プロトンポンプ阻害剤のアルカリ塩
本発明は、プロトンポンプ阻害剤のアルカリ性塩及びこれらの化合物を含有する医薬品に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明対象
本発明はプロトンポンプ阻害剤のアルカリ塩に関する。その新規の塩は医薬品の製造のために医薬品工業で使用できる。
【０００２】
技術的背景
それらのＨ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ阻害作用のため、ピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、例えばＥＰ−Ａ−０００５１２９号、ＥＰ−Ａ−０１６６２８７号、ＥＰ−Ａ−０１７４７２６号及びＥＰ−Ａ−０２６８９５６号から公知のものは、胃酸分泌の増大と関連する疾患の治療においてかなり重要である。
【０００３】
商業的に又は医薬臨床開発において入手可能な化合物群からの有効化合物の例は、５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：オメプラゾール）、（Ｓ）−５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル−スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：エソメプラゾール）、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：パントプラゾール）、２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ランソプラゾール）、２−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ラベプラゾール）及び５−メトキシ−２−（（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジルメチル）スルフィニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＩＮＮ：テナトプラゾール）である。
【０００４】
前記のスルフィニル誘導体は、その作用機構からプロトンポンプ阻害剤又は略してＰＰＩとも呼ばれる。
【０００５】
従来技術
初めて、欧州特許出願８０６０２号は、一定のピリジン−２−イルｍエチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物のナトリウム塩とカルシウム塩の特定の製造を記載している。その後に、欧州特許出願１２４４９５号（ＵＳ４７３８９７４号）は、カチオン、例えばＬｉ＋カチオン、Ｎａ＋カチオン、Ｋ＋カチオン、Ｍｇ２＋カチオン、Ｃａ２＋カチオン又はＴｉ４＋カチオンとのオメプラゾールの新規の塩を記載し、特許の保護を請求している。
【０００６】
前記のＰＰＩの全ての共通の特性はそれらの酸感受性（根本的に有効性に必須である）であり、その特性は中性の、特に酸性の環境で強い分解傾向で明らかとなり、強く着色した分解産物をもたらす。過去に、ＰＰＩの酸に対する感受性にも拘わらず、これらのＰＰＩを含有する安定かつ貯蔵可能な経口剤形を得るための著しい努力に欠いていたわけではなかった。安定な経口のＰＰＩ剤形、例えば錠剤を得るための非常に一般的な手法は、アルカリ反応性化合物、例えば炭酸ナトリウムを経口剤形に添加して、酸反応性ＰＰＩの微細環境をｐＨ７〜１２にすることである（欧州特許２４４３８０号を参照のこと）。従って、安定かつ貯蔵可能な経口剤形（例えば錠剤又はカプセル剤）を今日得ることができる。しかしながら、これらの経口剤形の製造は比較的複雑であり、そして包装に関しても、一定の措置を取って、極度の貯蔵条件（例えば高温多湿の熱帯地域において）でさえも該剤形を十分に貯蔵安定にする必要がある。更に過去に、ＰＰＩをヒトの体内でそれぞれの要求に最良の可能な様式で放出するように仕立てる努力に欠いていたわけではない。
【０００７】
国際特許出願ＷＯ９２／０８７１６号は、ピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールをそれらの光学対掌体に分割することを可能にする化学的方法を記載している。例として製造されたものとして挙げられる化合物は、とりわけ（＋）−及び（−）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール［＝（＋）−及び（−）−パントプラゾール］という化合物である。国際特許出願ＷＯ９２／０８７１６号は、ピリジン−２−イル−メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの光学対掌体、すなわち（＋）−及び（−）−エナンチオマー又は（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマーが胃腸疾患の治療のための医薬品において有効化合物として有効であると言及している。該有効化合物の適用方法及び投与方法に関しては、とりわけ欧州特許第１６６２８７号明細書が参照されている。
【０００８】
１９９３年９月にモントリオールで催されたシンポジウムで、Ｋｏｈｌ他のポスターが発表され、そこではパントプラゾールのエナンチオマーの合成と生物学的活性が示された。
【０００９】
国際特許出願ＷＯ９４／２４８６７号及びＷＯ９４／２５０２８号は、ヒトにおける胃疾患の治療のための化合物（−）−及び（＋）−パントプラゾールの使用を特許請求の範囲としている。各立体異性体は、それぞれの他の立体異性体に比して医学的利点を有すると言われている。また幾つかの可能な種々の立体異性体の塩が記載に挙げられ、特にナトリウム塩が有利である。
【００１０】
国際特許出願ＷＯ９４／２７９８８号（ＵＳ５６９３８１８号）において、（＋）−及び（−）−オメプラゾールの一定の塩並びにそれらの製造方法が開示されている。
【００１１】
国際特許出願ＷＯ９７／４１１１４号は、ピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールのマグネシウム塩の一定の製造方法を記載している。例として記載されるのは、とりわけパントプラゾールのマグネシウム塩の製造である。示される分析データによれば、製造される塩は無水形のパントプラゾールマグネシウムである。
【００１２】
国際特許出願ＷＯ００／１０９９５号（ＵＳ６４１０５６９号）は、ラセミ体パントプラゾールのマグネシウム塩の二水和物を記載している。
【００１３】
米国特許第６３６９０８５号は、新規の形のオメプラゾール三水和物のＳ−エナンチオマーのマグネシウム塩並びにかかるＳ−オメプラゾールのマグネシウム塩形の製造方法及びそれを含有する医薬品組成物に関する。
【００１４】
国際特許出願ＷＯ０２１０４５６９３号（ＤＥ１００６１１３７号）は、医薬剤形の製造に適した新規の調製物を記載している。その新規の調製物において、例えばＰＰＩ又はその塩である有効成分は、脂肪アルコール、トリグリセリド、部分グリセリド及び脂肪酸エステルの群から選択される１種以上の賦形剤から構成される賦形剤基材中に実質的に均質に分散されて存在する。
【００１５】
米国特許第５９９７９０３号は、コア、中間層、そして耐胃液性の外層からなるパントプラゾールのための経口適用形に関する。
【００１６】
国際特許出願ＷＯ０４／０１３１２６号は、（Ｓ）−パントプラゾールマグネシウム及びそれらの水和物を記載している。
【００１７】
発明の開示
ここで、他のアルカリ反応性化合物を添加しなくても、更に経口剤形に加工するのに極めて適したＰＰＩのアルカリ反応性塩をそれらの特性及び高い安定性のため製造できることが判明した。
【００１８】
従って、本発明は、一般的な態様において、Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ阻害活性を有するメチル−スルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールのアルカリ反応性塩を提供する。
【００１９】
本発明によれば、“アルカリ反応性塩”とは、例えばＨ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ阻害活性を有するピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの薬理学的に認容性の金属塩であって、その金属イオンの少なくとも一価の正電荷当量が水酸イオンによって相殺されている塩であると解される。
【００２０】
本発明によれば、“Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ阻害活性を有するピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール”とは、例えば、ラセミ形のパントプラゾール、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール及びテナトプラゾール、並びにこれらの化合物のエナンチオマー、例えば（Ｒ）−及び（Ｓ）−パントプラゾール、（Ｒ）−及び（Ｓ）−オメプラゾール、（Ｒ）−及び（Ｓ）−ランソプラゾール、（Ｒ）−及び（Ｓ）−ラベプラゾール並びに（Ｒ）−及び（Ｓ）−テナトプラゾールの純粋形、任意の所望の非チルでのそれらの混合物、例えば特に１種のエナンチオマーであって、それぞれのもう一方のエナンチオマーを含まないものであると解される。
【００２１】
特に、本発明によるＨ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ阻害活性を有するピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールのアルカリ反応性塩は、一般式１
［Ｍｅ］Ｘ［ＰＰＩ］Ｙ［ＯＨ］Ｚ （１）
［式中、
Ｍｅは薬理学的に認容性の二価の金属イオンであり、
ＰＰＩはパントプラゾール、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール及びテナトプラゾール並びにそれらのエナンチオマーから選択される化合物であり、
ＯＨは水酸イオンであり、
Ｘは正の数であって、総数は１〜３であり、
Ｙは正の数であって、総数は１〜５であり、かつ
Ｚは正の数であって、総数は１〜５であり、その際、
方程式（Ｙ＋Ｚ）＝２Ｘに当てはまる］によって特徴付けることができる。
【００２２】
殊に、本発明は、式１で示され、式中、
Ｍｅはマグネシウム、カルシウム及び亜鉛から選択される薬理学的に認容性の二価の金属イオンであり、
ＰＰＩはパントプラゾール、オメプラゾール、ランソプラゾール及びラベプラゾール並びにそれらのエナンチオマーから選択される化合物であり、
ＯＨは水酸イオンであり、
Ｘは１又は２の数であり、
Ｙは正の数であって、総数は１〜３であり、かつ
Ｚは正の数であって、総数は１〜３であり、その際、
方程式（Ｙ＋Ｚ）＝２Ｘに当てはまる化合物を提供する。
【００２３】
本発明の有利な対象は、式１で示され、式中、
Ｍｅはマグネシウムであり、
ＰＰＩはパントプラゾール、（Ｒ）−パントプラゾール及び（Ｓ）−パントプラゾールから選択される化合物であり、
ＯＨは水酸イオンであり、
Ｘは１又は２の数であり、
Ｙは１又は３の数であり、かつ
Ｚは１又は３の数であり、その際、
方程式（Ｙ＋Ｚ）＝２Ｘに当てはまる化合物である。
【００２４】
本発明の特に有利な対象は、式１で示され、式中、
Ｍｅはマグネシウムであり、
ＰＰＩは実質的に（Ｒ）−パントプラゾールを含まない（Ｓ）−パントプラゾールであり、
ＯＨは水酸イオンであり、
Ｘは１又は２の数であり、
Ｙは１又は３の数であり、かつ
Ｚは１又は３の数であり、その際、
方程式（Ｙ＋Ｚ）＝２Ｘに当てはまる化合物である。
【００２５】
ここで、（−）−又は（Ｓ）−パントプラゾールのナトリウム塩は国際特許出願ＷＯ９４／２４８６７号で特に好ましいものであるが、これは安定な貯蔵形を形成しないことが判明した。（−）−パントプラゾールに関する安定な経口剤形を得るための試みにあたって、ここで、（Ｓ）−パントプラゾールのアルカリ反応性マグネシウム塩、特にその水和物形が非常に驚くべき安定性特性を有し、そのため固体剤形又は経口剤形で使用するのに特に適した候補となった。（−）−パントプラゾールのナトリウム塩と比較して、前記の塩はかなり改善された安定性特定を有する。こうして、例えば式１で示され、式中、Ｍｅはマグネシウムであり、ＰＰＩは（Ｓ）−パントプラゾールであり、Ｘは１であり、Ｙは１であり、かつＺは１である化合物の水和物形は、７０℃で１週間にわたり完全に安定であり、かつ事実上、変色又は分解を示さないのに対して、一方で、同じ期間で同一条件下に、（−）−パントプラゾールナトリウムの水和物の色は褐色に変わり、かなりの量の分解産物を形成する。更に、式１で示され、式中、Ｍｅはマグネシウムであり、ＰＰＩは（Ｓ）−パントプラゾールであり、Ｘは１であり、Ｙは１であり、かつＺは１である化合物の水和物形は、ラセミ体のパントプラゾールマグネシウム二水和物よりも、驚くべきほどで予想されないほど迅速な溶解を示す。
【００２６】
本発明による化合物及びそれらの水和物は、ＰＰＩを用いることによって治療又は予防できる全ての疾患の治療及び予防のために使用できる。特に、本発明による化合物及びそれらの水和物は、胃疾患の治療のために使用することができる。この関連で、特に本発明による化合物及びそれらの水和物の比較的高い安定性が挙げられるべきである。例えば大気条件下で貯蔵した場合に、［Ｍｇ］［（Ｓ）−パントプラゾール］［ＯＨ］×Ｈ２Ｏ中の副産物の総和は事実上一定である一方で、（−）−パントプラゾールナトリウムの場合には、同一条件（６０〜７０℃で貯蔵）下にその純度（ＨＰＬＣによる）は９９．５％から９６〜９７％へと低下する。この比較的高い貯蔵安定性により、本発明による化合物及びそれらの水和物は医薬品で使用するのに特に適している。
【００２７】
本発明による化合物及びそれらの水和物は、特定の様式で、ＰＰＩとＭｅ塩とをアルカリ水酸化物の存在下で反応させるか、又は易溶性のＰＰＩ塩（例えば（−）−パントプラゾールナトリウム）から、例えば塩化マグネシウムのようなマグネシウム塩、水酸化ナトリウム溶液を用いて、水中で又は水と極性有機溶剤（例えばアルコール、有利にはメタノール、エタノール又はイソプロパノール又はケトン、有利にはアセトン）との混合物中で製造される。
【００２８】
該方法で使用するのに適したＭｅ塩は、例えばＭｅ塩化物、Ｍｅ臭化物、Ｍｅフッ化物、Ｍｅヨウ化物、Ｍｅギ酸塩、Ｍｅ酢酸塩、Ｍｅプロピオン酸塩、Ｍｅグルコン酸塩又はＭｅ炭酸塩である。また、Ｍｅアルコキシド（例えばＭｅメトキシド、Ｍｅエトキシド、Ｍｅ（イソ）プロポキシド、Ｍｅブトキシド、Ｍｅヘキソキシド又はＭｅフェノキシド）をアルコラート媒体中で易溶性のＰＰＩ塩とアルカリ水酸化物溶液の存在下に反応させ、かつ水の添加によって該アルカリ性ＰＰＩ塩を水和物形で結晶化させることも可能である。更に、本発明による化合物及びそれらの水和物を、例えばメタノール／水混合物から再結晶させることも可能である。
【００２９】
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するものであるが、本発明を制限するものではない。ｍ．ｐ．は融点を示し、ｍｉｎ．は分を示し、ｈは時間を示す。
【００３０】
実施例
１． マグネシウム ｛［５−（ジフルオロメトキシ）］−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾリド｝ヒドロキシ一水和物
式 ［パントプラゾール−ＯＨ−Ｍｇ２＋Ｈ２Ｏ］：
Ｃ１６Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ６ＳＭｇ
１０．７ｇのパントプラゾールナトリウムセスキ水和物を１１０ｍｌの水中に溶解させる。２．４８ｇの４０％ＮａＯＨを２５℃で添加し、そして該溶液を１時間撹拌する。５．０１ｇの塩化マグネシウム六水和物を２０ｍｌの水中に溶解させ、該溶液を２５℃で撹拌下に前記パントプラゾールナトリウム塩溶液に滴加する。撹拌を１時間継続する。得られた懸濁液を吸引濾過し、沈殿物を５０ｍｌの水で洗浄する。沈殿物を１００ｍｌの水中に再懸濁させ、再び濾過し、かつ真空乾燥器（＜５０ミリバール）中で４０〜４５℃において乾燥させて、融点１８４〜１８７℃（分解）の１０．７６ｇ（９４．６％）の表題化合物が灰白色の固体として得られる。
【００３１】
分析：
【００３２】
【表１】
【００３３】
２． マグネシウム （−）−｛［５−（ジフルオロメトキシ）］−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾリド｝ヒドロキシ一水和物
式 ［（Ｓ）−パントプラゾール−ＯＨ−Ｍｇ２＋Ｈ２Ｏ］）： Ｃ１６Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ６ＳＭｇ
１０．９ｇの（−）−パントプラゾールナトリウム塩を１１０ｍｌの水中に溶解させる。２．４８ｇの４０％ＮａＯＨを５０℃で添加し、そして該溶液を１時間撹拌する。該溶液を室温にまで冷却する。５．０１ｇの塩化マグネシウム六水和物を２０ｍｌの水中に溶解させる。その塩化マグネシウム溶液を撹拌下に２５℃で前記（−）−パントプラゾールナトリウム塩溶液に滴加する。撹拌を１８時間継続する。得られた懸濁液を吸引濾過し、沈殿物を５０ｍｌの水で洗浄する。沈殿物を１００ｍｌの水中に再懸濁させ、再び濾過し、かつ真空乾燥器（＜５０ミリバール）中で４０〜４５℃において乾燥させて、融点１６４〜１６７℃（分解）の１０．０１ｇ（８８．０％）の表題化合物が灰白色の固体として得られる。
【００３４】
比旋光度： αＤ２０゜＝−１２３（ｃ＝０．５、メタノール）
分析：
【００３５】
【表２】
【００３６】
３． マグネシウム （＋）−｛［５−（ジフルオロメトキシ）］−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾリド｝ヒドロキシセスキ水和物
式 ［２（Ｒ）−パントプラゾール−２ＯＨ−２Ｍｇ２＋３Ｈ２Ｏ］）：
Ｃ３２Ｈ３３Ｆ４Ｎ６Ｏ１１Ｓ２Ｍｇ２
５．０ｇの（＋）−パントプラゾールナトリウム塩を５０ｍｌの水中に溶解させる。１．２３ｇの４０％ＮａＯＨを３５℃で添加し、そして該溶液を１時間撹拌する。該溶液を室温にまで冷却する。２．５０ｇの塩化マグネシウム六水和物を１５ｍｌの水中に溶解させる。その塩化マグネシウム溶液を撹拌下に２５℃で前記（＋）−パントプラゾールナトリウム塩溶液に滴加する。撹拌を１８時間継続する。得られた懸濁液を吸引濾過し、沈殿物を３回に分けて５０ｍｌの水で洗浄し、そして真空乾燥器（＜５０ミリバール）中で５０〜５５℃において乾燥させて、融点１６１〜１６５℃（分解）の４．３３ｇ（７４．６％）の表題化合物が灰白色の固体として得られる。
【００３７】
比旋光度： αＤ２０゜＝＋１１２（ｃ＝０．５、メタノール）
分析：
【００３８】
【表３】
【００３９】
４． 二マグネシウム トリス｛［５−（ジフルオロメトキシ）］−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾリド｝ヒドロキシ四水和物
式 ［３パントプラゾール−ＯＨ−２Ｍｇ２＋４Ｈ２Ｏ］：
Ｃ４８Ｈ５１Ｆ６Ｎ９Ｏ１７Ｓ３Ｍｇ２
２５．０ｇのパントプラゾールナトリウムセスキ水和物を２５０ｍｌの水中に溶解させる。１．３３ｇの４０％ＮａＯＨを２５℃で添加し、そして該溶液を１５分間撹拌する。３．９２ｇの塩化マグネシウム六水和物を３１ｍｌの水中に溶解させる。その塩化マグネシウム溶液を撹拌下に２５℃で前記パントプラゾールナトリウム塩溶液に滴加する。撹拌を２．５時間継続する。得られた懸濁液を吸引濾過し、沈殿物を３回に分けて１５０ｍｌの水で洗浄する。沈殿物を真空乾燥器（＜５０ミリバール）中で４０〜４５℃において乾燥させて、融点１８２〜１８５℃（分解）の１２．４７ｇ（５２．７％）の表題化合物が灰白色の固体として得られる。
【００４０】
分析：
【００４１】
【表４】
【００４２】
５． 二マグネシウム （−）−トリス−｛［５−（ジフルオロメトキシ）］−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾリド｝ヒドロキシ五水和物
式 ［３（Ｓ）−パントプラゾール−ＯＨ−２Ｍｇ２＋５Ｈ２Ｏ］：
Ｃ４８Ｈ５３Ｆ６Ｎ９Ｏ１８Ｓ３Ｍｇ２
６．０ｇの（−）−パントプラゾールナトリウムを６０ｍｌの水中に溶解させる。０．４９ｇの４０％のＮａＯＨを３０〜３５℃で添加し、そして１５分間撹拌する。１．０２ｇの塩化マグネシウム六水和物を８ｍｌの水中に溶解させる。その塩化マグネシウム溶液を撹拌下に２５℃で前記（−）−パントプラゾールナトリウム塩溶液に滴加する。撹拌を１８時間継続する。得られた懸濁液を吸引濾過し、沈殿物を２回に分けて５０ｍｌの水で洗浄する。沈殿物を真空乾燥器（＜５０ミリバール）中で６０℃において乾燥させて、融点１６２〜１６６℃（分解）の２．４１ｇ（４８．３％）の表題化合物が灰白色の固体として得られる。
【００４３】
比旋光度： αＤ２０゜＝−１２５（ｃ＝０．５、メタノール中）
分析：
【００４４】
【表５】
【００４５】
６． 二マグネシウム （＋）−トリス−｛［５−（ジフルオロメトキシ）］−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾリド｝ヒドロキシ五水和物
式 ［３（Ｒ）−パントプラゾール−ＯＨ−２Ｍｇ２＋５Ｈ２Ｏ］：
Ｃ４８Ｈ５３Ｆ６Ｎ９Ｏ１８Ｓ３Ｍｇ２
５．０ｇの（＋）−パントプラゾールナトリウムを５０ｍｌの水中に溶解させる。０．２７ｇの４０％ＮａＯＨを３０〜３５℃で添加し、そして該溶液を１５分間撹拌する。０．７８ｇの塩化マグネシウム六水和物を６ｍｌの水中に溶解させる。その塩化マグネシウム溶液を撹拌下に２５℃で前記（＋）−パントプラゾールナトリウム塩溶液に滴加する。撹拌を２日間継続する。得られた懸濁液を吸引濾過し、沈殿物を３回に分けて２５ｍｌの水で洗浄する。沈殿物を真空乾燥器（＜５０ミリバール）中で４０℃において乾燥させて、融点１６１〜１６６℃（分解）の２．１０ｇ（４０．１％）の表題化合物が灰白色の固体として得られる。
【００４６】
比旋光度： αＤ２０゜＝＋１１４．５（ｃ＝０．５、メタノール中）
分析：
【００４７】
【表６】
【００４８】
７． カルシウム ｛［５−（ジフルオロメトキシ）］−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾリド｝ヒドロキシ一水和物
式 ［パントプラゾール−ＯＨ−Ｃａ２＋Ｈ２Ｏ］：
Ｃ１６Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ６ＳＣａ
２１．６ｇのパントプラゾールナトリウムセスキ水和物を２５０ｍｌの水中に溶解させる。２．００ｇのＮａＯＨを２５℃で添加し、そして該溶液を１時間撹拌する。５．５５ｇの塩化カルシウム（乾燥）を５０ｍｌの水中に溶解させる。その塩化カルシウム溶液を撹拌下に２５℃で前記パントプラゾールナトリウム溶液に滴加する。撹拌を２０時間継続する。得られた懸濁液を吸引濾過し、該沈殿物を２００ｍｌの水で洗浄し、そして真空乾燥器（＜５０ミリバール）中で４０〜４５℃において乾燥させて、２１．８６ｇ（９１．８％）の表題化合物が灰白色の固体として得られる。
【００４９】
水分（カール−フィッシャー滴定）： ７．６％
融点： １５７〜１６０℃（分解）
分析：
【００５０】
【表７】
【００５１】
８． カルシウム （−）−｛［５−（ジフルオロメトキシ）］−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾリド｝ヒドロキシ一水和物
式 ［パントプラゾール−ＯＨ−Ｃａ２＋Ｈ２Ｏ］：
Ｃ１６Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ６ＳＣａ
２２．７ｇの（−）−パントプラゾールナトリウム（湿潤、０．０５モル）を２５０ｍｌの水中に溶解させる。２．００ｇのＮａＯＨを２５℃で添加し、そして該溶液を４０℃で１時間撹拌する。５．５５ｇの塩化カルシウム（乾燥）を５０ｍｌの水中に溶解させる。その塩化カルシウム溶液を撹拌下に２５℃で前記パントプラゾールナトリウム溶液に滴加する。撹拌を２０時間継続する。得られた懸濁液を吸引濾過し、該沈殿物を２００ｍｌの水で洗浄し、そして真空乾燥器（＜５０ミリバール）中で４０〜４５℃において乾燥させて、２１．４４ｇ（８９．９％）の表題化合物が灰白色の固体として得られる。
【００５２】
水分（カール−フィッシャー滴定）： ７．８％
融点： １３７〜１４７℃（分解）
分析：
【００５３】
【表８】
【００５４】
９． 亜鉛 ｛［５−（ジフルオロメトキシ）］−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾリド｝ヒドロキシ一水和物
式 ［パントプラゾール−ＯＨ−Ｚｎ２＋Ｈ２Ｏ］：
Ｃ１６Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ６ＳＺｎ
２１．６ｇのパントプラゾールナトリウムセスキ水和物を２５０ｍｌの水中に溶解させる。２．００ｇのＮａＯＨを２５℃で添加し、そして該溶液を１時間撹拌する。６．８０ｇの塩化亜鉛（乾燥）を５０ｍｌの水中に溶解させる。その塩化亜鉛溶液を撹拌下に２５℃で前記パントプラゾールナトリウム溶液に滴加する。撹拌を２０時間継続する。得られた懸濁液を吸引濾過し、該沈殿物を２００ｍｌの水で洗浄し、そして真空乾燥器（＜５０ミリバール）中で４０〜４５℃において乾燥させて、２３．０８ｇ（９４．２％）の表題化合物が灰白色の固体として得られる。
【００５５】
水分（カール−フィッシャー滴定）： ５．１％
融点： １６７〜１７９℃（分解）
分析：
【００５６】
【表９】
【００５７】
１０． 亜鉛 （−）−｛［５−（ジフルオロメトキシ）］−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾリド｝ヒドロキシ一水和物
式 ［（Ｓ）−パントプラゾール−ＯＨ−Ｚｎ２＋Ｈ２Ｏ］：
Ｃ１６Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ６ＳＺｎ
２２．７ｇの（−）−パントプラゾールナトリウム（湿潤、０．０５モル）を２５０ｍｌの水中に溶解させる。２．００ｇのＮａＯＨを２５℃で添加し、そして該溶液を１時間撹拌する。６．８０ｇの塩化亜鉛（乾燥）を５０ｍｌの水中に溶解させる。その塩化亜鉛溶液を撹拌下に２５℃で前記パントプラゾールナトリウム溶液に滴加する。撹拌を２０時間継続する。得られた懸濁液を吸引濾過し、該沈殿物を２００ｍｌの水で洗浄し、そして真空乾燥器（＜５０ミリバール）中で４０〜４５℃において乾燥させて、２２．８７ｇ（９４．２％）の表題化合物が灰白色の固体として得られる。
【００５８】
水分（カール−フィッシャー滴定）： ４．３％
融点： １６９〜１７３℃（分解）
分析：
【００５９】
【表１０】
【００６０】
１１． マグネシウム （−）−｛［５−（ジフルオロメトキシ）］−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾリド｝ヒドロキシ一水和物
式 ［（Ｓ）−パントプラゾール−ＯＨ−Ｍｇ２＋Ｈ２Ｏ］：
Ｃ１６Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ６ＳＭｇ
６．２０ｋｇの（−）−パントプラゾールナトリウム（湿潤、１４．０６モル）を６４ｌの水中に溶解させる。０．５６ｋｇのＮａＯＨを室温で添加し、そして該溶液を４０℃で１時間撹拌する。該溶液を室温にまで冷却する。２．８６ｋｇの塩化マグネシウム六水和物を１１．４ｌの水中に溶解させる。その塩化マグネシウム溶液を撹拌下に２５℃で前記（＋）−パントプラゾールナトリウム溶液に添加する。撹拌を１８時間継続する。得られた懸濁液を遠心分離し、該沈殿物を４１ｌの水で洗浄し、そして真空乾燥器（＜５０ミリバール）中で４０〜４５℃において乾燥させて、３．９７ｋｇ（灰白色の固体としての５８．８４％の表題化合物）が得られる。
【００６１】
純度（ＨＰＬＣ）： ９９．４％
ｅｅ： ＞９９％
水分（カール−フィッシャー滴定）： ７．７％
分析：
【００６２】
【表１１】
【００６３】
産業上利用性
本発明による化合物及びそれらの水和物は有用な薬理学的特性を有するため、産業上利用可能である。特に、これらは、胃酸分泌に顕著な阻害作用を有し、かつ温血動物、特にヒトにおいて優れた胃腸保護作用を有する。それらの独特な安定性特性のため、本発明による化合物及びそれらの水和物は、安定な経口ＰＰＩ剤形の製造に特に適している。本発明による化合物中に水酸イオンが存在することによって、ＰＰＩは酸反応性で微量の酸に対して感受性であるが、それは貯蔵時の不所望な分解に対して自己保護を伴う。
【００６４】
本発明の関連で、“胃腸保護”とは、例えば微生物（例えばヘリコバクター・ピロリ）、細菌毒、医薬品（例えば一定の抗炎症薬及び抗リウマチ薬）、化学物質（エタノール）、胃酸又はストレスによって引き起こされうる胃腸疾患、特に胃腸炎症性疾患及び病巣（例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、酸の産生増大又は医薬品の結果としての過敏性腸、ＧＥＲＤ、クローン病、ＩＢＤ）の予防及び治療として解されるべきである。
【００６５】
それらの優れた特性と共に、本発明による選択された化合物及びそれらの水和物は、抗腫瘍発生特性及び抗分泌特性の測定用の種々のモデルにおいて、特にそれらの安定性及び薬理学的特性の点で、従来の化合物に対して驚くべきことに明らかに優れている。これらの特性のゆえに、化合物［Ｍｇ］［（Ｓ）−パントプラゾール］［ＯＨ］×Ｈ２Ｏ及び［Ｍｇ］２［（Ｓ）−パントプラゾール］３［ＯＨ］×Ｈ２Ｏは例えば、ヒト医学及び獣医学での使用に非常に適しており、その際、これらは、特に胃腸疾患の治療及び／又は予防のために使用される。
【００６６】
従って、更に本発明は、前記の疾病の治療及び／又は予防において使用するための、本発明による化合物及びそれらの水和物を提供する。
【００６７】
また本発明は、前記の疾病の治療及び／又は予防のために使用される医薬品の製造のための、本発明による化合物及びそれらの水和物の使用を含む。
【００６８】
従って、更に本発明は、前記の疾病の治療及び／又は予防のための、本発明による化合物及びそれらの水和物の使用を含む。
【００６９】
また本発明は、本発明による化合物及びそれらの水和物を含有する医薬品を提供する。
【００７０】
医薬品は、当業者によく知られた自体公知の方法によって製造される。医薬品としては、本発明による化合物及びそれらの水和物は、それ自体として又は、有利には好適な医薬品助剤又は担体と組み合わせて、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、坐剤、パッチ剤（例えばＴＴＳ）、乳剤、懸濁液又は液剤の形で使用され、その際、有効化合物の含有率は有利には０．１〜９５％であり、かつ助剤及び担体の適当な選択によって、有効化合物に厳密に適合された、及び／又は及び／又は所望の作用開始及び／又は作用所要時間に厳密に適合された医薬品剤形（例えば遅延放出形又は腸溶形）を製造できる。
【００７１】
所望の医薬品製剤に適した助剤又は担体は、当業者にはその専門知識により公知である。溶剤、ゲル形成剤、坐剤基材、打錠助剤及び他の活性化合物用担体の他に、例えば、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯臭剤、保存剤、可溶化剤、着色剤、又は殊に浸透促進剤及び錯化剤（例えばシクロデキストリン）を使用することができる。
【００７２】
本発明による化合物及びそれらの水和物は、経口的に、非経口的に又は経皮的に適用できる。
【００７３】
ヒト医学において、一般に、所望の成果を得るためには、本発明による化合物及びそれらの水和物を、経口投与の場合には、日用量約０．１〜２、有利には０．２〜１．５、特に０．３〜１．１ｍｇ／ｋｇ（体重）［ＰＰＩに対する］で、適宜、複数回の、有利には１〜４回の個別投与の形で投与することが好ましいと判明している。非経口治療のためには、同様の用量又は（特に有効化合物を静脈内投与する場合には）一般により少量の用量を使用することができる。それぞれの場合に必要とされる有効化合物の最適用量及び投与型は、当業者によってその専門知識により容易に決定できる。
【００７４】
こうして、本発明の更なる態様は、本発明による化合物又はそれらの水和物と一緒に慣用の助剤を含有し、一回量が１０〜１００ｍｇのＰＰＩを含有する医薬品である。
【００７５】
こうして、本発明の更なる態様は、本発明による化合物又はそれらの水和物と一緒に慣用の助剤を含有し、一回量が２０〜８０ｍｇの（−）−パントプラゾールを含有する医薬品である。
【００７６】
本発明の更なる態様は、胃腸疾患の治療のための、本発明による化合物又はそれらの水和物の使用である。
【００７７】
本発明の更なる態様は、薬物代謝が遅い患者における胃腸疾患の治療のための、本発明による化合物又はそれらの水和物の使用である。
【００７８】
本発明の更なる態様は、薬物相互作用の危険性がある患者における胃腸疾患の治療のための、本発明による化合物又はそれらの水和物の使用である。
【００７９】
本発明の更なる態様は、長期間に亘る酸分泌の阻害が必要な患者における胃腸疾患の治療のための、本発明による化合物又はそれらの水和物の使用である。
【００８０】
本発明の更なる態様は、本発明による化合物又はそれらの水和物と一緒に慣用の助剤を含有し、一回量が１０〜１００ｍｇのＰＰＩを含有する、薬物代謝が遅い患者に使用するための胃腸疾患治療用の医薬品である。
【００８１】
本発明の更なる態様は、本発明による化合物又はそれらの水和物と一緒に慣用の助剤を含有し、一回量が２０〜８０ｍｇのＰＰＩを含有する、薬物代謝が遅い患者に使用するための胃腸疾患治療用の医薬品である。
【００８２】
本発明の更なる態様は、本発明による化合物又はそれらの水和物と一緒に慣用の助剤を含有し、一回量が１０〜１００ｍｇのＰＰＩを含有する、薬物相互作用の危険性がある患者に使用するための胃腸疾患治療用の医薬品である。
【００８３】
本発明の更なる態様は、本発明による化合物又はそれらの水和物と一緒に慣用の助剤を含有し、一回量が２０〜８０ｍｇのＰＰＩを含有する、薬物相互作用の危険性がある患者に使用するための胃腸疾患治療用の医薬品である。
【００８４】
本発明の更なる態様は、本発明による化合物又はそれらの水和物と一緒に慣用の助剤を含有し、一回量が１０〜１００ｍｇのＰＰＩを含有する、長期間に亘る酸分泌の阻害が必要な患者に使用するための胃腸疾患治療用の医薬品である。
【００８５】
本発明の更なる態様は、本発明による化合物又はそれらの水和物と一緒に慣用の助剤を含有し、一回量が２０〜８０ｍｇのＰＰＩを含有する、長期間に亘る酸分泌の阻害が必要な患者に使用するための胃腸疾患治療用の医薬品である。
【００８６】
本発明による化合物又はそれらの水和物を前記の疾病を治療するために使用すべきであれば、医薬品調剤は、他の医薬品群からの１種以上の薬理学的有効成分を含有してもよい。挙げられる例は、精神安定剤（例えばベンゾジアゼピン、例えばジアゼパム）、鎮痙薬（例えばビエタミベリン又はカミロフィン）、抗コリン作動薬（例えばオキシフェンシクリミン又はフェンカルバミド）、局所麻酔薬（例えばテトラカイン又はプロカイン）、場合によりまた酵素、ビタミン又はアミノ酸である。
【００８７】
この関連で、特に強調されるものは、本発明による化合物と、胃酸を緩衝又は中和するか、又は酸分泌を阻害する他の医薬品、例えば制酸薬（例えばマガルドレート）又はＨ２遮断薬（例えばシメチジン、ラニチジン）及び主作用を相加的又は超相加的に増強する及び／又は副作用を排除又は低減する又はより迅速な作用開始を獲得する目的のガストリンアンタゴニストとの組合せ物である。また、ＮＳＡＩＤ類により引き起こされる胃腸障害を予防するためのＮＳＡＩＤ類（例えばエトフェナマート、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン又はピロキシカム）との、又はヘリコバクター・ピロリの制御のための抗細菌物質（例えばセファロスポリン、テトラサイクリン、ペニシリン、マクロライド、ニトロイミダゾールあるいはビスマス塩）との固定もしくは自由組合せ物を挙げることもできる。挙げることができる適当な抗細菌性の組合せ相手は、例えばメズロシリン、アンピシリン、アモキシシリン、セファロチン、セフォキシチン、セフォタキシム、イミペネム、ゲンタマイシン、アミカシン、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、メトロニダゾール、クラリスロマイシン、アジスロマイシン及びこれらの組合せ（例えばクラリスロマイシン＋メトロニダゾール又はアモキシシリン＋クラリスロマイシン）である。
【技術分野】
【０００１】
発明対象
本発明はプロトンポンプ阻害剤のアルカリ塩に関する。その新規の塩は医薬品の製造のために医薬品工業で使用できる。
【０００２】
技術的背景
それらのＨ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ阻害作用のため、ピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、例えばＥＰ−Ａ−０００５１２９号、ＥＰ−Ａ−０１６６２８７号、ＥＰ−Ａ−０１７４７２６号及びＥＰ−Ａ−０２６８９５６号から公知のものは、胃酸分泌の増大と関連する疾患の治療においてかなり重要である。
【０００３】
商業的に又は医薬臨床開発において入手可能な化合物群からの有効化合物の例は、５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：オメプラゾール）、（Ｓ）−５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル−スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：エソメプラゾール）、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：パントプラゾール）、２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ランソプラゾール）、２−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ラベプラゾール）及び５−メトキシ−２−（（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジルメチル）スルフィニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＩＮＮ：テナトプラゾール）である。
【０００４】
前記のスルフィニル誘導体は、その作用機構からプロトンポンプ阻害剤又は略してＰＰＩとも呼ばれる。
【０００５】
従来技術
初めて、欧州特許出願８０６０２号は、一定のピリジン−２−イルｍエチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物のナトリウム塩とカルシウム塩の特定の製造を記載している。その後に、欧州特許出願１２４４９５号（ＵＳ４７３８９７４号）は、カチオン、例えばＬｉ＋カチオン、Ｎａ＋カチオン、Ｋ＋カチオン、Ｍｇ２＋カチオン、Ｃａ２＋カチオン又はＴｉ４＋カチオンとのオメプラゾールの新規の塩を記載し、特許の保護を請求している。
【０００６】
前記のＰＰＩの全ての共通の特性はそれらの酸感受性（根本的に有効性に必須である）であり、その特性は中性の、特に酸性の環境で強い分解傾向で明らかとなり、強く着色した分解産物をもたらす。過去に、ＰＰＩの酸に対する感受性にも拘わらず、これらのＰＰＩを含有する安定かつ貯蔵可能な経口剤形を得るための著しい努力に欠いていたわけではなかった。安定な経口のＰＰＩ剤形、例えば錠剤を得るための非常に一般的な手法は、アルカリ反応性化合物、例えば炭酸ナトリウムを経口剤形に添加して、酸反応性ＰＰＩの微細環境をｐＨ７〜１２にすることである（欧州特許２４４３８０号を参照のこと）。従って、安定かつ貯蔵可能な経口剤形（例えば錠剤又はカプセル剤）を今日得ることができる。しかしながら、これらの経口剤形の製造は比較的複雑であり、そして包装に関しても、一定の措置を取って、極度の貯蔵条件（例えば高温多湿の熱帯地域において）でさえも該剤形を十分に貯蔵安定にする必要がある。更に過去に、ＰＰＩをヒトの体内でそれぞれの要求に最良の可能な様式で放出するように仕立てる努力に欠いていたわけではない。
【０００７】
国際特許出願ＷＯ９２／０８７１６号は、ピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールをそれらの光学対掌体に分割することを可能にする化学的方法を記載している。例として製造されたものとして挙げられる化合物は、とりわけ（＋）−及び（−）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール［＝（＋）−及び（−）−パントプラゾール］という化合物である。国際特許出願ＷＯ９２／０８７１６号は、ピリジン−２−イル−メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの光学対掌体、すなわち（＋）−及び（−）−エナンチオマー又は（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマーが胃腸疾患の治療のための医薬品において有効化合物として有効であると言及している。該有効化合物の適用方法及び投与方法に関しては、とりわけ欧州特許第１６６２８７号明細書が参照されている。
【０００８】
１９９３年９月にモントリオールで催されたシンポジウムで、Ｋｏｈｌ他のポスターが発表され、そこではパントプラゾールのエナンチオマーの合成と生物学的活性が示された。
【０００９】
国際特許出願ＷＯ９４／２４８６７号及びＷＯ９４／２５０２８号は、ヒトにおける胃疾患の治療のための化合物（−）−及び（＋）−パントプラゾールの使用を特許請求の範囲としている。各立体異性体は、それぞれの他の立体異性体に比して医学的利点を有すると言われている。また幾つかの可能な種々の立体異性体の塩が記載に挙げられ、特にナトリウム塩が有利である。
【００１０】
国際特許出願ＷＯ９４／２７９８８号（ＵＳ５６９３８１８号）において、（＋）−及び（−）−オメプラゾールの一定の塩並びにそれらの製造方法が開示されている。
【００１１】
国際特許出願ＷＯ９７／４１１１４号は、ピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールのマグネシウム塩の一定の製造方法を記載している。例として記載されるのは、とりわけパントプラゾールのマグネシウム塩の製造である。示される分析データによれば、製造される塩は無水形のパントプラゾールマグネシウムである。
【００１２】
国際特許出願ＷＯ００／１０９９５号（ＵＳ６４１０５６９号）は、ラセミ体パントプラゾールのマグネシウム塩の二水和物を記載している。
【００１３】
米国特許第６３６９０８５号は、新規の形のオメプラゾール三水和物のＳ−エナンチオマーのマグネシウム塩並びにかかるＳ−オメプラゾールのマグネシウム塩形の製造方法及びそれを含有する医薬品組成物に関する。
【００１４】
国際特許出願ＷＯ０２１０４５６９３号（ＤＥ１００６１１３７号）は、医薬剤形の製造に適した新規の調製物を記載している。その新規の調製物において、例えばＰＰＩ又はその塩である有効成分は、脂肪アルコール、トリグリセリド、部分グリセリド及び脂肪酸エステルの群から選択される１種以上の賦形剤から構成される賦形剤基材中に実質的に均質に分散されて存在する。
【００１５】
米国特許第５９９７９０３号は、コア、中間層、そして耐胃液性の外層からなるパントプラゾールのための経口適用形に関する。
【００１６】
国際特許出願ＷＯ０４／０１３１２６号は、（Ｓ）−パントプラゾールマグネシウム及びそれらの水和物を記載している。
【００１７】
発明の開示
ここで、他のアルカリ反応性化合物を添加しなくても、更に経口剤形に加工するのに極めて適したＰＰＩのアルカリ反応性塩をそれらの特性及び高い安定性のため製造できることが判明した。
【００１８】
従って、本発明は、一般的な態様において、Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ阻害活性を有するメチル−スルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールのアルカリ反応性塩を提供する。
【００１９】
本発明によれば、“アルカリ反応性塩”とは、例えばＨ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ阻害活性を有するピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの薬理学的に認容性の金属塩であって、その金属イオンの少なくとも一価の正電荷当量が水酸イオンによって相殺されている塩であると解される。
【００２０】
本発明によれば、“Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ阻害活性を有するピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール”とは、例えば、ラセミ形のパントプラゾール、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール及びテナトプラゾール、並びにこれらの化合物のエナンチオマー、例えば（Ｒ）−及び（Ｓ）−パントプラゾール、（Ｒ）−及び（Ｓ）−オメプラゾール、（Ｒ）−及び（Ｓ）−ランソプラゾール、（Ｒ）−及び（Ｓ）−ラベプラゾール並びに（Ｒ）−及び（Ｓ）−テナトプラゾールの純粋形、任意の所望の非チルでのそれらの混合物、例えば特に１種のエナンチオマーであって、それぞれのもう一方のエナンチオマーを含まないものであると解される。
【００２１】
特に、本発明によるＨ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ阻害活性を有するピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールのアルカリ反応性塩は、一般式１
［Ｍｅ］Ｘ［ＰＰＩ］Ｙ［ＯＨ］Ｚ （１）
［式中、
Ｍｅは薬理学的に認容性の二価の金属イオンであり、
ＰＰＩはパントプラゾール、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール及びテナトプラゾール並びにそれらのエナンチオマーから選択される化合物であり、
ＯＨは水酸イオンであり、
Ｘは正の数であって、総数は１〜３であり、
Ｙは正の数であって、総数は１〜５であり、かつ
Ｚは正の数であって、総数は１〜５であり、その際、
方程式（Ｙ＋Ｚ）＝２Ｘに当てはまる］によって特徴付けることができる。
【００２２】
殊に、本発明は、式１で示され、式中、
Ｍｅはマグネシウム、カルシウム及び亜鉛から選択される薬理学的に認容性の二価の金属イオンであり、
ＰＰＩはパントプラゾール、オメプラゾール、ランソプラゾール及びラベプラゾール並びにそれらのエナンチオマーから選択される化合物であり、
ＯＨは水酸イオンであり、
Ｘは１又は２の数であり、
Ｙは正の数であって、総数は１〜３であり、かつ
Ｚは正の数であって、総数は１〜３であり、その際、
方程式（Ｙ＋Ｚ）＝２Ｘに当てはまる化合物を提供する。
【００２３】
本発明の有利な対象は、式１で示され、式中、
Ｍｅはマグネシウムであり、
ＰＰＩはパントプラゾール、（Ｒ）−パントプラゾール及び（Ｓ）−パントプラゾールから選択される化合物であり、
ＯＨは水酸イオンであり、
Ｘは１又は２の数であり、
Ｙは１又は３の数であり、かつ
Ｚは１又は３の数であり、その際、
方程式（Ｙ＋Ｚ）＝２Ｘに当てはまる化合物である。
【００２４】
本発明の特に有利な対象は、式１で示され、式中、
Ｍｅはマグネシウムであり、
ＰＰＩは実質的に（Ｒ）−パントプラゾールを含まない（Ｓ）−パントプラゾールであり、
ＯＨは水酸イオンであり、
Ｘは１又は２の数であり、
Ｙは１又は３の数であり、かつ
Ｚは１又は３の数であり、その際、
方程式（Ｙ＋Ｚ）＝２Ｘに当てはまる化合物である。
【００２５】
ここで、（−）−又は（Ｓ）−パントプラゾールのナトリウム塩は国際特許出願ＷＯ９４／２４８６７号で特に好ましいものであるが、これは安定な貯蔵形を形成しないことが判明した。（−）−パントプラゾールに関する安定な経口剤形を得るための試みにあたって、ここで、（Ｓ）−パントプラゾールのアルカリ反応性マグネシウム塩、特にその水和物形が非常に驚くべき安定性特性を有し、そのため固体剤形又は経口剤形で使用するのに特に適した候補となった。（−）−パントプラゾールのナトリウム塩と比較して、前記の塩はかなり改善された安定性特定を有する。こうして、例えば式１で示され、式中、Ｍｅはマグネシウムであり、ＰＰＩは（Ｓ）−パントプラゾールであり、Ｘは１であり、Ｙは１であり、かつＺは１である化合物の水和物形は、７０℃で１週間にわたり完全に安定であり、かつ事実上、変色又は分解を示さないのに対して、一方で、同じ期間で同一条件下に、（−）−パントプラゾールナトリウムの水和物の色は褐色に変わり、かなりの量の分解産物を形成する。更に、式１で示され、式中、Ｍｅはマグネシウムであり、ＰＰＩは（Ｓ）−パントプラゾールであり、Ｘは１であり、Ｙは１であり、かつＺは１である化合物の水和物形は、ラセミ体のパントプラゾールマグネシウム二水和物よりも、驚くべきほどで予想されないほど迅速な溶解を示す。
【００２６】
本発明による化合物及びそれらの水和物は、ＰＰＩを用いることによって治療又は予防できる全ての疾患の治療及び予防のために使用できる。特に、本発明による化合物及びそれらの水和物は、胃疾患の治療のために使用することができる。この関連で、特に本発明による化合物及びそれらの水和物の比較的高い安定性が挙げられるべきである。例えば大気条件下で貯蔵した場合に、［Ｍｇ］［（Ｓ）−パントプラゾール］［ＯＨ］×Ｈ２Ｏ中の副産物の総和は事実上一定である一方で、（−）−パントプラゾールナトリウムの場合には、同一条件（６０〜７０℃で貯蔵）下にその純度（ＨＰＬＣによる）は９９．５％から９６〜９７％へと低下する。この比較的高い貯蔵安定性により、本発明による化合物及びそれらの水和物は医薬品で使用するのに特に適している。
【００２７】
本発明による化合物及びそれらの水和物は、特定の様式で、ＰＰＩとＭｅ塩とをアルカリ水酸化物の存在下で反応させるか、又は易溶性のＰＰＩ塩（例えば（−）−パントプラゾールナトリウム）から、例えば塩化マグネシウムのようなマグネシウム塩、水酸化ナトリウム溶液を用いて、水中で又は水と極性有機溶剤（例えばアルコール、有利にはメタノール、エタノール又はイソプロパノール又はケトン、有利にはアセトン）との混合物中で製造される。
【００２８】
該方法で使用するのに適したＭｅ塩は、例えばＭｅ塩化物、Ｍｅ臭化物、Ｍｅフッ化物、Ｍｅヨウ化物、Ｍｅギ酸塩、Ｍｅ酢酸塩、Ｍｅプロピオン酸塩、Ｍｅグルコン酸塩又はＭｅ炭酸塩である。また、Ｍｅアルコキシド（例えばＭｅメトキシド、Ｍｅエトキシド、Ｍｅ（イソ）プロポキシド、Ｍｅブトキシド、Ｍｅヘキソキシド又はＭｅフェノキシド）をアルコラート媒体中で易溶性のＰＰＩ塩とアルカリ水酸化物溶液の存在下に反応させ、かつ水の添加によって該アルカリ性ＰＰＩ塩を水和物形で結晶化させることも可能である。更に、本発明による化合物及びそれらの水和物を、例えばメタノール／水混合物から再結晶させることも可能である。
【００２９】
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するものであるが、本発明を制限するものではない。ｍ．ｐ．は融点を示し、ｍｉｎ．は分を示し、ｈは時間を示す。
【００３０】
実施例
１． マグネシウム ｛［５−（ジフルオロメトキシ）］−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾリド｝ヒドロキシ一水和物
式 ［パントプラゾール−ＯＨ−Ｍｇ２＋Ｈ２Ｏ］：
Ｃ１６Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ６ＳＭｇ
１０．７ｇのパントプラゾールナトリウムセスキ水和物を１１０ｍｌの水中に溶解させる。２．４８ｇの４０％ＮａＯＨを２５℃で添加し、そして該溶液を１時間撹拌する。５．０１ｇの塩化マグネシウム六水和物を２０ｍｌの水中に溶解させ、該溶液を２５℃で撹拌下に前記パントプラゾールナトリウム塩溶液に滴加する。撹拌を１時間継続する。得られた懸濁液を吸引濾過し、沈殿物を５０ｍｌの水で洗浄する。沈殿物を１００ｍｌの水中に再懸濁させ、再び濾過し、かつ真空乾燥器（＜５０ミリバール）中で４０〜４５℃において乾燥させて、融点１８４〜１８７℃（分解）の１０．７６ｇ（９４．６％）の表題化合物が灰白色の固体として得られる。
【００３１】
分析：
【００３２】
【表１】
【００３３】
２． マグネシウム （−）−｛［５−（ジフルオロメトキシ）］−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾリド｝ヒドロキシ一水和物
式 ［（Ｓ）−パントプラゾール−ＯＨ−Ｍｇ２＋Ｈ２Ｏ］）： Ｃ１６Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ６ＳＭｇ
１０．９ｇの（−）−パントプラゾールナトリウム塩を１１０ｍｌの水中に溶解させる。２．４８ｇの４０％ＮａＯＨを５０℃で添加し、そして該溶液を１時間撹拌する。該溶液を室温にまで冷却する。５．０１ｇの塩化マグネシウム六水和物を２０ｍｌの水中に溶解させる。その塩化マグネシウム溶液を撹拌下に２５℃で前記（−）−パントプラゾールナトリウム塩溶液に滴加する。撹拌を１８時間継続する。得られた懸濁液を吸引濾過し、沈殿物を５０ｍｌの水で洗浄する。沈殿物を１００ｍｌの水中に再懸濁させ、再び濾過し、かつ真空乾燥器（＜５０ミリバール）中で４０〜４５℃において乾燥させて、融点１６４〜１６７℃（分解）の１０．０１ｇ（８８．０％）の表題化合物が灰白色の固体として得られる。
【００３４】
比旋光度： αＤ２０゜＝−１２３（ｃ＝０．５、メタノール）
分析：
【００３５】
【表２】
【００３６】
３． マグネシウム （＋）−｛［５−（ジフルオロメトキシ）］−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾリド｝ヒドロキシセスキ水和物
式 ［２（Ｒ）−パントプラゾール−２ＯＨ−２Ｍｇ２＋３Ｈ２Ｏ］）：
Ｃ３２Ｈ３３Ｆ４Ｎ６Ｏ１１Ｓ２Ｍｇ２
５．０ｇの（＋）−パントプラゾールナトリウム塩を５０ｍｌの水中に溶解させる。１．２３ｇの４０％ＮａＯＨを３５℃で添加し、そして該溶液を１時間撹拌する。該溶液を室温にまで冷却する。２．５０ｇの塩化マグネシウム六水和物を１５ｍｌの水中に溶解させる。その塩化マグネシウム溶液を撹拌下に２５℃で前記（＋）−パントプラゾールナトリウム塩溶液に滴加する。撹拌を１８時間継続する。得られた懸濁液を吸引濾過し、沈殿物を３回に分けて５０ｍｌの水で洗浄し、そして真空乾燥器（＜５０ミリバール）中で５０〜５５℃において乾燥させて、融点１６１〜１６５℃（分解）の４．３３ｇ（７４．６％）の表題化合物が灰白色の固体として得られる。
【００３７】
比旋光度： αＤ２０゜＝＋１１２（ｃ＝０．５、メタノール）
分析：
【００３８】
【表３】
【００３９】
４． 二マグネシウム トリス｛［５−（ジフルオロメトキシ）］−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾリド｝ヒドロキシ四水和物
式 ［３パントプラゾール−ＯＨ−２Ｍｇ２＋４Ｈ２Ｏ］：
Ｃ４８Ｈ５１Ｆ６Ｎ９Ｏ１７Ｓ３Ｍｇ２
２５．０ｇのパントプラゾールナトリウムセスキ水和物を２５０ｍｌの水中に溶解させる。１．３３ｇの４０％ＮａＯＨを２５℃で添加し、そして該溶液を１５分間撹拌する。３．９２ｇの塩化マグネシウム六水和物を３１ｍｌの水中に溶解させる。その塩化マグネシウム溶液を撹拌下に２５℃で前記パントプラゾールナトリウム塩溶液に滴加する。撹拌を２．５時間継続する。得られた懸濁液を吸引濾過し、沈殿物を３回に分けて１５０ｍｌの水で洗浄する。沈殿物を真空乾燥器（＜５０ミリバール）中で４０〜４５℃において乾燥させて、融点１８２〜１８５℃（分解）の１２．４７ｇ（５２．７％）の表題化合物が灰白色の固体として得られる。
【００４０】
分析：
【００４１】
【表４】
【００４２】
５． 二マグネシウム （−）−トリス−｛［５−（ジフルオロメトキシ）］−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾリド｝ヒドロキシ五水和物
式 ［３（Ｓ）−パントプラゾール−ＯＨ−２Ｍｇ２＋５Ｈ２Ｏ］：
Ｃ４８Ｈ５３Ｆ６Ｎ９Ｏ１８Ｓ３Ｍｇ２
６．０ｇの（−）−パントプラゾールナトリウムを６０ｍｌの水中に溶解させる。０．４９ｇの４０％のＮａＯＨを３０〜３５℃で添加し、そして１５分間撹拌する。１．０２ｇの塩化マグネシウム六水和物を８ｍｌの水中に溶解させる。その塩化マグネシウム溶液を撹拌下に２５℃で前記（−）−パントプラゾールナトリウム塩溶液に滴加する。撹拌を１８時間継続する。得られた懸濁液を吸引濾過し、沈殿物を２回に分けて５０ｍｌの水で洗浄する。沈殿物を真空乾燥器（＜５０ミリバール）中で６０℃において乾燥させて、融点１６２〜１６６℃（分解）の２．４１ｇ（４８．３％）の表題化合物が灰白色の固体として得られる。
【００４３】
比旋光度： αＤ２０゜＝−１２５（ｃ＝０．５、メタノール中）
分析：
【００４４】
【表５】
【００４５】
６． 二マグネシウム （＋）−トリス−｛［５−（ジフルオロメトキシ）］−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾリド｝ヒドロキシ五水和物
式 ［３（Ｒ）−パントプラゾール−ＯＨ−２Ｍｇ２＋５Ｈ２Ｏ］：
Ｃ４８Ｈ５３Ｆ６Ｎ９Ｏ１８Ｓ３Ｍｇ２
５．０ｇの（＋）−パントプラゾールナトリウムを５０ｍｌの水中に溶解させる。０．２７ｇの４０％ＮａＯＨを３０〜３５℃で添加し、そして該溶液を１５分間撹拌する。０．７８ｇの塩化マグネシウム六水和物を６ｍｌの水中に溶解させる。その塩化マグネシウム溶液を撹拌下に２５℃で前記（＋）−パントプラゾールナトリウム塩溶液に滴加する。撹拌を２日間継続する。得られた懸濁液を吸引濾過し、沈殿物を３回に分けて２５ｍｌの水で洗浄する。沈殿物を真空乾燥器（＜５０ミリバール）中で４０℃において乾燥させて、融点１６１〜１６６℃（分解）の２．１０ｇ（４０．１％）の表題化合物が灰白色の固体として得られる。
【００４６】
比旋光度： αＤ２０゜＝＋１１４．５（ｃ＝０．５、メタノール中）
分析：
【００４７】
【表６】
【００４８】
７． カルシウム ｛［５−（ジフルオロメトキシ）］−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾリド｝ヒドロキシ一水和物
式 ［パントプラゾール−ＯＨ−Ｃａ２＋Ｈ２Ｏ］：
Ｃ１６Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ６ＳＣａ
２１．６ｇのパントプラゾールナトリウムセスキ水和物を２５０ｍｌの水中に溶解させる。２．００ｇのＮａＯＨを２５℃で添加し、そして該溶液を１時間撹拌する。５．５５ｇの塩化カルシウム（乾燥）を５０ｍｌの水中に溶解させる。その塩化カルシウム溶液を撹拌下に２５℃で前記パントプラゾールナトリウム溶液に滴加する。撹拌を２０時間継続する。得られた懸濁液を吸引濾過し、該沈殿物を２００ｍｌの水で洗浄し、そして真空乾燥器（＜５０ミリバール）中で４０〜４５℃において乾燥させて、２１．８６ｇ（９１．８％）の表題化合物が灰白色の固体として得られる。
【００４９】
水分（カール−フィッシャー滴定）： ７．６％
融点： １５７〜１６０℃（分解）
分析：
【００５０】
【表７】
【００５１】
８． カルシウム （−）−｛［５−（ジフルオロメトキシ）］−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾリド｝ヒドロキシ一水和物
式 ［パントプラゾール−ＯＨ−Ｃａ２＋Ｈ２Ｏ］：
Ｃ１６Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ６ＳＣａ
２２．７ｇの（−）−パントプラゾールナトリウム（湿潤、０．０５モル）を２５０ｍｌの水中に溶解させる。２．００ｇのＮａＯＨを２５℃で添加し、そして該溶液を４０℃で１時間撹拌する。５．５５ｇの塩化カルシウム（乾燥）を５０ｍｌの水中に溶解させる。その塩化カルシウム溶液を撹拌下に２５℃で前記パントプラゾールナトリウム溶液に滴加する。撹拌を２０時間継続する。得られた懸濁液を吸引濾過し、該沈殿物を２００ｍｌの水で洗浄し、そして真空乾燥器（＜５０ミリバール）中で４０〜４５℃において乾燥させて、２１．４４ｇ（８９．９％）の表題化合物が灰白色の固体として得られる。
【００５２】
水分（カール−フィッシャー滴定）： ７．８％
融点： １３７〜１４７℃（分解）
分析：
【００５３】
【表８】
【００５４】
９． 亜鉛 ｛［５−（ジフルオロメトキシ）］−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾリド｝ヒドロキシ一水和物
式 ［パントプラゾール−ＯＨ−Ｚｎ２＋Ｈ２Ｏ］：
Ｃ１６Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ６ＳＺｎ
２１．６ｇのパントプラゾールナトリウムセスキ水和物を２５０ｍｌの水中に溶解させる。２．００ｇのＮａＯＨを２５℃で添加し、そして該溶液を１時間撹拌する。６．８０ｇの塩化亜鉛（乾燥）を５０ｍｌの水中に溶解させる。その塩化亜鉛溶液を撹拌下に２５℃で前記パントプラゾールナトリウム溶液に滴加する。撹拌を２０時間継続する。得られた懸濁液を吸引濾過し、該沈殿物を２００ｍｌの水で洗浄し、そして真空乾燥器（＜５０ミリバール）中で４０〜４５℃において乾燥させて、２３．０８ｇ（９４．２％）の表題化合物が灰白色の固体として得られる。
【００５５】
水分（カール−フィッシャー滴定）： ５．１％
融点： １６７〜１７９℃（分解）
分析：
【００５６】
【表９】
【００５７】
１０． 亜鉛 （−）−｛［５−（ジフルオロメトキシ）］−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾリド｝ヒドロキシ一水和物
式 ［（Ｓ）−パントプラゾール−ＯＨ−Ｚｎ２＋Ｈ２Ｏ］：
Ｃ１６Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ６ＳＺｎ
２２．７ｇの（−）−パントプラゾールナトリウム（湿潤、０．０５モル）を２５０ｍｌの水中に溶解させる。２．００ｇのＮａＯＨを２５℃で添加し、そして該溶液を１時間撹拌する。６．８０ｇの塩化亜鉛（乾燥）を５０ｍｌの水中に溶解させる。その塩化亜鉛溶液を撹拌下に２５℃で前記パントプラゾールナトリウム溶液に滴加する。撹拌を２０時間継続する。得られた懸濁液を吸引濾過し、該沈殿物を２００ｍｌの水で洗浄し、そして真空乾燥器（＜５０ミリバール）中で４０〜４５℃において乾燥させて、２２．８７ｇ（９４．２％）の表題化合物が灰白色の固体として得られる。
【００５８】
水分（カール−フィッシャー滴定）： ４．３％
融点： １６９〜１７３℃（分解）
分析：
【００５９】
【表１０】
【００６０】
１１． マグネシウム （−）−｛［５−（ジフルオロメトキシ）］−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾリド｝ヒドロキシ一水和物
式 ［（Ｓ）−パントプラゾール−ＯＨ−Ｍｇ２＋Ｈ２Ｏ］：
Ｃ１６Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ６ＳＭｇ
６．２０ｋｇの（−）−パントプラゾールナトリウム（湿潤、１４．０６モル）を６４ｌの水中に溶解させる。０．５６ｋｇのＮａＯＨを室温で添加し、そして該溶液を４０℃で１時間撹拌する。該溶液を室温にまで冷却する。２．８６ｋｇの塩化マグネシウム六水和物を１１．４ｌの水中に溶解させる。その塩化マグネシウム溶液を撹拌下に２５℃で前記（＋）−パントプラゾールナトリウム溶液に添加する。撹拌を１８時間継続する。得られた懸濁液を遠心分離し、該沈殿物を４１ｌの水で洗浄し、そして真空乾燥器（＜５０ミリバール）中で４０〜４５℃において乾燥させて、３．９７ｋｇ（灰白色の固体としての５８．８４％の表題化合物）が得られる。
【００６１】
純度（ＨＰＬＣ）： ９９．４％
ｅｅ： ＞９９％
水分（カール−フィッシャー滴定）： ７．７％
分析：
【００６２】
【表１１】
【００６３】
産業上利用性
本発明による化合物及びそれらの水和物は有用な薬理学的特性を有するため、産業上利用可能である。特に、これらは、胃酸分泌に顕著な阻害作用を有し、かつ温血動物、特にヒトにおいて優れた胃腸保護作用を有する。それらの独特な安定性特性のため、本発明による化合物及びそれらの水和物は、安定な経口ＰＰＩ剤形の製造に特に適している。本発明による化合物中に水酸イオンが存在することによって、ＰＰＩは酸反応性で微量の酸に対して感受性であるが、それは貯蔵時の不所望な分解に対して自己保護を伴う。
【００６４】
本発明の関連で、“胃腸保護”とは、例えば微生物（例えばヘリコバクター・ピロリ）、細菌毒、医薬品（例えば一定の抗炎症薬及び抗リウマチ薬）、化学物質（エタノール）、胃酸又はストレスによって引き起こされうる胃腸疾患、特に胃腸炎症性疾患及び病巣（例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、酸の産生増大又は医薬品の結果としての過敏性腸、ＧＥＲＤ、クローン病、ＩＢＤ）の予防及び治療として解されるべきである。
【００６５】
それらの優れた特性と共に、本発明による選択された化合物及びそれらの水和物は、抗腫瘍発生特性及び抗分泌特性の測定用の種々のモデルにおいて、特にそれらの安定性及び薬理学的特性の点で、従来の化合物に対して驚くべきことに明らかに優れている。これらの特性のゆえに、化合物［Ｍｇ］［（Ｓ）−パントプラゾール］［ＯＨ］×Ｈ２Ｏ及び［Ｍｇ］２［（Ｓ）−パントプラゾール］３［ＯＨ］×Ｈ２Ｏは例えば、ヒト医学及び獣医学での使用に非常に適しており、その際、これらは、特に胃腸疾患の治療及び／又は予防のために使用される。
【００６６】
従って、更に本発明は、前記の疾病の治療及び／又は予防において使用するための、本発明による化合物及びそれらの水和物を提供する。
【００６７】
また本発明は、前記の疾病の治療及び／又は予防のために使用される医薬品の製造のための、本発明による化合物及びそれらの水和物の使用を含む。
【００６８】
従って、更に本発明は、前記の疾病の治療及び／又は予防のための、本発明による化合物及びそれらの水和物の使用を含む。
【００６９】
また本発明は、本発明による化合物及びそれらの水和物を含有する医薬品を提供する。
【００７０】
医薬品は、当業者によく知られた自体公知の方法によって製造される。医薬品としては、本発明による化合物及びそれらの水和物は、それ自体として又は、有利には好適な医薬品助剤又は担体と組み合わせて、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、坐剤、パッチ剤（例えばＴＴＳ）、乳剤、懸濁液又は液剤の形で使用され、その際、有効化合物の含有率は有利には０．１〜９５％であり、かつ助剤及び担体の適当な選択によって、有効化合物に厳密に適合された、及び／又は及び／又は所望の作用開始及び／又は作用所要時間に厳密に適合された医薬品剤形（例えば遅延放出形又は腸溶形）を製造できる。
【００７１】
所望の医薬品製剤に適した助剤又は担体は、当業者にはその専門知識により公知である。溶剤、ゲル形成剤、坐剤基材、打錠助剤及び他の活性化合物用担体の他に、例えば、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯臭剤、保存剤、可溶化剤、着色剤、又は殊に浸透促進剤及び錯化剤（例えばシクロデキストリン）を使用することができる。
【００７２】
本発明による化合物及びそれらの水和物は、経口的に、非経口的に又は経皮的に適用できる。
【００７３】
ヒト医学において、一般に、所望の成果を得るためには、本発明による化合物及びそれらの水和物を、経口投与の場合には、日用量約０．１〜２、有利には０．２〜１．５、特に０．３〜１．１ｍｇ／ｋｇ（体重）［ＰＰＩに対する］で、適宜、複数回の、有利には１〜４回の個別投与の形で投与することが好ましいと判明している。非経口治療のためには、同様の用量又は（特に有効化合物を静脈内投与する場合には）一般により少量の用量を使用することができる。それぞれの場合に必要とされる有効化合物の最適用量及び投与型は、当業者によってその専門知識により容易に決定できる。
【００７４】
こうして、本発明の更なる態様は、本発明による化合物又はそれらの水和物と一緒に慣用の助剤を含有し、一回量が１０〜１００ｍｇのＰＰＩを含有する医薬品である。
【００７５】
こうして、本発明の更なる態様は、本発明による化合物又はそれらの水和物と一緒に慣用の助剤を含有し、一回量が２０〜８０ｍｇの（−）−パントプラゾールを含有する医薬品である。
【００７６】
本発明の更なる態様は、胃腸疾患の治療のための、本発明による化合物又はそれらの水和物の使用である。
【００７７】
本発明の更なる態様は、薬物代謝が遅い患者における胃腸疾患の治療のための、本発明による化合物又はそれらの水和物の使用である。
【００７８】
本発明の更なる態様は、薬物相互作用の危険性がある患者における胃腸疾患の治療のための、本発明による化合物又はそれらの水和物の使用である。
【００７９】
本発明の更なる態様は、長期間に亘る酸分泌の阻害が必要な患者における胃腸疾患の治療のための、本発明による化合物又はそれらの水和物の使用である。
【００８０】
本発明の更なる態様は、本発明による化合物又はそれらの水和物と一緒に慣用の助剤を含有し、一回量が１０〜１００ｍｇのＰＰＩを含有する、薬物代謝が遅い患者に使用するための胃腸疾患治療用の医薬品である。
【００８１】
本発明の更なる態様は、本発明による化合物又はそれらの水和物と一緒に慣用の助剤を含有し、一回量が２０〜８０ｍｇのＰＰＩを含有する、薬物代謝が遅い患者に使用するための胃腸疾患治療用の医薬品である。
【００８２】
本発明の更なる態様は、本発明による化合物又はそれらの水和物と一緒に慣用の助剤を含有し、一回量が１０〜１００ｍｇのＰＰＩを含有する、薬物相互作用の危険性がある患者に使用するための胃腸疾患治療用の医薬品である。
【００８３】
本発明の更なる態様は、本発明による化合物又はそれらの水和物と一緒に慣用の助剤を含有し、一回量が２０〜８０ｍｇのＰＰＩを含有する、薬物相互作用の危険性がある患者に使用するための胃腸疾患治療用の医薬品である。
【００８４】
本発明の更なる態様は、本発明による化合物又はそれらの水和物と一緒に慣用の助剤を含有し、一回量が１０〜１００ｍｇのＰＰＩを含有する、長期間に亘る酸分泌の阻害が必要な患者に使用するための胃腸疾患治療用の医薬品である。
【００８５】
本発明の更なる態様は、本発明による化合物又はそれらの水和物と一緒に慣用の助剤を含有し、一回量が２０〜８０ｍｇのＰＰＩを含有する、長期間に亘る酸分泌の阻害が必要な患者に使用するための胃腸疾患治療用の医薬品である。
【００８６】
本発明による化合物又はそれらの水和物を前記の疾病を治療するために使用すべきであれば、医薬品調剤は、他の医薬品群からの１種以上の薬理学的有効成分を含有してもよい。挙げられる例は、精神安定剤（例えばベンゾジアゼピン、例えばジアゼパム）、鎮痙薬（例えばビエタミベリン又はカミロフィン）、抗コリン作動薬（例えばオキシフェンシクリミン又はフェンカルバミド）、局所麻酔薬（例えばテトラカイン又はプロカイン）、場合によりまた酵素、ビタミン又はアミノ酸である。
【００８７】
この関連で、特に強調されるものは、本発明による化合物と、胃酸を緩衝又は中和するか、又は酸分泌を阻害する他の医薬品、例えば制酸薬（例えばマガルドレート）又はＨ２遮断薬（例えばシメチジン、ラニチジン）及び主作用を相加的又は超相加的に増強する及び／又は副作用を排除又は低減する又はより迅速な作用開始を獲得する目的のガストリンアンタゴニストとの組合せ物である。また、ＮＳＡＩＤ類により引き起こされる胃腸障害を予防するためのＮＳＡＩＤ類（例えばエトフェナマート、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン又はピロキシカム）との、又はヘリコバクター・ピロリの制御のための抗細菌物質（例えばセファロスポリン、テトラサイクリン、ペニシリン、マクロライド、ニトロイミダゾールあるいはビスマス塩）との固定もしくは自由組合せ物を挙げることもできる。挙げることができる適当な抗細菌性の組合せ相手は、例えばメズロシリン、アンピシリン、アモキシシリン、セファロチン、セフォキシチン、セフォタキシム、イミペネム、ゲンタマイシン、アミカシン、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、メトロニダゾール、クラリスロマイシン、アジスロマイシン及びこれらの組合せ（例えばクラリスロマイシン＋メトロニダゾール又はアモキシシリン＋クラリスロマイシン）である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ阻害活性を有するピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの薬理学的に認容性の金属塩であって、その金属イオンの少なくとも一価の正電荷当量が水酸イオンによって相殺されている塩並びにそれらの水和物。
【請求項２】
Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ阻害活性を有するピリジン−２−イルメチル−スルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、パントプラゾール、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール及びテナトプラゾール、（Ｒ）−及び（Ｓ）−パントプラゾール、（Ｒ）−及び（Ｓ）−オメプラゾール、（Ｒ）−及び（Ｓ）−ランソプラゾール、（Ｒ）−及び（Ｓ）−ラベプラゾール並びに（Ｒ）−及び（Ｓ）−テナトプラゾールである、請求項１記載の薬理学的に認容性の金属塩並びにそれらの水和物。
【請求項３】
一般式１
［Ｍｅ］Ｘ［ＰＰＩ］Ｙ［ＯＨ］Ｚ （１）
［式中、
Ｍｅは薬理学的に認容性の二価の金属イオンであり、
ＰＰＩはパントプラゾール、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール及びテナトプラゾール並びにそれらのエナンチオマーから選択される化合物であり、
ＯＨは水酸イオンであり、
Ｘは正の数であって、総数は１〜３であり、
Ｙは正の数であって、総数は１〜５であり、かつ
Ｚは正の数であって、総数は１〜５であり、
その際、方程式（Ｙ＋Ｚ）＝２Ｘに当てはまる］を特徴とする、請求項１記載の薬理学的に認容性の金属塩並びにそれらの水和物。
【請求項４】
請求項３の式１で示され、式中、
Ｍｅはマグネシウム、カルシウム及び亜鉛から選択される薬理学的に認容性の二価の金属イオンであり、
ＰＰＩはパントプラゾール、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール及びテナトプラゾール並びにそれらのエナンチオマーから選択される化合物であり、
ＯＨは水酸イオンであり、
Ｘは１又は２の数であり、
Ｙは正の数であって、総数は１〜３であり、かつ
Ｚは正の数であって、総数は１〜３であり、その際、
方程式（Ｙ＋Ｚ）＝２Ｘに当てはまることを特徴とする、請求項１記載の薬理学的に認容性の金属塩並びにそれらの水和物。
【請求項５】
請求項３の式１で示され、式中、
Ｍｅはマグネシウムであり、
ＰＰＩはパントプラゾール、（Ｒ）−パントプラゾール及び（Ｓ）−パントプラゾールから選択される化合物であり、
ＯＨは水酸イオンであり、
Ｘは１又は２の数であり、
Ｙは１又は３の数であり、かつ
Ｚは１又は３の数であり、その際、
方程式（Ｙ＋Ｚ）＝２Ｘに当てはまることを特徴とする、請求項１記載の薬理学的に認容性の金属塩並びにそれらの水和物。
【請求項６】
請求項３の式１で示され、式中、
Ｍｅはマグネシウムであり、
ＰＰＩは（Ｓ）−パントプラゾールであり、
ＯＨは水酸イオンであり、
Ｘは１又は２の数であり、
Ｙは１又は３の数であり、かつ
Ｚは１又は３の数であり、その際、
方程式（Ｙ＋Ｚ）＝２Ｘに当てはまることを特徴とする、請求項１記載の薬理学的に認容性の金属塩並びにそれらの水和物。
【請求項７】
Ｍｇ［パントプラゾール］ＯＨである、請求項１記載の薬理学的に認容性の金属塩並びにそれらの水和物。
【請求項８】
Ｍｇ［（Ｓ）−パントプラゾール］ＯＨである、請求項１記載の薬理学的に認容性の金属塩並びにそれらの水和物。
【請求項９】
Ｍｇ２［パントプラゾール］３ＯＨである、請求項１記載の薬理学的に認容性の金属塩並びにそれらの水和物。
【請求項１０】
Ｍｇ２［（Ｓ）−パントプラゾール］３ＯＨである、請求項１記載の薬理学的に認容性の金属塩並びにそれらの水和物。
【請求項１１】
請求項１から１０までのいずれか１項記載の化合物と一緒に慣用の助剤を含有する医薬品。
【請求項１２】
胃腸疾患の治療のための、請求項１から１０までのいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１】
Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ阻害活性を有するピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの薬理学的に認容性の金属塩であって、その金属イオンの少なくとも一価の正電荷当量が水酸イオンによって相殺されている塩並びにそれらの水和物。
【請求項２】
Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ阻害活性を有するピリジン−２−イルメチル−スルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、パントプラゾール、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール及びテナトプラゾール、（Ｒ）−及び（Ｓ）−パントプラゾール、（Ｒ）−及び（Ｓ）−オメプラゾール、（Ｒ）−及び（Ｓ）−ランソプラゾール、（Ｒ）−及び（Ｓ）−ラベプラゾール並びに（Ｒ）−及び（Ｓ）−テナトプラゾールである、請求項１記載の薬理学的に認容性の金属塩並びにそれらの水和物。
【請求項３】
一般式１
［Ｍｅ］Ｘ［ＰＰＩ］Ｙ［ＯＨ］Ｚ （１）
［式中、
Ｍｅは薬理学的に認容性の二価の金属イオンであり、
ＰＰＩはパントプラゾール、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール及びテナトプラゾール並びにそれらのエナンチオマーから選択される化合物であり、
ＯＨは水酸イオンであり、
Ｘは正の数であって、総数は１〜３であり、
Ｙは正の数であって、総数は１〜５であり、かつ
Ｚは正の数であって、総数は１〜５であり、
その際、方程式（Ｙ＋Ｚ）＝２Ｘに当てはまる］を特徴とする、請求項１記載の薬理学的に認容性の金属塩並びにそれらの水和物。
【請求項４】
請求項３の式１で示され、式中、
Ｍｅはマグネシウム、カルシウム及び亜鉛から選択される薬理学的に認容性の二価の金属イオンであり、
ＰＰＩはパントプラゾール、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール及びテナトプラゾール並びにそれらのエナンチオマーから選択される化合物であり、
ＯＨは水酸イオンであり、
Ｘは１又は２の数であり、
Ｙは正の数であって、総数は１〜３であり、かつ
Ｚは正の数であって、総数は１〜３であり、その際、
方程式（Ｙ＋Ｚ）＝２Ｘに当てはまることを特徴とする、請求項１記載の薬理学的に認容性の金属塩並びにそれらの水和物。
【請求項５】
請求項３の式１で示され、式中、
Ｍｅはマグネシウムであり、
ＰＰＩはパントプラゾール、（Ｒ）−パントプラゾール及び（Ｓ）−パントプラゾールから選択される化合物であり、
ＯＨは水酸イオンであり、
Ｘは１又は２の数であり、
Ｙは１又は３の数であり、かつ
Ｚは１又は３の数であり、その際、
方程式（Ｙ＋Ｚ）＝２Ｘに当てはまることを特徴とする、請求項１記載の薬理学的に認容性の金属塩並びにそれらの水和物。
【請求項６】
請求項３の式１で示され、式中、
Ｍｅはマグネシウムであり、
ＰＰＩは（Ｓ）−パントプラゾールであり、
ＯＨは水酸イオンであり、
Ｘは１又は２の数であり、
Ｙは１又は３の数であり、かつ
Ｚは１又は３の数であり、その際、
方程式（Ｙ＋Ｚ）＝２Ｘに当てはまることを特徴とする、請求項１記載の薬理学的に認容性の金属塩並びにそれらの水和物。
【請求項７】
Ｍｇ［パントプラゾール］ＯＨである、請求項１記載の薬理学的に認容性の金属塩並びにそれらの水和物。
【請求項８】
Ｍｇ［（Ｓ）−パントプラゾール］ＯＨである、請求項１記載の薬理学的に認容性の金属塩並びにそれらの水和物。
【請求項９】
Ｍｇ２［パントプラゾール］３ＯＨである、請求項１記載の薬理学的に認容性の金属塩並びにそれらの水和物。
【請求項１０】
Ｍｇ２［（Ｓ）−パントプラゾール］３ＯＨである、請求項１記載の薬理学的に認容性の金属塩並びにそれらの水和物。
【請求項１１】
請求項１から１０までのいずれか１項記載の化合物と一緒に慣用の助剤を含有する医薬品。
【請求項１２】
胃腸疾患の治療のための、請求項１から１０までのいずれか１項記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２００６−５２８１５８（Ｐ２００６−５２８１５８Ａ）
【公表日】平成１８年１２月１４日（２００６．１２．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２０８３８（Ｐ２００６−５２０８３８）
【出願日】平成１６年７月２２日（２００４．７．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０５１５７８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１１６９２
【国際公開日】平成１７年２月１０日（２００５．２．１０）
【出願人】（３９００１９５７４）アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト (69)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＴＡＮＡ Ｐｈａｒｍａ ＡＧ
【住所又は居所原語表記】Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ−Ｓｔｒ． ２、 Ｄ−７８４６７ Ｋｏｎｓｔａｎｚ、 Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１２月１４日（２００６．１２．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年７月２２日（２００４．７．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０５１５７８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１１６９２
【国際公開日】平成１７年２月１０日（２００５．２．１０）
【出願人】（３９００１９５７４）アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト (69)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＴＡＮＡ Ｐｈａｒｍａ ＡＧ
【住所又は居所原語表記】Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ−Ｓｔｒ． ２、 Ｄ−７８４６７ Ｋｏｎｓｔａｎｚ、 Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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