ピロロピリミジニルＡＸＬキナーゼ阻害剤
【課題】Axlキナーゼによって(少なくとも部分的に)仲介されかつ/又は関連している疾患、例えば癌、を治療するのに有効である化合物の提供。
【解決手段】式(I)によって表される化合物は、それを必要としている被検者に投与するための医薬的に許容され得る組成物として配合され得る。
【化１】
(I)
【解決手段】式(I)によって表される化合物は、それを必要としている被検者に投与するための医薬的に許容され得る組成物として配合され得る。
【化１】
(I)
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【化１】
(I)
(式中、Xは、-NH-、S、又は直接結合であり;
Yは、-NH-又はSであり;
Aは、アリール又はヘテロアリールであり;
Bは、-O-C1-4アルキル-N(C0-4アルキル)(C0-4アルキル); 又は必要によりCNで置換されていてもよいC1-4アルキルであり; 又は
Bは、ヘテロシクリル、-C(O)-ヘテロシクリル、-NH-ヘテロシクリル、又は-O-C0-4アルキルヘテロシクリルであり;
R1aは、C0-4アルキルであり;
R1は、ハロ、-CN、-OH、C0-4アルキル、ハロ置換C1-4アルキル、-COOH、又は-CONH2であり;
R2は、各々独立して、-CN、ハロ、C0-4アルキル、-O-C1-4アルキル、-O-C1-4ハロアルキル、又は-N(Rb)(Ra); 又は必要によりハロで置換されていてもよいC1-4アルキル、-CN、-O-C1-4アルキル、又は-O-C1-4ハロアルキルであり; Ra及びRbは、各々独立して、C0-4アルキル、又は-C(O)-C3-6シクロアルキルであり;
R3は、各々独立して、-CN、C0-4アルキル、ハロ、C0-4アルキル-N(C0-4アルキル)(C0-4アルキル)、C3-8シクロアルキル、-S(O)2-CH3、又はC(O)-O-C1-4アルキルアリール; 又は必要により、独立して1-6個のハロ置換基又はOH置換基で置換されていてもよいC1-4アルキルであり;
R4は、C0-4アルキル、ハロ、又はハロ置換C1-4アルキルであり;
mは、0、1、2又は3であり;
nは、0、1、2、又は3である)
但し、前記化合物は下記式の化合物ではない。
【化２】
【請求項２】
Yが-NH-である、請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３】
Xが-NH-である、請求項2に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項４】
Aがアリールである、請求項3に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項５】
Bが必要により-CNで置換されていてもよいC1-4アルキルである、請求項4に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項６】
Bが-C(O)-ヘテロシクリルである、請求項4に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項７】
Bがヘテロシクリルである、請求項4に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項８】
Bが-NH-ヘテロシクリルである、請求項4に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項９】
Bが-O-C1-4アルキル-N(C0-4アルキル)(C0-4アルキル)である、請求項4に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１０】
Bが-O-C0-4アルキルヘテロシクリルである、請求項4に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１１】
Aがフェニルであり、Bが-C(O)-ヘテロシクリルである、請求項3に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１２】
Aがフェニルであり、Bがヘテロシクリルである、請求項3に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１３】
Aがフェニルであり、Bが必要により-CNで置換されていてもよいC1-4アルキルである、請求項3に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１４】
Aがフェニルであり、Bが-O-C1-4アルキル-N(C0-4アルキル)(C0-4アルキル)である、請求項3に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１５】
Aがフェニルであり、Bが-NH-ヘテロシクリルである、請求項3に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１６】
Aがフェニルであり、Bが-O-C0-4アルキルヘテロシクリルである、請求項3に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１７】
Xが直接結合である、請求項2に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１８】
Aがアリールである、請求項17に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１９】
Bが必要により-CNで置換されていてもよいC1-4アルキルである、請求項18に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２０】
Bが-C(O)-ヘテロシクリルである、請求項18に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２１】
Bがヘテロシクリルである、請求項18に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２２】
Bが-O-C1-4アルキル-N(C0-4アルキル)(C0-4アルキル)である、請求項18に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２３】
Bが-NH-ヘテロシクリルである、請求項18に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２４】
Bが-O-C0-4アルキルヘテロシクリルである、請求項18に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２５】
Aがフェニルであり、Bが-C(O)-ヘテロシクリルである、請求項17に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２６】
Aがフェニルであり、Bがヘテロシクリルである、請求項17に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２７】
Aがフェニルであり、Bが必要により-CNで置換されていてもよいC1-4アルキルである、請求項17に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２８】
Aがフェニルであり、Bが-O-C1-4アルキル-N(C0-4アルキル)(C0-4アルキル)である、請求項17に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２９】
Aがフェニルであり、Bが-NH-ヘテロシクリルである、請求項17に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３０】
Aがフェニルであり、Bが-O-C0-4アルキルヘテロシクリルである、請求項17に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３１】
Yが-S-である、請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３２】
Xが直接結合である、請求項31に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３３】
Aがアリールである、請求項32に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３４】
Bが必要により-CNで置換されていてもよいC1-4アルキルである、請求項33に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３５】
下記式からなる、請求項1に記載の化合物、又はその立体異性体、プロドラッグ、又は医薬的に許容され得る塩。
【化３】
【請求項３６】
下記式からなる、請求項1に記載の化合物、又はその立体異性体、プロドラッグ、又は医薬的に許容され得る塩。
【化４】
【請求項３７】
下記式からなる、請求項1に記載の化合物、その立体異性体、プロドラッグ、又は医薬的に許容され得る塩。
【化５】
【請求項３８】
有効量の請求項1に記載の化合物を投与することによって癌又は過剰増殖疾患を治療する方法。
【請求項３９】
癌が、結腸癌、乳癌、胃癌、前立腺癌、膵臓癌、又は卵巣癌である、請求項38に記載の方法。
【請求項４０】
肺癌、NSCLC(非小細胞肺癌)、燕麦細胞癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、隆起性皮膚線維肉腫、頭頸部癌、皮膚又は眼内メラノーマ、子宮癌、卵巣癌、結直腸癌、肛門癌、胃癌、結腸癌、乳癌、婦人科腫瘍(例えば、子宮肉腫、卵管癌、子宮内膜癌、頚癌、膣癌又は外陰癌)、ホジキン病、肝細胞癌、食道癌、小腸癌、内分泌系腫瘍(例えば、甲状腺、膵臓、副甲状腺又は副腎の癌)、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌(特にホルモン抵抗性)、慢性又は急性白血病、小児期の固形腫瘍、過好酸球増加症、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、小児悪性腫瘍、中枢神経系腫瘍、CNS原発リンパ腫、脊髄髄内腫瘍、髄芽細胞腫、脳幹部腫瘍、下垂体線腫、バレット食道、前癌症候群、腫瘍性皮膚疾患、乾癬、菌状息肉腫、良性前立腺肥大症、糖尿病性網膜症、網膜虚血、網膜新生血管、肝硬変、血管形成、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、免疫疾患、自己免疫疾患、又は腎臓疾患を治療する方法であって、有効量の請求項1に記載の化合物をこのような治療を必要としているものに投与することを特徴とする方法。
【請求項４１】
請求項1に記載の化合物及び医薬的に許容され得る賦形剤を含む組成物。
【請求項４２】
キャッスルマン病、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、末梢浮腫、末梢血管障害、緑内障、ウェット型又はドライ型加齢黄斑変性(AMD)、喘息; 慢性気管支炎; 慢性閉塞性肺疾患; 成人呼吸窮迫症候群; 乳児呼吸窮迫症候群; 咳; 動物における慢性閉塞性肺疾患; 成人呼吸窮迫症候群; 潰瘍性大腸炎; クローン病; 胃酸分泌過多; 細菌、真菌、又はウイルスにより誘導された敗血症又は敗血症性ショック; 内毒素性ショック; ウマにおける蹄葉炎又は疝痛; 脊髄損傷; 頭部損傷; 神経性炎症; 疼痛; 脳の再灌流傷害; 乾癬性関節炎; 関節リウマチ; 強直性脊椎炎; 骨関節炎; 炎症; 又はサイトカイン仲介慢性組織変性を治療又は予防する方法であって、有効量、又は予防的有効量の請求項1に記載の化合物をこのような治療又は予防を必要としているものに投与することを特徴とする方法。
【請求項１】
式(I)の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【化１】
(I)
(式中、Xは、-NH-、S、又は直接結合であり;
Yは、-NH-又はSであり;
Aは、アリール又はヘテロアリールであり;
Bは、-O-C1-4アルキル-N(C0-4アルキル)(C0-4アルキル); 又は必要によりCNで置換されていてもよいC1-4アルキルであり; 又は
Bは、ヘテロシクリル、-C(O)-ヘテロシクリル、-NH-ヘテロシクリル、又は-O-C0-4アルキルヘテロシクリルであり;
R1aは、C0-4アルキルであり;
R1は、ハロ、-CN、-OH、C0-4アルキル、ハロ置換C1-4アルキル、-COOH、又は-CONH2であり;
R2は、各々独立して、-CN、ハロ、C0-4アルキル、-O-C1-4アルキル、-O-C1-4ハロアルキル、又は-N(Rb)(Ra); 又は必要によりハロで置換されていてもよいC1-4アルキル、-CN、-O-C1-4アルキル、又は-O-C1-4ハロアルキルであり; Ra及びRbは、各々独立して、C0-4アルキル、又は-C(O)-C3-6シクロアルキルであり;
R3は、各々独立して、-CN、C0-4アルキル、ハロ、C0-4アルキル-N(C0-4アルキル)(C0-4アルキル)、C3-8シクロアルキル、-S(O)2-CH3、又はC(O)-O-C1-4アルキルアリール; 又は必要により、独立して1-6個のハロ置換基又はOH置換基で置換されていてもよいC1-4アルキルであり;
R4は、C0-4アルキル、ハロ、又はハロ置換C1-4アルキルであり;
mは、0、1、2又は3であり;
nは、0、1、2、又は3である)
但し、前記化合物は下記式の化合物ではない。
【化２】
【請求項２】
Yが-NH-である、請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３】
Xが-NH-である、請求項2に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項４】
Aがアリールである、請求項3に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項５】
Bが必要により-CNで置換されていてもよいC1-4アルキルである、請求項4に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項６】
Bが-C(O)-ヘテロシクリルである、請求項4に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項７】
Bがヘテロシクリルである、請求項4に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項８】
Bが-NH-ヘテロシクリルである、請求項4に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項９】
Bが-O-C1-4アルキル-N(C0-4アルキル)(C0-4アルキル)である、請求項4に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１０】
Bが-O-C0-4アルキルヘテロシクリルである、請求項4に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１１】
Aがフェニルであり、Bが-C(O)-ヘテロシクリルである、請求項3に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１２】
Aがフェニルであり、Bがヘテロシクリルである、請求項3に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１３】
Aがフェニルであり、Bが必要により-CNで置換されていてもよいC1-4アルキルである、請求項3に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１４】
Aがフェニルであり、Bが-O-C1-4アルキル-N(C0-4アルキル)(C0-4アルキル)である、請求項3に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１５】
Aがフェニルであり、Bが-NH-ヘテロシクリルである、請求項3に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１６】
Aがフェニルであり、Bが-O-C0-4アルキルヘテロシクリルである、請求項3に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１７】
Xが直接結合である、請求項2に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１８】
Aがアリールである、請求項17に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１９】
Bが必要により-CNで置換されていてもよいC1-4アルキルである、請求項18に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２０】
Bが-C(O)-ヘテロシクリルである、請求項18に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２１】
Bがヘテロシクリルである、請求項18に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２２】
Bが-O-C1-4アルキル-N(C0-4アルキル)(C0-4アルキル)である、請求項18に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２３】
Bが-NH-ヘテロシクリルである、請求項18に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２４】
Bが-O-C0-4アルキルヘテロシクリルである、請求項18に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２５】
Aがフェニルであり、Bが-C(O)-ヘテロシクリルである、請求項17に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２６】
Aがフェニルであり、Bがヘテロシクリルである、請求項17に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２７】
Aがフェニルであり、Bが必要により-CNで置換されていてもよいC1-4アルキルである、請求項17に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２８】
Aがフェニルであり、Bが-O-C1-4アルキル-N(C0-4アルキル)(C0-4アルキル)である、請求項17に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２９】
Aがフェニルであり、Bが-NH-ヘテロシクリルである、請求項17に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３０】
Aがフェニルであり、Bが-O-C0-4アルキルヘテロシクリルである、請求項17に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３１】
Yが-S-である、請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３２】
Xが直接結合である、請求項31に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３３】
Aがアリールである、請求項32に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３４】
Bが必要により-CNで置換されていてもよいC1-4アルキルである、請求項33に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３５】
下記式からなる、請求項1に記載の化合物、又はその立体異性体、プロドラッグ、又は医薬的に許容され得る塩。
【化３】
【請求項３６】
下記式からなる、請求項1に記載の化合物、又はその立体異性体、プロドラッグ、又は医薬的に許容され得る塩。
【化４】
【請求項３７】
下記式からなる、請求項1に記載の化合物、その立体異性体、プロドラッグ、又は医薬的に許容され得る塩。
【化５】
【請求項３８】
有効量の請求項1に記載の化合物を投与することによって癌又は過剰増殖疾患を治療する方法。
【請求項３９】
癌が、結腸癌、乳癌、胃癌、前立腺癌、膵臓癌、又は卵巣癌である、請求項38に記載の方法。
【請求項４０】
肺癌、NSCLC(非小細胞肺癌)、燕麦細胞癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、隆起性皮膚線維肉腫、頭頸部癌、皮膚又は眼内メラノーマ、子宮癌、卵巣癌、結直腸癌、肛門癌、胃癌、結腸癌、乳癌、婦人科腫瘍(例えば、子宮肉腫、卵管癌、子宮内膜癌、頚癌、膣癌又は外陰癌)、ホジキン病、肝細胞癌、食道癌、小腸癌、内分泌系腫瘍(例えば、甲状腺、膵臓、副甲状腺又は副腎の癌)、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌(特にホルモン抵抗性)、慢性又は急性白血病、小児期の固形腫瘍、過好酸球増加症、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、小児悪性腫瘍、中枢神経系腫瘍、CNS原発リンパ腫、脊髄髄内腫瘍、髄芽細胞腫、脳幹部腫瘍、下垂体線腫、バレット食道、前癌症候群、腫瘍性皮膚疾患、乾癬、菌状息肉腫、良性前立腺肥大症、糖尿病性網膜症、網膜虚血、網膜新生血管、肝硬変、血管形成、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、免疫疾患、自己免疫疾患、又は腎臓疾患を治療する方法であって、有効量の請求項1に記載の化合物をこのような治療を必要としているものに投与することを特徴とする方法。
【請求項４１】
請求項1に記載の化合物及び医薬的に許容され得る賦形剤を含む組成物。
【請求項４２】
キャッスルマン病、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、末梢浮腫、末梢血管障害、緑内障、ウェット型又はドライ型加齢黄斑変性(AMD)、喘息; 慢性気管支炎; 慢性閉塞性肺疾患; 成人呼吸窮迫症候群; 乳児呼吸窮迫症候群; 咳; 動物における慢性閉塞性肺疾患; 成人呼吸窮迫症候群; 潰瘍性大腸炎; クローン病; 胃酸分泌過多; 細菌、真菌、又はウイルスにより誘導された敗血症又は敗血症性ショック; 内毒素性ショック; ウマにおける蹄葉炎又は疝痛; 脊髄損傷; 頭部損傷; 神経性炎症; 疼痛; 脳の再灌流傷害; 乾癬性関節炎; 関節リウマチ; 強直性脊椎炎; 骨関節炎; 炎症; 又はサイトカイン仲介慢性組織変性を治療又は予防する方法であって、有効量、又は予防的有効量の請求項1に記載の化合物をこのような治療又は予防を必要としているものに投与することを特徴とする方法。
【公表番号】特表２０１２−５１７４２６（Ｐ２０１２−５１７４２６Ａ）
【公表日】平成２４年８月２日（２０１２．８．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４９１６５（Ｐ２０１１−５４９１６５）
【出願日】平成２２年２月８日（２０１０．２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０００３５０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０９０７６４
【国際公開日】平成２２年８月１２日（２０１０．８．１２）
【出願人】（５０１１７０６８８）アステックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (8)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年８月２日（２０１２．８．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年２月８日（２０１０．２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０００３５０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０９０７６４
【国際公開日】平成２２年８月１２日（２０１０．８．１２）
【出願人】（５０１１７０６８８）アステックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (8)
【Ｆターム（参考）】
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