ビタミンＥ誘導体を有効成分とする鎮痛剤
【課題】各種の疼痛の緩和軽減に有効な医薬組成物（鎮痛剤）を提供することを目的とする。
【解決手段】下記一般式で示される水溶性ビタミンＥ誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする：
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示し、Ｒ３およびＲ５は、異なって、水素原子であるか、またはＳ結合したＳＨ化合物若しくはそのエステル（但し、システアミンは除く。）を示し、Ｒ４は水酸基、Ｎ−置換アミノ酸またはそのエステル（但し、アミノエタンスルホン酸、アミノエタンスルフィン酸は除く。）またはアミン化合物を示す〕。
【解決手段】下記一般式で示される水溶性ビタミンＥ誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする：
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示し、Ｒ３およびＲ５は、異なって、水素原子であるか、またはＳ結合したＳＨ化合物若しくはそのエステル（但し、システアミンは除く。）を示し、Ｒ４は水酸基、Ｎ−置換アミノ酸またはそのエステル（但し、アミノエタンスルホン酸、アミノエタンスルフィン酸は除く。）またはアミン化合物を示す〕。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビタミンＥ誘導体を有効成分とする鎮痛剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
痛みの発症には、疾病や外傷などによって組織に損傷を受け、局所に発痛物質が産生されて生ずる場合、また、侵害刺激の有無に関わらず神経系の機能異常等によって引き起こされる場合などが知られている。
【０００３】
痛みをその発生源によって分類すると、(1)侵害受容性疼痛(nociceptive pain)、(2)神経因性疼痛(neuropathic pain)、(3)心因性疼痛(psychogenic pain)の3種類に大別することができる。侵害受容性疼痛とは外傷など生体に外部から刺激が加わって生じる痛みや、内部組織などに病変があることで生じる痛みである。このような痛みの多くは、基礎疾患が治癒すると消失することが多い。一方で、末梢組織あるいは末梢神経終末部の異常や末梢神経に損傷が及んだことによって中枢神経系に生じた機能異常、さらには、中枢神経系の障害および心理的機序などによって生じる疼痛があり、これらは神経因性疼痛および心因性疼痛に属する。痛みは多種多様の要因によって生じ、その発現メカニズムは未だ十分に解明されているとはいえないが、痛みおよびその調節に関連する体内物質としては、ブラジキニン、ヒスタミン、プロスタグランジン、セロトニン、サブスタンスP、オピオイ
ドペプチドなどが報告されている。
【０００４】
従来より軽度の痛みの治療薬には、末梢に作用点のあるロキソプロフェンナトリウムやアセトアミノフェンなどに代表される非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)などが主に用いられ、また癌性疼痛などに代表される中等度、重度の痛みには、中枢に作用点のあるモルヒネに代表されるオピオイド鎮痛薬などが用いられている。しかし、NSAIDsなどの末梢性鎮痛薬の場合は十分な鎮痛効果が得られない場合もあり、また消化器系、腎・泌尿器系などに対する副作用が問題となるため使用量も制限される。オピオイド鎮痛薬の場合は、侵害受容性疼痛には効果を示すものの、神経因性疼痛および心因性疼痛に対しては十分な効果を示さないことが多いため、使用量を増量しても十分な鎮痛効果が得られないこともある。このような疼痛を難治性疼痛と言い、この難治性疼痛に対して単独、あるいは従来の鎮痛薬と併用することによって十分な鎮痛効果を有し、かつ、副作用の少ない新たな鎮痛剤の創製が望まれている。
【０００５】
近年、慢性および急性の痛みの悪化においてサイトカインの誘導が注目をされている（非特許文献１〜３）。多くの痛みにおいてサイトカインが重要な役割を担っていることから、その制御を介した鎮痛薬の開発が望まれているが、いまだ存在していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】WO99/33818号公報
【特許文献２】特開2000-191528号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Int Rev Neurobiol. 2009;85:179-90.,
【非特許文献２】Mol Interv. 2009 Aug;9(4):188-95.,
【非特許文献３】Brain Res Rev. 2009 Apr;60(1):57-64. Epub 2008 Dec 31.）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、急性痛から慢性痛などの様々な疼痛を軽減するのに有効な医薬組成物、すなわち鎮痛剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねていたところ、下記の一般式（１）で示される水溶性ビタミンＥ誘導体に、鎮痛機序において注目されているサイトカインを抑制する作用があり、疼痛惹起物質（FCA）によって誘導した疼痛を有意に軽減することができること、しかもその鎮痛効果に持続性があることを見出した。かかることから、本発明者らは、当該水溶性ビタミンＥ誘導体は急性疼痛の軽減・緩和のみならず、慢性疼痛の軽減・緩和にも有効であることを確信し、本発明を開発するにいたった。
【００１０】
ちなみに当該ビタミンＥ誘導体は公知の化合物であるが（例えば特許文献１及び２等参照）、その鎮痛作用については知られていない。
【００１１】
本発明はかかる知見に基づいて完成したものであり、下記の実施態様を包含する。
（Ｉ）鎮痛剤
（I-1）下記一般式（Ｉ）で示される水溶性ビタミンＥ誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、鎮痛剤：
【００１２】
【化１】
【００１３】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示し、Ｒ３およびＲ５は、異なって、水素原子であるか、またはＳ結合した下記式（１）〜（５）のいずれかに示されるＳＨ化合物若しくはそのエステル（但し、システアミンは除く。）を示し、Ｒ４は水酸基、下記式（６）〜（１１）のいずれかに示されるＮ−置換アミノ酸、そのエステル（但し、アミノエタンスルホン酸、アミノエタンスルフィン酸は除く。）または下記式（１２）に示されるアミンを示す
【００１４】
【化２】
【００１５】
（I-2）一般式（Ｉ）で示される水溶性ビタミンＥ誘導体が下記（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択されるいずれかである、（I-1）に記載する鎮痛剤：
（ａ）γ-グルタミル-Ｓ-[1-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-カルボキシプロピル]システニイルグリシン、
（ｂ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン、
（ｃ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-カルボキシフェニル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン、
（ｄ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル] -3-オキソ-3-[（3-カルボキシプロピル）アミノ] プロピル]システニイルグリシン、
（ｅ）Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（2-スルフォエチル）アミノ] プロピル]システイン、
（ｆ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[[２-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ]プロピル]システニイルグリシン、
（ｇ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（5-カルボキシペンチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン、
（ｈ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（トランス-4-カルボキシシクロヘキシルメチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン、
（ｉ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システイン、
（ｊ）Ｓ-[２-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]ペニシラミン、
（ｋ）Ｓ-[２-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システナミン、
（ｌ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（エトキシカルボニルメチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン、
（ｍ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン イソプロピルエステル、
（ｎ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフィノエチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン、
（ｏ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-（2-カルボキシピロリジノ）プロピル]システニイルグリシン。
【００１６】
（I-3）治療対象とする疼痛が急性疼痛または慢性疼痛である（I-1）または（I-2）に記載する鎮痛剤。
【００１７】
（I-4）治療対象とする疼痛が、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛または心因性疼痛である、（I-1）乃至（I-3）のいずれかに記載する鎮痛剤。
（II）鎮痛方法
（II-1）下記一般式（Ｉ）で示される水溶性ビタミンＥ誘導体またはその薬理学的に許容される塩を、疼痛患者に対して、疼痛を低減または消失する有効量投与する工程を有する鎮痛方法：
【００１８】
【化３】
【００１９】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示し、Ｒ３およびＲ５は、異なって、水素原子であるか、またはＳ結合した下記式（１）〜（５）のいずれかに示されるＳＨ化合物若しくはそのエステル（但し、システアミンは除く。）を示し、Ｒ４は水酸基、下記式（６）〜（１１）のいずれかに示されるＮ−置換アミノ酸、そのエステル（但し、アミノエタンスルホン酸、アミノエタンスルフィン酸は除く。）または下記式（１２）に示されるアミンを示す
【００２０】
【化４】
【００２１】
（II-2）一般式（Ｉ）で示される水溶性ビタミンＥ誘導体が下記（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択されるいずれかである、（II-1）に記載する鎮痛方法：
（ａ）γ-グルタミル-Ｓ-[1-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-カルボキシプロピル]システニイルグリシン、
（ｂ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン、
（ｃ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-カルボキシフェニル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン、
（ｄ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル] -3-オキソ-3-[（3-カルボキシプロピル）アミノ] プロピル]システニイルグリシン、
（ｅ）Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（2-スルフォエチル）アミノ] プロピル]システイン、
（ｆ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[[２-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ]プロピル]システニイルグリシン、
（ｇ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（5-カルボキシペンチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン、
（ｈ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（トランス-4-カルボキシシクロヘキシルメチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン、
（ｉ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システイン、
（ｊ）Ｓ-[２-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]ペニシラミン、
（ｋ）Ｓ-[２-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システナミン、
（ｌ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（エトキシカルボニルメチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン、
（ｍ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン イソプロピルエステル、
（ｎ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフィノエチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン、
（ｏ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-（2-カルボキシピロリジノ）プロピル]システニイルグリシン。
【００２２】
（II-3）治療対象とする疼痛が急性疼痛または慢性疼痛である（II-1）または（II-2）に記載する鎮痛方法。
【００２３】
（II-4）治療対象とする疼痛が、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛または心因性疼痛である、（II-1）乃至（II-3）のいずれかに記載する鎮痛方法。
【発明の効果】
【００２４】
本発明により、一般式（Ｉ）で表される水溶性ビタミン誘導体またはその薬理学上許容される塩を有効成分とする鎮痛剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】リポ多糖（LPS）を投与したLPS群（―■―）、およびリポ多糖（LPS）と本発明のビタミンＥ誘導体ETS-GS を投与したETS-GS+LPS群（―●―）について、24時間に亘ってサイトカイン（TNF-α、IL-6）の血清濃度を経時的に観察した結果を示す（実験例１）。（Ａ）TNF-αの血清濃度（pg/ml）、（Ｂ）IL-6の血清濃度（pg/ml）をそれぞれ示す。データは、平均値±SDとして示す。*はLPS群に対して有意差（P<0.05）があることを示す。
【図２】LPSで刺激したマウスマクロファージ様細胞（RAW264.7）におけるTNF-αおよびIL-6生成に対する本発明のビタミンＥ誘導体（ETS-GS）の影響を示す（実験例２）。マウスマクロファージを、図に示す投与量(0.0001、0.001、0.01、0.1、1、100μM)のETS-GSとLPS (100ng/ml)で20時間同時に処理した。（Ａ）TNF-α生成量（pg/ml）、（Ｂ）IL-6生成量（pg/ml）をそれぞれ示す。データは、平均値±SDとして示す。*はLPS群（「LPS:+、ETS-GS：0」）に対して有意差（P<0.05）があることを示す。
【図３】LPS誘導マウスマクロファージにおける核分画中のp50/p65結合活性を示す（実験例４（１））。LPS誘導によって増加したp50/p65結合活性が（左から２番目、「LPS:+、ETS-GS：0」）、ETS-GS処置によって減少することがわかる（左から３番目、「LPS:+、ETS-GS：100」）。データは、平均値±SDで示す。*はLPS群（「LPS:+、ETS-GS：0」）に対して有意差（P<0.05）があることを示す。
【図４】LPS誘導IkBリン酸化に対するETS-GSの影響を調べた結果を示す（実験例４（２））。
【図５】左足底に痛み惹起物質（FCA）、右足底に生理食塩水をそれぞれ皮下注射して作成した亜急性疼痛モデルラットを２群にわけ、そのうち「ETS-GS 投与群」に本発明のビタミンＥ誘導体（ETS-GS ）を（左足：「ETS-GS+FCA」、右足：「ETS-GS+Saline」）、また「生食投与群」に生理食塩水を（左足：「Saline+FCA」、右足：「Saline+Saline」）、それぞれ７日間、１日２回の割合で連日皮下投与し、ETS-GS の鎮痛効果をplanter testにて評価した結果を示す（実験例５）。足底に熱刺激を与えた際に足を引っ込めるまでにかかった時間（逃避時間：Latency of response：秒）を測定した結果を示す。統計処理は、Mann-WhitneyのU検定を行い、P＜0.05を有意差ありとした。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明の鎮痛剤は、下記一般式（Ｉ）で示される水溶性ビタミンＥ誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするものである。
【００２７】
【化５】
【００２８】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示し、Ｒ３およびＲ５は、異なって、水素原子であるか、またはＳ結合した下記式（１）〜（５）のいずれかに示されるＳＨ化合物若しくはそのエステル（但し、システアミンは除く。）を示し、Ｒ４は水酸基、下記式（６）〜（１１）のいずれかに示されるＮ−置換アミノ酸、そのエステル（但し、アミノエタンスルホン酸、アミノエタンスルフィン酸は除く。）または下記式（１２）に示されるアミンを示す
【００２９】
【化６】
【００３０】
当該ビタミンＥ誘導体（以下、これを「本化合物」ともいう）は、式（Ｉ）で表されるように、ビタミンＥ（α，β，γ，δ−トコフェロール）マレイン酸（またはフマール酸）とＳＨ化合物とがＳ結合した化学構造、並びにこれらにさらにアミノ酸またはアミンが結合した化学構造を有している。
【００３１】
なお、上記式（Ｉ）中、Ｒ３またはＲ５で示されるＳＨ化合物としては、上記式に対応して（１）グルタチオン、（２）γ−グルタミルシステイン、（３）システイン、（４）ペニシラミン、これらのエステルまたは（５）システナミンを挙げることができる。なお、Ｒ３およびＲ５は、いずれか一方が水素原子である場合は、他方は水素原子ではなく、ＳＨ化合物またはそのエステルである。
【００３２】
また、上記式（Ｉ）中、Ｒ４で示されるＮ−置換アミノ酸としては、上記式に対応して（６）グリシン（式中ｎ＝１）、β−アラニン（式中ｎ＝２）、γ−アミノ酪酸（式中ｎ＝３）、５−アミノ吉草酸（式中ｎ＝４）、ε−アミノカプロン酸（式中ｎ＝５）、（７）アントラニル酸、（８）トラネキサム酸、（９）プロリン、これらのエステル、（１０）２−アミノエタンスルホン酸、（１１）２−アミノエタンスルフィン酸を挙げることができる。
【００３３】
また、上記式（Ｉ）中、Ｒ４で示されるアミンとしては、上記式に対応して（１２）セロトニンを挙げることができる。
【００３４】
本化合物の具体例としては、下記の化合物を挙げることができる。
（ａ）γ-グルタミル-Ｓ-[1-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-カルボキシプロピル]システニイルグリシン、
（ｂ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン、
（ｃ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-カルボキシフェニル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン、
（ｄ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル] -3-オキソ-3-[（3-カルボキシプロピル）アミノ] プロピル]システニイルグリシン、
（ｅ）Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（2-スルフォエチル）アミノ] プロピル]システイン、
（ｆ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[[２-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ]プロピル]システニイルグリシン、
（ｇ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（5-カルボキシペンチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン、
（ｈ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（トランス-4-カルボキシシクロヘキシルメチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン、
（ｉ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システイン、
（ｊ）Ｓ-[２-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]ペニシラミン、
（ｋ）Ｓ-[２-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システナミン、
（ｌ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（エトキシカルボニルメチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン、
（ｍ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン イソプロピルエステル、
（ｎ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフィノエチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン、
（ｏ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-（2-カルボキシピロリジノ）プロピル]システニイルグリシン。
【００３５】
本化合物は、遊離のものであっても、その薬理学的に許容できる塩であっても、本発明の目的のため適宜に用いることができる。その薬理学的に許容できる塩としては、たとえばナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩、およびカルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、さらに有機アミン塩としてエタノールアミン塩やリジン塩などが例示される。これら以外の塩であっても薬理学的に許容できる塩であればいずれのものであっても適宜に使用することができる。
【００３６】
本化合物の第一の構成成分であるビタミンＥとしては、α，β，γ，δ−トコフェロールのいずれもが適宜使用することができる。
【００３７】
本化合物の第二の構成成分であるＳＨ化合物としては、上記のように、（１）グルタチオン、（２）γ−グルタミルシステイン、（３）システイン、（４）ペニシラミン、これらのエステルまたは（５）システナミンが用いられる。グルタチオン、γ−グルタミルシステイン、システイン、ペニシラミンのエステルとしては、炭素数２〜６のアルキルエステルが挙げられる。具体的には、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、ｉｓｏ−プロピルエステル、シクロプロピル、ｎ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｓｅｃ−ブチルエステル、ｎ−ペンチルエステル、ｌ−エチルプロピルエステルおよびｉｓｏ−ペンチルエステルなどが挙げられる。
【００３８】
さらに、本化合物の第三の構成成分であるＮ−置換アミノ酸としては、上記のように、（６）グリシン（式中ｎ＝１）、β−アラニン（式中ｎ＝２）、γ−アミノ酪酸（式中ｎ＝３）、５−アミノ吉草酸（式中ｎ＝４）、ε−アミノカプロン酸（式中ｎ＝５）、（７）アントラニル酸、（８）トラネキサム酸、（９）プロリン、これらのエステル、（１０）２−アミノエタンスルホン酸、（１１）２−アミノエタンスルフィン酸が用いられる。
【００３９】
Ｎ−置換アミノ酸のエステル（但し、アミノエタンスルホン酸、アミノエタンスルフィン酸は除く。）としては、炭素数２〜６のアルキルエステルが挙げられる。具体的には、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、ｉｓｏ−プロピルエステル、シクロプロピル、ｎ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｓｅｃ−ブチルエステル、ｎ−ペンチルエステル、ｌ−エチルプロピルエステルおよびｉｓｏ−ペンチルエステルなどが挙げられる。
【００４０】
本化合物の第四の構成成分であるアミンとしては、（１２）セロトニンが用いられる。
【００４１】
本化合物は、例えば次の合成経路により、またはこれに準じて適宜合成することができる。
【００４２】
【化７】
【００４３】
具体的には以下のとおりである。まずビタミンＥ（II）を無水マレイン酸（III）と炭酸アルカリ（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）または酢酸アルカリ（酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）の存在下でアセトン、アセトニトリルまたはテトラハイドフラン（THE）などの無極性溶媒中で加熱して約１〜３時間反応させて、マレイン酸（またはフマール酸）モノトコフェロール（IV）とする。さらに、このように生成した化合物（IV）とアミノ酸（グリシン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、５−アミノ吉草酸、ε−アミノカプロン酸、アントラニル酸、トラネキサム酸、プロリン、これらのエステル、２−アミノエタンスルホン酸、２−アミノエタンスルフィン酸）またはアミン（セロトニン）とを、クロロホルムまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、有機アミン（ピリジン、トリエチルアミンなど）の存在下、クロル炭酸エチルなどによる混合酸無水物法により縮合し、マレイン酸（またはフマール酸）モノトコフェロール（IV）のそれぞれ対応する酸アミド（V）とする。次に、これらの化合物（IV）または（V）と本化合物の構成成分であるＳＨ化合物（グルタチオン、γ−グルタミルシステイン、システイン、ペニシラミン、これらのエステルまたはシステナミン）とを室温下で約３〜６時間、加温下で約１〜３時間付加反応させることにより本化合物（Ｉ）を得ることができる。この際の反応溶媒としては、水または水と混和できる溶媒、たとえばアルコール、アセトニトリル、ジオキサンなどが挙げられ、好ましくは水との混合液がよい。
【００４４】
このようにして得られた本化合物（Ｉ）は、公知の方法により、薬理学的に許容できる塩として得てもよい。
【００４５】
後述する実験例１〜４に示すように、ビタミンＥ、グルタチオンから構成される化合物（上記化合物（a）、以下「EM-GS」ともいう）、ビタミンＥ、タウリン及びグルタチオンから構成される化合物（上記化合物（ｂ）、以下「ETS-GS」ともいう）、及びビタミンＥ、GABA及びグルタチオンから構成される化合物（上記化合物（d）、以下「EGABA-GS」ともいう）を始めとする本化合物は、サイトカインの生成または分泌を抑制する作用があり、また実験例５〜７で示すように、フロイント完全アジュバント（FCA）投与で誘導した炎症を伴う疼痛を軽減・緩和することができる。しかも、その鎮痛効果には持続性がある。従来から多くの急性および慢性疼痛の機序に、サイトカインの関与が報告されていることから（非特許文献１〜３）、本化合物（Ｉ）は急性疼痛を軽減・緩和するのみならず、慢性疼痛をも軽減・緩和するための有効成分として有用であると考えられる。
【００４６】
従って、本化合物を有効成分とする本発明の医薬品及び医薬組成物は、急性および慢性疼痛の軽減剤または緩和剤（本発明ではこれらを総称して「鎮痛剤」という）として、疼痛の制御及び管理に有効に用いることができる。
【００４７】
ここで疼痛とは、不快な知覚や、実際又は潜在的な組織の障害に伴う感情経験（Classification of Chronic Pain,2nd Edition, IASP Task Force on Taxonomy, edited by H. Merskey and N. Bogdug, IASP Press, Seattle, 1994, p209）として定義される。急性疼痛は、自律（反射）反応が関与する不快な感覚、知覚、感情経験の型、及び傷害や急性疾患によって引き起こされる精神的、行動的反応である（Halpern, 1984, Advances in Pain Research and Therapy, Vol 7, Ed. C. Bendetii et al, page 47）。組織の傷害は侵害受容器によって脊髄に伝達される活動電位に変換される一連の侵害性刺激を引き起こし、その刺激は、上位の神経系へと伝達される。急性疼痛の例としては、歯痛，術後疼痛，産科痛，神経痛，筋痛等が挙げられる。慢性疼痛は、上記Halpern, ibid, 1984に、急性疾患の通常の経過を越える持続する痛み、又は創傷治癒の通常の経過を越える痛みと定義されるが、これに限定されない。慢性疼痛は侵害性疼痛系の持続的な機能障害の典型的な結果である。慢性疼痛の例としては，三叉神経痛、発疹後の神経痛（急性ヘルペスに引き続いて起こる皮膚に分布する皮膚変化に伴う慢性疼痛の一形態），糖尿病性神経痛，灼熱痛，幻肢痛や、骨関節炎，リューマチ，癌に伴う疼痛等が挙げられる。
【００４８】
従来技術の欄で説明するように、痛みをその発生源によって分類すると、(1)侵害受容性疼痛(nociceptive pain)、(2)神経因性疼痛(neuropathic pain)、(3)心因性疼痛(psychogenic pain)の3種類に大別することができる。本化合物はそのサイトカイン抑制作用に基づいて、これらの疼痛のいずれにも有効に鎮痛効果を発揮することができる。
【００４９】
ここで侵害受容性疼痛及び神経因性疼痛に属する疼痛としては、例えば、癌性疼痛及び癌性疼痛症候群、術後疼痛、椎間板ヘルニア、頚椎症、腰椎術後疼痛症候群、Tolosa-Hunt症候群、後縦靭帯骨化症、黄色靭帯骨化症、腰椎分離すべり症、変形性脊椎症を挙げることができる。侵害受容性疼痛及び神経因性疼痛に属する疼痛のうち、神経因性疼痛が主と思われるものとしては、帯状疱疹及び帯状疱疹後神経痛、複合性局所疼痛症候群（CRPS）、中枢性疼痛症候群、視床痛、頚椎症性脊髄症、頚髄症、幻肢痛、断端痛、脊柱管狭窄症、三叉神経痛、神経絞扼症候群、舌咽神経痛、パンコースト症候群、胸郭出口症候群、助間神経痛、開胸術後神経痛を挙げることができる。侵害受容性疼痛及び神経因性疼痛に属する疼痛のうち、侵害受容性疼痛が主と思われるものとしては、筋・筋膜症候群、骨粗鬆症、線維筋痛症、リウマチ性脊椎炎、関節疾患、強直性脊椎炎、外傷性頚部症候群、脊椎炎、椎間板炎、肩関節周囲炎、痛風、顎関節症、椎間関節症、バージャー病、閉塞性動脈硬化症を挙げることができる。
【００５０】
また本化合物は、そのサイトカイン抑制作用に基づいて、上記のいずれにも該当しない疼痛に対しても効果を発揮するものと考えられる。かかる疼痛としては、片頭痛、非定型顔面痛、群発頚痛、筋緊張型頭痛、及び側頚動脈炎を挙げることができる。
【００５１】
本化合物を鎮痛剤として用いる場合、目的と必要に応じて、本化合物のうち１種または２種以上を適宜組み合わせて含有させることもできる。本化合物のうち、好ましくは上記化合物（ａ）γ-グルタミル-Ｓ-[1-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-カルボキシプロピル]システニイルグリシン、（ｂ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン、（ｄ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（3-カルボキシプロピル）アミノ] プロピル]システニイルグリシンであり、より好ましくは化合物（ｂ）である。ちなみに、化合物（a）、（b）および（d）の化学的な相違は（a）はビタミンＥマレイン酸エステルに対して１位にグルタチオンが付加したものである。（b）、および（d）は２位にグルタチオンがそれぞれ付加し、更に３位のカルボン酸に２−アミノエタンスルホン酸（タウリン）またはγ−アミノ酪酸（GABA）がそれぞれ縮合したものである。
【００５２】
本化合物は、鎮痛剤として、ヒトまたはその他の哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サルなど）に、経口的にあるいは非経口的〔静脈投与、皮下投与、経皮投与、経肺投与、経粘膜投与（点鼻など）、直腸投与など〕に投与される。鎮痛剤は、本化合物を、経口または非経口投与に通常用いられる薬学的に許容される担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊補助剤、滑沢剤、湿潤剤など）や添加剤などと混合し、顆粒剤、散剤、錠剤（糖衣錠を含む）、丸剤、バッカル剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、クリーム剤、軟膏剤、点眼剤、注射剤、点滴剤、点鼻剤、貼付剤、坐剤などの所望の形態に製剤化することにより調製することができる。
【００５３】
特に本化合物は、水に不溶性のビタミンＥと異なり、非吸湿性の安定な結晶であって、且つ、水溶性であるので、経口液剤（アンプル剤、シロップ剤）、注射剤または点眼剤などの水性液剤としての適用も可能である。さらには、外用薬としての使用も可能である。
【００５４】
これらの製剤には通常用いられる薬学的に許容される担体、例えば、結合剤（例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニルピロリドン）、賦形剤（例えば、乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモ澱粉）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、増粘剤、分散剤等、またその他の添加剤として、再吸収促進剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤等を適宜使用してもよい。
【００５５】
本化合物を鎮痛剤として使用する際の投与量は、使用する本化合物の種類、患者の体重や年齢、対象とする疾患の種類やその状態および投与方法などによっても異なるが、たとえば、本化合物の量に換算して、注射剤の場合は成人１日１回約１ｍｇ〜約３０ｍｇ、錠剤等の経口投与剤の場合は、成人１日数回、１回量約１ｍｇ〜約１００ｍｇ程度、さらに軟膏やクリーム及び貼付剤等の外用剤の場合は、１回量約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ程度を投与するのがよい。また、点眼剤等のような粘膜投与剤の場合は、成人１日数回、１回数滴、濃度が約０．０１〜５（ｗ／ｖ）％の製剤を投与するのがよい。
【００５６】
本化合物を含有する医薬組成物（鎮痛剤）には、本発明の目的に反しない限り、その他の鎮痛剤や疼痛緩和剤または別種の薬効成分を適宜含有させてもよい。
【００５７】
例えば本化合物と共に投与することができる鎮痛剤、疼痛緩和剤の例としては、鎮痛作用または疼痛緩和作用を有するものであればよく、特に制限されないが、例えば非麻薬性鎮痛薬もしくは麻薬性鎮痛薬などの鎮痛薬；非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ステロイドもしくは抗リウマチ剤などの抗炎症剤；βアドレナリン遮断薬、麦角誘導体、もしくはイソメテプテンなどの片頭痛製剤；アミトリプチリン、デシプラミン、もしくはイミプラミンなどの三環系抗うつ剤；ガバペンチン、カルバマゼピン、トピラメート、バルプロ酸ナトリウム、もしくはフェニトインなどの抗てんかん薬；α２刺激薬；または選択的セロトニン再取り込み阻害薬／選択的ノルエピネフリン取り込み阻害薬、あるいはそれらの組合せを挙げることができる。また、その他の薬効成分としては、疼痛を伴う疾患の治療に用いられる薬効成分、例えば血管新生阻害剤、抗悪性腫瘍剤、抗糖尿病剤、感染治療薬、胃腸薬、などを挙げることができる。
【実施例】
【００５８】
以下、本発明の構成および効果を製造例及び実験例に基づいてより詳細に説明する。但し、これらの実験例等は一例であり、本発明はかかる実験例によって何ら拘束されるものではない。
【００５９】
製造例１
（１）γ-グルタミル-Ｓ-[1-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメ
チルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-カルボキシプロピル]システニイルグリシン モノナトリウム塩の製造 （略語：EM-GS）
ｄｌ−α−トコフェロール４．３ｇ（0.01モル）、無水マレイン酸２．０ｇ（0.02モル）および炭酸ナトリウム２．１ｇ（0.02モル）にアセトン８０ｍｌを加えて１時間、加熱還流した後、無機塩を濾別し、溶媒を留去した。残渣油状物に水６０ｍｌを加え、さらに塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。次にこれを水で洗浄した後、酢酸エチルを留去させ、残渣油状物のマレイン酸モノα−トコフェロールエステル約５ｇを得た。次に７０％メタノール１００ｍｌに水酸化ナトリウム０．６ｇおよびグルタチオン３．４ｇ（0.011モル）を加えて溶解し、これに上記のマレイン酸モノα−トコフェロールエステルをメタノール３０ｍｌに溶解したものを加えて、４０℃、３時間攪拌した。次にこれを冷却し析出した半固型油状物を集め、８０％含水メタノールで２〜３回洗い、次にメタノールを加えて結晶化させ、結晶を濾取しアセトンで洗い４．０ｇを得た。これを水−エタノールから再結晶して、標題の化合物のモノナトリウム塩２．８ｇを得た。
【００６０】
（２）γ-グルタミル-Ｓ-[1-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリ
メチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-カルボキシプロピル]システニイルグリシンの製造
ｄｌ−α−トコフェロール４．３ｇ、無水マレイン酸３．０ｇおよび酢酸ナトリウム１．５ｇにアセトン８０ｍｌを加えて３時間、加熱還流した後、溶媒を留去し、残渣油状物に水６０ｍｌを加え、さらに塩酸で酸性とした後、ジイソプロピルエーテルで抽出し、水洗後、ジイソプロピルエーテルを留去させ、残渣油状物のマレイン酸モノα−トコフェロールエステル（放置すると結晶化）５．１ｇを得た。（これをｎ−ヘキサンから再結晶すると融点７０〜７２℃の白色結晶３．８ｇを得ることができる。）次にメタノール８０ｍｌに水酸化ナトリウム０．６ｇを加えて溶解し、これにグルタチオン３．４ｇおよび上記のマレイン酸モノα−トコフェロールエステルをエタノール３０ｍｌに溶解したものを加えて、５０℃、３時間攪拌した。次に、これを冷却し析出した白色結晶を濾取し、アセトンで洗浄後、この結晶に水１００ｍｌを加えてのり状とし、これに塩酸を加えてｐＨ３とし、析出する白色結晶を濾取、水洗し、乾燥後テトラハイドロフラン／エタノールから再結晶して、標題の遊離酸３．５ｇを得た。
【００６１】
（３）γ-グルタミル-Ｓ-[1-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-カルボキシプロピル]システニイルグリシン ２ナトリウム塩の製造
上記（２）で得られた遊離酸を３．５ｇテトラハイドロフラン６０ｍｌに溶かし、これに水酸化ナトリウム／メタノールを徐々に加えてｐＨ６．５とした後、溶媒を留去し、これにメタノールを加えて析出する白色結晶を濾取し、これを水−メタノールから再結晶して、標題の化合物の２ナトリウム塩３．０ｇを得た。
【００６２】
製造例２ γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン ナトリウム塩の製造 （略語：ETS-GS)
製造例１の製造過程で得られたマレイン酸モノα−トコフェロールエステル５．３ｇをクロロホルム３０ｍｌに溶かし、これにトリエチルアミン１．２ｇを加えて−５℃に冷却して置き、これにクロル炭酸エチル１．３ｇを徐々に滴下した後、１５分後にこれにタウリン（２−アミノエタンスルホン酸）１．６ｇおよび水酸化ナトリウム０．５ｇをメタノール５０ｍｌに溶かしたものを一挙に加えて３０分間攪拌し、更に室温にもどして１時間攪拌した。次に溶媒を留去させ、これにアセトンを加えて析出する白色結晶を濾取し、４．０ｇを得た。更に母液に水酸化ナトリウム／メタノールを加えてｐＨ８として析出する結晶を濾取し１．６ｇを得た。これらを合わせてメタノール／エタノールから再結晶して、白色結晶のＮ−（α−トコフェロールマレイニル）アミノエタンスルホン酸ナトリウム塩４．５ｇを得た。
【００６３】
次に、９０（Ｖ／Ｖ）％メタノール溶液６０ｍｌに水酸化ナトリウム０．４５ｇおよびグルタチオン３．３ｇを加えて溶解し、これに上記の化合物４．５ｇをメタノール５０ｍｌに溶解したものを加えて、５０℃、３時間攪拌し、冷却後析出した白色結晶を濾取し、メタノールで洗浄し６．０ｇを得た。これを水２００ｍｌに溶かし、これに酢酸銅２．５ｇを水５０ｍｌ、酢酸２ｍｌに溶解したものを加えて析出する銅塩を濾取し、水洗後アセトン、メタノールで洗い５．３ｇを得た。これをテトロラハイドロフラン／メタノール（３：５）の混液１００ｍｌに懸濁して置き、これに硫化水素を通じて硫化銅として濾別後、濾液に水酸化ナトリウム／メタノールを加えてｐＨ５として析出する白色結晶を濾取し、メタノールで洗浄して乾燥させて、標題の目的化合物のナトリウム塩３．９ｇを得た。
【００６４】
製造例３ γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-カルボキシフェニル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン ナトリウム塩の製造
製造例１の製造過程で得られたマレイン酸モノα−トコフェロールエステル５．３ｇをクロロホルム３０ｍｌに溶解し、製造例１と同様にトリエチルアミン１．２ｇ、クロル炭酸エチル１．３ｇを用いて混合酸無水物法によりアントラニル酸１．５ｇ、ピリジン３ｍｌをテトラハイドロフラン４０ｍｌに溶かしたものを反応させ、溶媒留去後、塩酸酸性として酢酸エチルで抽出、水洗後、酢酸エチルを留去し、残渣油状物７．５ｇを得た。
【００６５】
一方、メタノール７０ｍｌに水酸化ナトリウム０．８ｇを加えて溶かし、これにグルタチオン３．３ｇおよび上記の油秋物７．５ｇをメタノール２０ｍｌに溶かしたものを加えて、５０℃、３時間攪拌する。次に冷却後、析出した白色結晶を濾取した。これに水５０ｍｌを加えてゲル状とし、これに酢酸３ｍｌを加えて析出する白色結晶を濾取し、これを酢酸エチル／エタノールの混液に溶解し、水酸化ナトリウム／メタノール液を加えてＰＨ６．５として析出する白色結晶を濾取し、テトラハイドロフラン／エタノールから再結晶して、標題の目的化合物のナトリウム塩３．７ｇを得た。
【００６６】
製造例４ γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（3-カルボキシプロピル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン ナトリウム塩の製造
（略語：EGABA-GS）
製造例１で得たマレイン酸モノα−トコフェロールエステル５．３ｇをクロロホルム３０ｍｌに溶かし、前記と同様にトリエチルアミン１．２ｇ、クロル炭酸エチル１．３ｇを用いて混合酸無水物法によりγ−アミノ酪酸 (GABA)１．３ｇ、水酸化カリウム０．６ｇをＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解したものを加えて、以下製造例３と同様に反応処理して標題の目的化合物のナトリウム塩４．０ｇを得た。
【００６７】
製造例５ Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（2-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システイン ナトリウム塩の製造
製造例２で示したＮ−（α−トコフェロールマレイニル）アミノエタンスルホン酸のナトリウム塩２．４ｇをメタノール５０ｍｌに溶かし、これにＬ−システイン０．６ｇを加えて、５０℃、２時間攪拌する。次に冷却後析出する白色結晶を濾取し、水／メタノールから再結晶して、白色結晶の標題の目的化合物のナトリウム塩１．８ｇを得た。
【００６８】
製造例６ γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[[２-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ]プロピル]システニイルグリシン ナトリウム塩の製造
製造例１で得たマレイン酸モノα−トコフェロールエステル５．３ｇ、トリエチルアミン１．２ｇ、クロル炭酸エチル１．３ｇをクロロホルム中で製造例１と同様に混合酸無水物法によりセロトニン塩酸塩２．４ｇ、トリエチルアミン１．５ｇをメタノール４０ｍｌに溶かしたものを加え、製造例２と同様に反応させ、溶媒を留去後、残渣油状物を酢酸エチルで抽出し、１％酢酸、水で洗った後、酢酸エチルを留去した。これにメタノールを加えて放置し、析出する白色結晶をメタノールから再結晶して、Ｎ−（α−トコフェロールマレイニル）セロトニンなる化合物４．５ｇを得た。次に、これとグルタチオン３．４ｇ、水酸化ナトリウム０．４ｇにメタノール７０ｍｌを加えて、５０℃、３時間攪拌後、反応液を３０ｍｌまで濃縮し、析出した結晶を濾取し、以下製造例３と同様に処理して、標題の目的化合物のナトリウム塩３．７ｇを得た。
【００６９】
製造例７ γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（5-カルボキシペンチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン ナトリウム塩の製造
製造例１で得たマレイン酸モノα−トコフェロールエステル５．３ｇ、トリエチルアミン１．２ｇ、クロル炭酸エチル１．３ｇおよびε−アミノカプロン酸１．５ｇを用いて、製造例２と同様に混合酸無水物法により反応処理して、溶媒を留去後残渣に水を加え、更に塩酸酸性として酢酸エチルで抽出し水洗後留去した。これをメタノール７０ｍｌに溶かし、これにグルタチオン３．３ｇを加え、さらに水酸化ナトリウム／メタノールでｐＨ６．５として、５０℃、３時間攪拌した後冷却し、析出する結晶を濾取し、これに水５０ｍｌを加えた。更にこれを酢酸酸性として結晶を濾取し、水洗後ＴＨＦ／エタノールに溶解し、ＴＨＦ留去後、水酸化ナトリウム／メタノールでｐＨ７として析出する白色結晶を濾取し、これをメタノール／エタノールから再結晶して標題の目的化合物の２−ナトリウム塩２．５ｇを得た。
【００７０】
製造例８ γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（トランス-4-カルボキシシクロヘキシルメチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン ナトリウム塩の製造
製造例１で得たマレイン酸モノα−トコフェロールエステル５．３ｇ、トリエチルアミン１．２ｇ、クロル炭酸エチル１．３ｇおよびトラネキサム酸（トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸）１．７ｇを用いて、製造例７と同様に反応処理して目的化合物の２−ナトリウム塩２．２ｇを得た。
【００７１】
製造例９ γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システイン ナトリウム塩の製造
製造例２で得た中間体、Ｎ−（α−トコフェロールマレイニル）アミノエタンスルホン酸ナトリウム塩２．６ｇおよびγ−グルタミルシステイン１．０ｇにメタノール５０ｍｌを加え、更に水酸化ナトリウム／メタノールでＰＨ６．５として、５０℃、３時間攪拌した。次に反応液を２０ｍｌまで濃縮し、析出した白色結晶を濾取し、これに水７０ｍｌを加えて溶かし、塩酸でｐＨ３として析出する白色結晶を濾取した。次に、これをＴＨＦ／エタノールに溶かし、水酸化ナトリウム／メタノールでｐＨ６．５として、ＴＨＥを留去後、析出した結晶を濾取し、少量のメタノールで洗い、メタノール／エタノールから再結晶して、標題の目的化合物の２−ナトリウム塩１．３ｇを得た。
【００７２】
製造例１０ Ｓ-[２-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]ペニシラミン ナトリウム塩の製造
製造例２で得た中間体、Ｎ−（α−トコフェロールマレイニル）アミノエタンスルホン酸ナトリウム塩３．２ｇおよびＤ−ペニシラミン０．８ｇを用いて、製造例５と同様に反応処理して得られる結晶をメタノール／エタノールから再結晶させて、目的化合物のナトリウム塩２．５ｇを得た。
【００７３】
製造例１１ Ｓ-[２-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システナミンの製造
製造例２で得た中間体、Ｎ−（α−トコフェロールマレイニル）アミノエタンスルホン酸ナトリウム塩２．４ｇおよびシステナミン０．５ｇをメタノール７０ｍｌに溶解し、酢酸を加えてｐＨ６とし、５０℃、３時間攪拌した。冷後析出した結晶を濾取し、これをメタノールに懸濁しておき、水酸化ナトリウム／メタノールでｐＨ７として溶解後、酢酸酸性として析出する白色結晶を濾取し、メタノールで洗って乾燥させて、白色結晶の標題の目的化合物１．３ｇを得た。
【００７４】
製造例１２ γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（エトキシカルボニルメチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン ナトリウム塩の製造
製造例１で得たマレイン酸モノα−トコフェロールエステル５．３ｇ、トリエチルアミン１．２ｇ、クロル炭酸エチル１．３ｇおよびグリシンエチル塩酸塩１．５ｇを用いて、製造例２と同様に混合酸無水物法により反応処理して、溶媒を留去後、酢酸エチルで抽出し、３％炭酸水素ナトリウム、１Ｎ−塩酸、水の順で洗浄し、酢酸エチル留去後、残渣油状物約６ｇを得た。これをメタノール５０ｍｌに溶かした。一方、グルタチオン３．３ｇ、水酸化ナトリウム０．５ｇを７０％メタノール５０ｍｌに溶かし、上記のメタノール溶液に加えて５０℃、２時間攪拌する。次に溶媒を留去しエタノールを加えて析出した結晶を濾取し、これに水５０ｍｌを加えて溶解し、これに塩酸を加えて析出する白色結晶を濾取し、ＴＨＦ／エタノール（１：１）に溶解し、製造例７と同様にして標題の目的化合物のナトリウム塩２．０ｇを得た。
【００７５】
製造例１３ γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン イソプロピルエステル ナトリウム塩の製造
グルタチオンイソプロピルエステル硫酸塩（γ−グルタミル−システニルグリジンイソプロピルエステル硫酸塩）４．０ｇを水６０ｍｌに懸濁しておき、これに２Ｎ−水酸化ナトリウムを徐々に加えてｐＨ４として溶解後、濃縮した。これに８０％メタノール１００ｍｌを加え、更に製造例２で得た中間体、Ｎ−（α−トコフェロールマレイニル）アミノエタンスルホン酸のナトリウム塩４．８ｇを加えて、５０℃、３時間攪拌する。次に溶媒を約６０ｍｌ留去し、析出する結晶を濾取した。これにＴＨＥ−メタノール（１：１）に溶解し、不溶物を濾別した後、溶媒を留去、残渣結晶物にエタノールを加えて結晶を濾取した。これをメタノール／エタノールから再結晶させて白色結晶の標題の目的化合物のナトリウム塩３．６ｇを得た。
【００７６】
製造例１４ γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフィノエチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン ナトリウム塩の製造 製造例７のε−アミノカプロン酸の代わりにヒポタウリン（２−アミノエタンスルフィン酸）１．５ｇを用いて、製造例２と同様に反応処理して、標題の目的化合物のナトリウム塩３．９ｇを得た。
【００７７】
製造例１５ γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-（２-カルボキシピロリジノ）プロピル]システニイルグリシン ナトリウム塩の製造
製造例７のε−アミノカプロン酸の代わりにＬ−プロリン１．５ｇを用いて、製造例２と同様に反応処理して、標題の目的化合物のナトリウム塩３．９ｇを得た。
[実験例]
下記の実験において、本化合物の例として、下式で示される化合物を用いた。
(1) 式（VI）で示す構造を有するＥＴＳ−ＧＳ（製造例２「γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン」（上記（ｂ）の化合物）のナトリウム塩）：
【００７８】
【化８】
【００７９】
(2) 式（VII）で示す構造を有するＥＭ−ＧＳ（製造例1「γ-グルタミル-Ｓ-[1-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル] -3-カルボキシプロピル]システニイルグリシン」（上記（a）の化合物）のナトリウム塩）：
【００８０】
【化９】
【００８１】
(3) 式（VIII）で示す構造を有するＥＧＡＢＡ−ＧＳ（製造例４「γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（3-カルボキシプロピル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン」（上記（d）の化合物）のナトリウム塩）：
【００８２】
【化１０】
【００８３】
実験例１〜３
下記の実験例１〜３では、本化合物が、サイトカイン（TNF-α、IL-6）の生成または分泌を阻害するかどうかについて調べた。
【００８４】
なお、この実験例１〜３の実験には、下記の方法により作成したＥＴＳ−ＧＳの存在下または非存在下でリポ多糖（LPS: Lipopolysaccharide）（以下、「LPS」という）で処置したラット（LPS誘導敗血症モデル動物）を使用した。またそのデータはすべて平均値±ＳＤとして示し、一元配置分散分析(ANOVA)を使用して評価した。 p-値<0.05を統計的有意とした。
【００８５】
（１）被験動物
体重２５０-３００ｇの雄ラット（Wister rat）を使用した。ラットはすべて、実験前後に食物と水に無制限に摂取できるようにした。研究は大分大学医学部の動物研究の倫理委員会によって承認された。すべてのプロトコルは国立衛生研究所（NIH）のガイドラインに沿って行った。麻酔は4%のセボフルラン（丸石製薬（株）製）を用いて行った。
【００８６】
（２）被験動物のＬＰＳ処置（LPS誘導敗血症モデル動物の調製）
ラットは、無作為に３つのグループに分けた（LPS群、ETS-GS+LPS群、対照群：n=12）。ＬＰＳ群には、ＬＰＳ(7.5mg/kg)を尾静脈に静脈注射した。ＥＴＳ-ＧＳ＋ＬＰＳ群には、ＥＴＳ−Ｓ(10mg/kg)およびＬＰＳ(7.5mg/kg)を同時に尾静脈に静脈注射した。対照群には０.９％のＮａＣｌ水溶液を尾静脈に静脈注射した。
【００８７】
（A）実験例１ ＬＰＳ投与後の血清ＩＬ−６およびＴＮＦ−αレベルに対するＥＴＳ−ＧＳの影響
ＬＰＳで誘導したサイトカイン（IL-6、TNF-α）に対するＥＴＳ−ＧＳの影響を調べた。実験はＬＰＳ投与後、１２時間に亘って血清サンプル（LPS群、ETS-GS+LPS群）を採取することで実施した。また対照群については、ＮａＣｌ水溶液を尾静脈に静脈注射した後、１２時間に亘って血清サンプルを採取した。
【００８８】
（１）サイトカインの測定
血清中のＴＮＦ-αおよびＩＬ−６の濃度は、市販のＥＬＩＳＡキットとＴＮＦ-αおよびＩＬ−６に対するラット特異的モノクローナル抗体（Invitrogen）を用いて分析した。吸光度は540nmで測定した(バイオ・ラッド・ラボラトリーズ)。
【００８９】
（２）結果
血清中のＴＮＦ-α濃度及びＩＬ−６濃度の経時的変化を、図１の（Ａ）及び（Ｂ）にそれぞれ示す。
【００９０】
血清中のＴＮＦ−α濃度は、対照群では増加は認められなかったが（結果示さず）、ＬＰＳ群（―■―）とＥＴＳ-ＧＳ＋ＬＰＳ群（―●―）では増加が認められ、いずれもＬＰＳ投与後３時間でピークに達した。しかし、その増加の程度は、ＬＰＳ群と比較して、ＥＴＳ-ＧＳ＋ＬＰＳ群では著しく低かった(図１（Ａ）)。同様に、血清中のＩＬ−６濃度は、対照群では増加は認められなかったが（結果示さず）、ＬＰＳ群（―■―）およびＥＴＳ-ＧＳ＋ＬＰＳ群（―●―）ともに、ＬＰＳ投与後３時間でピークに達した (図１（Ｂ）)。しかし、その増加の程度は、ＴＮＦ−α濃度と同様に、ＬＰＳ群と比較して、ＥＴＳ-ＧＳ＋ＬＰＳ群では著しく低かった(図１（Ｂ）)。
【００９１】
これらの結果から、ＬＰＳ投与（LPS刺激）によって誘導されたサイトカイン（TNF-α、IL-6）はいずれもＥＴＳ-ＧＳにより有意に抑制されることが判明した。
【００９２】
（B）実験例２ ＬＰＳで刺激したマウスマクロファージによるＴＮＦ−αおよびＩＬ−６生成に対するＥＴＳ-ＧＳの影響
マウスマクロファージ細胞株RAW264.7（1×106細胞）を、５％の加熱不活性化したウシ胎仔血清(FBS)、ペニシリン(50units/ml、Gibco BRL) およびストレプトマイシン(50μg/ml、Gibco BRL)を含むRPMI 1640培地(和光純薬工業)中で、５％のＣＯ2の下、３７℃で培養して、培地に分泌されたＴＮＦ−αおよびＩＬ−６の量を測定した（対照群）。またＬＰＳ群として、上記の培地にＬＰＳ(100ng/ml)を添加し、またＥＴＳ-ＧＳ＋ＬＰＳ群として、上記の培地にＥＴＳ-ＧＳ（0.0001〜100μg/ml）とＬＰＳ(100ng/ml)を添加し、上記と同様に培養して培地に分泌されたＴＮＦ−αおよびＩＬ−６の量を測定した。
【００９３】
ＴＮＦ-α生成量（pg/ml）を図２（Ａ）に、ＩＬ-６生成量（pg/ml）を図２（Ｂ）にそれぞれ示す。
【００９４】
その結果からわかるように、培地にＬＰＳを添加することで（各図中、横軸の左から２番目「LPS：＋、ETS-GS：0」参照）、培地に大量のＴＮＦ−αおよびＩＬ−６が分泌された（LPS群）。一方、ＬＰＳと共にＥＴＳ-ＧＳを添加することで（各図中、横軸の左から３〜９番目「LPS：＋、ETS-GS：100, 10, 1, 0.1, 0.01, 0.001, 0.0001」参照）、それらの分泌量はいずれも低減した（ETS-GS＋LPS群）。ＥＴＳ-ＧＳ添加によるＴＮＦ-α及びＩＬ-６分泌に対する抑制効果は、いずれも用量依存的であり、100μＭのＥＴＳ-ＧＳを添加した場合に、その効果は最も大きかった。
【００９５】
これらの結果から、ＬＰＳ投与（LPS刺激）によって誘導されたサイトカイン（TNF-α、IL-6）はいずれもＥＴＳ-ＧＳにより有意に抑制されることが確認された。
【００９６】
（C）実験例３ 各種ビタミンＥ誘導体による抗サイトカイン効果
上記実験例２と同様の方法で、マウスマクロファージ細胞株RAW264.7を用いて、各種のビタミンＥ誘導体（ETS-GS、EM-GS、EGABA-GS）の抗サイトカイン効果を調べた。なお、サイトカインとしてＴＮＦ-αを用いた。
【００９７】
具体的には、RAW264.7細胞培養の上清液中にＬＰＳ（100ng/ml）を添加すると同時に各種ビタミン誘導体（VE誘導体）を表１に示す濃度にて添加し、２０時間培養した後の培養液中のＴＮＦ-α濃度（pg/ml）をＥＬＩＳＡ法にて測定した。結果を表１に併せて示す。
【００９８】
【表１】
【００９９】
この結果、ＥＭ−ＧＳやＥＧＡＢＡ-ＧＳといったビタミンＥ誘導体も、ＥＴＳ-ＧＳとほぼ同程度の抗サイトカイン作用（サイトカイン生成抑制作用）を有していることが示された。つまり、これらのビタミンＥ誘導体は、誘導体の種類に拘わらず、いずれの濃度においてもＬＰＳのみの投与（培養液中のTNF-α濃度：812.3 ± 25.6 (pg/ml)）に比べて、有意にサイトカインの生成を抑制できることが示された（p<0.05）。
【０１００】
実験例４ ＬＰＳ誘導によるp50/p65 ＤＮＡ結合増加に対するＥＴＳ-ＧＳの影響
（１）ＬＰＳで誘導したp50/p65 ＤＮＡ結合の増加に対するＥＴＳ-ＧＳの影響
マウスマクロファージ細胞株RAW264.7（1×106細胞）を、５％の加熱不活性化したウシ胎仔血清(FBS)、ペニシリン(50units/ml、Gibco BRL) およびストレプトマイシン(50μg/ml、Gibco BRL)を含むRPMI 1640培地(和光純薬工業)中で、５％のＣＯ2の下、３７℃で１時間培養した（対照群）。またＬＰＳ群として、培地にＬＰＳ(100ng/ml)を添加し同様に１時間培養した。またＥＴＳ-ＧＳ＋ＬＰＳ群として、培地にＬＰＳ(100ng/ml)とともにＥＴＳ-ＧＳ（100μg/ml）を添加し、同様に１時間培養した。
【０１０１】
斯くして培養したマウスマクロファージ細胞株RAW264.7（対照群、LPS群、ETS-GS＋LPS群）を回収した後、Nuclear and Cytoplasmic Extraction Reagents(PIERCE）を用いて核内蛋白質のみを抽出し、得られた核溶解物中でのＮＦ-kＢ(p50/p65)のＤＮＡ結合活性を、ＥＬＩＳＡに基づく非放射性のＮＦ-kＢ (p50/p65) transcription factor assay kit (Millipore)を使用して測定した。
【０１０２】
結果を図３に示す。この結果からわかるように、マウスマクロファージ細胞株RAW264.7の核分画中のＮＦ-kＢ(p50/p65)のＤＮＡ結合活性はＬＰＳ刺激後１時間で増加した（LPS群）（図中、横軸の左から２番目「LPS：＋、ETS-GS：0」参照）。しかし、ＬＰＳとＥＴＳ-ＧＳの両方で処置すると、この増加は有意に抑制された（ETS-GS＋LPS群）（図中、横軸の左から３番目「LPS：＋、ETS-GS：100」参照）。このことから、ＬＰＳ刺激により増加したRAW264.7細胞核分画中のＮＦ-kＢ(p50/p65)のＤＮＡ結合活性は、ＥＴＳ-ＧＳによって低減することがわかる。
【０１０３】
（２）ＬＰＳで誘導したＩkＢリン酸化に対するＥＴＳ-ＧＳの影響
上記で培養したマウスマクロファージ細胞株RAW264.7（対照群、LPS群、ETS-GS＋LPS群）を回収した後Mammalian Extraction Reagents(PIERCE）を用いて細胞蛋白を調製し、細胞質のリン酸化ＩｋＢレベルを測定した。リン酸化ＩｋＢレベルは、ＩｋＢα、リン酸化ＩｋＢα、及びβアクチンにそれぞれ特異的な抗体（抗phospho-IKBα (p-IkBα)抗体、IkB alpha抗体：Cell Signaling Technology、抗βアクチン抗体：Abcam）を使用して、ウエスタンブロッティング分析により測定した。
【０１０４】
なお、ウエスタンブロッティング分析は、各細胞株（対照群、LPS群、ETS-GS＋LPS群）から調製したタンパク質をSDS-PAGEゲル電気泳動に供し、まずポリビニリデン・ジフルオリド膜(ミリポア)に転写した。次いで転写した膜を第１抗体(1:1000稀釈)で培養し、第２抗体で培養した後、enhanced chemiluminescence detection kit (Amersham)を使用して
発色させて、Hyperfilm ECL(アマシャム)に供した。
【０１０５】
結果を図４に示す。図に示すようにＬＰＳによる処置は、ＩkＢαをリン酸化し（図中、「P-IkB」として示す）、結果としてＩkＢαの低下をもたらした（LPS群）（図中、横軸の左から２番目「LPS：＋、ETS-GS：0」参照）。このＩkＢαリン酸化、及びそれに伴うＩkＢαの低下は、ＥＴＳ-ＧＳを投与することで抑制された（ETS-GS＋LPS群）（図中、横軸の左から３番目「LPS：＋、ETS-GS：100」参照）。
【０１０６】
以上説明するように、実験例１〜４の結果から、ＥＴＳ-ＧＳ、ＥＭ−ＧＳ、ＥＧＡＢＡ−ＧＳ等の本発明のビタミンＥ誘導体は、ＬＰＳ投与によるサイトカイン(TNF-αおよびIL-6)の生成または分泌を、完全ではないものの抑制することが判明した。
【０１０７】
前述するように、これらのサイトカインは、通常ＬＰＳによって強く誘導され、炎症反応の初期の段階で生成分泌される内因性成分であり、疼痛に関与することが報告されている（非特許文献１〜３）。従ってこれらのサイトカイン（TNF-αやIL-6）の生成または分泌を顕著に抑制する本発明のビタミンＥ誘導体によれば、サイトカインが関与する急性疼痛および慢性疼痛を軽減または緩和することができると考えられる。ちなみに実験例４でのインビトロ実験において、ＮＦ-kＢ活性化はＩkＢリン酸化をブロックすることで阻害されることを示した。このことから、本発明のビタミンＥ誘導体の投与によるサイトカイン(TNF-αおよびIL-6)の抑制は、さらにＮＦ-kＢ不活性化に基づいている可能性がある。
【０１０８】
実験例５
痛みを惹起する物質としてフロイント完全アジュバント（FCA：ROCKRAND製）を用いて疼痛モデル動物を作成し、機械的刺激に対する足引っ込め時間を測定することで、本発明のビタミンＥ誘導体の鎮痛効果（疼痛軽減効果、疼痛緩和効果）を評価した。なお、データはすべてMann-WhitneyのＵ検定を行い、P<0.05を統計的有意とした。
【０１０９】
（１）被験動物
体重２００-２５０ｇの雄ＳＤラット（６週齢）を使用した。ラットはすべて、実験前後に食物と水に無制限に摂取できるようにした。研究は大分大学医学部の動物研究の倫理委員会によって承認された。すべてのプロトコルは国立衛生研究所（NIH）のガイドラインに沿って行った。かかるラットを無作為に、生理食塩水（0.3ml）投与群（以下、「生食投与群」という）（ｎ＝７）とETS-GS（10mg/kg）投与群（以下、「ETS-GS 投与群」という）（ｎ＝７）の２群に分けた。各群の各ラットの左足底にＦＣＡを、また右足底に生理食塩水をそれぞれ皮下注射により投与し（1.0 ml/kg）、亜急性疼痛モデル動物を作成した。
【０１１０】
（２）実験方法
上記で作成した亜急性疼痛モデル動物のETS-GS 投与群に、ビタミンＥ誘導体として上記ＥＴＳ−ＧＳを、また生食投与群に生理食塩水を、それぞれ７日間、１日２回の割合で連日皮下投与し、ETS-GSの鎮痛効果をplanter testにて評価した。
【０１１１】
具体的には、ラットの足底に熱刺激を与えると、ラットは痛みを感じたところで足を引っ込める。すなわち、痛みが強いほど短時間で足を引っ込めることになる。そこで、本化合物（ETS-GS）の投与から１日目〜７日目の毎日、亜急性疼痛モデル動物の足底に熱刺激を与え、各足（左足：FCA投与、右足：生食投与）を引っ込めるまでの時間（秒）（以下、これを「逃避時間（Latency of response）」という）を測定した。
【０１１２】
（３）実験結果
結果を図５に示す。図中、―■―「ETS-GS+FCA」は「ETS-GS 投与群」のFCA投与足（左足）の結果、―●―「ETS-GS+Saline」は「ETS-GS 投与群」の生食投与足（右足）の結果、―▲―「Saline+FCA」は「生食投与群」のFCA投与足（左足）の結果、及び―◆―「Saline+Saline」は「生食投与群」の生食投与足（右足）の結果を示す。
【０１１３】
その結果、「ETS-GS+FCA」（「ETS-GS 投与群」のFCA投与足）では１日目は5.3±1.3秒であり、疼痛閾値の有意な改善は認められなかったが、４日目には14.2±4.6秒と逃避時間が有意に延長し（疼痛閾値改善）、以後７日目まで継続して著明な延長（疼痛閾値改善）を認めた。一方、「Saline+FCA」（「生食投与群」のFCA投与足）は、１日目も７日目も逃避時間にあまり差異がなく、７日目も１日目と同様に痛みが持続していることが確認された。すなわち、「生食投与群」のFCA投与足と比べて、「ETS-GS 投与群」のFCA投与足は逃避時間が長く、ETS-GSの投与により痛みをあまり強く感じない状態になることが確認された。以上、FCAを用いた亜急性疼痛モデル動物に対してETS-GSを皮下投与することで疼痛閾値が有意に改善されたことから、ETS-GS等の本発明のビタミンＥ誘導体は急性及び慢性疼痛に対する鎮痛薬として有用であるといえる。
【０１１４】
実施例
本化合物として製造例１〜１５に記載する方法で製造されたいずれかのビタミンＥ誘導体を使用して、下記処方の製剤を調製する。
〔製剤実施例１〕 内服錠
本化合物 ３０ｍｇ
乳糖 ８０ｍｇ
馬鈴薯澱粉 １７ｍｇ
ボリエチレングリコール６０００ ３ｍｇ
以上の成分を１錠分の材料として常法により成型する。
【０１１５】
〔製剤実施例２〕 注射剤
本化合物 １．０９
マニトール ４． ０９
注射用蒸留水 残 部
全量 １００ｍＬ
以上を常法により混合溶解させ注射剤とする。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビタミンＥ誘導体を有効成分とする鎮痛剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
痛みの発症には、疾病や外傷などによって組織に損傷を受け、局所に発痛物質が産生されて生ずる場合、また、侵害刺激の有無に関わらず神経系の機能異常等によって引き起こされる場合などが知られている。
【０００３】
痛みをその発生源によって分類すると、(1)侵害受容性疼痛(nociceptive pain)、(2)神経因性疼痛(neuropathic pain)、(3)心因性疼痛(psychogenic pain)の3種類に大別することができる。侵害受容性疼痛とは外傷など生体に外部から刺激が加わって生じる痛みや、内部組織などに病変があることで生じる痛みである。このような痛みの多くは、基礎疾患が治癒すると消失することが多い。一方で、末梢組織あるいは末梢神経終末部の異常や末梢神経に損傷が及んだことによって中枢神経系に生じた機能異常、さらには、中枢神経系の障害および心理的機序などによって生じる疼痛があり、これらは神経因性疼痛および心因性疼痛に属する。痛みは多種多様の要因によって生じ、その発現メカニズムは未だ十分に解明されているとはいえないが、痛みおよびその調節に関連する体内物質としては、ブラジキニン、ヒスタミン、プロスタグランジン、セロトニン、サブスタンスP、オピオイ
ドペプチドなどが報告されている。
【０００４】
従来より軽度の痛みの治療薬には、末梢に作用点のあるロキソプロフェンナトリウムやアセトアミノフェンなどに代表される非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)などが主に用いられ、また癌性疼痛などに代表される中等度、重度の痛みには、中枢に作用点のあるモルヒネに代表されるオピオイド鎮痛薬などが用いられている。しかし、NSAIDsなどの末梢性鎮痛薬の場合は十分な鎮痛効果が得られない場合もあり、また消化器系、腎・泌尿器系などに対する副作用が問題となるため使用量も制限される。オピオイド鎮痛薬の場合は、侵害受容性疼痛には効果を示すものの、神経因性疼痛および心因性疼痛に対しては十分な効果を示さないことが多いため、使用量を増量しても十分な鎮痛効果が得られないこともある。このような疼痛を難治性疼痛と言い、この難治性疼痛に対して単独、あるいは従来の鎮痛薬と併用することによって十分な鎮痛効果を有し、かつ、副作用の少ない新たな鎮痛剤の創製が望まれている。
【０００５】
近年、慢性および急性の痛みの悪化においてサイトカインの誘導が注目をされている（非特許文献１〜３）。多くの痛みにおいてサイトカインが重要な役割を担っていることから、その制御を介した鎮痛薬の開発が望まれているが、いまだ存在していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】WO99/33818号公報
【特許文献２】特開2000-191528号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Int Rev Neurobiol. 2009;85:179-90.,
【非特許文献２】Mol Interv. 2009 Aug;9(4):188-95.,
【非特許文献３】Brain Res Rev. 2009 Apr;60(1):57-64. Epub 2008 Dec 31.）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、急性痛から慢性痛などの様々な疼痛を軽減するのに有効な医薬組成物、すなわち鎮痛剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねていたところ、下記の一般式（１）で示される水溶性ビタミンＥ誘導体に、鎮痛機序において注目されているサイトカインを抑制する作用があり、疼痛惹起物質（FCA）によって誘導した疼痛を有意に軽減することができること、しかもその鎮痛効果に持続性があることを見出した。かかることから、本発明者らは、当該水溶性ビタミンＥ誘導体は急性疼痛の軽減・緩和のみならず、慢性疼痛の軽減・緩和にも有効であることを確信し、本発明を開発するにいたった。
【００１０】
ちなみに当該ビタミンＥ誘導体は公知の化合物であるが（例えば特許文献１及び２等参照）、その鎮痛作用については知られていない。
【００１１】
本発明はかかる知見に基づいて完成したものであり、下記の実施態様を包含する。
（Ｉ）鎮痛剤
（I-1）下記一般式（Ｉ）で示される水溶性ビタミンＥ誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、鎮痛剤：
【００１２】
【化１】
【００１３】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示し、Ｒ３およびＲ５は、異なって、水素原子であるか、またはＳ結合した下記式（１）〜（５）のいずれかに示されるＳＨ化合物若しくはそのエステル（但し、システアミンは除く。）を示し、Ｒ４は水酸基、下記式（６）〜（１１）のいずれかに示されるＮ−置換アミノ酸、そのエステル（但し、アミノエタンスルホン酸、アミノエタンスルフィン酸は除く。）または下記式（１２）に示されるアミンを示す
【００１４】
【化２】
【００１５】
（I-2）一般式（Ｉ）で示される水溶性ビタミンＥ誘導体が下記（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択されるいずれかである、（I-1）に記載する鎮痛剤：
（ａ）γ-グルタミル-Ｓ-[1-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-カルボキシプロピル]システニイルグリシン、
（ｂ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン、
（ｃ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-カルボキシフェニル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン、
（ｄ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル] -3-オキソ-3-[（3-カルボキシプロピル）アミノ] プロピル]システニイルグリシン、
（ｅ）Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（2-スルフォエチル）アミノ] プロピル]システイン、
（ｆ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[[２-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ]プロピル]システニイルグリシン、
（ｇ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（5-カルボキシペンチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン、
（ｈ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（トランス-4-カルボキシシクロヘキシルメチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン、
（ｉ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システイン、
（ｊ）Ｓ-[２-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]ペニシラミン、
（ｋ）Ｓ-[２-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システナミン、
（ｌ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（エトキシカルボニルメチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン、
（ｍ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン イソプロピルエステル、
（ｎ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフィノエチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン、
（ｏ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-（2-カルボキシピロリジノ）プロピル]システニイルグリシン。
【００１６】
（I-3）治療対象とする疼痛が急性疼痛または慢性疼痛である（I-1）または（I-2）に記載する鎮痛剤。
【００１７】
（I-4）治療対象とする疼痛が、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛または心因性疼痛である、（I-1）乃至（I-3）のいずれかに記載する鎮痛剤。
（II）鎮痛方法
（II-1）下記一般式（Ｉ）で示される水溶性ビタミンＥ誘導体またはその薬理学的に許容される塩を、疼痛患者に対して、疼痛を低減または消失する有効量投与する工程を有する鎮痛方法：
【００１８】
【化３】
【００１９】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示し、Ｒ３およびＲ５は、異なって、水素原子であるか、またはＳ結合した下記式（１）〜（５）のいずれかに示されるＳＨ化合物若しくはそのエステル（但し、システアミンは除く。）を示し、Ｒ４は水酸基、下記式（６）〜（１１）のいずれかに示されるＮ−置換アミノ酸、そのエステル（但し、アミノエタンスルホン酸、アミノエタンスルフィン酸は除く。）または下記式（１２）に示されるアミンを示す
【００２０】
【化４】
【００２１】
（II-2）一般式（Ｉ）で示される水溶性ビタミンＥ誘導体が下記（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択されるいずれかである、（II-1）に記載する鎮痛方法：
（ａ）γ-グルタミル-Ｓ-[1-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-カルボキシプロピル]システニイルグリシン、
（ｂ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン、
（ｃ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-カルボキシフェニル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン、
（ｄ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル] -3-オキソ-3-[（3-カルボキシプロピル）アミノ] プロピル]システニイルグリシン、
（ｅ）Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（2-スルフォエチル）アミノ] プロピル]システイン、
（ｆ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[[２-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ]プロピル]システニイルグリシン、
（ｇ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（5-カルボキシペンチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン、
（ｈ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（トランス-4-カルボキシシクロヘキシルメチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン、
（ｉ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システイン、
（ｊ）Ｓ-[２-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]ペニシラミン、
（ｋ）Ｓ-[２-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システナミン、
（ｌ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（エトキシカルボニルメチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン、
（ｍ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン イソプロピルエステル、
（ｎ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフィノエチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン、
（ｏ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-（2-カルボキシピロリジノ）プロピル]システニイルグリシン。
【００２２】
（II-3）治療対象とする疼痛が急性疼痛または慢性疼痛である（II-1）または（II-2）に記載する鎮痛方法。
【００２３】
（II-4）治療対象とする疼痛が、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛または心因性疼痛である、（II-1）乃至（II-3）のいずれかに記載する鎮痛方法。
【発明の効果】
【００２４】
本発明により、一般式（Ｉ）で表される水溶性ビタミン誘導体またはその薬理学上許容される塩を有効成分とする鎮痛剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】リポ多糖（LPS）を投与したLPS群（―■―）、およびリポ多糖（LPS）と本発明のビタミンＥ誘導体ETS-GS を投与したETS-GS+LPS群（―●―）について、24時間に亘ってサイトカイン（TNF-α、IL-6）の血清濃度を経時的に観察した結果を示す（実験例１）。（Ａ）TNF-αの血清濃度（pg/ml）、（Ｂ）IL-6の血清濃度（pg/ml）をそれぞれ示す。データは、平均値±SDとして示す。*はLPS群に対して有意差（P<0.05）があることを示す。
【図２】LPSで刺激したマウスマクロファージ様細胞（RAW264.7）におけるTNF-αおよびIL-6生成に対する本発明のビタミンＥ誘導体（ETS-GS）の影響を示す（実験例２）。マウスマクロファージを、図に示す投与量(0.0001、0.001、0.01、0.1、1、100μM)のETS-GSとLPS (100ng/ml)で20時間同時に処理した。（Ａ）TNF-α生成量（pg/ml）、（Ｂ）IL-6生成量（pg/ml）をそれぞれ示す。データは、平均値±SDとして示す。*はLPS群（「LPS:+、ETS-GS：0」）に対して有意差（P<0.05）があることを示す。
【図３】LPS誘導マウスマクロファージにおける核分画中のp50/p65結合活性を示す（実験例４（１））。LPS誘導によって増加したp50/p65結合活性が（左から２番目、「LPS:+、ETS-GS：0」）、ETS-GS処置によって減少することがわかる（左から３番目、「LPS:+、ETS-GS：100」）。データは、平均値±SDで示す。*はLPS群（「LPS:+、ETS-GS：0」）に対して有意差（P<0.05）があることを示す。
【図４】LPS誘導IkBリン酸化に対するETS-GSの影響を調べた結果を示す（実験例４（２））。
【図５】左足底に痛み惹起物質（FCA）、右足底に生理食塩水をそれぞれ皮下注射して作成した亜急性疼痛モデルラットを２群にわけ、そのうち「ETS-GS 投与群」に本発明のビタミンＥ誘導体（ETS-GS ）を（左足：「ETS-GS+FCA」、右足：「ETS-GS+Saline」）、また「生食投与群」に生理食塩水を（左足：「Saline+FCA」、右足：「Saline+Saline」）、それぞれ７日間、１日２回の割合で連日皮下投与し、ETS-GS の鎮痛効果をplanter testにて評価した結果を示す（実験例５）。足底に熱刺激を与えた際に足を引っ込めるまでにかかった時間（逃避時間：Latency of response：秒）を測定した結果を示す。統計処理は、Mann-WhitneyのU検定を行い、P＜0.05を有意差ありとした。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明の鎮痛剤は、下記一般式（Ｉ）で示される水溶性ビタミンＥ誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするものである。
【００２７】
【化５】
【００２８】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示し、Ｒ３およびＲ５は、異なって、水素原子であるか、またはＳ結合した下記式（１）〜（５）のいずれかに示されるＳＨ化合物若しくはそのエステル（但し、システアミンは除く。）を示し、Ｒ４は水酸基、下記式（６）〜（１１）のいずれかに示されるＮ−置換アミノ酸、そのエステル（但し、アミノエタンスルホン酸、アミノエタンスルフィン酸は除く。）または下記式（１２）に示されるアミンを示す
【００２９】
【化６】
【００３０】
当該ビタミンＥ誘導体（以下、これを「本化合物」ともいう）は、式（Ｉ）で表されるように、ビタミンＥ（α，β，γ，δ−トコフェロール）マレイン酸（またはフマール酸）とＳＨ化合物とがＳ結合した化学構造、並びにこれらにさらにアミノ酸またはアミンが結合した化学構造を有している。
【００３１】
なお、上記式（Ｉ）中、Ｒ３またはＲ５で示されるＳＨ化合物としては、上記式に対応して（１）グルタチオン、（２）γ−グルタミルシステイン、（３）システイン、（４）ペニシラミン、これらのエステルまたは（５）システナミンを挙げることができる。なお、Ｒ３およびＲ５は、いずれか一方が水素原子である場合は、他方は水素原子ではなく、ＳＨ化合物またはそのエステルである。
【００３２】
また、上記式（Ｉ）中、Ｒ４で示されるＮ−置換アミノ酸としては、上記式に対応して（６）グリシン（式中ｎ＝１）、β−アラニン（式中ｎ＝２）、γ−アミノ酪酸（式中ｎ＝３）、５−アミノ吉草酸（式中ｎ＝４）、ε−アミノカプロン酸（式中ｎ＝５）、（７）アントラニル酸、（８）トラネキサム酸、（９）プロリン、これらのエステル、（１０）２−アミノエタンスルホン酸、（１１）２−アミノエタンスルフィン酸を挙げることができる。
【００３３】
また、上記式（Ｉ）中、Ｒ４で示されるアミンとしては、上記式に対応して（１２）セロトニンを挙げることができる。
【００３４】
本化合物の具体例としては、下記の化合物を挙げることができる。
（ａ）γ-グルタミル-Ｓ-[1-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-カルボキシプロピル]システニイルグリシン、
（ｂ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン、
（ｃ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-カルボキシフェニル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン、
（ｄ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル] -3-オキソ-3-[（3-カルボキシプロピル）アミノ] プロピル]システニイルグリシン、
（ｅ）Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（2-スルフォエチル）アミノ] プロピル]システイン、
（ｆ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[[２-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ]プロピル]システニイルグリシン、
（ｇ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（5-カルボキシペンチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン、
（ｈ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（トランス-4-カルボキシシクロヘキシルメチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン、
（ｉ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システイン、
（ｊ）Ｓ-[２-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]ペニシラミン、
（ｋ）Ｓ-[２-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システナミン、
（ｌ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（エトキシカルボニルメチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン、
（ｍ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン イソプロピルエステル、
（ｎ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフィノエチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン、
（ｏ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-（2-カルボキシピロリジノ）プロピル]システニイルグリシン。
【００３５】
本化合物は、遊離のものであっても、その薬理学的に許容できる塩であっても、本発明の目的のため適宜に用いることができる。その薬理学的に許容できる塩としては、たとえばナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩、およびカルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、さらに有機アミン塩としてエタノールアミン塩やリジン塩などが例示される。これら以外の塩であっても薬理学的に許容できる塩であればいずれのものであっても適宜に使用することができる。
【００３６】
本化合物の第一の構成成分であるビタミンＥとしては、α，β，γ，δ−トコフェロールのいずれもが適宜使用することができる。
【００３７】
本化合物の第二の構成成分であるＳＨ化合物としては、上記のように、（１）グルタチオン、（２）γ−グルタミルシステイン、（３）システイン、（４）ペニシラミン、これらのエステルまたは（５）システナミンが用いられる。グルタチオン、γ−グルタミルシステイン、システイン、ペニシラミンのエステルとしては、炭素数２〜６のアルキルエステルが挙げられる。具体的には、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、ｉｓｏ−プロピルエステル、シクロプロピル、ｎ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｓｅｃ−ブチルエステル、ｎ−ペンチルエステル、ｌ−エチルプロピルエステルおよびｉｓｏ−ペンチルエステルなどが挙げられる。
【００３８】
さらに、本化合物の第三の構成成分であるＮ−置換アミノ酸としては、上記のように、（６）グリシン（式中ｎ＝１）、β−アラニン（式中ｎ＝２）、γ−アミノ酪酸（式中ｎ＝３）、５−アミノ吉草酸（式中ｎ＝４）、ε−アミノカプロン酸（式中ｎ＝５）、（７）アントラニル酸、（８）トラネキサム酸、（９）プロリン、これらのエステル、（１０）２−アミノエタンスルホン酸、（１１）２−アミノエタンスルフィン酸が用いられる。
【００３９】
Ｎ−置換アミノ酸のエステル（但し、アミノエタンスルホン酸、アミノエタンスルフィン酸は除く。）としては、炭素数２〜６のアルキルエステルが挙げられる。具体的には、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、ｉｓｏ−プロピルエステル、シクロプロピル、ｎ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｓｅｃ−ブチルエステル、ｎ−ペンチルエステル、ｌ−エチルプロピルエステルおよびｉｓｏ−ペンチルエステルなどが挙げられる。
【００４０】
本化合物の第四の構成成分であるアミンとしては、（１２）セロトニンが用いられる。
【００４１】
本化合物は、例えば次の合成経路により、またはこれに準じて適宜合成することができる。
【００４２】
【化７】
【００４３】
具体的には以下のとおりである。まずビタミンＥ（II）を無水マレイン酸（III）と炭酸アルカリ（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）または酢酸アルカリ（酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）の存在下でアセトン、アセトニトリルまたはテトラハイドフラン（THE）などの無極性溶媒中で加熱して約１〜３時間反応させて、マレイン酸（またはフマール酸）モノトコフェロール（IV）とする。さらに、このように生成した化合物（IV）とアミノ酸（グリシン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、５−アミノ吉草酸、ε−アミノカプロン酸、アントラニル酸、トラネキサム酸、プロリン、これらのエステル、２−アミノエタンスルホン酸、２−アミノエタンスルフィン酸）またはアミン（セロトニン）とを、クロロホルムまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、有機アミン（ピリジン、トリエチルアミンなど）の存在下、クロル炭酸エチルなどによる混合酸無水物法により縮合し、マレイン酸（またはフマール酸）モノトコフェロール（IV）のそれぞれ対応する酸アミド（V）とする。次に、これらの化合物（IV）または（V）と本化合物の構成成分であるＳＨ化合物（グルタチオン、γ−グルタミルシステイン、システイン、ペニシラミン、これらのエステルまたはシステナミン）とを室温下で約３〜６時間、加温下で約１〜３時間付加反応させることにより本化合物（Ｉ）を得ることができる。この際の反応溶媒としては、水または水と混和できる溶媒、たとえばアルコール、アセトニトリル、ジオキサンなどが挙げられ、好ましくは水との混合液がよい。
【００４４】
このようにして得られた本化合物（Ｉ）は、公知の方法により、薬理学的に許容できる塩として得てもよい。
【００４５】
後述する実験例１〜４に示すように、ビタミンＥ、グルタチオンから構成される化合物（上記化合物（a）、以下「EM-GS」ともいう）、ビタミンＥ、タウリン及びグルタチオンから構成される化合物（上記化合物（ｂ）、以下「ETS-GS」ともいう）、及びビタミンＥ、GABA及びグルタチオンから構成される化合物（上記化合物（d）、以下「EGABA-GS」ともいう）を始めとする本化合物は、サイトカインの生成または分泌を抑制する作用があり、また実験例５〜７で示すように、フロイント完全アジュバント（FCA）投与で誘導した炎症を伴う疼痛を軽減・緩和することができる。しかも、その鎮痛効果には持続性がある。従来から多くの急性および慢性疼痛の機序に、サイトカインの関与が報告されていることから（非特許文献１〜３）、本化合物（Ｉ）は急性疼痛を軽減・緩和するのみならず、慢性疼痛をも軽減・緩和するための有効成分として有用であると考えられる。
【００４６】
従って、本化合物を有効成分とする本発明の医薬品及び医薬組成物は、急性および慢性疼痛の軽減剤または緩和剤（本発明ではこれらを総称して「鎮痛剤」という）として、疼痛の制御及び管理に有効に用いることができる。
【００４７】
ここで疼痛とは、不快な知覚や、実際又は潜在的な組織の障害に伴う感情経験（Classification of Chronic Pain,2nd Edition, IASP Task Force on Taxonomy, edited by H. Merskey and N. Bogdug, IASP Press, Seattle, 1994, p209）として定義される。急性疼痛は、自律（反射）反応が関与する不快な感覚、知覚、感情経験の型、及び傷害や急性疾患によって引き起こされる精神的、行動的反応である（Halpern, 1984, Advances in Pain Research and Therapy, Vol 7, Ed. C. Bendetii et al, page 47）。組織の傷害は侵害受容器によって脊髄に伝達される活動電位に変換される一連の侵害性刺激を引き起こし、その刺激は、上位の神経系へと伝達される。急性疼痛の例としては、歯痛，術後疼痛，産科痛，神経痛，筋痛等が挙げられる。慢性疼痛は、上記Halpern, ibid, 1984に、急性疾患の通常の経過を越える持続する痛み、又は創傷治癒の通常の経過を越える痛みと定義されるが、これに限定されない。慢性疼痛は侵害性疼痛系の持続的な機能障害の典型的な結果である。慢性疼痛の例としては，三叉神経痛、発疹後の神経痛（急性ヘルペスに引き続いて起こる皮膚に分布する皮膚変化に伴う慢性疼痛の一形態），糖尿病性神経痛，灼熱痛，幻肢痛や、骨関節炎，リューマチ，癌に伴う疼痛等が挙げられる。
【００４８】
従来技術の欄で説明するように、痛みをその発生源によって分類すると、(1)侵害受容性疼痛(nociceptive pain)、(2)神経因性疼痛(neuropathic pain)、(3)心因性疼痛(psychogenic pain)の3種類に大別することができる。本化合物はそのサイトカイン抑制作用に基づいて、これらの疼痛のいずれにも有効に鎮痛効果を発揮することができる。
【００４９】
ここで侵害受容性疼痛及び神経因性疼痛に属する疼痛としては、例えば、癌性疼痛及び癌性疼痛症候群、術後疼痛、椎間板ヘルニア、頚椎症、腰椎術後疼痛症候群、Tolosa-Hunt症候群、後縦靭帯骨化症、黄色靭帯骨化症、腰椎分離すべり症、変形性脊椎症を挙げることができる。侵害受容性疼痛及び神経因性疼痛に属する疼痛のうち、神経因性疼痛が主と思われるものとしては、帯状疱疹及び帯状疱疹後神経痛、複合性局所疼痛症候群（CRPS）、中枢性疼痛症候群、視床痛、頚椎症性脊髄症、頚髄症、幻肢痛、断端痛、脊柱管狭窄症、三叉神経痛、神経絞扼症候群、舌咽神経痛、パンコースト症候群、胸郭出口症候群、助間神経痛、開胸術後神経痛を挙げることができる。侵害受容性疼痛及び神経因性疼痛に属する疼痛のうち、侵害受容性疼痛が主と思われるものとしては、筋・筋膜症候群、骨粗鬆症、線維筋痛症、リウマチ性脊椎炎、関節疾患、強直性脊椎炎、外傷性頚部症候群、脊椎炎、椎間板炎、肩関節周囲炎、痛風、顎関節症、椎間関節症、バージャー病、閉塞性動脈硬化症を挙げることができる。
【００５０】
また本化合物は、そのサイトカイン抑制作用に基づいて、上記のいずれにも該当しない疼痛に対しても効果を発揮するものと考えられる。かかる疼痛としては、片頭痛、非定型顔面痛、群発頚痛、筋緊張型頭痛、及び側頚動脈炎を挙げることができる。
【００５１】
本化合物を鎮痛剤として用いる場合、目的と必要に応じて、本化合物のうち１種または２種以上を適宜組み合わせて含有させることもできる。本化合物のうち、好ましくは上記化合物（ａ）γ-グルタミル-Ｓ-[1-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-カルボキシプロピル]システニイルグリシン、（ｂ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン、（ｄ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（3-カルボキシプロピル）アミノ] プロピル]システニイルグリシンであり、より好ましくは化合物（ｂ）である。ちなみに、化合物（a）、（b）および（d）の化学的な相違は（a）はビタミンＥマレイン酸エステルに対して１位にグルタチオンが付加したものである。（b）、および（d）は２位にグルタチオンがそれぞれ付加し、更に３位のカルボン酸に２−アミノエタンスルホン酸（タウリン）またはγ−アミノ酪酸（GABA）がそれぞれ縮合したものである。
【００５２】
本化合物は、鎮痛剤として、ヒトまたはその他の哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サルなど）に、経口的にあるいは非経口的〔静脈投与、皮下投与、経皮投与、経肺投与、経粘膜投与（点鼻など）、直腸投与など〕に投与される。鎮痛剤は、本化合物を、経口または非経口投与に通常用いられる薬学的に許容される担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊補助剤、滑沢剤、湿潤剤など）や添加剤などと混合し、顆粒剤、散剤、錠剤（糖衣錠を含む）、丸剤、バッカル剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、クリーム剤、軟膏剤、点眼剤、注射剤、点滴剤、点鼻剤、貼付剤、坐剤などの所望の形態に製剤化することにより調製することができる。
【００５３】
特に本化合物は、水に不溶性のビタミンＥと異なり、非吸湿性の安定な結晶であって、且つ、水溶性であるので、経口液剤（アンプル剤、シロップ剤）、注射剤または点眼剤などの水性液剤としての適用も可能である。さらには、外用薬としての使用も可能である。
【００５４】
これらの製剤には通常用いられる薬学的に許容される担体、例えば、結合剤（例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニルピロリドン）、賦形剤（例えば、乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモ澱粉）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、増粘剤、分散剤等、またその他の添加剤として、再吸収促進剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤等を適宜使用してもよい。
【００５５】
本化合物を鎮痛剤として使用する際の投与量は、使用する本化合物の種類、患者の体重や年齢、対象とする疾患の種類やその状態および投与方法などによっても異なるが、たとえば、本化合物の量に換算して、注射剤の場合は成人１日１回約１ｍｇ〜約３０ｍｇ、錠剤等の経口投与剤の場合は、成人１日数回、１回量約１ｍｇ〜約１００ｍｇ程度、さらに軟膏やクリーム及び貼付剤等の外用剤の場合は、１回量約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ程度を投与するのがよい。また、点眼剤等のような粘膜投与剤の場合は、成人１日数回、１回数滴、濃度が約０．０１〜５（ｗ／ｖ）％の製剤を投与するのがよい。
【００５６】
本化合物を含有する医薬組成物（鎮痛剤）には、本発明の目的に反しない限り、その他の鎮痛剤や疼痛緩和剤または別種の薬効成分を適宜含有させてもよい。
【００５７】
例えば本化合物と共に投与することができる鎮痛剤、疼痛緩和剤の例としては、鎮痛作用または疼痛緩和作用を有するものであればよく、特に制限されないが、例えば非麻薬性鎮痛薬もしくは麻薬性鎮痛薬などの鎮痛薬；非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ステロイドもしくは抗リウマチ剤などの抗炎症剤；βアドレナリン遮断薬、麦角誘導体、もしくはイソメテプテンなどの片頭痛製剤；アミトリプチリン、デシプラミン、もしくはイミプラミンなどの三環系抗うつ剤；ガバペンチン、カルバマゼピン、トピラメート、バルプロ酸ナトリウム、もしくはフェニトインなどの抗てんかん薬；α２刺激薬；または選択的セロトニン再取り込み阻害薬／選択的ノルエピネフリン取り込み阻害薬、あるいはそれらの組合せを挙げることができる。また、その他の薬効成分としては、疼痛を伴う疾患の治療に用いられる薬効成分、例えば血管新生阻害剤、抗悪性腫瘍剤、抗糖尿病剤、感染治療薬、胃腸薬、などを挙げることができる。
【実施例】
【００５８】
以下、本発明の構成および効果を製造例及び実験例に基づいてより詳細に説明する。但し、これらの実験例等は一例であり、本発明はかかる実験例によって何ら拘束されるものではない。
【００５９】
製造例１
（１）γ-グルタミル-Ｓ-[1-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメ
チルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-カルボキシプロピル]システニイルグリシン モノナトリウム塩の製造 （略語：EM-GS）
ｄｌ−α−トコフェロール４．３ｇ（0.01モル）、無水マレイン酸２．０ｇ（0.02モル）および炭酸ナトリウム２．１ｇ（0.02モル）にアセトン８０ｍｌを加えて１時間、加熱還流した後、無機塩を濾別し、溶媒を留去した。残渣油状物に水６０ｍｌを加え、さらに塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。次にこれを水で洗浄した後、酢酸エチルを留去させ、残渣油状物のマレイン酸モノα−トコフェロールエステル約５ｇを得た。次に７０％メタノール１００ｍｌに水酸化ナトリウム０．６ｇおよびグルタチオン３．４ｇ（0.011モル）を加えて溶解し、これに上記のマレイン酸モノα−トコフェロールエステルをメタノール３０ｍｌに溶解したものを加えて、４０℃、３時間攪拌した。次にこれを冷却し析出した半固型油状物を集め、８０％含水メタノールで２〜３回洗い、次にメタノールを加えて結晶化させ、結晶を濾取しアセトンで洗い４．０ｇを得た。これを水−エタノールから再結晶して、標題の化合物のモノナトリウム塩２．８ｇを得た。
【００６０】
（２）γ-グルタミル-Ｓ-[1-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリ
メチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-カルボキシプロピル]システニイルグリシンの製造
ｄｌ−α−トコフェロール４．３ｇ、無水マレイン酸３．０ｇおよび酢酸ナトリウム１．５ｇにアセトン８０ｍｌを加えて３時間、加熱還流した後、溶媒を留去し、残渣油状物に水６０ｍｌを加え、さらに塩酸で酸性とした後、ジイソプロピルエーテルで抽出し、水洗後、ジイソプロピルエーテルを留去させ、残渣油状物のマレイン酸モノα−トコフェロールエステル（放置すると結晶化）５．１ｇを得た。（これをｎ−ヘキサンから再結晶すると融点７０〜７２℃の白色結晶３．８ｇを得ることができる。）次にメタノール８０ｍｌに水酸化ナトリウム０．６ｇを加えて溶解し、これにグルタチオン３．４ｇおよび上記のマレイン酸モノα−トコフェロールエステルをエタノール３０ｍｌに溶解したものを加えて、５０℃、３時間攪拌した。次に、これを冷却し析出した白色結晶を濾取し、アセトンで洗浄後、この結晶に水１００ｍｌを加えてのり状とし、これに塩酸を加えてｐＨ３とし、析出する白色結晶を濾取、水洗し、乾燥後テトラハイドロフラン／エタノールから再結晶して、標題の遊離酸３．５ｇを得た。
【００６１】
（３）γ-グルタミル-Ｓ-[1-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-カルボキシプロピル]システニイルグリシン ２ナトリウム塩の製造
上記（２）で得られた遊離酸を３．５ｇテトラハイドロフラン６０ｍｌに溶かし、これに水酸化ナトリウム／メタノールを徐々に加えてｐＨ６．５とした後、溶媒を留去し、これにメタノールを加えて析出する白色結晶を濾取し、これを水−メタノールから再結晶して、標題の化合物の２ナトリウム塩３．０ｇを得た。
【００６２】
製造例２ γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン ナトリウム塩の製造 （略語：ETS-GS)
製造例１の製造過程で得られたマレイン酸モノα−トコフェロールエステル５．３ｇをクロロホルム３０ｍｌに溶かし、これにトリエチルアミン１．２ｇを加えて−５℃に冷却して置き、これにクロル炭酸エチル１．３ｇを徐々に滴下した後、１５分後にこれにタウリン（２−アミノエタンスルホン酸）１．６ｇおよび水酸化ナトリウム０．５ｇをメタノール５０ｍｌに溶かしたものを一挙に加えて３０分間攪拌し、更に室温にもどして１時間攪拌した。次に溶媒を留去させ、これにアセトンを加えて析出する白色結晶を濾取し、４．０ｇを得た。更に母液に水酸化ナトリウム／メタノールを加えてｐＨ８として析出する結晶を濾取し１．６ｇを得た。これらを合わせてメタノール／エタノールから再結晶して、白色結晶のＮ−（α−トコフェロールマレイニル）アミノエタンスルホン酸ナトリウム塩４．５ｇを得た。
【００６３】
次に、９０（Ｖ／Ｖ）％メタノール溶液６０ｍｌに水酸化ナトリウム０．４５ｇおよびグルタチオン３．３ｇを加えて溶解し、これに上記の化合物４．５ｇをメタノール５０ｍｌに溶解したものを加えて、５０℃、３時間攪拌し、冷却後析出した白色結晶を濾取し、メタノールで洗浄し６．０ｇを得た。これを水２００ｍｌに溶かし、これに酢酸銅２．５ｇを水５０ｍｌ、酢酸２ｍｌに溶解したものを加えて析出する銅塩を濾取し、水洗後アセトン、メタノールで洗い５．３ｇを得た。これをテトロラハイドロフラン／メタノール（３：５）の混液１００ｍｌに懸濁して置き、これに硫化水素を通じて硫化銅として濾別後、濾液に水酸化ナトリウム／メタノールを加えてｐＨ５として析出する白色結晶を濾取し、メタノールで洗浄して乾燥させて、標題の目的化合物のナトリウム塩３．９ｇを得た。
【００６４】
製造例３ γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-カルボキシフェニル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン ナトリウム塩の製造
製造例１の製造過程で得られたマレイン酸モノα−トコフェロールエステル５．３ｇをクロロホルム３０ｍｌに溶解し、製造例１と同様にトリエチルアミン１．２ｇ、クロル炭酸エチル１．３ｇを用いて混合酸無水物法によりアントラニル酸１．５ｇ、ピリジン３ｍｌをテトラハイドロフラン４０ｍｌに溶かしたものを反応させ、溶媒留去後、塩酸酸性として酢酸エチルで抽出、水洗後、酢酸エチルを留去し、残渣油状物７．５ｇを得た。
【００６５】
一方、メタノール７０ｍｌに水酸化ナトリウム０．８ｇを加えて溶かし、これにグルタチオン３．３ｇおよび上記の油秋物７．５ｇをメタノール２０ｍｌに溶かしたものを加えて、５０℃、３時間攪拌する。次に冷却後、析出した白色結晶を濾取した。これに水５０ｍｌを加えてゲル状とし、これに酢酸３ｍｌを加えて析出する白色結晶を濾取し、これを酢酸エチル／エタノールの混液に溶解し、水酸化ナトリウム／メタノール液を加えてＰＨ６．５として析出する白色結晶を濾取し、テトラハイドロフラン／エタノールから再結晶して、標題の目的化合物のナトリウム塩３．７ｇを得た。
【００６６】
製造例４ γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（3-カルボキシプロピル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン ナトリウム塩の製造
（略語：EGABA-GS）
製造例１で得たマレイン酸モノα−トコフェロールエステル５．３ｇをクロロホルム３０ｍｌに溶かし、前記と同様にトリエチルアミン１．２ｇ、クロル炭酸エチル１．３ｇを用いて混合酸無水物法によりγ−アミノ酪酸 (GABA)１．３ｇ、水酸化カリウム０．６ｇをＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解したものを加えて、以下製造例３と同様に反応処理して標題の目的化合物のナトリウム塩４．０ｇを得た。
【００６７】
製造例５ Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（2-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システイン ナトリウム塩の製造
製造例２で示したＮ−（α−トコフェロールマレイニル）アミノエタンスルホン酸のナトリウム塩２．４ｇをメタノール５０ｍｌに溶かし、これにＬ−システイン０．６ｇを加えて、５０℃、２時間攪拌する。次に冷却後析出する白色結晶を濾取し、水／メタノールから再結晶して、白色結晶の標題の目的化合物のナトリウム塩１．８ｇを得た。
【００６８】
製造例６ γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[[２-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ]プロピル]システニイルグリシン ナトリウム塩の製造
製造例１で得たマレイン酸モノα−トコフェロールエステル５．３ｇ、トリエチルアミン１．２ｇ、クロル炭酸エチル１．３ｇをクロロホルム中で製造例１と同様に混合酸無水物法によりセロトニン塩酸塩２．４ｇ、トリエチルアミン１．５ｇをメタノール４０ｍｌに溶かしたものを加え、製造例２と同様に反応させ、溶媒を留去後、残渣油状物を酢酸エチルで抽出し、１％酢酸、水で洗った後、酢酸エチルを留去した。これにメタノールを加えて放置し、析出する白色結晶をメタノールから再結晶して、Ｎ−（α−トコフェロールマレイニル）セロトニンなる化合物４．５ｇを得た。次に、これとグルタチオン３．４ｇ、水酸化ナトリウム０．４ｇにメタノール７０ｍｌを加えて、５０℃、３時間攪拌後、反応液を３０ｍｌまで濃縮し、析出した結晶を濾取し、以下製造例３と同様に処理して、標題の目的化合物のナトリウム塩３．７ｇを得た。
【００６９】
製造例７ γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（5-カルボキシペンチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン ナトリウム塩の製造
製造例１で得たマレイン酸モノα−トコフェロールエステル５．３ｇ、トリエチルアミン１．２ｇ、クロル炭酸エチル１．３ｇおよびε−アミノカプロン酸１．５ｇを用いて、製造例２と同様に混合酸無水物法により反応処理して、溶媒を留去後残渣に水を加え、更に塩酸酸性として酢酸エチルで抽出し水洗後留去した。これをメタノール７０ｍｌに溶かし、これにグルタチオン３．３ｇを加え、さらに水酸化ナトリウム／メタノールでｐＨ６．５として、５０℃、３時間攪拌した後冷却し、析出する結晶を濾取し、これに水５０ｍｌを加えた。更にこれを酢酸酸性として結晶を濾取し、水洗後ＴＨＦ／エタノールに溶解し、ＴＨＦ留去後、水酸化ナトリウム／メタノールでｐＨ７として析出する白色結晶を濾取し、これをメタノール／エタノールから再結晶して標題の目的化合物の２−ナトリウム塩２．５ｇを得た。
【００７０】
製造例８ γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（トランス-4-カルボキシシクロヘキシルメチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン ナトリウム塩の製造
製造例１で得たマレイン酸モノα−トコフェロールエステル５．３ｇ、トリエチルアミン１．２ｇ、クロル炭酸エチル１．３ｇおよびトラネキサム酸（トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸）１．７ｇを用いて、製造例７と同様に反応処理して目的化合物の２−ナトリウム塩２．２ｇを得た。
【００７１】
製造例９ γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システイン ナトリウム塩の製造
製造例２で得た中間体、Ｎ−（α−トコフェロールマレイニル）アミノエタンスルホン酸ナトリウム塩２．６ｇおよびγ−グルタミルシステイン１．０ｇにメタノール５０ｍｌを加え、更に水酸化ナトリウム／メタノールでＰＨ６．５として、５０℃、３時間攪拌した。次に反応液を２０ｍｌまで濃縮し、析出した白色結晶を濾取し、これに水７０ｍｌを加えて溶かし、塩酸でｐＨ３として析出する白色結晶を濾取した。次に、これをＴＨＦ／エタノールに溶かし、水酸化ナトリウム／メタノールでｐＨ６．５として、ＴＨＥを留去後、析出した結晶を濾取し、少量のメタノールで洗い、メタノール／エタノールから再結晶して、標題の目的化合物の２−ナトリウム塩１．３ｇを得た。
【００７２】
製造例１０ Ｓ-[２-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]ペニシラミン ナトリウム塩の製造
製造例２で得た中間体、Ｎ−（α−トコフェロールマレイニル）アミノエタンスルホン酸ナトリウム塩３．２ｇおよびＤ−ペニシラミン０．８ｇを用いて、製造例５と同様に反応処理して得られる結晶をメタノール／エタノールから再結晶させて、目的化合物のナトリウム塩２．５ｇを得た。
【００７３】
製造例１１ Ｓ-[２-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システナミンの製造
製造例２で得た中間体、Ｎ−（α−トコフェロールマレイニル）アミノエタンスルホン酸ナトリウム塩２．４ｇおよびシステナミン０．５ｇをメタノール７０ｍｌに溶解し、酢酸を加えてｐＨ６とし、５０℃、３時間攪拌した。冷後析出した結晶を濾取し、これをメタノールに懸濁しておき、水酸化ナトリウム／メタノールでｐＨ７として溶解後、酢酸酸性として析出する白色結晶を濾取し、メタノールで洗って乾燥させて、白色結晶の標題の目的化合物１．３ｇを得た。
【００７４】
製造例１２ γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（エトキシカルボニルメチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン ナトリウム塩の製造
製造例１で得たマレイン酸モノα−トコフェロールエステル５．３ｇ、トリエチルアミン１．２ｇ、クロル炭酸エチル１．３ｇおよびグリシンエチル塩酸塩１．５ｇを用いて、製造例２と同様に混合酸無水物法により反応処理して、溶媒を留去後、酢酸エチルで抽出し、３％炭酸水素ナトリウム、１Ｎ−塩酸、水の順で洗浄し、酢酸エチル留去後、残渣油状物約６ｇを得た。これをメタノール５０ｍｌに溶かした。一方、グルタチオン３．３ｇ、水酸化ナトリウム０．５ｇを７０％メタノール５０ｍｌに溶かし、上記のメタノール溶液に加えて５０℃、２時間攪拌する。次に溶媒を留去しエタノールを加えて析出した結晶を濾取し、これに水５０ｍｌを加えて溶解し、これに塩酸を加えて析出する白色結晶を濾取し、ＴＨＦ／エタノール（１：１）に溶解し、製造例７と同様にして標題の目的化合物のナトリウム塩２．０ｇを得た。
【００７５】
製造例１３ γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン イソプロピルエステル ナトリウム塩の製造
グルタチオンイソプロピルエステル硫酸塩（γ−グルタミル−システニルグリジンイソプロピルエステル硫酸塩）４．０ｇを水６０ｍｌに懸濁しておき、これに２Ｎ−水酸化ナトリウムを徐々に加えてｐＨ４として溶解後、濃縮した。これに８０％メタノール１００ｍｌを加え、更に製造例２で得た中間体、Ｎ−（α−トコフェロールマレイニル）アミノエタンスルホン酸のナトリウム塩４．８ｇを加えて、５０℃、３時間攪拌する。次に溶媒を約６０ｍｌ留去し、析出する結晶を濾取した。これにＴＨＥ−メタノール（１：１）に溶解し、不溶物を濾別した後、溶媒を留去、残渣結晶物にエタノールを加えて結晶を濾取した。これをメタノール／エタノールから再結晶させて白色結晶の標題の目的化合物のナトリウム塩３．６ｇを得た。
【００７６】
製造例１４ γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフィノエチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン ナトリウム塩の製造 製造例７のε−アミノカプロン酸の代わりにヒポタウリン（２−アミノエタンスルフィン酸）１．５ｇを用いて、製造例２と同様に反応処理して、標題の目的化合物のナトリウム塩３．９ｇを得た。
【００７７】
製造例１５ γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-（２-カルボキシピロリジノ）プロピル]システニイルグリシン ナトリウム塩の製造
製造例７のε−アミノカプロン酸の代わりにＬ−プロリン１．５ｇを用いて、製造例２と同様に反応処理して、標題の目的化合物のナトリウム塩３．９ｇを得た。
[実験例]
下記の実験において、本化合物の例として、下式で示される化合物を用いた。
(1) 式（VI）で示す構造を有するＥＴＳ−ＧＳ（製造例２「γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン」（上記（ｂ）の化合物）のナトリウム塩）：
【００７８】
【化８】
【００７９】
(2) 式（VII）で示す構造を有するＥＭ−ＧＳ（製造例1「γ-グルタミル-Ｓ-[1-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル] -3-カルボキシプロピル]システニイルグリシン」（上記（a）の化合物）のナトリウム塩）：
【００８０】
【化９】
【００８１】
(3) 式（VIII）で示す構造を有するＥＧＡＢＡ−ＧＳ（製造例４「γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（3-カルボキシプロピル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン」（上記（d）の化合物）のナトリウム塩）：
【００８２】
【化１０】
【００８３】
実験例１〜３
下記の実験例１〜３では、本化合物が、サイトカイン（TNF-α、IL-6）の生成または分泌を阻害するかどうかについて調べた。
【００８４】
なお、この実験例１〜３の実験には、下記の方法により作成したＥＴＳ−ＧＳの存在下または非存在下でリポ多糖（LPS: Lipopolysaccharide）（以下、「LPS」という）で処置したラット（LPS誘導敗血症モデル動物）を使用した。またそのデータはすべて平均値±ＳＤとして示し、一元配置分散分析(ANOVA)を使用して評価した。 p-値<0.05を統計的有意とした。
【００８５】
（１）被験動物
体重２５０-３００ｇの雄ラット（Wister rat）を使用した。ラットはすべて、実験前後に食物と水に無制限に摂取できるようにした。研究は大分大学医学部の動物研究の倫理委員会によって承認された。すべてのプロトコルは国立衛生研究所（NIH）のガイドラインに沿って行った。麻酔は4%のセボフルラン（丸石製薬（株）製）を用いて行った。
【００８６】
（２）被験動物のＬＰＳ処置（LPS誘導敗血症モデル動物の調製）
ラットは、無作為に３つのグループに分けた（LPS群、ETS-GS+LPS群、対照群：n=12）。ＬＰＳ群には、ＬＰＳ(7.5mg/kg)を尾静脈に静脈注射した。ＥＴＳ-ＧＳ＋ＬＰＳ群には、ＥＴＳ−Ｓ(10mg/kg)およびＬＰＳ(7.5mg/kg)を同時に尾静脈に静脈注射した。対照群には０.９％のＮａＣｌ水溶液を尾静脈に静脈注射した。
【００８７】
（A）実験例１ ＬＰＳ投与後の血清ＩＬ−６およびＴＮＦ−αレベルに対するＥＴＳ−ＧＳの影響
ＬＰＳで誘導したサイトカイン（IL-6、TNF-α）に対するＥＴＳ−ＧＳの影響を調べた。実験はＬＰＳ投与後、１２時間に亘って血清サンプル（LPS群、ETS-GS+LPS群）を採取することで実施した。また対照群については、ＮａＣｌ水溶液を尾静脈に静脈注射した後、１２時間に亘って血清サンプルを採取した。
【００８８】
（１）サイトカインの測定
血清中のＴＮＦ-αおよびＩＬ−６の濃度は、市販のＥＬＩＳＡキットとＴＮＦ-αおよびＩＬ−６に対するラット特異的モノクローナル抗体（Invitrogen）を用いて分析した。吸光度は540nmで測定した(バイオ・ラッド・ラボラトリーズ)。
【００８９】
（２）結果
血清中のＴＮＦ-α濃度及びＩＬ−６濃度の経時的変化を、図１の（Ａ）及び（Ｂ）にそれぞれ示す。
【００９０】
血清中のＴＮＦ−α濃度は、対照群では増加は認められなかったが（結果示さず）、ＬＰＳ群（―■―）とＥＴＳ-ＧＳ＋ＬＰＳ群（―●―）では増加が認められ、いずれもＬＰＳ投与後３時間でピークに達した。しかし、その増加の程度は、ＬＰＳ群と比較して、ＥＴＳ-ＧＳ＋ＬＰＳ群では著しく低かった(図１（Ａ）)。同様に、血清中のＩＬ−６濃度は、対照群では増加は認められなかったが（結果示さず）、ＬＰＳ群（―■―）およびＥＴＳ-ＧＳ＋ＬＰＳ群（―●―）ともに、ＬＰＳ投与後３時間でピークに達した (図１（Ｂ）)。しかし、その増加の程度は、ＴＮＦ−α濃度と同様に、ＬＰＳ群と比較して、ＥＴＳ-ＧＳ＋ＬＰＳ群では著しく低かった(図１（Ｂ）)。
【００９１】
これらの結果から、ＬＰＳ投与（LPS刺激）によって誘導されたサイトカイン（TNF-α、IL-6）はいずれもＥＴＳ-ＧＳにより有意に抑制されることが判明した。
【００９２】
（B）実験例２ ＬＰＳで刺激したマウスマクロファージによるＴＮＦ−αおよびＩＬ−６生成に対するＥＴＳ-ＧＳの影響
マウスマクロファージ細胞株RAW264.7（1×106細胞）を、５％の加熱不活性化したウシ胎仔血清(FBS)、ペニシリン(50units/ml、Gibco BRL) およびストレプトマイシン(50μg/ml、Gibco BRL)を含むRPMI 1640培地(和光純薬工業)中で、５％のＣＯ2の下、３７℃で培養して、培地に分泌されたＴＮＦ−αおよびＩＬ−６の量を測定した（対照群）。またＬＰＳ群として、上記の培地にＬＰＳ(100ng/ml)を添加し、またＥＴＳ-ＧＳ＋ＬＰＳ群として、上記の培地にＥＴＳ-ＧＳ（0.0001〜100μg/ml）とＬＰＳ(100ng/ml)を添加し、上記と同様に培養して培地に分泌されたＴＮＦ−αおよびＩＬ−６の量を測定した。
【００９３】
ＴＮＦ-α生成量（pg/ml）を図２（Ａ）に、ＩＬ-６生成量（pg/ml）を図２（Ｂ）にそれぞれ示す。
【００９４】
その結果からわかるように、培地にＬＰＳを添加することで（各図中、横軸の左から２番目「LPS：＋、ETS-GS：0」参照）、培地に大量のＴＮＦ−αおよびＩＬ−６が分泌された（LPS群）。一方、ＬＰＳと共にＥＴＳ-ＧＳを添加することで（各図中、横軸の左から３〜９番目「LPS：＋、ETS-GS：100, 10, 1, 0.1, 0.01, 0.001, 0.0001」参照）、それらの分泌量はいずれも低減した（ETS-GS＋LPS群）。ＥＴＳ-ＧＳ添加によるＴＮＦ-α及びＩＬ-６分泌に対する抑制効果は、いずれも用量依存的であり、100μＭのＥＴＳ-ＧＳを添加した場合に、その効果は最も大きかった。
【００９５】
これらの結果から、ＬＰＳ投与（LPS刺激）によって誘導されたサイトカイン（TNF-α、IL-6）はいずれもＥＴＳ-ＧＳにより有意に抑制されることが確認された。
【００９６】
（C）実験例３ 各種ビタミンＥ誘導体による抗サイトカイン効果
上記実験例２と同様の方法で、マウスマクロファージ細胞株RAW264.7を用いて、各種のビタミンＥ誘導体（ETS-GS、EM-GS、EGABA-GS）の抗サイトカイン効果を調べた。なお、サイトカインとしてＴＮＦ-αを用いた。
【００９７】
具体的には、RAW264.7細胞培養の上清液中にＬＰＳ（100ng/ml）を添加すると同時に各種ビタミン誘導体（VE誘導体）を表１に示す濃度にて添加し、２０時間培養した後の培養液中のＴＮＦ-α濃度（pg/ml）をＥＬＩＳＡ法にて測定した。結果を表１に併せて示す。
【００９８】
【表１】
【００９９】
この結果、ＥＭ−ＧＳやＥＧＡＢＡ-ＧＳといったビタミンＥ誘導体も、ＥＴＳ-ＧＳとほぼ同程度の抗サイトカイン作用（サイトカイン生成抑制作用）を有していることが示された。つまり、これらのビタミンＥ誘導体は、誘導体の種類に拘わらず、いずれの濃度においてもＬＰＳのみの投与（培養液中のTNF-α濃度：812.3 ± 25.6 (pg/ml)）に比べて、有意にサイトカインの生成を抑制できることが示された（p<0.05）。
【０１００】
実験例４ ＬＰＳ誘導によるp50/p65 ＤＮＡ結合増加に対するＥＴＳ-ＧＳの影響
（１）ＬＰＳで誘導したp50/p65 ＤＮＡ結合の増加に対するＥＴＳ-ＧＳの影響
マウスマクロファージ細胞株RAW264.7（1×106細胞）を、５％の加熱不活性化したウシ胎仔血清(FBS)、ペニシリン(50units/ml、Gibco BRL) およびストレプトマイシン(50μg/ml、Gibco BRL)を含むRPMI 1640培地(和光純薬工業)中で、５％のＣＯ2の下、３７℃で１時間培養した（対照群）。またＬＰＳ群として、培地にＬＰＳ(100ng/ml)を添加し同様に１時間培養した。またＥＴＳ-ＧＳ＋ＬＰＳ群として、培地にＬＰＳ(100ng/ml)とともにＥＴＳ-ＧＳ（100μg/ml）を添加し、同様に１時間培養した。
【０１０１】
斯くして培養したマウスマクロファージ細胞株RAW264.7（対照群、LPS群、ETS-GS＋LPS群）を回収した後、Nuclear and Cytoplasmic Extraction Reagents(PIERCE）を用いて核内蛋白質のみを抽出し、得られた核溶解物中でのＮＦ-kＢ(p50/p65)のＤＮＡ結合活性を、ＥＬＩＳＡに基づく非放射性のＮＦ-kＢ (p50/p65) transcription factor assay kit (Millipore)を使用して測定した。
【０１０２】
結果を図３に示す。この結果からわかるように、マウスマクロファージ細胞株RAW264.7の核分画中のＮＦ-kＢ(p50/p65)のＤＮＡ結合活性はＬＰＳ刺激後１時間で増加した（LPS群）（図中、横軸の左から２番目「LPS：＋、ETS-GS：0」参照）。しかし、ＬＰＳとＥＴＳ-ＧＳの両方で処置すると、この増加は有意に抑制された（ETS-GS＋LPS群）（図中、横軸の左から３番目「LPS：＋、ETS-GS：100」参照）。このことから、ＬＰＳ刺激により増加したRAW264.7細胞核分画中のＮＦ-kＢ(p50/p65)のＤＮＡ結合活性は、ＥＴＳ-ＧＳによって低減することがわかる。
【０１０３】
（２）ＬＰＳで誘導したＩkＢリン酸化に対するＥＴＳ-ＧＳの影響
上記で培養したマウスマクロファージ細胞株RAW264.7（対照群、LPS群、ETS-GS＋LPS群）を回収した後Mammalian Extraction Reagents(PIERCE）を用いて細胞蛋白を調製し、細胞質のリン酸化ＩｋＢレベルを測定した。リン酸化ＩｋＢレベルは、ＩｋＢα、リン酸化ＩｋＢα、及びβアクチンにそれぞれ特異的な抗体（抗phospho-IKBα (p-IkBα)抗体、IkB alpha抗体：Cell Signaling Technology、抗βアクチン抗体：Abcam）を使用して、ウエスタンブロッティング分析により測定した。
【０１０４】
なお、ウエスタンブロッティング分析は、各細胞株（対照群、LPS群、ETS-GS＋LPS群）から調製したタンパク質をSDS-PAGEゲル電気泳動に供し、まずポリビニリデン・ジフルオリド膜(ミリポア)に転写した。次いで転写した膜を第１抗体(1:1000稀釈)で培養し、第２抗体で培養した後、enhanced chemiluminescence detection kit (Amersham)を使用して
発色させて、Hyperfilm ECL(アマシャム)に供した。
【０１０５】
結果を図４に示す。図に示すようにＬＰＳによる処置は、ＩkＢαをリン酸化し（図中、「P-IkB」として示す）、結果としてＩkＢαの低下をもたらした（LPS群）（図中、横軸の左から２番目「LPS：＋、ETS-GS：0」参照）。このＩkＢαリン酸化、及びそれに伴うＩkＢαの低下は、ＥＴＳ-ＧＳを投与することで抑制された（ETS-GS＋LPS群）（図中、横軸の左から３番目「LPS：＋、ETS-GS：100」参照）。
【０１０６】
以上説明するように、実験例１〜４の結果から、ＥＴＳ-ＧＳ、ＥＭ−ＧＳ、ＥＧＡＢＡ−ＧＳ等の本発明のビタミンＥ誘導体は、ＬＰＳ投与によるサイトカイン(TNF-αおよびIL-6)の生成または分泌を、完全ではないものの抑制することが判明した。
【０１０７】
前述するように、これらのサイトカインは、通常ＬＰＳによって強く誘導され、炎症反応の初期の段階で生成分泌される内因性成分であり、疼痛に関与することが報告されている（非特許文献１〜３）。従ってこれらのサイトカイン（TNF-αやIL-6）の生成または分泌を顕著に抑制する本発明のビタミンＥ誘導体によれば、サイトカインが関与する急性疼痛および慢性疼痛を軽減または緩和することができると考えられる。ちなみに実験例４でのインビトロ実験において、ＮＦ-kＢ活性化はＩkＢリン酸化をブロックすることで阻害されることを示した。このことから、本発明のビタミンＥ誘導体の投与によるサイトカイン(TNF-αおよびIL-6)の抑制は、さらにＮＦ-kＢ不活性化に基づいている可能性がある。
【０１０８】
実験例５
痛みを惹起する物質としてフロイント完全アジュバント（FCA：ROCKRAND製）を用いて疼痛モデル動物を作成し、機械的刺激に対する足引っ込め時間を測定することで、本発明のビタミンＥ誘導体の鎮痛効果（疼痛軽減効果、疼痛緩和効果）を評価した。なお、データはすべてMann-WhitneyのＵ検定を行い、P<0.05を統計的有意とした。
【０１０９】
（１）被験動物
体重２００-２５０ｇの雄ＳＤラット（６週齢）を使用した。ラットはすべて、実験前後に食物と水に無制限に摂取できるようにした。研究は大分大学医学部の動物研究の倫理委員会によって承認された。すべてのプロトコルは国立衛生研究所（NIH）のガイドラインに沿って行った。かかるラットを無作為に、生理食塩水（0.3ml）投与群（以下、「生食投与群」という）（ｎ＝７）とETS-GS（10mg/kg）投与群（以下、「ETS-GS 投与群」という）（ｎ＝７）の２群に分けた。各群の各ラットの左足底にＦＣＡを、また右足底に生理食塩水をそれぞれ皮下注射により投与し（1.0 ml/kg）、亜急性疼痛モデル動物を作成した。
【０１１０】
（２）実験方法
上記で作成した亜急性疼痛モデル動物のETS-GS 投与群に、ビタミンＥ誘導体として上記ＥＴＳ−ＧＳを、また生食投与群に生理食塩水を、それぞれ７日間、１日２回の割合で連日皮下投与し、ETS-GSの鎮痛効果をplanter testにて評価した。
【０１１１】
具体的には、ラットの足底に熱刺激を与えると、ラットは痛みを感じたところで足を引っ込める。すなわち、痛みが強いほど短時間で足を引っ込めることになる。そこで、本化合物（ETS-GS）の投与から１日目〜７日目の毎日、亜急性疼痛モデル動物の足底に熱刺激を与え、各足（左足：FCA投与、右足：生食投与）を引っ込めるまでの時間（秒）（以下、これを「逃避時間（Latency of response）」という）を測定した。
【０１１２】
（３）実験結果
結果を図５に示す。図中、―■―「ETS-GS+FCA」は「ETS-GS 投与群」のFCA投与足（左足）の結果、―●―「ETS-GS+Saline」は「ETS-GS 投与群」の生食投与足（右足）の結果、―▲―「Saline+FCA」は「生食投与群」のFCA投与足（左足）の結果、及び―◆―「Saline+Saline」は「生食投与群」の生食投与足（右足）の結果を示す。
【０１１３】
その結果、「ETS-GS+FCA」（「ETS-GS 投与群」のFCA投与足）では１日目は5.3±1.3秒であり、疼痛閾値の有意な改善は認められなかったが、４日目には14.2±4.6秒と逃避時間が有意に延長し（疼痛閾値改善）、以後７日目まで継続して著明な延長（疼痛閾値改善）を認めた。一方、「Saline+FCA」（「生食投与群」のFCA投与足）は、１日目も７日目も逃避時間にあまり差異がなく、７日目も１日目と同様に痛みが持続していることが確認された。すなわち、「生食投与群」のFCA投与足と比べて、「ETS-GS 投与群」のFCA投与足は逃避時間が長く、ETS-GSの投与により痛みをあまり強く感じない状態になることが確認された。以上、FCAを用いた亜急性疼痛モデル動物に対してETS-GSを皮下投与することで疼痛閾値が有意に改善されたことから、ETS-GS等の本発明のビタミンＥ誘導体は急性及び慢性疼痛に対する鎮痛薬として有用であるといえる。
【０１１４】
実施例
本化合物として製造例１〜１５に記載する方法で製造されたいずれかのビタミンＥ誘導体を使用して、下記処方の製剤を調製する。
〔製剤実施例１〕 内服錠
本化合物 ３０ｍｇ
乳糖 ８０ｍｇ
馬鈴薯澱粉 １７ｍｇ
ボリエチレングリコール６０００ ３ｍｇ
以上の成分を１錠分の材料として常法により成型する。
【０１１５】
〔製剤実施例２〕 注射剤
本化合物 １．０９
マニトール ４． ０９
注射用蒸留水 残 部
全量 １００ｍＬ
以上を常法により混合溶解させ注射剤とする。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示される水溶性ビタミンＥ誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、鎮痛剤：
【化１】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示し、Ｒ３およびＲ５は、異なって、水素原子であるか、またはＳ結合した下記式（１）〜（５）のいずれかに示されるＳＨ化合物若しくはそのエステル（但し、システアミンは除く。）を示し、Ｒ４は水酸基、下記式（６）〜（１１）のいずれかに示されるＮ−置換アミノ酸、そのエステル（但し、アミノエタンスルホン酸、アミノエタンスルフィン酸は除く。）または下記式（１２）に示されるアミンを示す。
【化２】
【請求項２】
一般式（Ｉ）で示される水溶性ビタミンＥ誘導体が下記（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択されるいずれかである、請求項１に記載する鎮痛剤：
（ａ）γ-グルタミル-Ｓ-[1-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-カルボキシプロピル]システニイルグリシン
（ｂ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン
（ｃ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-カルボキシフェニル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン
（ｄ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル] -3-オキソ-3-[（3-カルボキシプロピル）アミノ] プロピル]システニイルグリシン
（ｅ）Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（2-スルフォエチル）アミノ] プロピル]システイン
（ｆ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[[２-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ]プロピル]システニイルグリシン
（ｇ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（5-カルボキシペンチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン
（ｈ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（トランス-4-カルボキシシクロヘキシルメチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン
（ｉ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システイン
（ｊ）Ｓ-[２-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]ペニシラミン
（ｋ）Ｓ-[２-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システナミン
（ｌ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（エトキシカルボニルメチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン
（ｍ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン イソプロピルエステル
（ｎ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフィノエチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン
（ｏ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-（2-カルボキシピロリジノ）プロピル]システニイルグリシン。
【請求項３】
治療対象とする疼痛が急性疼痛または慢性疼痛である、請求項１または２に記載する鎮痛剤。
【請求項４】
治療対象とする疼痛が、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛または心因性疼痛である、請求項１または２に記載する鎮痛剤。
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示される水溶性ビタミンＥ誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、鎮痛剤：
【化１】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示し、Ｒ３およびＲ５は、異なって、水素原子であるか、またはＳ結合した下記式（１）〜（５）のいずれかに示されるＳＨ化合物若しくはそのエステル（但し、システアミンは除く。）を示し、Ｒ４は水酸基、下記式（６）〜（１１）のいずれかに示されるＮ−置換アミノ酸、そのエステル（但し、アミノエタンスルホン酸、アミノエタンスルフィン酸は除く。）または下記式（１２）に示されるアミンを示す。
【化２】
【請求項２】
一般式（Ｉ）で示される水溶性ビタミンＥ誘導体が下記（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択されるいずれかである、請求項１に記載する鎮痛剤：
（ａ）γ-グルタミル-Ｓ-[1-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-カルボキシプロピル]システニイルグリシン
（ｂ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン
（ｃ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-カルボキシフェニル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン
（ｄ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル] -3-オキソ-3-[（3-カルボキシプロピル）アミノ] プロピル]システニイルグリシン
（ｅ）Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（2-スルフォエチル）アミノ] プロピル]システイン
（ｆ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[[２-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ]プロピル]システニイルグリシン
（ｇ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（5-カルボキシペンチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン
（ｈ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（トランス-4-カルボキシシクロヘキシルメチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン
（ｉ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システイン
（ｊ）Ｓ-[２-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]ペニシラミン
（ｋ）Ｓ-[２-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システナミン
（ｌ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（エトキシカルボニルメチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン
（ｍ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフォエチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン イソプロピルエステル
（ｎ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-[（２-スルフィノエチル）アミノ]プロピル]システニイルグリシン
（ｏ）γ-グルタミル-Ｓ-[2-[[[3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル]オキシ]カルボニル]-3-オキソ-3-（2-カルボキシピロリジノ）プロピル]システニイルグリシン。
【請求項３】
治療対象とする疼痛が急性疼痛または慢性疼痛である、請求項１または２に記載する鎮痛剤。
【請求項４】
治療対象とする疼痛が、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛または心因性疼痛である、請求項１または２に記載する鎮痛剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公開番号】特開２０１１−１６２５３６（Ｐ２０１１−１６２５３６Ａ）
【公開日】平成２３年８月２５日（２０１１．８．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１５８０９４（Ｐ２０１０−１５８０９４）
【出願日】平成２２年７月１２日（２０１０．７．１２）
【出願人】（３０４０２８７２６）国立大学法人 大分大学 (181)
【出願人】（５０２３８４０６０）有限会社オガ リサーチ (14)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年８月２５日（２０１１．８．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年７月１２日（２０１０．７．１２）
【出願人】（３０４０２８７２６）国立大学法人 大分大学 (181)
【出願人】（５０２３８４０６０）有限会社オガ リサーチ (14)
【Ｆターム（参考）】
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