル］−ニコチンアミド（化合物Ｎｏ．１）
１．１：６−クロロ−２−（エチルアミノ）ニコチン酸
２，６−ジクロロニコチン酸２６．１ｇ（０．１３６Ｍ）を丸底フラスコ内でエチルアミンの７０％水溶液１８０ｍｌと混合する。この溶液を周囲温度で５日間攪拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させる。残滓を水１００ｍｌに取る。この反応媒体を氷浴で冷却し、５Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ３に酸性化する。最後に、最終的に真空下、６０℃でＰ２Ｏ５で乾燥させるため、沈殿を濾別して冷水で洗浄する。白色固体２４．９３ｇ（收率ｙｄ＝９１．４％）が得られる。Ｍ．ｐ．（融点）＝１５７から１５９℃。
【０１４８】
１．２：６−クロロ−２−エチルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド
トリエチルアミン２．０９ｍｌ（１５ｍｍ）、ＴＨＦ中のメチルアミンの２Ｎ溶液５ｍｌ（１０ｍｍ）およびＢＯＰ ２．０６ｇ（５ｍｍ）をＴＨＦ ４０ｍｌ中の段階１．１において得られる化合物１．００３ｇ（５ｍｍ）の溶液に連続的に添加する。この媒体を周囲温度で１８時間攪拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させる。残滓を酢酸エチルに取った後、水、ＫＨＳＯ４の３％水溶液、Ｎａ２ＣＯ３の１０％水溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄する。ニコチンアミド１．０６ｇが得られる。收率は等量的である（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ２１４、保持時間ｔｒ＝７．４８分）。
【０１４９】
１．３：１−（ピリジン−３−イルメチル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素
トリエチルアミン５７．２ｍｌ（４１０．８ｍｍ）を、氷／水浴で０℃から５℃の温度に冷却されたＴＨＦ １５ｌ中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルアミン１５ｇ（６８．４７ｍｍ）およびトリホスゲン１２．１９ｇ（４１．０８ｍｍ）の混合物に滴下により導入する。０℃から５℃の温度で１時間攪拌した後、３−（アミノメチル）ピリジン８．２９ｇ（７６．６８ｍｍ）を反応媒体に添加する。この混合物を、温度を周囲温度まで上昇させながら、２０時間攪拌する。ＴＨＦを蒸発させる。比（ｒａｔｉｏ）を水に取った後、酢酸エチルで抽出する。次に、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して蒸発させる。この残滓を酢酸エチル最少量から再結晶化する。期待される化合物８９％および対応するホウ酸１１％で構成される白色固体１３ｇ（ｙｄ＝５３．８％）が得られる（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ３５４および２７２、ｔｒ＝６．２５および３．６５分）。
【０１５０】
１．４：２−エチルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）フェニル］ニコチンアミド
飽和ＮａＨＣＯ３溶液１６ｍｌ、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４ ０．１７３ｇ（０．１５ｍｍ）を、周囲温度、アルゴン雰囲気下で、ジメトキシエタン４０ｍｌおよびエタノール８ｍｌ中の段階１．２において得られる化合物０．３２０ｇ（１．５ｍｍ）および段階１．３において得られる化合物０．６４８ｇ（１．６５ｍｍ）の溶液に添加する。この反応媒体を１００℃に予備加熱した油浴に浸漬し、この温度で３時間加熱を行う。減圧下で溶媒を蒸発させ、残滓をジクロロメタン（ＤＣＭ）／水混合液に取る。沈殿を濾別する。次に、濾液をシリカカラムでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ−１０：０．７）によって精製する。溶媒を蒸発させた後、残滓を酢酸エチルに取り、次いで濾過する。その後、濾液を真空下、６０℃で乾燥させる。固体０．３８７ｇが得られる。従って、收率は６３．７％である。Ｍ．ｐ．＝２６０から２６３℃（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ４０５、ｔｒ＝５．６１分）。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：１．２１（ｔ，３）、２．７５（ｄ，３）、３．５２（ｑｄ，２）、４．３５（ｄ，２）、６．８０（ｔ，１）、７．０９（ｄ，１）、７．３８（ｄｄ，１）、７．５２（ｄ，２）、７．７４（ｔｄ，１）、７．９３（ｄ，１）、８．０２（ｄ，２）、８．４１（ｍ，１）、８．４７（ｍ，１）、８．４８（ｍ，１）、８．５５（ｄ，１）、８．８８（ｓ，１）。
【実施例２】
【０１５１】
２−アミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）フェニル］−ニコチンアミド（化合物Ｎｏ．３）
２．１：２−アミノ−６−クロロニコチン酸
２，６−ジクロロニコチン酸９．６ｇ（５０ｍｍ）をガラスオートクレーブ内で３２％アンモニア水溶液６０ｍｌと混合する。この反応媒体を１３０℃に予備加熱した油浴に浸漬し、この温度で６８時間加熱を行う。この溶液を周囲温度に戻す。この反応媒体を減圧下で濃縮する。残滓を水および氷２００ｍｌに取り、濃ＨＣｌ溶液でｐＨ２に酸性化する。酢酸エチルを添加した後、媒体を５分間攪拌して濾過する。静置によって水相を分離し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を蒸発させる。生成物５．８３ｇ（Ｙｄ：６７．５％）が得られる（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ １７３、ｔｒ＝６．０３分）。
【０１５２】
２．２：２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−メチルニコチンアミド
トリエチルアミン６．２６ｍｌ（４５ｍｍ）、ＴＨＦ中のメチルアミンの２Ｎ溶液１５ｍｌ（３０ｍｍ）およびＢＯＰ ６．１７ｇ（１４ｍｍ）を、無水ＴＨＦ ５０ｍｌ中の段階１．１において得られる化合物２．５９ｇ（１５ｍｍ）の溶液に連続的に添加する。この媒体を周囲温度で１８時間攪拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させる。残滓を酢酸エチルに取った後、水、ＫＨＳＯ４の３％水溶液、Ｎａ２ＣＯ３の１０％水溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄する。ニコチンアミド２．０４６ｇが得られる。收率は定量的である。Ｍ．ｐ．＝２０４から２０７℃（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ １８６、ｔｒ＝６．７２分）。
【０１５３】
２．３：２−アミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）フェニル］ニコチンアミド
飽和ＮａＨＣＯ３溶液１６ｍｌ、次いでＰｄ（ＰＰＨ３）４ ０．２３１ｇ（０．２０ｍｍ）を、周囲温度、アルゴン雰囲気下で、ジメトキシエタン４０ｍｌおよびエタノール８ｍｌ中の段階２．２において得られる化合物０．３１７ｇ（２ｍｍ）および段階１．３において得られる化合物０．７７７ｇ（２．２０ｍｍ）の溶液に添加する。この反応媒体を油浴に浸漬し、１００℃で３時間加熱する。減圧下で溶媒を蒸発させる。残滓をＤＣＭ／水混合液に取る。沈殿を濾別した後、シリカカラムでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン（ＤＣＭ）：ＭｅＯＨ−１０：１）によって精製する。ニコチンアミド誘導体０．５０７ｇが得られる。従って、收率は６７．３％である。Ｍ．ｐ．＝２３４から２３６℃（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ３７６、ｔｒ＝４．４７分）。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：２．７５（ｄ，３）、４．３３（ｄ，２）、６．７９（ｔ，１）、７．１０（ｄ，１）、７．１５（ｂｓ，２）、７．３６（ｄｄ，１）、７．４９（ｄ，２）、７．７２（ｔｄ，１）、７．９１（ｄ，１）、７．９５（ｄ，２）、８．３４（ｑ，１）、８．４６（ｄ，１）、８．５３（ｂｓ，１）、８．８４（ｓ，１）。
【実施例３】
【０１５４】
２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−Ｎ−メチル−６−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド）フェニル］ニコチンアミド（化合物Ｎｏ．７）
３．１：塩酸６−クロロ−２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）ニコチン酸
２，６−ジクロロニコチン酸２４．０ｇ（０．１２５ｍ）を丸底フラスコ内でＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミン１２４．５３ｍｌと混合する。次に、この溶液を周囲温度で６日間攪拌する。続いて、過剰のアミンを減圧下で蒸発させる。残滓を水最少量に取る。この反応媒体を氷浴で冷却し、５Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ３に酸性化する。最後に、最終的に真空下、６０℃でＰ２Ｏ５で乾燥させるため、沈殿を濾別して冷水で洗浄する。白色固体２６ｇ（ｙｄ＝８７．７％）が得られる。Ｍ．ｐ．＝１７０から１７２℃（ＬＣ／ＭＳ、ＭＨ＋ ２４４、ｔｒ＝４．７３分）。
【０１５５】
３．２：６−クロロ−２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−Ｎ−メチルニコチンアミド
トリエチルアミン０．６２ｍｌ（４．９ｍｍ）、ＴＨＦ中のメチルアミンの２Ｎ溶液１．６４ｍｌ（３．３ｍｍ）およびＢＯＰ ０．６８ｇ（１．５２ｍｍ）を、ＴＨＦ ２０ｍｌおよびＤＭＦ ２滴中の段階３．１において得られる化合物０．４００ｇ（１．６ｍｍ）の溶液に連続的に添加する。この媒体を周囲温度で一晩攪拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させる。残滓を酢酸エチルに取った後、水、ＫＨＳＯ４の３％水溶液、Ｎａ２ＣＯ３の１０％水溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄する。ニコチンアミド誘導体０．３ｇ（ｙｄ＝７１％）が得られる（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ２５７、ｔｒ＝４．２４分）。
【０１５６】
３．３：２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−Ｎ−メチル−６−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）−フェニル］ニコチンアミド
飽和ＮａＨＣＯ３溶液２０ｍｌ、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４ ０．１３５ｇ（０．１２ｍｍ）を、周囲温度、アルゴン雰囲気下で、ジメトキシエタン４０ｍｌおよびエタノール８ｍｌ中の段階３．２において得られる化合物０．３００ｇ（１．２ｍｍ）および段階１．３において得られる化合物０．４５４ｇ（１．２９ｍｍ）の、三首フラスコ内の溶液に添加する。この混合物を１００℃で３時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残滓を水に取る。沈殿を濾別した後、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ；ＭｅＯＨ １０から３０％；ＮＨ４ＯＨ １％）によって精製する。固体０．０７０ｇが得られる。従って、收率は１３．８％である。Ｍ．ｐ．＝１６３−１６５℃（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ４４８、ｔｒ＝４．５３分）。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：２．２２（ｓ，６）、２．５０（ｍ，２）、２．７５（ｄ，３）、３．５９（ｑ，２）、４．３４（ｄ，２）、６．８２（ｔ，１）、７．０８（ｄ，１）、７．３７（ｄｄ，１）、７．５１（ｄ，２）、７．７３（ｄ，１）、７．９２（ｄ，１）、８．０１（ｄ，２）、８．３６（ｑ，１）、８．４６（ｄｄ，１）、８．５４（ｓ，１）、８．５８（ｔ，１）、８．８８（ｓ，１）。
【実施例４】
【０１５７】
Ｎ−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−２−エチルアミノ−６−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）フェニル］ニコチンアミド（化合物Ｎｏ．８）
４．１：２−エチルアミノ−６−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）フェニル］ニコチン酸
飽和ＮａＨＣＯ３溶液５０ｍｌ、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４ １．１５２ｇ（１．００ｍｍ）を、周囲温度、アルゴン雰囲気下で、ジメトキシエタン２００ｍｌおよびエタノール４０ｍｌ中の段階１．１において得られる化合物２．０ｇ（９．９７ｍｍ）および段階１．３において得られる化合物３．８７３ｇ（１０．９７ｍｍ）の、三首フラスコ内の溶液に添加する。この混合物を９０℃で２０時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残滓を酢酸エチル／水混合液に取る。静置によって水相を分離した後、濃ＨＣｌ溶液でｐＨ＝６に酸性化する。沈殿を濾別して水で洗浄し、オーブン内で乾燥させる。固体３．８ｇが得られる。Ｙｄ：９７．４％。Ｍ．ｐ．＝２１６から２１８℃（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ３９２、ｔｒ＝５．２０分）。
【０１５８】
４．２：Ｎ−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−２−エチルアミノ−６−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）−フェニル］ニコチンアミド
トリエチルアミン０．２７ｍｌ（１．９２ｍｍ）、２−ジイソプロピルアミノエチルアミン０．２２ｍｌ（１．２８ｍｍ）およびＢＯＰ ０．２６３ｇ（０．６０ｍｍ）を、ＴＨＦ ２０ｍｌ中の段階４．１において得られる化合物０．２５０ｇ（０．６４ｍｍ）の溶液に連続的に添加する。この反応媒体を周囲温度で３日間攪拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させる。残滓をＤＣＭに取った後、水および飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄する。最後に有機相を乾燥させ、濃縮する。残滓をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ；ＭｅＯＨ ５から３０％；ＮＨ４ＯＨ １％）によって精製する。白色固体０．２５ｇ（ｙｄ＝７５．５％）が得られる。Ｍ．ｐ．＝１６０から１６２℃（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ５１８、ｔｒ＝５．３２分）。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ ２５０ＭＨｚ）：０．９８（ｄ，１２）、１．２１（ｔ，３）、２．５２（ｍ，２）、２．９７（ｍ，２）、３．１７（ｍ，２）、３．５２（ｍ，２）、４．３４（ｄ，２）、６．７９（ｔ，１）、７．０８（ｄ，１）、７．３６（ｄｄ，１）、７．５０（ｄ，２）、７．７２（ｔｄ，１）、７．９２（ｄ，１）、８．００（ｄ，２）、８．３３（ｔ，１）、８．４６（ｍ，２）、８．５４（ｓ，１）、８．８６（ｓ，１）。
【実施例５】
【０１５９】
Ｎ−メチル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−６−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド）フェニル］ニコチンアミド（化合物Ｎｏ．１５）
５．１：６−クロロ−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］ニコチン酸
イソプロパノール１０ｍｌ中の２，６−ジクロロニコチン酸１．２ｇ（６．２５ｍｍ）および４−ピリジルメチルアミン１．９１ｍｌ（１８．７５ｍｍ）の溶液をガラスオートクレーブ内、９０℃で１２時間加熱する。沈殿を濾別し、酢酸エチルで洗浄する。減圧下で溶媒を蒸発させる。残滓を水２ｍｌに取る。この反応媒体を、沈殿が生じるまで、酢酸を用いて酸性化する。最終的にオーブン内、Ｐ２Ｏ５で乾燥させるため、沈殿を濾別した後、冷水で洗浄する。白色固体１．１ｇ（ｙｄ＝６６．７％）が得られる。Ｍ．ｐ．＝２１７から２２０℃（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ２６４、ｔｒ＝４．９９分）。
【０１６０】
５．２：６−クロロ−Ｎ−メチル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］ニコチンアミド
トリエチルアミン０．４７ｍｌ（４．６ｍｍ）、ＴＨＦ中のメチルアミンの２Ｎ溶液１．５２ｍｌ（３．０ｍｍ）およびＢＯＰ ０．４９７ｇ（１．１２ｍｍ）を、ＴＨＦ ２０ｍｌ中の段階５．１において得られる化合物０．４００ｇ（１．５ｍｍ）の溶液に連続的に添加する。この媒体を周囲温度で１８時間攪拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させる。残滓をＤＣＭに取った後、水、ＫＨＳＯ４の３％水溶液、Ｎａ２ＣＯ３の１０％水溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄する。有機相を脱水させ、ＤＣＭを蒸発させる。残滓をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ；ＭｅＯＨ １から５％）によって精製する。ニコチンアミド０．３ｇ（ｙｄ＝７１．４％）が得られる（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ２７７、ｔｒ＝５．０４分）。
【０１６１】
５．３：Ｎ−メチル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−６−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）フェニル］−ニコチンアミド
飽和ＮａＨＣＯ３溶液２０ｍｌ、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４ ０．１７３ｇ（０．１５ｍｍ）を、周囲温度、アルゴン雰囲気下で、ジメトキシエタン４０ｍｌおよびエタノール８ｍｌ中の段階５．２において得られる化合物０．３００ｇ（１．１ｍｍ）および段階１．３において得られる化合物０．４２１ｇ（１．１９ｍｍ）の溶液に添加する。この混合物を１００℃で６時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残滓をＤＣＭ／水混合液に取る。沈殿を濾別する。抽出後、有機相を濃縮する。続いて、沈殿および残滓をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ；ＭｅＯＨ １から１５％）によって精製する。固体０．４ｇが得られる。従って、收率は８０％である。Ｍ．ｐ．＝２１８から２１９℃（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ４６８、ｔｒ＝４．９６分）。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：２．７８（ｓ，３）、４．３３（ｍ，２）、４．７５（ｍ，２）、６．７８（ｑ，１）、７．１３（ｍ，１）、７．３５（ｍ，３）、７．４４（ｍ，２）、７．７１（ｍ，１）、７．８４（ｍ，２）、７．９７（ｍ，１）、８．４９（ｍ，４）、８．５３（ｍ，１）、８．８０（ｍ，１）、９．０３（ｍ，１）。
【実施例６】
【０１６２】
６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド（化合物Ｎｏ．２１）
６．１：６−（４−アミノフェニル）−２−エチルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド
飽和ＮａＨＣＯ３溶液２０ｍｌ、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４ ０．３２５ｇ（０．２８ｍｍ）を、周囲温度、アルゴン雰囲気下で、ジメトキシエタン４０ｍｌおよびエタノール８ｍｌ中の段階１．２において得られる化合物０．６００ｇ（２．８１ｍｍ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルアミン０．６７７ｇ（３．１ｍｍ）の溶液に添加する。この混合物を９０℃で３時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残滓をＤＣＭ／水混合液に取る。沈殿を濾別する。水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した後、有機相を乾燥させて濃縮する。続いて、濾液および残滓をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ；ＭｅＯＨ ０から１％）によって精製する。白色固体０．６８０ｇが得られる。従って、收率は８９．５％である（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ２７１、ｔｒ＝６．０１分）。
【０１６３】
６．２：６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド
ジメチルアミノピリジン０．３６９ｇ（３．０２ｍｍ）および炭酸ジスクシンイミジル０．７７３ｇ（３．０２ｍｍ）を、周囲温度、アルゴン雰囲気下で、無水ＴＨＦ ８０ｍｌ中の段階６．１において得られる化合物０．６８０ｇ（２．５２ｍｍ）の溶液に添加した後、この混合物を１２時間攪拌する。トリエチルアミン２．１０ｍｌ（１５．０９ｍｍ）および５−アミノメチルピリジン−２−イルアミン０．４８２ｇ（３．０２ｍｍ）を添加した後、混合物を周囲温度で１８時間攪拌する。続いて、この反応媒体を濃縮する。残滓を水およびＤＣＭに取った後、濾過する。最終的にオーブン内で乾燥させるため、不溶性物質を水およびＤＣＭで再度洗浄する。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ；ＭｅＯＨ １から１０％）によって精製する。生成物０．４５ｇ（ｙｄ ４２．６％）が得られる。Ｍ．ｐ．＝２２３から２２６℃（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ４２０、ｔｒ＝５．２６分）。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：１．１６（ｔ，３）、２．６７（ｄ，３）、３．４７（ｍ，２）、４．０６（ｄ，２）、５．８０（ｂｓ，２）、６．３８（ｄ，１）、６．４７（ｔ，１）、７．０３（ｄ，１）、７．３１（ｄｄ，１）、７．４５（ｄ，２）、７．８２（ｄ，１）、７．８８（ｄ，１）、７．９６（ｄ，２）、８．３４（ｑ，１）、８．４２（ｔ，１）、８．６６（ｓ，１）。
【実施例７】
【０１６４】
Ｎ−メチル−２−フェニルアミノ−６−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）フェニル］−ニコチンアミド（化合物Ｎｏ．２２）
７．１：６−クロロ−２−（フェニルアミノ）ニコチン酸
アニリン１ｍｌ（１０．９ｍｍ）を、三首フラスコ内、アルゴン下で無水ＴＨＦ １５ｍｌに溶解し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）１６．７ｍｌ（１６．７ｍｍ）を−７５℃の温度で滴下により添加する。この媒体をこの温度で１時間攪拌する。無水ＴＨＦ １０ｍｌに溶解した２，６−ジクロロニコチン酸１ｇ（５．２ｍｍ）を反応媒体に添加する。この媒体を周囲温度に戻し、この温度で１２時間攪拌する。水２から３ｍｌを反応媒体に添加する。次にこれを氷浴において冷却し、５Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ２に酸性化する。酢酸エチルで抽出を行う。続いて、水相を酢酸エチルで数回抽出する。次に、有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相を乾燥させた後、濃縮する（残滓はフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。）。白色固体１．１ｇ（８５．３％）が得られる。Ｍ．ｐ．＝１８１から１８５℃（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ２４９、ｔｒ＝６．９９分）。
【０１６５】
７．２：６−クロロ−Ｎ−メチル−２−（フェニルアミノ）ニコチンアミド
トリエチルアミン０．８４ｍｌ（６ｍｍ）、ＴＨＦ中のメチルアミンの２Ｎ溶液２．０１ｍｌ（４．０ｍｍ）およびＢＯＰ ０．６５８ｇ（１．５ｍｍ）を、ＴＨＦ ２０ｍｌ中の段階７．１において得られる化合物０．５００ｇ（２．０１ｍｍ）の溶液に連続的に添加する。この媒体を周囲温度で１８時間攪拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させる。残滓をＤＣＭに取った後、水および飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄する。有機相を乾燥させた後、濃縮する。残滓をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ヘプタン−１：１）によって精製する。ニコチンアミド０．３５ｇが得られる（Ｙｄ＝６６．５％）。（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ２６２、ｔｒ＝９．４９分）。
【０１６６】
７．３：Ｎ−メチル−２−フェニルアミノ−６−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）フェニル］ニコチンアミド
飽和ＮａＨＣＯ３溶液１５ｍｌ、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４ ０．１５５ｇ（０．１３ｍｍ）を、周囲温度、アルゴン雰囲気下で、ジメトキシエタン４０ｍｌおよびエタノール８ｍｌ中の段階７．２において得られる化合物０．３５０ｇ（１．３ｍｍ）および段階１．３において得られる化合物０．５２０ｇ（１．５ｍｍ）の溶液に添加する。この混合物を９０℃で４時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残滓をＤＣＭ／水混合液に取る。沈殿を濾別する。水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した後、有機相を乾燥させて濃縮する。続いて、沈殿および残滓をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ；ＭｅＯＨ １から１０％）によって精製する。白色固体０．５３０ｇが得られる、従って、收率は８７．６％である。Ｍ．ｐ．＝２３４から２３６℃（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ４５３、ｔｒ＝６．７０分）。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：２．７７（ｄ，３）、４．３０（ｄ，２）、６．７９（ｔ，１）、６．９４（ｔ，１）、７．２７−７．３８（分解されないピーク，４）、７．５２（ｄ，２）、７．６９（ｔｄ，１）、７．７４（ｄ，２）、７．９９（ｄ，２）、８．０９（ｄ，１）、８．４３（ｄ，１）、８．５１（ｄ，１）、８．６７（ｑ，１）、８．８５（ｓ，１）、１１．１５（ｓ，１）。
【実施例８】
【０１６７】
［４−（６−エチルアミノ−５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）フェニル］カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステル（化合物Ｎｏ．２９）
８．１：ピリジン−３−イルメチル［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメート
トリエチルアミン５．７２ｍｌ（４１．０８ｍｍ）を、氷／水浴で０℃から５℃の温度に冷却されたＴＨＦ ２００ｍｌ中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルアミン１．５ｇ（６．８５ｍｍ）およびトリホスゲン１．２１９ｇ（４．ｌｌｍｍ）の混合物に滴下により導入する。０℃から５℃の温度で１時間攪拌した後、３−ピリジルカルビノール０．８３７ｇ（７．６７ｍｍ）を反応媒体に添加する。この反応媒体を、温度を周囲温度に上昇させながら、２０時間攪拌する。ＴＨＦを蒸発させる。残滓を水に取った後、酢酸エチルで抽出する。続いてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させるため、有機相をＨ２ＯおよびＨ２Ｏ／ＮａＣｌ溶液で洗浄する。次に、残滓をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ；ＭｅＯＨ １から５％）によって精製する。期待される化合物７６％および対応するホウ酸２４％で構成される白色固体２．０ｇ（ｙｄ＝８２．５％）が得られる（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ３５５および２７３、ｔｒ＝８．６２および５．７８分）。
【０１６８】
８．２：［４−（６−エチルアミノ−５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）フェニル］カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステル
飽和ＮａＨＣＯ３溶液１５ｍｌ、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４ ０．１３５ｇ（０．１２ｍｍ）を、周囲温度、アルゴン雰囲気下で、ジメトキシエタン３８ｍｌおよびエタノール７ｍｌ中の段階１．２において得られる化合物０．２５０ｇ（１．１７ｍｍ）および段階８．１において得られる化合物０．４５６ｇ（１．２９ｍｍ）の溶液に添加する。この反応媒体を９０℃に予備加熱した油浴に浸漬し、この温度で３時間加熱を行う。溶媒を減圧下で蒸発させ、残滓をＤＣＭ／Ｈ２Ｏ混合液に取る。沈殿を濾別する。続いて、濾液をシリカカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ；ＭｅＯＨ ５から１０％）によって精製する。溶媒を蒸発させた後、残滓を酢酸エチルに取り、次いで濾過する。その後、濾液を真空下、６０℃で乾燥させる。固体０．２３０ｇが得られる。従って、收率は４８．５％である。Ｍ．ｐ．＝２３４から２３５℃（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ４０６、ｔｒ＝６．７４分）。
【実施例９】
【０１６９】
２−エチルアミノ−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−６−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド）フェニル］ニコチンアミド（化合物Ｎｏ．１３）
【０１７０】
【化５７】
トリエチルアミン０．２７ｍｌ（１．９２ｍｍ）、２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミン０．１８ｍｌ（１．２８ｍｍ）およびＢＯＰ ０．２６３ｇ（０．６０ｍｍ）をＴＨＦ ２０ｍｌ中の段階４．１において得られる化合物０．２５ｇ（０．６４ｍｍ）の溶液に連続的に添加する。この混合物を周囲温度で１８時間攪拌する。この媒体を濃縮した後、残滓を水に取る。ＤＣＭで抽出を行い、水、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄を連続的に行う。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させる。残滓をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ；ＭｅＯＨ １から２０％）によって精製する。０．２３ｇ（ｙｄ＝７１．９％）が得られる。Ｍ．ｐ．＝１６４から１６５℃。ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ５０２、ｔｒ＝５．３１分。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：１．２１（ｔ，３）、１．２９−１．５６（分解されないピーク，６）、２．３３−２．４８（分解されないピーク，６）、３．３０（ｍ，２）、３．５２（ｍ，２）、４．３６（ｄ，２）、６．７９（ｔ，１）、７．０９（ｄ，１）、７．３７（ｔ，１）、７．５１（ｄ，２）、７．７３（ｄ，１）、７．９２（ｄ，１）、８．００（ｄ，２）、８．３３（ｔ，１）、８．４１（ｔ，１）、８．４６（ｄ，１）、８．５４（ｓ，１）、８．８６（ｓ，１）。
【実施例１０】
【０１７１】
２−エトキシ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）フェニル］−ニコチンアミド（化合物Ｎｏ．６３）
１０．１：２，６−ジクロロ−Ｎ−メチルニコチンアミド
２，６−ジクロロニコチン酸１．０ｇ（５．２ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌ丸底フラスコ内、窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ １０ｍｌに溶解する。Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール９３０ｍｇ（５．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で３０分間攪拌する。ＴＨＦ中のメチルアミンの２．０Ｍ溶液２．８ｍｌ（５．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で４時間攪拌する。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）で加水分解し、酢酸エチル（４×１０ｍｌ）で抽出する。有機相を合わせた後、飽和ＮａＣｌ水溶液１０ｍｌで洗浄する。分離後、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。残滓をシリカカラム（４０から６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＡｃＯＥｔ）によって精製する。化合物３８０ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）を白色粉末の形態で得るため、純粋画分を収集した後、減圧下で溶媒を蒸発させる。Ｙｄ：３６％。１Ｈ ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ：２．９８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ）、６．７７（ｂｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７２】
１０．２：２−クロロ−６−エトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド
化合物１０．１ ３８０ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌ丸底フラスコ内、窒素雰囲気下で無水エタノール１０ｍｌに溶解する。ナトリウム４７ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を７０℃で１６時間攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残滓をＤＣＭ ２５ｍｌに取る。沈殿を濾別し、エチルエーテル中で摩砕して乾燥させる。化合物３００ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）が白色固体の形態で単離される。Ｙｄ：７４％。１Ｈ ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３（３００ＭＨｚ）：１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、４．４７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｂｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７３】
１０．３：６−（４−アミノフェニル）−２−エトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド
化合物１０．２ ３００ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）を、１００ｍｌ丸底フラスコ内で、ＤＭＥ ４０ｍｌおよびエタノール１０ｍｌの混合液に溶解する。ｐ−アニリンボロン酸エステル３４０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１５ｍｌを添加する。窒素流を用いてこの混合物を脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ １６２ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流温度で１６時間加熱する。周囲温度に戻した後、濾紙を介して混合物を濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。残滓を水２５ｍｌに取った後、ＡｃＯＥｔ ３×２５ｍｌで抽出する。有機相を合わせた後、飽和ＮａＣｌ水溶液２５ｍｌで洗浄する。分離後、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。残滓をシリカカラム（４０から６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）によって精製する。化合物３８０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）を淡黄色粉末の形態で得るため、純粋画分を収集した後、減圧下で溶媒を蒸発させる。Ｙｄ：定量的。１Ｈ ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３（３００ＭＨｚ）：１．５１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．０２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．９０（ｂｓ，２Ｈ）、４．６７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．０１（ｂｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７４】
１０．４：２−エトキシ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）フェニル］ニコチンアミド
化合物１０．３ ３８０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）を、１００ｍｌ丸底フラスコ内、窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ ５０ｍｌに溶解する。炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル５４０ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン２５６ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を周囲温度で１６時間攪拌する。トリエチルアミン５８５μｌ（４．２ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ １０ｍｌに溶解したピリジン−３−イルメチルアミン２３０ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した後、混合物を周囲温度で８時間攪拌する。減圧下で溶媒を蒸発させる。残滓をシリカカラム（４０から６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９０／１０）によって精製する。所望の化合物２０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を白色粉末の形態で得るため、純粋過分を収集した後、溶媒を減圧下で蒸発させる。Ｙｄ：３％；Ｍ．ｐ．＝２００℃。１Ｈ ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３（３００ＭＨｚ）：１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．８４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．６０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．８１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．１２（ｍ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｍ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１１】
【０１７５】
４−エチルアミノ−２−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）フェニル］ピリミジン−５−カルボン酸（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）アミド（化合物Ｎｏ．８０）
１１．１：塩化２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボニル
２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸（１０ｇ、６４ｍｍｏｌ）を０℃でＰＯＣｌ３（４５ｍｌ）に分散させる。ＰＣｌ５（４６．６ｇ、２２４ｍｍｏｌ）を慎重に添加し、穏やかな還流の下で混合物を１６時間攪拌する。この僅かに黄色の溶液を減圧下で蒸発させ、固体をトルエンで洗浄し、この濾液を濾過し、濾液を蒸発させて化合物１３．４ｇ（ｙｄ：９９％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ、ｄ６−ＤＭＳＯ（３００ＭＨｚ）：９．１３（ｓ，１Ｈ）。
【０１７６】
１１．２：２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
化合物１１．１（１３．５ｇ、６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解する。エタノール（１５ｍｌ）を添加し、この混合物を周囲温度で１０分間攪拌する。溶媒を蒸発させて油を回収し、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で加水分解してＡｃＯＥｔ（３×２５０ｍｌ）で抽出する。有機相をＮａＣｌ溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水する。濾過および蒸発の後、オレンジ色の油が回収される（１４ｇ、ｙｄ：９９％）。１Ｈ ＮＭＲ、ｄ６−ＤＭＳＯ（３００ＭＨｚ）：９．１６（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ）、１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ）。
【０１７７】
１１．３：２−クロロ−４−（エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
化合物１１．２（１４ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ １５０ｍｌに溶解する。トリエチルアミン（１３ｍｌ、９４．９５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中のエチルアミンの溶液（３２ｍｌ、６３．３ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を周囲温度で１６時間攪拌する。これを濾過し、溶媒を蒸発させる。残滓をカラムクロマトグラフィー（４０から６３μｍ、溶離液：ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン：２０／８０）によって精製する。画分を回収し、溶媒を蒸発させる。白色固体が得られる（９．２ｇ、ｙｄ：６３％）。１Ｈ ＮＭＲ ｄ６−ＤＭＳＯ（３００ＭＨｚ）：８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｂｓ，１Ｈ）、４．３０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）、３．４７（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）、１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ）。
【０１７８】
１１．４：２−クロロ−４−（エチルアミノ）ピリミジンカルボン酸
化合物１１．３（９．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍｇ）に溶解する。水、次いでＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を周囲温度で１６時間攪拌したままにする。溶媒を蒸発させ、沈殿が完了するまで１Ｎ ＨＣｌ溶液を添加する。濾過後、固体を６０℃で一晩乾燥させる。化合物８．０ｇ（ｙｄ：９９％）が白色固体の形態で得られる。１Ｈ ＮＭＲ、ｄ６−ＤＭＳＯ（３００ＭＨｚ）：８．６５（ｂｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ）。
【０１７９】
１１．５：４−エチルアミノ−２−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）フェニル］−ピリミジン−５−カルボン酸
段階１１．４において得られる化合物１．６１３ｇ（８ｍｍ）、段階８．１において得られる化合物３．１１ｇ（８．８ｍｍ）、ＤＭＥ １６０ｍｌ、エタノール３２ｍｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液４０ｍｌをアルゴン雰囲気下で三首フラスコに入れる。この混合物を３０分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ ０．９２５ｇ（０．８ｍｍ）を添加する。この混合物を１００℃で６時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残滓を水に取る。１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨを３から４に調整する。沈殿を濾別し、真空下、Ｐ２Ｏ５で乾燥させる。沈殿を還流温度のメタノール４００ｍｌに取り、冷却させる。生成物を濾別し、真空下で乾燥させる。８５９ｍｇが得られ、これをこのまま以下の工程において用いる（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ３９３、ｔｒ＝４．９０分）。
【０１８０】
１１．６：４−エチルアミノ−２−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）フェニル］ピリミジン−５−カルボン酸（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）アミド
段階１１．５において得られる化合物０．４４ｇ（１．１２ｍｍ）を丸底フラスコ内のＴＨＦ ３０ｍｌに入れる。トリエチルアミン０．４７ｍｌ（３．３６ｍｍ）、２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミン０．３２ｍｌ（２．２４ｍｍ）およびＢＯＰ ０．４９６ｇ（１．１２ｍｍ）を添加する。この混合物を周囲温度で１８時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残滓を酢酸エチルに取る。有機相を水、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。これをＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して蒸発させる。残滓をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９９：１から８０：２０）によって精製する。２２０ｍｇが得られる。Ｙｄ：３３．６％（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ５０３、ｔｒ＝４．７１分）。１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：１．２１（ｔ，３）、１．４４（ｍ，２）、１．６０（ｍ，４）、２．７０（ｍ，６）、３．４６（ｍ，２）、３．５８（四重項，２）、４．３５（ｄ，２）、６．９５（ｔ，１）、７．３８（ｄｄ，１）、７．５４（ｄ，２）、７．７４（ｄｔ，１）、８．２７（ｄ，２）、８．４７（ｍ，１）、８．５５（ｄ，１）、８．７２（ｍ，３）、９．１１（ｓ，１）。
【実施例１２】
【０１８１】
６−｛４−［３−（６−（アミノピリジン）−３−イルメチル）ウレイド］フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ニコチンアミド（化合物Ｎｏ．８１）
１２．１：６−クロロ−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ニコチンアミド
【０１８２】
【化５８】
６−クロロ−２−（エチルアミノ）ニコチン酸（実施例１．１）５．０ｇ（２４．９２ｍｍ）を丸底フラスコ内でＴＨＦ ３００ｍｌに溶解する。トリエチルアミン１０．４１ｍｌ（７４．７７ｍｍ）、次いで１−（２−アミノエチル）ピペリジン７．０８ｍｌ（４９．８４ｍｍ）、次いでＢＯＰ １１．０２ｇ（２４．９２ｍｍ）を添加する。この混合物を周囲温度で１５時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残滓を酢酸エチルに取る。有機相を水、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。これをＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して蒸発させる。この残滓をフラッシュクロマトグラフィー（勾配 ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ １から１０％）によって精製する。７．５ｇ（ｙｄ：９６．８％）が得られる（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ３１１、ｔｒ＝１．０１分）。
【０１８３】
１２．２：６−（４−アミノフェニル）−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ニコチンアミド
【０１８４】
【化５９】
段階１２．１において得られる化合物６．０ｇ（１９．３ｍｍ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン４．６５ｇ（２１．２３ｍｍ）、ＤＭＥ ４００ｍｌ、エタノール６０ｍｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液２５０ｍｌをアルゴン雰囲気下で三首フラスコに入れる。この混合物を３０分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ ２．２３ｇ（１．９３ｍｍ）を添加する。この混合物を１０時間還流させる。溶媒を蒸発させ、残滓をＣＨ２Ｃｌ２に取る。有機相を水、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させる。この残滓をフラッシュクロマトグラフィー（勾配 ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ １から１５％）によって精製する。６．４ｇ（ｙｄ：９０．２％）が得られる（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ３６８、ｔｒ＝０．６５分）。
【０１８５】
１２．３：［５−（３−｛４−［６−エチルアミノ−５−（２−（ピペリジン−１−イル）エチルカルバモイル）ピリジン−２−イル］フェニル｝−ウレイドメチル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１８６】
【化６０】
段階１２．２において得られる化合物０．８ｇ（２．１８ｍｍ）を丸底フラスコ内のＴＨＦ ８０ｍｌに入れる。ＤＳＣ ０．６７ｇ（２．６１ｍｍ）およびＤＭＡＰ ０．３１９ｇ（２．６１ｍｍ）を添加する。この混合物を周囲温度で１８時間攪拌する。トリエチルアミン０．９１ｍｌ（６．５３ｍｍ）および（５−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．５８３ｇ（２．６１ｍｍ）を連続的に添加し、混合物を周囲温度で１５時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、濾過を行う。フラッシュクロマトグラフィー（勾配 ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ １から２０％）によって精製を行う。１ｇ（ｙｄ：７４．５％）が得られる（ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ６１７、ｔｒ＝６．６分）。
【０１８７】
１２．４：６−｛４−［３−（６−（アミノピリジン）−３−イルメチル）ウレイド］フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ニコチンアミド
【０１８８】
【化６１】
段階１２．３において得られる化合物０．８ｇ（１．３ｍｍ）をＣＨ２Ｃｌ２ ２０ｍｌに溶解する。ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液１１．３５ｍｌ（４５．４ｍｍ）を添加する。この混合物を周囲温度で１８時間攪拌する。これを濃縮する。残滓をＮａ２ＣＯ３溶液に取って濾過し、水で洗浄する。これを真空下、Ｐ２Ｏ５で乾燥させる。０．３８ｇ（ｙｄ：５３％）が得られる。ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋ ５１７、ｔｒ＝４．９４分。１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：１．２１（ｔ，３Ｈ）、１．２９−１．６１（ｍ，６Ｈ）、２．３２−２．４７（ｍ，６Ｈ）、３．２４−３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．４４−３．５８（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、５．８４（ｓ，２Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ）、６．５１（ｔ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，２Ｈ）、８．３５（ｔ，１Ｈ）、８．４２（ｔ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１３】
【０１８９】
２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イル）エチル）−６−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド）フェニル］ニコチンアミド（化合物Ｎｏ．５）
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １．２２（ｔ，３）、３．２５（ｔ，２）、３．３０−３．４８（分解されないピーク，８）、３．５４（ｑ，２）、３．５８（ｔ，２）、４．４７（ｄ，２）、７．１２（ｄ，１）、７．１８（ｔ，１）、７．５３（ｄ，２）、７．８６（ｄｄ，１）、７．９８（ｄ，１）、８．０２（ｄ，２）、８．２９（ｄ，１）、８．４１（分解されないピーク，２）、８．６３（ｔ，１）、８．７４（ｄ，１）、８．７８（ｓ，１）、９．２２（ｓ，１）、９．２７（分解されないピーク，３）。
【実施例１４】
【０１９０】
２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−Ｎ−メチル−６−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド）フェニル］ニコチンアミド（化合物Ｎｏ．４８）
１Ｈ ＮＭＲ、ｄ６−ＤＭＳＯ（３００ＭＨｚ）δ ０．２４（ｍ，２Ｈ）、０．４５（ｍ，２Ｈ）、１．０６（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．７６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．３６（ｍ，１Ｈ）、８．４３（ｍ，１Ｈ）、８．５１（ｍ，１Ｈ）、８．５８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１５】
【０１９１】
Ｎ−メチル−６−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）フェニル］−２−（ピロリジン−１−イル）−ニコチンアミド（化合物Ｎｏ．４９）
１Ｈ ＮＭＲ、ｄ６−ＤＭＳＯ（３００ＭＨｚ）δ １．８５（ｍ，４Ｈ）、２．７２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）、３．４０（ｍ，４Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．１６（ｍ，１Ｈ）、８．４４（ｍ，１Ｈ）、８．５２（ｍ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１６】
【０１９２】
Ｎ−メチル−６−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）フェニル］−２−［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ］ニコチンアミド（化合物Ｎｏ．５０）
１Ｈ ＮＭＲ、ｄ６−ＤＭＳＯ（３００ＭＨｚ）δ １．５９−１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．９３（ｍ，３Ｈ）、２．７４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）、３．５２−３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．６３−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．７５−３．８５（ｍ，１Ｈ）、４．０３−４．０６（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．３７（ｍ，１Ｈ）、８．４５（ｍ，１Ｈ）、８．５３（ｍ，１Ｈ）、８．６６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１７】
【０１９３】
２−（２−メトキシエチルアミノ）−Ｎ−メチル−６−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）−フェニル］ニコチンアミド（化合物Ｎｏ．５１）
１Ｈ ＮＭＲ、ｄ６−ＤＭＳＯ（３００ＭＨｚ）δ ２．７５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．７８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．３９（ｍ，１Ｈ）、８．４７（ｍ，１Ｈ）、８．５４（ｍ，１Ｈ）、８．６２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１８】
【０１９４】
２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−Ｎ−メチル−６−［４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）−フェニル］ニコチンアミド（化合物Ｎｏ．５２）
１Ｈ ＮＭＲ、ｄ６−ＤＭＳＯ（３００ＭＨｚ）δ ２．７４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）、３．５５−３．６２（ｍ，４Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．７７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．３８（ｍ，１Ｈ）、８．４５（ｍ，１Ｈ）、８．５３（ｍ，１Ｈ）、８．６１（ｍ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１９】
【０１９５】
４’−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−（エチルアミノ）ビフェニル−４−カルボン酸（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）アミド（化合物Ｎｏ．１０５）
１９．１：４−クロロ−２−（エチルアミノ）安息香酸
７０％水溶液としてのエチルアミン１．１９ｍｌ（２０．９４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．７ｇ（５．２４ｍｍｏｌ）、銅粉末 ０．０６６ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）およびピリジン０．４２ｍｌ（５．２４ｍｍｏｌ）を、２，４−ジクロロ安息香酸２ｇ（１０．４７ｍｍｏｌ）の水中懸濁液（２０ｍｌ）に添加する。この媒体を１３０℃で５時間加熱した後、周囲温度で４８時間攪拌する。この反応媒体を濾過した後、化合物が沈殿するまで５Ｎ ＨＣｌ溶液を添加する。生成物を濾別した後、オーブン内、Ｐ２Ｏ５の存在下で乾燥させる。白色固体１．７ｇ（Ｙｄ＝８５％）が得られる。ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋＝２００、ｔｒ＝８．７２分（条件：Ｃ）。
【０１９６】
１９．２：４−クロロ−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミン０．８５ｍｌ（６．０１ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ １．９６ｇ（６．０１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．５４ｍｌ（１５．０２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−クロロ−２−（エチルアミノ）安息香酸１ｇ（５．０１ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。この混合物を周囲温度で１２時間攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させる。残滓をジクロロメタンに取り、水および飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。この残滓をフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２ １００％からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９０％／１０％）によって精製する。白色固体１．４ｇ（Ｙｄ＝９０％）が得られる。ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋＝３１０、ｔｒ＝４．３３分（条件：Ａ））。
【０１９７】
１９．３：（５−｛３−［３’−エチルアミノ−４’−（２−（ピペリジン−１−イル）エチルカルバモイル）ビフェニル−４−イル］−ウレイドメチル｝ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（５−｛３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−ウレイドメチル｝ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．６８ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０．２６ｇ（６．０１ｍｍｏｌ）を、トルエン／水混合液（１８／２ｍｌ）中の４−クロロ−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド０．３ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。この媒体を周囲温度およびアルゴン下で３０分間攪拌した後、ビス（ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）０．０３４ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を添加する。この反応媒体を還流温度およびアルゴン下で５時間攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させる。残滓をジクロロメタンに取り、水および飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄した後、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させる。この残滓をフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２ １００％からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ８０％／２０％）によって精製する。黄色固体０．３１ｇ（Ｙｄ＝５２％）が得られる。ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋＝６１６、ｔｒ＝４．１３分（条件：Ａ）。
【０１９８】
１９．４：４’−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−（エチルアミノ）ビフェニル−４−カルボン酸（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）アミド
塩酸のエーテル溶液０．５９ｇ（１６．２４ｍｍｏｌ）を（５−｛３−［３’−エチルアミノ−４’−（２−（ピペリジン−１−イル）−エチルカルバモイル）ビフェニル−４−イル］ウレイドメチル｝ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中の溶液に添加する。この媒体を周囲温度で２時間攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させる。残滓をジクロロメタンに取り、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液、水および飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄した後、有機相を硫酸ナトリウムで脱水する。有機相を合わせた後、溶媒を減圧下で蒸発させる。黄色固体０．１ｇ（Ｙｄ＝４５％）が得られる。ＬＣ／ＭＳ；ＭＨ＋＝５１６、ｔｒ＝６．４３分（条件：Ｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ １．２３（ｔ，３Ｈ）、１．３４−１．７８（ｍ，６Ｈ）、２．４７−３．０７（ｍ，６Ｈ）、３．１７−３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．４０−３．５６（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｄ，２Ｈ）、５．８２（ｓ，２Ｈ）、６．４３（ｄ，１Ｈ）、６．５５（ｔ，１Ｈ）、６．７８−６．８５（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．８２−７．９４（ｍ，２Ｈ）、８．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）。
【０１９９】
【化６２】
【０２００】
【表２】
【０２０１】
表Ｉにおける化合物は（Ａｕｔｏｎｏｍ（登録商標）ソフトウェアから得られる）化学名として以下を有する。
【０２０２】
２−エチルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（化合物ｎ°１）
２−エチルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°２）
２−アミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°３）
２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°４）
２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°５）
Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−２−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−ニコチンアミド（ｎ°６）
２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド｛ｎ°７）
Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−２−エチルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°８）
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−エチルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°９）
２−エチルアミノ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°１０）
Ｎ−メチル−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°１１）
Ｎ−メチル−２−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°１２）
２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−６−［４−｛３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°１３）
Ｎ−メチル−２−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°１４）
Ｎ−メチル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°１５）
２−エチルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°１６）
Ｎ−メチル−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°１７）
２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°１８）
２−ベンジルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°１９）
２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°２０）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド（ｎ°２１）
Ｎ−メチル−２−フェニルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°２２）
２−シクロプロピルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°２３）
２−アミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°２４）
２−ジエチルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°２５）
２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°２６）
２−エチルアミノ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°２７）
２−エチルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチン酸エチルエステル（ｎ°２８）
［４−（６−エチルアミノ−５−メチルカルバモイル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステル（ｎ°２９）
２−エチルアミノ−Ｎ−メチル−６−｛４−［３−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ウレイド］−フェニル｝−ニコチンアミド（ｎ°３０）
２−エチルアミノ−Ｎ−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°３１）
Ｎ−（６−アミノ−ヘキシル）−２−エチルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°３２）
２−フェニルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°３３）
２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ビス−ヒドロキシメチル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°３４）
２−イソプロピルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°３５）
２−シクロヘキシルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°３６）
２−シクロペンチルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°３７）
２−シクロブチルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°３８）
２−フェニルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°３９）
２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°４０）
Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−２−エチルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°４１）
２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°４２）
２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°４３）
２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°４４）
２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°４５）
２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°４６）
４−エチルアミノ−２−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ピリミジン−５−カルボン酸メチルアミド（ｎ°４７）
２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°４８）
Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−２−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド（ｎ°４９）
Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−２−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド（ｎ°５０）
２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°５１）
２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°５２）
Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルアミノ）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°５３）
Ｎ−メチル−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°５４）
４−エチルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°５５）
２−エチルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イル−プロピオニルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°５６）
２−シクロプロピルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°５７）
Ｎ−シクロプロピル−２−シクロプロピルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°５８）
Ｎ−ブチル−２−シクロプロピルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°５９）
Ｎ−シクロペンチル−２−シクロプロピルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°６０）
２−シクロプロピルアミノ−Ｎ−エチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°６１）
３−エチルアミノ−４’−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−ビフェニル−４−カルボン酸メチルアミド（ｎ°６２）
２−エトキシ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル）−ニコチンアミド（ｎ°６３）
２−エチルアミノ−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°６４）
２−エチルアミノ−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°６５）
２−エチルアミノ−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°６６）
２−エチルアミノ−Ｎ−ピリジン−４−イル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°６７）
２−エチルアミノ−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°６８）
２−エチルアミノ−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−６−［４−｛３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°６９）
２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°７０）
２−エチルアミノ−Ｎ−（１−ピリジン−３−イル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°７１）
２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°７２）
２−エチルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（（Ｅ）−３−ピリジン−３−イル−アクリロイルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°７３）
Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−２−エチルアミノ−６−［４−（（Ｅ）−３−ピリジン−３−イル−アクリロイルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド｛ｎ°７４）
２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−６−［４−（（Ｅ）−３−ピリジン−３−イル−アクリロイルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°７５）
２−エチルアミノ−Ｎ−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（Ｎ°７６）
２−エチルアミノ−Ｎ−ピリジン−２−イル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°７７）
２−エチルアミノ−５−フルオロ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°７８）
２−エチルアミノ−５−フルオロ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド（ｎ°７９）
４−エチルアミノ−２−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ピリミジン−５−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド（ｎ°８０）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°８１）
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°８２）
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°８３）
２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−６−｛４−［３−（２，５，６−トリフルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−ニコチンアミド（ｎ°８４）
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（５−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°８５）
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°８６）
６−｛４−［３−（５−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°８７）
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°８８）
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°８９）
６−｛４−［３−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°９０）
６−｛４−［３−（６−シアノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°９１）
６−｛４−［３−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−ニコチン酸２−ピペリジン−１−イル−エチルエステル（ｎ°９２）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−ニコチン酸２−ピペリジン−１−イル−エチルエステル（ｎ°９３）
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°９４）
６−｛４−［３−（６−アミノ−５−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°９５）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°９６）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−エチル］−２−エチルアミノ−ニコチンアミド（ｎ°９７）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−フェニルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°９８）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−シクロプロピルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°９９）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−チオモルホリン−４−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°１００）
６−｛４−［３−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°１０１）
６−｛４−［（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−アクリロイルアミノ］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°１０２）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（１−オキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−エチル］−ニコチンアミド（ｎ°１０３）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°１０４）
４’−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−３−エチルアミノ−ビフェニル−４−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド（ｎ°１０５）
４’−［３−（６−アミノ−５−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−３−エチルアミノ−ビフェニル−４−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド（ｎ°１０６）
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（６−イソブチリルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°１０７）
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（６−イソプロピルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°１０８）
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（６−エチルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°１０９）
｛５−［３−（４−｛５−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−エチルカルバモイル］−６−エチルアミノ−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−ウレイドメチル］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｎ°１１０）
｛５−［３−（４−｛５−［２−（シス−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エチルカルバモイル］−６−エチルアミノ−ピリジン−２−イル｝−フェニル｝−ウレイドメチル］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｎ°１１１）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−シクロプロピル−２−シクロプロピルアミノ−ニコチンアミド（ｎ°１１２）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−ブチル−２−シクロプロピルアミノ−ニコチンアミド（ｎ°１１３）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−［２−（シス−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エチル］−２−エチルアミノ−ニコチンアミド（ｎ°１１４）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°１１５）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−アゼチジン−１−イル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°１１６）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−シクロペンチル−２−シクロプロピルアミノ−ニコチンアミド（ｎ°１１７）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−シクロプロピルアミノ−Ｎ−エチル−ニコチンアミド（ｎ°１１８）
４’−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−３−シクロプロピルアミノ−ビフェニル−４−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド（ｎ°１１９）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°１２０）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−２−エチルアミノ−ニコチンアミド（ｎ°１２１）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°１２２）
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°１２３）
６−｛４−［３−（２−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド（ｎ°１２４）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ニコチンアミド（ｎ°１２５）
２−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−４−エチルアミノ−ピリミジン−５−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド（ｎ°１２６）
２−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−４−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−５−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド（ｎ°１２７）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−２−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド（ｎ°１２８）
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド（ｎ°１２９）
表Ｉに記載される化合物は抗癌活性を決定することを可能にする薬理学的試験の対象を形成している。これらをイン・ビトロで以下の腫瘍株に対して試験した。ＨＣＴ１１６（ＡＴＣＣ−ＣＣＬ２４７）およびＰＣ３（ＡＴＣＣ−ＣＲＬ１４３５）。Ｆｕｊｉｓｈｉｔａ Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００３，６４（４），３９９−４０６に従って３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム（ＭＴＳ）を用いる試験において細胞増殖および生存可能性を決定した。この試験においては、試験化合物を７２時間インキュベートした後にＭＴＳを着色化合物に変換する生細胞のミトコンドリアの能力を測定する。細胞増殖および生存可能性の５０％損失を生じる化合物の濃度をＩＣ５０として記録する。
【０２０３】
【表３】
【０２０４】
表Ｉにおける化合物については、ＨＣＴ１１６およびＰＣ３株に関してＩＣ５０＜１００００ｎＭ（１０μＭ）が見出される。これらの化合物の幾つかが＜５００ｎＭのＩＣ５０値を示し、幾つかは０．１ｎＭのＩＣ５０を伴って非常に活性であることが観察される（表ＩＩにおける値を参照）。従って、これらの化合物は腫瘍細胞の増殖および生存可能性の損失を生じ、従って、抗癌活性を有する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物、
【化１】
（式中、
Ａは−ＮＲ１Ｒ’１または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し；
ＺおよびＺ’は、それぞれ、ＮおよびＣＨ；ＮおよびＣＦ；ＮおよびＮ；ＣＨおよびＣＨ；ＣＨおよびＮを表し；
Ｌは−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２ＣＨ２−または−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−基を表し、（Ｃ＝Ｏに結合する）Ｙ基は酸素原子または−ＮＨ−基を表し、ｎは１から４の範囲の整数であり；
Ｒ１およびＲ’１は以下のようなものであり、
（ｉ）Ｒ１は以下を表し、
水素原子；
場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されるアリール基；
ヘテロアリール基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；
場合により以下によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
１以上のヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基；
アリール基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；
ヘテロアリール基；
ヘテロシクロアルキル基；
ＲａおよびＲｂが、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すか、または、これらが結合する窒素原子と共に、場合により別の窒素原子を含むヘテロシクロアルキル基を形成する、−ＮＲａＲｂ基；
並びにＲ’１は水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
または
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ’１は、これらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ２は−Ｑ−Ｒ４基を表し；
Ｑは酸素原子または−ＮＨ−基を表し；
Ｒ４は以下を表し、
水素原子；
ヘテロアリール基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；
場合により以下によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
１以上のヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基；
ヘテロアリール基；
ヘテロシクロアルキル基；
ＲｃおよびＲｄが、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、または、これらが結合する窒素原子と共に、環内に別のヘテロ原子、例えば、窒素もしくは酸素原子またはｑ＝０、１もしくは２である−Ｓ（Ｏ）ｑ基を場合により含み、およびハロゲン原子もしくは−ＯＨ；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択される、幾つか存在するときには互いに同一であるかまたは異なる、１以上の置換基によって場合により置換されるヘテロシクロアルキル基を形成する、−ＮＲｃＲｄ基；
Ｒ３は、水素もしくはフッ素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮもしくは−ＮＲｅＲｆ基から選択され、ＲｅおよびＲｆは水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すか、さもなければＲｅは水素原子を表し、Ｒｆは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す、ピリジン環の少なくとも１つの置換基を表す。）。
【請求項２】
下記式の化合物、
【化２】
（式中、
Ａは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基または−ＮＲ１Ｒ’１基を表し；
ＺおよびＺ’は、互いに独立して、ＮまたはＣＨを表し；
Ｌは−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２ＣＨ２−または−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−基を表し、（Ｃ＝Ｏに結合する）Ｙ基は酸素原子または−ＮＨ−基を表し、ｎは１から４の範囲の整数であり；
Ｒ１およびＲ’１は以下のようなものであり、
（ｉ）Ｒ１は以下を表し、
水素原子；
場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されるアリール基；
ヘテロアリール基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；
場合により以下によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
１以上のヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基；
アリール基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；
ヘテロアリール基；
ヘテロシクロアルキル基；
ＲａおよびＲｂが、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すか、または、窒素原子と共に、場合により別の窒素原子を含むヘテロシクロアルキル基を形成する、−ＮＲａＲｂ基；
並びにＲ’１は水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
または
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ’１は、窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基または−ＮＨＲ４基を表し；
Ｒ３は水素もしくはフッ素原子または−ＮＨ２基を表し；
Ｒ４は以下を表す、
水素原子；
ヘテロアリール基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；
場合により以下によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
１以上のヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基；
ヘテロアリール基；
ヘテロシクロアルキル基；
ＲｃおよびＲｄが、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、または、窒素原子と共に、別の窒素原子を場合により含み、およびヒドロキシル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；または水素原子から選択される、幾つか存在するときには互いに同一であるかまたは異なる、１以上の置換基によって場合により置換されるヘテロシクロアルキル基を形成する、−ＮＲｃＲｄ基）。
【請求項３】
Ｒ１が以下のものであることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物、
場合によりフッ素原子または３−もしくは４−ピリジニル；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；またはシクロヘキシル基によって置換されるフェニル基；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；
１以上の−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；
フェニル；シクロプロピル；２−もしくは３− ４−ピリジニル；または２−テトラヒドロフリル基によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；
ＲａおよびＲｂが、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すか、または、窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはＮ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］ピペリジニル基を形成する−ＮＲａＲｂ基によって置換される、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基。
【請求項４】
Ｒ１が以下の基のうちの１つであることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【化３】
−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ；
【化４】
【請求項５】
Ｒ１およびＲ’１が一緒になってピロリジニル基を形成することを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ’１が一緒になってピペリジニルまたはアゼチジニル基を形成することを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が−ＮＨＲ４基を表し、Ｒ４が以下を表すことを特徴とする、請求項１から６の一項に記載の化合物、
３−もしくは４−ピリジニル、シクロプロピルまたはシクロペンチル基；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；
１以上の−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；
２−、３−または４−ピリジニル基によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたは４−Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］ピペリジニル基によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；
ＲｃおよびＲｄが、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、または、これらが結合する窒素原子と共に、−ＯＨ；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；もしくはハロゲン原子から選択される、幾つか存在するときには同一であるかもしくは異なる１以上の置換基によって置換されるピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはＮ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］ピペラジニル基を形成する−ＮＲｃＲｄ基によって置換される、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基。
【請求項８】
Ｒ２が−ＮＨＲ４基を表し、Ｒ４が以下を表すことを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、
２−ピリジニル基；
ＲｃおよびＲｄが、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、または、これらが結合する窒素原子と共に、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニルもしくは１，１−ジオキソチオモルホリニル基を形成する−ＮＲｃＲｄ基によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基。
【請求項９】
−ＮＲｃＲｄ基が以下から選択されることを特徴とする、請求項７または８に記載の化合物、３−ヒドロキシピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、４，４’−ジフルオロピペリジニル、４−メトキシピペリジニル、２−メチルピロリジニル、シス−２，６−ジメチルモルホリニルまたは３−フルオロピロリジニル。
【請求項１０】
Ｒ２が以下から選択されることを特徴とする、請求項７に記載の化合物。
【化５】
【請求項１１】
Ｒ２が以下から選択されることを特徴とする、請求項７または８に記載の化合物。
【化６】
【請求項１２】
Ｒ２が−ＯＲ４基を表し、Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１から６に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が−ＯＲ４基を表し、Ｒ４が、ＲｃおよびＲｄが一緒になってピペリジニル基を形成する、−ＮＲｃＲｄ基によって置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１から６に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が
【化７】
を表すことを特徴とする、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１およびＲ’１は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ｑは−ＮＨ−基を表し；
Ｒ４は水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ’１が水素原子を表すか、さもなければＲ１およびＲ’１が２つの（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１およびＲ’１は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ｑは−ＮＨ−基を表し；
Ｒ４は以下によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す、
１以上の−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基；
ＲｃおよびＲｄが、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、または、これらが結合する窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはＮ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］ピペラジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、３−もしくは４−ヒドロキシピペリジニル、４，４’−ジフルオロピペリジニル、４−メトキシピペリジニル、２−メチルピロリジニル、シス−２，６−ジメチルモルホリニルまたは３−フルオロピロリジニル基から選択されるヘテロシクロアルキル基を形成する、−ＮＲｃＲｄ基
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１は以下によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
１以上の−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基；
ＲａおよびＲｂが、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すか、または、これらが結合する窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはＮ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］ピペリジニル基から選択されるヘテロシクロアルキル基を形成する、−ＮＲａＲｂ基；
Ｒ’１は水素原子を表し；
Ｑは−ＮＨ−基を表し；
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１はフェニルまたは２−、３−もしくは４−ピリジニル基によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ｒ’１は水素原子を表し；
Ｑは−ＮＨ−基を表し；
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を表し；
Ｒ’１は水素原子を表し；
Ｑは−ＮＨ−基を表し；
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を表す
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１はフェニルまたは３−もしくは４−ピリジニル基を表し；
Ｒ’１は水素原子を表し；
Ｑは−ＮＨ−基を表し；
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１は場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されるフェニル基を表し；
Ｒ’１は水素原子を表し；
Ｑは−ＮＨ−基を表し；
Ｒ４は、ＲｃおよびＲｄが、これらが結合する窒素原子と共に、ピロリジニルまたはピペリジニル基から選択されるヘテロシクロアルキル基を形成する−ＮＲｃＲｄ基によって場合により置換される、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１およびＲ’１は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ｑは−ＮＨ−基を表し；
Ｒ４は、２−、３−または４−ピリジニル基によって置換される、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２４】
下記式（Ｉ’）の化合物、
【化８】
（式中、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、ＬおよびＲ３は請求項１から２３のいずれか一項において定義される通りである。）。
【請求項２５】
下記一般式（Ｉ”）の化合物、
【化９】
（式中、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ３およびＲ４は請求項１から２３のいずれか一項において定義される通りである。）。
【請求項２６】
Ｌが−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−基、好ましくは−ＣＨ２ＮＨ−基を表すことを特徴とする、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３が、好ましくはピリジン環の６位にある、水素原子または−ＮＨ２基を表すことを特徴とする、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
塩基形態または酸との付加塩の形態または水和物もしくは溶媒和物の形態にある、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
以下のうちの１つから選択される化合物、
塩基形態または酸との付加塩の形態または水和物もしくは溶媒和物の形態にある
２−エチルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
２−アミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−２−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−ニコチンアミド
２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−２−エチルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−エチルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
Ｎ−メチル−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
Ｎ−メチル−２−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
Ｎ−メチル−２−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
Ｎ−メチル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
Ｎ−メチル−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−ベンジルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Ｎ−メチル−２−フェニルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−シクロプロピルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−アミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−ジエチルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−｛３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチン酸エチルエステル
［４−（６−エチルアミノ−５−メチルカルバモイル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステル
２−エチルアミノ−Ｎ−メチル−６−｛４−［３−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ウレイド］−フェニル｝−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
Ｎ−（６−アミノ−ヘキシル）−２−エチルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−フェニルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ビス−ヒドロキシメチル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−イソプロピルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−シクロヘキシルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−シクロペンチルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−シクロブチルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−フェニルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−２−エチルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
４−エチルアミノ−２−［４−｛３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ピリミジン−５−カルボン酸メチルアミド
２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−２−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド
Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−２−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−｛２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルアミノ）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
Ｎ−メチル−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
４−エチルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イル−プロピオニルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド
２−シクロプロピルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
Ｎ−シクロプロピル−２−シクロプロピルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
Ｎ−ブチル−２−シクロプロピルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
Ｎ−シクロペンチル−２−シクロプロピルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−シクロプロピルアミノ−Ｎ−エチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
３−エチルアミノ−４’−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−ビフェニル−４−カルボン酸メチルアミド
２−エトキシ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル）−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−ピリジン−４−イル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−（１−ピリジン−３−イル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（（Ｅ）−３−ピリジン−３−イル−アクリロイルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド
Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−２−エチルアミノ−６−［４−（（Ｅ）−３−ピリジン−３−イル−アクリロイルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−６−［４−（（Ｅ）−３−ピリジン−３−イル−アクリロイルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−ピリジン−２−イル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−５−フルオロ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−５−フルオロ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
４−エチルアミノ−２−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ピリミジン−５−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−６−｛４−［３−（２，５，６−トリフルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（５−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（５−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−シアノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−ニコチン酸２−ピペリジン−１−イル−エチルエステル
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−ニコチン酸２−ピペリジン−１−イル−エチルエステル
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノ−５−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−｛２−モルホリン−４−イル−エチル）−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−エチル］−２−エチルアミノ−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−フェニルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−シクロプロピルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−チオモルホリン−４−イル−エチル）−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
６−｛４−［（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−アクリロイルアミノ］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（１−オキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−エチル］−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−ニコチンアミド
４’−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−３−エチルアミノ−ビフェニル−４−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド
４’−［３−（６−アミノ−５−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−３−エチルアミノ−ビフェニル−４−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（６−イソブチリルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（６−イソプロピルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（６−エチルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
｛５−［３−（４−｛５−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−エチルカルバモイル］−６−エチルアミノ−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−ウレイドメチル］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛５−［３−（４−｛５−［２−（シス−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エチルカルバモイル］−６−エチルアミノ−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−ウレイドメチル］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−シクロプロピル−２−シクロプロピルアミノ−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−ブチル−２−シクロプロピルアミノ−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−［２−（シス−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エチル］−２−エチルアミノ−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−アゼチジン−１−イル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−シクロペンチル−２−シクロプロピルアミノ−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−シクロプロピルアミノ−Ｎ−エチル−ニコチンアミド
４’−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−３−シクロプロピルアミノ−ビフェニル−４−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−２−エチルアミノ−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（２−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ニコチンアミド
２−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−４−エチルアミノ−ピリミジン−５−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド
２−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−４−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−５−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−２−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド
６’−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド。
【請求項３０】
式、
【化１０】
の化合物の調製方法であって、好ましくは（０）または（ＩＩ）酸化状態にある、パラジウム、錯体および、場合により、塩基の存在下で、式
【化１１】
の化合物を式
【化１２】
の化合物とカップリングさせることからなり、式中、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ、ＺおよびＺ’は請求項１から２９の一項において定義される通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、ＫおよびＫ’は水素原子または、ホウ素原子および２個の酸素原子と共に５から７員環を形成するために場合により互いに結合する、アルキルまたはアリール基を表す化合物の調製方法。
【請求項３１】
以下の−Ｂ（ＯＫ）（ＯＫ’）基のうちの１つを用いることを特徴とする、請求項３０に記載の方法。
【化１３】
【請求項３２】
式、
【化１４】
の化合物の調製方法であって、式
【化１５】
の化合物をＲ４ＮＨ２と、有利には酸活性化剤、好ましくはＢＯＰの存在下で反応させることからなり、式中、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ、ＺおよびＺ’は請求項１から２９の一項において定義される通りである化合物の調製方法。
【請求項３３】
式、
【化１６】
の化合物の調製方法であって、式
【化１７】
の化合物を式
【化１８】
の化合物Ｐ４と、「Ｃ＝Ｏ」単位の導入を可能にする薬剤および、場合により、塩基の存在下で反応させることからなり、式中、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ、Ｚ、Ｚ’およびｎは請求項１から２９の一項において定義される通りである方法。
【請求項３４】
「Ｃ＝Ｏ」単位の導入を可能にする薬剤がホスゲン、トリホスゲンまたは炭酸Ｎ，Ｎ’−ジ−スクシンイミジルであることを特徴とする、請求項３３に記載の化合物の調製方法。
【請求項３５】
式、
【化１９】
の化合物の調製方法であって、式
【化２０】
の化合物を式
【化２１】
の化合物と、有利には酸活性化剤、好ましくはＢＯＰの存在下でそれぞれ反応させることからなり、式中、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ３、Ｒ４、ＺおよびＺ’は請求項１から２９のいずれか一項において定義される通りである化合物の調製方法。
【請求項３６】
Ｒ３および／またはＲ４が一級または二級アミン官能基を含むとき、保護基ＰＧ、好ましくはＢＯＣを用いて後者を保護し、続いて、次の脱保護段階の最中に、この保護基を放出することを特徴とする、請求項３０から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
下記式の化合物、
【化２２】
（式中、Ｌは−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２ＣＨ２−または−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−基を表し、（Ｃ＝Ｏに結合する）Ｙ基は酸素原子または−ＮＨ−基を表し、ｎは１から４の範囲の整数であり、Ｒ３は請求項１、２または２７において定義される通りであり、ＫおよびＫ’は水素原子または、ホウ素原子および２個の酸素原子と共に５から７員環を形成するために場合により互いに結合する、アルキルまたはアリール基を表す。）。
【請求項３８】
−Ｂ（ＯＫ）（ＯＫ’）が以下の基のうちの１つを表すことを特徴とする、請求項３７に記載の化合物。
【化２３】
【請求項３９】
請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物を含むことを特徴とする、医薬。
【請求項４０】
請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物および少なくとも１種類の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項４１】
癌の治療または予防を目的とする医薬の製造における、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物、
【化１】
（式中、
Ａは−ＮＲ１Ｒ’１または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し；
ＺおよびＺ’は、それぞれ、ＮおよびＣＨ；ＮおよびＣＦ；ＮおよびＮ；ＣＨおよびＣＨ；ＣＨおよびＮを表し；
Ｌは−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２ＣＨ２−または−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−基を表し、（Ｃ＝Ｏに結合する）Ｙ基は酸素原子または−ＮＨ−基を表し、ｎは１から４の範囲の整数であり；
Ｒ１およびＲ’１は以下のようなものであり、
（ｉ）Ｒ１は以下を表し、
水素原子；
場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されるアリール基；
ヘテロアリール基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；
場合により以下によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
１以上のヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基；
アリール基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；
ヘテロアリール基；
ヘテロシクロアルキル基；
ＲａおよびＲｂが、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すか、または、これらが結合する窒素原子と共に、場合により別の窒素原子を含むヘテロシクロアルキル基を形成する、−ＮＲａＲｂ基；
並びにＲ’１は水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
または
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ’１は、これらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ２は−Ｑ−Ｒ４基を表し；
Ｑは酸素原子または−ＮＨ−基を表し；
Ｒ４は以下を表し、
水素原子；
ヘテロアリール基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；
場合により以下によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
１以上のヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基；
ヘテロアリール基；
ヘテロシクロアルキル基；
ＲｃおよびＲｄが、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、または、これらが結合する窒素原子と共に、環内に別のヘテロ原子、例えば、窒素もしくは酸素原子またはｑ＝０、１もしくは２である−Ｓ（Ｏ）ｑ基を場合により含み、およびハロゲン原子もしくは−ＯＨ；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択される、幾つか存在するときには互いに同一であるかまたは異なる、１以上の置換基によって場合により置換されるヘテロシクロアルキル基を形成する、−ＮＲｃＲｄ基；
Ｒ３は、水素もしくはフッ素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮもしくは−ＮＲｅＲｆ基から選択され、ＲｅおよびＲｆは水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すか、さもなければＲｅは水素原子を表し、Ｒｆは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す、ピリジン環の少なくとも１つの置換基を表す。）。
【請求項２】
下記式の化合物、
【化２】
（式中、
Ａは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基または−ＮＲ１Ｒ’１基を表し；
ＺおよびＺ’は、互いに独立して、ＮまたはＣＨを表し；
Ｌは−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２ＣＨ２−または−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−基を表し、（Ｃ＝Ｏに結合する）Ｙ基は酸素原子または−ＮＨ−基を表し、ｎは１から４の範囲の整数であり；
Ｒ１およびＲ’１は以下のようなものであり、
（ｉ）Ｒ１は以下を表し、
水素原子；
場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されるアリール基；
ヘテロアリール基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；
場合により以下によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
１以上のヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基；
アリール基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；
ヘテロアリール基；
ヘテロシクロアルキル基；
ＲａおよびＲｂが、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すか、または、窒素原子と共に、場合により別の窒素原子を含むヘテロシクロアルキル基を形成する、−ＮＲａＲｂ基；
並びにＲ’１は水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
または
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ’１は、窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基または−ＮＨＲ４基を表し；
Ｒ３は水素もしくはフッ素原子または−ＮＨ２基を表し；
Ｒ４は以下を表す、
水素原子；
ヘテロアリール基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；
場合により以下によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
１以上のヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基；
ヘテロアリール基；
ヘテロシクロアルキル基；
ＲｃおよびＲｄが、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、または、窒素原子と共に、別の窒素原子を場合により含み、およびヒドロキシル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；または水素原子から選択される、幾つか存在するときには互いに同一であるかまたは異なる、１以上の置換基によって場合により置換されるヘテロシクロアルキル基を形成する、−ＮＲｃＲｄ基）。
【請求項３】
Ｒ１が以下のものであることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物、
場合によりフッ素原子または３−もしくは４−ピリジニル；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；またはシクロヘキシル基によって置換されるフェニル基；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；
１以上の−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；
フェニル；シクロプロピル；２−もしくは３− ４−ピリジニル；または２−テトラヒドロフリル基によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；
ＲａおよびＲｂが、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すか、または、窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはＮ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］ピペリジニル基を形成する−ＮＲａＲｂ基によって置換される、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基。
【請求項４】
Ｒ１が以下の基のうちの１つであることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【化３】
−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ；
【化４】
【請求項５】
Ｒ１およびＲ’１が一緒になってピロリジニル基を形成することを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ’１が一緒になってピペリジニルまたはアゼチジニル基を形成することを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が−ＮＨＲ４基を表し、Ｒ４が以下を表すことを特徴とする、請求項１から６の一項に記載の化合物、
３−もしくは４−ピリジニル、シクロプロピルまたはシクロペンチル基；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；
１以上の−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；
２−、３−または４−ピリジニル基によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたは４−Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］ピペリジニル基によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；
ＲｃおよびＲｄが、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、または、これらが結合する窒素原子と共に、−ＯＨ；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；もしくはハロゲン原子から選択される、幾つか存在するときには同一であるかもしくは異なる１以上の置換基によって置換されるピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはＮ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］ピペラジニル基を形成する−ＮＲｃＲｄ基によって置換される、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基。
【請求項８】
Ｒ２が−ＮＨＲ４基を表し、Ｒ４が以下を表すことを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、
２−ピリジニル基；
ＲｃおよびＲｄが、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、または、これらが結合する窒素原子と共に、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニルもしくは１，１−ジオキソチオモルホリニル基を形成する−ＮＲｃＲｄ基によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基。
【請求項９】
−ＮＲｃＲｄ基が以下から選択されることを特徴とする、請求項７または８に記載の化合物、３−ヒドロキシピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、４，４’−ジフルオロピペリジニル、４−メトキシピペリジニル、２−メチルピロリジニル、シス−２，６−ジメチルモルホリニルまたは３−フルオロピロリジニル。
【請求項１０】
Ｒ２が以下から選択されることを特徴とする、請求項７に記載の化合物。
【化５】
【請求項１１】
Ｒ２が以下から選択されることを特徴とする、請求項７または８に記載の化合物。
【化６】
【請求項１２】
Ｒ２が−ＯＲ４基を表し、Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１から６に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が−ＯＲ４基を表し、Ｒ４が、ＲｃおよびＲｄが一緒になってピペリジニル基を形成する、−ＮＲｃＲｄ基によって置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１から６に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が
【化７】
を表すことを特徴とする、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１およびＲ’１は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ｑは−ＮＨ−基を表し；
Ｒ４は水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ’１が水素原子を表すか、さもなければＲ１およびＲ’１が２つの（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１およびＲ’１は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ｑは−ＮＨ−基を表し；
Ｒ４は以下によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す、
１以上の−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基；
ＲｃおよびＲｄが、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、または、これらが結合する窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはＮ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］ピペラジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、３−もしくは４−ヒドロキシピペリジニル、４，４’−ジフルオロピペリジニル、４−メトキシピペリジニル、２−メチルピロリジニル、シス−２，６−ジメチルモルホリニルまたは３−フルオロピロリジニル基から選択されるヘテロシクロアルキル基を形成する、−ＮＲｃＲｄ基
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１は以下によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
１以上の−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基；
ＲａおよびＲｂが、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すか、または、これらが結合する窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはＮ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］ピペリジニル基から選択されるヘテロシクロアルキル基を形成する、−ＮＲａＲｂ基；
Ｒ’１は水素原子を表し；
Ｑは−ＮＨ−基を表し；
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１はフェニルまたは２−、３−もしくは４−ピリジニル基によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ｒ’１は水素原子を表し；
Ｑは−ＮＨ−基を表し；
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を表し；
Ｒ’１は水素原子を表し；
Ｑは−ＮＨ−基を表し；
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を表す
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１はフェニルまたは３−もしくは４−ピリジニル基を表し；
Ｒ’１は水素原子を表し；
Ｑは−ＮＨ−基を表し；
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１は場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されるフェニル基を表し；
Ｒ’１は水素原子を表し；
Ｑは−ＮＨ−基を表し；
Ｒ４は、ＲｃおよびＲｄが、これらが結合する窒素原子と共に、ピロリジニルまたはピペリジニル基から選択されるヘテロシクロアルキル基を形成する−ＮＲｃＲｄ基によって場合により置換される、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１およびＲ’１は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ｑは−ＮＨ−基を表し；
Ｒ４は、２−、３−または４−ピリジニル基によって置換される、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２４】
下記式（Ｉ’）の化合物、
【化８】
（式中、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、ＬおよびＲ３は請求項１から２３のいずれか一項において定義される通りである。）。
【請求項２５】
下記一般式（Ｉ”）の化合物、
【化９】
（式中、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ３およびＲ４は請求項１から２３のいずれか一項において定義される通りである。）。
【請求項２６】
Ｌが−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−基、好ましくは−ＣＨ２ＮＨ−基を表すことを特徴とする、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３が、好ましくはピリジン環の６位にある、水素原子または−ＮＨ２基を表すことを特徴とする、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
塩基形態または酸との付加塩の形態または水和物もしくは溶媒和物の形態にある、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
以下のうちの１つから選択される化合物、
塩基形態または酸との付加塩の形態または水和物もしくは溶媒和物の形態にある
２−エチルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
２−アミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−２−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−ニコチンアミド
２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−２−エチルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−エチルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
Ｎ−メチル−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
Ｎ−メチル−２−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
Ｎ−メチル−２−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
Ｎ−メチル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
Ｎ−メチル−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−ベンジルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Ｎ−メチル−２−フェニルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−シクロプロピルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−アミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−ジエチルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−｛３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチン酸エチルエステル
［４−（６−エチルアミノ−５−メチルカルバモイル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステル
２−エチルアミノ−Ｎ−メチル−６−｛４−［３−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ウレイド］−フェニル｝−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
Ｎ−（６−アミノ−ヘキシル）−２−エチルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−フェニルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ビス−ヒドロキシメチル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−イソプロピルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−シクロヘキシルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−シクロペンチルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−シクロブチルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−フェニルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−２−エチルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
４−エチルアミノ−２−［４−｛３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ピリミジン−５−カルボン酸メチルアミド
２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−２−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド
Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−２−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−｛２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルアミノ）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
Ｎ−メチル−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
４−エチルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イル−プロピオニルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド
２−シクロプロピルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
Ｎ−シクロプロピル−２−シクロプロピルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
Ｎ−ブチル−２−シクロプロピルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
Ｎ−シクロペンチル−２−シクロプロピルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−シクロプロピルアミノ−Ｎ−エチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
３−エチルアミノ−４’−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−ビフェニル−４−カルボン酸メチルアミド
２−エトキシ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル）−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−ピリジン−４−イル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−（１−ピリジン−３−イル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（（Ｅ）−３−ピリジン−３−イル−アクリロイルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド
Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−２−エチルアミノ−６−［４−（（Ｅ）−３−ピリジン−３−イル−アクリロイルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−６−［４−（（Ｅ）−３−ピリジン−３−イル−アクリロイルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−ピリジン−２−イル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−５−フルオロ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−５−フルオロ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ニコチンアミド
４−エチルアミノ−２−［４−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−ピリミジン−５−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−６−｛４−［３−（２，５，６−トリフルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（５−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（５−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−シアノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−ニコチン酸２−ピペリジン−１−イル−エチルエステル
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−ニコチン酸２−ピペリジン−１−イル−エチルエステル
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノ−５−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−｛２−モルホリン−４−イル−エチル）−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−エチル］−２−エチルアミノ−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−フェニルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−シクロプロピルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−チオモルホリン−４−イル−エチル）−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
６−｛４−［（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−アクリロイルアミノ］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（１−オキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−エチル］−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−ニコチンアミド
４’−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−３−エチルアミノ−ビフェニル−４−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド
４’−［３−（６−アミノ−５−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−３−エチルアミノ−ビフェニル−４−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（６−イソブチリルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（６−イソプロピルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（６−エチルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
｛５−［３−（４−｛５−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−エチルカルバモイル］−６−エチルアミノ−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−ウレイドメチル］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛５−［３−（４−｛５−［２−（シス−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エチルカルバモイル］−６−エチルアミノ−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−ウレイドメチル］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−シクロプロピル−２−シクロプロピルアミノ−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−ブチル−２−シクロプロピルアミノ−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−［２−（シス−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エチル］−２−エチルアミノ−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−アゼチジン−１−イル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−シクロペンチル−２−シクロプロピルアミノ−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−シクロプロピルアミノ−Ｎ−エチル−ニコチンアミド
４’−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−３−シクロプロピルアミノ−ビフェニル−４−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−２−エチルアミノ−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（２−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ニコチンアミド
２−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−４−エチルアミノ−ピリミジン−５−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド
２−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−４−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−５−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド
６−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−２−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド
６’−｛４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド。
【請求項３０】
式、
【化１０】
の化合物の調製方法であって、好ましくは（０）または（ＩＩ）酸化状態にある、パラジウム、錯体および、場合により、塩基の存在下で、式
【化１１】
の化合物を式
【化１２】
の化合物とカップリングさせることからなり、式中、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ、ＺおよびＺ’は請求項１から２９の一項において定義される通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、ＫおよびＫ’は水素原子または、ホウ素原子および２個の酸素原子と共に５から７員環を形成するために場合により互いに結合する、アルキルまたはアリール基を表す化合物の調製方法。
【請求項３１】
以下の−Ｂ（ＯＫ）（ＯＫ’）基のうちの１つを用いることを特徴とする、請求項３０に記載の方法。
【化１３】
【請求項３２】
式、
【化１４】
の化合物の調製方法であって、式
【化１５】
の化合物をＲ４ＮＨ２と、有利には酸活性化剤、好ましくはＢＯＰの存在下で反応させることからなり、式中、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ、ＺおよびＺ’は請求項１から２９の一項において定義される通りである化合物の調製方法。
【請求項３３】
式、
【化１６】
の化合物の調製方法であって、式
【化１７】
の化合物を式
【化１８】
の化合物Ｐ４と、「Ｃ＝Ｏ」単位の導入を可能にする薬剤および、場合により、塩基の存在下で反応させることからなり、式中、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ、Ｚ、Ｚ’およびｎは請求項１から２９の一項において定義される通りである方法。
【請求項３４】
「Ｃ＝Ｏ」単位の導入を可能にする薬剤がホスゲン、トリホスゲンまたは炭酸Ｎ，Ｎ’−ジ−スクシンイミジルであることを特徴とする、請求項３３に記載の化合物の調製方法。
【請求項３５】
式、
【化１９】
の化合物の調製方法であって、式
【化２０】
の化合物を式
【化２１】
の化合物と、有利には酸活性化剤、好ましくはＢＯＰの存在下でそれぞれ反応させることからなり、式中、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ３、Ｒ４、ＺおよびＺ’は請求項１から２９のいずれか一項において定義される通りである化合物の調製方法。
【請求項３６】
Ｒ３および／またはＲ４が一級または二級アミン官能基を含むとき、保護基ＰＧ、好ましくはＢＯＣを用いて後者を保護し、続いて、次の脱保護段階の最中に、この保護基を放出することを特徴とする、請求項３０から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
下記式の化合物、
【化２２】
（式中、Ｌは−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２ＣＨ２−または−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−基を表し、（Ｃ＝Ｏに結合する）Ｙ基は酸素原子または−ＮＨ−基を表し、ｎは１から４の範囲の整数であり、Ｒ３は請求項１、２または２７において定義される通りであり、ＫおよびＫ’は水素原子または、ホウ素原子および２個の酸素原子と共に５から７員環を形成するために場合により互いに結合する、アルキルまたはアリール基を表す。）。
【請求項３８】
−Ｂ（ＯＫ）（ＯＫ’）が以下の基のうちの１つを表すことを特徴とする、請求項３７に記載の化合物。
【化２３】
【請求項３９】
請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物を含むことを特徴とする、医薬。
【請求項４０】
請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物および少なくとも１種類の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項４１】
癌の治療または予防を目的とする医薬の製造における、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２０１０−５４０５０４（Ｐ２０１０−５４０５０４Ａ）
【公表日】平成２２年１２月２４日（２０１０．１２．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２６３３５（Ｐ２０１０−５２６３３５）
【出願日】平成２０年９月２６日（２００８．９．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００８／００１３３８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７４７４９
【国際公開日】平成２１年６月１８日（２００９．６．１８）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１２月２４日（２０１０．１２．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年９月２６日（２００８．９．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００８／００１３３８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７４７４９
【国際公開日】平成２１年６月１８日（２００９．６．１８）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
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