ピペリジン化合物およびその医薬用途
一般式（１）
により表されるピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩、それを含む医薬組成物およびそれを有効成分とする統合失調症治療薬。
により表されるピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩、それを含む医薬組成物およびそれを有効成分とする統合失調症治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ４を刺激する作用を有する新規なピペリジン化合物、それを含む医薬組成物およびその医薬用途に関するものである。
【背景技術】
ムスカリン性アセチルコリン受容体には、５つのサブタイプ、すなわちＭ１〜Ｍ５があることが知られている。これらのうちＭ４受容体については、記憶改善作用に関与していること（Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，１９９８，９（７），１４０７−１４１１）や、統合失調症等の生理作用に関与していること（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１９９７，２８３（２），７５０−７５６およびＬｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９９，６４（６−７），５２７−５３４）が報告されている。したがって、Ｍ４受容体を刺激する作用を有する化合物は、統合失調症（精神分裂病）等の治療薬として用いることができる。
Ｍ４受容体を刺激する作用を有する化合物としては、７−オキソ−２−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン化合物（国際公開第００／７５１４０号参照）、新規ヘテロサイクルムスカリンアゴニスト（国際公開第０１／８３４７２号参照）、新規置換イミダゾリジノン誘導体（国際公開第０１／２７１０４号参照）、インダン誘導体（国際公開第９７／２５９８３号参照）等が知られている。しかしながら、これらの化合物は、副作用の点から、必ずしも満足のいくものとはいえない。
【発明の開示】
本発明は、ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ４刺激作用を示す化合物、それを含む医薬組成物および統合失調症の治療薬を提供することを課題とする。
本発明者らは、上記課題を解決するために種々研究を重ねてきたところ、特定の構造をもつピペリジン化合物がムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ４の刺激作用を有すること、およびこのピペリジン化合物を投与したとき副作用がほとんど表れないことを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
（１） 一般式（１）
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素、またはハロゲン、低級アルキル、アラルキル，低級アルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級環状アミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニルおよびシアノからなる群より選ばれる置換基を示す。
Ｇは、炭素または窒素を示す。
Ｊは、炭素または窒素を示し、これらは水素またはハロゲン、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アシル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイルおよびシアノからなる群より選ばれる置換基を有してもよい。
Ｌは、炭素、窒素、酸素または硫黄を示す。Ｌが炭素または窒素の場合、Ｌは、水素、またはハロゲン、低級アルキル、低級アシル、低級アルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニルおよびシアノからなる群より選ばれる置換基もしくは環上にこれらの置換基を有してもよいアリールスルホニル、シクロアルキスルホニル、ヘテロ環スルホニル、アリールスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、ヘテロ環スルフィニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロ環カルボニルからなる群より選ばれる置換基を有してもよい。
Ｚは、水素、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロ環スルホニル、低級アシル、低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロ環オキシカルボニルまたは低級アルキルカルバモイルを示す。このときアリール、シクロアルキルまたはヘテロ環は、環上にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシまたはシアノを有していてもよい。
ａ、ｂおよびｃは、それぞれ独立して、０、１または２を示す。
点線と実線で表される結合は、単結合または二重結合を示す。）
により表されるピペリジン化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
（２）Ｇが、炭素であることを特徴とする前記（１）記載のピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（３）Ｚが、低級アルコキシカルボニルであることを特徴とする前記（１）または（２）記載のピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（４）ａおよびｃが、１であり、ｂが０であり、かつ点線と実線で表される結合が単結合であることを特徴とする前記（１）ないし（３）のいずれかに記載のピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（５）Ｇ、ＪおよびＬからなる環とベンゼン環とからなる縮合環が、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、、ベンゾ［ｄ］イソキサゾール、ベンゾ［ｄ］イソチアゾールまたはインドールであることを特徴とする前記（１）記載のピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（６）Ｇ、ＪおよびＬからなる環とベンゼン環とからなる縮合環が、インダゾール、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｄ］イソキサゾールまたはインドールであることを特徴とする前記（５）記載のピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（７）４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（６−クロロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（５−クロロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（５−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（５−メトキシベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（５−シアノ−１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（５−フルオロ−１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル、４−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（５−エトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（５−イソプロポキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチルまたは４−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチルから選ばれることを特徴とする前記（１）記載のピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（８）前記（１）ないし（７）のいずれかに記載のピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物。
（９）ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ４を刺激する作用を有することを特徴とする前記（８）記載の医薬組成物。
（１０）前記（１）ないし（７）のいずれかに記載のピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする統合失調症の治療薬。
（１１） 一般式（２）
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素、またはハロゲン、低級アルキル、アラルキル，低級アルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級環状アミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニルおよびシアノからなる群より選ばれる置換基を示す。
Ｇは、炭素または窒素を示す。
Ｊは、炭素または窒素を示し、これらは水素またはハロゲン、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アシル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイルおよびシアノからなる群より選ばれる置換基を有してもよい。
Ｌは、炭素、窒素、酸素または硫黄を示す。Ｌが炭素または窒素の場合、Ｌは、水素、またはハロゲン、低級アルキル、低級アシル、低級アルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニルおよびシアノからなる群より選ばれる置換基もしくは環上にこれらの置換基を有してもよいアリールスルホニル、シクロアルキスルホニル、ヘテロ環スルホニル、アリールスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、ヘテロ環スルフィニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロ環カルボニルからなる群より選ばれる置換基を有してもよい。
ａは、０、１または２を示す。
点線と実線で表される結合は、単結合または二重結合を示す。）
により表される化合物であって、Ｇ、ＪおよびＬからなる環とベンゼン環とからなる縮合環が、インダゾール、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェンまたはインドールであることを特徴とする化合物。
【図面の簡単な説明】
第１図は、本発明ピペリジン化合物の痙攣、振戦および流涎誘発作用を公知のピペリジン化合物と比較した図である。
【発明を実施するための最良の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において用いる用語の意味は以下のとおりである。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
「低級アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖状または分岐状のアルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、１，１−ジメチルプロピルおよび１，２，２−トリメチルプロピル等が挙げられる。
「アラルキル」とは、上記低級アルキルに後述するアリールが置換した基を意味し、例えば、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル等が挙げられる。
「低級アルケニル」とは、炭素数２〜６の直鎖状または分岐状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルおよび３−ブテニル等が挙げられる。
「低級アルコキシ」とは、低級アルキルを有するアルコキシを意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ等が挙げられる。
「低級アルキルアミノ」とは、低級アルキルによりモノ置換されたアミノを意味し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびブチルアミノ等が挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ」とは、低級アルキルによりジ置換されたアミノを意味し、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノおよびエチルメチルアミノ等が挙げられる。
「低級環状アミノ」とは、環内に酸素、硫黄または低級アルキルで置換されていてもよい窒素を有していてもよく、かつ環上に低級アルキルを有していてもよい総炭素数２〜１０の環状アミノを意味し、例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、４−メチルピペラジノ等が挙げられる。
「低級アルキルチオ」とは、低級アルキルを有するアルキルチオを意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオおよびイソプロピルチオ等が挙げられる。
「低級アルキルスルフィニル」とは、低級アルキルを有するアルキルスルフィニルを意味し、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニルおよびイソプロピルスルフィニル等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニル」とは、低級アルキルを有するアルキルスルホニルを意味し、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルおよびイソプロピルスルホニル等が挙げられる。
「ハロゲン置換低級アルキル」とは、低級アルキルにハロゲンが置換した基を意味し、例えば、トリフルオロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチル等が挙げられる。
「低級アシル」とは、低級アルキルを有するアシル、すなわち炭素数２〜７の直鎖状または分岐状のアシルを意味し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリルおよびイソバレリル等が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル」とは、前記低級アルコキシを有するアルコキシカルボニルを意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびブトキシカルボニル等が挙げられる。
「低級アルキルカルバモイル」とは、低級アルキルによりモノ置換されたカルバモイルを意味し、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイルおよびブチルカルバモイル等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイル」とは、低級アルキルによりジ置換されたカルバモイルを意味し、例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ジイソプロピルカルバモイルおよびエチルメチルカルバモイル等が挙げられる。
「アリール」としては、環上にハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノおよび低級ジアルキルアミノからなる群から選ばれる基を有していてもよいフェニルおよびナフチル等が挙げられる。
「シクロアルキル」とは、環状にハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノおよび低級ジアルキルアミノからなる群から選ばれる基を有していてもよい３〜８員の環式飽和炭化水素を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル等が挙げられる。
「ヘテロ環」とは、芳香族ヘテロ環、飽和ヘテロ環または不飽和ヘテロ環を意味する。
「芳香族ヘテロ環」とは、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子を１〜３個含む５〜６員単環または縮合芳香族ヘテロ環を意味し、例えば、フラン、ピロール、ピラゾール、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリンおよびキノキサリン等が挙げられる。
「飽和ヘテロ環」とは、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子を１〜３個含む５〜６員単環または縮合飽和ヘテロ環を意味し、例えば、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン等が挙げられる。
「不飽和ヘテロ環」とは、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子を１〜３個含む５〜６員単環または縮合不飽和ヘテロ環を意味し、例えば、ジヒドロフラン、ピロリン、ピラゾリン、チアゾリン、イミダゾリン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン等が挙げられる。
一般式（１）により表されるピペリジン化合物のＲ１〜Ｒ４としては、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級ジアルキルアミノ、低級環状アミノまたはシアノが好ましい。
Ｇ、ＪおよびＬからなる環とベンゼン環からなる縮合環としては、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、、ベンゾ［ｄ］イソキサゾール、ベンゾ［ｄ］イソチアゾールまたはインドールが挙げられる。これらのうち、インダゾール、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｄ］イソキサゾールまたはインドール、特にインドールまたはベンゾチオフェンが好ましい。
Ｊが有していてもよい置換基としては、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アシル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイルまたはジ低級アルキルカルバモイルが好ましい。
Ｌが有していてもよい置換基としては、低級アルキル、低級アシル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルもしくは低級アルキルスルホニル、または置換基を有してもよいアリールスルホニル、ヘテロ環スルホニルもしくはアリールカルボニルが好ましい。
Ｚとしては、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたはヘテロ環スルフォニルが好ましい。
ａとしては１が、ｂとしては０が、ｃとしては１が、それぞれ好ましい。
一般式（１）により表されるピペリジン化合物の薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩酸、硝酸等の無機酸付加塩；シュウ酸、フマル酸等のカルボン酸付加塩；メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等のスルホン酸付加塩などが挙げられる。
一般式（１）により表されるピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩に、異性体（例えば幾何異性体、光学異性体等）が存在するときは、これらも、当然、本発明の範囲に包含される。
次に、本発明化合物の製造方法について説明する。
一般式（１）により表されるピペリジン化合物は、以下の製造方法１〜４で示す方法をはじめとする種々の方法により製造することができる。
製造方法１
一般式（１）において、ｂが０である化合物は、以下の式に示す方法により、製造することができる。
（式中、各記号は、ｂが０であるほかは、前記と同義である。）
一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物とを複合水素化合物の存在下または水素雰囲気中接触還元触媒存在下で反応させることにより、一般式（１）で表される化合物を製造することができる。
複合水素化合物としては、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムおよび水素化リチウムアルミニウム等が挙げられ、これらのうちトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。接触還元触媒としては、例えば、パラジウム−炭素およびラネーニッケル触媒等が挙げられる。複合水素化合物や接触還元触媒は、反応に供する一般式（２）や一般式（３）の化合物に応じて、適宜、その種類および使用量を定めればよい。
反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意であり、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ピリジン、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、ベンゼン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ジエチルエーテルおよびジメトキシエタン等が挙げられる。また、これらの混合溶媒を用いてもよい。
反応温度および反応時間は、反応に供する化合物および反応溶媒に応じて適宜定めればよい。通常は、約−７８〜１００℃で、数十分間〜５日間反応させればよい。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式（１）で表される化合物を得ることができる。
原料化合物である一般式（２）の化合物の一部（インダゾール、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェンまたはインドール化合物）は、従来知られていないものであるが、公知の方法に準じて製造することができる（Ａｒｚｎｅｉｍ Ｆｏｒｓｃｈ．１９８５，２７２−２７６、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９６，５２（３０），１０１８５−１０１９２、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３３（１），１９７−２０１、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，２８，７６１−７６９、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９０，３８（６），１５９１−１５９５、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３０（２），４４５−４５１、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６，１１９４−１２０２．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，１９９３，３４，６５２５−６５２８等を参照）。
製造方法２
一般式（１）において、ｂが１または２である化合物は、以下の式に示す方法により、製造することができる。
（式中、各記号は、ｂが１または２であるほかは、前記と同義である。）
一般式（２）と一般式（４）の化合物とを、製造方法１に準じて、還元条件下で反応させることにより、一般式（１）で表される化合物を製造することができる。
製造方法３
一般式（１）において、Ｚが水素ではない化合物は、以下の式に示す方法により、製造することができる。
（式中、各記号は、Ｚが水素ではないほかは、前記と同義である。Ｑは脱離基を示す。）
式（２）の化合物と式（５）の化合物とを、好ましくは塩基の存在下に、反応させことにより、一般式（１）で表される化合物を製造することができる。
Ｑとしては、例えば、塩素、臭素またはヨウ素；メタンスルホニル、エタンスルホニルまたはベンゼンスルホニル等の有機スルフォニル；メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ等の有機スルホニルオキシ；および１−イミダゾリルなどが挙げられる。
塩基はとしては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンおよび４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水酸化カリウム等の無機塩基が挙げられる。
塩基は、反応に供する一般式（２）や一般式（５）の化合物に応じて、適宜、その種類および使用量を定めればよい。一般式（２）の化合物１モルに対して、通常は１モルないし過剰モル、好ましくは１ないし１０モルの塩基を用いる。
反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意であり、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ピリジン、ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、ベンゼン、酢酸エチル、メタノール、エタノールおよびジエチルエーテル等が挙げられる。また、これらの混合溶媒を用いてもよい。
反応温度および反応時間は反応に供する化合物および反応溶媒に応じて適宜定めればよい。通常は、約−７８〜１００℃で、数十分間〜２４時間反応させればよい。
反応終了後、通常の処理を行い、一般式（１）で表される化合物を得ることができる。
Ｚが後述するアミノの保護基である場合には、その保護基を除去することにより、Ｚが水素である一般式（１）で表される化合物を製造することができる。
製造方法４
一般式（１）の化合物のＺが水素の化合物を用いて、製造方法３に準じて、種々の化合物を製造することができる。
（式中、各記号は、Ｚが水素ではないほかは、前記と同義である。）
なお、製造方法１〜４において、反応に供する化合物中にアミノやヒドロキシ等の反応を阻害する反応性官能基が存在する場合には、その反応性官能基を保護してから反応に供すればよい。
１級または２級アミノの保護基としては、例えば、ベンジルやｐ−クロロベンジル、ｍ−トリフルオロメチルベンジル、α−フェニルエチル、ベンズヒドリルおよびトリチル等の置換ベンジル；ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ヘキサノイルおよびピバロイル等の脂肪族アシル；クロロアセチル、トリフルオロアセチル等のハロゲン置換脂肪族アシル；ベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、フタロイル等の置換基を有していてもよい芳香族アシル；フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル、３−（ｐ−メトキシフェニル）プロピオニル、３−（ｐ−クロロフェニル）プロピオニル等の置換基を有していてもよいアラルキルアシル；チエニルアセチル、イミダゾリルアセチル、フリルアセチル、トリアゾリルアセチル、チアジアゾリルプロピオニル等の置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環脂肪族アシル；フェノキシアセチル、フェノキシプロピオニル、等の置換基を有していてもよいアリールオキシ脂肪族アシル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル；クロロメトキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル等のハロゲン置換低級アルコキシカルボニル；アセトキシメトキシカルボニル、（１−アセトキシエチル）オキシカルボニル、プロピオニルオキシメトキシカルボニル、ピバロイルオキシメトキシカルボニル、ブチリルオキシメトキシカルボニル等の脂肪族アシルオキシメトキシカルボニル；アリルオキシカルボニル等のアルケニルオキシカルボニル；フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等の置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル；フェノキシグリオキシロイル、ナフチルグリオキシロイル等の置換基を有していてもよいアリールグリオキシロイル；ベンジルオキシカルボニルやフェネチルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル等の置換ベンジルオキシカルボニル；メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ペンチルスルホニル等の低級アルキルスルフォニル；トリフルオロメチルスルホニル等のハロゲン置換低級アルキルスルフォニル；ベンジルスルホニル、ｐ−クロロベンジルスルホニル、フェネチルスルホニル等の置換基を有していてもよいアラルキルスルフォニル；フェニルスルホニル、ｐ−クロロフェニルスルホニル、トリルスルホニル、ナフチルスルホニル等の置換基を有していてもよいアリールスルフォニルなどが挙げられる。
ヒドロキシの保護基としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル等のシリル；メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル等のアルコキシメチル；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，３−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、トリチル等の置換ベンジル；ホルミル、アセチル等の低級アシル；テトラヒドロピラニルおよびトリメチルシリルエトキシメチルなどが挙げられる。
上述した方法により製造される一般式（１）により表されるピペリジン化合物は、慣用の精製手段、例えば、濃縮、抽出、クロマトグラフィー、再沈殿、再結晶等の手段を施すことにより、任意の純度に精製することができる。また、必要に応じて慣用の造塩手段を施して薬理学的に許容される塩とすることもできる。
本発明に係るピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩に、薬理学的および製剤学的に許容される添加物を加え、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤または注射剤等の当業者に周知の製剤とすることにより、ピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物を製造することができる。
薬理学的および製剤学的に許容される添加物としては、例えば、ブドウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプンまたは結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプンまたはカルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤または崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウムまたはタルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコールまたは酸化チタン等のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水またはハードファット等の基剤；注射用蒸留水、生理食塩水若しくはプロピレングリコール等の水性または用時溶解型注射剤を調製することができる溶解剤または溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、またはグリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基または有機塩基等のｐＨ調節剤；色素；希釈剤；安定化剤；噴射剤および粘着剤などが挙げられる。一般式（１）により表されるピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩が約１〜５００ｍｇ含まれるように、医薬組成物を製造するのが好ましい。
医薬組成物の投与方法は、経口投与または非経口投与のいずれでもよい。また、その投与量は、患者の年齢、体重および症状等を考慮して、適宜、定めればよい。一般に、非経口投与の場合、１日あたり、通常０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１ｍｇ／ｋｇのピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩を投与する。また、経口投与の場合、１日あたり、通常０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５ｍｇ／ｋｇのピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩を投与する。なお、医薬組成物は、単独で投与しても、または他の医薬と混合物して投与してもよい。
【実施例】
以下に、製造例、実施例および実験例を用いて、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
製造例１
２−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドール
２−メチル−インドール８．００ｇ、４−ピペリドン塩酸塩１１．５ｇ、酢酸１００ｍＬ、リン酸（８５％）３ｍＬおよび水５７ｍＬを混合し、３日間攪拌した。反応液を氷−アンモニア水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチル溶液を濃縮して得られた残渣を、エタノールから再結晶して、２−メチル−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）インドール１１ｇを得た。この化合物１１ｇ、１０％パラジウム−炭素３ｇ、エタノール１Ｌを水素雰囲気下（５ｋｇ／ｃｍ２）で５時間攪拌した。反応液をセライトでろ過した後、減圧下濃縮して、表題化合物１０．５ｇを得た。
ＭＳ［ＭＨ＋］：２１５
製造例２
１，２−ジメチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドール
２−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−インドール２．００ｇ、ＴＨＦ２００ｍＬ、ＤＭＦ５０ｍＬ、トリエチルアミン１．５６ｍＬ、４−ジメチルアミノピリジン１１５ｍｇおよびジ ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート２．２５ｇを混合し、２日間攪拌した。反応液を水に注いで、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチル溶液を濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、４−（２−メチル−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．３８ｇを得た。
（２）４−（２−メチルインドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．８０ｇのＤＭＦ２０ｍＬ溶液に水素化ナトリウム（６０％油性）１１２ｍｇを加え０．５時間攪拌した後、ヨウ化メチル１８７μＬを加えさらに１時間攪拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチル溶液を濃縮して、４−（１，２−ジメチルインドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
この化合物をクロロホルム２０ｍＬに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン１０ｍＬを加え、１時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、水を加えて水溶液とした。この水溶液を酢酸エチルで洗浄した後、炭酸カリウムを加えてアルカリ性にし、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム溶液を濃縮して表題化合物０．５８ｇを得た。
ＭＳ［ＭＨ＋］：２２９
製造例３
４−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジン
［４−（２，５−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノン６．７７ｇおよびチオグリコール酸メチル１．８７ｍＬのＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性）７８０ｍｇを加え、４時間還流した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、３−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２カルボン酸メチル７．２３ｇを得た。
この化合物７．４５ｇ、エタノール１００ｍＬ、水１００ｍＬおよび水酸化ナトリウム１．１３ｇを混合し、１．５時間加熱還流した。反応液を放冷し、減圧下濃縮した後、水を加えて水溶液とした。この水溶液を酢酸エチル洗浄した後、希塩酸を加えて酸性にし、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム溶液を濃縮して、３−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２カルボン酸を得た。
この化合物にキノリン４０ｍＬおよび銅粉１．０ｇを加え、２００℃で１時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液をセライトでろ過し、クロロホルムを加えてクロロホルム溶液とした。このクロロホルム溶液を３規定酸酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、［４−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノン３．６６ｇを得た。
この化合物を濃塩酸２０ｍＬおよび酢酸２０ｍＬ中で、３．５時間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応液を減圧下濃縮して得られた残渣に水を加えて水溶液とし、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム溶液を濃縮して、表題化合物２．１５ｇを得た。
製造例４
４−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジン
チオグリコール酸ナトリウム６．５１ｇ、エタノール８００ｍＬおよび水酸化カリウム４．００ｇを混合した後、１時間加熱還流した。反応溶液を減圧下濃縮した後、トルエンを加え、再び減圧下濃縮した。得られた残渣に［４−（２，５−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノン２０．０ｇおよびＤＭＦ２００ｍＬを加え、１００℃で３時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液にカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド７．９０ｇを加え、１５０℃で４時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液を水に注いで、希塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチル溶液を濃縮して得られた残渣にキノリン４５ｍＬおよび銅粉２．５ｇを加え、２００℃で１時間攪拌した。反応液をセライトでろ過した後、クロロホルムを加えてクロロホルム溶液とした。このクロロホルム溶液を３規定塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して［４−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノン２．４８ｇを得た。
この化合物を濃塩酸２５ｍＬおよび酢酸２５ｍＬ中で、１４時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧下濃縮して得られた残渣に水を加えて水溶液とした。この水溶液をクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム溶液を濃縮して表題化合物１．７５ｇを得た。
製造例５
４−（６−フルオロ−２□メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジン
［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノン７．００ｇおよび２−メルカプトプロピオン酸メチル３．１４ｇのＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性）１．１９ｇを加え、５時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧下濃縮した後、ＤＭＦ１０ｍＬおよび水素化ナトリウム（６０％油性）５６ｍｇを加え、８０℃で３１時間攪拌した。反応液に水を加えて水溶液とし、この水溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチル溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、［４−（６−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノン２．４０ｇを得た。
この化合物を製造例３と同様に濃塩酸および酢酸を用いて加水分解し、表題化合物を１．０１ｇ得た。
製造例６
５−フルオロ−１−メチル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール
氷冷下、［４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］エタノン４５ｇおよびトリエチルアミン４７．７ｍＬの塩化メチレン６８０ｍＬ溶液に、メタンスルホニルクロライド１４．５ｍＬを滴下し、１時間攪拌した。反応液に１規定塩酸２４０ｍＬを加えて水溶液とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチル溶液を濃縮して、メシル体を得た。
このメシル体とキシレン２２３ｍＬとを混合し、メチルヒドラジン４．６ｍＬおよび酢酸アンモニウム８．４ｇを加え、１３５℃で２．５日加熱攪拌した。放冷後、反応液に１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチル溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１−［４−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］エタノン２．００ｇを得た。
この化合物２．００ｇ、ジオキサン２０ｍＬおよび６規定塩酸２０ｍＬを混合し、８時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧下濃縮して得られた残渣に水を加えて水溶液とし、酢酸エチル洗浄した。水溶液に炭酸カリウムを加えてアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム溶液を濃縮して、表題化合物１．８１ｇを得た。
製造例７
５−クロロ−１−メチル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール
［４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］エタノンに替えて［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］エタノンを用いた以外は製造例６と同様にして、表題化合物を製造した。
製造例８
５−メトキシ−１−メチル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール
［４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］エタノンに替えて［４−（５−メトキシ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］エタノンを用いた以外は製造例６と同様にして、表題化合物を製造した。
製造例９
５−フルオロ−１−エチル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール
メチルヒドラジンに替えてエチルヒドラジンを用いた以外は製造例６と同様にして、表題化合物を製造した。
製造例１０
５−クロロ−１−エチル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール
［４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］エタノンに替えて［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］エタノンを、メチルヒドラジンに替えてエチルヒドラジンを用いた以外は製造例６と同様にして、表題化合物を製造した。
製造例１１
１−エチル−５−メトキシ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール
［４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］エタノンに替えて［４−（５−メトキシ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］エタノンを、メチルヒドラジンに替えてエチルヒドラジンを用いた以外は製造例６と同様にして、表題化合物を製造した。
製造例１２
４−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ピペリジン
氷冷下、［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノン１５ｇのＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性）３．６７ｇを加え３０分攪拌した後、ブロモ酢酸エチル５．８４ｍＬを滴下し、８０℃で１．５時加熱間攪拌した。放冷後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いで水溶液とし、この水溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを濃縮して得られた残渣に、エタノール２００ｍＬ、水２００ｍＬおよび水酸化ナトリウム５ｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣に水を加え、水溶液とした。この水溶液を酢酸エチルで洗浄した後、希塩酸を加えて酸性にし、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム溶液を濃縮してカルボン酸８．０３ｇを得た。
このカルボン酸にキノリン１００ｍＬおよび銅粉０．５ｇを加え、２００℃で１時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液をセライトでろ過し、クロロホルムを加えてクロロホルム溶液とした。このクロロホルム溶液を３規定酸酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、［４−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノン１．９０ｇを得た。
この化合物を濃塩酸２５ｍＬおよび酢酸２５ｍＬ中で、１８時間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応液を減圧下濃縮して得られた残渣に水を加えて水溶液とし、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム溶液を濃縮して、表題化合物１．３０ｇを得た。
製造例１３
４−（５−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ピペリジン
［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノンに替えて［４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノンを用いた以外は製造例１２と同様にして、表題化合物を製造した。
製造例１４
４−（５−メトキシベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ピペリジン
［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノンに替えて［４−（５−メトキシ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノンを用いた以外は製造例１２と同様にして、表題化合物を製造した。
製造例１５
４−（５−エトキシベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ピペリジン
［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノンに替えて［４−（５−エトキシ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノンを用いた以外は製造例１２と同様にして、表題化合物を製造した。
製造例１６
４−（５−イソプロポキシベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ピペリジン
［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノンに替えて［４−（５−イソプロポキシ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノンを用いた以外は製造例１２と同様にして表題化合物を製造した。
製造例１７
４−（５−ブロモベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ピペリジン
［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノンに替えて［４−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノンを用いた以外は製造例１２と同様にして表題化合物を製造した。
製造例１８
４−（６−クロロ−５−メトキシベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ピペリジン
［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノンに替えて［４−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノンを用いた以外は製造例１２と同様にして表題化合物を製造した。
製造例１９
４−（５−クロロ−６−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ピペリジン
［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノンに替えて［４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノンを用いた以外は製造例１２と同様にして表題化合物を製造した。
製造例２０
４−（５，６−ジフルオロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ピペリジン
［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノンに替えて［４−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノンを用いた以外は製造例１２と同様にして表題化合物を製造した。
製造例２１
４−（４，６−ジフルオロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ピペリジン
［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノンに替えて［４−（２，４−ジフルオロ−６−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノンを用いた以外は製造例１２と同様にして表題化合物を製造した。
製造例２２
４−（６−メトキシベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ピペリジン
［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノンに替えて［４−（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノンを用いた以外は製造例１２と同様にして表題化合物を製造した。
【実施例１】
４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル
（１）６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール９１０ｍｇ、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリドン８２６ｍｇ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１．８６ｇ、酢酸２３９μＬおよびジクロロエタン２３０ｍＬを混合し，一晩攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、３−（１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾールを得た。
（２）前記化合物をクロロホルム１５ｍＬに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン溶液１５ｍＬを加え、１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣をクロロホルム５０ｍＬに懸濁し、トリエチルアミン１．８ｍＬおよびクロロ炭酸メチル９２．５μＬを加え、１時間攪拌した。反応液に水を加えた後、クロロホルムで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物２８０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．５１（ｄｑ，Ｊ＝４．４，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．００−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１５（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．１０−４．４０（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３６１
【実施例２】
４−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて６−フルオロ−１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．４９（ｄｑ，Ｊ＝４．４，１０．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９７−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．００−４．４０（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄｔ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３５９
【実施例３】
４−（１−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて６−フルオロ−１−エチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｄｑ，Ｊ＝３．７，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−２．００（ｍ，６Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−３．００（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３８９
【実施例４】
４−（１−アセチル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて１−アセチル−６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３５（ｄｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１１．２ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０５−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．１５（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．９７−８．０４（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４０３
【実施例５】
４−（６−フルオロ−１−メトキシカルボニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて６−フルオロ−１−メトキシカルボニル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３５（ｄｑ，Ｊ＝４．３，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．００−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．２０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄｔ，Ｊ＝１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４１９
【実施例６】
４−（６−フルオロ−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて６−フルオロ−１−メタンスルホニル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ［ＭＨ＋］：４３９
【実施例７】
４−（１−ベンゼンスルホニル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて１−ベンゼンスルホニル−６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３８（ｄｑ，Ｊ＝４．４，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−２．００（ｍ，６Ｈ），２．４０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．９０（ｍ，３Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１０（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄｔ，Ｊ＝２．４，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，９．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：５０１
【実施例８】
４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３４（ｄｑ，Ｊ＝４．２，１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．５８（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．４０（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６５（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３４３
【実施例９】
４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて２−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：１．４５−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．４０（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．８０（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３５７
【実施例１０】
４−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて１−（ピペリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３５（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．４５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．９０（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：４１１
【実施例１１】
４−（５−メチルベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・シュウ酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて４−（５−メチルベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ピペリジンを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、シュウ酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．５８（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−２．２０（ｍ，６Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．３３−３．５０（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），４．００−４．２０（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：３５７
【実施例１２】
４−（６−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて４−（６−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ピペリジンを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３３（ｄｑ，Ｊ＝４．４，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６０−３．００（ｍ，５Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．１０（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：３６１
【実施例１３】
４−（６−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて４−（６−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ピペリジンを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１６（ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−３．００（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．２０（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），６．９７−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３７５
【実施例１４】
４−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて４−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジンを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：１．４０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７０−２．００（ｍ，４Ｈ），２．００−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．６５−３．００（ｍ，３Ｈ），３．００−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．０３−４．２２（ｍ，２Ｈ），７．００−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．８０（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：３７７
【実施例１５】
４−（６−フルオロ−２−メチルカルバモイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて４−（６−フルオロ−２−メチルカルバモイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジンを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．４５（ｄｑ，Ｊ＝２．９，８．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９３（ｍ，５Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄｔ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４３４
【実施例１６】
４−（６−フルオロ−２−ジメチルカルバモイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて４−（２−ジメチルカルバモイル−６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジンを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．４２（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．１７（ｍ，８Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．２０（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−８．０６（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４４８
【実施例１７】
４−（ベンズ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・シュウ酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、シュウ酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．４０−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．０８−４．４０（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：３４４
【実施例１８】
４−（６−フルオロベンズ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３４（ｄｑ，Ｊ＝４．４，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．１０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄｔ，Ｊ＝２．２，９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３６２
【実施例１９】
４−（６−フルオロベンズ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．４２（ｄｑ，Ｊ＝４．２，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７９−２．０５（ｍ，６Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．９５（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．０５（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄｔ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３−８．２７（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３７８
【実施例２０】
１−（４−（１−メチルインドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）エタノン
（１）１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドール１０．２ｇ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン１０．４ｇ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２２．８ｇ、酢酸２．９２ｍＬをジクロロエタン２５０ｍＬに加え一晩攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、３−（１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１−メチルインドールを得た。
（２）上記化合物をクロロホルム１００ｍＬに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン溶液３０ｍＬを加え、１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をクロロホルムと飽和炭酸カリウム水溶液に注ぎ分液し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し３−（１−（ピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１−メチルインドール１１．１ｇを得た。
（３）上記化合物６００ｍｇをクロロホルム３０ｍＬ、トリエチルアミン１．４１ｍＬに溶解し、塩化アセチル１５０μＬを滴下し室温で１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：１．４０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７０−２．００（ｍ，４Ｈ），２．００−２．１５（ｍ，５Ｈ），２．３０−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．７５（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．６３（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：３４０
【実施例２１】
４−（１−メチルインドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−プロパノン・シュウ酸塩
塩化アセチルに替えてプロピオニルクロライドを用い、実施例２０に準じて表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、シュウ酸塩とすることで淡黄色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．２０（ｍ，６Ｈ），２．３３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．５（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．６０（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：３５４
【実施例２２】
４−（１−メチルインドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−ブタノン・シュウ酸塩
塩化アセチルに替えてブチリルクロライドを用い、実施例２０に準じて表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、シュウ酸塩とすることで淡黄色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．９５−２．１８（ｍ，６Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．００（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：３６８
【実施例２３】
４−（１−メチルインドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−フェニルメタノン・シュウ酸塩
塩化アセチルに替えてベンゾイルクロライドを用い、実施例２０に準じて表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、シュウ酸塩とすることで淡黄色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．６０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．２３（ｍ，６Ｈ），２．７０−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．００−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．７０（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．５５（ｍ，６Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：４０２
【実施例２４】
４−（１−メチルインドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル
塩化アセチルに替えてクロロ炭酸エチルを用い、実施例２０に準じて表題化合物を淡黄色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：１．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．７０−２．１０（ｍ，６Ｈ），２．３５−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１０−４．４０（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：３７０
【実施例２５】
４−（１−メチルインドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸プロピル
塩化アセチルに替えてクロロ炭酸プロピルを用い、実施例２０に準じて表題化合物を淡黄色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−２．００（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４５−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１０−４．４０（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：３８４
【実施例２６】
４−（１−メチルインドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸フェニル
塩化アセチルに替えてクロロ炭酸フェニルを用い、実施例２０に準じて表題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：１．４０−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．７０−２．００（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．７８−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．２５−４．４５（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．４０（ｍ，７Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：４１８
【実施例２７】
１’−エタンスルホニル−４−（１−メチルインドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル
塩化アセチルに替えてエタンスルホニルクロライドを用い、実施例２０に準じて表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：１．３７（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｄｑ，Ｊ＝４．１，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｄｑ，Ｊ＝３．４，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３７−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．７７−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．００−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：３９０
【実施例２８】
４−（１−メチルインドール−３−イル）−１’−プロパンスルホニル−［１，４’］ビピペリジニル
塩化アセチルに替えてプロパンスルホニルクロライドを用い、実施例２０に準じて表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：１．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−２．００（ｍ，６Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．９５（ｍ，５Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：４０４
【実施例２９】
１’−ベンゼンスルホニル−４−（１−メチルインドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル
塩化アセチルに替えてベンゼンスルホニルクロライドを用い、実施例２０に準じて表題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：１．６３（ｍ，６Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２２−２．４３（ｍ，５Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．７５（ｍ，４Ｈ），７．７０−７．８５（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：４３８
【実施例３０】
３−（１−（１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−メチルインドール・フマル酸塩
（１）１−メチル−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）インドール１．０７ｇ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン１．１０ｇ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２．２５ｇ、酢酸２８７μＬをジクロロエタン７０ｍＬに加え一晩攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１，２，３，６−テトラハイドロピリジン−４−イル）−１−メチルインドールを得た。
（２）上記化合物をクロロホルム２０ｍＬに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン溶液２０ｍＬを加え、１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をクロロホルムと飽和炭酸カリウム水溶液に注ぎ分液し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，６−テトラハイドロピリジン−４−イル）−１−メチルインドールを得た。
（３）上記化合物をクロロホルム１００ｍＬ、トリエチルアミン４．２０ｍＬに溶解し、クロロ炭酸メチル３９０μＬを滴下し室温で１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで表題化合物８２０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．４２（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７０−３．００（ｍ，５Ｈ），３．３７−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．００（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），７．０５−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：３５４
【実施例３１】
４−（１−メチルインドール−３−イル）−［１，３’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
（１）１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドール１．０２ｇ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリドン１．０４ｇ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２．２８ｇ、酢酸２９２μＬをジクロロエタン２５ｍＬに加え一晩攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し３−（１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１−メチルインドールを得た。
（２）上記化合物をクロロホルム３０ｍＬに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン溶液２５ｍＬを加え、１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をクロロホルムと飽和炭酸カリウム水溶液に注ぎ分液し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し３−（１−（ピペリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１−メチルインドール１１．１ｇを得た。
（３）上記化合物をクロロホルム７０ｍＬ、トリエチルアミン３．７８ｍＬに溶解し、クロロ炭酸メチル３５１μＬを滴下し室温で１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により，フマル酸塩にすることで表題化合物１．１０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．２５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．９０−２．０３（ｍ，３Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．６０−３．００（ｍ，３Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．２０（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：３５６
【実施例３２】
１’−エチルカルバモイル−４−（１−メチルインドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル
３−（１−（ピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１−メチルインドール７００ｍｇ、エチルイソシアナート１８６μＬのトルエン（２０ｍＬ）溶液を２時間加熱還流した。冷却後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し表題化合物４４０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄｑ，Ｊ＝３．２，１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３５−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：３６９
【実施例３３】
４−（インドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて３−（ピペリジン−４−イル）インドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．４８（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．７０−３．１０（ｍ，５Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．００−４．４０（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：３４２
【実施例３４】
４−（１−メチルインドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・シュウ酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて３−（ピペリジン−４−イル）−１−メチルインドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。さらにシュウ酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．５０−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．２０（ｍ，６Ｈ），２．７０−３．００（ｍ，２Ｈ），３．００−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．３３−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．００−４．２３（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：３５６
【実施例３５】
４−（１−エチルインドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・シュウ酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて３−（ピペリジン−４−イル）−１−エチルインドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、シュウ酸塩とすることで淡黄色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．２０（ｍ，６Ｈ），２．７０−３．００（ｍ，２Ｈ），３．００−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），４．１１−４．２０（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：３７０
【実施例３６】
４−（１−プロピルインドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・シュウ酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて３−（ピペリジン−４−イル）−１−プロピルインドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、シュウ酸塩とすることで淡黄色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．９３−２．２０（ｍ，６Ｈ），２．７０−３．２５（ｍ，５Ｈ），３．４０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：３８４
【実施例３７】
４−（１−アセチルインドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・シュウ酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて１−アセチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、シュウ酸塩とすることで淡黄色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．５０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．２２（ｍ，６Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．７０−３．００（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，３Ｈ），４．００−４．２２（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：３８４
【実施例３８】
４−（１−ベンゾイルインドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて１−ベンゾイル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．４０（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｑ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−３．００（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．４２（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４４６
【実施例３９】
４−（１−メタンスルホニルインドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて１−メタンスルホニル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．４０−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．９５（ｍ，５Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．９５−３．１５（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．９５（ｍ，２Ｈ），４．０３−４．４０（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：４２０
【実施例４０】
４−（１−プロパンスルホニルインドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて３−（ピペリジン−４−イル）−１−プロパンスルホニルインドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．３０（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１０（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４４８
【実施例４１】
４−（１−ベンゼンスルホニルインドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて１−ベンゼンスルホニル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３９（ｄｑ，Ｊ＝４．２，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６８（ｍ，５Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４８２
【実施例４２】
４−（１−（４−クロロベンゼンスルホニル）インドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて１−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３６（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｑ，Ｊ＝９．８ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．９０（ｍ，３Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．１０（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−８．００（ｍ，２）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：５１６
【実施例４３】
４−（１−（４−トルエンスルホニル）インドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて３−（ピペリジン−４−イル）−１−（４−トルエンスルホニル）インドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３５（ｄｑ，Ｊ＝４．１，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．１０（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４９６
【実施例４４】
４−（１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）インドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて３−（ピペリジン−４−イル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）インドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３７（ｄｑ，Ｊ＝４．１，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｑ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．２０（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．９３（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：５１２
【実施例４５】
４−（１−（３−フルオロベンゼンスルホニル）インドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて１−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．４１（ｄｑ，Ｊ＝４．１，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．２０（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄｔ，Ｊ＝０．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｔ，Ｊ＝０．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．７０（ｍ，４Ｈ），７．８０−７．９８（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：５００
【実施例４６】
４−（１−（２−フルオロベンゼンスルホニル）インドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて１−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３９（ｄｑ，Ｊ＝４．６，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．２０（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），７．２４−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．８２（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄｔ，Ｊ＝１．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：５００
【実施例４７】
４−（１−（ナフタレン−１−スルホニル）インドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて１−（ナフタレン−１−スルホニル）−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３３（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，５Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．１０（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．７７（ｍ，５Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：５３２
【実施例４８】
４−（１−（ナフタレン−２−スルホニル）インドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて１−（ナフタレン−２−スルホニル）−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：１．４５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．２０（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．８０（ｍ，６Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：５３２
【実施例４９】
４−（１−（チオフェン−１−スルホニル）インドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて３−（ピペリジン−４−イル）−１−（チオフェン−２−スルホニル）インドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３９（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．１５（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝３．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．９５（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４８８
【実施例５０】
４−（１−（５−クロロチオフェン−１−スルホニル）インドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて１−（５−クロロチオフェン−２−スルホニル）−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３９（ｄｑ，Ｊ＝４．１，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄｔ，Ｊ＝２．７，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．２０（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｔ，Ｊ＝１．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：５２２
【実施例５１】
４−（２−メチルインドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・シュウ酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて２−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．５０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．７０−３．２０（ｍ，５Ｈ），３．３７−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），４．００−４．２５（ｍ，２Ｈ），６．８０−７．００（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６５（ｍ，１Ｈ），１０．７７（ｂｓ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：３５６
【実施例５２】
４−（１，２−ジメチルインドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて１，２−ジメチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３４（ｄｑ，Ｊ＝４．２３，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｄｑ，Ｊ＝２．７，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，３Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．１０（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：３７０
【実施例５３】
４−（６−フルオロ−２−メチルインドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて６−フルオロ−２−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．４０−１．５０（ｄｑ，Ｊ＝４．２，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６４−２．００（ｍ，６Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．０５（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄｔ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３７４
【実施例５４】
３−（１−（１−メトキシカルボニルピペリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン・フマル酸塩
（１）４−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジン５００ｍｇ、３−メタンスルホニルオキシメチルピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル６５５ｍｇ、炭酸カリウム９２３ｍｇ、ヨウ化カリウム３７０ｍｇをＤＭＦ−トルエン（１：１）混合溶媒６０ｍＬに加え、１９時間加熱還流した。反応液は水に注いで、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し３−（１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン４６０ｍｇを得た。
（２）実施例１−（２）に準じて表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１０（ｑ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｑ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５５−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．８７−２．００（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．７５−４．１０（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄｔ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．９０（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３９１
【実施例５５】
３−（１−（１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１−メチルインドール・フマル酸塩
４−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジンに替えて１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを、また３−メタンスルホニルオキシメチルピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルに替えて４−メタンスルホニルオキシメチルピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例５４に準じて表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：０．９９−１．０６（ｄｑ，Ｊ＝４．２，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，５Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，３Ｈ），３．００−３．１５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．０３（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３７０
【実施例５６】
３−（１−（１−メトキシカルボニルピペリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１−メチルインドール・フマル酸塩
４−（６−フルオロベンゾチオフェン−３−イル）ピペリジンに替えて１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを用い、実施例５４に準じて表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１０−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．８３（ｍ，５Ｈ），１．９０−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７５−．１０（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｔ．Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３７０
【実施例５７】
４−（１−ベンゾイル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて１−ベンゾイル−６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３９（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−２．１０（ｍ，６Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．１０（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄｔ，Ｊ＝２．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．７０（ｍ，１Ｈ），８．０１−８．１０（ｍ，３Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４６５
【実施例５８】
４−（１−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−２．０５（ｍ，６Ｈ），２．５５−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．９５−４．２０（ｍ，４Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄｔ，Ｊ＝２．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４０３
【実施例５９】
４−（６−フルオロ−１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸プロピル・フマル酸塩
クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸プロピルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７０−２．０５（ｍ，６Ｈ），２．５０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９７−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄｔ，Ｊ＝２．４，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４１７
【実施例６０】
４−（１−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸フェニル・フマル酸塩
クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸フェニルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．０５（ｍ，６Ｈ），２．５０−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．７４−３．２０（ｍ，６Ｈ），４．０５−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄｔ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４５１
【実施例６１】
４−（１’−ベンゼンスルホニル−［１，４’］ビピペリジニル）−１−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール・フマル酸塩
クロロ炭酸メチルに替えてベンゼンスルホニルクロライドを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｄｑ，Ｊ＝３．４，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．９８（ｍ，６Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３５−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．９１−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．６５−３．７１（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄｔ，Ｊ＝２．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．８０（ｍ，６Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４７１
【実施例６２】
４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−クロロ−１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｄｑ，Ｊ＝３．９ １２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−１．９９（ｍ，６Ｈ），２．５２−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．７５（ｍ，３Ｈ），３．０５−３．１１（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．００−４．０５（ｍ，４Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４０５
【実施例６３】
４−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−クロロ−１−エチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９１−２．００（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｂｒ，３Ｈ），３．０７−３．１３（ｍ，３Ｈ），４．００−４．０６（ｍ，４Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４１９
【実施例６４】
４−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−フルオロ−１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−２．００（ｍ，６Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６７−２．７７（ｍ，３Ｈ），３．０２−３．１１（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．００−４．０５（ｍ，４Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄｔ，Ｊ＝２．４，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，９．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３８９
【実施例６５】
４−（１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて１−エチル−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９１−２．０１（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｂｒ，３Ｈ），３．０５−３．１４（ｍ，３Ｈ），４．００−４．０６（ｍ，４Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｓ，３Ｈ），７．２５（ｄｔ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４０３
【実施例６６】
４−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−メトキシ−１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９４−１．９９（ｍ，４Ｈ），２，６３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７７−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．１７（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９９−４．０５（ｍ，４Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４０１
【実施例６７】
４−（１−エチル−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて１−エチル−５−メトキシ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｂｒ，３Ｈ），２．６５−２．９１（ｍ，６Ｈ），３．１１−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．０１−４．０６（ｍ，４Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｓ，３Ｈ），６．９９−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４１５
【実施例６８】
４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル３ｇ、ベンゾフェノンイミン１．５ｍＬ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）３６６ｍｇ、２−（ジシクロヘキシルフォスフィノ）ビフェニル８４０ｍｇ、ナトリウムブトキシド１ｇおよびトルエン３０ｍｌからなる混合液を、窒素雰囲気下８５℃で６０時間加熱攪拌した。冷却後、反応液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。トルエン溶液を濃縮して得られた４−（５−ジフェニルメチレンアミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製した。このものにＴＨＦ２０ｍＬおよび１規定塩酸２０ｍＬを加え室温で３時間攪拌した。次いで、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物（１：１）で洗浄した。この水溶液に炭酸カリウムを添加して、アルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８１−１．９２（ｍ，６Ｈ），２．６７−２．８９（ｍ，６Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．００−４．０５（ｍ，４Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３８６
【実施例６９】
４−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−クロロ３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］フランを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．４１（ｄｑ，Ｊ＝４．０，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６７−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，４Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３７７
【実施例７０】
４−（５−メトキシベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−メトキシ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］フランを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｄｑ，Ｊ＝４．４，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０９−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．１３（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３８７
【実施例７１】
４−（６−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］フランを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｄｑ，Ｊ＝４．４，１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９２−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，４Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），７．０８−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３７５
【実施例７２】
４−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−クロロ３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］フランを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｄｑ，Ｊ＝４．４，１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｄｑ，Ｊ＝２．７，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，４Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３９１
【実施例７３】
４−（５−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］フランを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄｑ，Ｊ＝４．４，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６７−２．０３（ｍ，６Ｈ），２．５２−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０７−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８８（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４００
【実施例７４】
４−（５−メトキシベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−メトキシ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］フランを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３８７
【実施例７５】
４−（６−クロロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて６−クロロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］フランを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｄｑ，Ｊ＝４．４，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６３−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．９３−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．００−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．１２（ｍ，４Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３９１
【実施例７６】
４−（５−エトキシベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−エトキシ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］フランを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６７−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９４−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４０１
【実施例７７】
４−（５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］フランを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６３−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．９０−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．１０（ｍ，４Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３７３
【実施例７８】
４−（５−イソプロポキシベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−イソプロポキシ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］フランを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．３０−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．９０−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．１２（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｄｑ，Ｊ＝５．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４１５
【実施例７９】
４−（５−ブロモベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−ブロモ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］フランを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｄｑ，Ｊ＝４．４，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６３−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．１３（ｍ，４Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４３５、４３７
【実施例８０】
４−（６−クロロ−５−メトキシベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて６−クロロ−５−メトキシ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］フランを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｄｑ，Ｊ＝４．０，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６４−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９７−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．１５（ｍ，４Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４２１
【実施例８１】
４−（５−クロロ−６−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−クロロ−６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］フランを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｄｑ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．９７−４．１２（ｍ，４Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４０９
【実施例８２】
４−（５，６−ジフルオロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５，６−ジフルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］フランを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｄｑ，Ｊ＝５．５，１５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６８−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．１５（ｍ，４Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），７．７５−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３９３
【実施例８３】
４−（４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて４，６−ジクロロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］フランを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２８−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．８５（ｍ，６Ｈ），２．９２−３．０４（ｍ，２Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９４−４．０５（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４２５、４２７
【実施例８４】
４−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて４−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジンを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用い、実施例１に準じて表題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ［ＭＨ＋］：３８７
【実施例８５】
４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジンを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用い、実施例１に準じて表題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ［ＭＨ＋］：４０７
【実施例８６】
４−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて４−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジンを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用い、実施例１に準じて反応させて得られる生成物をフマル酸塩とすることで白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄｑ，Ｊ＝４．０，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７．−２．０５（ｍ，６Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４０７
【実施例８７】
４−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて４−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジンを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用い、実施例１に準じて反応させて得られる生成物をフマル酸塩とすることで白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｄｑ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７１−２．０５（ｍ，６Ｈ），３．１２−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．１７（ｍ，４Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｄｔ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，９．２Ｈｚ，１）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３９１
【実施例８８】
４−（６−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて４−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジンを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用い、実施例１に準じて表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｄｑ，Ｊ＝３．６，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．６５−３．３０（ｍ，８Ｈ），３．９８−４．１７（ｍ，４Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄｔ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４０５
【実施例８９】
４−（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて４−（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジンを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用い、実施例１に準じて表題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ［ＭＨ＋］：４０７
【実施例９０】
４−（５−クロロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−クロロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７８−１．８８（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１６−３．２２（ｍ，１Ｈ），４．００−４．０５（ｍ，４Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），７．６６−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３９２
【実施例９１】
４−（５−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−フルオロ−３−（ピペリジン−４イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８８（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝１０．７，２Ｈ），２．６２−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｂｒ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１４−３．１９（ｍ，２Ｈ），４．００−４．０５（ｍ，４Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｄｔ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝３．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３７６
【実施例９２】
４−（５−メトキシベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−メトキシ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｄｑ，Ｊ＝３．６，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７８−１．９６（ｍ，４Ｈ），２．０１−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，４Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３８８
【実施例９３】
４−（６−クロロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて６−クロロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８１−１．９３（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８５（ｍ，１Ｈ），４．００−４．０５（ｍ，４Ｈ），６．６１（ｓ，４Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−８．０１（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３９２
【実施例９４】
４−（５−エトキシベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−エトキシ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄｑ，Ｊ＝４．２，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，４Ｈ），２．０３−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．３０（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４０２
【実施例９５】
４−（インドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて３−（ピペリジン−４−イル）インドールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｄｑ，Ｊ＝４．０，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７５−２．０８（ｍ，６Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．９５（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，４Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３５６
【実施例９６】
４−（５−メトキシ−１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−メトキシ−１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．４２（ｄｑ，Ｊ＝４．４，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−２．０５（ｍ，６Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．００−４．１８（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｓ，３Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：３８６
【実施例９７】
４−（５−メトキシ−１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−メトキシ−１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．８１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９３（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．００−４．１３（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｓ，３Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４００
【実施例９８】
４−（５−クロロ−１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−クロロ−１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６３−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１３（ｍ，４Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４０４
【実施例９９】
４−（５−クロロ−１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−クロロ−１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．４１（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，４Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３９０
【実施例１００】
４−（６−クロロ−１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて６−クロロ−１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−２．０３（ｍ，６Ｈ），２．５０−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４０４
【実施例１０１】
４−（６−クロロ−１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて６−クロロ−１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．４１（ｄｑ，Ｊ＝４．４，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−２．００（ｍ，６Ｈ），２．４５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：３９０
【実施例１０２】
４−（１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸イソプロピル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて４−（１−メチルインドール−３−イル）ピペリジンを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸イソプロピルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４０（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−２．０５（ｍ，６Ｈ），２．４５−２．９０（ｍ，６Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｄｑ，Ｊ＝５．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３８４
【実施例１０３】
４−（１，５−ジメチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて１，５−ジメチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｄｑ，Ｊ＝４．４，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６７−２．００（ｍ，６Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｂｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３８４
【実施例１０４】
４−（５−シアノ−１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−シアノ−３−（ピペリジン−４−イル）−１−メチルインドールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６７−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９５（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．１５（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３９５
【実施例１０５】
４−（４−メトキシ−１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて４−メトキシ−１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｄｑ，Ｊ＝４．４，１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，３Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，４Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４００
【実施例１０６】
４−（５−フルオロ−１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−フルオロ−１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．４１（ｄｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｑ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７８−２．００（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．９８−４．１３（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄｔ，Ｊ＝２．４，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３７４
【実施例１０７】
４−（１，６−ジメチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて１，６−ジメチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６８−２．０３（ｍ，６Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０８−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．１５（ｍ，４Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３８４
【実施例１０８】
４−（５−エトキシ−１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−エトキシ−１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６３−２．０１（ｍ，６Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１３（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４１４
【実施例１０９】
４−（５−イソプロポキシ−１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−イソプロポキシ−１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ），１．４０（ｄｑ，Ｊ＝３．４，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６１−２．０１（ｍ，６Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．１３（ｍ，４Ｈ），４．５２（ｄｑ，Ｊ＝６．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４２８
【実施例１１０】
４−（１，７−ジメチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて１，７−ジメチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄｑ，Ｊ＝４．４，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６８−２．００（ｍ，６Ｈ），２．５７−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．９１（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．００−４．１３（ｍ，４Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），６．７６−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３８４
【実施例１１１】
４−（５−アミノ−１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル
４−（５−クロロ−１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル２０．０ｇ、ベンゾフェノンイミン１０．８ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）１．０３ｇ、２−（ジシクロヘキシルフォスフィノ）ビフェニル６９４ｍｇ、ナトリウムブトキシド６．６６ｇおよびトルエン８０ｍｌからなる混合液を、窒素雰囲気下８５℃で４４時間加熱攪拌した。冷却後、反応液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。トルエン溶液を濃縮して得られた４−（５−ジフェニルメチレンアミノ−１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製した。このものにＴＨＦ４００ｍｌおよび６規定塩酸２００ｍｌを加え室温で１時間攪拌した。次いで、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物（１：１）で洗浄した。この水溶液に炭酸カリウムを添加して、アルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物を淡黄色固体として７．６０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６９−２．１０（ｍ，６Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４２−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．０８−４．４０（ｍ，４Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３８５
【実施例１１２】
４−（７−メトキシ−１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて７−メトキシ−１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−２．００（ｍ，６Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．１３（ｍ，４Ｈ），６．５４（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４００
【実施例１１３】
４−（１−メチル−５−モルホリノインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
ベンゾフェノンイミンに替えてモルホリンを用いた以外は実施例１１１とほぼ同様にして、トルエン溶液を窒素雰囲気下８５℃で一晩加熱攪拌した。冷却後、反応液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。トルエン溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６３−２．００（ｍ，６Ｈ），２．５３−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．９８−３．０５（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．９７−４．１０（ｍ，４Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４５５
【実施例１１４】
４−（５−ジメチルアミノ−１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル
モルホリンに替えてジメチルアミンを用いた以外は、実施例１１３とほぼ同様にして、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：１．２８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７５−３．００（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．５０（ｍ，７Ｈ），３．５３−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．１０−４．３０（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．４５（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４１３
【実施例１１５】
４−［３−（インドール−３−イル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて３−（ピロリジン−３−イル）インドールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｂｒ，２Ｈ），１．９５−２．０４（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｂｒ，１Ｈ），２．８１−２．９２（ｍ，４Ｈ），３．０９−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３４２
【実施例１１６】
４−［３−（１−メチルインドール−３−イル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて１−メチル−３−（ピロリジン−３−イル）インドールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｂｒ，２Ｈ），１．９５（ｂｒ，３Ｈ），２．３２（ｂｒ，１Ｈ），２．７２（ｂｒ，１Ｈ），２．８５（ｂｒ，３Ｈ），３．０７（ｂｒ，２Ｈ），３．４１（ｂｒ，１Ｈ），３．５８（ｂｒ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｂｒ，２Ｈ），４．０２−４．０４（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），６．９８−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３５６
【実施例１１７】
４−［４−（１−メチルインドール−３−イル）アゼパン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて３−アゼパン−４−イルインドールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４２−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０５（ｍ，６Ｈ），２．７８（ｂｒ，２Ｈ），３．０６−３．１１（ｍ，６Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．００−４．０５（ｍ，４Ｈ），６．５８（ｓ，４Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３８４
【実施例１１８】
４−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて４−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジンを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用い、実施例１に準じて表題化合物を得た。
ＭＳ［ＭＨ＋］：４０３
【実施例１１９】
４−（５−エトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて４−（５−エトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジンを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用い、実施例１に準じて表題化合物を得た。
ＭＳ［ＭＨ＋］：４１７
【実施例１２０】
４−（５−イソプロポキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて４−（５−イソプロポキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジンを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用い、実施例１に準じて表題化合物を得た。
ＭＳ［ＭＨ＋］：４３１
以下に本発明に含まれる化合物の代表例のうち、縮合環がインダゾールであるものを表１−１〜１−４に、ベンズイミダゾールであるものを表２に、ベンゾ［ｂ］フランであるものを表３に、ベンゾ［ｂ］チオフェンであるものを表４に、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールであるものを表５に、ベンゾ［ｄ］イソチアゾールであるものを表６に、およびインドールであるものを表７−１〜７−８に示す。
以上に示したピペラジン化合物のうち、４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル（実施例６２）、４−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル（実施例６４）、４−（６−クロロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル（実施例７５）、４−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル（実施例８４）、４−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル（実施例８６）、４−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル（実施例８７）、４−（５−クロロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル（実施例９０）、４−（５−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル（実施例９１）、４−（５−メトキシベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル（実施例９２）、４−（５−シアノ−１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル（実施例１０４）、４−（５−フルオロ−１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル（実施例１０６）、４−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル（実施例１１８）、４−（５−エトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル（実施例１１９）、または４−（５−イソプロポキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル（実施例１２０）が好ましい。
【実施例１２１】
実施例１の化合物０．５部、乳糖２５部、結晶セルロース３５部およびコーンスターチ３部をよく混和した後、コーンスターチ２部で調製した結合剤とよく練合した。この練合物を１６メッシュで篩過し、オーブン中５０℃で乾燥した後、２４メッシュで篩過した。得られた練合粉体と、コーンスターチ８部、結晶セルロース１１部およびタルク９部とをよく混合した後、圧搾打錠して１錠当たり実施例１の化合物を０．５ｍｇ含有する錠剤を製造した。
以下に本発明に係る化合物の薬理データを示す。なお、比較化合物として、Ｍ４受容体刺激作用を有する１−［１−（１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−３−ｎ−ブチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（国際公開第０１／２７１０４号。化学構造式を下記に示す。）を用いた。
実験例１：ムスカリンＭ４受容体結合試験
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０００，４３，２５１４−２５２２に記載の方法に準じて、以下のとおりムスカリンＭ４受容体結合試験を行った。
〈膜液の調製〉
ヒト型Ｍ４受容体発現ＣＨＯ細胞（ＥＵＲＯＳＣＲＥＥＮ社製）を、１０％ＦＢＳ，４００μｇ／ｍＬ ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ，１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬ ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ，１００μｇ／ｍＬ ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎおよび２．５μｇ／ｍＬ ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ Ｂを含むＨａｍ’ｓ Ｆ−１２ｎｕｔｒｉｅｎｔ ｍｉｘｔｕｒｅを用いて、３７℃，５％ＣＯ２の条件下で培養した。得られた細胞に２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）を加え、ホモゲナイズした。ホモジェネートを、９００×ｇ（９．８ｍ／ｓｅｃ２）、４℃で１０分間遠心した。上清をさらに４０，０００×ｇ，４℃で３０分間遠心した。沈渣にＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨを加えホモゲナイズした。
＜結合阻害試験＞
膜液２００μＬ、１０％ＤＭＳＯに溶解した被験化合物溶液２５μＬおよび１２ｎｍｏｌ／Ｌ相当の［３Ｈ］Ｏｘｏｔｒｅｍｏｒｉｎｅ２５μＬを混合して、２３℃で１２０分間インキュベートした。これを０．２％ポリエチレンイミンで処理した後、ＧＦ／Ｂグラスフィルターにハーベストし、ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨで洗浄し、放射活性を測定した。なお、非特異的結合量の測定には１００μｍｏｌ／Ｌ ａｔｒｏｐｉｎｅを被験化合物溶液の代わりに加えた。
結果を表８に示す。
実験例２：ムスカリンＭ４受容体刺激活性試験
Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９３，５２（５−６），４６５−４７２に記載された方法を改変して、以下のとおりムスカリンＭ４受容体刺激活性試験を行った。
Ｍ４発現ＣＨＯ細胞（ＥＵＲＯＳＣＲＥＥＮ社）を、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）を含む培地にて２×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬになるように細胞懸濁液に調製し、これに被験化合物を溶解した培地（フォルスコリン（終濃度１０μＭ）および３−イソブチル−１−メチルキサンチン（終濃度１０ｍＭ）を含む）を添加し、３７℃で４５分間インキュベートした。これにＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含む培地を添加して反応を停止し、培地中に含まれるｃＡＭＰの濃度をｃＡＭＰ ＥＩＡシステム（Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ社）を用いて測定した。溶媒のみを加えたときのｃＡＭＰの値をコントロールとし、被験化合物を加えたときのｃＡＭＰの値をコントロールに対する相対値で表し、ｃＡＭＰの減少をアゴニスト活性として求めた。
その結果を表９に示す。なお、ｃＡＭＰの減少がアトロピン（０．１μＭ）添加で拮抗されることにより、本発明化合物がＭ４受容体アゴニスト作用を有することを確認した。
実験例３：マウス抗アポモルフィン誘発運動量亢進作用
雄性ｄｄＹマウス（日本エスエルシー株式会社）に実施例３４または実施例５１の化合物を皮下投与し、１０分後にアポモルフィン（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）１．０ｍｇ／ｋｇを皮下投与して直ちにＳＣＡＮＥＴ運動量測定装置（ケージ内寸：４５×４５×３０ｃｍ：株式会社エイコーサイエンス）内に入れ、４０分間の運動量を重心移動距離として測定した。アポモルフィンの作用ピーク時間を考慮し、アポモルフィン投与２０分から４０分後の重心移動距離を用いてデータ解析を行った。
実施例３４および実施例５１の化合物は、ともに上記試験において有効性を確認することができた。
実験例４：痙攣、振戦および流涎誘発作用
雄性ｄｄＹマウス（日本エスエルシー株式会社）に比較化合物を、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇの濃度でそれぞれ皮下投与した。別に、実施例３４の化合物を、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇの濃度でそれぞれ皮下投与した。投与３０分後、発現した痙攣、振戦および流涎を観察し、以下のようにスコア化して表した。なお、症状観察者に対して、被験化合物および用量をマスク化した条件で評価した。
（１）痙攣および振戦スコア
０点：症状が認められない。
１点：症状が断続的に認められる。
２点：症状が持続的に認められる。
（２）流涎スコア
０点：症状が認められない。
１点：口周囲に唾液が観察される。
２点：口周囲が濡れている。
３点：口周囲が広範囲に濡れている。
４点：胸部まで濡れている。
第１図に示すとおり、本発明に係るピペラジン化合物は、公知のＭ４受容体刺激作用を有するピペラジン化合物と比べて副作用がほとんどみられないことがわかる。
【産業上の利用可能性】
本発明に係るピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩は、ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ４に極めて高い結合能を示し、これを刺激する作用を有する。また、副作用もほとんどみられないので、例えば、統合失調症（精神分裂病）等の治療薬として用いることができる。
なお、本出願は、日本特許出願 特願２００３−２６６８７号を優先権主張して出願されたものである。
【図１】
【技術分野】
本発明は、ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ４を刺激する作用を有する新規なピペリジン化合物、それを含む医薬組成物およびその医薬用途に関するものである。
【背景技術】
ムスカリン性アセチルコリン受容体には、５つのサブタイプ、すなわちＭ１〜Ｍ５があることが知られている。これらのうちＭ４受容体については、記憶改善作用に関与していること（Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，１９９８，９（７），１４０７−１４１１）や、統合失調症等の生理作用に関与していること（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１９９７，２８３（２），７５０−７５６およびＬｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９９，６４（６−７），５２７−５３４）が報告されている。したがって、Ｍ４受容体を刺激する作用を有する化合物は、統合失調症（精神分裂病）等の治療薬として用いることができる。
Ｍ４受容体を刺激する作用を有する化合物としては、７−オキソ−２−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン化合物（国際公開第００／７５１４０号参照）、新規ヘテロサイクルムスカリンアゴニスト（国際公開第０１／８３４７２号参照）、新規置換イミダゾリジノン誘導体（国際公開第０１／２７１０４号参照）、インダン誘導体（国際公開第９７／２５９８３号参照）等が知られている。しかしながら、これらの化合物は、副作用の点から、必ずしも満足のいくものとはいえない。
【発明の開示】
本発明は、ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ４刺激作用を示す化合物、それを含む医薬組成物および統合失調症の治療薬を提供することを課題とする。
本発明者らは、上記課題を解決するために種々研究を重ねてきたところ、特定の構造をもつピペリジン化合物がムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ４の刺激作用を有すること、およびこのピペリジン化合物を投与したとき副作用がほとんど表れないことを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
（１） 一般式（１）
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素、またはハロゲン、低級アルキル、アラルキル，低級アルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級環状アミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニルおよびシアノからなる群より選ばれる置換基を示す。
Ｇは、炭素または窒素を示す。
Ｊは、炭素または窒素を示し、これらは水素またはハロゲン、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アシル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイルおよびシアノからなる群より選ばれる置換基を有してもよい。
Ｌは、炭素、窒素、酸素または硫黄を示す。Ｌが炭素または窒素の場合、Ｌは、水素、またはハロゲン、低級アルキル、低級アシル、低級アルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニルおよびシアノからなる群より選ばれる置換基もしくは環上にこれらの置換基を有してもよいアリールスルホニル、シクロアルキスルホニル、ヘテロ環スルホニル、アリールスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、ヘテロ環スルフィニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロ環カルボニルからなる群より選ばれる置換基を有してもよい。
Ｚは、水素、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロ環スルホニル、低級アシル、低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロ環オキシカルボニルまたは低級アルキルカルバモイルを示す。このときアリール、シクロアルキルまたはヘテロ環は、環上にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシまたはシアノを有していてもよい。
ａ、ｂおよびｃは、それぞれ独立して、０、１または２を示す。
点線と実線で表される結合は、単結合または二重結合を示す。）
により表されるピペリジン化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
（２）Ｇが、炭素であることを特徴とする前記（１）記載のピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（３）Ｚが、低級アルコキシカルボニルであることを特徴とする前記（１）または（２）記載のピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（４）ａおよびｃが、１であり、ｂが０であり、かつ点線と実線で表される結合が単結合であることを特徴とする前記（１）ないし（３）のいずれかに記載のピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（５）Ｇ、ＪおよびＬからなる環とベンゼン環とからなる縮合環が、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、、ベンゾ［ｄ］イソキサゾール、ベンゾ［ｄ］イソチアゾールまたはインドールであることを特徴とする前記（１）記載のピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（６）Ｇ、ＪおよびＬからなる環とベンゼン環とからなる縮合環が、インダゾール、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｄ］イソキサゾールまたはインドールであることを特徴とする前記（５）記載のピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（７）４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（６−クロロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（５−クロロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（５−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（５−メトキシベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（５−シアノ−１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（５−フルオロ−１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル、４−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（５−エトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（５−イソプロポキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチルまたは４−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチルから選ばれることを特徴とする前記（１）記載のピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（８）前記（１）ないし（７）のいずれかに記載のピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物。
（９）ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ４を刺激する作用を有することを特徴とする前記（８）記載の医薬組成物。
（１０）前記（１）ないし（７）のいずれかに記載のピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする統合失調症の治療薬。
（１１） 一般式（２）
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素、またはハロゲン、低級アルキル、アラルキル，低級アルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級環状アミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニルおよびシアノからなる群より選ばれる置換基を示す。
Ｇは、炭素または窒素を示す。
Ｊは、炭素または窒素を示し、これらは水素またはハロゲン、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アシル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイルおよびシアノからなる群より選ばれる置換基を有してもよい。
Ｌは、炭素、窒素、酸素または硫黄を示す。Ｌが炭素または窒素の場合、Ｌは、水素、またはハロゲン、低級アルキル、低級アシル、低級アルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニルおよびシアノからなる群より選ばれる置換基もしくは環上にこれらの置換基を有してもよいアリールスルホニル、シクロアルキスルホニル、ヘテロ環スルホニル、アリールスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、ヘテロ環スルフィニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロ環カルボニルからなる群より選ばれる置換基を有してもよい。
ａは、０、１または２を示す。
点線と実線で表される結合は、単結合または二重結合を示す。）
により表される化合物であって、Ｇ、ＪおよびＬからなる環とベンゼン環とからなる縮合環が、インダゾール、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェンまたはインドールであることを特徴とする化合物。
【図面の簡単な説明】
第１図は、本発明ピペリジン化合物の痙攣、振戦および流涎誘発作用を公知のピペリジン化合物と比較した図である。
【発明を実施するための最良の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において用いる用語の意味は以下のとおりである。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
「低級アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖状または分岐状のアルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、１，１−ジメチルプロピルおよび１，２，２−トリメチルプロピル等が挙げられる。
「アラルキル」とは、上記低級アルキルに後述するアリールが置換した基を意味し、例えば、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル等が挙げられる。
「低級アルケニル」とは、炭素数２〜６の直鎖状または分岐状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルおよび３−ブテニル等が挙げられる。
「低級アルコキシ」とは、低級アルキルを有するアルコキシを意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ等が挙げられる。
「低級アルキルアミノ」とは、低級アルキルによりモノ置換されたアミノを意味し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびブチルアミノ等が挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ」とは、低級アルキルによりジ置換されたアミノを意味し、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノおよびエチルメチルアミノ等が挙げられる。
「低級環状アミノ」とは、環内に酸素、硫黄または低級アルキルで置換されていてもよい窒素を有していてもよく、かつ環上に低級アルキルを有していてもよい総炭素数２〜１０の環状アミノを意味し、例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、４−メチルピペラジノ等が挙げられる。
「低級アルキルチオ」とは、低級アルキルを有するアルキルチオを意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオおよびイソプロピルチオ等が挙げられる。
「低級アルキルスルフィニル」とは、低級アルキルを有するアルキルスルフィニルを意味し、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニルおよびイソプロピルスルフィニル等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニル」とは、低級アルキルを有するアルキルスルホニルを意味し、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルおよびイソプロピルスルホニル等が挙げられる。
「ハロゲン置換低級アルキル」とは、低級アルキルにハロゲンが置換した基を意味し、例えば、トリフルオロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチル等が挙げられる。
「低級アシル」とは、低級アルキルを有するアシル、すなわち炭素数２〜７の直鎖状または分岐状のアシルを意味し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリルおよびイソバレリル等が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル」とは、前記低級アルコキシを有するアルコキシカルボニルを意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびブトキシカルボニル等が挙げられる。
「低級アルキルカルバモイル」とは、低級アルキルによりモノ置換されたカルバモイルを意味し、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイルおよびブチルカルバモイル等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイル」とは、低級アルキルによりジ置換されたカルバモイルを意味し、例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ジイソプロピルカルバモイルおよびエチルメチルカルバモイル等が挙げられる。
「アリール」としては、環上にハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノおよび低級ジアルキルアミノからなる群から選ばれる基を有していてもよいフェニルおよびナフチル等が挙げられる。
「シクロアルキル」とは、環状にハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノおよび低級ジアルキルアミノからなる群から選ばれる基を有していてもよい３〜８員の環式飽和炭化水素を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル等が挙げられる。
「ヘテロ環」とは、芳香族ヘテロ環、飽和ヘテロ環または不飽和ヘテロ環を意味する。
「芳香族ヘテロ環」とは、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子を１〜３個含む５〜６員単環または縮合芳香族ヘテロ環を意味し、例えば、フラン、ピロール、ピラゾール、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリンおよびキノキサリン等が挙げられる。
「飽和ヘテロ環」とは、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子を１〜３個含む５〜６員単環または縮合飽和ヘテロ環を意味し、例えば、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン等が挙げられる。
「不飽和ヘテロ環」とは、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子を１〜３個含む５〜６員単環または縮合不飽和ヘテロ環を意味し、例えば、ジヒドロフラン、ピロリン、ピラゾリン、チアゾリン、イミダゾリン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン等が挙げられる。
一般式（１）により表されるピペリジン化合物のＲ１〜Ｒ４としては、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級ジアルキルアミノ、低級環状アミノまたはシアノが好ましい。
Ｇ、ＪおよびＬからなる環とベンゼン環からなる縮合環としては、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、、ベンゾ［ｄ］イソキサゾール、ベンゾ［ｄ］イソチアゾールまたはインドールが挙げられる。これらのうち、インダゾール、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｄ］イソキサゾールまたはインドール、特にインドールまたはベンゾチオフェンが好ましい。
Ｊが有していてもよい置換基としては、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アシル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイルまたはジ低級アルキルカルバモイルが好ましい。
Ｌが有していてもよい置換基としては、低級アルキル、低級アシル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルもしくは低級アルキルスルホニル、または置換基を有してもよいアリールスルホニル、ヘテロ環スルホニルもしくはアリールカルボニルが好ましい。
Ｚとしては、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたはヘテロ環スルフォニルが好ましい。
ａとしては１が、ｂとしては０が、ｃとしては１が、それぞれ好ましい。
一般式（１）により表されるピペリジン化合物の薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩酸、硝酸等の無機酸付加塩；シュウ酸、フマル酸等のカルボン酸付加塩；メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等のスルホン酸付加塩などが挙げられる。
一般式（１）により表されるピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩に、異性体（例えば幾何異性体、光学異性体等）が存在するときは、これらも、当然、本発明の範囲に包含される。
次に、本発明化合物の製造方法について説明する。
一般式（１）により表されるピペリジン化合物は、以下の製造方法１〜４で示す方法をはじめとする種々の方法により製造することができる。
製造方法１
一般式（１）において、ｂが０である化合物は、以下の式に示す方法により、製造することができる。
（式中、各記号は、ｂが０であるほかは、前記と同義である。）
一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物とを複合水素化合物の存在下または水素雰囲気中接触還元触媒存在下で反応させることにより、一般式（１）で表される化合物を製造することができる。
複合水素化合物としては、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムおよび水素化リチウムアルミニウム等が挙げられ、これらのうちトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。接触還元触媒としては、例えば、パラジウム−炭素およびラネーニッケル触媒等が挙げられる。複合水素化合物や接触還元触媒は、反応に供する一般式（２）や一般式（３）の化合物に応じて、適宜、その種類および使用量を定めればよい。
反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意であり、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ピリジン、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、ベンゼン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ジエチルエーテルおよびジメトキシエタン等が挙げられる。また、これらの混合溶媒を用いてもよい。
反応温度および反応時間は、反応に供する化合物および反応溶媒に応じて適宜定めればよい。通常は、約−７８〜１００℃で、数十分間〜５日間反応させればよい。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式（１）で表される化合物を得ることができる。
原料化合物である一般式（２）の化合物の一部（インダゾール、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェンまたはインドール化合物）は、従来知られていないものであるが、公知の方法に準じて製造することができる（Ａｒｚｎｅｉｍ Ｆｏｒｓｃｈ．１９８５，２７２−２７６、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９６，５２（３０），１０１８５−１０１９２、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３３（１），１９７−２０１、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，２８，７６１−７６９、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９０，３８（６），１５９１−１５９５、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３０（２），４４５−４５１、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６，１１９４−１２０２．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，１９９３，３４，６５２５−６５２８等を参照）。
製造方法２
一般式（１）において、ｂが１または２である化合物は、以下の式に示す方法により、製造することができる。
（式中、各記号は、ｂが１または２であるほかは、前記と同義である。）
一般式（２）と一般式（４）の化合物とを、製造方法１に準じて、還元条件下で反応させることにより、一般式（１）で表される化合物を製造することができる。
製造方法３
一般式（１）において、Ｚが水素ではない化合物は、以下の式に示す方法により、製造することができる。
（式中、各記号は、Ｚが水素ではないほかは、前記と同義である。Ｑは脱離基を示す。）
式（２）の化合物と式（５）の化合物とを、好ましくは塩基の存在下に、反応させことにより、一般式（１）で表される化合物を製造することができる。
Ｑとしては、例えば、塩素、臭素またはヨウ素；メタンスルホニル、エタンスルホニルまたはベンゼンスルホニル等の有機スルフォニル；メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ等の有機スルホニルオキシ；および１−イミダゾリルなどが挙げられる。
塩基はとしては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンおよび４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水酸化カリウム等の無機塩基が挙げられる。
塩基は、反応に供する一般式（２）や一般式（５）の化合物に応じて、適宜、その種類および使用量を定めればよい。一般式（２）の化合物１モルに対して、通常は１モルないし過剰モル、好ましくは１ないし１０モルの塩基を用いる。
反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意であり、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ピリジン、ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、ベンゼン、酢酸エチル、メタノール、エタノールおよびジエチルエーテル等が挙げられる。また、これらの混合溶媒を用いてもよい。
反応温度および反応時間は反応に供する化合物および反応溶媒に応じて適宜定めればよい。通常は、約−７８〜１００℃で、数十分間〜２４時間反応させればよい。
反応終了後、通常の処理を行い、一般式（１）で表される化合物を得ることができる。
Ｚが後述するアミノの保護基である場合には、その保護基を除去することにより、Ｚが水素である一般式（１）で表される化合物を製造することができる。
製造方法４
一般式（１）の化合物のＺが水素の化合物を用いて、製造方法３に準じて、種々の化合物を製造することができる。
（式中、各記号は、Ｚが水素ではないほかは、前記と同義である。）
なお、製造方法１〜４において、反応に供する化合物中にアミノやヒドロキシ等の反応を阻害する反応性官能基が存在する場合には、その反応性官能基を保護してから反応に供すればよい。
１級または２級アミノの保護基としては、例えば、ベンジルやｐ−クロロベンジル、ｍ−トリフルオロメチルベンジル、α−フェニルエチル、ベンズヒドリルおよびトリチル等の置換ベンジル；ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ヘキサノイルおよびピバロイル等の脂肪族アシル；クロロアセチル、トリフルオロアセチル等のハロゲン置換脂肪族アシル；ベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、フタロイル等の置換基を有していてもよい芳香族アシル；フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル、３−（ｐ−メトキシフェニル）プロピオニル、３−（ｐ−クロロフェニル）プロピオニル等の置換基を有していてもよいアラルキルアシル；チエニルアセチル、イミダゾリルアセチル、フリルアセチル、トリアゾリルアセチル、チアジアゾリルプロピオニル等の置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環脂肪族アシル；フェノキシアセチル、フェノキシプロピオニル、等の置換基を有していてもよいアリールオキシ脂肪族アシル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル；クロロメトキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル等のハロゲン置換低級アルコキシカルボニル；アセトキシメトキシカルボニル、（１−アセトキシエチル）オキシカルボニル、プロピオニルオキシメトキシカルボニル、ピバロイルオキシメトキシカルボニル、ブチリルオキシメトキシカルボニル等の脂肪族アシルオキシメトキシカルボニル；アリルオキシカルボニル等のアルケニルオキシカルボニル；フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等の置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル；フェノキシグリオキシロイル、ナフチルグリオキシロイル等の置換基を有していてもよいアリールグリオキシロイル；ベンジルオキシカルボニルやフェネチルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル等の置換ベンジルオキシカルボニル；メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ペンチルスルホニル等の低級アルキルスルフォニル；トリフルオロメチルスルホニル等のハロゲン置換低級アルキルスルフォニル；ベンジルスルホニル、ｐ−クロロベンジルスルホニル、フェネチルスルホニル等の置換基を有していてもよいアラルキルスルフォニル；フェニルスルホニル、ｐ−クロロフェニルスルホニル、トリルスルホニル、ナフチルスルホニル等の置換基を有していてもよいアリールスルフォニルなどが挙げられる。
ヒドロキシの保護基としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル等のシリル；メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル等のアルコキシメチル；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，３−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、トリチル等の置換ベンジル；ホルミル、アセチル等の低級アシル；テトラヒドロピラニルおよびトリメチルシリルエトキシメチルなどが挙げられる。
上述した方法により製造される一般式（１）により表されるピペリジン化合物は、慣用の精製手段、例えば、濃縮、抽出、クロマトグラフィー、再沈殿、再結晶等の手段を施すことにより、任意の純度に精製することができる。また、必要に応じて慣用の造塩手段を施して薬理学的に許容される塩とすることもできる。
本発明に係るピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩に、薬理学的および製剤学的に許容される添加物を加え、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤または注射剤等の当業者に周知の製剤とすることにより、ピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物を製造することができる。
薬理学的および製剤学的に許容される添加物としては、例えば、ブドウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプンまたは結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプンまたはカルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤または崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウムまたはタルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコールまたは酸化チタン等のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水またはハードファット等の基剤；注射用蒸留水、生理食塩水若しくはプロピレングリコール等の水性または用時溶解型注射剤を調製することができる溶解剤または溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、またはグリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基または有機塩基等のｐＨ調節剤；色素；希釈剤；安定化剤；噴射剤および粘着剤などが挙げられる。一般式（１）により表されるピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩が約１〜５００ｍｇ含まれるように、医薬組成物を製造するのが好ましい。
医薬組成物の投与方法は、経口投与または非経口投与のいずれでもよい。また、その投与量は、患者の年齢、体重および症状等を考慮して、適宜、定めればよい。一般に、非経口投与の場合、１日あたり、通常０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１ｍｇ／ｋｇのピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩を投与する。また、経口投与の場合、１日あたり、通常０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５ｍｇ／ｋｇのピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩を投与する。なお、医薬組成物は、単独で投与しても、または他の医薬と混合物して投与してもよい。
【実施例】
以下に、製造例、実施例および実験例を用いて、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
製造例１
２−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドール
２−メチル−インドール８．００ｇ、４−ピペリドン塩酸塩１１．５ｇ、酢酸１００ｍＬ、リン酸（８５％）３ｍＬおよび水５７ｍＬを混合し、３日間攪拌した。反応液を氷−アンモニア水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチル溶液を濃縮して得られた残渣を、エタノールから再結晶して、２−メチル−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）インドール１１ｇを得た。この化合物１１ｇ、１０％パラジウム−炭素３ｇ、エタノール１Ｌを水素雰囲気下（５ｋｇ／ｃｍ２）で５時間攪拌した。反応液をセライトでろ過した後、減圧下濃縮して、表題化合物１０．５ｇを得た。
ＭＳ［ＭＨ＋］：２１５
製造例２
１，２−ジメチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドール
２−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−インドール２．００ｇ、ＴＨＦ２００ｍＬ、ＤＭＦ５０ｍＬ、トリエチルアミン１．５６ｍＬ、４−ジメチルアミノピリジン１１５ｍｇおよびジ ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート２．２５ｇを混合し、２日間攪拌した。反応液を水に注いで、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチル溶液を濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、４−（２−メチル−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．３８ｇを得た。
（２）４−（２−メチルインドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．８０ｇのＤＭＦ２０ｍＬ溶液に水素化ナトリウム（６０％油性）１１２ｍｇを加え０．５時間攪拌した後、ヨウ化メチル１８７μＬを加えさらに１時間攪拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチル溶液を濃縮して、４−（１，２−ジメチルインドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
この化合物をクロロホルム２０ｍＬに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン１０ｍＬを加え、１時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、水を加えて水溶液とした。この水溶液を酢酸エチルで洗浄した後、炭酸カリウムを加えてアルカリ性にし、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム溶液を濃縮して表題化合物０．５８ｇを得た。
ＭＳ［ＭＨ＋］：２２９
製造例３
４−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジン
［４−（２，５−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノン６．７７ｇおよびチオグリコール酸メチル１．８７ｍＬのＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性）７８０ｍｇを加え、４時間還流した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、３−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２カルボン酸メチル７．２３ｇを得た。
この化合物７．４５ｇ、エタノール１００ｍＬ、水１００ｍＬおよび水酸化ナトリウム１．１３ｇを混合し、１．５時間加熱還流した。反応液を放冷し、減圧下濃縮した後、水を加えて水溶液とした。この水溶液を酢酸エチル洗浄した後、希塩酸を加えて酸性にし、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム溶液を濃縮して、３−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２カルボン酸を得た。
この化合物にキノリン４０ｍＬおよび銅粉１．０ｇを加え、２００℃で１時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液をセライトでろ過し、クロロホルムを加えてクロロホルム溶液とした。このクロロホルム溶液を３規定酸酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、［４−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノン３．６６ｇを得た。
この化合物を濃塩酸２０ｍＬおよび酢酸２０ｍＬ中で、３．５時間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応液を減圧下濃縮して得られた残渣に水を加えて水溶液とし、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム溶液を濃縮して、表題化合物２．１５ｇを得た。
製造例４
４−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジン
チオグリコール酸ナトリウム６．５１ｇ、エタノール８００ｍＬおよび水酸化カリウム４．００ｇを混合した後、１時間加熱還流した。反応溶液を減圧下濃縮した後、トルエンを加え、再び減圧下濃縮した。得られた残渣に［４−（２，５−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノン２０．０ｇおよびＤＭＦ２００ｍＬを加え、１００℃で３時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液にカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド７．９０ｇを加え、１５０℃で４時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液を水に注いで、希塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチル溶液を濃縮して得られた残渣にキノリン４５ｍＬおよび銅粉２．５ｇを加え、２００℃で１時間攪拌した。反応液をセライトでろ過した後、クロロホルムを加えてクロロホルム溶液とした。このクロロホルム溶液を３規定塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して［４−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノン２．４８ｇを得た。
この化合物を濃塩酸２５ｍＬおよび酢酸２５ｍＬ中で、１４時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧下濃縮して得られた残渣に水を加えて水溶液とした。この水溶液をクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム溶液を濃縮して表題化合物１．７５ｇを得た。
製造例５
４−（６−フルオロ−２□メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジン
［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノン７．００ｇおよび２−メルカプトプロピオン酸メチル３．１４ｇのＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性）１．１９ｇを加え、５時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧下濃縮した後、ＤＭＦ１０ｍＬおよび水素化ナトリウム（６０％油性）５６ｍｇを加え、８０℃で３１時間攪拌した。反応液に水を加えて水溶液とし、この水溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチル溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、［４−（６−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノン２．４０ｇを得た。
この化合物を製造例３と同様に濃塩酸および酢酸を用いて加水分解し、表題化合物を１．０１ｇ得た。
製造例６
５−フルオロ−１−メチル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール
氷冷下、［４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］エタノン４５ｇおよびトリエチルアミン４７．７ｍＬの塩化メチレン６８０ｍＬ溶液に、メタンスルホニルクロライド１４．５ｍＬを滴下し、１時間攪拌した。反応液に１規定塩酸２４０ｍＬを加えて水溶液とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチル溶液を濃縮して、メシル体を得た。
このメシル体とキシレン２２３ｍＬとを混合し、メチルヒドラジン４．６ｍＬおよび酢酸アンモニウム８．４ｇを加え、１３５℃で２．５日加熱攪拌した。放冷後、反応液に１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチル溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１−［４−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］エタノン２．００ｇを得た。
この化合物２．００ｇ、ジオキサン２０ｍＬおよび６規定塩酸２０ｍＬを混合し、８時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧下濃縮して得られた残渣に水を加えて水溶液とし、酢酸エチル洗浄した。水溶液に炭酸カリウムを加えてアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム溶液を濃縮して、表題化合物１．８１ｇを得た。
製造例７
５−クロロ−１−メチル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール
［４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］エタノンに替えて［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］エタノンを用いた以外は製造例６と同様にして、表題化合物を製造した。
製造例８
５−メトキシ−１−メチル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール
［４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］エタノンに替えて［４−（５−メトキシ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］エタノンを用いた以外は製造例６と同様にして、表題化合物を製造した。
製造例９
５−フルオロ−１−エチル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール
メチルヒドラジンに替えてエチルヒドラジンを用いた以外は製造例６と同様にして、表題化合物を製造した。
製造例１０
５−クロロ−１−エチル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール
［４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］エタノンに替えて［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］エタノンを、メチルヒドラジンに替えてエチルヒドラジンを用いた以外は製造例６と同様にして、表題化合物を製造した。
製造例１１
１−エチル−５−メトキシ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール
［４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］エタノンに替えて［４−（５−メトキシ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］エタノンを、メチルヒドラジンに替えてエチルヒドラジンを用いた以外は製造例６と同様にして、表題化合物を製造した。
製造例１２
４−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ピペリジン
氷冷下、［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノン１５ｇのＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性）３．６７ｇを加え３０分攪拌した後、ブロモ酢酸エチル５．８４ｍＬを滴下し、８０℃で１．５時加熱間攪拌した。放冷後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いで水溶液とし、この水溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを濃縮して得られた残渣に、エタノール２００ｍＬ、水２００ｍＬおよび水酸化ナトリウム５ｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣に水を加え、水溶液とした。この水溶液を酢酸エチルで洗浄した後、希塩酸を加えて酸性にし、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム溶液を濃縮してカルボン酸８．０３ｇを得た。
このカルボン酸にキノリン１００ｍＬおよび銅粉０．５ｇを加え、２００℃で１時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液をセライトでろ過し、クロロホルムを加えてクロロホルム溶液とした。このクロロホルム溶液を３規定酸酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、［４−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノン１．９０ｇを得た。
この化合物を濃塩酸２５ｍＬおよび酢酸２５ｍＬ中で、１８時間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応液を減圧下濃縮して得られた残渣に水を加えて水溶液とし、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム溶液を濃縮して、表題化合物１．３０ｇを得た。
製造例１３
４−（５−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ピペリジン
［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノンに替えて［４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノンを用いた以外は製造例１２と同様にして、表題化合物を製造した。
製造例１４
４−（５−メトキシベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ピペリジン
［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノンに替えて［４−（５−メトキシ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノンを用いた以外は製造例１２と同様にして、表題化合物を製造した。
製造例１５
４−（５−エトキシベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ピペリジン
［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノンに替えて［４−（５−エトキシ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノンを用いた以外は製造例１２と同様にして、表題化合物を製造した。
製造例１６
４−（５−イソプロポキシベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ピペリジン
［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノンに替えて［４−（５−イソプロポキシ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノンを用いた以外は製造例１２と同様にして表題化合物を製造した。
製造例１７
４−（５−ブロモベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ピペリジン
［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノンに替えて［４−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノンを用いた以外は製造例１２と同様にして表題化合物を製造した。
製造例１８
４−（６−クロロ−５−メトキシベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ピペリジン
［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノンに替えて［４−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノンを用いた以外は製造例１２と同様にして表題化合物を製造した。
製造例１９
４−（５−クロロ−６−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ピペリジン
［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノンに替えて［４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノンを用いた以外は製造例１２と同様にして表題化合物を製造した。
製造例２０
４−（５，６−ジフルオロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ピペリジン
［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノンに替えて［４−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノンを用いた以外は製造例１２と同様にして表題化合物を製造した。
製造例２１
４−（４，６−ジフルオロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ピペリジン
［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノンに替えて［４−（２，４−ジフルオロ−６−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノンを用いた以外は製造例１２と同様にして表題化合物を製造した。
製造例２２
４−（６−メトキシベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ピペリジン
［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノンに替えて［４−（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノンを用いた以外は製造例１２と同様にして表題化合物を製造した。
【実施例１】
４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル
（１）６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール９１０ｍｇ、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリドン８２６ｍｇ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１．８６ｇ、酢酸２３９μＬおよびジクロロエタン２３０ｍＬを混合し，一晩攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、３−（１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾールを得た。
（２）前記化合物をクロロホルム１５ｍＬに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン溶液１５ｍＬを加え、１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣をクロロホルム５０ｍＬに懸濁し、トリエチルアミン１．８ｍＬおよびクロロ炭酸メチル９２．５μＬを加え、１時間攪拌した。反応液に水を加えた後、クロロホルムで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物２８０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．５１（ｄｑ，Ｊ＝４．４，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．００−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１５（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．１０−４．４０（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３６１
【実施例２】
４−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて６−フルオロ−１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．４９（ｄｑ，Ｊ＝４．４，１０．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９７−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．００−４．４０（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄｔ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３５９
【実施例３】
４−（１−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて６−フルオロ−１−エチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｄｑ，Ｊ＝３．７，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−２．００（ｍ，６Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−３．００（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３８９
【実施例４】
４−（１−アセチル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて１−アセチル−６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３５（ｄｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１１．２ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０５−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．１５（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．９７−８．０４（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４０３
【実施例５】
４−（６−フルオロ−１−メトキシカルボニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて６−フルオロ−１−メトキシカルボニル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３５（ｄｑ，Ｊ＝４．３，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．００−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．２０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄｔ，Ｊ＝１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４１９
【実施例６】
４−（６−フルオロ−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて６−フルオロ−１−メタンスルホニル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ［ＭＨ＋］：４３９
【実施例７】
４−（１−ベンゼンスルホニル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて１−ベンゼンスルホニル−６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３８（ｄｑ，Ｊ＝４．４，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−２．００（ｍ，６Ｈ），２．４０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．９０（ｍ，３Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１０（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄｔ，Ｊ＝２．４，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，９．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：５０１
【実施例８】
４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３４（ｄｑ，Ｊ＝４．２，１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．５８（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．４０（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６５（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３４３
【実施例９】
４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて２−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：１．４５−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．４０（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．８０（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３５７
【実施例１０】
４−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて１−（ピペリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３５（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．４５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．９０（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：４１１
【実施例１１】
４−（５−メチルベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・シュウ酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて４−（５−メチルベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ピペリジンを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、シュウ酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．５８（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−２．２０（ｍ，６Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．３３−３．５０（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），４．００−４．２０（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：３５７
【実施例１２】
４−（６−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて４−（６−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ピペリジンを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３３（ｄｑ，Ｊ＝４．４，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６０−３．００（ｍ，５Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．１０（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：３６１
【実施例１３】
４−（６−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて４−（６−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ピペリジンを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１６（ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−３．００（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．２０（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），６．９７−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３７５
【実施例１４】
４−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて４−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジンを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：１．４０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７０−２．００（ｍ，４Ｈ），２．００−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．６５−３．００（ｍ，３Ｈ），３．００−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．０３−４．２２（ｍ，２Ｈ），７．００−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．８０（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：３７７
【実施例１５】
４−（６−フルオロ−２−メチルカルバモイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて４−（６−フルオロ−２−メチルカルバモイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジンを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．４５（ｄｑ，Ｊ＝２．９，８．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９３（ｍ，５Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄｔ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４３４
【実施例１６】
４−（６−フルオロ−２−ジメチルカルバモイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて４−（２−ジメチルカルバモイル−６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジンを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．４２（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．１７（ｍ，８Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．２０（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−８．０６（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４４８
【実施例１７】
４−（ベンズ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・シュウ酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、シュウ酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．４０−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．０８−４．４０（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：３４４
【実施例１８】
４−（６−フルオロベンズ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３４（ｄｑ，Ｊ＝４．４，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．１０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄｔ，Ｊ＝２．２，９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３６２
【実施例１９】
４−（６−フルオロベンズ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．４２（ｄｑ，Ｊ＝４．２，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７９−２．０５（ｍ，６Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．９５（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．０５（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄｔ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３−８．２７（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３７８
【実施例２０】
１−（４−（１−メチルインドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）エタノン
（１）１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドール１０．２ｇ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン１０．４ｇ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２２．８ｇ、酢酸２．９２ｍＬをジクロロエタン２５０ｍＬに加え一晩攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、３−（１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１−メチルインドールを得た。
（２）上記化合物をクロロホルム１００ｍＬに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン溶液３０ｍＬを加え、１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をクロロホルムと飽和炭酸カリウム水溶液に注ぎ分液し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し３−（１−（ピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１−メチルインドール１１．１ｇを得た。
（３）上記化合物６００ｍｇをクロロホルム３０ｍＬ、トリエチルアミン１．４１ｍＬに溶解し、塩化アセチル１５０μＬを滴下し室温で１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：１．４０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７０−２．００（ｍ，４Ｈ），２．００−２．１５（ｍ，５Ｈ），２．３０−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．７５（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．６３（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：３４０
【実施例２１】
４−（１−メチルインドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−プロパノン・シュウ酸塩
塩化アセチルに替えてプロピオニルクロライドを用い、実施例２０に準じて表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、シュウ酸塩とすることで淡黄色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．２０（ｍ，６Ｈ），２．３３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．５（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．６０（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：３５４
【実施例２２】
４−（１−メチルインドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−ブタノン・シュウ酸塩
塩化アセチルに替えてブチリルクロライドを用い、実施例２０に準じて表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、シュウ酸塩とすることで淡黄色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．９５−２．１８（ｍ，６Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．００（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：３６８
【実施例２３】
４−（１−メチルインドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−フェニルメタノン・シュウ酸塩
塩化アセチルに替えてベンゾイルクロライドを用い、実施例２０に準じて表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、シュウ酸塩とすることで淡黄色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．６０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．２３（ｍ，６Ｈ），２．７０−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．００−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．７０（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．５５（ｍ，６Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：４０２
【実施例２４】
４−（１−メチルインドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル
塩化アセチルに替えてクロロ炭酸エチルを用い、実施例２０に準じて表題化合物を淡黄色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：１．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．７０−２．１０（ｍ，６Ｈ），２．３５−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１０−４．４０（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：３７０
【実施例２５】
４−（１−メチルインドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸プロピル
塩化アセチルに替えてクロロ炭酸プロピルを用い、実施例２０に準じて表題化合物を淡黄色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−２．００（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４５−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１０−４．４０（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：３８４
【実施例２６】
４−（１−メチルインドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸フェニル
塩化アセチルに替えてクロロ炭酸フェニルを用い、実施例２０に準じて表題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：１．４０−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．７０−２．００（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．７８−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．２５−４．４５（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．４０（ｍ，７Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：４１８
【実施例２７】
１’−エタンスルホニル−４−（１−メチルインドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル
塩化アセチルに替えてエタンスルホニルクロライドを用い、実施例２０に準じて表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：１．３７（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｄｑ，Ｊ＝４．１，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｄｑ，Ｊ＝３．４，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３７−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．７７−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．００−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：３９０
【実施例２８】
４−（１−メチルインドール−３−イル）−１’−プロパンスルホニル−［１，４’］ビピペリジニル
塩化アセチルに替えてプロパンスルホニルクロライドを用い、実施例２０に準じて表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：１．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−２．００（ｍ，６Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．９５（ｍ，５Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：４０４
【実施例２９】
１’−ベンゼンスルホニル−４−（１−メチルインドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル
塩化アセチルに替えてベンゼンスルホニルクロライドを用い、実施例２０に準じて表題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：１．６３（ｍ，６Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２２−２．４３（ｍ，５Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．７５（ｍ，４Ｈ），７．７０−７．８５（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：４３８
【実施例３０】
３−（１−（１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−メチルインドール・フマル酸塩
（１）１−メチル−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）インドール１．０７ｇ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン１．１０ｇ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２．２５ｇ、酢酸２８７μＬをジクロロエタン７０ｍＬに加え一晩攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１，２，３，６−テトラハイドロピリジン−４−イル）−１−メチルインドールを得た。
（２）上記化合物をクロロホルム２０ｍＬに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン溶液２０ｍＬを加え、１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をクロロホルムと飽和炭酸カリウム水溶液に注ぎ分液し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，６−テトラハイドロピリジン−４−イル）−１−メチルインドールを得た。
（３）上記化合物をクロロホルム１００ｍＬ、トリエチルアミン４．２０ｍＬに溶解し、クロロ炭酸メチル３９０μＬを滴下し室温で１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで表題化合物８２０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．４２（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７０−３．００（ｍ，５Ｈ），３．３７−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．００（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），７．０５−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：３５４
【実施例３１】
４−（１−メチルインドール−３−イル）−［１，３’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
（１）１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドール１．０２ｇ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリドン１．０４ｇ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２．２８ｇ、酢酸２９２μＬをジクロロエタン２５ｍＬに加え一晩攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し３−（１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１−メチルインドールを得た。
（２）上記化合物をクロロホルム３０ｍＬに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン溶液２５ｍＬを加え、１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をクロロホルムと飽和炭酸カリウム水溶液に注ぎ分液し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し３−（１−（ピペリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１−メチルインドール１１．１ｇを得た。
（３）上記化合物をクロロホルム７０ｍＬ、トリエチルアミン３．７８ｍＬに溶解し、クロロ炭酸メチル３５１μＬを滴下し室温で１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により，フマル酸塩にすることで表題化合物１．１０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．２５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．９０−２．０３（ｍ，３Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．６０−３．００（ｍ，３Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．２０（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：３５６
【実施例３２】
１’−エチルカルバモイル−４−（１−メチルインドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル
３−（１−（ピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１−メチルインドール７００ｍｇ、エチルイソシアナート１８６μＬのトルエン（２０ｍＬ）溶液を２時間加熱還流した。冷却後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し表題化合物４４０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄｑ，Ｊ＝３．２，１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３５−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：３６９
【実施例３３】
４−（インドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて３−（ピペリジン−４−イル）インドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．４８（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．７０−３．１０（ｍ，５Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．００−４．４０（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：３４２
【実施例３４】
４−（１−メチルインドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・シュウ酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて３−（ピペリジン−４−イル）−１−メチルインドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。さらにシュウ酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．５０−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．２０（ｍ，６Ｈ），２．７０−３．００（ｍ，２Ｈ），３．００−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．３３−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．００−４．２３（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：３５６
【実施例３５】
４−（１−エチルインドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・シュウ酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて３−（ピペリジン−４−イル）−１−エチルインドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、シュウ酸塩とすることで淡黄色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．２０（ｍ，６Ｈ），２．７０−３．００（ｍ，２Ｈ），３．００−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），４．１１−４．２０（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：３７０
【実施例３６】
４−（１−プロピルインドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・シュウ酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて３−（ピペリジン−４−イル）−１−プロピルインドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、シュウ酸塩とすることで淡黄色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．９３−２．２０（ｍ，６Ｈ），２．７０−３．２５（ｍ，５Ｈ），３．４０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：３８４
【実施例３７】
４−（１−アセチルインドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・シュウ酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて１−アセチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、シュウ酸塩とすることで淡黄色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．５０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．２２（ｍ，６Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．７０−３．００（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，３Ｈ），４．００−４．２２（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：３８４
【実施例３８】
４−（１−ベンゾイルインドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて１−ベンゾイル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．４０（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｑ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−３．００（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．４２（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４４６
【実施例３９】
４−（１−メタンスルホニルインドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて１−メタンスルホニル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．４０−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．９５（ｍ，５Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．９５−３．１５（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．９５（ｍ，２Ｈ），４．０３−４．４０（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：４２０
【実施例４０】
４−（１−プロパンスルホニルインドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて３−（ピペリジン−４−イル）−１−プロパンスルホニルインドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．３０（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１０（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４４８
【実施例４１】
４−（１−ベンゼンスルホニルインドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて１−ベンゼンスルホニル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３９（ｄｑ，Ｊ＝４．２，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６８（ｍ，５Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４８２
【実施例４２】
４−（１−（４−クロロベンゼンスルホニル）インドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて１−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３６（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｑ，Ｊ＝９．８ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．９０（ｍ，３Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．１０（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−８．００（ｍ，２）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：５１６
【実施例４３】
４−（１−（４−トルエンスルホニル）インドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて３−（ピペリジン−４−イル）−１−（４−トルエンスルホニル）インドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３５（ｄｑ，Ｊ＝４．１，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．１０（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４９６
【実施例４４】
４−（１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）インドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて３−（ピペリジン−４−イル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）インドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３７（ｄｑ，Ｊ＝４．１，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｑ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．２０（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．９３（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：５１２
【実施例４５】
４−（１−（３−フルオロベンゼンスルホニル）インドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて１−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．４１（ｄｑ，Ｊ＝４．１，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．２０（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄｔ，Ｊ＝０．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｔ，Ｊ＝０．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．７０（ｍ，４Ｈ），７．８０−７．９８（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：５００
【実施例４６】
４−（１−（２−フルオロベンゼンスルホニル）インドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて１−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３９（ｄｑ，Ｊ＝４．６，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．２０（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），７．２４−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．８２（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄｔ，Ｊ＝１．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：５００
【実施例４７】
４−（１−（ナフタレン−１−スルホニル）インドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて１−（ナフタレン−１−スルホニル）−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３３（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，５Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．１０（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．７７（ｍ，５Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：５３２
【実施例４８】
４−（１−（ナフタレン−２−スルホニル）インドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて１−（ナフタレン−２−スルホニル）−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：１．４５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．２０（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．８０（ｍ，６Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：５３２
【実施例４９】
４−（１−（チオフェン−１−スルホニル）インドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて３−（ピペリジン−４−イル）−１−（チオフェン−２−スルホニル）インドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３９（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．１５（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝３．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．９５（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４８８
【実施例５０】
４−（１−（５−クロロチオフェン−１−スルホニル）インドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて１−（５−クロロチオフェン−２−スルホニル）−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３９（ｄｑ，Ｊ＝４．１，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄｔ，Ｊ＝２．７，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．２０（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｔ，Ｊ＝１．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：５２２
【実施例５１】
４−（２−メチルインドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・シュウ酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて２−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．５０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．７０−３．２０（ｍ，５Ｈ），３．３７−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），４．００−４．２５（ｍ，２Ｈ），６．８０−７．００（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６５（ｍ，１Ｈ），１０．７７（ｂｓ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：３５６
【実施例５２】
４−（１，２−ジメチルインドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて１，２−ジメチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３４（ｄｑ，Ｊ＝４．２３，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｄｑ，Ｊ＝２．７，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，３Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．１０（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：３７０
【実施例５３】
４−（６−フルオロ−２−メチルインドール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて６−フルオロ−２−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．４０−１．５０（ｄｑ，Ｊ＝４．２，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６４−２．００（ｍ，６Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．０５（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄｔ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３７４
【実施例５４】
３−（１−（１−メトキシカルボニルピペリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン・フマル酸塩
（１）４−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジン５００ｍｇ、３−メタンスルホニルオキシメチルピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル６５５ｍｇ、炭酸カリウム９２３ｍｇ、ヨウ化カリウム３７０ｍｇをＤＭＦ−トルエン（１：１）混合溶媒６０ｍＬに加え、１９時間加熱還流した。反応液は水に注いで、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し３−（１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン４６０ｍｇを得た。
（２）実施例１−（２）に準じて表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１０（ｑ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｑ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５５−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．８７−２．００（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．７５−４．１０（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄｔ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．９０（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３９１
【実施例５５】
３−（１−（１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１−メチルインドール・フマル酸塩
４−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジンに替えて１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを、また３−メタンスルホニルオキシメチルピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルに替えて４−メタンスルホニルオキシメチルピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例５４に準じて表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：０．９９−１．０６（ｄｑ，Ｊ＝４．２，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，５Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，３Ｈ），３．００−３．１５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．０３（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３７０
【実施例５６】
３−（１−（１−メトキシカルボニルピペリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１−メチルインドール・フマル酸塩
４−（６−フルオロベンゾチオフェン−３−イル）ピペリジンに替えて１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを用い、実施例５４に準じて表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１０−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．８３（ｍ，５Ｈ），１．９０−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７５−．１０（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｔ．Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３７０
【実施例５７】
４−（１−ベンゾイル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて１−ベンゾイル−６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３９（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−２．１０（ｍ，６Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．１０（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄｔ，Ｊ＝２．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．７０（ｍ，１Ｈ），８．０１−８．１０（ｍ，３Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４６５
【実施例５８】
４−（１−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−２．０５（ｍ，６Ｈ），２．５５−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．９５−４．２０（ｍ，４Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄｔ，Ｊ＝２．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４０３
【実施例５９】
４−（６−フルオロ−１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸プロピル・フマル酸塩
クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸プロピルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７０−２．０５（ｍ，６Ｈ），２．５０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９７−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄｔ，Ｊ＝２．４，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４１７
【実施例６０】
４−（１−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸フェニル・フマル酸塩
クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸フェニルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．０５（ｍ，６Ｈ），２．５０−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．７４−３．２０（ｍ，６Ｈ），４．０５−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄｔ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４５１
【実施例６１】
４−（１’−ベンゼンスルホニル−［１，４’］ビピペリジニル）−１−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール・フマル酸塩
クロロ炭酸メチルに替えてベンゼンスルホニルクロライドを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｄｑ，Ｊ＝３．４，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．９８（ｍ，６Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３５−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．９１−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．６５−３．７１（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄｔ，Ｊ＝２．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．８０（ｍ，６Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４７１
【実施例６２】
４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−クロロ−１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｄｑ，Ｊ＝３．９ １２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−１．９９（ｍ，６Ｈ），２．５２−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．７５（ｍ，３Ｈ），３．０５−３．１１（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．００−４．０５（ｍ，４Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４０５
【実施例６３】
４−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−クロロ−１−エチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９１−２．００（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｂｒ，３Ｈ），３．０７−３．１３（ｍ，３Ｈ），４．００−４．０６（ｍ，４Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４１９
【実施例６４】
４−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−フルオロ−１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−２．００（ｍ，６Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６７−２．７７（ｍ，３Ｈ），３．０２−３．１１（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．００−４．０５（ｍ，４Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄｔ，Ｊ＝２．４，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，９．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３８９
【実施例６５】
４−（１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて１−エチル−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９１−２．０１（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｂｒ，３Ｈ），３．０５−３．１４（ｍ，３Ｈ），４．００−４．０６（ｍ，４Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｓ，３Ｈ），７．２５（ｄｔ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４０３
【実施例６６】
４−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−メトキシ−１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９４−１．９９（ｍ，４Ｈ），２，６３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７７−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．１７（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９９−４．０５（ｍ，４Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４０１
【実施例６７】
４−（１−エチル−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて１−エチル−５−メトキシ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｂｒ，３Ｈ），２．６５−２．９１（ｍ，６Ｈ），３．１１−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．０１−４．０６（ｍ，４Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｓ，３Ｈ），６．９９−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４１５
【実施例６８】
４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル３ｇ、ベンゾフェノンイミン１．５ｍＬ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）３６６ｍｇ、２−（ジシクロヘキシルフォスフィノ）ビフェニル８４０ｍｇ、ナトリウムブトキシド１ｇおよびトルエン３０ｍｌからなる混合液を、窒素雰囲気下８５℃で６０時間加熱攪拌した。冷却後、反応液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。トルエン溶液を濃縮して得られた４−（５−ジフェニルメチレンアミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製した。このものにＴＨＦ２０ｍＬおよび１規定塩酸２０ｍＬを加え室温で３時間攪拌した。次いで、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物（１：１）で洗浄した。この水溶液に炭酸カリウムを添加して、アルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８１−１．９２（ｍ，６Ｈ），２．６７−２．８９（ｍ，６Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．００−４．０５（ｍ，４Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３８６
【実施例６９】
４−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−クロロ３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］フランを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．４１（ｄｑ，Ｊ＝４．０，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６７−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，４Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３７７
【実施例７０】
４−（５−メトキシベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−メトキシ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］フランを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．３４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｄｑ，Ｊ＝４．４，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０９−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．１３（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３８７
【実施例７１】
４−（６−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］フランを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｄｑ，Ｊ＝４．４，１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９２−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，４Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），７．０８−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３７５
【実施例７２】
４−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−クロロ３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］フランを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｄｑ，Ｊ＝４．４，１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｄｑ，Ｊ＝２．７，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，４Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３９１
【実施例７３】
４−（５−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］フランを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄｑ，Ｊ＝４．４，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６７−２．０３（ｍ，６Ｈ），２．５２−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０７−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８８（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４００
【実施例７４】
４−（５−メトキシベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−メトキシ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］フランを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３８７
【実施例７５】
４−（６−クロロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて６−クロロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］フランを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｄｑ，Ｊ＝４．４，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６３−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．９３−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．００−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．１２（ｍ，４Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３９１
【実施例７６】
４−（５−エトキシベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−エトキシ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］フランを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６７−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９４−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４０１
【実施例７７】
４−（５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］フランを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６３−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．９０−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．１０（ｍ，４Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３７３
【実施例７８】
４−（５−イソプロポキシベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−イソプロポキシ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］フランを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．３０−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．９０−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．１２（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｄｑ，Ｊ＝５．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４１５
【実施例７９】
４−（５−ブロモベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−ブロモ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］フランを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｄｑ，Ｊ＝４．４，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６３−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．１３（ｍ，４Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４３５、４３７
【実施例８０】
４−（６−クロロ−５−メトキシベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて６−クロロ−５−メトキシ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］フランを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｄｑ，Ｊ＝４．０，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６４−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９７−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．１５（ｍ，４Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４２１
【実施例８１】
４−（５−クロロ−６−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−クロロ−６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］フランを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｄｑ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．９７−４．１２（ｍ，４Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４０９
【実施例８２】
４−（５，６−ジフルオロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５，６−ジフルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］フランを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｄｑ，Ｊ＝５．５，１５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６８−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．１５（ｍ，４Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），７．７５−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３９３
【実施例８３】
４−（４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて４，６−ジクロロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］フランを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２８−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．８５（ｍ，６Ｈ），２．９２−３．０４（ｍ，２Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９４−４．０５（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４２５、４２７
【実施例８４】
４−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて４−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジンを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用い、実施例１に準じて表題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ［ＭＨ＋］：３８７
【実施例８５】
４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジンを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用い、実施例１に準じて表題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ［ＭＨ＋］：４０７
【実施例８６】
４−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて４−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジンを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用い、実施例１に準じて反応させて得られる生成物をフマル酸塩とすることで白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄｑ，Ｊ＝４．０，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７．−２．０５（ｍ，６Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４０７
【実施例８７】
４−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて４−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジンを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用い、実施例１に準じて反応させて得られる生成物をフマル酸塩とすることで白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｄｑ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７１−２．０５（ｍ，６Ｈ），３．１２−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．１７（ｍ，４Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｄｔ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，９．２Ｈｚ，１）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３９１
【実施例８８】
４−（６−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて４−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジンを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用い、実施例１に準じて表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｄｑ，Ｊ＝３．６，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．６５−３．３０（ｍ，８Ｈ），３．９８−４．１７（ｍ，４Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄｔ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４０５
【実施例８９】
４−（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて４−（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジンを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用い、実施例１に準じて表題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ［ＭＨ＋］：４０７
【実施例９０】
４−（５−クロロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−クロロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７８−１．８８（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１６−３．２２（ｍ，１Ｈ），４．００−４．０５（ｍ，４Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），７．６６−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３９２
【実施例９１】
４−（５−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−フルオロ−３−（ピペリジン−４イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８８（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝１０．７，２Ｈ），２．６２−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｂｒ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１４−３．１９（ｍ，２Ｈ），４．００−４．０５（ｍ，４Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｄｔ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝３．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３７６
【実施例９２】
４−（５−メトキシベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−メトキシ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｄｑ，Ｊ＝３．６，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７８−１．９６（ｍ，４Ｈ），２．０１−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，４Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３８８
【実施例９３】
４−（６−クロロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて６−クロロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８１−１．９３（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８５（ｍ，１Ｈ），４．００−４．０５（ｍ，４Ｈ），６．６１（ｓ，４Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−８．０１（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３９２
【実施例９４】
４−（５−エトキシベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−エトキシ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄｑ，Ｊ＝４．２，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，４Ｈ），２．０３−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．３０（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４０２
【実施例９５】
４−（インドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて３−（ピペリジン−４−イル）インドールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｄｑ，Ｊ＝４．０，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７５−２．０８（ｍ，６Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．９５（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，４Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３５６
【実施例９６】
４−（５−メトキシ−１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−メトキシ−１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．４２（ｄｑ，Ｊ＝４．４，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−２．０５（ｍ，６Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．００−４．１８（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｓ，３Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：３８６
【実施例９７】
４−（５−メトキシ−１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−メトキシ−１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．８１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９３（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．００−４．１３（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｓ，３Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４００
【実施例９８】
４−（５−クロロ−１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−クロロ−１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６３−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１３（ｍ，４Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４０４
【実施例９９】
４−（５−クロロ−１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−クロロ−１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．４１（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，４Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３９０
【実施例１００】
４−（６−クロロ−１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて６−クロロ−１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−２．０３（ｍ，６Ｈ），２．５０−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４０４
【実施例１０１】
４−（６−クロロ−１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて６−クロロ−１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．４１（ｄｑ，Ｊ＝４．４，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−２．００（ｍ，６Ｈ），２．４５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ［ＭＨ＋］：３９０
【実施例１０２】
４−（１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸イソプロピル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて４−（１−メチルインドール−３−イル）ピペリジンを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸イソプロピルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４０（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−２．０５（ｍ，６Ｈ），２．４５−２．９０（ｍ，６Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｄｑ，Ｊ＝５．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３８４
【実施例１０３】
４−（１，５−ジメチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて１，５−ジメチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｄｑ，Ｊ＝４．４，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６７−２．００（ｍ，６Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｂｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３８４
【実施例１０４】
４−（５−シアノ−１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−シアノ−３−（ピペリジン−４−イル）−１−メチルインドールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６７−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９５（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．１５（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３９５
【実施例１０５】
４−（４−メトキシ−１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて４−メトキシ−１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｄｑ，Ｊ＝４．４，１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，３Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，４Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４００
【実施例１０６】
４−（５−フルオロ−１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−フルオロ−１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．４１（ｄｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｑ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７８−２．００（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．９８−４．１３（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄｔ，Ｊ＝２．４，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３７４
【実施例１０７】
４−（１，６−ジメチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて１，６−ジメチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６８−２．０３（ｍ，６Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０８−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．１５（ｍ，４Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３８４
【実施例１０８】
４−（５−エトキシ−１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−エトキシ−１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６３−２．０１（ｍ，６Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１３（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４１４
【実施例１０９】
４−（５−イソプロポキシ−１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて５−イソプロポキシ−１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ），１．４０（ｄｑ，Ｊ＝３．４，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６１−２．０１（ｍ，６Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．１３（ｍ，４Ｈ），４．５２（ｄｑ，Ｊ＝６．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４２８
【実施例１１０】
４−（１，７−ジメチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて１，７−ジメチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄｑ，Ｊ＝４．４，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６８−２．００（ｍ，６Ｈ），２．５７−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．９１（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．００−４．１３（ｍ，４Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），６．７６−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３８４
【実施例１１１】
４−（５−アミノ−１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル
４−（５−クロロ−１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル２０．０ｇ、ベンゾフェノンイミン１０．８ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）１．０３ｇ、２−（ジシクロヘキシルフォスフィノ）ビフェニル６９４ｍｇ、ナトリウムブトキシド６．６６ｇおよびトルエン８０ｍｌからなる混合液を、窒素雰囲気下８５℃で４４時間加熱攪拌した。冷却後、反応液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。トルエン溶液を濃縮して得られた４−（５−ジフェニルメチレンアミノ−１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製した。このものにＴＨＦ４００ｍｌおよび６規定塩酸２００ｍｌを加え室温で１時間攪拌した。次いで、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物（１：１）で洗浄した。この水溶液に炭酸カリウムを添加して、アルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物を淡黄色固体として７．６０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６９−２．１０（ｍ，６Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４２−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．０８−４．４０（ｍ，４Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３８５
【実施例１１２】
４−（７−メトキシ−１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて７−メトキシ−１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）インドールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｄｑ，Ｊ＝３．９，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−２．００（ｍ，６Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．１３（ｍ，４Ｈ），６．５４（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４００
【実施例１１３】
４−（１−メチル−５−モルホリノインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル・フマル酸塩
ベンゾフェノンイミンに替えてモルホリンを用いた以外は実施例１１１とほぼ同様にして、トルエン溶液を窒素雰囲気下８５℃で一晩加熱攪拌した。冷却後、反応液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。トルエン溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６３−２．００（ｍ，６Ｈ），２．５３−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．９８−３．０５（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．９７−４．１０（ｍ，４Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４５５
【実施例１１４】
４−（５−ジメチルアミノ−１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル
モルホリンに替えてジメチルアミンを用いた以外は、実施例１１３とほぼ同様にして、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：１．２８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７５−３．００（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．５０（ｍ，７Ｈ），３．５３−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．１０−４．３０（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．４５（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：４１３
【実施例１１５】
４−［３−（インドール−３−イル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて３−（ピロリジン−３−イル）インドールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｂｒ，２Ｈ），１．９５−２．０４（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｂｒ，１Ｈ），２．８１−２．９２（ｍ，４Ｈ），３．０９−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３４２
【実施例１１６】
４−［３−（１−メチルインドール−３−イル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて１−メチル−３−（ピロリジン−３−イル）インドールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｂｒ，２Ｈ），１．９５（ｂｒ，３Ｈ），２．３２（ｂｒ，１Ｈ），２．７２（ｂｒ，１Ｈ），２．８５（ｂｒ，３Ｈ），３．０７（ｂｒ，２Ｈ），３．４１（ｂｒ，１Ｈ），３．５８（ｂｒ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｂｒ，２Ｈ），４．０２−４．０４（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），６．９８−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３５６
【実施例１１７】
４−［４−（１−メチルインドール−３−イル）アゼパン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸エチル・フマル酸塩
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて３−アゼパン−４−イルインドールを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用いた以外は実施例１と同様にして表題化合物のフリー体を得た。このものを常法により、フマル酸塩とすることで白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４２−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０５（ｍ，６Ｈ），２．７８（ｂｒ，２Ｈ），３．０６−３．１１（ｍ，６Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．００−４．０５（ｍ，４Ｈ），６．５８（ｓ，４Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＭＨ＋］：３８４
【実施例１１８】
４−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて４−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジンを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用い、実施例１に準じて表題化合物を得た。
ＭＳ［ＭＨ＋］：４０３
【実施例１１９】
４−（５−エトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて４−（５−エトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジンを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用い、実施例１に準じて表題化合物を得た。
ＭＳ［ＭＨ＋］：４１７
【実施例１２０】
４−（５−イソプロポキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールに替えて４−（５−イソプロポキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジンを、クロロ炭酸メチルに替えてクロロ炭酸エチルを用い、実施例１に準じて表題化合物を得た。
ＭＳ［ＭＨ＋］：４３１
以下に本発明に含まれる化合物の代表例のうち、縮合環がインダゾールであるものを表１−１〜１−４に、ベンズイミダゾールであるものを表２に、ベンゾ［ｂ］フランであるものを表３に、ベンゾ［ｂ］チオフェンであるものを表４に、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールであるものを表５に、ベンゾ［ｄ］イソチアゾールであるものを表６に、およびインドールであるものを表７−１〜７−８に示す。
以上に示したピペラジン化合物のうち、４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル（実施例６２）、４−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル（実施例６４）、４−（６−クロロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル（実施例７５）、４−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル（実施例８４）、４−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル（実施例８６）、４−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル（実施例８７）、４−（５−クロロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル（実施例９０）、４−（５−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル（実施例９１）、４−（５−メトキシベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル（実施例９２）、４−（５−シアノ−１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル（実施例１０４）、４−（５−フルオロ−１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル（実施例１０６）、４−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル（実施例１１８）、４−（５−エトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル（実施例１１９）、または４−（５−イソプロポキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル（実施例１２０）が好ましい。
【実施例１２１】
実施例１の化合物０．５部、乳糖２５部、結晶セルロース３５部およびコーンスターチ３部をよく混和した後、コーンスターチ２部で調製した結合剤とよく練合した。この練合物を１６メッシュで篩過し、オーブン中５０℃で乾燥した後、２４メッシュで篩過した。得られた練合粉体と、コーンスターチ８部、結晶セルロース１１部およびタルク９部とをよく混合した後、圧搾打錠して１錠当たり実施例１の化合物を０．５ｍｇ含有する錠剤を製造した。
以下に本発明に係る化合物の薬理データを示す。なお、比較化合物として、Ｍ４受容体刺激作用を有する１−［１−（１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−３−ｎ−ブチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（国際公開第０１／２７１０４号。化学構造式を下記に示す。）を用いた。
実験例１：ムスカリンＭ４受容体結合試験
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０００，４３，２５１４−２５２２に記載の方法に準じて、以下のとおりムスカリンＭ４受容体結合試験を行った。
〈膜液の調製〉
ヒト型Ｍ４受容体発現ＣＨＯ細胞（ＥＵＲＯＳＣＲＥＥＮ社製）を、１０％ＦＢＳ，４００μｇ／ｍＬ ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ，１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬ ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ，１００μｇ／ｍＬ ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎおよび２．５μｇ／ｍＬ ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ Ｂを含むＨａｍ’ｓ Ｆ−１２ｎｕｔｒｉｅｎｔ ｍｉｘｔｕｒｅを用いて、３７℃，５％ＣＯ２の条件下で培養した。得られた細胞に２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）を加え、ホモゲナイズした。ホモジェネートを、９００×ｇ（９．８ｍ／ｓｅｃ２）、４℃で１０分間遠心した。上清をさらに４０，０００×ｇ，４℃で３０分間遠心した。沈渣にＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨを加えホモゲナイズした。
＜結合阻害試験＞
膜液２００μＬ、１０％ＤＭＳＯに溶解した被験化合物溶液２５μＬおよび１２ｎｍｏｌ／Ｌ相当の［３Ｈ］Ｏｘｏｔｒｅｍｏｒｉｎｅ２５μＬを混合して、２３℃で１２０分間インキュベートした。これを０．２％ポリエチレンイミンで処理した後、ＧＦ／Ｂグラスフィルターにハーベストし、ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨで洗浄し、放射活性を測定した。なお、非特異的結合量の測定には１００μｍｏｌ／Ｌ ａｔｒｏｐｉｎｅを被験化合物溶液の代わりに加えた。
結果を表８に示す。
実験例２：ムスカリンＭ４受容体刺激活性試験
Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９３，５２（５−６），４６５−４７２に記載された方法を改変して、以下のとおりムスカリンＭ４受容体刺激活性試験を行った。
Ｍ４発現ＣＨＯ細胞（ＥＵＲＯＳＣＲＥＥＮ社）を、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）を含む培地にて２×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬになるように細胞懸濁液に調製し、これに被験化合物を溶解した培地（フォルスコリン（終濃度１０μＭ）および３−イソブチル−１−メチルキサンチン（終濃度１０ｍＭ）を含む）を添加し、３７℃で４５分間インキュベートした。これにＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含む培地を添加して反応を停止し、培地中に含まれるｃＡＭＰの濃度をｃＡＭＰ ＥＩＡシステム（Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ社）を用いて測定した。溶媒のみを加えたときのｃＡＭＰの値をコントロールとし、被験化合物を加えたときのｃＡＭＰの値をコントロールに対する相対値で表し、ｃＡＭＰの減少をアゴニスト活性として求めた。
その結果を表９に示す。なお、ｃＡＭＰの減少がアトロピン（０．１μＭ）添加で拮抗されることにより、本発明化合物がＭ４受容体アゴニスト作用を有することを確認した。
実験例３：マウス抗アポモルフィン誘発運動量亢進作用
雄性ｄｄＹマウス（日本エスエルシー株式会社）に実施例３４または実施例５１の化合物を皮下投与し、１０分後にアポモルフィン（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）１．０ｍｇ／ｋｇを皮下投与して直ちにＳＣＡＮＥＴ運動量測定装置（ケージ内寸：４５×４５×３０ｃｍ：株式会社エイコーサイエンス）内に入れ、４０分間の運動量を重心移動距離として測定した。アポモルフィンの作用ピーク時間を考慮し、アポモルフィン投与２０分から４０分後の重心移動距離を用いてデータ解析を行った。
実施例３４および実施例５１の化合物は、ともに上記試験において有効性を確認することができた。
実験例４：痙攣、振戦および流涎誘発作用
雄性ｄｄＹマウス（日本エスエルシー株式会社）に比較化合物を、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇの濃度でそれぞれ皮下投与した。別に、実施例３４の化合物を、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇの濃度でそれぞれ皮下投与した。投与３０分後、発現した痙攣、振戦および流涎を観察し、以下のようにスコア化して表した。なお、症状観察者に対して、被験化合物および用量をマスク化した条件で評価した。
（１）痙攣および振戦スコア
０点：症状が認められない。
１点：症状が断続的に認められる。
２点：症状が持続的に認められる。
（２）流涎スコア
０点：症状が認められない。
１点：口周囲に唾液が観察される。
２点：口周囲が濡れている。
３点：口周囲が広範囲に濡れている。
４点：胸部まで濡れている。
第１図に示すとおり、本発明に係るピペラジン化合物は、公知のＭ４受容体刺激作用を有するピペラジン化合物と比べて副作用がほとんどみられないことがわかる。
【産業上の利用可能性】
本発明に係るピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩は、ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ４に極めて高い結合能を示し、これを刺激する作用を有する。また、副作用もほとんどみられないので、例えば、統合失調症（精神分裂病）等の治療薬として用いることができる。
なお、本出願は、日本特許出願 特願２００３−２６６８７号を優先権主張して出願されたものである。
【図１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素、またはハロゲン、低級アルキル、アラルキル，低級アルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級環状アミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニルおよびシアノからなる群より選ばれる置換基を示す。
Ｇは炭素または窒素を示す。
Ｊは、炭素または窒素を示し、これらは水素またはハロゲン、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アシル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイルおよびシアノからなる群より選ばれる置換基を有してもよい。
Ｌは、炭素、窒素、酸素または硫黄を示す。Ｌが炭素または窒素の場合、Ｌは、水素、またはハロゲン、低級アルキル、低級アシル、低級アルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニルおよびシアノからなる群より選ばれる置換基もしくは環上にこれらの置換基を有してもよいアリールスルホニル、シクロアルキスルホニル、ヘテロ環スルホニル、アリールスルフィニル、シクロアシクロアルキルスルフィニル、ヘテロ環スルフィニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロ環カルボニルからなる群より選ばれる置換基を有してもよい。
Ｚは、水素、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロ環スルホニル、低級アシル、低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロ環オキシカルボニルまたは低級アルキルカルバモイルを示す。このときアリール、シクロアルキルまたはヘテロ環は、環上にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシまたはシアノを有していてもよい。
ａ、ｂおよびｃは、それぞれ独立して、０、１または２を示す。
点線と実線で表される結合は、単結合または二重結合を示す。）
により表されるピペリジン化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｇが、炭素であることを特徴とする請求項１記載のピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｚが、低級アルコキシカルボニルであることを特徴とする請求項１または２記載のピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
ａおよびｃが、１であり、ｂが０であり、かつ点線と実線で表される結合が単結合であることを特徴とする請求項１ないし３のいずれかに記載のピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｇ、ＪおよびＬからなる環とベンゼン環とからなる縮合環が、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、、ベンゾ［ｄ］インキサゾール、ベンゾ［ｄ］イソチアゾールまたはインドールであることを特徴とする請求項１記載のピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｇ、ＪおよびＬからなる環とベンゼン環とからなる縮合環が、インダゾール、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｄ］イソキサゾールまたはインドールであることを特徴とする請求項５記載のピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩
【請求項７】
４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（６−クロロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（５−クロロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（５−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（５−メトキシベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（５−シアノ−１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（５−フルオロ−１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル、４−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（５−エトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（５−イソプロポキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチルまたは４−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチルから選ばれることを特徴とする請求項１記載のピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１ないし７のいずれかに記載のピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項９】
ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ４を刺激する作用を有することを特徴とする請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１ないし７のいずれかに記載のピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする統合失調症の治療薬。
【請求項１１】
一般式（２）
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素、またはハロゲン、低級アルキル、アラルキル，低級アルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級環状アミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニルおよびシアノからなる群より選ばれる置換基を示す。
Ｇは、炭素または窒素を示す。
Ｊは、炭素または窒素を示し、これらは水素またはハロゲン、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アシル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイルおよびシアノからなる群より選ばれる置換基を有してもよい。
Ｌは、炭素、窒素、酸素または硫黄を示す。Ｌが炭素または窒素の場合、Ｌは、水素、またはハロゲン、低級アルキル、低級アシル、低級アルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニルおよびシアノからなる群より選ばれる置換基もしくは環上にこれらの置換基を有してもよいアリールスルホニル、シクロアルキスルホニル、ヘテロ環スルホニル、アリールスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、ヘテロ環スルフィニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロ環カルボニルからなる群より選ばれる置換基を有してもよい。
ａは、０、１または２を示す。
点線と実線で表される結合は、単結合または二重結合を示す。）
により表される化合物であって、Ｇ、ＪおよびＬからなる環とベンゼン環とからなる縮合環が、インダゾール、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェンまたはインドールであることを特徴とする化合物。
【請求項１】
一般式（１）
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素、またはハロゲン、低級アルキル、アラルキル，低級アルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級環状アミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニルおよびシアノからなる群より選ばれる置換基を示す。
Ｇは炭素または窒素を示す。
Ｊは、炭素または窒素を示し、これらは水素またはハロゲン、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アシル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイルおよびシアノからなる群より選ばれる置換基を有してもよい。
Ｌは、炭素、窒素、酸素または硫黄を示す。Ｌが炭素または窒素の場合、Ｌは、水素、またはハロゲン、低級アルキル、低級アシル、低級アルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニルおよびシアノからなる群より選ばれる置換基もしくは環上にこれらの置換基を有してもよいアリールスルホニル、シクロアルキスルホニル、ヘテロ環スルホニル、アリールスルフィニル、シクロアシクロアルキルスルフィニル、ヘテロ環スルフィニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロ環カルボニルからなる群より選ばれる置換基を有してもよい。
Ｚは、水素、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロ環スルホニル、低級アシル、低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロ環オキシカルボニルまたは低級アルキルカルバモイルを示す。このときアリール、シクロアルキルまたはヘテロ環は、環上にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシまたはシアノを有していてもよい。
ａ、ｂおよびｃは、それぞれ独立して、０、１または２を示す。
点線と実線で表される結合は、単結合または二重結合を示す。）
により表されるピペリジン化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｇが、炭素であることを特徴とする請求項１記載のピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｚが、低級アルコキシカルボニルであることを特徴とする請求項１または２記載のピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
ａおよびｃが、１であり、ｂが０であり、かつ点線と実線で表される結合が単結合であることを特徴とする請求項１ないし３のいずれかに記載のピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｇ、ＪおよびＬからなる環とベンゼン環とからなる縮合環が、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、、ベンゾ［ｄ］インキサゾール、ベンゾ［ｄ］イソチアゾールまたはインドールであることを特徴とする請求項１記載のピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｇ、ＪおよびＬからなる環とベンゼン環とからなる縮合環が、インダゾール、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｄ］イソキサゾールまたはインドールであることを特徴とする請求項５記載のピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩
【請求項７】
４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（６−クロロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（５−クロロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（５−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（５−メトキシベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（５−シアノ−１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（５−フルオロ−１−メチルインドール−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸メチル、４−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（５−エトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチル、４−（５−イソプロポキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチルまたは４−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチルから選ばれることを特徴とする請求項１記載のピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１ないし７のいずれかに記載のピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項９】
ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ４を刺激する作用を有することを特徴とする請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１ないし７のいずれかに記載のピペリジン化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする統合失調症の治療薬。
【請求項１１】
一般式（２）
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素、またはハロゲン、低級アルキル、アラルキル，低級アルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級環状アミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニルおよびシアノからなる群より選ばれる置換基を示す。
Ｇは、炭素または窒素を示す。
Ｊは、炭素または窒素を示し、これらは水素またはハロゲン、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アシル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイルおよびシアノからなる群より選ばれる置換基を有してもよい。
Ｌは、炭素、窒素、酸素または硫黄を示す。Ｌが炭素または窒素の場合、Ｌは、水素、またはハロゲン、低級アルキル、低級アシル、低級アルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニルおよびシアノからなる群より選ばれる置換基もしくは環上にこれらの置換基を有してもよいアリールスルホニル、シクロアルキスルホニル、ヘテロ環スルホニル、アリールスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、ヘテロ環スルフィニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロ環カルボニルからなる群より選ばれる置換基を有してもよい。
ａは、０、１または２を示す。
点線と実線で表される結合は、単結合または二重結合を示す。）
により表される化合物であって、Ｇ、ＪおよびＬからなる環とベンゼン環とからなる縮合環が、インダゾール、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェンまたはインドールであることを特徴とする化合物。
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６９８２８
【国際公開日】平成１６年８月１９日（２００４．８．１９）
【発行日】平成１８年５月２５日（２００６．５．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５０４８５１（Ｐ２００５−５０４８５１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００１１１４
【国際出願日】平成１６年２月４日（２００４．２．４）
【出願人】（０００００６７２５）三菱ウェルファーマ株式会社 (92)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１６年８月１９日（２００４．８．１９）
【発行日】平成１８年５月２５日（２００６．５．２５）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００１１１４
【国際出願日】平成１６年２月４日（２００４．２．４）
【出願人】（０００００６７２５）三菱ウェルファーマ株式会社 (92)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]