ニトロソ化およびニトロシル化利尿化合物、組成物、ならびに使用方法
本発明は新規のニトロソ化および/もしくはニトロシル化利尿化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびに少なくとも一つのニトロソ化および/またはニトロシル化利尿化合物、ならびに任意で、少なくとも一つの酸化窒素供与体および/または少なくとも一つの治療薬を含む新規の組成物について記述する。本発明は同様に、任意でニトロソ化および/またはニトロシル化されてもよい少なくとも一つの本発明の利尿化合物、ならびに任意で、少なくとも一つの酸化窒素供与体化合物および/または少なくとも一つの治療薬を含む新規の組成物およびキットを提供する。本発明は同様に、(a) 水分過多および/または電解質滞留から生じる状態を治療する; (b) 心血管疾患を治療する; (c) 腎血管性疾患を治療する; (d) 糖尿病を治療する; (e) 酸化ストレスから生じる疾患を治療する; (f) 内皮機能障害を治療する; (g) 内皮機能障害によって引き起こされる疾患を治療する; (h) 肝硬変を治療する; (j) 子癇前症を治療する; (k) 骨粗鬆症を治療する; および(l) 腎症を治療する方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物が以下であり、
X2は-C(O)-または-S(O)2であり;
Y2は水素、塩素またはCF3であり;
-V2-U2-W2-は以下であり、
(i) -N(D1)-(C(Ro)(Rp))-N(D1)-;
(ii) -N=C(Ro))-N(D1)-; または
(iii) -N(D1)-(C(Ro)(Rp))-N(Ro)-;
RoおよびRpは各出現時において独立して水素、低級アルキル基、置換アルキル基、ベンジル基、アリール基、アルキルアリール基、-CH2-S-CH-CH=CH2; -CH2-S-CF3または-CH2-S-CH2-C6H5であり;
D1は水素、V3またはKであり;
Kは-(W3)a-Eb-(C(Re)(Rf))p1-Ec-(C(Re)(Rf))x-(W3)d-(C(Re)(Rf))y-(W3)i-Ej-(W3)g-(C(Re)(Rf))z-U3-V3であり;
V3は-NOまたは-NO2であり;
a、b、c、d、g、iおよびjはそれぞれ独立して0から3の整数であり;
p1、x、yおよびzはそれぞれ独立して0から10の整数であり;
W3は各出現時において独立して-C(O)-、-C(S)-、-T3-、-(C(Re)(Rf))h-、アルキル基、アリール基、複素環、アリール複素環、または-(CH2CH2O)q1-であり;
Eは各出現時において独立して-T3-、アルキル基、アリール基、-(C(Re)(Rf))h-、複素環、アリール複素環、または-(CH2CH2O)ql-であり;
T3は各出現時において独立して共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)o-または-N(Ra)Riであり;
hは1から10の整数であり;
q1は1から5の整数であり;
ReおよびRfはそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルチオアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホン酸エステル、アルキルエステル、アリールエステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、Kであり、またはReおよびRfはこれらが結合している炭素と一緒になってカルボニル、メタンチアル(methanthial)、複素環、シクロアルキル基、アリール基、オキシム、ヒドラゾンもしくは架橋シクロアルキル基を形成し;
U3は各出現時において独立して酸素、-S(O)o-または-N(Ra)Riであり;
oは0から2の整数であり;
Raは孤立電子対、水素またはアルキル基であり;
Riは水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、-CH2-C(U3-V3)(Re)(Rf)、隣接原子との結合であってその原子に二重結合をもたらす結合、式中M1+は有機陽イオンまたは無機陽イオンである-(N2O2-)-・M1+であり; ならびに
式(I)の化合物が少なくとも一つのNO基、および/または少なくとも一つのNO2基を含まなければならないという条件で、式中少なくとも一つのNO基および/または少なくとも一つのNO2基は酸素原子、窒素原子または硫黄原子を介して化合物に連結され;
式(II)の化合物が以下であり、
式中、
X4は以下であり、
(i)
；
(ii)
；
(iii)
；
(iv)
；
(v) -S(O)2-N(D)(D1);
(vi)
；
(g) -C(O)-O-D；または
(h)
；
Z4は以下であり、
(i) 水素;
(ii)
；
(iii) -N=C(H)-C(H)=C(OD)(CH3);
(iv) -S(O)2-N(D1)-CH2-CH=CH2;
(v) -NH(D1);
(vi) -CH3; または
(vii) -OD1
Y4は以下であり、
(i) Y2; または
(ii)
；
W4は以下であり、
(i) 水素;
(ii)
; または
(iii) -N(D1)-(CH2)3-CH3;
DはV3またはKであり;
V4はチオ基または酸素原子であり; ならびに
D1、Y2、V3およびKは本明細書において規定されるとおりであり;
式(II)の化合物が少なくとも一つのNO基、および/または少なくとも一つのNO2基を含まなければならないという条件で、式中少なくとも一つのNO基および/または少なくとも一つのNO2基は酸素原子、窒素原子または硫黄原子を介して利尿化合物に連結され; ならびに
式(III)の化合物が以下であり、
式中:
X3は以下であり、
(i)
; または
(ii)
;
Kは本明細書において規定されるとおりであり;
式(II)の化合物が少なくとも一つのNO基、および/または少なくとも一つのNO2基を含まなければならないという条件で、式中少なくとも一つのNO基および/または少なくとも一つのNO2基は酸素原子、窒素原子または硫黄原子を介して化合物に連結される、
式(I)、(II)もしくは(III)の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
請求項1記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
【請求項３】
式(I)の化合物が、ニトロソ化アルチアジド、ニトロシル化アルチアジド、ニトロソ化およびニトロシル化アルチアジド、ニトロソ化ベンドロフルメチアジド、ニトロシル化ベンドロフルメチアジド、ニトロソ化およびニトロシル化ベンドロフルメチアジド、ニトロソ化ベンズチアジド、ニトロシル化ベンズチアジド、ニトロソ化およびニトロシル化ベンズチアジド、ニトロソ化ブチアジド、ニトロシル化ブチアジド、ニトロソ化およびニトロシル化ブチアジド、ニトロソ化クロロチアジド、ニトロシル化クロロチアジド、ニトロソ化およびニトロシル化クロロチアジド、ニトロソ化シクロチアジド、ニトロシル化シクロチアジド、ニトロソ化およびニトロシル化シクロチアジド、ニトロソ化エチアジド、ニトロシル化エチアジド、ニトロソ化およびニトロシル化エチアジド、ニトロソ化フェンキゾン、ニトロシル化フェンキゾン、ニトロソ化およびニトロシル化フェンキゾン、ニトロソ化ヒドロクロロチアジド、ニトロシル化ヒドロクロロチアジド、ニトロソ化およびニトロシル化ヒドロクロロチアジド、ニトロソ化メチクロチアジド、ニトロシル化メチクロチアジド、ニトロソ化およびニトロシル化メチクロチアジド、ニトロソ化メトラゾン、ニトロシル化メトラゾン、ニトロソ化およびニトロシル化メトラゾン、ニトロソ化パラフルチジド(paraflutizide)、ニトロシル化パラフルチジド、ニトロソ化およびニトロシル化パラフルチジド、ニトロソ化ポリチアジド、ニトロシル化ポリチアジド、ニトロソ化およびニトロシル化ポリチアジド、ニトロソ化キネタゾン、ニトロシル化キネタゾン、ニトロソ化およびニトロシル化キネタゾン、ニトロソ化テクロチアジド、ニトロシル化テクロチアジド、ニトロソ化およびニトロシル化テクロチアジド、ニトロソ化トリクロルメチアジド、ニトロシル化トリクロルメチアジド、ニトロソ化およびニトロシル化トリクロルメチアジドであり; 式(II)の化合物が、ニトロソ化アンブシド、ニトロシル化アンブシド、ニトロソ化およびニトロシル化アンブシド、ニトロソ化アゾセミド、ニトロシル化アゾセミド、ニトロソ化およびニトロシル化アゾセミド、ニトロソ化ブメタニド、ニトロシル化ブメタニド、ニトロソ化およびニトロシル化ブメタニド、ニトロソ化クロラミノフェナミド、ニトロシル化クロラミノフェナミド、ニトロソ化およびニトロシル化クロラミノフェナミド、ニトロソ化クロルタリドン、ニトロシル化クロルタリドン、ニトロソ化およびニトロシル化クロルタリドン、ニトロソ化クロフェナミド、ニトロシル化クロフェナミド、ニトロソ化およびニトロシル化クロフェナミド、ニトロソ化クロパミド、ニトロシル化クロパミド、ニトロソ化およびニトロシル化クロパミド、ニトロソ化ジスルファミド、ニトロシル化ジスルファミド、ニトロソ化およびニトロシル化ジスルファミド、ニトロソ化フロセミド、ニトロシル化フロセミド、ニトロソ化およびニトロシル化フロセミド、ニトロソ化メフルシド、ニトロシル化メフルシド、ニトロソ化およびニトロシル化メフルシド、ニトロソ化ピレタニド、ニトロシル化ピレタニド、ニトロソ化およびニトロシル化ピレタニド、ニトロソ化キシパミド、ニトロシル化キシパミド、ニトロソ化およびニトロシル化キシパミドであり; 式(III)の化合物が、ニトロソ化エタクリン酸、ニトロシル化エタクリン酸、ニトロソ化およびニトロシル化エタクリン酸、ニトロソ化チクリナフェン、ニトロシル化チクリナフェン、ニトロソ化およびニトロシル化チクリナフェン、または薬学的に許容されるその塩である、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
Kが以下である、請求項1記載の化合物:
R4およびR4'は各出現時において独立して水素、低級アルキル基、-OH、-CH2OH、-ONO2、-NO2もしくは-CH2ONO2であり; またはR4およびR4'はこれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル基または複素環であり;
Vは-C(O)-T-、-T-C(O)-、-T-C(O)-TまたはT-C(O)-C(O)-Tであり;
Wは共有結合またはカルボニル基であり;
Tは各出現時において独立して酸素、(S(O)0)0またはNRjであり;
Rjは水素、アルキル基、アリール基、複素環、アルキルカルボニル基、アルキルアリール基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルフィニル基、アリールスルホニル基、スルホンアミド基、N-アルキルスルホンアミド基、N,N-ジアリールスルホンアミド基、N-アリールスルホンアミド基、N-アルキル-N-アリールスルホンアミド基、カルボキサミド基またはヒドロキシル基であり;
pは各出現時において独立して1から6の整数であり;
qは各出現時において独立して1から3の整数であり;
oは各出現時において独立して0から2の整数であり;
Yは独立して共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)O-または-NRjであり;
Bはフェニルまたは(CH2)Oのいずれかであり;
Q'はシクロアルキル基、複素環またはアリール基であり;
Zは(=O)、(=N-OR5)、(=N-NR5R'5)または(=CR5R'5)であり;
MおよびM'はそれぞれ独立して-O-H3N+-(CR4R'4)q-CH2ONO2または-T-(CR4R'4)o-CH2ONO2であり; ならびに
R5およびR5'は各出現時において独立して水素、ヒドロキシル基、アルキル基、アリール基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、カルボン酸エステル、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキサミド基、アルコキシアルキル基、アルコキシアリール基、シクロアルキル基または複素環である。
【請求項５】
Kが以下である、請求項1記載の化合物:
式中、
Y'は共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)O-または-NR6であり;
T'は酸素、硫黄またはNR6であり;
X5は酸素、(S(O)o)oまたはNR6であり;
R6は水素、低級アルキル基、アリール基であり;
R7は低級アルキル基またはアリール基であり;
R8は各出現時において独立して水素、ヒドロキシル基、低級アルキル基、アリール基、-NO2、-CH2-ONO2または-CH2-OHであり;
n'およびm'はそれぞれ独立して0から10の整数であり; ならびに
oは0から2の整数である。
【請求項６】
式(I)の化合物が式(IV)のニトロソ化クロロチアジドまたはニトロソ化ヒドロクロロチアジドであり、および式(II)の化合物が式(V)のニトロソ化クロルタリドン、式(VI)のニトロソ化フロセミドまたは薬学的に許容されるその塩であり、
ここで式(IV)の化合物は以下であり、
式中結合a-bは単結合(ヒドロクロロチアジド)または二重結合(クロロチアジド)であってよく;
および式(V)の化合物は以下であり、
および式(VI)の化合物は以下であり、
式中、
T'は酸素、硫黄またはNR6であり;
R6は水素、低級アルキル基、アリール基であり;
Rm-Rnは一緒になって水素原子であってよく; または
Rmは以下であり、
(i) -C-(O)-;
(ii) -C-(O)-NR6;
(iii) -C(O)-O-;
(iv) -C(O)-S;
(v) -CH2-O-; または
(vi) -CH(CH3)-O-;
Rnは以下であり、
水素または
式中、
R9は低級アルキル基であり;ならびに
T'は本明細書において規定されるとおりであり、およびT'は酸素、硫黄またはNR6であり;
R6は水素、低級アルキル基、アリール基であり;
但し式(IV)および(V)の化合物は少なくとも一つの-NO2基を含まなければならないという条件である、
請求項1記載の化合物。
【請求項７】
治療的に有効な量の請求項2記載の組成物を患者に投与する段階を含む、その必要性がある患者において水分過多および/または電解質滞留から生じる状態を治療する方法。
【請求項８】
水分過多および/または電解質滞留から生じる状態は、下肢のむくみ、疲労、体液滞留、心肥大、息切れ、肺浮腫、脳浮腫、少なくとも部分的にはうっ血性心不全、肝硬変、血行不良、リンパ系障害、慢性腎炎、栄養失調、経口避妊薬の使用、月経前症候群、日焼け、高血圧、メニエール病、緑内障、嚢胞性線維症および/またはナトリウムやカリウムの不均衡からなる群より選択される要因と関係する浮腫である、請求項7記載の方法。
【請求項９】
治療的に有効な量の請求項2記載の組成物を患者に投与する段階を含む、その必要性がある患者において心血管疾患を治療する方法。
【請求項１０】
心血管疾患が、うっ血性心不全、再狭窄、高血圧、拡張機能障害、冠動脈疾患、心筋梗塞、脳梗塞、アテローム性動脈硬化、アテローム発生、脳血管疾患、狭心症、動脈瘤、虚血性心疾患、脳虚血、心筋虚血、血栓症、血小板凝集、血小板付着、平滑筋細胞増殖、医療機器の使用に関連する血管性もしくは非血管性合併症、医療機器の使用に関連する創傷、血管もしくは非血管壁損傷、末梢血管疾患、経皮経腔冠動脈造影後の新生内膜過形成、血管移植、冠動脈バイパス手術、血栓塞栓事象、血管形成術後の再狭窄、冠状動脈プラーク炎症、高コレステロール血症、塞栓症、脳卒中、ショック、不整脈、心房性細動もしくは心房粗動、または脳血管の血栓閉塞および再閉塞である、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
心血管疾患はうっ血性心不全、高血圧または拡張機能障害である、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
治療的に有効な量の請求項2記載の組成物を患者に投与する段階を含む、その必要性がある患者において腎血管性疾患を治療する方法。
【請求項１３】
腎血管性疾患は腎不全または腎機能不全である、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
治療的に有効な量の請求項2記載の組成物を患者に投与する段階を含む、その必要性がある患者において酸化ストレスから生じる疾患を治療する; 内皮機能障害を治療する; 内皮機能障害によって引き起こされる疾患を治療する; 肝硬変を治療する; 子癇前症を治療する; 骨粗鬆症を治療する; または腎症を治療する方法。
【請求項１５】
(i) 少なくとも一つの治療薬; (ii) 少なくとも一つの酸化窒素供与体化合物; または(iii) 少なくとも一つの治療薬および少なくとも一つの酸化窒素供与体化合物をさらに含む、請求項2記載の組成物。
【請求項１６】
治療薬が、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、カルシウムチャンネル遮断薬、ジギタリス、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャンネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、またはこれらの二つもしくはそれ以上の組み合わせである、請求項15記載の組成物。
【請求項１７】
治療薬が、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、β-アドレナリンアンタゴニスト、利尿薬およびヒドララジン化合物からなる群より選択される少なくとも一つの化合物である、請求項16記載の組成物。
【請求項１８】
アルドステロンアンタゴニストがエプレレノンまたはスピロノラクトンであり; アンギオテンシンIIアンタゴニストがカンデサルタンシレキセチル、エプロサルタンメシレート、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、メドキソミル、テルミサルタン、トランドラプリル、トランドラプリラトまたはバルサルタンであり; アンギオテンシン変換酵素阻害剤が塩酸ベナゼプリル、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、フォシノプリル(fosinopril)ナトリウム、リシノプリル、塩酸モエキシプリル、塩酸キナプリルであり; β-アドレナリンアンタゴニストがフマル酸ビソプロロール、カルベジロール、酒石酸メトプロロール、塩酸プロプラノロールまたはマレイン酸チモロールであり; 利尿薬が塩酸アミロリド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジドまたはトリアムテレンであり; およびヒドララジン化合物が塩酸ヒドララジンである、請求項17記載の組成物。
【請求項１９】
酸化窒素供与体化合物はS-ニトロソチオール、亜硝酸塩、硝酸塩、S-ニトロチオール、シドノニミン、NONOエート、N-ニトロソアミン、N-ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロシミン(nitrosimine)、二酸化ジアゼチン、オキサトリアゾール5-イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、N-ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシウレアまたはフロキサン(furoxan)からなる群より選択される、請求項15記載の組成物。
【請求項２０】
(i) 少なくとも一つの治療薬; (ii) 少なくとも一つの酸化窒素供与体化合物; または(iii) 少なくとも一つの治療薬および少なくとも一つの酸化窒素供与体化合物を投与する段階をさらに含む、請求項7、9、12または14記載の方法。
【請求項２１】
治療薬が、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、カルシウムチャンネル遮断薬、ジギタリス、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャンネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、またはこれらの二つもしくはそれ以上の組み合わせである、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
治療薬が、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、β-アドレナリンアンタゴニスト、利尿薬およびヒドララジン化合物からなる群より選択される少なくとも一つの化合物である、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
アルドステロンアンタゴニストがエプレレノンまたはスピロノラクトンであり; アンギオテンシンIIアンタゴニストがカンデサルタンシレキセチル、エプロサルタンメシレート、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、メドキソミル、テルミサルタン、トランドラプリル、トランドラプリラトまたはバルサルタンであり; アンギオテンシン変換酵素阻害剤が塩酸ベナゼプリル、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、塩酸モエキシプリルまたは塩酸キナプリルであり; β-アドレナリンアンタゴニストがフマル酸ビソプロロール、カルベジロール、酒石酸メトプロロール、塩酸プロプラノロールまたはマレイン酸チモロールであり; 利尿薬が塩酸アミロリド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジドまたはトリアムテレンであり; およびヒドララジン化合物が塩酸ヒドララジンである、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
酸化窒素供与体化合物が、S-ニトロソチオール、亜硝酸塩、硝酸塩、S-ニトロチオール、シドノニミン、NONOエート、N-ニトロソアミン、N-ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロシミン、二酸化ジアゼチン、オキサトリアゾール5-イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、N-ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシウレアまたはフロキサンからなる群より選択される、請求項20記載の方法。
【請求項２５】
請求項1記載の少なくとも一つの化合物を含むキット。
【請求項２６】
(i) 少なくとも一つの治療薬; (ii) 少なくとも一つの酸化窒素供与体化合物; または(iii) 少なくとも一つの治療薬および少なくとも一つの酸化窒素供与体化合物をさらに含む、請求項25記載のキット。
【請求項２７】
(i) 少なくとも一つの治療薬; (ii) 少なくとも一つの酸化窒素供与体化合物; または(iii) 少なくとも一つの治療薬および少なくとも一つの酸化窒素供与体化合物が、キット中の別々の構成要素の形態で存在する、請求項26記載のキット。
【請求項２８】
以下からなる群より選択される化合物:
(N-(2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)メチル4-クロロ-2-((2-フリルメチル)アミノ)-5-スルファモイルベンゾエート;
(N-メチル-N-(2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)メチル4-クロロ-2-((2-フリルメチル)アミノ)-5-スルファモイルベンゾエート;
2-(4-((ニトロオキシ)メチル)ピペリジル)-2-オキソエチル4-クロロ-2-((2-フリルメチル)アミノ)-5-スルファモイルベンゾエート;
2-(4-(2-(ニトロオキシ)エチル)ピペリジル)-2-オキソエチル4-クロロ-2-((2-フリルメチル)アミノ)-5-スルファモイルベンゾエート;
2-(4-(2-(ニトロオキシ)エチル)ピペラジニル)-2-オキソエチル4-クロロ-2-((2-フリルメチル)アミノ)-5-スルファモイルベンゾエート;
2-(4-(2-(ニトロオキシ)エチル)ピペラジニル)-2-オキソエチル4-クロロ-2-((2-フリルメチル)アミノ)-5-スルファモイルベンゾエート、塩酸塩;
2-(4-(2-(ニトロオキシ)エチル)ピペラジニル)-2-オキソエチル4-クロロ-2-((2-フリルメチル)アミノ)-5-スルファモイルベンゾエート、クエン酸塩;
(N-エチル-N-(2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)メチル4-クロロ-2-((2-フリルメチル)アミノ)-5-スルファモイルベンゾエート;
(N-((1S)-3-(ニトロオキシ)-1-((ニトロオキシ)メチル)プロピル)カルバモイル)メチル4-クロロ-2-((2-フリルメチル)アミノ)-5-スルファモイルベンゾエート;
2-((2R)-2-((ニトロオキシ)メチル)ピロリジニル)-2-オキソエチル4-クロロ-2-((2-フリルメチル)アミノ)-5-スルファモイルベンゾエート;
(N-((1R)-1-((ニトロオキシ)メチル)プロピル)カルバモイル)メチル4-クロロ-2-((2-フリルメチル)アミノ)-5-スルファモイルベンゾエート;
(N-((2S)-2-(ニトロオキシ)プロピル)カルバモイル)メチル4-クロロ-2-((2-フリルメチル)アミノ)-5-スルファモイルベンゾエート;
(N-((2R)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル)カルバモイル)メチル4-クロロ-2-((2-フリルメチル)アミノ)-5-スルファモイルベンゾエート;
2-クロロ-4-((2-フリルメチル)アミノ)-5-((4-(ニトロオキシ)ピペリジル)カルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
2-((4-クロロ-6-((2-フリルメチル)アミノ)-3-スルファモイルフェニル)カルボニルアミノ)エチル(2S)-1-15N-ニトロソ-ピロリジン-2-カルボキシレート;
2-(4-クロロ-6-((2-フリルメチル)アミノ)-3-スルファモイルフェニルカルボニルオキシ)エチル2-(ニトロオキシ)エチルブタン-1,4-ジオエート; および
((2R)-1-ニトロソピロリジン-2-イル)メチル4-クロロ-2-((2-フリルメチル)アミノ)-5-スルファモイルベンゾエート。
【請求項１】
式(I)の化合物が以下であり、
X2は-C(O)-または-S(O)2であり;
Y2は水素、塩素またはCF3であり;
-V2-U2-W2-は以下であり、
(i) -N(D1)-(C(Ro)(Rp))-N(D1)-;
(ii) -N=C(Ro))-N(D1)-; または
(iii) -N(D1)-(C(Ro)(Rp))-N(Ro)-;
RoおよびRpは各出現時において独立して水素、低級アルキル基、置換アルキル基、ベンジル基、アリール基、アルキルアリール基、-CH2-S-CH-CH=CH2; -CH2-S-CF3または-CH2-S-CH2-C6H5であり;
D1は水素、V3またはKであり;
Kは-(W3)a-Eb-(C(Re)(Rf))p1-Ec-(C(Re)(Rf))x-(W3)d-(C(Re)(Rf))y-(W3)i-Ej-(W3)g-(C(Re)(Rf))z-U3-V3であり;
V3は-NOまたは-NO2であり;
a、b、c、d、g、iおよびjはそれぞれ独立して0から3の整数であり;
p1、x、yおよびzはそれぞれ独立して0から10の整数であり;
W3は各出現時において独立して-C(O)-、-C(S)-、-T3-、-(C(Re)(Rf))h-、アルキル基、アリール基、複素環、アリール複素環、または-(CH2CH2O)q1-であり;
Eは各出現時において独立して-T3-、アルキル基、アリール基、-(C(Re)(Rf))h-、複素環、アリール複素環、または-(CH2CH2O)ql-であり;
T3は各出現時において独立して共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)o-または-N(Ra)Riであり;
hは1から10の整数であり;
q1は1から5の整数であり;
ReおよびRfはそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルチオアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホン酸エステル、アルキルエステル、アリールエステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、Kであり、またはReおよびRfはこれらが結合している炭素と一緒になってカルボニル、メタンチアル(methanthial)、複素環、シクロアルキル基、アリール基、オキシム、ヒドラゾンもしくは架橋シクロアルキル基を形成し;
U3は各出現時において独立して酸素、-S(O)o-または-N(Ra)Riであり;
oは0から2の整数であり;
Raは孤立電子対、水素またはアルキル基であり;
Riは水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、-CH2-C(U3-V3)(Re)(Rf)、隣接原子との結合であってその原子に二重結合をもたらす結合、式中M1+は有機陽イオンまたは無機陽イオンである-(N2O2-)-・M1+であり; ならびに
式(I)の化合物が少なくとも一つのNO基、および/または少なくとも一つのNO2基を含まなければならないという条件で、式中少なくとも一つのNO基および/または少なくとも一つのNO2基は酸素原子、窒素原子または硫黄原子を介して化合物に連結され;
式(II)の化合物が以下であり、
式中、
X4は以下であり、
(i)
；
(ii)
；
(iii)
；
(iv)
；
(v) -S(O)2-N(D)(D1);
(vi)
；
(g) -C(O)-O-D；または
(h)
；
Z4は以下であり、
(i) 水素;
(ii)
；
(iii) -N=C(H)-C(H)=C(OD)(CH3);
(iv) -S(O)2-N(D1)-CH2-CH=CH2;
(v) -NH(D1);
(vi) -CH3; または
(vii) -OD1
Y4は以下であり、
(i) Y2; または
(ii)
；
W4は以下であり、
(i) 水素;
(ii)
; または
(iii) -N(D1)-(CH2)3-CH3;
DはV3またはKであり;
V4はチオ基または酸素原子であり; ならびに
D1、Y2、V3およびKは本明細書において規定されるとおりであり;
式(II)の化合物が少なくとも一つのNO基、および/または少なくとも一つのNO2基を含まなければならないという条件で、式中少なくとも一つのNO基および/または少なくとも一つのNO2基は酸素原子、窒素原子または硫黄原子を介して利尿化合物に連結され; ならびに
式(III)の化合物が以下であり、
式中:
X3は以下であり、
(i)
; または
(ii)
;
Kは本明細書において規定されるとおりであり;
式(II)の化合物が少なくとも一つのNO基、および/または少なくとも一つのNO2基を含まなければならないという条件で、式中少なくとも一つのNO基および/または少なくとも一つのNO2基は酸素原子、窒素原子または硫黄原子を介して化合物に連結される、
式(I)、(II)もしくは(III)の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
請求項1記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
【請求項３】
式(I)の化合物が、ニトロソ化アルチアジド、ニトロシル化アルチアジド、ニトロソ化およびニトロシル化アルチアジド、ニトロソ化ベンドロフルメチアジド、ニトロシル化ベンドロフルメチアジド、ニトロソ化およびニトロシル化ベンドロフルメチアジド、ニトロソ化ベンズチアジド、ニトロシル化ベンズチアジド、ニトロソ化およびニトロシル化ベンズチアジド、ニトロソ化ブチアジド、ニトロシル化ブチアジド、ニトロソ化およびニトロシル化ブチアジド、ニトロソ化クロロチアジド、ニトロシル化クロロチアジド、ニトロソ化およびニトロシル化クロロチアジド、ニトロソ化シクロチアジド、ニトロシル化シクロチアジド、ニトロソ化およびニトロシル化シクロチアジド、ニトロソ化エチアジド、ニトロシル化エチアジド、ニトロソ化およびニトロシル化エチアジド、ニトロソ化フェンキゾン、ニトロシル化フェンキゾン、ニトロソ化およびニトロシル化フェンキゾン、ニトロソ化ヒドロクロロチアジド、ニトロシル化ヒドロクロロチアジド、ニトロソ化およびニトロシル化ヒドロクロロチアジド、ニトロソ化メチクロチアジド、ニトロシル化メチクロチアジド、ニトロソ化およびニトロシル化メチクロチアジド、ニトロソ化メトラゾン、ニトロシル化メトラゾン、ニトロソ化およびニトロシル化メトラゾン、ニトロソ化パラフルチジド(paraflutizide)、ニトロシル化パラフルチジド、ニトロソ化およびニトロシル化パラフルチジド、ニトロソ化ポリチアジド、ニトロシル化ポリチアジド、ニトロソ化およびニトロシル化ポリチアジド、ニトロソ化キネタゾン、ニトロシル化キネタゾン、ニトロソ化およびニトロシル化キネタゾン、ニトロソ化テクロチアジド、ニトロシル化テクロチアジド、ニトロソ化およびニトロシル化テクロチアジド、ニトロソ化トリクロルメチアジド、ニトロシル化トリクロルメチアジド、ニトロソ化およびニトロシル化トリクロルメチアジドであり; 式(II)の化合物が、ニトロソ化アンブシド、ニトロシル化アンブシド、ニトロソ化およびニトロシル化アンブシド、ニトロソ化アゾセミド、ニトロシル化アゾセミド、ニトロソ化およびニトロシル化アゾセミド、ニトロソ化ブメタニド、ニトロシル化ブメタニド、ニトロソ化およびニトロシル化ブメタニド、ニトロソ化クロラミノフェナミド、ニトロシル化クロラミノフェナミド、ニトロソ化およびニトロシル化クロラミノフェナミド、ニトロソ化クロルタリドン、ニトロシル化クロルタリドン、ニトロソ化およびニトロシル化クロルタリドン、ニトロソ化クロフェナミド、ニトロシル化クロフェナミド、ニトロソ化およびニトロシル化クロフェナミド、ニトロソ化クロパミド、ニトロシル化クロパミド、ニトロソ化およびニトロシル化クロパミド、ニトロソ化ジスルファミド、ニトロシル化ジスルファミド、ニトロソ化およびニトロシル化ジスルファミド、ニトロソ化フロセミド、ニトロシル化フロセミド、ニトロソ化およびニトロシル化フロセミド、ニトロソ化メフルシド、ニトロシル化メフルシド、ニトロソ化およびニトロシル化メフルシド、ニトロソ化ピレタニド、ニトロシル化ピレタニド、ニトロソ化およびニトロシル化ピレタニド、ニトロソ化キシパミド、ニトロシル化キシパミド、ニトロソ化およびニトロシル化キシパミドであり; 式(III)の化合物が、ニトロソ化エタクリン酸、ニトロシル化エタクリン酸、ニトロソ化およびニトロシル化エタクリン酸、ニトロソ化チクリナフェン、ニトロシル化チクリナフェン、ニトロソ化およびニトロシル化チクリナフェン、または薬学的に許容されるその塩である、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
Kが以下である、請求項1記載の化合物:
R4およびR4'は各出現時において独立して水素、低級アルキル基、-OH、-CH2OH、-ONO2、-NO2もしくは-CH2ONO2であり; またはR4およびR4'はこれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル基または複素環であり;
Vは-C(O)-T-、-T-C(O)-、-T-C(O)-TまたはT-C(O)-C(O)-Tであり;
Wは共有結合またはカルボニル基であり;
Tは各出現時において独立して酸素、(S(O)0)0またはNRjであり;
Rjは水素、アルキル基、アリール基、複素環、アルキルカルボニル基、アルキルアリール基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルフィニル基、アリールスルホニル基、スルホンアミド基、N-アルキルスルホンアミド基、N,N-ジアリールスルホンアミド基、N-アリールスルホンアミド基、N-アルキル-N-アリールスルホンアミド基、カルボキサミド基またはヒドロキシル基であり;
pは各出現時において独立して1から6の整数であり;
qは各出現時において独立して1から3の整数であり;
oは各出現時において独立して0から2の整数であり;
Yは独立して共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)O-または-NRjであり;
Bはフェニルまたは(CH2)Oのいずれかであり;
Q'はシクロアルキル基、複素環またはアリール基であり;
Zは(=O)、(=N-OR5)、(=N-NR5R'5)または(=CR5R'5)であり;
MおよびM'はそれぞれ独立して-O-H3N+-(CR4R'4)q-CH2ONO2または-T-(CR4R'4)o-CH2ONO2であり; ならびに
R5およびR5'は各出現時において独立して水素、ヒドロキシル基、アルキル基、アリール基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、カルボン酸エステル、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキサミド基、アルコキシアルキル基、アルコキシアリール基、シクロアルキル基または複素環である。
【請求項５】
Kが以下である、請求項1記載の化合物:
式中、
Y'は共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)O-または-NR6であり;
T'は酸素、硫黄またはNR6であり;
X5は酸素、(S(O)o)oまたはNR6であり;
R6は水素、低級アルキル基、アリール基であり;
R7は低級アルキル基またはアリール基であり;
R8は各出現時において独立して水素、ヒドロキシル基、低級アルキル基、アリール基、-NO2、-CH2-ONO2または-CH2-OHであり;
n'およびm'はそれぞれ独立して0から10の整数であり; ならびに
oは0から2の整数である。
【請求項６】
式(I)の化合物が式(IV)のニトロソ化クロロチアジドまたはニトロソ化ヒドロクロロチアジドであり、および式(II)の化合物が式(V)のニトロソ化クロルタリドン、式(VI)のニトロソ化フロセミドまたは薬学的に許容されるその塩であり、
ここで式(IV)の化合物は以下であり、
式中結合a-bは単結合(ヒドロクロロチアジド)または二重結合(クロロチアジド)であってよく;
および式(V)の化合物は以下であり、
および式(VI)の化合物は以下であり、
式中、
T'は酸素、硫黄またはNR6であり;
R6は水素、低級アルキル基、アリール基であり;
Rm-Rnは一緒になって水素原子であってよく; または
Rmは以下であり、
(i) -C-(O)-;
(ii) -C-(O)-NR6;
(iii) -C(O)-O-;
(iv) -C(O)-S;
(v) -CH2-O-; または
(vi) -CH(CH3)-O-;
Rnは以下であり、
水素または
式中、
R9は低級アルキル基であり;ならびに
T'は本明細書において規定されるとおりであり、およびT'は酸素、硫黄またはNR6であり;
R6は水素、低級アルキル基、アリール基であり;
但し式(IV)および(V)の化合物は少なくとも一つの-NO2基を含まなければならないという条件である、
請求項1記載の化合物。
【請求項７】
治療的に有効な量の請求項2記載の組成物を患者に投与する段階を含む、その必要性がある患者において水分過多および/または電解質滞留から生じる状態を治療する方法。
【請求項８】
水分過多および/または電解質滞留から生じる状態は、下肢のむくみ、疲労、体液滞留、心肥大、息切れ、肺浮腫、脳浮腫、少なくとも部分的にはうっ血性心不全、肝硬変、血行不良、リンパ系障害、慢性腎炎、栄養失調、経口避妊薬の使用、月経前症候群、日焼け、高血圧、メニエール病、緑内障、嚢胞性線維症および/またはナトリウムやカリウムの不均衡からなる群より選択される要因と関係する浮腫である、請求項7記載の方法。
【請求項９】
治療的に有効な量の請求項2記載の組成物を患者に投与する段階を含む、その必要性がある患者において心血管疾患を治療する方法。
【請求項１０】
心血管疾患が、うっ血性心不全、再狭窄、高血圧、拡張機能障害、冠動脈疾患、心筋梗塞、脳梗塞、アテローム性動脈硬化、アテローム発生、脳血管疾患、狭心症、動脈瘤、虚血性心疾患、脳虚血、心筋虚血、血栓症、血小板凝集、血小板付着、平滑筋細胞増殖、医療機器の使用に関連する血管性もしくは非血管性合併症、医療機器の使用に関連する創傷、血管もしくは非血管壁損傷、末梢血管疾患、経皮経腔冠動脈造影後の新生内膜過形成、血管移植、冠動脈バイパス手術、血栓塞栓事象、血管形成術後の再狭窄、冠状動脈プラーク炎症、高コレステロール血症、塞栓症、脳卒中、ショック、不整脈、心房性細動もしくは心房粗動、または脳血管の血栓閉塞および再閉塞である、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
心血管疾患はうっ血性心不全、高血圧または拡張機能障害である、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
治療的に有効な量の請求項2記載の組成物を患者に投与する段階を含む、その必要性がある患者において腎血管性疾患を治療する方法。
【請求項１３】
腎血管性疾患は腎不全または腎機能不全である、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
治療的に有効な量の請求項2記載の組成物を患者に投与する段階を含む、その必要性がある患者において酸化ストレスから生じる疾患を治療する; 内皮機能障害を治療する; 内皮機能障害によって引き起こされる疾患を治療する; 肝硬変を治療する; 子癇前症を治療する; 骨粗鬆症を治療する; または腎症を治療する方法。
【請求項１５】
(i) 少なくとも一つの治療薬; (ii) 少なくとも一つの酸化窒素供与体化合物; または(iii) 少なくとも一つの治療薬および少なくとも一つの酸化窒素供与体化合物をさらに含む、請求項2記載の組成物。
【請求項１６】
治療薬が、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、カルシウムチャンネル遮断薬、ジギタリス、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャンネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、またはこれらの二つもしくはそれ以上の組み合わせである、請求項15記載の組成物。
【請求項１７】
治療薬が、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、β-アドレナリンアンタゴニスト、利尿薬およびヒドララジン化合物からなる群より選択される少なくとも一つの化合物である、請求項16記載の組成物。
【請求項１８】
アルドステロンアンタゴニストがエプレレノンまたはスピロノラクトンであり; アンギオテンシンIIアンタゴニストがカンデサルタンシレキセチル、エプロサルタンメシレート、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、メドキソミル、テルミサルタン、トランドラプリル、トランドラプリラトまたはバルサルタンであり; アンギオテンシン変換酵素阻害剤が塩酸ベナゼプリル、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、フォシノプリル(fosinopril)ナトリウム、リシノプリル、塩酸モエキシプリル、塩酸キナプリルであり; β-アドレナリンアンタゴニストがフマル酸ビソプロロール、カルベジロール、酒石酸メトプロロール、塩酸プロプラノロールまたはマレイン酸チモロールであり; 利尿薬が塩酸アミロリド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジドまたはトリアムテレンであり; およびヒドララジン化合物が塩酸ヒドララジンである、請求項17記載の組成物。
【請求項１９】
酸化窒素供与体化合物はS-ニトロソチオール、亜硝酸塩、硝酸塩、S-ニトロチオール、シドノニミン、NONOエート、N-ニトロソアミン、N-ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロシミン(nitrosimine)、二酸化ジアゼチン、オキサトリアゾール5-イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、N-ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシウレアまたはフロキサン(furoxan)からなる群より選択される、請求項15記載の組成物。
【請求項２０】
(i) 少なくとも一つの治療薬; (ii) 少なくとも一つの酸化窒素供与体化合物; または(iii) 少なくとも一つの治療薬および少なくとも一つの酸化窒素供与体化合物を投与する段階をさらに含む、請求項7、9、12または14記載の方法。
【請求項２１】
治療薬が、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、カルシウムチャンネル遮断薬、ジギタリス、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャンネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、またはこれらの二つもしくはそれ以上の組み合わせである、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
治療薬が、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、β-アドレナリンアンタゴニスト、利尿薬およびヒドララジン化合物からなる群より選択される少なくとも一つの化合物である、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
アルドステロンアンタゴニストがエプレレノンまたはスピロノラクトンであり; アンギオテンシンIIアンタゴニストがカンデサルタンシレキセチル、エプロサルタンメシレート、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、メドキソミル、テルミサルタン、トランドラプリル、トランドラプリラトまたはバルサルタンであり; アンギオテンシン変換酵素阻害剤が塩酸ベナゼプリル、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、塩酸モエキシプリルまたは塩酸キナプリルであり; β-アドレナリンアンタゴニストがフマル酸ビソプロロール、カルベジロール、酒石酸メトプロロール、塩酸プロプラノロールまたはマレイン酸チモロールであり; 利尿薬が塩酸アミロリド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジドまたはトリアムテレンであり; およびヒドララジン化合物が塩酸ヒドララジンである、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
酸化窒素供与体化合物が、S-ニトロソチオール、亜硝酸塩、硝酸塩、S-ニトロチオール、シドノニミン、NONOエート、N-ニトロソアミン、N-ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロシミン、二酸化ジアゼチン、オキサトリアゾール5-イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、N-ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシウレアまたはフロキサンからなる群より選択される、請求項20記載の方法。
【請求項２５】
請求項1記載の少なくとも一つの化合物を含むキット。
【請求項２６】
(i) 少なくとも一つの治療薬; (ii) 少なくとも一つの酸化窒素供与体化合物; または(iii) 少なくとも一つの治療薬および少なくとも一つの酸化窒素供与体化合物をさらに含む、請求項25記載のキット。
【請求項２７】
(i) 少なくとも一つの治療薬; (ii) 少なくとも一つの酸化窒素供与体化合物; または(iii) 少なくとも一つの治療薬および少なくとも一つの酸化窒素供与体化合物が、キット中の別々の構成要素の形態で存在する、請求項26記載のキット。
【請求項２８】
以下からなる群より選択される化合物:
(N-(2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)メチル4-クロロ-2-((2-フリルメチル)アミノ)-5-スルファモイルベンゾエート;
(N-メチル-N-(2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)メチル4-クロロ-2-((2-フリルメチル)アミノ)-5-スルファモイルベンゾエート;
2-(4-((ニトロオキシ)メチル)ピペリジル)-2-オキソエチル4-クロロ-2-((2-フリルメチル)アミノ)-5-スルファモイルベンゾエート;
2-(4-(2-(ニトロオキシ)エチル)ピペリジル)-2-オキソエチル4-クロロ-2-((2-フリルメチル)アミノ)-5-スルファモイルベンゾエート;
2-(4-(2-(ニトロオキシ)エチル)ピペラジニル)-2-オキソエチル4-クロロ-2-((2-フリルメチル)アミノ)-5-スルファモイルベンゾエート;
2-(4-(2-(ニトロオキシ)エチル)ピペラジニル)-2-オキソエチル4-クロロ-2-((2-フリルメチル)アミノ)-5-スルファモイルベンゾエート、塩酸塩;
2-(4-(2-(ニトロオキシ)エチル)ピペラジニル)-2-オキソエチル4-クロロ-2-((2-フリルメチル)アミノ)-5-スルファモイルベンゾエート、クエン酸塩;
(N-エチル-N-(2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)メチル4-クロロ-2-((2-フリルメチル)アミノ)-5-スルファモイルベンゾエート;
(N-((1S)-3-(ニトロオキシ)-1-((ニトロオキシ)メチル)プロピル)カルバモイル)メチル4-クロロ-2-((2-フリルメチル)アミノ)-5-スルファモイルベンゾエート;
2-((2R)-2-((ニトロオキシ)メチル)ピロリジニル)-2-オキソエチル4-クロロ-2-((2-フリルメチル)アミノ)-5-スルファモイルベンゾエート;
(N-((1R)-1-((ニトロオキシ)メチル)プロピル)カルバモイル)メチル4-クロロ-2-((2-フリルメチル)アミノ)-5-スルファモイルベンゾエート;
(N-((2S)-2-(ニトロオキシ)プロピル)カルバモイル)メチル4-クロロ-2-((2-フリルメチル)アミノ)-5-スルファモイルベンゾエート;
(N-((2R)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル)カルバモイル)メチル4-クロロ-2-((2-フリルメチル)アミノ)-5-スルファモイルベンゾエート;
2-クロロ-4-((2-フリルメチル)アミノ)-5-((4-(ニトロオキシ)ピペリジル)カルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
2-((4-クロロ-6-((2-フリルメチル)アミノ)-3-スルファモイルフェニル)カルボニルアミノ)エチル(2S)-1-15N-ニトロソ-ピロリジン-2-カルボキシレート;
2-(4-クロロ-6-((2-フリルメチル)アミノ)-3-スルファモイルフェニルカルボニルオキシ)エチル2-(ニトロオキシ)エチルブタン-1,4-ジオエート; および
((2R)-1-ニトロソピロリジン-2-イル)メチル4-クロロ-2-((2-フリルメチル)アミノ)-5-スルファモイルベンゾエート。
【公表番号】特表２００７−５０４１３６（Ｐ２００７−５０４１３６Ａ）
【公表日】平成１９年３月１日（２００７．３．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２４７３１（Ｐ２００６−５２４７３１）
【出願日】平成１６年８月２０日（２００４．８．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２６９１１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２３１８３
【国際公開日】平成１７年３月１７日（２００５．３．１７）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５０５００００４４）ニトロメッド インコーポレーティッド (14)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月１日（２００７．３．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年８月２０日（２００４．８．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２６９１１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２３１８３
【国際公開日】平成１７年３月１７日（２００５．３．１７）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５０５００００４４）ニトロメッド インコーポレーティッド (14)
【Ｆターム（参考）】
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