パーキンソン病治療医薬組成物
医薬的に許容できる担体と、パーキンソン病患者に対症効果または神経保護効果、またはそれら両方の効果を有する化合物から選ばれた２つの有効薬剤を、モル比率で１：１から１：１００の範囲で含む固定投薬量組合せでなるパーキンソン病治療医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、即放性、徐放性、または即放性と徐放性の両方に配合されている。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は神経変性疾患の分野であり、特に、パーキンソン病治療の組成物および方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病は、黒質緻密部における慢性および進行性ドーパミン作動性神経の脱落で特徴付けられ、ジスキネシア、安静時振戦、筋強剛、および歩行障害を含む運動障害となる神経変性である。
【０００３】
パーキンソン病の医学的な治療は、黒質神経の神経変性プロセスを止める、遅くする、範囲を小さくする、あるいは出来る限り小さくすること（神経保護療法）と、生化学的な不均衡をなくすこと（対症療法）を指向している。パーキンソン病の対症療法の主要な方向は、ドーパミン合成を増加させ、あるいはドーパミン受容体の活動とプレシナプス部位からのドーパミン放出を刺激し、プレシナプス受容体とドーパミン異化作用によるドーパミン再取込みを阻害することである。
【０００４】
パーキンソン病の医薬治療で最も信頼できる方法は、レボドパ（ｌｅｖｏｄｏｐａ）などＤＯＰＡ含有物によるものである。レボドパは、一般に、レボドパの半減期を延ばす作用があるカルビドパ（ｃａｒｂｉｄｏｐａ）と組合わせて投与される。しかしながら、これら薬剤の効能は、黒質部内で進行する神経の変性によって時間とともに減少していく。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、パーキンソン病の治療に使用され、あるいは提案されている公知の薬剤を、それらの薬剤が患者の状態を改善するに、より有効となるようにした配合を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
１つの態様では、本発明は、パーキンソン病治療の医薬組成物に関するものであり、パーキンソン患者に対症効果または神経保護効果、またはそれら両方から選ばれた２つの異なる効果のある薬剤をモル比で１：１から１：１００の範囲にする固定投薬量組合わせである。
【０００７】
別の態様では、本発明は、パーキンソン病の治療方法を提供するものであり、必要としている患者に、本発明の薬剤組合わせでなる医薬組成物を投与することからなっている。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】（Ａ）〜（Ｃ）は、パーキンソン薬剤およびその薬剤の組合わせが、血清を含まない培地で誘導されたＰＣ１２細胞のアポトーシスに及ぼす神経保護効果を、細胞の生存率（％）で測定して示している。 （Ａ）：（１）飢餓；（２）ロピニロール（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）２００mＭ；（３）ロピニロール１００mＭ；（４）ラサジリン（ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ）５０mＭ；（５）ラサジリン１００mＭ；（６）ロピニロール２００mＭとラサジリン５０mＭの組合わせ；（７）ロピニロール１００mＭとラサジリン１０mＭの組合わせ； （Ｂ）：（１）飢餓；（２）プラミペキソール（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）２００mＭ；（３）プラミペキソール１００mＭ；（４）セレジリン（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）５０mＭ；（５）セレジリン１０mＭ；（６）プラミペキソール２００mＭとセレジリン５０mＭの組合わせ；（７）プラミペキソール１００mＭとセレジリン１０mＭの組合わせ； （Ｃ）：（１）飢餓；（２）ロピニロール２００mＭ；（３）ロピニロール１００mＭ；（４）セレジリン５０mＭ；（５）セレジリン１０mＭ；（６）ロピニロール２００mＭとセレジリン５０mＭの組合わせ；（７）ロピニロール１００mＭとセレジリン１０mＭの組合わせ；
【０００９】
【図２】（Ａ）〜（Ｄ）は、パーキンソン薬剤およびその組合わせが、ＭＰＰ＋で誘導されたＰＣ１２細胞アポトーシスに及ぼす神経保護効果を、細胞の生存率（％）を測定して示している。（Ａ）〜（Ｃ）は、神経保護効果を、コントロールの細胞生存率（％）で測定した結果であり、（Ｄ）は、毒性割合（％）として測定した結果である。 （Ａ）：（１）ＭＰＰ＋、２５０mＭ；（２）ロピニロール４００mＭ；（３）ロピニロール２００mＭ；（４）ロピニロール１００mＭ；（５）ラサジリン１００mＭ；（６）ラサジリン５０mＭ；（７）ラサジリン１０μＭ；（８）ロピニロール４００μＭとラサジリン１００μＭの組合わせ；（９）ロピニロール２００μＭとラサジリン５０μＭの組合わせ；（１０）ロピニロール１００μＭとラサジリン１０μＭの組合わせ； （Ｂ）（１）ＭＰＰ＋、２５０mＭ；（２）ロピニロール４００mＭ；（３）ロピニロール２００mＭ；（４）セレジリン１００mＭ；（５）セレジリン５０mＭ；（６）ロピニロール４００μＭとセレジリン１００μＭの組合わせ；（７）ロピニロール２００μＭとセレジリン５０μＭの組合わせ； （Ｃ）（１）ＭＰＰ＋、２５０mＭ；（２）プラミペキソール４００mＭ；（３）ラサジリン１００mＭ；（４）セレジリン１００mＭ；（５）プラミペキソール４００μＭとラサジリン１００μＭの組合わせ；（６）プラミペキソール４００μＭとセレジリン１００μＭの組合わせ； （Ｄ）（１）ＭＰＰ＋、５００mＭ；（２）プラミペキソール４００mＭ；（３）ラサジリン４００mＭ；（４）プラミペキソール２００μＭとラサジリン２００μＭの組合わせ；（５）コントロール；
【００１０】
【図３】（Ａ）〜（Ｃ）は、ＭＰＴＰ処理マウスの自発運動能に及ぼす薬剤組合わせの有用な効果を、実験５日目（Ａ〜Ｂ）及び１１日目（Ｃ）に、ロータロッドの落下潜伏時間（Ａ）、ロータロッドの距離（Ｂ）〜（Ｃ）で測定した結果で示す。 （１）コントロール；（２）ＭＰＴＰ；（３）ラサジリン０．１ｍｇ／ｋｇ；（４）プラミペキソール１ｍｇ／ｋｇ；（５）（３）と（４）の組合わせ；
【００１１】
【図４】ＭＰＴＰ処理マウスのドーパミンレベルに及ぼす薬剤組合わせの有用効果を示している。 （１）処理なしマウス；（２）ＭＰＴＰ；（３）ラサジリン０．０５ｍｇ／ｋｇ；（４）プラミペキソール０．５ｍｇ／ｋｇ；（５）（３）と（４）の組合わせ；（６）ラサジリン０．１ｍｇ／ｋｇ；（７）プラミペキソール１ｍｇ／ｋｇ；（８）（６）と（７）の組合わせ； ＤＡはドーパミンである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
１つの態様で本発明は、パーキンソン病患者を、２つの異なる有効薬剤を用いて組合わせた処理に関するものである。
２つの異なる作用機構、例えば、一方が神経保護効果で、他方が脳内のドーパミン合成を増加させる対症効果を有する２つの薬剤を用いての組合わせた処理は、相乗効果的有用治療の価値を生む非常によい機会である。さらに、抗アポトーシス作用または抗酸化ストレス作用を有する薬剤は、抗コリンエステラーゼ阻害薬またはＮＭＤＡアンタゴニストと組合わせると有益である。
【００１３】
本発明のこの態様の合理的背景には、２つの組合わせ成分の比率が正確に合わせられなければならず、２つの成分が、好ましくは最適の薬物動態学的な効能と効果、および患者の服薬に都合がいいように単回投与形態に配合されていることである。
【００１４】
ここで使用する用語“固定投薬量組合わせ”は、２つの異なる薬剤を、正確な比率で、つまり所定の投薬量にした一つの投薬量の配合を意味している。複数の薬剤で処理するときに、成分の正確な比率、タイミング、投与および薬物動態学的な態様は、非常に重要な役割を果たす。最適な固定投薬量組合わせを決定するには、効能と効力の結合／相乗効果が重要であるだけでなく、各成分の相対的な薬物動態学的態様と最適な配合が重要である。
【００１５】
パーキンソン病の現在行われている単一治療および組合わせ治療に比べて、本発明の組合わせ治療効果が優れているのは、最適の薬物動態学的な特性を与えるユニークな組合わせ比率と配合に基くものであり、１つまたは両方の薬剤の吸収、半減期および拡がりを改善している。
【００１６】
この態様によれば、本発明は、医薬的に許容できる担体と、パーキンソン病患者に対症効果または神経保護効果、またはそれら両方の効果を有する化合物から選ばれた２つの有効薬剤をモル比率で１：１から１：１００の範囲で含んでいるパーキンソン病治療医薬組成物を提供するものである。
【００１７】
対症効果または神経保護効果、またはそれら両方の効果を有する化合物は、次の薬剤の２つ異なるグループから選ばれる。
（１）ドーパミン受容体アゴニスト（ＤＲＡ）
（２）モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤
（３）レボドパ単独、またはデカルボキシラーゼ阻害剤との組合わせ、および／またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤との組合わせ
（４）グルタメート受容体アゴニストまたはアンタゴニスト
（５）スピントラッピング剤
（６）抗酸化剤
（７）抗炎症剤
【００１８】
１つの実施形態では、有効薬剤のうちの一つが、通常ドーパミンによって刺激される脳内神経中のドーパミン受容体を刺激することができるドーパミン受容体アゴニスト（ＤＲＡ）である。このアゴニストは、ドーパミン受容体サブタイプ上に選択的に作用することができる。
【００１９】
本発明に使用することができるドーパミン受容体アゴニストの例は、限定するものではないが、プラミペキソール、ロピニロール、ピリベディル（ｐｉｒｉｂｅｄｉｌ）、リスリド（ｌｉｓｕｒｉｄｅ）、カベルゴリン（ｃａｂｅｒｇｏｌｉｎｅ）、アポモルフィン（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）、ロチゴチン（ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）およびペルゴリド（ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ）がある。
【００２０】
好ましい実施形態では、アゴニストは、プラミペキソール、ロピニロール、およびアポモルフィンであり、最も好ましくは、プラミペキソールとロピニロールである。プラミペキソールとアポモルフィンは、対症効果と神経保護効果の両方を有し、ロピニロールは、対症効果を有している。
【００２１】
別の実施形態では、２つの有効薬剤のうちの１つが、ＭＡＯ阻害剤、好ましくは、パーキンソン病の治療薬剤として承認されているラサジリンやセレジリンなどのプロパルギルアミン−タイプＭＡＯ−Ｂ阻害剤である。
パーキンソン病におけるＭＡＯ阻害の主論理的根拠は、線条体ドーパミン作用を高めることで、これにより対症的な運動症状を改善する。ＭＡＯ阻害剤は、また、その加水分解に関係する酵素であるモノアミンオキシダーゼＢを阻害することで、ドーパミンのレベルを高める。さらに、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、その抗酸化作用と抗アポトーシス作用により、神経保護作用を示す。
【００２２】
また別の実施形態で、有効薬剤のうちの１つは、ドーパミンの前駆体であるレボドパ（Ｌ−ＤＯＰＡ）であり、これは、ドーパミンができない血液−脳のバリヤーを越えることができる。中枢神経系では、レボドパは、芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ（以下“デカルボキシラーゼ”と記す）によって代謝されてドーパミンとなり、脳内ドーパミンレベルを高めるので、パーキンソン病の対症治療とされる。
【００２３】
しかしながら、レボドパは、周辺組織、つまり脳の外部でもドーパミンに変換される。脳周辺でのドーパミン生成を抑えるために、１つの実施形態では、カルビドパやベンセラジド（ｂｅｎｓｅｒａｚｉｄｅ）のような周辺デカルボキシラーゼ阻害剤をレボドラと一緒に投与される。また別の実施形態では、トルカポン（ｔｏｌｃａｐｏｎｅ）やエンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）のようなカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤を、レボドパとカルビドパと一緒に投与して、周辺組織でのドーパミン生成を抑えている。カルビドパとＣＯＭＴ阻害剤は共に、単独でパーキンソン病患者に与えても有用な効果を持たないので、これらは、本発明による有効薬剤とはみなせない。
【００２４】
また別の実施形態で、これら２つの有効薬剤のうちの１つは、グルタメート受容体アゴニストまたはアンタゴニストであり、この例は、限定するものではないが、アマンタディン（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ）、ミノサイクリン（ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ）、レマセミド（ｒｅｍａｃｅｍｉｄｅ）などである。
【００２５】
グルタミン作動性の視床下核−淡蒼球経路は、ドータミンが少なくなると極度に活性となり、視床下核および視床下核−淡蒼球からグルタミンが過度に移動して、無動、筋強剛に陥る。グルタメート受容体アンタゴニストによってこの経路を阻害すると、アセチルコリンとドーパミン移動のバランスが回復し、これらの運動症状を逆転させる。パーキンソン病の発病がグルタメートに引き起こされた神経の損傷によるものであり、グルタメートアンタゴニストがパーキンソン病における神経保護作用をしている、と仮定できる。
【００２６】
シナプス刺激性アミノ酸神経伝達物質（主に、グルタメートおよびアスパラテート）および他の中枢神経興奮および抑制の神経伝達物質の異常機能は、てんかん、パーキンソン病およびアルツハイマー病を含む一連の神経変性脳障害の発病および進行に関係している。これらには、中枢神経刺激性シナプスで前および／後接合性に作用するＮ−メチル−ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）−、および非ＮＭＤＡサブタイプグルタメート−受容体アンタゴニスト、および代謝型グルタメート受容体アゴニストおよびアンタゴニストがある。グループＩのアンタゴニスト、グループＩＩおよびＩＩＩｍＧｌｕ受容体のアゴニストは、神経保護的および対症的な性質を示す。ＮＭＤＡ受容体は、興奮毒性における最も害のある要因の１つであるので、この受容体のアンタゴニストは、外傷性脳障害、脳卒中、およびアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの神経変性疾患を含む興奮毒性に係る状態の治療に大きな期待がもてる。
【００２７】
１つの実施形態では、有効薬剤の１つが、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである。アマンタディンは、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストおよび抗コリン剤で、対症効果と神経保護効果の両方を有している。
【００２８】
ミノサイクリンは、薬効範囲の広いテトラサイクリン系抗生物質の一つであり、神経保護効果を有している。薬効範囲の広いテトラサイクリン系抗生物質であるミノサイクリン、およびレマセミドは、共に神経保護特性を有している。
【００２９】
また別の実施形態で、２つの有効薬剤のうちの１つは、限定するものではないが、４−ヒドロキシ−［２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（テムポール（ｔｅｍｐｏｌ））、a−（４−ピリジル−１−オキシド）−Ｎ−ターシャルブチルニトロン（ＰＯＢＮ）、またはa−フェニル−ターシャルブチルニトロン（ＰＢＮ）などのスピントラッピング剤であり、神経保護剤として知られている。
【００３０】
また別の実施形態で、２つの有効薬剤のうちの１つは、神経保護効果を有する抗酸化剤であり、限定するものではないが、メラトニン；ビタミンＣ；ビタミンＤ；β−カロチン；１７β−エストラジオールなどのエストロゲン；ビタミンＥ、２，４，６−トリメチルフェノール、Ｎ−アセチルセロトニン、および５−ヒドロキシインドールなどのフェノール性化合物；およびカンナビノイド；がある。
ステロイド分子群の中では、エストロゲンのみが、酸化的負荷が大きくなることで起こる神経細胞死を抑えることができる。
【００３１】
また別の実施形態で、２つの有効薬剤のうちの１つは、非ステロイド抗炎症剤である抗炎症剤であり、これには、限定するものではないが、イブプロフェン（Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、ニメスリド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、パレコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、スリンダク（ｓｕｌｉｎｄａｃ）；ロフェコキシブ−セレコキシブ、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、アスピリン（ａｓｐｉｒｉｎ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、ジフルニサル（ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ）、フェノプロフェン（ｆｅｎｏｐｒｏｆｅｎ）、スリンダク（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、またはメクロフェン（ｍｅｃｌｏｆｅｎ）；またはタンパク質フィコシアニン（ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ）（ｐｃ）；そして限定するものではないがメチルプレドニゾロン（Ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）などの抗炎症性ステロイド、がある。
【００３２】
好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、以下のものである。
（１）プラミペキソールと、以下の成分との組合わせ
ラサジリン、セレジリン、ロピニロール、ピリベディル、ブロモクリプチン、ペルゴリド、リスリド、カベルゴリン、アポモルフィン、ロチゴチン、レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、アマンタディン、またはミノサイクリン
【００３３】
（２）ロピニロールと、以下の成分との組合わせ
ラサジリン、セレジリン、ピリベディル、ブロモクリプチン、ペルゴリド、リスリド、カベルゴリン、アポモルフィン、ロチゴチン、レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、アマンタディン、またはミノサイクリン
【００３４】
（３）ピリベディルと、以下の成分との組合わせ
ラサジリン、セレジリン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、リスリド、カベルゴリン、アポモルフィン、ロチゴチン、レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、アマンタディン、またはミノサイクリン
【００３５】
（４）ブロモクリプチンと、以下の成分との組合わせ
ラサジリン、セレジリン、ペルゴリド、リスリド、カベルゴリン、アポモルフィン、ロチゴチン、レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、アマンタディン、またはミノサイクリン
【００３６】
（５）ペルゴリドと、以下の成分との組合わせ
ラサジリン、セレジリン、リスリド、カベルゴリン、アポモルフィン、ロチゴチン、レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、アマンタディン、またはミノサイクリン
【００３７】
（６）リスリドと、以下の成分との組合わせ
セレジリン、ラサジリン、カベルゴリン、アポモルフィン、ロチゴチン、レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、アマンタディン、またはミノサイクリン
【００３８】
（７）カベルゴリンと、以下の成分との組合わせ
ラサジリン、セレジリン、アポモルフィン、ロチゴチン、レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、アマンタディン、またはミノサイクリン
【００３９】
（８）アポモルフィンと、以下の成分との組合わせ
セレジリン、ラサジリン、ロチゴチン、レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、アマンタディン、またはミノサイクリン
【００４０】
（９）ロチゴチンと、以下の成分との組合わせ
ラサジリン、セレジリン、レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、アマンタディン、またはミノサイクリン
【００４１】
（１０）セレジリンと、以下の成分との組合わせ
レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、アマンタディン、ミノサイクリン、またはラサジリン
【００４２】
（１１）ラサジリンと、以下の成分との組合わせ
レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、アマンタディン、またはミノサイクリン
【００４３】
（１２）アマンタディンと、以下の成分との組合わせ
レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、またはミノサイクリン
【００４４】
（１３）レボドパと一緒にしたミノサイクリン、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、またはカルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ
【００４５】
本発明によると、プラミペキソールとラサジリンまたはセレジリンとの組合わせ、またはロピニロールとラサジリンまたはセレジリンとの組合わせは、これらの化合物を別個に用いたときより、インビトロでＭＰＰ＋または血清飢餓での神経細胞の生存を改善あるいは維持するにより効果があることが見出された（実施例１参照）。
【００４６】
さらに本発明から、プラミペキソールとラサジリンの組合わせは、これら２つの化合物のいずれか一方を単独に投与されたときより、ＭＰＴＰ処理マウスの自発運動能、および黒質におけるドーパミン神経のドーパミンレベルを回復する効果に優れていることが見出された（実施例２参照）。
【００４７】
これは、５日間処理したマウス、および１１日間処理したマウスの両方で事実である。この発見から、組合わせ治療は、神経保護の作用をして、この結果、ドーパミンアゴニストへのドーパミンシステムの障害を緩和し、正常な感受性となる。
【００４８】
組合わせ治療は、また１つのドーパミン薬剤を単独で投与したときに起きる“ドーパミン治療の増大”に対して動物が潜在的にもつ不均衡反応を、回復または均衡をとるように作用しているように見える。従って、好ましい実施形態では、この医薬組成物は、ドーパミン受容体アゴニストをＭＡＯ阻害剤と組合わせている。
例えば、医薬組成物は、プラミペキソール、ロピニロール、ピリベディル、リスリド、カベルゴリン、アポモルフィン、ロチゴチン、ブロモクリプチン、またはペルゴリドから選ばれたドーパミン受容体アゴニストを、ラサジリンまたはセレジリンなどのプロパルギルアミン−タイプＭＡＯ−Ｂ阻害剤と組合わせる。
【００４９】
特に、医薬組成物は、（１）ラサジリンと組合わせたプラミペキソール、（２）セレジリンと組合わせたプラミペキソール、（３）ラサジリンと組合わせたロピニロール、または（４）セレジリンと組合わせたロピニロール、である。
【００５０】
プラミペキソールとラサジリンのモル比率は、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１２：１、１４：１、１６：１、１８：１、２０：１、３０：１、４０：１、５０：１、または１００：１から選ばれ、プラミペキソールとセレジリンのモル比率は、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１２：１、１４：１、１６：１、１８：１、２０：１、３０：１、４０：１、５０：１、または１００：１から選ばれ、ロピニロールとセレジリンのモル比率は、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１２：１、１４：１、１６：１、１８：１、２０：１、３０：１、４０：１、５０：１、または１００：１から選ばれ、ロピニロールとラサジリンのモル比率は、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１２：１、１４：１、１６：１、１８：１、２０：１、３０：１、４０：１、５０：１、または１００：１から選ばれる。
【００５１】
最も好ましい実施形態では、プラミペキソールとラサジリンのモル比率は、１：１と約１０：１の間である。このモル比率を有する固定投薬量組合わせは、プラミペキソールが約０．０１ｍｇから約４５ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇから６ｍｇであり、ラサジリンが約０．０１ｍｇから約１０ｍｇ、好ましくは約０．０５ｍｇから、約１ｍｇである。この２つの化合物の分子量が非常に近いので、モル比率と重量比率は近く、これら２つの比率は、本発明では互いに取り替え出来る程の関係にある。
【００５２】
本発明の医薬組成物は、有効薬剤のそれぞれが、即放性、徐放性、または即放性と徐放性の両方として配合されている２つの有効薬剤の固定投薬量組合わせでなっている。
【００５３】
好ましい実施形態では、医薬組成物は、次の固定投薬量でなっている。
（１）徐放性のプラミペキソールと、徐放性のラサジリンまたはセレジリン
（２）徐放性のプラミペキソールと、即放性のラサジリンまたはセレジリン
（３）徐放性と即放性のプラミペキソールと、徐放性と即放性のラサジリンまたはセレジリンで、プラミペキソールの５０％以下およびラサジリンまたはセレジリンの５０％以下が徐放性
（４）徐放性のロピニロールと、徐放性のラサジリンまたはセレジリン
（５）徐放性のロピニロールと、即放性のラサジリンまたはセレジリン
（６）徐放性のアポモルフィンと、徐放性のレボドパとカルビドパの組合わせ
【００５４】
徐放性配合の場合には、プラミペキソールの投薬量が約０．０１ｍｇから約４５ｍｇ、ラサジリンの投薬量が約０．０１ｍｇから約１０ｍｇであり、つまり、プラミペキソールの投薬量が、０．０１、０．０２、０．０４、０．０６、０．０８、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、 １．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、または４５ｍｇで、一方、ラサジリンの投薬量が、０．０１、０．０２、０．０４、０．０６、０．０８、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、 ０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｍｇで、上に定義したモル比率とする。
【００５５】
特に、固定投薬量組合わせにおけるプラミペキソールとラサジリンの投薬量は、特に制限するものではないが、プラミペキソール６ｍｇとラサジリン０．６ｍｇ、プラミペキソール４．５ｍｇとラサジリン１．２ｍｇ、プラミペキソール３ｍｇとラサジリン０．３ｍｇ、プラミペキソール３ｍｇとラサジリン１．２ｍｇ、プラミペキソール２ｍｇとラサジリン０．２ｍｇ、あるいは、プラミペキソール１．５ｍｇとラサジリン１．２ｍｇ、である。
【００５６】
本発明の医薬組成物は、適切な形状にすることができ、例えば、有効成分を親水性ポリマーが膨潤して形成されたゲルを通して溶解液（インビトロ）または胃液（インビボ）に接触させることで、可溶性有効成分の放出をコントロールするマトリックス錠剤などの錠剤がある。多くのポリマーが、このようなゲル生成能のあるポリマーとして記載されており、例えば、セルロース誘導体、特に、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、またはメチルヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロースエーテル類がある。これらエーテル類の種々の商品群には、かなり高い粘性を示すものがある。
【００５７】
また、二分子層錠剤も考えられ、この錠剤では、２つまたはそれ以上の顆粒の層を圧縮して、それぞれの層が互いに重なり合り、それぞれの層には異なる有効成分を含んでいる。二分子層錠剤は、それぞれの層またはゾーンの端部が露出するので、サンドイッチ状の外観になっている。
【００５８】
この医薬組成物は、さらに、有効成分をマイクロカプセル化して含んでいてもよい。これは、有効成分の小滴を、コーティング材または膜によって囲んで、数ミクロンから数ミリメートルの範囲の粒子としている。
【００５９】
ある実施形態では、本発明は、固体で、粒状、顆粒、小粒、ビーズ、あるいはペレットの形状であり、これを混合しカプセルまたは小袋に充填する、あるいは通常の方法で圧縮して錠剤にして、経口投与する医薬組成物を提供する。
【００６０】
好ましい実施形態では、２つの薬剤が少なくとも２つの別々の層になった、すなわち、第１薬剤と第２薬剤が、例えば１つまたはそれ以上の崩壊錠でなる中間不活性層で分離された二層または多層錠剤となった錠剤を提供する。
【００６１】
別の考えられる配合は、生分解ポリマーに基づくデポシステムである。ポリマーが分解すると、有効成分が徐々に放出される。生分解ポリマーの最も一般的なものは、乳酸、グリコール酸またはこれら２つの分子を組合わせて製造した加水分解性ポリエステル類である。これらのモノマーから製造されたポリマーは、ポリ（Ｄ、Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコリド）（ＰＧＡ）、およびポリ（Ｄ、Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー（ＰＬＧ）がある。
【００６２】
この医薬組成物の有用な投与形態は、限定するものではないが、固体、半固体、液体システムの口腔内崩壊システムであり、崩壊性または溶解性錠剤、軟または硬カプセル、ゲル、急速分散性剤形、徐分散性剤形、カプセル、フィルム、ウエハ、卵形、顆粒、バッカル／口腔粘膜付着パッチ、粉末、フリーズドライ（凍結乾燥）ウエハ、口腔内の唾液で分解する咀嚼錠、およびこれらの組合わせがある。有用なフィルムは、限定するものではないが、一層フィルムおよび乾燥多層フィルムがある。
【００６３】
別の有用な剤形は、例えばポロキサマー４０７（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７）であるリポソームゲル、および有効分を含むリポソーム液などの長期間注入可能システムがある。
【００６４】
組成物中の２つの有効薬剤は、１方を即放性、他方を徐放性として、あるいは、投薬量中の１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％を徐放性とし、残部を即放性とした即放性と徐放性の両方の薬剤を有して、異なる放出パターンにしたペレット剤形（カプセル）に配合できる。
【００６５】
本発明の医薬組成物は、１つ以上の薬学的許容できる賦形剤を含んでいる。例えば、錠剤は、ラクトース、エチルセルロース、微結晶セルロース、ケイ酸化微結晶セルロースなどの少なくとも１つのフィラー、架橋化ポリビニルピロリジノンなどの少なくとも１つの崩壊剤、ポリビニルピリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど少なくとも１つのバインダー、ラウリル硫酸ナトリウムなどの少なくとも１つの界面活性剤、コロイド状二酸化珪素など少なくとも１つの滑剤、ステアリン酸マグネシウムなど少なくとも１つの滑沢剤、を含むことができる。
【００６６】
本発明は、さらに、必要としている患者に、上記した本発明の医薬組成物を投与するパーキンソン病の治療方法を提供する。
【００６７】
本発明は、さらに、パーキンソン病における神経保護効果または対症効果、またはその両方の効果をもつ化合物から選ばれた２つの有効薬剤を用いてパーキンソン病治療用の医薬組成物を製造することに関する。
【００６８】
パーキンソン病の次のモデルは、公知であり、本発明によって使用できるものである。遊離ラジカルによる損傷は、パーキンソン病におけるドーパミン神経死の原因として強く関連している。
老化、ミトコンドリア機能障害、タンパク質凝集、ドーパミン酸化、および鉄過剰と関連する酸化的ストレスは、パーキンソン病の発病に繋がるものと考えられる。
【００６９】
ヒトの脳の剖検所見および動物モデルから得た膨大な生化学データは、黒質緻密部における酸化的ストレスの進行プロセスレスが、ドーパミンの作用による神経変性の開始となり得ることを示している。しかし、この酸化的ストレスは、１次的なものであるのか２次的なものであるのかは知られていない。
【００７０】
しかしながら、神経毒である６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ）およびＭＰＴＰ（Ｎ−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラハイドロピリジン）によって誘導された酸化的ストレスが、抗酸化作用のある神経保護剤の開発を意図した神経変性のプロセスを調べる動物モデルに使用されてきた。
神経毒ＭＰＴＰは、脳内で、酵素ＭＡＯ−Ｂによりプラスに電荷したＭＰＰ＋（１−メチル−４−フェニルピリジニウム）に変換され、黒質緻密部においてある種のドーパミン−生成神経を損傷することで、霊長類におけるパーキンソン病の原因になる。これは、ミトコンドリアでの酸化的リン酸化を抑える機能をして、ＡＴＰの枯渇および細胞死を招くことになる。また、カテコールアミンの生成を阻害し、ドーパミンと心筋ノルエピネフリン（ｃａｒｄｉａｃ ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）のレベルを下げ、チロシンヒドロキシラーゼ（ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ）を不活性化する。
【００７１】
６−ＯＨＤＡを用いた初期の研究では、この神経毒は、非常に反応性の高い物質であり、自動酸化を受け易く、モノアミンオキシダーゼにより酸化的に脱アミンして過酸化水素と反応性の酸素種（ＲＯＳ）を発生させることが示されている。この神経毒は、酸化的ストレスを経て神経変性作用を行う。酸化的ストレスの結果、ＲＯＳの発生が始まり、次いで脳膜脂質の過酸化が起きる。６−ＯＨＤＡのような神経毒と類似した内因性毒素が、脳内で形成され、神経変性のプロセスに関与している可能性が、多くの場合に観察されてきた。
【００７２】
ミトコンドリア機能障害は、パーキンソン病と関連付けられてきた。特に、パーキンソン病患者の脳、筋肉および血小板中におけるミトコンドリア電子伝達鎖コンプレックスＩに、システム的な活動の減少がみられている。
【００７３】
一般的な殺虫剤であるロテノン（ｒｏｔｅｎｏｎｅ）は、ミトコンドリア電子伝達鎖コンプレックスＩの高親和性な阻害剤である。パーキンソン病のロテノンモデルは、殺虫剤への暴露や、パーキンソン病の病因中のコンプレックスＩ機能障害が関与していることで実証されてきた。ロテノンは、脳を経て一様なコンプレックスＩ阻害を起こすが、ロテノンで処理したラットは、選択的な黒質ドーパミン変性、ユビキチン（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ）とシヌクレイン（ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ）ポジティブな黒質封入体の形成、および運動障害などパーキンソン病がもつ多くの特徴を示している。このロテノンモデルは、コンプレックスＩの欠損がパーキンソン病の病因になるという潜在的な関連性を実証したが、全身的なコンプレックスＩ障害が神経毒を招くメカニズムは知られていない。
【００７４】
本発明を以下の実施例で説明するが、これによって限定するものではない。
【実施例】
【００７５】
材料
細胞：
以下の実験では、ＡＴＣＣから入手したＰＣ−１２褐色細胞腫ラット副腎髄質細胞（ＡＴＣＣ番号：ＣＲＬ−１７２１）、およびヒト骨髄神経芽細胞腫ＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞（ＡＴＣＣ番号：ＨＴＢ−１１）を使用している。ＰＣ１２細胞は、１５％のウマ血清、２．５％のウシ血清、グルタミンおよび抗生物質を含むＦ１２Ｋ培地〔ギブコ社（Ｇｉｂｃｏ）〕中に維持した。ＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞は、１０％のウシ血清、グルタミンおよび抗生物質を含むイーグル最小必須培地〔バイオロジカルインダストリー社（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）〕で成育させた。両方の細胞ラインは、３７℃、５％ＣＯ２で維持した。
【００７６】
方法
インビトロ神経保護試験：
神経保護実験として、細胞をポリ−Ｌ−リシン〔シグマ社（Ｓｉｇｍａ）〕コーテングした９６ウェル細胞培養プレートに播種（ウェルあたり１または０．５×１０５細胞）した。プレートに播種後２４時に、培地を、ストレッサーの有りまたは無し、テスト薬剤の有りまたは無しの新しい成育培地と交換した。
【００７７】
ＰＣ１２とＳＫ細胞それぞれについて、血清飢餓、またはメチル−４−フェニルピリジニウム（ＭＰＰ＋）を２５０μＭと１２５μＭで、細胞毒性を誘導させた。薬剤を単独あるいは組合わせて種々の濃度で加え、３０分してから４８または７２時間損傷状態にした。神経細胞の損傷は、ＭＴＴテスト〔シグマ社（Ｓｉｇｍａ）〕を用いてミトコンドリアに基づく比色測定で評価した。ＭＴＴテストは、ＭＴＴが生存細胞により青色のホルマザン結晶に変換することに基いている。
【００７８】
５ｍｇ／ｍｌのＭＴＴ試薬を、各ウェルに入れた（各ウェルで最終１：１０に稀釈）。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で１時間培養した。過剰のＭＴＴを除き、残ったホルマザン結晶を、５０μＬのＤＭＳＯに溶解し、エリザリーダー（Ｅｌｉｓａ ｒｅａｄｅｒ）で定量した。ホルマザンの測定波長を５５０ｎｍ、参照波長を６２０ｎｍとした。
【００７９】
ＤＡと代謝物質のＨＰＬＣ分析用サンプル調製：
線条体組織サンプルを、オムニインターナショナル社（ＯＭＮＩ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）のオムニチップ均質化キット（ＯＭＮＩ Ｔｉｐ ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｉｎｇ ｋｉｔ）（中間速度、５秒間隔で３×１０秒）を用いて、氷中、５００μＬの均質化バッファー（０．１Ｍ過塩素酸、０．０２％ＥＤＴＡ、および１％ＥｔＯＨ）で均質化した。この均質化物（ホモジネート）を、５分間超音波処理してから、４℃、１５，０００ＲＰＭで遠心分離した。上澄み液を、新しい試験管に移し、ＨＰＬＣによってドーパミン濃度を分析した。
【００８０】
［実施例１］細胞死から護る薬剤組合わせのインビトロ迅速スクリーニング：
２つのインビトロシステムを用いて、ストレスをかけた細胞に対しての薬剤組合わせ効果を評価した。ここでは、ストレッサーのそれぞれについて４つの薬剤組合わせを用いた。２つの薬剤の比率は、比率（１：４と１：１０）と曝露時間を変えてみることにより最適化した。テストした薬剤組合わせは、（ａ）プラミペキソールとラサジリンの組合わせ、（ｂ）プラミペキソールとセレジリンの組合わせ、（ｃ）ラサジリンとロピニロールの組合わせ、そして（ｄ）セレジリンとロピニロールの組合わせである。
【００８１】
１．１．神経保護：
本実験の目的は、薬剤組合わせにより、インビトロでの細胞死からの保護能力を特徴づけることにある。
（ａ）ＰＣ１２とＳＫＮ−ＳＨ細胞を、３つの異なったＭＰＰ＋濃度（１２５、２５０および５００μＭ）で、あるいは血清を含まない培地で、４８および７２時間培養を行った。
（ｂ）上記した種々の薬剤比率での種々の薬剤組合わせをテストした。ここで用いた濃度は、ロピニロールが４００μＭ、２００μＭ、１００μＭ、５０μＭ；ラサジリンが４００μＭ、２００μＭ、１００μＭ、５０μＭ、１０μＭ；プラミペキソールが４００μＭ、２００μＭ、１００μＭ、５０μＭ；セレジリンが１００μＭ、５０μＭ、１０μＭ、１μＭである。細胞保護は、ＭＴＴによって検知した。
（ｃ）実験は、３回繰り返して再現性を実証した。
【００８２】
我々は、神経保護を調べるために２つのインビトロモデル、すなわち血清飢餓〔図１（Ａ）〜（Ｃ）〕とＭＰＰ＋処理細胞〔図２（Ａ）〜（Ｄ）〕で行っており、この２つの方策は、ＰＣ１２細胞にアポトーシスを誘導している。
【００８３】
細胞を、アポトーシス誘導と１つのパーキンソン薬剤単独で平行に処理したとき、ロピニロール〔図１（Ａ）、図１（Ｃ）、図２（Ａ）、図２（Ｂ）〕、ラサジリン〔図１（Ａ）、図２（Ａ）、図２（Ｃ）〕、パラミペキソール〔図１（Ｂ）、図２（Ｃ）〕またはセレジリン〔図１（Ｂ）、図１（Ｃ）、図２（Ｂ）、図２（Ｃ）〕のいずれも、神経保護の効果は僅かであった。１つをＤＲＡ群からもう１つをＭＡＯ阻害剤群から選んだ２つの薬剤を一緒に適用すると、細胞の生存率は増加し、神経保護効果は顕著であった〔図１（Ｃ）および図２（Ａ）〜（Ｃ）〕。
【００８４】
血清を含まない培地誘導のアポトーシスを処理するに使用した組合わせは、ロピニロール２００μＭとラサジリン５０μＭ、ロピニロール１００μＭとラサジリン１０μＭ〔図１（Ａ）〕、プラミペキソール２００μＭとセレジリン５０μＭ、プラミペキソール１００μＭとセレジリン１０μＭ〔図１（Ｂ）〕、ロピニロール２００μＭとセレジリン５０μＭ、およびロピニロール１００μＭとセレジリン１０μＭ〔図１（Ｃ）〕である。
【００８５】
ＭＰＰ＋誘導のアポトーシスを処理するに使用した組合わせは、ロピニロール４００μＭとラサジリン１００μＭ、ロピニロール２００μＭとラサジリン５０μＭ、ロピニロール１００μＭとラサジリン１０μＭ〔図２（Ａ）〕、ロピニロール４００μＭとセレジリン１００μＭ、ロピニロール２００μＭとセレジリン５０μＭ〔図２（Ｂ）〕、プラミペキソール４００μＭとラサジリン１００μＭ、プラミペキソール４００μＭとセレジリン１００μＭ〔図２（Ｃ）〕、そしてプラミペキソール２００μＭとラサジリン２００μＭ〔図２（Ｄ）〕である。これらのデータは、組合わせ処理の利点を示している。
【００８６】
［実施例２］パーキンソン病モデルにおける薬剤組合わせのインビボ特性：
テストした薬剤を、ＭＰＴＰ投与（５日間毎日）の３０分前に２つの異なる量でマウス（１つのグループに１０匹）に投与した。コントロール（無処理マウス）として、食塩水を注入しマウスを用いている。マウスは、次の要領で処理した。
【００８７】
【表１】
【００８８】
処理の効果を、５日目および１１日目での運動テスト（ロータロッド、およびオープンフィールド）、および１５日目での線条体のドーパミン／ジヒドロキシフェニル酢酸およびホモバニリン酸濃度の測定によって評価した。
【００８９】
２．１．自発運動能に及ぼす薬剤組合わせの有用効果：
図３の（Ａ）〜（Ｂ）は、実験の５日目でのロータロッドの落下潜伏時間（Ａ）、およびロータロッドの距離（Ｂ）によってテストした自発運動能の結果である。
【００９０】
ＭＰＴＰは、自発運動能に約３０％の減少を起しているようにみえるが、これは、薬剤の単独でも、組合わせでも回復する。
自発運動能における相違は、ドーパミンレベルのような生化学マーカーのレベルの相違より検知し難い。しかしながら、薬剤組合わせ処理で、ドーパミンレベル効果と関連および一致して、運動テストに顕著な有用な相違傾向が明瞭にみられている（下記を参照）。
【００９１】
一般に、人の運動効果は、ドーパミンレベルが８０％〜９０％近く減少した時点で検知されることに注目する必要がある。これらの効果を定量化するのは非常に難しく、にも拘わらず著しい相違が観察された事実は、この処理の有用な効果が大きいことを意味している。
【００９２】
図３の（Ｃ）は、１１日目でのオープンフィールドでのテストとして行った自発運動能をを示している。１１日目は、５日目より長い期間に亘る処理であり、半慢性的であるといえる。ドーパミンアゴニストを用いた慢性処理は、しばしば著しい自発運動能の増加を引き起こした。この過剰運動は、ドーパミンアゴニストの慢性的欠損モデルにおいて予想された反応である。
【００９３】
同様の挙動が、我々のオープンフィールドテストでも１１日目にみられる。自発運動能は、ＭＰＴＰ処理レベルがゼロであるコントロールよりほぼ２倍高くなっている。
組合わせ投与にの後では、過剰運動が完全になくなっていることは、（１）組合わせの神経保護効果、およびその結果としてドーパミンアゴニストに対するドーパミンシステムの損傷の軽減および正常化、（２）“ドーパミン治療の増加”に応える反応の潜在的な回復／バランスを示唆している。
単独処理した時には、ドーパミンアゴニストの潜在的なアンバランスな運動が減少している。
【００９４】
ＭＰＴＰ処理を６日間以上止めていた１１日目に、ＭＰＴＰ処理と正常な動物の間の差異が小さくなったことが説明でき、このモデルにおける予測された現象であることが注目される。しかしながら、５日目に観察された自発運動能の正常への回復した効果は、どの薬剤の単独ではみられず、また、１１日目に観察された起こり得る副作用の軽減されたことと併せて、ドーパミンアゴニストの作用を小さくしていることが非常に顕著であり、
組合わせ処理の効果と安全性の両面からの有用性を示唆している。
【００９５】
２．２．脳ドーパミンレベルに及ぼす組合わせの有用な効果：
図４でみられるように、ＭＰＴＰ処理（カラム２）は、処理なしマウス（カラム１）に比べてドーパミンレベルを７０％以上下げている。ラサジリンおよびプラミペキソール単独の低投薬量（それぞれ０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ）では、ドーパミンレベルの顕著な回復となっていない（カラム３、４）が、これら２つの低投薬量を組合わせると、ドーパミンレベルの著しい増加となった（カラム５）。同様に、それぞれの成分単独を高投薬量（ラサジリン０．１ｍｇ／ｋｇ、およびプラミペキソール１ｍｇ／ｋｇ）（カラム６、７）では、顕著ではあるが少しの増加であり、組合わせると、ドーパミンレベルを正常レベルの８０％まで回復させている（カラム８）。各薬剤単独で投薬量を２倍にすると、その効果に非常に小さな増加がある（カラム３と５、および４と６）が、別の薬剤を加えると、２つの異なる薬剤メカニズムに由来しての増加であるめざましい違いが出てくることに注目することは重要である。
【００９６】
我々の実験モデルでのＭＰＴＰ負荷マウスにおいてドーパミンレベルを回復するには、ラサリジン単独投与では０．５ｍｇ／ｋｇの投薬量が必要であり、一方、プラミペキソール単独では１ｍｇ／ｋｇ以上（図示してない）の量で投与しなければならないことに注目
すべきである。
【００９７】
従って、２つの化合物を組合わせると、それらの投薬量を非常に少なくすることが可能になる。これは、望まない副作用を少なくすることであり、より長い期間に亘って薬剤の効能を可能にすることから、極めて重要である。
【００９８】
［実施例３］固定投薬量組合わせ配合のデザイン：
固定投薬量組合わせ（ＦＤＣ：Ｆｉｘｅｄ Ｄｏｓｅ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）は、組合わせ効果を最大にする最適放出プロフィールができるように設計するものである。特に、例としてラサリジン−プラミペキソールの組合わせでは、２つの成分の薬物動態学的挙動および半減期が非常に異なっている。
【００９９】
薬物動態学的（ＰＫ）と薬物動態力学的（ＰＤ）性状により、ラサジリンは１日に１回、プラミペキソール１日に４回投与される。この組合わせ効果を最大にするために、この配合では、成分が最適速度で分布し吸収されて組合わせ効果が出るような２つの成分の放出プロフィールをもって設計している。
１つの可能性は、ラサジリンが即時に放出され、プラミペキソールがゆっくりと放出されるようにする。その他、成分それぞれを２つのゆっくりとした放出プロフィールで最適にするという選択がある。
【技術分野】
【０００１】
本発明は神経変性疾患の分野であり、特に、パーキンソン病治療の組成物および方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病は、黒質緻密部における慢性および進行性ドーパミン作動性神経の脱落で特徴付けられ、ジスキネシア、安静時振戦、筋強剛、および歩行障害を含む運動障害となる神経変性である。
【０００３】
パーキンソン病の医学的な治療は、黒質神経の神経変性プロセスを止める、遅くする、範囲を小さくする、あるいは出来る限り小さくすること（神経保護療法）と、生化学的な不均衡をなくすこと（対症療法）を指向している。パーキンソン病の対症療法の主要な方向は、ドーパミン合成を増加させ、あるいはドーパミン受容体の活動とプレシナプス部位からのドーパミン放出を刺激し、プレシナプス受容体とドーパミン異化作用によるドーパミン再取込みを阻害することである。
【０００４】
パーキンソン病の医薬治療で最も信頼できる方法は、レボドパ（ｌｅｖｏｄｏｐａ）などＤＯＰＡ含有物によるものである。レボドパは、一般に、レボドパの半減期を延ばす作用があるカルビドパ（ｃａｒｂｉｄｏｐａ）と組合わせて投与される。しかしながら、これら薬剤の効能は、黒質部内で進行する神経の変性によって時間とともに減少していく。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、パーキンソン病の治療に使用され、あるいは提案されている公知の薬剤を、それらの薬剤が患者の状態を改善するに、より有効となるようにした配合を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
１つの態様では、本発明は、パーキンソン病治療の医薬組成物に関するものであり、パーキンソン患者に対症効果または神経保護効果、またはそれら両方から選ばれた２つの異なる効果のある薬剤をモル比で１：１から１：１００の範囲にする固定投薬量組合わせである。
【０００７】
別の態様では、本発明は、パーキンソン病の治療方法を提供するものであり、必要としている患者に、本発明の薬剤組合わせでなる医薬組成物を投与することからなっている。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】（Ａ）〜（Ｃ）は、パーキンソン薬剤およびその薬剤の組合わせが、血清を含まない培地で誘導されたＰＣ１２細胞のアポトーシスに及ぼす神経保護効果を、細胞の生存率（％）で測定して示している。 （Ａ）：（１）飢餓；（２）ロピニロール（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）２００mＭ；（３）ロピニロール１００mＭ；（４）ラサジリン（ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ）５０mＭ；（５）ラサジリン１００mＭ；（６）ロピニロール２００mＭとラサジリン５０mＭの組合わせ；（７）ロピニロール１００mＭとラサジリン１０mＭの組合わせ； （Ｂ）：（１）飢餓；（２）プラミペキソール（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）２００mＭ；（３）プラミペキソール１００mＭ；（４）セレジリン（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）５０mＭ；（５）セレジリン１０mＭ；（６）プラミペキソール２００mＭとセレジリン５０mＭの組合わせ；（７）プラミペキソール１００mＭとセレジリン１０mＭの組合わせ； （Ｃ）：（１）飢餓；（２）ロピニロール２００mＭ；（３）ロピニロール１００mＭ；（４）セレジリン５０mＭ；（５）セレジリン１０mＭ；（６）ロピニロール２００mＭとセレジリン５０mＭの組合わせ；（７）ロピニロール１００mＭとセレジリン１０mＭの組合わせ；
【０００９】
【図２】（Ａ）〜（Ｄ）は、パーキンソン薬剤およびその組合わせが、ＭＰＰ＋で誘導されたＰＣ１２細胞アポトーシスに及ぼす神経保護効果を、細胞の生存率（％）を測定して示している。（Ａ）〜（Ｃ）は、神経保護効果を、コントロールの細胞生存率（％）で測定した結果であり、（Ｄ）は、毒性割合（％）として測定した結果である。 （Ａ）：（１）ＭＰＰ＋、２５０mＭ；（２）ロピニロール４００mＭ；（３）ロピニロール２００mＭ；（４）ロピニロール１００mＭ；（５）ラサジリン１００mＭ；（６）ラサジリン５０mＭ；（７）ラサジリン１０μＭ；（８）ロピニロール４００μＭとラサジリン１００μＭの組合わせ；（９）ロピニロール２００μＭとラサジリン５０μＭの組合わせ；（１０）ロピニロール１００μＭとラサジリン１０μＭの組合わせ； （Ｂ）（１）ＭＰＰ＋、２５０mＭ；（２）ロピニロール４００mＭ；（３）ロピニロール２００mＭ；（４）セレジリン１００mＭ；（５）セレジリン５０mＭ；（６）ロピニロール４００μＭとセレジリン１００μＭの組合わせ；（７）ロピニロール２００μＭとセレジリン５０μＭの組合わせ； （Ｃ）（１）ＭＰＰ＋、２５０mＭ；（２）プラミペキソール４００mＭ；（３）ラサジリン１００mＭ；（４）セレジリン１００mＭ；（５）プラミペキソール４００μＭとラサジリン１００μＭの組合わせ；（６）プラミペキソール４００μＭとセレジリン１００μＭの組合わせ； （Ｄ）（１）ＭＰＰ＋、５００mＭ；（２）プラミペキソール４００mＭ；（３）ラサジリン４００mＭ；（４）プラミペキソール２００μＭとラサジリン２００μＭの組合わせ；（５）コントロール；
【００１０】
【図３】（Ａ）〜（Ｃ）は、ＭＰＴＰ処理マウスの自発運動能に及ぼす薬剤組合わせの有用な効果を、実験５日目（Ａ〜Ｂ）及び１１日目（Ｃ）に、ロータロッドの落下潜伏時間（Ａ）、ロータロッドの距離（Ｂ）〜（Ｃ）で測定した結果で示す。 （１）コントロール；（２）ＭＰＴＰ；（３）ラサジリン０．１ｍｇ／ｋｇ；（４）プラミペキソール１ｍｇ／ｋｇ；（５）（３）と（４）の組合わせ；
【００１１】
【図４】ＭＰＴＰ処理マウスのドーパミンレベルに及ぼす薬剤組合わせの有用効果を示している。 （１）処理なしマウス；（２）ＭＰＴＰ；（３）ラサジリン０．０５ｍｇ／ｋｇ；（４）プラミペキソール０．５ｍｇ／ｋｇ；（５）（３）と（４）の組合わせ；（６）ラサジリン０．１ｍｇ／ｋｇ；（７）プラミペキソール１ｍｇ／ｋｇ；（８）（６）と（７）の組合わせ； ＤＡはドーパミンである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
１つの態様で本発明は、パーキンソン病患者を、２つの異なる有効薬剤を用いて組合わせた処理に関するものである。
２つの異なる作用機構、例えば、一方が神経保護効果で、他方が脳内のドーパミン合成を増加させる対症効果を有する２つの薬剤を用いての組合わせた処理は、相乗効果的有用治療の価値を生む非常によい機会である。さらに、抗アポトーシス作用または抗酸化ストレス作用を有する薬剤は、抗コリンエステラーゼ阻害薬またはＮＭＤＡアンタゴニストと組合わせると有益である。
【００１３】
本発明のこの態様の合理的背景には、２つの組合わせ成分の比率が正確に合わせられなければならず、２つの成分が、好ましくは最適の薬物動態学的な効能と効果、および患者の服薬に都合がいいように単回投与形態に配合されていることである。
【００１４】
ここで使用する用語“固定投薬量組合わせ”は、２つの異なる薬剤を、正確な比率で、つまり所定の投薬量にした一つの投薬量の配合を意味している。複数の薬剤で処理するときに、成分の正確な比率、タイミング、投与および薬物動態学的な態様は、非常に重要な役割を果たす。最適な固定投薬量組合わせを決定するには、効能と効力の結合／相乗効果が重要であるだけでなく、各成分の相対的な薬物動態学的態様と最適な配合が重要である。
【００１５】
パーキンソン病の現在行われている単一治療および組合わせ治療に比べて、本発明の組合わせ治療効果が優れているのは、最適の薬物動態学的な特性を与えるユニークな組合わせ比率と配合に基くものであり、１つまたは両方の薬剤の吸収、半減期および拡がりを改善している。
【００１６】
この態様によれば、本発明は、医薬的に許容できる担体と、パーキンソン病患者に対症効果または神経保護効果、またはそれら両方の効果を有する化合物から選ばれた２つの有効薬剤をモル比率で１：１から１：１００の範囲で含んでいるパーキンソン病治療医薬組成物を提供するものである。
【００１７】
対症効果または神経保護効果、またはそれら両方の効果を有する化合物は、次の薬剤の２つ異なるグループから選ばれる。
（１）ドーパミン受容体アゴニスト（ＤＲＡ）
（２）モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤
（３）レボドパ単独、またはデカルボキシラーゼ阻害剤との組合わせ、および／またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤との組合わせ
（４）グルタメート受容体アゴニストまたはアンタゴニスト
（５）スピントラッピング剤
（６）抗酸化剤
（７）抗炎症剤
【００１８】
１つの実施形態では、有効薬剤のうちの一つが、通常ドーパミンによって刺激される脳内神経中のドーパミン受容体を刺激することができるドーパミン受容体アゴニスト（ＤＲＡ）である。このアゴニストは、ドーパミン受容体サブタイプ上に選択的に作用することができる。
【００１９】
本発明に使用することができるドーパミン受容体アゴニストの例は、限定するものではないが、プラミペキソール、ロピニロール、ピリベディル（ｐｉｒｉｂｅｄｉｌ）、リスリド（ｌｉｓｕｒｉｄｅ）、カベルゴリン（ｃａｂｅｒｇｏｌｉｎｅ）、アポモルフィン（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）、ロチゴチン（ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）およびペルゴリド（ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ）がある。
【００２０】
好ましい実施形態では、アゴニストは、プラミペキソール、ロピニロール、およびアポモルフィンであり、最も好ましくは、プラミペキソールとロピニロールである。プラミペキソールとアポモルフィンは、対症効果と神経保護効果の両方を有し、ロピニロールは、対症効果を有している。
【００２１】
別の実施形態では、２つの有効薬剤のうちの１つが、ＭＡＯ阻害剤、好ましくは、パーキンソン病の治療薬剤として承認されているラサジリンやセレジリンなどのプロパルギルアミン−タイプＭＡＯ−Ｂ阻害剤である。
パーキンソン病におけるＭＡＯ阻害の主論理的根拠は、線条体ドーパミン作用を高めることで、これにより対症的な運動症状を改善する。ＭＡＯ阻害剤は、また、その加水分解に関係する酵素であるモノアミンオキシダーゼＢを阻害することで、ドーパミンのレベルを高める。さらに、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、その抗酸化作用と抗アポトーシス作用により、神経保護作用を示す。
【００２２】
また別の実施形態で、有効薬剤のうちの１つは、ドーパミンの前駆体であるレボドパ（Ｌ−ＤＯＰＡ）であり、これは、ドーパミンができない血液−脳のバリヤーを越えることができる。中枢神経系では、レボドパは、芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ（以下“デカルボキシラーゼ”と記す）によって代謝されてドーパミンとなり、脳内ドーパミンレベルを高めるので、パーキンソン病の対症治療とされる。
【００２３】
しかしながら、レボドパは、周辺組織、つまり脳の外部でもドーパミンに変換される。脳周辺でのドーパミン生成を抑えるために、１つの実施形態では、カルビドパやベンセラジド（ｂｅｎｓｅｒａｚｉｄｅ）のような周辺デカルボキシラーゼ阻害剤をレボドラと一緒に投与される。また別の実施形態では、トルカポン（ｔｏｌｃａｐｏｎｅ）やエンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）のようなカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤を、レボドパとカルビドパと一緒に投与して、周辺組織でのドーパミン生成を抑えている。カルビドパとＣＯＭＴ阻害剤は共に、単独でパーキンソン病患者に与えても有用な効果を持たないので、これらは、本発明による有効薬剤とはみなせない。
【００２４】
また別の実施形態で、これら２つの有効薬剤のうちの１つは、グルタメート受容体アゴニストまたはアンタゴニストであり、この例は、限定するものではないが、アマンタディン（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ）、ミノサイクリン（ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ）、レマセミド（ｒｅｍａｃｅｍｉｄｅ）などである。
【００２５】
グルタミン作動性の視床下核−淡蒼球経路は、ドータミンが少なくなると極度に活性となり、視床下核および視床下核−淡蒼球からグルタミンが過度に移動して、無動、筋強剛に陥る。グルタメート受容体アンタゴニストによってこの経路を阻害すると、アセチルコリンとドーパミン移動のバランスが回復し、これらの運動症状を逆転させる。パーキンソン病の発病がグルタメートに引き起こされた神経の損傷によるものであり、グルタメートアンタゴニストがパーキンソン病における神経保護作用をしている、と仮定できる。
【００２６】
シナプス刺激性アミノ酸神経伝達物質（主に、グルタメートおよびアスパラテート）および他の中枢神経興奮および抑制の神経伝達物質の異常機能は、てんかん、パーキンソン病およびアルツハイマー病を含む一連の神経変性脳障害の発病および進行に関係している。これらには、中枢神経刺激性シナプスで前および／後接合性に作用するＮ−メチル−ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）−、および非ＮＭＤＡサブタイプグルタメート−受容体アンタゴニスト、および代謝型グルタメート受容体アゴニストおよびアンタゴニストがある。グループＩのアンタゴニスト、グループＩＩおよびＩＩＩｍＧｌｕ受容体のアゴニストは、神経保護的および対症的な性質を示す。ＮＭＤＡ受容体は、興奮毒性における最も害のある要因の１つであるので、この受容体のアンタゴニストは、外傷性脳障害、脳卒中、およびアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの神経変性疾患を含む興奮毒性に係る状態の治療に大きな期待がもてる。
【００２７】
１つの実施形態では、有効薬剤の１つが、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである。アマンタディンは、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストおよび抗コリン剤で、対症効果と神経保護効果の両方を有している。
【００２８】
ミノサイクリンは、薬効範囲の広いテトラサイクリン系抗生物質の一つであり、神経保護効果を有している。薬効範囲の広いテトラサイクリン系抗生物質であるミノサイクリン、およびレマセミドは、共に神経保護特性を有している。
【００２９】
また別の実施形態で、２つの有効薬剤のうちの１つは、限定するものではないが、４−ヒドロキシ−［２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（テムポール（ｔｅｍｐｏｌ））、a−（４−ピリジル−１−オキシド）−Ｎ−ターシャルブチルニトロン（ＰＯＢＮ）、またはa−フェニル−ターシャルブチルニトロン（ＰＢＮ）などのスピントラッピング剤であり、神経保護剤として知られている。
【００３０】
また別の実施形態で、２つの有効薬剤のうちの１つは、神経保護効果を有する抗酸化剤であり、限定するものではないが、メラトニン；ビタミンＣ；ビタミンＤ；β−カロチン；１７β−エストラジオールなどのエストロゲン；ビタミンＥ、２，４，６−トリメチルフェノール、Ｎ−アセチルセロトニン、および５−ヒドロキシインドールなどのフェノール性化合物；およびカンナビノイド；がある。
ステロイド分子群の中では、エストロゲンのみが、酸化的負荷が大きくなることで起こる神経細胞死を抑えることができる。
【００３１】
また別の実施形態で、２つの有効薬剤のうちの１つは、非ステロイド抗炎症剤である抗炎症剤であり、これには、限定するものではないが、イブプロフェン（Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、ニメスリド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、パレコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、スリンダク（ｓｕｌｉｎｄａｃ）；ロフェコキシブ−セレコキシブ、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、アスピリン（ａｓｐｉｒｉｎ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、ジフルニサル（ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ）、フェノプロフェン（ｆｅｎｏｐｒｏｆｅｎ）、スリンダク（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、またはメクロフェン（ｍｅｃｌｏｆｅｎ）；またはタンパク質フィコシアニン（ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ）（ｐｃ）；そして限定するものではないがメチルプレドニゾロン（Ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）などの抗炎症性ステロイド、がある。
【００３２】
好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、以下のものである。
（１）プラミペキソールと、以下の成分との組合わせ
ラサジリン、セレジリン、ロピニロール、ピリベディル、ブロモクリプチン、ペルゴリド、リスリド、カベルゴリン、アポモルフィン、ロチゴチン、レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、アマンタディン、またはミノサイクリン
【００３３】
（２）ロピニロールと、以下の成分との組合わせ
ラサジリン、セレジリン、ピリベディル、ブロモクリプチン、ペルゴリド、リスリド、カベルゴリン、アポモルフィン、ロチゴチン、レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、アマンタディン、またはミノサイクリン
【００３４】
（３）ピリベディルと、以下の成分との組合わせ
ラサジリン、セレジリン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、リスリド、カベルゴリン、アポモルフィン、ロチゴチン、レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、アマンタディン、またはミノサイクリン
【００３５】
（４）ブロモクリプチンと、以下の成分との組合わせ
ラサジリン、セレジリン、ペルゴリド、リスリド、カベルゴリン、アポモルフィン、ロチゴチン、レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、アマンタディン、またはミノサイクリン
【００３６】
（５）ペルゴリドと、以下の成分との組合わせ
ラサジリン、セレジリン、リスリド、カベルゴリン、アポモルフィン、ロチゴチン、レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、アマンタディン、またはミノサイクリン
【００３７】
（６）リスリドと、以下の成分との組合わせ
セレジリン、ラサジリン、カベルゴリン、アポモルフィン、ロチゴチン、レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、アマンタディン、またはミノサイクリン
【００３８】
（７）カベルゴリンと、以下の成分との組合わせ
ラサジリン、セレジリン、アポモルフィン、ロチゴチン、レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、アマンタディン、またはミノサイクリン
【００３９】
（８）アポモルフィンと、以下の成分との組合わせ
セレジリン、ラサジリン、ロチゴチン、レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、アマンタディン、またはミノサイクリン
【００４０】
（９）ロチゴチンと、以下の成分との組合わせ
ラサジリン、セレジリン、レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、アマンタディン、またはミノサイクリン
【００４１】
（１０）セレジリンと、以下の成分との組合わせ
レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、アマンタディン、ミノサイクリン、またはラサジリン
【００４２】
（１１）ラサジリンと、以下の成分との組合わせ
レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、アマンタディン、またはミノサイクリン
【００４３】
（１２）アマンタディンと、以下の成分との組合わせ
レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、またはミノサイクリン
【００４４】
（１３）レボドパと一緒にしたミノサイクリン、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、またはカルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ
【００４５】
本発明によると、プラミペキソールとラサジリンまたはセレジリンとの組合わせ、またはロピニロールとラサジリンまたはセレジリンとの組合わせは、これらの化合物を別個に用いたときより、インビトロでＭＰＰ＋または血清飢餓での神経細胞の生存を改善あるいは維持するにより効果があることが見出された（実施例１参照）。
【００４６】
さらに本発明から、プラミペキソールとラサジリンの組合わせは、これら２つの化合物のいずれか一方を単独に投与されたときより、ＭＰＴＰ処理マウスの自発運動能、および黒質におけるドーパミン神経のドーパミンレベルを回復する効果に優れていることが見出された（実施例２参照）。
【００４７】
これは、５日間処理したマウス、および１１日間処理したマウスの両方で事実である。この発見から、組合わせ治療は、神経保護の作用をして、この結果、ドーパミンアゴニストへのドーパミンシステムの障害を緩和し、正常な感受性となる。
【００４８】
組合わせ治療は、また１つのドーパミン薬剤を単独で投与したときに起きる“ドーパミン治療の増大”に対して動物が潜在的にもつ不均衡反応を、回復または均衡をとるように作用しているように見える。従って、好ましい実施形態では、この医薬組成物は、ドーパミン受容体アゴニストをＭＡＯ阻害剤と組合わせている。
例えば、医薬組成物は、プラミペキソール、ロピニロール、ピリベディル、リスリド、カベルゴリン、アポモルフィン、ロチゴチン、ブロモクリプチン、またはペルゴリドから選ばれたドーパミン受容体アゴニストを、ラサジリンまたはセレジリンなどのプロパルギルアミン−タイプＭＡＯ−Ｂ阻害剤と組合わせる。
【００４９】
特に、医薬組成物は、（１）ラサジリンと組合わせたプラミペキソール、（２）セレジリンと組合わせたプラミペキソール、（３）ラサジリンと組合わせたロピニロール、または（４）セレジリンと組合わせたロピニロール、である。
【００５０】
プラミペキソールとラサジリンのモル比率は、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１２：１、１４：１、１６：１、１８：１、２０：１、３０：１、４０：１、５０：１、または１００：１から選ばれ、プラミペキソールとセレジリンのモル比率は、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１２：１、１４：１、１６：１、１８：１、２０：１、３０：１、４０：１、５０：１、または１００：１から選ばれ、ロピニロールとセレジリンのモル比率は、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１２：１、１４：１、１６：１、１８：１、２０：１、３０：１、４０：１、５０：１、または１００：１から選ばれ、ロピニロールとラサジリンのモル比率は、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１２：１、１４：１、１６：１、１８：１、２０：１、３０：１、４０：１、５０：１、または１００：１から選ばれる。
【００５１】
最も好ましい実施形態では、プラミペキソールとラサジリンのモル比率は、１：１と約１０：１の間である。このモル比率を有する固定投薬量組合わせは、プラミペキソールが約０．０１ｍｇから約４５ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇから６ｍｇであり、ラサジリンが約０．０１ｍｇから約１０ｍｇ、好ましくは約０．０５ｍｇから、約１ｍｇである。この２つの化合物の分子量が非常に近いので、モル比率と重量比率は近く、これら２つの比率は、本発明では互いに取り替え出来る程の関係にある。
【００５２】
本発明の医薬組成物は、有効薬剤のそれぞれが、即放性、徐放性、または即放性と徐放性の両方として配合されている２つの有効薬剤の固定投薬量組合わせでなっている。
【００５３】
好ましい実施形態では、医薬組成物は、次の固定投薬量でなっている。
（１）徐放性のプラミペキソールと、徐放性のラサジリンまたはセレジリン
（２）徐放性のプラミペキソールと、即放性のラサジリンまたはセレジリン
（３）徐放性と即放性のプラミペキソールと、徐放性と即放性のラサジリンまたはセレジリンで、プラミペキソールの５０％以下およびラサジリンまたはセレジリンの５０％以下が徐放性
（４）徐放性のロピニロールと、徐放性のラサジリンまたはセレジリン
（５）徐放性のロピニロールと、即放性のラサジリンまたはセレジリン
（６）徐放性のアポモルフィンと、徐放性のレボドパとカルビドパの組合わせ
【００５４】
徐放性配合の場合には、プラミペキソールの投薬量が約０．０１ｍｇから約４５ｍｇ、ラサジリンの投薬量が約０．０１ｍｇから約１０ｍｇであり、つまり、プラミペキソールの投薬量が、０．０１、０．０２、０．０４、０．０６、０．０８、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、 １．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、または４５ｍｇで、一方、ラサジリンの投薬量が、０．０１、０．０２、０．０４、０．０６、０．０８、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、 ０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｍｇで、上に定義したモル比率とする。
【００５５】
特に、固定投薬量組合わせにおけるプラミペキソールとラサジリンの投薬量は、特に制限するものではないが、プラミペキソール６ｍｇとラサジリン０．６ｍｇ、プラミペキソール４．５ｍｇとラサジリン１．２ｍｇ、プラミペキソール３ｍｇとラサジリン０．３ｍｇ、プラミペキソール３ｍｇとラサジリン１．２ｍｇ、プラミペキソール２ｍｇとラサジリン０．２ｍｇ、あるいは、プラミペキソール１．５ｍｇとラサジリン１．２ｍｇ、である。
【００５６】
本発明の医薬組成物は、適切な形状にすることができ、例えば、有効成分を親水性ポリマーが膨潤して形成されたゲルを通して溶解液（インビトロ）または胃液（インビボ）に接触させることで、可溶性有効成分の放出をコントロールするマトリックス錠剤などの錠剤がある。多くのポリマーが、このようなゲル生成能のあるポリマーとして記載されており、例えば、セルロース誘導体、特に、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、またはメチルヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロースエーテル類がある。これらエーテル類の種々の商品群には、かなり高い粘性を示すものがある。
【００５７】
また、二分子層錠剤も考えられ、この錠剤では、２つまたはそれ以上の顆粒の層を圧縮して、それぞれの層が互いに重なり合り、それぞれの層には異なる有効成分を含んでいる。二分子層錠剤は、それぞれの層またはゾーンの端部が露出するので、サンドイッチ状の外観になっている。
【００５８】
この医薬組成物は、さらに、有効成分をマイクロカプセル化して含んでいてもよい。これは、有効成分の小滴を、コーティング材または膜によって囲んで、数ミクロンから数ミリメートルの範囲の粒子としている。
【００５９】
ある実施形態では、本発明は、固体で、粒状、顆粒、小粒、ビーズ、あるいはペレットの形状であり、これを混合しカプセルまたは小袋に充填する、あるいは通常の方法で圧縮して錠剤にして、経口投与する医薬組成物を提供する。
【００６０】
好ましい実施形態では、２つの薬剤が少なくとも２つの別々の層になった、すなわち、第１薬剤と第２薬剤が、例えば１つまたはそれ以上の崩壊錠でなる中間不活性層で分離された二層または多層錠剤となった錠剤を提供する。
【００６１】
別の考えられる配合は、生分解ポリマーに基づくデポシステムである。ポリマーが分解すると、有効成分が徐々に放出される。生分解ポリマーの最も一般的なものは、乳酸、グリコール酸またはこれら２つの分子を組合わせて製造した加水分解性ポリエステル類である。これらのモノマーから製造されたポリマーは、ポリ（Ｄ、Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコリド）（ＰＧＡ）、およびポリ（Ｄ、Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー（ＰＬＧ）がある。
【００６２】
この医薬組成物の有用な投与形態は、限定するものではないが、固体、半固体、液体システムの口腔内崩壊システムであり、崩壊性または溶解性錠剤、軟または硬カプセル、ゲル、急速分散性剤形、徐分散性剤形、カプセル、フィルム、ウエハ、卵形、顆粒、バッカル／口腔粘膜付着パッチ、粉末、フリーズドライ（凍結乾燥）ウエハ、口腔内の唾液で分解する咀嚼錠、およびこれらの組合わせがある。有用なフィルムは、限定するものではないが、一層フィルムおよび乾燥多層フィルムがある。
【００６３】
別の有用な剤形は、例えばポロキサマー４０７（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７）であるリポソームゲル、および有効分を含むリポソーム液などの長期間注入可能システムがある。
【００６４】
組成物中の２つの有効薬剤は、１方を即放性、他方を徐放性として、あるいは、投薬量中の１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％を徐放性とし、残部を即放性とした即放性と徐放性の両方の薬剤を有して、異なる放出パターンにしたペレット剤形（カプセル）に配合できる。
【００６５】
本発明の医薬組成物は、１つ以上の薬学的許容できる賦形剤を含んでいる。例えば、錠剤は、ラクトース、エチルセルロース、微結晶セルロース、ケイ酸化微結晶セルロースなどの少なくとも１つのフィラー、架橋化ポリビニルピロリジノンなどの少なくとも１つの崩壊剤、ポリビニルピリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど少なくとも１つのバインダー、ラウリル硫酸ナトリウムなどの少なくとも１つの界面活性剤、コロイド状二酸化珪素など少なくとも１つの滑剤、ステアリン酸マグネシウムなど少なくとも１つの滑沢剤、を含むことができる。
【００６６】
本発明は、さらに、必要としている患者に、上記した本発明の医薬組成物を投与するパーキンソン病の治療方法を提供する。
【００６７】
本発明は、さらに、パーキンソン病における神経保護効果または対症効果、またはその両方の効果をもつ化合物から選ばれた２つの有効薬剤を用いてパーキンソン病治療用の医薬組成物を製造することに関する。
【００６８】
パーキンソン病の次のモデルは、公知であり、本発明によって使用できるものである。遊離ラジカルによる損傷は、パーキンソン病におけるドーパミン神経死の原因として強く関連している。
老化、ミトコンドリア機能障害、タンパク質凝集、ドーパミン酸化、および鉄過剰と関連する酸化的ストレスは、パーキンソン病の発病に繋がるものと考えられる。
【００６９】
ヒトの脳の剖検所見および動物モデルから得た膨大な生化学データは、黒質緻密部における酸化的ストレスの進行プロセスレスが、ドーパミンの作用による神経変性の開始となり得ることを示している。しかし、この酸化的ストレスは、１次的なものであるのか２次的なものであるのかは知られていない。
【００７０】
しかしながら、神経毒である６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ）およびＭＰＴＰ（Ｎ−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラハイドロピリジン）によって誘導された酸化的ストレスが、抗酸化作用のある神経保護剤の開発を意図した神経変性のプロセスを調べる動物モデルに使用されてきた。
神経毒ＭＰＴＰは、脳内で、酵素ＭＡＯ−Ｂによりプラスに電荷したＭＰＰ＋（１−メチル−４−フェニルピリジニウム）に変換され、黒質緻密部においてある種のドーパミン−生成神経を損傷することで、霊長類におけるパーキンソン病の原因になる。これは、ミトコンドリアでの酸化的リン酸化を抑える機能をして、ＡＴＰの枯渇および細胞死を招くことになる。また、カテコールアミンの生成を阻害し、ドーパミンと心筋ノルエピネフリン（ｃａｒｄｉａｃ ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）のレベルを下げ、チロシンヒドロキシラーゼ（ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ）を不活性化する。
【００７１】
６−ＯＨＤＡを用いた初期の研究では、この神経毒は、非常に反応性の高い物質であり、自動酸化を受け易く、モノアミンオキシダーゼにより酸化的に脱アミンして過酸化水素と反応性の酸素種（ＲＯＳ）を発生させることが示されている。この神経毒は、酸化的ストレスを経て神経変性作用を行う。酸化的ストレスの結果、ＲＯＳの発生が始まり、次いで脳膜脂質の過酸化が起きる。６−ＯＨＤＡのような神経毒と類似した内因性毒素が、脳内で形成され、神経変性のプロセスに関与している可能性が、多くの場合に観察されてきた。
【００７２】
ミトコンドリア機能障害は、パーキンソン病と関連付けられてきた。特に、パーキンソン病患者の脳、筋肉および血小板中におけるミトコンドリア電子伝達鎖コンプレックスＩに、システム的な活動の減少がみられている。
【００７３】
一般的な殺虫剤であるロテノン（ｒｏｔｅｎｏｎｅ）は、ミトコンドリア電子伝達鎖コンプレックスＩの高親和性な阻害剤である。パーキンソン病のロテノンモデルは、殺虫剤への暴露や、パーキンソン病の病因中のコンプレックスＩ機能障害が関与していることで実証されてきた。ロテノンは、脳を経て一様なコンプレックスＩ阻害を起こすが、ロテノンで処理したラットは、選択的な黒質ドーパミン変性、ユビキチン（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ）とシヌクレイン（ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ）ポジティブな黒質封入体の形成、および運動障害などパーキンソン病がもつ多くの特徴を示している。このロテノンモデルは、コンプレックスＩの欠損がパーキンソン病の病因になるという潜在的な関連性を実証したが、全身的なコンプレックスＩ障害が神経毒を招くメカニズムは知られていない。
【００７４】
本発明を以下の実施例で説明するが、これによって限定するものではない。
【実施例】
【００７５】
材料
細胞：
以下の実験では、ＡＴＣＣから入手したＰＣ−１２褐色細胞腫ラット副腎髄質細胞（ＡＴＣＣ番号：ＣＲＬ−１７２１）、およびヒト骨髄神経芽細胞腫ＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞（ＡＴＣＣ番号：ＨＴＢ−１１）を使用している。ＰＣ１２細胞は、１５％のウマ血清、２．５％のウシ血清、グルタミンおよび抗生物質を含むＦ１２Ｋ培地〔ギブコ社（Ｇｉｂｃｏ）〕中に維持した。ＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞は、１０％のウシ血清、グルタミンおよび抗生物質を含むイーグル最小必須培地〔バイオロジカルインダストリー社（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）〕で成育させた。両方の細胞ラインは、３７℃、５％ＣＯ２で維持した。
【００７６】
方法
インビトロ神経保護試験：
神経保護実験として、細胞をポリ−Ｌ−リシン〔シグマ社（Ｓｉｇｍａ）〕コーテングした９６ウェル細胞培養プレートに播種（ウェルあたり１または０．５×１０５細胞）した。プレートに播種後２４時に、培地を、ストレッサーの有りまたは無し、テスト薬剤の有りまたは無しの新しい成育培地と交換した。
【００７７】
ＰＣ１２とＳＫ細胞それぞれについて、血清飢餓、またはメチル−４−フェニルピリジニウム（ＭＰＰ＋）を２５０μＭと１２５μＭで、細胞毒性を誘導させた。薬剤を単独あるいは組合わせて種々の濃度で加え、３０分してから４８または７２時間損傷状態にした。神経細胞の損傷は、ＭＴＴテスト〔シグマ社（Ｓｉｇｍａ）〕を用いてミトコンドリアに基づく比色測定で評価した。ＭＴＴテストは、ＭＴＴが生存細胞により青色のホルマザン結晶に変換することに基いている。
【００７８】
５ｍｇ／ｍｌのＭＴＴ試薬を、各ウェルに入れた（各ウェルで最終１：１０に稀釈）。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で１時間培養した。過剰のＭＴＴを除き、残ったホルマザン結晶を、５０μＬのＤＭＳＯに溶解し、エリザリーダー（Ｅｌｉｓａ ｒｅａｄｅｒ）で定量した。ホルマザンの測定波長を５５０ｎｍ、参照波長を６２０ｎｍとした。
【００７９】
ＤＡと代謝物質のＨＰＬＣ分析用サンプル調製：
線条体組織サンプルを、オムニインターナショナル社（ＯＭＮＩ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）のオムニチップ均質化キット（ＯＭＮＩ Ｔｉｐ ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｉｎｇ ｋｉｔ）（中間速度、５秒間隔で３×１０秒）を用いて、氷中、５００μＬの均質化バッファー（０．１Ｍ過塩素酸、０．０２％ＥＤＴＡ、および１％ＥｔＯＨ）で均質化した。この均質化物（ホモジネート）を、５分間超音波処理してから、４℃、１５，０００ＲＰＭで遠心分離した。上澄み液を、新しい試験管に移し、ＨＰＬＣによってドーパミン濃度を分析した。
【００８０】
［実施例１］細胞死から護る薬剤組合わせのインビトロ迅速スクリーニング：
２つのインビトロシステムを用いて、ストレスをかけた細胞に対しての薬剤組合わせ効果を評価した。ここでは、ストレッサーのそれぞれについて４つの薬剤組合わせを用いた。２つの薬剤の比率は、比率（１：４と１：１０）と曝露時間を変えてみることにより最適化した。テストした薬剤組合わせは、（ａ）プラミペキソールとラサジリンの組合わせ、（ｂ）プラミペキソールとセレジリンの組合わせ、（ｃ）ラサジリンとロピニロールの組合わせ、そして（ｄ）セレジリンとロピニロールの組合わせである。
【００８１】
１．１．神経保護：
本実験の目的は、薬剤組合わせにより、インビトロでの細胞死からの保護能力を特徴づけることにある。
（ａ）ＰＣ１２とＳＫＮ−ＳＨ細胞を、３つの異なったＭＰＰ＋濃度（１２５、２５０および５００μＭ）で、あるいは血清を含まない培地で、４８および７２時間培養を行った。
（ｂ）上記した種々の薬剤比率での種々の薬剤組合わせをテストした。ここで用いた濃度は、ロピニロールが４００μＭ、２００μＭ、１００μＭ、５０μＭ；ラサジリンが４００μＭ、２００μＭ、１００μＭ、５０μＭ、１０μＭ；プラミペキソールが４００μＭ、２００μＭ、１００μＭ、５０μＭ；セレジリンが１００μＭ、５０μＭ、１０μＭ、１μＭである。細胞保護は、ＭＴＴによって検知した。
（ｃ）実験は、３回繰り返して再現性を実証した。
【００８２】
我々は、神経保護を調べるために２つのインビトロモデル、すなわち血清飢餓〔図１（Ａ）〜（Ｃ）〕とＭＰＰ＋処理細胞〔図２（Ａ）〜（Ｄ）〕で行っており、この２つの方策は、ＰＣ１２細胞にアポトーシスを誘導している。
【００８３】
細胞を、アポトーシス誘導と１つのパーキンソン薬剤単独で平行に処理したとき、ロピニロール〔図１（Ａ）、図１（Ｃ）、図２（Ａ）、図２（Ｂ）〕、ラサジリン〔図１（Ａ）、図２（Ａ）、図２（Ｃ）〕、パラミペキソール〔図１（Ｂ）、図２（Ｃ）〕またはセレジリン〔図１（Ｂ）、図１（Ｃ）、図２（Ｂ）、図２（Ｃ）〕のいずれも、神経保護の効果は僅かであった。１つをＤＲＡ群からもう１つをＭＡＯ阻害剤群から選んだ２つの薬剤を一緒に適用すると、細胞の生存率は増加し、神経保護効果は顕著であった〔図１（Ｃ）および図２（Ａ）〜（Ｃ）〕。
【００８４】
血清を含まない培地誘導のアポトーシスを処理するに使用した組合わせは、ロピニロール２００μＭとラサジリン５０μＭ、ロピニロール１００μＭとラサジリン１０μＭ〔図１（Ａ）〕、プラミペキソール２００μＭとセレジリン５０μＭ、プラミペキソール１００μＭとセレジリン１０μＭ〔図１（Ｂ）〕、ロピニロール２００μＭとセレジリン５０μＭ、およびロピニロール１００μＭとセレジリン１０μＭ〔図１（Ｃ）〕である。
【００８５】
ＭＰＰ＋誘導のアポトーシスを処理するに使用した組合わせは、ロピニロール４００μＭとラサジリン１００μＭ、ロピニロール２００μＭとラサジリン５０μＭ、ロピニロール１００μＭとラサジリン１０μＭ〔図２（Ａ）〕、ロピニロール４００μＭとセレジリン１００μＭ、ロピニロール２００μＭとセレジリン５０μＭ〔図２（Ｂ）〕、プラミペキソール４００μＭとラサジリン１００μＭ、プラミペキソール４００μＭとセレジリン１００μＭ〔図２（Ｃ）〕、そしてプラミペキソール２００μＭとラサジリン２００μＭ〔図２（Ｄ）〕である。これらのデータは、組合わせ処理の利点を示している。
【００８６】
［実施例２］パーキンソン病モデルにおける薬剤組合わせのインビボ特性：
テストした薬剤を、ＭＰＴＰ投与（５日間毎日）の３０分前に２つの異なる量でマウス（１つのグループに１０匹）に投与した。コントロール（無処理マウス）として、食塩水を注入しマウスを用いている。マウスは、次の要領で処理した。
【００８７】
【表１】
【００８８】
処理の効果を、５日目および１１日目での運動テスト（ロータロッド、およびオープンフィールド）、および１５日目での線条体のドーパミン／ジヒドロキシフェニル酢酸およびホモバニリン酸濃度の測定によって評価した。
【００８９】
２．１．自発運動能に及ぼす薬剤組合わせの有用効果：
図３の（Ａ）〜（Ｂ）は、実験の５日目でのロータロッドの落下潜伏時間（Ａ）、およびロータロッドの距離（Ｂ）によってテストした自発運動能の結果である。
【００９０】
ＭＰＴＰは、自発運動能に約３０％の減少を起しているようにみえるが、これは、薬剤の単独でも、組合わせでも回復する。
自発運動能における相違は、ドーパミンレベルのような生化学マーカーのレベルの相違より検知し難い。しかしながら、薬剤組合わせ処理で、ドーパミンレベル効果と関連および一致して、運動テストに顕著な有用な相違傾向が明瞭にみられている（下記を参照）。
【００９１】
一般に、人の運動効果は、ドーパミンレベルが８０％〜９０％近く減少した時点で検知されることに注目する必要がある。これらの効果を定量化するのは非常に難しく、にも拘わらず著しい相違が観察された事実は、この処理の有用な効果が大きいことを意味している。
【００９２】
図３の（Ｃ）は、１１日目でのオープンフィールドでのテストとして行った自発運動能をを示している。１１日目は、５日目より長い期間に亘る処理であり、半慢性的であるといえる。ドーパミンアゴニストを用いた慢性処理は、しばしば著しい自発運動能の増加を引き起こした。この過剰運動は、ドーパミンアゴニストの慢性的欠損モデルにおいて予想された反応である。
【００９３】
同様の挙動が、我々のオープンフィールドテストでも１１日目にみられる。自発運動能は、ＭＰＴＰ処理レベルがゼロであるコントロールよりほぼ２倍高くなっている。
組合わせ投与にの後では、過剰運動が完全になくなっていることは、（１）組合わせの神経保護効果、およびその結果としてドーパミンアゴニストに対するドーパミンシステムの損傷の軽減および正常化、（２）“ドーパミン治療の増加”に応える反応の潜在的な回復／バランスを示唆している。
単独処理した時には、ドーパミンアゴニストの潜在的なアンバランスな運動が減少している。
【００９４】
ＭＰＴＰ処理を６日間以上止めていた１１日目に、ＭＰＴＰ処理と正常な動物の間の差異が小さくなったことが説明でき、このモデルにおける予測された現象であることが注目される。しかしながら、５日目に観察された自発運動能の正常への回復した効果は、どの薬剤の単独ではみられず、また、１１日目に観察された起こり得る副作用の軽減されたことと併せて、ドーパミンアゴニストの作用を小さくしていることが非常に顕著であり、
組合わせ処理の効果と安全性の両面からの有用性を示唆している。
【００９５】
２．２．脳ドーパミンレベルに及ぼす組合わせの有用な効果：
図４でみられるように、ＭＰＴＰ処理（カラム２）は、処理なしマウス（カラム１）に比べてドーパミンレベルを７０％以上下げている。ラサジリンおよびプラミペキソール単独の低投薬量（それぞれ０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ）では、ドーパミンレベルの顕著な回復となっていない（カラム３、４）が、これら２つの低投薬量を組合わせると、ドーパミンレベルの著しい増加となった（カラム５）。同様に、それぞれの成分単独を高投薬量（ラサジリン０．１ｍｇ／ｋｇ、およびプラミペキソール１ｍｇ／ｋｇ）（カラム６、７）では、顕著ではあるが少しの増加であり、組合わせると、ドーパミンレベルを正常レベルの８０％まで回復させている（カラム８）。各薬剤単独で投薬量を２倍にすると、その効果に非常に小さな増加がある（カラム３と５、および４と６）が、別の薬剤を加えると、２つの異なる薬剤メカニズムに由来しての増加であるめざましい違いが出てくることに注目することは重要である。
【００９６】
我々の実験モデルでのＭＰＴＰ負荷マウスにおいてドーパミンレベルを回復するには、ラサリジン単独投与では０．５ｍｇ／ｋｇの投薬量が必要であり、一方、プラミペキソール単独では１ｍｇ／ｋｇ以上（図示してない）の量で投与しなければならないことに注目
すべきである。
【００９７】
従って、２つの化合物を組合わせると、それらの投薬量を非常に少なくすることが可能になる。これは、望まない副作用を少なくすることであり、より長い期間に亘って薬剤の効能を可能にすることから、極めて重要である。
【００９８】
［実施例３］固定投薬量組合わせ配合のデザイン：
固定投薬量組合わせ（ＦＤＣ：Ｆｉｘｅｄ Ｄｏｓｅ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）は、組合わせ効果を最大にする最適放出プロフィールができるように設計するものである。特に、例としてラサリジン−プラミペキソールの組合わせでは、２つの成分の薬物動態学的挙動および半減期が非常に異なっている。
【００９９】
薬物動態学的（ＰＫ）と薬物動態力学的（ＰＤ）性状により、ラサジリンは１日に１回、プラミペキソール１日に４回投与される。この組合わせ効果を最大にするために、この配合では、成分が最適速度で分布し吸収されて組合わせ効果が出るような２つの成分の放出プロフィールをもって設計している。
１つの可能性は、ラサジリンが即時に放出され、プラミペキソールがゆっくりと放出されるようにする。その他、成分それぞれを２つのゆっくりとした放出プロフィールで最適にするという選択がある。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬的に許容できる担体と、パーキンソン病患者に対症効果または神経保護効果、またはそれら両方の効果を有する化合物から選ばれた２つの有効薬剤を、モル比率で１：１から１：１００の範囲で含んでなることを特徴とするパーキンソン病治療医薬組成物。
【請求項２】
前記した対症効果または神経保護効果、またはそれら両方の効果を有する化合物が、
（１）ドーパミン受容体アゴニスト（ＤＲＡ）、
（２）モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤、
（３）レボドパ（ｌｅｖｏｄｏｐａ）単独、またはレボドパとデカルボキシラーゼ阻害剤および／またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤との組合わせ、
（４）グルタメート受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、
（５）スピントラッピング剤、
（６）抗酸化剤、
（７）抗炎症剤、
のグループから異なる２つ薬剤が選ばれることを特徴とする請求項１に記載のパーキンソン病治療医薬組成物。
【請求項３】
（１）前記ドーパミン受容体アゴニストが、プラミペキソール（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）、ピリベディル（ｐｉｒｉｂｅｄｉｌ）、リスリド（ｌｉｓｕｒｉｄｅ）、カベルゴリン（ｃａｂｅｒｇｏｌｉｎｅ）、アポモルフィン（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）、ロチゴチン（ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）およびペルゴリド（ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ）であり、
（２）前記ＭＡＯ阻害剤が、ラサジリン（ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ）およびセレジリン（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）を含めたプロパルギルアミン−タイプＭＡＯ−Ｂ阻害剤であり、
（３）デカルボキシラーゼ阻害剤がカルビドパ（ｃａｒｂｉｄｏｐａ）またはベンセラジド（ｂｅｎｓｅｒａｚｉｄｅ）であり、前記ＣＯＭＴ阻害剤がトルカポン（ｔｏｌｃａｐｏｎｅ）またはエンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）であり、
（４）前記グルタメート受容体アゴニストまたはアンタゴニストが、アマンタディン（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ）またはミノサイクリン（ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ）であり、
（５）前記スピントラッピング剤が、４−ヒドロキシ−［２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（テムポール（ｔｅｍｐｏｌ））、a−（４−ピリジル−１−オキシド）−Ｎ−ターシャルブチルニトロン（ＰＯＢＮ）、またはa−フェニル−ターシャルブチルニトロン（ＰＢＮ）であり、
（６）前記抗酸化剤抗酸化剤が、メラトニン、ビタミンＣ、ビタミンＤ、β−カロチン、１７β−エストラジオールを含むエストロゲン、ビタミンＥ、２，４，６−トリメチルフェノール、Ｎ−アセチルセロトニン、および５−ヒドロキシインドールを含むフェノール性化合物、およびカンナビノイド（ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ）であり、
（７）前記抗炎症剤が、イブプロフェン（Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、ニメスリド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、パレコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、スリンダク（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、ロフェコキシブ−セレコキシブ、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、アスピリン（ａｓｐｉｒｉｎ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、ジフルニサル（ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ）、フェノプロフェン（ｆｅｎｏｐｒｏｆｅｎ）、スリンダク（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、またはメクロフェン（ｍｅｃｌｏｆｅｎ）、またはタンパク質フィコシアニン（ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ）（ｐｃ）、メチルプレドニゾロン（Ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）を含む抗炎症性ステロイド、である非ステロイド抗炎症剤である、
ことを特徴とする請求項２に記載のパーキンソン病治療医薬組成物。
【請求項４】
（１）プラミペキソール（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）と、ラサジリン（ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ）、セレジリン（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）、ピリベディル（ｐｉｒｉｂｅｄｉｌ）、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）、ペルゴリド（ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ）、リスリド（ｌｉｓｕｒｉｄｅ）、カベルゴリン（ｃａｂｅｒｇｏｌｉｎｅ）、アポモルフィン（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）、ロチゴチン（ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）、レボドパ（ｌｅｖｏｄｏｐａ）、カルビドパ（ｃａｒｂｉｄｏｐａ，）と一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）と一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）と一緒にしたレボドパ、アマンタディン、またはミノサイクリン、との組合わせ、
（２）ロピニロールと、ラサジリン、セレジリン、ピリベディル、ブロモクリプチン、ペルゴリド、リスリド、カベルゴリン、アポモルフィン、ロチゴチン、レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、アマンタディン、またはミノサイクリン、との組合わせ、
（３）ピリベディルと、ラサジリン、セレジリン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、リスリド、カベルゴリン、アポモルフィン、ロチゴチン、レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、アマンタディン、またはミノサイクリン、との組合わせ、
（４）ブロモクリプチンと、ラサジリン、セレジリン、ペルゴリド、リスリド、カベルゴリン、アポモルフィン、ロチゴチン、レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、アマンタディン、またはミノサイクリン、との組合わせ、
（５）ペルゴリドと、ラサジリン、セレジリン、リスリド、カベルゴリン、アポモルフィン、ロチゴチン、レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、アマンタディン、またはミノサイクリン、との組合わせ、
（６）リスリドと、セレジリン、ラサジリン、カベルゴリン、アポモルフィン、ロチゴチン、レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、アマンタディン、またはミノサイクリン、との組合わせ、
（７）カベルゴリンと、ラサジリン、セレジリン、アポモルフィン、ロチゴチン、レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、アマンタディン、またはミノサイクリン、との組合わせ、
（８）アポモルフィンと、セレジリン、ラサジリン、ロチゴチン、レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、アマンタディン、またはミノサイクリン、との組合わせ、
（９）ロチゴチンと、ラサジリン、セレジリン、レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、アマンタディン、またはミノサイクリン、との組合わせ、
（１０）セレジリンと、レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、アマンタディン、ミノサイクリン、またはラサジリン、との組合わせ、
（１１）ラサジリンと、レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、アマンタディン、またはミノサイクリン、との組合わせ、
（１２）アマンタディンと、レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、またはミノサイクリン、との組合わせ、
（１３）レボドパと一緒にしたミノサイクリン、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、またはカルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、
からなることを特徴とする請求項３に記載のパーキンソン病治療医薬組成物。
【請求項５】
ドーパミン受容体アゴニストとＭＡＯ阻害剤との固定投薬量組合わせからなることを特徴とする請求項３に記載のパーキンソン病治療医薬組成物。
【請求項６】
（１）ラサジリンと組合わせたプラミペキソール、
（２）セレジリンと組合わせたプラミペキソール、
（３）ラサジリンと組合わせたロピニロール、または
（４）セレジリンと組合わせたロピニロール、
であることを特徴とする請求項５に記載のパーキンソン病治療医薬組成物。
【請求項７】
プラミペキソールとラサジリンのモル比率が、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１２：１、１４：１、１６：１、１８：１、２０：１、３０：１、４０：１、５０：１、または１００：１から選ばれ、
プラミペキソールとセレジリンのモル比率が、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１２：１、１４：１、１６：１、１８：１、２０：１、３０：１、４０：１、５０：１、または１００：１から選ばれ、
ロピニロールとセレジリンのモル比率が、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１２：１、１４：１、１６：１、１８：１、２０：１、３０：１、４０：１、５０：１、または１００：１から選ばれ、
ロピニロールとラサジリンのモル比率が、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１２：１、１４：１、１６：１、１８：１、２０：１、３０：１、４０：１、５０：１、または１００：１から選ばれる、
ことを特徴とする請求項５または６に記載のパーキンソン病治療医薬組成物。
【請求項８】
前記プラミペキソールとラサジリンのモル比率は、１：１と約１０：１の間であり、固定投薬量組合わせは、プラミペキソールが約０．０１ｍｇから約４５ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇから６ｍｇであり、ラサジリンが約０．０１ｍｇから約１０ｍｇ、好ましくは約０．０５ｍｇから、約１ｍｇであるであることを特徴とする請求項７に記載のパーキンソン病治療医薬組成物。
【請求項９】
前記医薬組成物は、２つの有効薬剤の固定投薬量組合わせであり、前記有効薬剤のそれぞれが、即放性、徐放性、または即放性と徐放性の両方に配合されていることを特徴とする請求項１に記載のパーキンソン病治療医薬組成物。
【請求項１０】
（１）徐放性のプラミペキソールと、徐放性のラサジリンまたはセレジリン、
（２）徐放性のプラミペキソールと、即放性のラサジリンまたはセレジリン、
（３）徐放性と即放性のプラミペキソールと、徐放性と即放性のラサジリンまたはセレジリン、
（４）徐放性のロピニロールと、徐放性のラサジリンまたはセレジリン、
（５）徐放性のロピニロールと、即放性のラサジリンまたはセレジリン、
（６）徐放性のアポモルフィンと、徐放性のレボドパとカルビドパの組合わせ、
から選ばれる組合わせであることを特徴とする請求項９に記載のパーキンソン病治療医薬組成物。
【請求項１１】
前記医薬組成物が、錠剤、カプセル、小袋、口腔内崩壊性フィルム、ウエハ、または長期間注入可能システムの形体であることを特徴とする請求項１乃至１０のいずれか１項に記載のパーキンソン病治療医薬組成物。
【請求項１２】
必要としている患者に、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載のパーキンソン病治療医薬組成物を投与することを特徴とするパーキンソン病治療方法。
【請求項１】
医薬的に許容できる担体と、パーキンソン病患者に対症効果または神経保護効果、またはそれら両方の効果を有する化合物から選ばれた２つの有効薬剤を、モル比率で１：１から１：１００の範囲で含んでなることを特徴とするパーキンソン病治療医薬組成物。
【請求項２】
前記した対症効果または神経保護効果、またはそれら両方の効果を有する化合物が、
（１）ドーパミン受容体アゴニスト（ＤＲＡ）、
（２）モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤、
（３）レボドパ（ｌｅｖｏｄｏｐａ）単独、またはレボドパとデカルボキシラーゼ阻害剤および／またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤との組合わせ、
（４）グルタメート受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、
（５）スピントラッピング剤、
（６）抗酸化剤、
（７）抗炎症剤、
のグループから異なる２つ薬剤が選ばれることを特徴とする請求項１に記載のパーキンソン病治療医薬組成物。
【請求項３】
（１）前記ドーパミン受容体アゴニストが、プラミペキソール（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）、ピリベディル（ｐｉｒｉｂｅｄｉｌ）、リスリド（ｌｉｓｕｒｉｄｅ）、カベルゴリン（ｃａｂｅｒｇｏｌｉｎｅ）、アポモルフィン（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）、ロチゴチン（ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）およびペルゴリド（ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ）であり、
（２）前記ＭＡＯ阻害剤が、ラサジリン（ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ）およびセレジリン（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）を含めたプロパルギルアミン−タイプＭＡＯ−Ｂ阻害剤であり、
（３）デカルボキシラーゼ阻害剤がカルビドパ（ｃａｒｂｉｄｏｐａ）またはベンセラジド（ｂｅｎｓｅｒａｚｉｄｅ）であり、前記ＣＯＭＴ阻害剤がトルカポン（ｔｏｌｃａｐｏｎｅ）またはエンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）であり、
（４）前記グルタメート受容体アゴニストまたはアンタゴニストが、アマンタディン（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ）またはミノサイクリン（ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ）であり、
（５）前記スピントラッピング剤が、４−ヒドロキシ−［２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（テムポール（ｔｅｍｐｏｌ））、a−（４−ピリジル−１−オキシド）−Ｎ−ターシャルブチルニトロン（ＰＯＢＮ）、またはa−フェニル−ターシャルブチルニトロン（ＰＢＮ）であり、
（６）前記抗酸化剤抗酸化剤が、メラトニン、ビタミンＣ、ビタミンＤ、β−カロチン、１７β−エストラジオールを含むエストロゲン、ビタミンＥ、２，４，６−トリメチルフェノール、Ｎ−アセチルセロトニン、および５−ヒドロキシインドールを含むフェノール性化合物、およびカンナビノイド（ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ）であり、
（７）前記抗炎症剤が、イブプロフェン（Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、ニメスリド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、パレコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、スリンダク（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、ロフェコキシブ−セレコキシブ、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、アスピリン（ａｓｐｉｒｉｎ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、ジフルニサル（ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ）、フェノプロフェン（ｆｅｎｏｐｒｏｆｅｎ）、スリンダク（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、またはメクロフェン（ｍｅｃｌｏｆｅｎ）、またはタンパク質フィコシアニン（ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ）（ｐｃ）、メチルプレドニゾロン（Ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）を含む抗炎症性ステロイド、である非ステロイド抗炎症剤である、
ことを特徴とする請求項２に記載のパーキンソン病治療医薬組成物。
【請求項４】
（１）プラミペキソール（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）と、ラサジリン（ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ）、セレジリン（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）、ピリベディル（ｐｉｒｉｂｅｄｉｌ）、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）、ペルゴリド（ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ）、リスリド（ｌｉｓｕｒｉｄｅ）、カベルゴリン（ｃａｂｅｒｇｏｌｉｎｅ）、アポモルフィン（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）、ロチゴチン（ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）、レボドパ（ｌｅｖｏｄｏｐａ）、カルビドパ（ｃａｒｂｉｄｏｐａ，）と一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）と一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）と一緒にしたレボドパ、アマンタディン、またはミノサイクリン、との組合わせ、
（２）ロピニロールと、ラサジリン、セレジリン、ピリベディル、ブロモクリプチン、ペルゴリド、リスリド、カベルゴリン、アポモルフィン、ロチゴチン、レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、アマンタディン、またはミノサイクリン、との組合わせ、
（３）ピリベディルと、ラサジリン、セレジリン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、リスリド、カベルゴリン、アポモルフィン、ロチゴチン、レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、アマンタディン、またはミノサイクリン、との組合わせ、
（４）ブロモクリプチンと、ラサジリン、セレジリン、ペルゴリド、リスリド、カベルゴリン、アポモルフィン、ロチゴチン、レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、アマンタディン、またはミノサイクリン、との組合わせ、
（５）ペルゴリドと、ラサジリン、セレジリン、リスリド、カベルゴリン、アポモルフィン、ロチゴチン、レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、アマンタディン、またはミノサイクリン、との組合わせ、
（６）リスリドと、セレジリン、ラサジリン、カベルゴリン、アポモルフィン、ロチゴチン、レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、アマンタディン、またはミノサイクリン、との組合わせ、
（７）カベルゴリンと、ラサジリン、セレジリン、アポモルフィン、ロチゴチン、レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、アマンタディン、またはミノサイクリン、との組合わせ、
（８）アポモルフィンと、セレジリン、ラサジリン、ロチゴチン、レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、アマンタディン、またはミノサイクリン、との組合わせ、
（９）ロチゴチンと、ラサジリン、セレジリン、レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、アマンタディン、またはミノサイクリン、との組合わせ、
（１０）セレジリンと、レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、アマンタディン、ミノサイクリン、またはラサジリン、との組合わせ、
（１１）ラサジリンと、レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、アマンタディン、またはミノサイクリン、との組合わせ、
（１２）アマンタディンと、レボドパ、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、カルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、またはミノサイクリン、との組合わせ、
（１３）レボドパと一緒にしたミノサイクリン、カルビドパと一緒にしたレボドパ、カルビドパとエンタカポンと一緒にしたレボドパ、またはカルビドパとトルカポンと一緒にしたレボドパ、
からなることを特徴とする請求項３に記載のパーキンソン病治療医薬組成物。
【請求項５】
ドーパミン受容体アゴニストとＭＡＯ阻害剤との固定投薬量組合わせからなることを特徴とする請求項３に記載のパーキンソン病治療医薬組成物。
【請求項６】
（１）ラサジリンと組合わせたプラミペキソール、
（２）セレジリンと組合わせたプラミペキソール、
（３）ラサジリンと組合わせたロピニロール、または
（４）セレジリンと組合わせたロピニロール、
であることを特徴とする請求項５に記載のパーキンソン病治療医薬組成物。
【請求項７】
プラミペキソールとラサジリンのモル比率が、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１２：１、１４：１、１６：１、１８：１、２０：１、３０：１、４０：１、５０：１、または１００：１から選ばれ、
プラミペキソールとセレジリンのモル比率が、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１２：１、１４：１、１６：１、１８：１、２０：１、３０：１、４０：１、５０：１、または１００：１から選ばれ、
ロピニロールとセレジリンのモル比率が、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１２：１、１４：１、１６：１、１８：１、２０：１、３０：１、４０：１、５０：１、または１００：１から選ばれ、
ロピニロールとラサジリンのモル比率が、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１２：１、１４：１、１６：１、１８：１、２０：１、３０：１、４０：１、５０：１、または１００：１から選ばれる、
ことを特徴とする請求項５または６に記載のパーキンソン病治療医薬組成物。
【請求項８】
前記プラミペキソールとラサジリンのモル比率は、１：１と約１０：１の間であり、固定投薬量組合わせは、プラミペキソールが約０．０１ｍｇから約４５ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇから６ｍｇであり、ラサジリンが約０．０１ｍｇから約１０ｍｇ、好ましくは約０．０５ｍｇから、約１ｍｇであるであることを特徴とする請求項７に記載のパーキンソン病治療医薬組成物。
【請求項９】
前記医薬組成物は、２つの有効薬剤の固定投薬量組合わせであり、前記有効薬剤のそれぞれが、即放性、徐放性、または即放性と徐放性の両方に配合されていることを特徴とする請求項１に記載のパーキンソン病治療医薬組成物。
【請求項１０】
（１）徐放性のプラミペキソールと、徐放性のラサジリンまたはセレジリン、
（２）徐放性のプラミペキソールと、即放性のラサジリンまたはセレジリン、
（３）徐放性と即放性のプラミペキソールと、徐放性と即放性のラサジリンまたはセレジリン、
（４）徐放性のロピニロールと、徐放性のラサジリンまたはセレジリン、
（５）徐放性のロピニロールと、即放性のラサジリンまたはセレジリン、
（６）徐放性のアポモルフィンと、徐放性のレボドパとカルビドパの組合わせ、
から選ばれる組合わせであることを特徴とする請求項９に記載のパーキンソン病治療医薬組成物。
【請求項１１】
前記医薬組成物が、錠剤、カプセル、小袋、口腔内崩壊性フィルム、ウエハ、または長期間注入可能システムの形体であることを特徴とする請求項１乃至１０のいずれか１項に記載のパーキンソン病治療医薬組成物。
【請求項１２】
必要としている患者に、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載のパーキンソン病治療医薬組成物を投与することを特徴とするパーキンソン病治療方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２０１１−５２２０３５（Ｐ２０１１−５２２０３５Ａ）
【公表日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１２２６９（Ｐ２０１１−５１２２６９）
【出願日】平成２１年６月７日（２００９．６．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＬ２００９／０００５６７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１４７６８１
【国際公開日】平成２１年１２月１０日（２００９．１２．１０）
【出願人】（５１０３２１３８７）ファーマ ツゥ ビー リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月７日（２００９．６．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＬ２００９／０００５６７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１４７６８１
【国際公開日】平成２１年１２月１０日（２００９．１２．１０）
【出願人】（５１０３２１３８７）ファーマ ツゥ ビー リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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