ヌクレオシド環状リン酸エステル
本発明は、哺乳類におけるウイルス感染の治療薬として、ヌクレオシド誘導体の環状リン酸エステルプロドラッグを新しく生成することを目的としている。この化合物に含まれる立体異性体、塩（酸または塩基付加塩）、水和物、溶媒和物、重水素化類似体、結晶形の構造を以下に示す：
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式 I によって表される化合物、その立体異性体、塩（酸または塩基付加塩）、水和物、溶媒和物、重水素化類似体、これらの結晶形であって：
前記化学式Iにおいて
R1 は水素、n-アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アルカリル、またはアリールであり、これには、フェニルまたはナフチルが含まれるが、これらに限定されるものではなく、フェニルまたはナフチルは、任意で少なくとも 1 つの H、F、Cl、Br、I、OH、OR'、SH、SR'、NH2, NHR', NR'2, NHR'2+, NR'3+, 低級アルキル, ハロゲン化 (F, Cl, Br, I) 低級アルキル, ハロゲン化 (F, Cl, Br, I) 低級 C2-C6のアルケニル, CCHなどのC2-C6の低級 アルキニル, C2-C6のハロゲン化 (F, Cl, Br, I) 低級 アルキニル , C1-C6の低級 アルコキシ, C1-C6のハロゲン化 (F, Cl, Br, I) 低級 アルコキシ, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 又はCH=CHCO2R'に 置き換えることができ；
R2 は H であり、任意でアルキル（低級アルキルを含む）、シアン（CN）、CH3、ビニル、O-アルキル、O-（低級アルキル、OCH3 を含む）、OCH2CH3、ヒドロキシル アルキル、すなわち -（CH2）oOH（o は 1 〜 10のいずれか）、ヒドロキシル低級アルキル、すなわち -（CH2）pOH（p は 1 〜 6 のいずれか）（ヒドロキシル メチル（CH2OH）を含む）、フルオロメチル（CH2F）、アジド（N3）、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N（CH3）2、エチニル アルキン（任意で置き換え）、またはハロゲン（F、Cl、Br、I を含む）と置き換えられ、
R3 は H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F、または CNであり、
X は H、OH、F、OMe、ハロゲン、NH2、または N3 であり、
以下の構造により示された塩基は自然発生的または装飾プリンまたはピリミジンで：
前記構造において
Z は N または CR9 であり、
R4、R5、R6、R7、R8 は独立的に H、F、Cl、Br、I、OH、OR'（アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、置換アリールオキシ、置換ベンジルオキシなど）、SH、SR'、NH2, NHR'、NR'2、NHR'2+、NR'3+、複素環、低級アルキル、ハロゲン化（F、Cl、Br、I）低級アルキル、C2-C6 の低級アルケニル、C2-C6 のハロゲン化（F、Cl、Br、I）低級アルケニル、C2-C6 の低級アルキニル（CCH など）、C2-C6 のハロゲン化（F、Cl、Br、I）低級アルキニル、C1-C6 の低級アルコキシ、C1-C6 のハロゲン化（F、Cl、Br、I）低級アルコキシ、CO2H、CO2R'、CONH2、CONHR'、CONR'2、CH=CHCO2H、または CH=CHCO2R' であり、
R9 は、H、ハロゲン（F、Cl、Br、I を含む）、OH、OR'、SH、SR'、NH2、NHR'、NR'2、NO2 低級アルキル、ハロゲン化（F、Cl、Br、I）低級アルキル、C2-C6 の低級アルケニル、C2-C6 のハロゲン化（F、Cl、Br、I）低級アルケニル、C2-C6 の低級アルキニル、C2-C6 のハロゲン化（F、Cl、Br、I）低級アルキニル、C1-C6 の低級アルコキシ、C1-C6 のハロゲン化（F、Cl、Br、I）低級アルコキシ、CO2H、CO2R'、CONH2、CONHR'、CONR'2、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R'、であり、
R' は任意の置換アルキル、任意の置換シクロアルキル、任意の置換アルキニル、任意の置換アルケニル、任意の置換アシル、任意置換アルコキシアルキルとなる。NR'2 または NHR'2+ の場合、それぞれの R' は少なくとも 1 つの互いに無関係な C 原子によって構成されているか、互いに結合して少なくとも 2 つの炭素原子から構成される複素環を形成し、また、 NR'3+ の場合、それぞれの R' は少なくとも 1 つの互いに無関係な C 原子によって構成されているか、それぞれの R' は少なくとも 1 つの C 原子が構成されている（少なくとも 2 つの R' が結合することで、少なくとも 2 つの炭素原子から構成される複素環が形成される）化合物、その立体異性体、塩（酸または塩基付加塩）、水和物、溶媒和物、重水素化類似体、これらの結晶形。。
【請求項２】
以下から選択された化合物、その立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、または結晶の形態であり：
【請求項３】
ここで開示されている任意のウイルス物質の治療および／または予防のための組成物であって、請求項1の賦形剤、担体、希釈剤、またはこれと同等の媒体および化合物から選択された、薬剤的に許容される媒体を含む組成物。
【請求項４】
ここで開示されているいずれかのウイルス物質の治療および／または予防のための組成物であって、請求項2の賦形剤、担体、希釈剤、またはこれと同等の媒体および化合物から選択された、薬剤的に許容される媒体を含む組成物。
【請求項５】
C 型感染ウイルス、西ナイル ウイルス、黄熱ウイルス、デング熱ウイルス、ライノウイルス、ポリオ ウイルス、A 型肝炎ウイルス、牛ウイルス性下痢ウイルス、日本脳炎ウイルスによって感染する症状を治療するための薬剤の製造における請求項１の化合物の使用。
【請求項６】
C 型感染ウイルス、西ナイル ウイルス、黄熱ウイルス、デング熱ウイルス、ライノウイルス、ポリオ ウイルス、A 型肝炎ウイルス、牛ウイルス性下痢ウイルス、日本脳炎ウイルスによって感染する症状を治療するための薬剤の製造における請求項２の化合物の使用。
【請求項７】
被検体への請求項１の化合物の治療法上有効な量を管理するステップを含む、被検体が必要としている治療の方法。
【請求項８】
被験体への請求項２の化合物の治療法上有効な量を管理するステップを含む、被験体が必要としている治療の方法。
【請求項９】
請求項1の化合物を準備するプロセスであって、前記プロセスは、以下のスキームに従ってIを形成するために、IIIとR1OP(NR2)2とが反応し、その後IIを酸化するステップを含むプロセスで
R1、R2、R3、X、塩基は、上記で定義され；
R1OP(NR2)2 はジアキルアミノ-R1亜リン酸塩、B はブレンステッド塩基、[O] はオキシダンである請求項 1の化合物を準備するプロセス。
【請求項１０】
請求項 9 のプロセスによって取得される化合物。
【請求項１】
化学式 I によって表される化合物、その立体異性体、塩（酸または塩基付加塩）、水和物、溶媒和物、重水素化類似体、これらの結晶形であって：
前記化学式Iにおいて
R1 は水素、n-アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アルカリル、またはアリールであり、これには、フェニルまたはナフチルが含まれるが、これらに限定されるものではなく、フェニルまたはナフチルは、任意で少なくとも 1 つの H、F、Cl、Br、I、OH、OR'、SH、SR'、NH2, NHR', NR'2, NHR'2+, NR'3+, 低級アルキル, ハロゲン化 (F, Cl, Br, I) 低級アルキル, ハロゲン化 (F, Cl, Br, I) 低級 C2-C6のアルケニル, CCHなどのC2-C6の低級 アルキニル, C2-C6のハロゲン化 (F, Cl, Br, I) 低級 アルキニル , C1-C6の低級 アルコキシ, C1-C6のハロゲン化 (F, Cl, Br, I) 低級 アルコキシ, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 又はCH=CHCO2R'に 置き換えることができ；
R2 は H であり、任意でアルキル（低級アルキルを含む）、シアン（CN）、CH3、ビニル、O-アルキル、O-（低級アルキル、OCH3 を含む）、OCH2CH3、ヒドロキシル アルキル、すなわち -（CH2）oOH（o は 1 〜 10のいずれか）、ヒドロキシル低級アルキル、すなわち -（CH2）pOH（p は 1 〜 6 のいずれか）（ヒドロキシル メチル（CH2OH）を含む）、フルオロメチル（CH2F）、アジド（N3）、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N（CH3）2、エチニル アルキン（任意で置き換え）、またはハロゲン（F、Cl、Br、I を含む）と置き換えられ、
R3 は H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F、または CNであり、
X は H、OH、F、OMe、ハロゲン、NH2、または N3 であり、
以下の構造により示された塩基は自然発生的または装飾プリンまたはピリミジンで：
前記構造において
Z は N または CR9 であり、
R4、R5、R6、R7、R8 は独立的に H、F、Cl、Br、I、OH、OR'（アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、置換アリールオキシ、置換ベンジルオキシなど）、SH、SR'、NH2, NHR'、NR'2、NHR'2+、NR'3+、複素環、低級アルキル、ハロゲン化（F、Cl、Br、I）低級アルキル、C2-C6 の低級アルケニル、C2-C6 のハロゲン化（F、Cl、Br、I）低級アルケニル、C2-C6 の低級アルキニル（CCH など）、C2-C6 のハロゲン化（F、Cl、Br、I）低級アルキニル、C1-C6 の低級アルコキシ、C1-C6 のハロゲン化（F、Cl、Br、I）低級アルコキシ、CO2H、CO2R'、CONH2、CONHR'、CONR'2、CH=CHCO2H、または CH=CHCO2R' であり、
R9 は、H、ハロゲン（F、Cl、Br、I を含む）、OH、OR'、SH、SR'、NH2、NHR'、NR'2、NO2 低級アルキル、ハロゲン化（F、Cl、Br、I）低級アルキル、C2-C6 の低級アルケニル、C2-C6 のハロゲン化（F、Cl、Br、I）低級アルケニル、C2-C6 の低級アルキニル、C2-C6 のハロゲン化（F、Cl、Br、I）低級アルキニル、C1-C6 の低級アルコキシ、C1-C6 のハロゲン化（F、Cl、Br、I）低級アルコキシ、CO2H、CO2R'、CONH2、CONHR'、CONR'2、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R'、であり、
R' は任意の置換アルキル、任意の置換シクロアルキル、任意の置換アルキニル、任意の置換アルケニル、任意の置換アシル、任意置換アルコキシアルキルとなる。NR'2 または NHR'2+ の場合、それぞれの R' は少なくとも 1 つの互いに無関係な C 原子によって構成されているか、互いに結合して少なくとも 2 つの炭素原子から構成される複素環を形成し、また、 NR'3+ の場合、それぞれの R' は少なくとも 1 つの互いに無関係な C 原子によって構成されているか、それぞれの R' は少なくとも 1 つの C 原子が構成されている（少なくとも 2 つの R' が結合することで、少なくとも 2 つの炭素原子から構成される複素環が形成される）化合物、その立体異性体、塩（酸または塩基付加塩）、水和物、溶媒和物、重水素化類似体、これらの結晶形。。
【請求項２】
以下から選択された化合物、その立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、または結晶の形態であり：
【請求項３】
ここで開示されている任意のウイルス物質の治療および／または予防のための組成物であって、請求項1の賦形剤、担体、希釈剤、またはこれと同等の媒体および化合物から選択された、薬剤的に許容される媒体を含む組成物。
【請求項４】
ここで開示されているいずれかのウイルス物質の治療および／または予防のための組成物であって、請求項2の賦形剤、担体、希釈剤、またはこれと同等の媒体および化合物から選択された、薬剤的に許容される媒体を含む組成物。
【請求項５】
C 型感染ウイルス、西ナイル ウイルス、黄熱ウイルス、デング熱ウイルス、ライノウイルス、ポリオ ウイルス、A 型肝炎ウイルス、牛ウイルス性下痢ウイルス、日本脳炎ウイルスによって感染する症状を治療するための薬剤の製造における請求項１の化合物の使用。
【請求項６】
C 型感染ウイルス、西ナイル ウイルス、黄熱ウイルス、デング熱ウイルス、ライノウイルス、ポリオ ウイルス、A 型肝炎ウイルス、牛ウイルス性下痢ウイルス、日本脳炎ウイルスによって感染する症状を治療するための薬剤の製造における請求項２の化合物の使用。
【請求項７】
被検体への請求項１の化合物の治療法上有効な量を管理するステップを含む、被検体が必要としている治療の方法。
【請求項８】
被験体への請求項２の化合物の治療法上有効な量を管理するステップを含む、被験体が必要としている治療の方法。
【請求項９】
請求項1の化合物を準備するプロセスであって、前記プロセスは、以下のスキームに従ってIを形成するために、IIIとR1OP(NR2)2とが反応し、その後IIを酸化するステップを含むプロセスで
R1、R2、R3、X、塩基は、上記で定義され；
R1OP(NR2)2 はジアキルアミノ-R1亜リン酸塩、B はブレンステッド塩基、[O] はオキシダンである請求項 1の化合物を準備するプロセス。
【請求項１０】
請求項 9 のプロセスによって取得される化合物。
【公表番号】特表２０１１−５２４３５６（Ｐ２０１１−５２４３５６Ａ）
【公表日】平成２３年９月１日（２０１１．９．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１３６０９（Ｐ２０１１−５１３６０９）
【出願日】平成２１年６月８日（２００９．６．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４６６１９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５２０９５
【国際公開日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【出願人】（５０５４４２８４２）ファーマセット，インク． (20)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年９月１日（２０１１．９．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月８日（２００９．６．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４６６１９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５２０９５
【国際公開日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【出願人】（５０５４４２８４２）ファーマセット，インク． (20)
【Ｆターム（参考）】
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