ビシクロエステル誘導体
【課題】 優れたDPP-IV阻害活性を有する新規なビシクロエステル誘導体または薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらを有効成分とするDPP-IVが関与する疾患に対する予防および/または治療剤を提供する。
【解決手段】
一般式（１）
【化１】
で表されるビシクロエステル誘導体または薬理学的に許容されるその塩（具体例：（２Ｓ,４Ｓ）−４−フルオロ−１−[[Ｎ−[（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル]アミノ]アセチル]ピロリジン−２−カルボニトリル）。
【解決手段】
一般式（１）
【化１】
で表されるビシクロエステル誘導体または薬理学的に許容されるその塩（具体例：（２Ｓ,４Ｓ）−４−フルオロ−１−[[Ｎ−[（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル]アミノ]アセチル]ピロリジン−２−カルボニトリル）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼIV（以下、「DPP-IV」と略称する）阻害活性を有し、II型糖尿病などのDPP-IVが関与する疾患の予防および/または治療に有用なビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジペプチジルペプチダーゼIV（EC 3.4.14.5、以下、「CD26」と略称することがある）は、N末端から２番目にプロリンまたはアラニンを有するポリペプチド鎖から、Xaa-ProまたはXaa-Ala（Xaaは任意のアミノ酸を示す）で表されるジペプチドをC末端側で特異的に加水分解するセリンプロテアーゼの１種である。
【０００３】
DPP-IVの生体内における機能の１つとして、グルカゴン様ペプチド―１（以下、「GLP-1」と略称する）のN末端にあるHis-Alaのジペプチドを加水分解することによってGLP-1を不活性化することが知られている（非特許文献１）。それに加えて、DPP-IVによって不活性化された不活性型GLP-1がGLP-1受容体に対して拮抗作用を示すことにより、GLP-1の生理的作用がさらに減弱すると考えられている（非特許文献２）。GLP-1は主として小腸腸管上皮に存在する内分泌細胞であるL細胞から分泌されるペプチドホルモンであり、グルコース濃度依存的に膵臓ランゲルハンス島に存在するβ細胞に作用してインスリンの放出を促進することにより、血糖を降下させることが知られている（非特許文献３、４）。またGLP-1は、インスリンの生合成を亢進し、β細胞の増殖も促すことから、β細胞の維持にとっても欠くことのできない因子である（非特許文献５、６）。さらにGLP-1には末梢組織において糖の利用を亢進する作用や、GLP-1の脳室内投与による摂食抑制作用、消化管運動抑制作用が報告されている（非特許文献７−１０）。
【０００４】
DPP-IVの酵素活性を阻害する物質は、その阻害作用により内在性のGLP-1の分解を抑制することでGLP-1の作用を高め、その結果インスリン分泌を亢進して糖代謝を改善することができると考えられている。そのためDPP-IV阻害剤は、糖尿病、特にII型糖尿病に対する予防および/または治療剤となり得ることが期待されている（非特許文献１１、１２）。また糖代謝の低下によって惹起、あるいは増悪されるその他の疾患（例えば糖尿病合併症、高インスリン血症、過血糖、脂質代謝異常、肥満など）における予防および/または治療に対する効果も期待されている。
【０００５】
GLP-1の不活性化以外にもDPP-IVの生体内における役割や疾病との関係については以下のような報告がある。
【０００６】
DPP-IVの阻害剤またはその抗体が、HIVウイルスの細胞内への侵入を阻害する。HIV-1感染患者由来のT細胞では、CD26の発現が減少している（非特許文献１３）。また、HIV-1Tatタンパクは、DPP-IVに結合する（非特許文献１４）。
【０００７】
DPP-IVは免疫応答に関与する。
【０００８】
DPP-IVの阻害剤またはその抗体は、抗原刺激によるT細胞の増殖を抑制する（非特許文献１５）。また、抗原刺激によりT細胞でのDPP-IVの発現が増加する（非特許文献１６）。DPP-IVは、サイトカイン産生などのT細胞の機能に関与している（非特許文献１７）。またDPP-IVは、T細胞表面でアデノシンデアミネース（ADA）と結合する（非特許文献１８）。慢性関節リウマチ、乾癬および偏平苔蘚患者の皮膚の線維芽細胞において、DPP-IVの発現が増加する（非特許文献１９）。
【０００９】
良性前立腺肥大の患者および前立腺組織のホモジネートにおいて、DPP-IV活性が亢進している（非特許文献２０）。肺内皮に存在するDPP-IVは、ラットの肺転移性乳癌および前立腺癌に対して接着分子として作用する（非特許文献２１）。
【００１０】
DPP-IV活性を欠損している変異型F344ラットは、野生型F344ラットと比較して血圧が低いこと、および腎臓でナトリウムの再吸収に重要な役目を担っているタンパクとDPP-IVが相互作用する（特許文献１、２）。
【００１１】
DPP-IV活性を阻害することによって、骨髄抑制性疾患の予防および/または治療が期待でき、DPP-IV活性剤が白血球数増加剤および/または感染症治療剤として期待できる（特許文献３）。
【００１２】
これらの知見からDPP-IV阻害剤は、糖尿病（特にII型糖尿病）および/または糖尿病合併症以外のDPP-IVが関与する疾病の予防および/または治療剤となり得ることが期待される。例えば，HIV-1感染に基づくAIDS、臓器・組織移植における拒絶反応、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、炎症、アレルギー、骨粗鬆症、乾癬および偏平苔蘚、良性前立腺肥大、乳癌および前立腺癌の肺転移抑制、高血圧、利尿、骨髄抑制の低減、白血球数増加および感染症などに用いられる薬剤として有用であると考えられる。
【００１３】
現在までにDPP-IV阻害剤として、特許文献４から１１にはピロリジン誘導体が、特許文献１２または１）にはヘテロ環誘導体が、特許文献１４または１５にはβアミノ酸誘導体が開示されている。
【００１４】
また、特許文献１６にDPP-IV阻害活性を有するビシクロ[2.2.2]オクタン誘導体が１化合物のみ開示されているが、本発明は、当該米国特許とは構造、DPP-IV阻害活性の面からも全く異なるものである。また特許文献１７には、本発明に構造上近似したビシクロ誘導体を示唆する記述が見られるが、その記述内容は具体的に本発明化合物を何ら説明しておらず、また、本発明化合物のいずれをも実施例によって説明しているものではない。
【００１５】
これまでに開示されているDPP-IV阻害剤はいずれも、DPP-IV阻害活性、DPP-IV選択性、安定性、毒性および体内動態において満足できるものではなく、優れたDPP-IV阻害剤が常に求められている。
【００１６】
最近、本願発明者らは優れたDPP-IV阻害剤として新規なビシクロエステル誘導体を開示（特許文献１８）したが、本願は更に新たな誘導体を提供するものである。
【非特許文献１】American Journal of Physiology、２７１巻、E４５８−E４６４頁（１９９６年）
【非特許文献２】European Journal of Pharmacology、３１８巻、４２９−４３５頁（１９９６年）
【非特許文献３】European Journal Clinical Investigation、２２巻、１５４頁（１９９２年）
【非特許文献４】Lancet、２巻、１３００頁（１９８７年）
【非特許文献５】Endocrinology、４２巻、８５６頁（１９９２年）
【非特許文献６】Diabetologia、４２巻、８５６頁（１９９９年）
【非特許文献７】Endocrinology、１３５巻、２０７０頁（１９９４年）
【非特許文献８】Diabetologia、３７巻、１１６３頁（１９９４年）
【非特許文献９】Digestion、５４巻、３９２頁（１９９３年）
【非特許文献１０】Dig. Dis. Sci.、４３巻、１１１３頁（１９９８年）
【非特許文献１１】Diabetes、４７巻、１６６３−１６７０頁（１９９８年）
【非特許文献１２】Diabetologia、４２巻、１３２４−１３３１頁（１９９９年）
【非特許文献１３】Journal of Immunology、１４９巻、３０７３頁（１９９２年）
【非特許文献１４】Journal of Immunology、１５０巻、２５４４頁（１９９３年）
【非特許文献１５】Biological Chemistry、３０５頁（１９９１年）
【非特許文献１６】Scandinavian Journal of Immunology、３３巻、７３７頁（１９９１年）
【非特許文献１７】Scandinavian Journal of Immunology、２９巻、１２７頁（１９８９年）
【非特許文献１８】Science、２６１巻、４６６頁（１９９３年）
【非特許文献１９】Journal of Cellular Physiology、１５１巻、３７８頁（１９９２年）
【非特許文献２０】European Journal of Clinical Chemistry and Clinical Biochemistry、３０巻、３３３頁（１９９２年）
【非特許文献２１】Journal of Cellular Physiology、１２１巻、１４２３頁（１９９３年）
【特許文献１】WO 03/015775 パンフレット
【特許文献２】WO 03/017936 パンフレット
【特許文献３】WO 03/080633 パンフレット
【特許文献４】WO 95/15309 パンフレット
【特許文献５】WO 98/19998 パンフレット
【特許文献６】WO 00/34241 パンフレット
【特許文献７】WO 02/14271 パンフレット
【特許文献８】WO 02/30890 パンフレット
【特許文献９】WO 02/38541 パンフレット
【特許文献１０】WO 03/002553 パンフレット
【特許文献１１】米国公開特許02/0193390 号
【特許文献１２】WO 02/062764 パンフレット
【特許文献１３】WO 03/004496 パンフレット
【特許文献１４】WO 03/000180 パンフレット
【特許文献１５】WO 03/004498 パンフレット
【特許文献１６】米国公開特許02/0193390 号
【特許文献１７】WO 02/38541 パンフレット
【特許文献１８】WO 05/075421 パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明が解決しようとする問題点は、生体内で優れたDPP-IV阻害活性を示す新規な化合物または薬理学的に許容されるその塩を提供することにある。また、生体内で優れたDPP-IV阻害活性を示す新規な化合物または薬理学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、糖尿病及びその合併症の予防及び/または治療剤あるいはDPP-IVが関与する疾患に対する予防及び/または治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、優れたDPP-IV阻害活性を有する新規なビシクロエステル誘導体または薬理学的に許容されるその塩を提供する。また、優れたDPP-IV阻害活性を有する新規なビシクロエステル誘導体または薬理学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、糖尿病及びその合併症の予防及び/または治療剤あるいはDPP-IVが関与する疾患に対する予防及び/または治療剤を提供する。
【００１９】
すなわち本発明は、
１）一般式（１）
【００２０】
【化１】
【００２１】
[式中、RはCHR1OCOR２（式中、R1及びR２は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいC1〜C6のアルキル基、置換されていてもよいC3〜C6のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環または置換されていてもよい脂肪族へテロ環を示す。）、CHＲ1OCOAR2（式中、R1及びR2は前記と同じ、Aは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子を示す。）、置換されていてもよいフタリジニル基、3-クロトノラクトニル基、3-ブチロラクトニル基、5-ブチロラクトニル基または置換されていてもよい（2-オキソ‐1,3−ジオキソレン‐4−イル）メチル基を示し、XはCH2、CHF、CF2、CHOH、硫黄原子または酸素原子を示し、ｎは１、２または３を示す。]で表されるビシクロエステル誘導体または薬理学的に許容されるその塩、
【００２２】
２） 上記１）記載のビシクロエステル誘導体または薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬、
【００２３】
３） 上記１）記載のビシクロエステル誘導体または薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とするDPP-IV阻害剤、
【００２４】
４）上記１）記載のビシクロエステル誘導体または薬理学的に許容されるその塩を有効成分とすることを特徴とするDPP-IVが関与する疾患の治療剤、
【００２５】
５）DPP-IVが関与する疾患が糖尿病及びその合併症である上記４）記載の治療剤、
に関するものである。
【発明の効果】
【００２６】
本発明の新規なビシクロアミド誘導体または薬理学的に許容されるその塩は、優れたDPP-IV阻害活性を有する。本願化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、糖尿病およびその合併症の予防および/または治療剤あるいはDPP-IVが関与する疾患に対する予防および/または治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２８】
前記一般式（１）において置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基または置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基（メチル基、シクロプロピルメチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基及びヘキシル基など）を意味する。
【００２９】
置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基または置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基（シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基など）を意味する。
【００３０】
置換されていてもよいアリールメチル基とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基または置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールメチル基（フェニルメチル基、ナフチルメチル基、ピリジルメチル基、キノリルメチル基及びインドリルメチル基など）を意味する。
【００３１】
置換されていてもよいアリールエチル基とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基または置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールエチル基（１−フェネチル基、２−フェネチル基、１−ナフチルエチル基及び２−ナフチルエチル基など）を意味する。
【００３２】
置換されていてもよい芳香族炭化水素とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基または置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素(ベンゼン環、ナフタレン環及びｂアントラセン環など)を意味する。
【００３３】
置換されていてもよい芳香族へテロ環とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基または置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい芳香族へテロ環（窒素原子、酸素原子、硫黄原子の中から任意に選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族単環式複素環、あるいは９員または１０員の芳香族縮合複素環、例えばピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、トリアジン環、キノリン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、アクリジン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環、インドール環、ベンゾフラン環、ベンゾチアゾール環、ベンズイミダゾール環及びベンゾオキサゾール環など）を意味する。
【００３４】
置換されていてもよい脂肪族へテロ環とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基または置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい脂肪族へテロ環（窒素原子、酸素原子、および硫黄原子の中から任意に選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員の脂肪族単環式複素環、あるいは９員または１０員の脂肪族縮合複素環、例えばアゼチジン環、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、ピペリジン環、モルホリン環及びペラジン環など）を意味する。
【００３５】
置換されていてもよいフタリジニル基とはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基または置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいフタリジニル基（３−フタリジニル基、６−メトキシ−３−フタリジニル基、５，６−ジメトキシ−３−フタリジニル基、４，５，６−トリメトキシ−３−フタリジニル基、６−クロロ−３−フタリジニル基及び６−ブロモ−３−フタリジニル基など）を意味する。
【００３６】
置換されていてもよい置換されていてもよい（2-オキソ‐1,3−ジオキソレン‐4−イル）メチル基とは（2-オキソ‐1,3−ジオキソレン‐4−イル）メチル基、5−メチル‐（2-オキソ‐1,3−ジオキソレン‐4−イル）メチル基、5-tert-ブチル‐（2-オキソ‐1,3−ジオキソレン‐4−イル）メチル基及び５−フェニル‐（2-オキソ‐1,3−ジオキソレン‐4−イル） メチル基などを意味する。
【００３７】
置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基、および置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基及びヘキシルオキシ基など）を意味する。
【００３８】
アミノ基の保護基とは、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、アセチル基、ベンジル基及び２，４，６−トリメトキシベンジル基を意味する。
【００３９】
ここでハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びウ素原子を意味する。
【００４０】
本発明化合物が薬理学上許容な塩を形成する場合、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、および燐酸などの無機酸、または酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、パルミチン酸及びトリフルオロ酢酸などの有機酸との塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、および亜鉛塩などの金属塩、アンモニウム塩及びテトラメチルアンモニウム塩などのアンモニウム塩、モルホリン及びピペリジンなどとの有機アミン塩及びグリシン、リジン、アルギニン、フェニルアラニン及びプロリンなどのアミノ酸との付加塩が例示できる。
【００４１】
上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩には、2個以上の不斉中心に基づく複数の光学異性体が存在し得るが、本発明はこれらの光学異性体もしくはジアステレオ異性体のいずれをも含み、またそれらの任意の比率を示す混合物またはラセミ体をも含むものである。また、上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩に二重結合を含む場合には、その配置はZまたはEのいずれであってもよく、これらの任意の比率を示す混合物をも本発明に含まれる。さらには、上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩の中には互変異性体や回転異性体が存在し得るものがあるが、それぞれの異性体およびそれらの任意の比率を示す混合物をも本発明に含まれる。
【００４２】
上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩は、分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物などのいずれも含むものである。
【００４３】
上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩は、単独で、または一種以上の製剤上許容される補助剤と共に医薬組成物として用いることができ、薬理学上許容される担体、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、リン酸カルシウム、または炭酸カルシウムなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムタルク、またはステアリン酸など）、結合剤（例えば、デンプン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、またはアルギン酸など）、崩壊剤（例えば、タルク、またはカルボキシメチルセルロースカルシウムなど）、希釈剤（例えば、生理食塩水、グルコース、マンニトール、またはラクトースなどの水溶液など）などと混合し、通常の方法により錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、アンプル剤または注射剤などの形態で経口的または非経口的に投与することができる。
【００４４】
投与量は上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩の種類、投与方法、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、通常、人を含む哺乳動物に対して上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩として０．０００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日である。投与は例えば１日１回または数回に分割して投与する。
【００４５】
上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩は、必要であれば一種以上のDPP-IV阻害剤以外の糖尿病治療剤と併用することができる。本発明化合物またはその塩と併用される糖尿病治療剤としては、インスリンやその誘導体、GLP-1やその誘導体、その他の経口糖尿病治療剤が挙げられる。経口糖尿病治療剤としては、スルホニルウレア系糖尿病治療剤、非スルホニルウレア系インスリン分泌促進剤、ビグアナイド系糖尿病治療剤、α−グリコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、GLP-1アゴニスト、PPARアゴニスト、β3アゴニスト、SGLT阻害剤、PKC阻害剤、グルカゴンシンテースキナーゼ-3（GSK-3）阻害剤、プロテインチロシンホスファターゼ-1B（PTP-1B）阻害剤、カリウムチャネルオープナー、インスリン増感剤、グルコース取込み調節剤、脂質代謝作用剤及び食欲抑制剤などがあげられる。
【００４６】
これらのうちGLP-1やその誘導体としては、ベタトロピン、またはNN-2211などが挙げられ、スルホニルウレア系糖尿病治療剤としては、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、またはグリピジドなどが挙げられ、非スルホニルウレア系インスリン分泌促進剤としては、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド、またはJTT-608などが挙げられ、ビグアナイド系糖尿病治療剤としては、メトホルミンなどが挙げられ、α−グリコシダーゼ阻害剤としては、ボグリボースまたはミグリトールなどが挙げられ、PPARアゴニストとしては、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、シグリタゾン、KRP-297(MK-767)、イサグリタゾン、GI-262570、JTT-501などが挙げられ、β3アゴニストとしては、AJ-9677、YM-178またはN-5984などが挙げられる。
【００４７】
本発明化合物（１）は、種々の合成法によって製造することができる。本発明化合物（１）は通常の分離手段（例えば抽出、再結晶、蒸留またはクロマトグラフィー等）によって単離、精製することができる。また、得られた化合物が塩を形成する様な場合には、通常の方法あるいはそれに準ずる方法（例えば中和等）によって各種の塩を製造することができる。
【００４８】
次に、本発明化合物およびその塩の代表的な製造工程について説明する。
【００４９】
【化２】
【００５０】
A法第一工程
本工程は、一般式（２）(式中、R及びｎは前記に同じ)で表されるビシクロアミン誘導体に、一般式（３）（式中、Y1はClまたはBrを表す。 Xは前記に同じ）で表されるハロ酢酸誘導体を反応させて、一般式（１）(式中、R、ｎ及びXは前記に同じ) で表される請求項１記載のビシクロ誘導体を製造する工程である。本反応は、塩基の存在下または非存在下に行われる。
【００５１】
本反応に塩基を用いる場合には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N、N、N、N−テトラメチルエチレンジアミン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、ホスファゼンベースまたはペンタイソプロピルグアニジンなどの有機塩基が例示できる。
【００５２】
本反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しない不活性な溶媒、例えばトルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン、N、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチル−２−ピロリドンなどが用いられる。反応は０〜１５０℃で円滑に進行する。
【００５３】
【化３】
【００５４】
B法第一工程
本工程は、一般式（４）(式中、P2はカルボキシル基の保護基を表す、ｎは前記に同じ)で表されるビシクロアミン誘導体に、一般式（３）（式中、X及びY1は前記に同じ）で表されるハロ酢酸誘導体を反応させて、一般式（５）(式中、P2、ｎ及びXは前記に同じ) で表される請求項１記載のビシクロ誘導体を製造する工程である。本反応は、塩基の存在下または非存在下に行われる。本反応に塩基を用いる場合には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N、N、N、N−テトラメチルエチレンジアミン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、ホスファゼンベースまたはペンタイソプロピルグアニジンなどの有機塩基が例示できる。本反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しない不活性な溶媒、例えばトルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン、N、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはN−メチル−２−ピロリドンなどが用いられる。反応は０〜１５０℃で円滑に進行する。
【００５５】
B法第二工程
本工程は、一般式（５）(式中、P2、ｎ及びXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体の２級アミノ基を保護して、一般式（６）(式中、P3はアミノ基の保護基を表す、P2、ｎ及びXは前記に同じ) で表される請求項４記載のビシクロ誘導体を製造する工程である。２級アミノ基の保護基であるP3としては、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基などが例示でき、それぞれ公知の方法によって導入される。例えば、P3がｔ−ブトキシカルボニル基である場合、一般式（５）(式中、P2、ｎ及びXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートを、トリエチルアミンや４−ジメチルアミノピリジンの存在下または非存在下で反応させることにより、容易に製造することができる。P3がベンジルオキシカルボニル基である場合、一般式（５）(式中、P2、ｎ及びXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体に、ベンジルオキシカルボニルクロライドを、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下で反応させることにより、容易に製造することができる。P3がトリフルオロアセチル基である場合、一般式（５）(式中、P2、ｎ及びXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体に、無水トリフルオロ酢酸を、トリエチルアミンやN,N-ジメチルアミノピリジンの存在下で反応させることにより、容易に製造することができる。
【００５６】
B法第三工程
本工程は、一般式（６）(式中、P2、P3、ｎ及びXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体のカルボキシル基の保護基であるP2を除去して、一般式（７）(式中、P3、ｎ及びXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体を製造する工程である。P2の除去は公知の方法によって実施できる。例えば、P2がｔ−ブチル基である場合、トリフルオロ酢酸や塩化水素−ジオキサン溶液などを用いることにより、容易に除去することができる。また、P2がベンジル基である場合、パラジウム炭素と水素やパラジウム炭素と蟻酸アンモニウムの組み合わせによる方法で、容易に除去することができる。また、P2がテトラヒドロピラニル基である場合、酢酸やｐ−トルエンスルホン酸または塩酸などにより、容易に除去することができる。
【００５７】
B法第四工程
本工程は、一般式（７）(式中、P3、ｎ及びXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体から、エステル化またはアルキル化によって、一般式（８）(式中、R2、P3、ｎ及びXは前記に同じ) で表される請求項１記載のビシクロ誘導体を製造する工程である。エステル化により一般式（８）(式中、R、P3、ｎ及びXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体を製造する場合、一般式（７）(式中、P3、ｎ及びXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体とR2OH（式中、R2は前記に同じ）で表されるアルコール誘導体を、縮合剤の存在下でエステル化して、一般式（８）(式中、R、P3、ｎ及びXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体を製造する。本工程のエステル化反応の縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジメチルイミダゾリニウムクロライド（ＤＭＣ）、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチルまたはピバロイルクロライドなどが挙げられ、これらは固体状、液体状または適当な溶媒に溶かした溶液として添加される。本縮合反応において塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたは１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンなどの３級アミン類が例示できる。本縮合反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、トルエンまたはジクロロメタンなどが用いられる。本縮合反応は−２０〜１５０℃で円滑に進行する。
【００５８】
アルキル化により一般式（８）(式中、R、P3、ｎ及びXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体を製造する場合、一般式（７）(式中、P3、ｎ及びXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体とR2Y2(式中、Y2は、Cl、Br、I、OMs、OTsまたはOTfを表す、R2は前記に同じ)を塩基の存在下または非存在下で反応させて、一般式（８）(式中、R、P3、ｎ及びXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体を製造する。本反応に塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたは１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ホスファゼンベースまたはペンタイソプロピルグアニジンなどの３級アミン類が例示できる。本反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、トルエンまたはジクロロメタンなどが用いられる。本反応は−３０〜１５０℃で円滑に進行する。
【００５９】
B法第五工程
本工程は、一般式（７）(式中、P3、ｎ及びXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体を、一般式（９）[式中、Wは反応性残基（例えばハロゲン原子、１−イミダゾリル基、４−ニトロフェノキシ基、ペンタフルオロフェノキシ基、コハク酸イミドイルオキシ基、または１−ベンゾトリアゾリルオキシ基（または１−ベンゾトリアゾリル ３−オキシド基）などで表されるカルボン酸のハライド、カルボン酸のイミダゾリド、カルボン酸の活性エステル）を表す、P3、ｎ及びXは前記に同じ] で表される請求項１記載のビシクロ誘導体に変換する工程である。本工程は、公知の方法によって容易に実施できる。例えば、Wがコハク酸イミドイルオキシ基の場合、一般式（７）(式中、P3、ｎおよびXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体と、N−ヒドロキシコハク酸を縮合剤の存在下で反応させることにより、容易に製造することができる。また、Wがベンゾトリアゾリルオキシ基（または１−ベンゾトリアゾリル ３−オキシド基）の場合、一般式（７）(式中、P3、ｎおよびXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを縮合剤の存在下で反応させることにより、容易に製造することができる。
【００６０】
本工程で用いられる縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジメチルイミダゾリニウムクロライド（ＤＭＣ）、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル、またはピバロイルクロライドなどが挙げられ、これらは固体状、液体状または適当な溶媒に溶かした溶液として添加される。本縮合反応において塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたは１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンなどの３級アミン類が例示できる。本縮合反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、トルエンまたはジクロロメタンなどが用いられる。
【００６１】
本縮合反応は−２０〜１５０℃で円滑に進行する。一般式（９）[式中、W、P3、ｎおよびXは前記に同じ] で表されるビシクロ誘導体は、単離精製して次工程に用いることも、単離せずに粗製のまま次工程に用いることもできる。
【００６２】
B法第六工程
本工程は、一般式（９）[式中、W、P3、ｎ及びXは前記に同じ] で表されるビシクロ誘導体と、R2OH（式中、R2は前記に同じ）で表されるアルコール誘導体を反応させて、一般式（８）(式中、R、P3、ｎ及びXは前記に同じ) で表される請求項４記載のビシクロ誘導体を製造する工程である。本反応に塩基を用いる場合には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N、N、N、N−テトラメチルエチレンジアミン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、４−ジメチルアミノピリジン、ホスファゼンベースまたはペンタイソプロピルグアニジンなどの有機塩基が例示できる。本反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しない不活性な溶媒、例えばトルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン、N、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはN−メチル−２−ピロリドンなどが用いられる。反応は−３０〜１５０℃で円滑に進行する。
【００６３】
B法第七工程
本工程は、一般式（８）(式中、R、P3、ｎ及びXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体の２級アミノ基の保護基であるP3を除去して、一般式（１）(式中、R、ｎ及びXは前記に同じ) で表される請求項１記載のビシクロ誘導体を製造する工程である。P3の除去は公知の方法によって実施できる。例えば、P3がｔ−ブトキシカルボニル基である場合、トリフルオロ酢酸や塩化水素−ジオキサン溶液などを用いることにより、容易に除去することができる。また、P3がベンジルオキシカルボニル基である場合、パラジウム炭素と水素やパラジウム炭素と蟻酸アンモニウムの組み合わせによる方法で、容易に除去することができる。また、P3がトリフルオロアセチル基である場合、アンモニア−メタノール溶液などを用いることにより、容易に除去することができる。
【００６４】
【化４】
【００６５】
Ｃ法第一工程
本工程は、一般式（１０）（式中、ｎ及びＸは前記に同じ）で表されるビシクロ誘導体から、エステル化またはアルキル化によって、一般式（１）(式中、R、ｎ及びびXは前記に同じ) で表される請求項１記載のビシクロ誘導体を製造する工程である。エステル化により一般式（１）(式中、R、ｎ及びXは前記に同じ)で表されるビシクロ誘導体を製造する場合、一般式（１０）(式中、ｎ及びXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体とR2OH（式中、R2は前記に同じ）で表されるアルコール誘導体を、縮合剤の存在下でエステル化して、一般式（１）(式中、R、ｎ及びXは前記に同じ)で表されるビシクロ誘導体を製造する。
【００６６】
本工程のエステル化反応の縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジメチルイミダゾリニウムクロライド（ＤＭＣ）、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル、またはピバロイルクロライドなどが挙げられ、これらは固体状、液体状または適当な溶媒に溶かした溶液として添加される。
【００６７】
本縮合反応において塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたは１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンなどの３級アミン類が例示できる。本縮合反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、トルエンまたはジクロロメタンなどが用いられる。本縮合反応は−２０〜１５０℃で円滑に進行する。また本縮合反応は、１−イミダゾリル基、４−ニトロフェノキシ基、ペンタフルオロフェノキシ基、コハク酸イミドイルオキシ基、または１−ベンゾトリアゾリルオキシ基（または１−ベンゾトリアゾリル ３−オキシド基）を有する活性エステルや酸クロライドを経由しても実施することができ、この場合、活性エステルや酸クロライドは単離精製して次工程に用いることも、単離せずに粗製のまま次工程に用いることもできる。
【００６８】
アルキル化により一般式（１）(式中、R、ｎ及びXは前記に同じ)で表されるビシクロ誘導体を製造する場合、一般式（１０）(式中、ｎ及びXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体とR2Y2(式中、Y2及びR2は前記に同じ)を塩基の存在下または非存在下で反応させて、一般式（１）(式中、R、ｎ及びXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体を製造する。
【００６９】
本反応に塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたは１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ホスファゼンベースまたはペンタイソプロピルグアニジンなどの３級アミン類が例示できる。
【００７０】
本反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタンなどが用いられる。本反応は−３０〜１５０℃で円滑に進行する。
【００７１】
実施例
以下の実験例および実施例により本発明の有用性を示すが本発明は実験例および実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００７２】
【化５】
【００７３】
（２Ｓ,４Ｓ）−４−フルオロ−１−[[Ｎ−[（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル]アミノ]アセチル]ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２３．５ｍｇ）次いで４−ブロモメチル−５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン（３２．８ｍｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に４−ブロモメチル−５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン（１１．９ｍｇ）を追加し、室温でさらに2時間撹拌した。反応混合物中の不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、白色固体の（２Ｓ,４Ｓ）−４−フルオロ−１−[[Ｎ−[（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル]アミノ]アセチル]ピロリジン−２−カルボニトリル（１６．０ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 436 (MH+).
HRMS (FAB+) for C21H27FN3O6 (MH+): calcd, 436.1884; found, 436.1913.
【実施例２】
【００７４】
【化６】
【００７５】
（２Ｓ,４Ｓ）−４−フルオロ−１−[[Ｎ−（ピバロイルオキシメチルオキシカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル]アミノ]アセチル]ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２３．５ｍｇ）次いでピバル酸クロロメチル（２４．５μＬ）を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物中の不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、白色固体の（２Ｓ,４Ｓ）−４−フルオロ−１−[[Ｎ−（ピバロイルオキシメチルオキシカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル]アミノ]アセチル]ピロリジン−２−カルボニトリル（４２．２ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 438 (MH+).
HRMS (FAB+) for C22H33FN3O5 (MH+): calcd, 438.2404; found, 438.2410.
【００７６】
＜試験例１＞[ジペプチジルペプチダーゼ IV活性阻害試験]
基質であるＨ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ (７−アミノ−４−メチル−クマリン)・ＨＢｒが血漿ジペプチジルペプチダーゼ IVにより分解されて遊離するＡＭＣ濃度を蛍光強度により測定した。
【００７７】
方法
平底９６穴プレートを用いて、生理食塩水で８倍希釈した血漿２０μＬに化合物を溶解させた緩衝液（２５ｍｍｏｌ/Ｌ ヘペス、１４０ ｍｍｏｌ/ Ｌ 塩化ナトリウム、１％ ウシ血清アルブミン、８０ｍｍｏｌ/ Ｌ 塩化マグネシウム・６水和物、ｐＨ７．４）２０μＬを添加し室温で５分間放置した後、０．１ｍｍｏｌ/ＬのＨ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ・ＨＢｒ溶液１０μＬを添加して反応を開始した。遮光下室温で２０分間放置した後、２５％酢酸溶液２０μＬを添加して反応を停止させた。遊離したＡＭＣ濃度を、蛍光プレートリーダーを用いて３５５ｎｍで励起させた時の４６０ｎｍの蛍光強度を測定した。得られた結果から５０％阻害濃度(ＩＣ５０値)をプリズム３．０２ (グラフパッド ソフトウェア) を用いて算出した。結果を表１に記載した。
【００７８】
【表１】
【００７９】
＜試験例２＞[経口投与におけるマウスのジペプチジルペプチダーゼ IV活性阻害試験]
０．３％ カルボキシメチルセルロースナトリウム塩を用いて化合物を０．１ ｍｇ/ｍＬの濃度で懸濁し、８週齢の雄性ＩＣＲマウス (日本チャールスリハ゛ー) に１０ｍＬ/ｋｇで経口投与した。投与前および投与後３０分にＥＤＴＡ・２Ｋ処理毛細管を用いて尾静脈から採血を行い、採取した各血液を６０００回転で２分間遠心分離して血漿を得た。試験例１と同様の方法を用いて、酵素活性を測定した。投与前の酵素活性値からの減少率を阻害率として算出した[阻害率={(投与前値−投与後値)÷投与前値}×１００]。
【００８０】
結果を表２に記載した。
【００８１】
【表２】
【００８２】
＜試験例３＞[薬剤性白血球減少症に対する薬効評価試験]
本発明化合物の薬剤性白血球減少症に対する薬効評価実験をＯｋａｂｅらの方法（薬理と治療、１９巻、６号、５５頁、１９９１年）に準じて行った。
８週齢の雄性ＩＣＲ系マウス（日本チャールスリハ゛ー）を用いて、Ｄａｙ０にシクロホスファミド（２００ｍｇ/ｋｇ）を単回腹腔内投与した。翌日から対照群には生理食塩水を投与し、薬物投与群には本発明化合物（１〜２００ｍｇ/ｋｇ）を１日１〜２回、５日間経口投与した。試験開始から２,４,６及び８日後にそれぞれ採血を行い、白血球数を経時的に測定し、シクロホスファミド投与前の白血球数をコントロールとすることによって、本発明化合物の薬剤性白血球減少症に対する薬効を評価した。
【００８３】
＜試験例４＞[血中Ｇ−ＣＳＦ濃度の増加作用試験]
７週齢の雄性ＩＣＲ系マウス（日本チャールスリハ゛ー）を用いて、対照群には生理食塩水を投与し、薬物投与群には本発明化合物（１〜２００ｍｇ/ｋｇ）を１日１〜２回、５日間経口投与した。投与終了翌日に麻酔下で採血し、マウスＧ−ＣＳＦ ＥＬＩＳＡ測定キット（Ｒ＆Ｄ ＳＹＳＴＥＭ社）を用いて血漿中のＧ−ＣＳＦ濃度を測定した。
【産業上の利用可能性】
【００８４】
本願化合物は、優れたDPP-IV阻害活性を有する新規なビシクロアミド誘導体または薬理学的に許容されるその塩である。本願化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、糖尿病およびその合併症の予防および/または治療剤あるいはDPP-IVが関与する疾患に対する予防および/または治療剤として有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼIV（以下、「DPP-IV」と略称する）阻害活性を有し、II型糖尿病などのDPP-IVが関与する疾患の予防および/または治療に有用なビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジペプチジルペプチダーゼIV（EC 3.4.14.5、以下、「CD26」と略称することがある）は、N末端から２番目にプロリンまたはアラニンを有するポリペプチド鎖から、Xaa-ProまたはXaa-Ala（Xaaは任意のアミノ酸を示す）で表されるジペプチドをC末端側で特異的に加水分解するセリンプロテアーゼの１種である。
【０００３】
DPP-IVの生体内における機能の１つとして、グルカゴン様ペプチド―１（以下、「GLP-1」と略称する）のN末端にあるHis-Alaのジペプチドを加水分解することによってGLP-1を不活性化することが知られている（非特許文献１）。それに加えて、DPP-IVによって不活性化された不活性型GLP-1がGLP-1受容体に対して拮抗作用を示すことにより、GLP-1の生理的作用がさらに減弱すると考えられている（非特許文献２）。GLP-1は主として小腸腸管上皮に存在する内分泌細胞であるL細胞から分泌されるペプチドホルモンであり、グルコース濃度依存的に膵臓ランゲルハンス島に存在するβ細胞に作用してインスリンの放出を促進することにより、血糖を降下させることが知られている（非特許文献３、４）。またGLP-1は、インスリンの生合成を亢進し、β細胞の増殖も促すことから、β細胞の維持にとっても欠くことのできない因子である（非特許文献５、６）。さらにGLP-1には末梢組織において糖の利用を亢進する作用や、GLP-1の脳室内投与による摂食抑制作用、消化管運動抑制作用が報告されている（非特許文献７−１０）。
【０００４】
DPP-IVの酵素活性を阻害する物質は、その阻害作用により内在性のGLP-1の分解を抑制することでGLP-1の作用を高め、その結果インスリン分泌を亢進して糖代謝を改善することができると考えられている。そのためDPP-IV阻害剤は、糖尿病、特にII型糖尿病に対する予防および/または治療剤となり得ることが期待されている（非特許文献１１、１２）。また糖代謝の低下によって惹起、あるいは増悪されるその他の疾患（例えば糖尿病合併症、高インスリン血症、過血糖、脂質代謝異常、肥満など）における予防および/または治療に対する効果も期待されている。
【０００５】
GLP-1の不活性化以外にもDPP-IVの生体内における役割や疾病との関係については以下のような報告がある。
【０００６】
DPP-IVの阻害剤またはその抗体が、HIVウイルスの細胞内への侵入を阻害する。HIV-1感染患者由来のT細胞では、CD26の発現が減少している（非特許文献１３）。また、HIV-1Tatタンパクは、DPP-IVに結合する（非特許文献１４）。
【０００７】
DPP-IVは免疫応答に関与する。
【０００８】
DPP-IVの阻害剤またはその抗体は、抗原刺激によるT細胞の増殖を抑制する（非特許文献１５）。また、抗原刺激によりT細胞でのDPP-IVの発現が増加する（非特許文献１６）。DPP-IVは、サイトカイン産生などのT細胞の機能に関与している（非特許文献１７）。またDPP-IVは、T細胞表面でアデノシンデアミネース（ADA）と結合する（非特許文献１８）。慢性関節リウマチ、乾癬および偏平苔蘚患者の皮膚の線維芽細胞において、DPP-IVの発現が増加する（非特許文献１９）。
【０００９】
良性前立腺肥大の患者および前立腺組織のホモジネートにおいて、DPP-IV活性が亢進している（非特許文献２０）。肺内皮に存在するDPP-IVは、ラットの肺転移性乳癌および前立腺癌に対して接着分子として作用する（非特許文献２１）。
【００１０】
DPP-IV活性を欠損している変異型F344ラットは、野生型F344ラットと比較して血圧が低いこと、および腎臓でナトリウムの再吸収に重要な役目を担っているタンパクとDPP-IVが相互作用する（特許文献１、２）。
【００１１】
DPP-IV活性を阻害することによって、骨髄抑制性疾患の予防および/または治療が期待でき、DPP-IV活性剤が白血球数増加剤および/または感染症治療剤として期待できる（特許文献３）。
【００１２】
これらの知見からDPP-IV阻害剤は、糖尿病（特にII型糖尿病）および/または糖尿病合併症以外のDPP-IVが関与する疾病の予防および/または治療剤となり得ることが期待される。例えば，HIV-1感染に基づくAIDS、臓器・組織移植における拒絶反応、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、炎症、アレルギー、骨粗鬆症、乾癬および偏平苔蘚、良性前立腺肥大、乳癌および前立腺癌の肺転移抑制、高血圧、利尿、骨髄抑制の低減、白血球数増加および感染症などに用いられる薬剤として有用であると考えられる。
【００１３】
現在までにDPP-IV阻害剤として、特許文献４から１１にはピロリジン誘導体が、特許文献１２または１）にはヘテロ環誘導体が、特許文献１４または１５にはβアミノ酸誘導体が開示されている。
【００１４】
また、特許文献１６にDPP-IV阻害活性を有するビシクロ[2.2.2]オクタン誘導体が１化合物のみ開示されているが、本発明は、当該米国特許とは構造、DPP-IV阻害活性の面からも全く異なるものである。また特許文献１７には、本発明に構造上近似したビシクロ誘導体を示唆する記述が見られるが、その記述内容は具体的に本発明化合物を何ら説明しておらず、また、本発明化合物のいずれをも実施例によって説明しているものではない。
【００１５】
これまでに開示されているDPP-IV阻害剤はいずれも、DPP-IV阻害活性、DPP-IV選択性、安定性、毒性および体内動態において満足できるものではなく、優れたDPP-IV阻害剤が常に求められている。
【００１６】
最近、本願発明者らは優れたDPP-IV阻害剤として新規なビシクロエステル誘導体を開示（特許文献１８）したが、本願は更に新たな誘導体を提供するものである。
【非特許文献１】American Journal of Physiology、２７１巻、E４５８−E４６４頁（１９９６年）
【非特許文献２】European Journal of Pharmacology、３１８巻、４２９−４３５頁（１９９６年）
【非特許文献３】European Journal Clinical Investigation、２２巻、１５４頁（１９９２年）
【非特許文献４】Lancet、２巻、１３００頁（１９８７年）
【非特許文献５】Endocrinology、４２巻、８５６頁（１９９２年）
【非特許文献６】Diabetologia、４２巻、８５６頁（１９９９年）
【非特許文献７】Endocrinology、１３５巻、２０７０頁（１９９４年）
【非特許文献８】Diabetologia、３７巻、１１６３頁（１９９４年）
【非特許文献９】Digestion、５４巻、３９２頁（１９９３年）
【非特許文献１０】Dig. Dis. Sci.、４３巻、１１１３頁（１９９８年）
【非特許文献１１】Diabetes、４７巻、１６６３−１６７０頁（１９９８年）
【非特許文献１２】Diabetologia、４２巻、１３２４−１３３１頁（１９９９年）
【非特許文献１３】Journal of Immunology、１４９巻、３０７３頁（１９９２年）
【非特許文献１４】Journal of Immunology、１５０巻、２５４４頁（１９９３年）
【非特許文献１５】Biological Chemistry、３０５頁（１９９１年）
【非特許文献１６】Scandinavian Journal of Immunology、３３巻、７３７頁（１９９１年）
【非特許文献１７】Scandinavian Journal of Immunology、２９巻、１２７頁（１９８９年）
【非特許文献１８】Science、２６１巻、４６６頁（１９９３年）
【非特許文献１９】Journal of Cellular Physiology、１５１巻、３７８頁（１９９２年）
【非特許文献２０】European Journal of Clinical Chemistry and Clinical Biochemistry、３０巻、３３３頁（１９９２年）
【非特許文献２１】Journal of Cellular Physiology、１２１巻、１４２３頁（１９９３年）
【特許文献１】WO 03/015775 パンフレット
【特許文献２】WO 03/017936 パンフレット
【特許文献３】WO 03/080633 パンフレット
【特許文献４】WO 95/15309 パンフレット
【特許文献５】WO 98/19998 パンフレット
【特許文献６】WO 00/34241 パンフレット
【特許文献７】WO 02/14271 パンフレット
【特許文献８】WO 02/30890 パンフレット
【特許文献９】WO 02/38541 パンフレット
【特許文献１０】WO 03/002553 パンフレット
【特許文献１１】米国公開特許02/0193390 号
【特許文献１２】WO 02/062764 パンフレット
【特許文献１３】WO 03/004496 パンフレット
【特許文献１４】WO 03/000180 パンフレット
【特許文献１５】WO 03/004498 パンフレット
【特許文献１６】米国公開特許02/0193390 号
【特許文献１７】WO 02/38541 パンフレット
【特許文献１８】WO 05/075421 パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明が解決しようとする問題点は、生体内で優れたDPP-IV阻害活性を示す新規な化合物または薬理学的に許容されるその塩を提供することにある。また、生体内で優れたDPP-IV阻害活性を示す新規な化合物または薬理学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、糖尿病及びその合併症の予防及び/または治療剤あるいはDPP-IVが関与する疾患に対する予防及び/または治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、優れたDPP-IV阻害活性を有する新規なビシクロエステル誘導体または薬理学的に許容されるその塩を提供する。また、優れたDPP-IV阻害活性を有する新規なビシクロエステル誘導体または薬理学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、糖尿病及びその合併症の予防及び/または治療剤あるいはDPP-IVが関与する疾患に対する予防及び/または治療剤を提供する。
【００１９】
すなわち本発明は、
１）一般式（１）
【００２０】
【化１】
【００２１】
[式中、RはCHR1OCOR２（式中、R1及びR２は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいC1〜C6のアルキル基、置換されていてもよいC3〜C6のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環または置換されていてもよい脂肪族へテロ環を示す。）、CHＲ1OCOAR2（式中、R1及びR2は前記と同じ、Aは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子を示す。）、置換されていてもよいフタリジニル基、3-クロトノラクトニル基、3-ブチロラクトニル基、5-ブチロラクトニル基または置換されていてもよい（2-オキソ‐1,3−ジオキソレン‐4−イル）メチル基を示し、XはCH2、CHF、CF2、CHOH、硫黄原子または酸素原子を示し、ｎは１、２または３を示す。]で表されるビシクロエステル誘導体または薬理学的に許容されるその塩、
【００２２】
２） 上記１）記載のビシクロエステル誘導体または薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬、
【００２３】
３） 上記１）記載のビシクロエステル誘導体または薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とするDPP-IV阻害剤、
【００２４】
４）上記１）記載のビシクロエステル誘導体または薬理学的に許容されるその塩を有効成分とすることを特徴とするDPP-IVが関与する疾患の治療剤、
【００２５】
５）DPP-IVが関与する疾患が糖尿病及びその合併症である上記４）記載の治療剤、
に関するものである。
【発明の効果】
【００２６】
本発明の新規なビシクロアミド誘導体または薬理学的に許容されるその塩は、優れたDPP-IV阻害活性を有する。本願化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、糖尿病およびその合併症の予防および/または治療剤あるいはDPP-IVが関与する疾患に対する予防および/または治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２８】
前記一般式（１）において置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基または置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基（メチル基、シクロプロピルメチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基及びヘキシル基など）を意味する。
【００２９】
置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基または置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基（シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基など）を意味する。
【００３０】
置換されていてもよいアリールメチル基とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基または置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールメチル基（フェニルメチル基、ナフチルメチル基、ピリジルメチル基、キノリルメチル基及びインドリルメチル基など）を意味する。
【００３１】
置換されていてもよいアリールエチル基とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基または置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールエチル基（１−フェネチル基、２−フェネチル基、１−ナフチルエチル基及び２−ナフチルエチル基など）を意味する。
【００３２】
置換されていてもよい芳香族炭化水素とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基または置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素(ベンゼン環、ナフタレン環及びｂアントラセン環など)を意味する。
【００３３】
置換されていてもよい芳香族へテロ環とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基または置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい芳香族へテロ環（窒素原子、酸素原子、硫黄原子の中から任意に選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族単環式複素環、あるいは９員または１０員の芳香族縮合複素環、例えばピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、トリアジン環、キノリン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、アクリジン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環、インドール環、ベンゾフラン環、ベンゾチアゾール環、ベンズイミダゾール環及びベンゾオキサゾール環など）を意味する。
【００３４】
置換されていてもよい脂肪族へテロ環とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基または置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい脂肪族へテロ環（窒素原子、酸素原子、および硫黄原子の中から任意に選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員の脂肪族単環式複素環、あるいは９員または１０員の脂肪族縮合複素環、例えばアゼチジン環、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、ピペリジン環、モルホリン環及びペラジン環など）を意味する。
【００３５】
置換されていてもよいフタリジニル基とはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基または置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいフタリジニル基（３−フタリジニル基、６−メトキシ−３−フタリジニル基、５，６−ジメトキシ−３−フタリジニル基、４，５，６−トリメトキシ−３−フタリジニル基、６−クロロ−３−フタリジニル基及び６−ブロモ−３−フタリジニル基など）を意味する。
【００３６】
置換されていてもよい置換されていてもよい（2-オキソ‐1,3−ジオキソレン‐4−イル）メチル基とは（2-オキソ‐1,3−ジオキソレン‐4−イル）メチル基、5−メチル‐（2-オキソ‐1,3−ジオキソレン‐4−イル）メチル基、5-tert-ブチル‐（2-オキソ‐1,3−ジオキソレン‐4−イル）メチル基及び５−フェニル‐（2-オキソ‐1,3−ジオキソレン‐4−イル） メチル基などを意味する。
【００３７】
置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基、および置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基及びヘキシルオキシ基など）を意味する。
【００３８】
アミノ基の保護基とは、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、アセチル基、ベンジル基及び２，４，６−トリメトキシベンジル基を意味する。
【００３９】
ここでハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びウ素原子を意味する。
【００４０】
本発明化合物が薬理学上許容な塩を形成する場合、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、および燐酸などの無機酸、または酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、パルミチン酸及びトリフルオロ酢酸などの有機酸との塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、および亜鉛塩などの金属塩、アンモニウム塩及びテトラメチルアンモニウム塩などのアンモニウム塩、モルホリン及びピペリジンなどとの有機アミン塩及びグリシン、リジン、アルギニン、フェニルアラニン及びプロリンなどのアミノ酸との付加塩が例示できる。
【００４１】
上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩には、2個以上の不斉中心に基づく複数の光学異性体が存在し得るが、本発明はこれらの光学異性体もしくはジアステレオ異性体のいずれをも含み、またそれらの任意の比率を示す混合物またはラセミ体をも含むものである。また、上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩に二重結合を含む場合には、その配置はZまたはEのいずれであってもよく、これらの任意の比率を示す混合物をも本発明に含まれる。さらには、上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩の中には互変異性体や回転異性体が存在し得るものがあるが、それぞれの異性体およびそれらの任意の比率を示す混合物をも本発明に含まれる。
【００４２】
上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩は、分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物などのいずれも含むものである。
【００４３】
上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩は、単独で、または一種以上の製剤上許容される補助剤と共に医薬組成物として用いることができ、薬理学上許容される担体、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、リン酸カルシウム、または炭酸カルシウムなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムタルク、またはステアリン酸など）、結合剤（例えば、デンプン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、またはアルギン酸など）、崩壊剤（例えば、タルク、またはカルボキシメチルセルロースカルシウムなど）、希釈剤（例えば、生理食塩水、グルコース、マンニトール、またはラクトースなどの水溶液など）などと混合し、通常の方法により錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、アンプル剤または注射剤などの形態で経口的または非経口的に投与することができる。
【００４４】
投与量は上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩の種類、投与方法、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、通常、人を含む哺乳動物に対して上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩として０．０００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日である。投与は例えば１日１回または数回に分割して投与する。
【００４５】
上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩は、必要であれば一種以上のDPP-IV阻害剤以外の糖尿病治療剤と併用することができる。本発明化合物またはその塩と併用される糖尿病治療剤としては、インスリンやその誘導体、GLP-1やその誘導体、その他の経口糖尿病治療剤が挙げられる。経口糖尿病治療剤としては、スルホニルウレア系糖尿病治療剤、非スルホニルウレア系インスリン分泌促進剤、ビグアナイド系糖尿病治療剤、α−グリコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、GLP-1アゴニスト、PPARアゴニスト、β3アゴニスト、SGLT阻害剤、PKC阻害剤、グルカゴンシンテースキナーゼ-3（GSK-3）阻害剤、プロテインチロシンホスファターゼ-1B（PTP-1B）阻害剤、カリウムチャネルオープナー、インスリン増感剤、グルコース取込み調節剤、脂質代謝作用剤及び食欲抑制剤などがあげられる。
【００４６】
これらのうちGLP-1やその誘導体としては、ベタトロピン、またはNN-2211などが挙げられ、スルホニルウレア系糖尿病治療剤としては、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、またはグリピジドなどが挙げられ、非スルホニルウレア系インスリン分泌促進剤としては、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド、またはJTT-608などが挙げられ、ビグアナイド系糖尿病治療剤としては、メトホルミンなどが挙げられ、α−グリコシダーゼ阻害剤としては、ボグリボースまたはミグリトールなどが挙げられ、PPARアゴニストとしては、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、シグリタゾン、KRP-297(MK-767)、イサグリタゾン、GI-262570、JTT-501などが挙げられ、β3アゴニストとしては、AJ-9677、YM-178またはN-5984などが挙げられる。
【００４７】
本発明化合物（１）は、種々の合成法によって製造することができる。本発明化合物（１）は通常の分離手段（例えば抽出、再結晶、蒸留またはクロマトグラフィー等）によって単離、精製することができる。また、得られた化合物が塩を形成する様な場合には、通常の方法あるいはそれに準ずる方法（例えば中和等）によって各種の塩を製造することができる。
【００４８】
次に、本発明化合物およびその塩の代表的な製造工程について説明する。
【００４９】
【化２】
【００５０】
A法第一工程
本工程は、一般式（２）(式中、R及びｎは前記に同じ)で表されるビシクロアミン誘導体に、一般式（３）（式中、Y1はClまたはBrを表す。 Xは前記に同じ）で表されるハロ酢酸誘導体を反応させて、一般式（１）(式中、R、ｎ及びXは前記に同じ) で表される請求項１記載のビシクロ誘導体を製造する工程である。本反応は、塩基の存在下または非存在下に行われる。
【００５１】
本反応に塩基を用いる場合には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N、N、N、N−テトラメチルエチレンジアミン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、ホスファゼンベースまたはペンタイソプロピルグアニジンなどの有機塩基が例示できる。
【００５２】
本反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しない不活性な溶媒、例えばトルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン、N、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチル−２−ピロリドンなどが用いられる。反応は０〜１５０℃で円滑に進行する。
【００５３】
【化３】
【００５４】
B法第一工程
本工程は、一般式（４）(式中、P2はカルボキシル基の保護基を表す、ｎは前記に同じ)で表されるビシクロアミン誘導体に、一般式（３）（式中、X及びY1は前記に同じ）で表されるハロ酢酸誘導体を反応させて、一般式（５）(式中、P2、ｎ及びXは前記に同じ) で表される請求項１記載のビシクロ誘導体を製造する工程である。本反応は、塩基の存在下または非存在下に行われる。本反応に塩基を用いる場合には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N、N、N、N−テトラメチルエチレンジアミン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、ホスファゼンベースまたはペンタイソプロピルグアニジンなどの有機塩基が例示できる。本反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しない不活性な溶媒、例えばトルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン、N、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはN−メチル−２−ピロリドンなどが用いられる。反応は０〜１５０℃で円滑に進行する。
【００５５】
B法第二工程
本工程は、一般式（５）(式中、P2、ｎ及びXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体の２級アミノ基を保護して、一般式（６）(式中、P3はアミノ基の保護基を表す、P2、ｎ及びXは前記に同じ) で表される請求項４記載のビシクロ誘導体を製造する工程である。２級アミノ基の保護基であるP3としては、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基などが例示でき、それぞれ公知の方法によって導入される。例えば、P3がｔ−ブトキシカルボニル基である場合、一般式（５）(式中、P2、ｎ及びXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートを、トリエチルアミンや４−ジメチルアミノピリジンの存在下または非存在下で反応させることにより、容易に製造することができる。P3がベンジルオキシカルボニル基である場合、一般式（５）(式中、P2、ｎ及びXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体に、ベンジルオキシカルボニルクロライドを、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下で反応させることにより、容易に製造することができる。P3がトリフルオロアセチル基である場合、一般式（５）(式中、P2、ｎ及びXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体に、無水トリフルオロ酢酸を、トリエチルアミンやN,N-ジメチルアミノピリジンの存在下で反応させることにより、容易に製造することができる。
【００５６】
B法第三工程
本工程は、一般式（６）(式中、P2、P3、ｎ及びXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体のカルボキシル基の保護基であるP2を除去して、一般式（７）(式中、P3、ｎ及びXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体を製造する工程である。P2の除去は公知の方法によって実施できる。例えば、P2がｔ−ブチル基である場合、トリフルオロ酢酸や塩化水素−ジオキサン溶液などを用いることにより、容易に除去することができる。また、P2がベンジル基である場合、パラジウム炭素と水素やパラジウム炭素と蟻酸アンモニウムの組み合わせによる方法で、容易に除去することができる。また、P2がテトラヒドロピラニル基である場合、酢酸やｐ−トルエンスルホン酸または塩酸などにより、容易に除去することができる。
【００５７】
B法第四工程
本工程は、一般式（７）(式中、P3、ｎ及びXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体から、エステル化またはアルキル化によって、一般式（８）(式中、R2、P3、ｎ及びXは前記に同じ) で表される請求項１記載のビシクロ誘導体を製造する工程である。エステル化により一般式（８）(式中、R、P3、ｎ及びXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体を製造する場合、一般式（７）(式中、P3、ｎ及びXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体とR2OH（式中、R2は前記に同じ）で表されるアルコール誘導体を、縮合剤の存在下でエステル化して、一般式（８）(式中、R、P3、ｎ及びXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体を製造する。本工程のエステル化反応の縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジメチルイミダゾリニウムクロライド（ＤＭＣ）、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチルまたはピバロイルクロライドなどが挙げられ、これらは固体状、液体状または適当な溶媒に溶かした溶液として添加される。本縮合反応において塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたは１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンなどの３級アミン類が例示できる。本縮合反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、トルエンまたはジクロロメタンなどが用いられる。本縮合反応は−２０〜１５０℃で円滑に進行する。
【００５８】
アルキル化により一般式（８）(式中、R、P3、ｎ及びXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体を製造する場合、一般式（７）(式中、P3、ｎ及びXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体とR2Y2(式中、Y2は、Cl、Br、I、OMs、OTsまたはOTfを表す、R2は前記に同じ)を塩基の存在下または非存在下で反応させて、一般式（８）(式中、R、P3、ｎ及びXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体を製造する。本反応に塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたは１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ホスファゼンベースまたはペンタイソプロピルグアニジンなどの３級アミン類が例示できる。本反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、トルエンまたはジクロロメタンなどが用いられる。本反応は−３０〜１５０℃で円滑に進行する。
【００５９】
B法第五工程
本工程は、一般式（７）(式中、P3、ｎ及びXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体を、一般式（９）[式中、Wは反応性残基（例えばハロゲン原子、１−イミダゾリル基、４−ニトロフェノキシ基、ペンタフルオロフェノキシ基、コハク酸イミドイルオキシ基、または１−ベンゾトリアゾリルオキシ基（または１−ベンゾトリアゾリル ３−オキシド基）などで表されるカルボン酸のハライド、カルボン酸のイミダゾリド、カルボン酸の活性エステル）を表す、P3、ｎ及びXは前記に同じ] で表される請求項１記載のビシクロ誘導体に変換する工程である。本工程は、公知の方法によって容易に実施できる。例えば、Wがコハク酸イミドイルオキシ基の場合、一般式（７）(式中、P3、ｎおよびXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体と、N−ヒドロキシコハク酸を縮合剤の存在下で反応させることにより、容易に製造することができる。また、Wがベンゾトリアゾリルオキシ基（または１−ベンゾトリアゾリル ３−オキシド基）の場合、一般式（７）(式中、P3、ｎおよびXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを縮合剤の存在下で反応させることにより、容易に製造することができる。
【００６０】
本工程で用いられる縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジメチルイミダゾリニウムクロライド（ＤＭＣ）、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル、またはピバロイルクロライドなどが挙げられ、これらは固体状、液体状または適当な溶媒に溶かした溶液として添加される。本縮合反応において塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたは１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンなどの３級アミン類が例示できる。本縮合反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、トルエンまたはジクロロメタンなどが用いられる。
【００６１】
本縮合反応は−２０〜１５０℃で円滑に進行する。一般式（９）[式中、W、P3、ｎおよびXは前記に同じ] で表されるビシクロ誘導体は、単離精製して次工程に用いることも、単離せずに粗製のまま次工程に用いることもできる。
【００６２】
B法第六工程
本工程は、一般式（９）[式中、W、P3、ｎ及びXは前記に同じ] で表されるビシクロ誘導体と、R2OH（式中、R2は前記に同じ）で表されるアルコール誘導体を反応させて、一般式（８）(式中、R、P3、ｎ及びXは前記に同じ) で表される請求項４記載のビシクロ誘導体を製造する工程である。本反応に塩基を用いる場合には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N、N、N、N−テトラメチルエチレンジアミン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、４−ジメチルアミノピリジン、ホスファゼンベースまたはペンタイソプロピルグアニジンなどの有機塩基が例示できる。本反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しない不活性な溶媒、例えばトルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン、N、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはN−メチル−２−ピロリドンなどが用いられる。反応は−３０〜１５０℃で円滑に進行する。
【００６３】
B法第七工程
本工程は、一般式（８）(式中、R、P3、ｎ及びXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体の２級アミノ基の保護基であるP3を除去して、一般式（１）(式中、R、ｎ及びXは前記に同じ) で表される請求項１記載のビシクロ誘導体を製造する工程である。P3の除去は公知の方法によって実施できる。例えば、P3がｔ−ブトキシカルボニル基である場合、トリフルオロ酢酸や塩化水素−ジオキサン溶液などを用いることにより、容易に除去することができる。また、P3がベンジルオキシカルボニル基である場合、パラジウム炭素と水素やパラジウム炭素と蟻酸アンモニウムの組み合わせによる方法で、容易に除去することができる。また、P3がトリフルオロアセチル基である場合、アンモニア−メタノール溶液などを用いることにより、容易に除去することができる。
【００６４】
【化４】
【００６５】
Ｃ法第一工程
本工程は、一般式（１０）（式中、ｎ及びＸは前記に同じ）で表されるビシクロ誘導体から、エステル化またはアルキル化によって、一般式（１）(式中、R、ｎ及びびXは前記に同じ) で表される請求項１記載のビシクロ誘導体を製造する工程である。エステル化により一般式（１）(式中、R、ｎ及びXは前記に同じ)で表されるビシクロ誘導体を製造する場合、一般式（１０）(式中、ｎ及びXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体とR2OH（式中、R2は前記に同じ）で表されるアルコール誘導体を、縮合剤の存在下でエステル化して、一般式（１）(式中、R、ｎ及びXは前記に同じ)で表されるビシクロ誘導体を製造する。
【００６６】
本工程のエステル化反応の縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジメチルイミダゾリニウムクロライド（ＤＭＣ）、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル、またはピバロイルクロライドなどが挙げられ、これらは固体状、液体状または適当な溶媒に溶かした溶液として添加される。
【００６７】
本縮合反応において塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたは１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンなどの３級アミン類が例示できる。本縮合反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、トルエンまたはジクロロメタンなどが用いられる。本縮合反応は−２０〜１５０℃で円滑に進行する。また本縮合反応は、１−イミダゾリル基、４−ニトロフェノキシ基、ペンタフルオロフェノキシ基、コハク酸イミドイルオキシ基、または１−ベンゾトリアゾリルオキシ基（または１−ベンゾトリアゾリル ３−オキシド基）を有する活性エステルや酸クロライドを経由しても実施することができ、この場合、活性エステルや酸クロライドは単離精製して次工程に用いることも、単離せずに粗製のまま次工程に用いることもできる。
【００６８】
アルキル化により一般式（１）(式中、R、ｎ及びXは前記に同じ)で表されるビシクロ誘導体を製造する場合、一般式（１０）(式中、ｎ及びXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体とR2Y2(式中、Y2及びR2は前記に同じ)を塩基の存在下または非存在下で反応させて、一般式（１）(式中、R、ｎ及びXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体を製造する。
【００６９】
本反応に塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたは１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ホスファゼンベースまたはペンタイソプロピルグアニジンなどの３級アミン類が例示できる。
【００７０】
本反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタンなどが用いられる。本反応は−３０〜１５０℃で円滑に進行する。
【００７１】
実施例
以下の実験例および実施例により本発明の有用性を示すが本発明は実験例および実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００７２】
【化５】
【００７３】
（２Ｓ,４Ｓ）−４−フルオロ−１−[[Ｎ−[（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル]アミノ]アセチル]ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２３．５ｍｇ）次いで４−ブロモメチル−５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン（３２．８ｍｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に４−ブロモメチル−５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン（１１．９ｍｇ）を追加し、室温でさらに2時間撹拌した。反応混合物中の不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、白色固体の（２Ｓ,４Ｓ）−４−フルオロ−１−[[Ｎ−[（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル]アミノ]アセチル]ピロリジン−２−カルボニトリル（１６．０ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 436 (MH+).
HRMS (FAB+) for C21H27FN3O6 (MH+): calcd, 436.1884; found, 436.1913.
【実施例２】
【００７４】
【化６】
【００７５】
（２Ｓ,４Ｓ）−４−フルオロ−１−[[Ｎ−（ピバロイルオキシメチルオキシカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル]アミノ]アセチル]ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２３．５ｍｇ）次いでピバル酸クロロメチル（２４．５μＬ）を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物中の不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、白色固体の（２Ｓ,４Ｓ）−４−フルオロ−１−[[Ｎ−（ピバロイルオキシメチルオキシカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル]アミノ]アセチル]ピロリジン−２−カルボニトリル（４２．２ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 438 (MH+).
HRMS (FAB+) for C22H33FN3O5 (MH+): calcd, 438.2404; found, 438.2410.
【００７６】
＜試験例１＞[ジペプチジルペプチダーゼ IV活性阻害試験]
基質であるＨ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ (７−アミノ−４−メチル−クマリン)・ＨＢｒが血漿ジペプチジルペプチダーゼ IVにより分解されて遊離するＡＭＣ濃度を蛍光強度により測定した。
【００７７】
方法
平底９６穴プレートを用いて、生理食塩水で８倍希釈した血漿２０μＬに化合物を溶解させた緩衝液（２５ｍｍｏｌ/Ｌ ヘペス、１４０ ｍｍｏｌ/ Ｌ 塩化ナトリウム、１％ ウシ血清アルブミン、８０ｍｍｏｌ/ Ｌ 塩化マグネシウム・６水和物、ｐＨ７．４）２０μＬを添加し室温で５分間放置した後、０．１ｍｍｏｌ/ＬのＨ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ・ＨＢｒ溶液１０μＬを添加して反応を開始した。遮光下室温で２０分間放置した後、２５％酢酸溶液２０μＬを添加して反応を停止させた。遊離したＡＭＣ濃度を、蛍光プレートリーダーを用いて３５５ｎｍで励起させた時の４６０ｎｍの蛍光強度を測定した。得られた結果から５０％阻害濃度(ＩＣ５０値)をプリズム３．０２ (グラフパッド ソフトウェア) を用いて算出した。結果を表１に記載した。
【００７８】
【表１】
【００７９】
＜試験例２＞[経口投与におけるマウスのジペプチジルペプチダーゼ IV活性阻害試験]
０．３％ カルボキシメチルセルロースナトリウム塩を用いて化合物を０．１ ｍｇ/ｍＬの濃度で懸濁し、８週齢の雄性ＩＣＲマウス (日本チャールスリハ゛ー) に１０ｍＬ/ｋｇで経口投与した。投与前および投与後３０分にＥＤＴＡ・２Ｋ処理毛細管を用いて尾静脈から採血を行い、採取した各血液を６０００回転で２分間遠心分離して血漿を得た。試験例１と同様の方法を用いて、酵素活性を測定した。投与前の酵素活性値からの減少率を阻害率として算出した[阻害率={(投与前値−投与後値)÷投与前値}×１００]。
【００８０】
結果を表２に記載した。
【００８１】
【表２】
【００８２】
＜試験例３＞[薬剤性白血球減少症に対する薬効評価試験]
本発明化合物の薬剤性白血球減少症に対する薬効評価実験をＯｋａｂｅらの方法（薬理と治療、１９巻、６号、５５頁、１９９１年）に準じて行った。
８週齢の雄性ＩＣＲ系マウス（日本チャールスリハ゛ー）を用いて、Ｄａｙ０にシクロホスファミド（２００ｍｇ/ｋｇ）を単回腹腔内投与した。翌日から対照群には生理食塩水を投与し、薬物投与群には本発明化合物（１〜２００ｍｇ/ｋｇ）を１日１〜２回、５日間経口投与した。試験開始から２,４,６及び８日後にそれぞれ採血を行い、白血球数を経時的に測定し、シクロホスファミド投与前の白血球数をコントロールとすることによって、本発明化合物の薬剤性白血球減少症に対する薬効を評価した。
【００８３】
＜試験例４＞[血中Ｇ−ＣＳＦ濃度の増加作用試験]
７週齢の雄性ＩＣＲ系マウス（日本チャールスリハ゛ー）を用いて、対照群には生理食塩水を投与し、薬物投与群には本発明化合物（１〜２００ｍｇ/ｋｇ）を１日１〜２回、５日間経口投与した。投与終了翌日に麻酔下で採血し、マウスＧ−ＣＳＦ ＥＬＩＳＡ測定キット（Ｒ＆Ｄ ＳＹＳＴＥＭ社）を用いて血漿中のＧ−ＣＳＦ濃度を測定した。
【産業上の利用可能性】
【００８４】
本願化合物は、優れたDPP-IV阻害活性を有する新規なビシクロアミド誘導体または薬理学的に許容されるその塩である。本願化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、糖尿病およびその合併症の予防および/または治療剤あるいはDPP-IVが関与する疾患に対する予防および/または治療剤として有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
[式中、RはCHR1OCOR２（式中、R1及びR２は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいC1〜C6のアルキル基、置換されていてもよいC3〜C6のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環または置換されていてもよい脂肪族へテロ環を示す。）、CHＲ1OCOAR2（式中、R1及びR2は前記と同じ、Aは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子を示す。）、置換されていてもよいフタリジニル基、3-クロトノラクトニル基、3-ブチロラクトニル基、5-ブチロラクトニル基または置換されていてもよい（2-オキソ‐1,3−ジオキソレン‐4−イル）メチル基を示し、XはCH2、CHF、CF2、CHOH、硫黄原子または酸素原子を示し、ｎは１、２または３を示す。]で表されるビシクロエステル誘導体または薬理学的に許容されるその塩。
【請求項２】
請求項１記載のビシクロエステル誘導体または薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬。
【請求項３】
請求項１記載のビシクロエステル誘導体または薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とするDPP-IV阻害剤。
【請求項４】
請求項１記載のビシクロエステル誘導体または薬理学的に許容されるその塩を有効成分とすることを特徴とするDPP-IVが関与する疾患の治療剤。
【請求項５】
DPP-IVが関与する疾患が糖尿病及びその合併症である請求項４記載の治療剤。
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
[式中、RはCHR1OCOR２（式中、R1及びR２は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいC1〜C6のアルキル基、置換されていてもよいC3〜C6のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環または置換されていてもよい脂肪族へテロ環を示す。）、CHＲ1OCOAR2（式中、R1及びR2は前記と同じ、Aは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子を示す。）、置換されていてもよいフタリジニル基、3-クロトノラクトニル基、3-ブチロラクトニル基、5-ブチロラクトニル基または置換されていてもよい（2-オキソ‐1,3−ジオキソレン‐4−イル）メチル基を示し、XはCH2、CHF、CF2、CHOH、硫黄原子または酸素原子を示し、ｎは１、２または３を示す。]で表されるビシクロエステル誘導体または薬理学的に許容されるその塩。
【請求項２】
請求項１記載のビシクロエステル誘導体または薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬。
【請求項３】
請求項１記載のビシクロエステル誘導体または薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とするDPP-IV阻害剤。
【請求項４】
請求項１記載のビシクロエステル誘導体または薬理学的に許容されるその塩を有効成分とすることを特徴とするDPP-IVが関与する疾患の治療剤。
【請求項５】
DPP-IVが関与する疾患が糖尿病及びその合併症である請求項４記載の治療剤。
【公開番号】特開２００７−７７０９９（Ｐ２００７−７７０９９Ａ）
【公開日】平成１９年３月２９日（２００７．３．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−２６８９０７（Ｐ２００５−２６８９０７）
【出願日】平成１７年９月１５日（２００５．９．１５）
【出願人】（０００００１３９５）杏林製薬株式会社 (120)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年３月２９日（２００７．３．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年９月１５日（２００５．９．１５）
【出願人】（０００００１３９５）杏林製薬株式会社 (120)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]