ベンゾフラニルアルカナミン誘導体およびその５−ＨＴ２Ｃアゴニストとしての使用
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびＡｒの各々が本明細書で定義する通りであり、脳セロトニン受容体の２Ｃサブタイプのアゴニストまたは部分アゴニストである式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。該化合物、および該化合物を含有する組成物は、統合失調症などの中枢神経系の様々な障害を治療するのに有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００５年４月２２日出願の米国特許仮出願第６０／６７４，１２９号の優先権を主張するものであり、その全内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【０００２】
本発明は、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、その調製方法およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
約５百万人の人々が統合失調症に冒されている。現在、統合失調症のための最も一般的な治療法はドーパミン（Ｄ２）とセロトニン（５−ＨＴ２Ａ）受容体のアンタゴニズムを併用する「非定型」抗精神病薬である。通常の抗精神病薬と比べた場合の非定型抗精神病薬の効能や副作用問題における進歩が報告されてはいるが、これらの化合物は、統合失調症の症状のすべてを治療するのに十分ではないようであり、体重増加などの副作用の問題を伴う（Ａｌｌｉｓｏｎ，Ｄ．Ｂら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１５６：１６８６〜１６９６頁、１９９９年；Ｍａｓａｎｄ，Ｐ．Ｓ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．Ｉ：３７７〜３８９頁、２０００年；Ｗｈｉｔａｋｅｒ，Ｒ．，Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｄｅｃｉｓｉｏｎ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ．２：１〜９頁、２０００年）。
【０００４】
非定型抗精神病薬は、高い親和性で５−ＨＴ２Ｃ受容体と結合し、かつ５−ＨＴ２Ｃ受容体アンタゴニスト、またはインバースアゴニストとして機能する。体重増加は、クロザピンやオランザピンなどの非定型抗精神病薬に付随する問題となる副作用であり、５−ＨＴ２Ｃアンタゴニズムが体重増加に関与していると示唆されている。逆に、５−ＨＴ２Ｃ受容体の刺激によって、食料摂取量や体重の減少がもたらされることが知られている（Ｗａｌｓｈら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １２４：５７−７３頁、１９９６年；Ｃｏｗｅｎ，Ｐ．Ｊら、Ｈｕｍａｎ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １０：３８５〜３９１頁、１９９５年；Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ−Ｌｉｐｓｏｎ，Ｓら、ＡＳＰＥＴ ａｂｓｔｒａｃｔ、２０００年）。
【０００５】
いくつかの証拠により、統合失調症のための治療としての５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニズムまたは部分的アゴニズムへの役割が支持されている。５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストは、ドーパミンのシナプスレベルを増大させ、パーキンソン病の動物モデルにおいて有効であることが研究により示唆されている（Ｄｉ Ｍａｔｔｅｏ，Ｖら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３７：２６５〜２７２頁、１９９８年；Ｆｏｘ，Ｓ．Ｈら、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １５１：３５〜４９頁、１９９８年）。統合失調症の陽性症状はドーパミンレベルの増大と関連しているので、５−ＨＴ２Ｃアゴニストや部分アゴニストなど、５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストと反対の作用を有する化合物は、シナプスドーパミンのレベルを低下させるはずである。最近の研究では、５−ＨＴ２Ｃアゴニストは、クロザピンのような薬物の臨界的抗精神病効果を媒介すると考えられている脳の領域である、前頭前皮質および側坐核におけるドーパミンレベルを低下させることが実証されている（Ｍｉｌｌａｎ，Ｍ．Ｊら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３７：９５３〜９５５頁、１９９８年；Ｄｉ Ｍａｔｔｅｏ，Ｖら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３８：１１９５〜１２０５頁、１９９９年；Ｄｉ Ｇｉｏｖａｎｎｉ，Ｇら、Ｓｙｎａｐｓｅ ３５：５３〜６１頁、２０００年）。しかし、５−ＨＴ２Ｃアゴニストは、脳の領域が錐体外路の副作用と最も密接に関連している、線条体中のドーパミンレベルを低下させない。さらに、最近の研究では、５−ＨＴ２Ｃアゴニストは、腹側被蓋領域（ＶＴＡ）においては発火を減少させるが、黒質においてはそうではないことが実証されている。中脳辺縁系路における５−ＨＴ２Ｃアゴニストの黒質線条体路に対する差動効果は、５−ＨＴ２Ｃアゴニストが辺縁選択性を有していることを示唆しており、典型的な抗精神病薬に付随する錐体外路系副作用をそれほどもたらさないようである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、５−ＨＴ２Ｃアゴニストおよびその使用に関する。一の態様において、本発明は、５−ＨＴ受容体のアゴニストまたは部分アゴニストとして作用する、新規な７−アリール−（１−ベンゾフラン−２−イル）アルカナミン誘導体に関する。該化合物は、例えば、統合失調症、ならびに統合失調症に随伴する気分障害および認知障害を治療するのに有用である。ある実施形態では、本発明の化合物は、最近用いられている非定型抗精神病薬に付随する体重増加をそれほどもたらさないようである。本発明の化合物は肥満およびその併存疾患の治療にも有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
［式中：
Ｒ１およびＲ１’は、各々独立して、水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２,２−ジフルオロエチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＣＮであり；
Ａｒはチエニル、フリル、ピリジルまたはフェニルであって、ここでＡｒは１個または複数のＲｘ基で置換されていてもよく；
Ｒｘは、各々独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３であり；および
ｎは１または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０００８】
他のある実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を患者に投与することを含む、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神障害、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性精神病、アルツハイマー型認知症に付随する精神病、パーキンソン病に付随する精神病、レビー小体病に付随する精神病、認知症、記憶障害、アルツハイマー病に付随する知的障害、双極性障害、抑鬱障害、気分エピソード、不安障害、適応障害、摂食障害、てんかん、睡眠障害、片頭痛、性機能障害、薬物乱用、コカインやニコチンを含むアルコールや様々な他の薬物への中毒、胃腸障害、肥満、または脳卒中もしくは脊髄損傷に付随する中枢神経系の欠陥に苦しむ患者の治療方法に関する。
【０００９】
さらに他の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩と、１種もしくは複数の医薬上許容される塩担体、賦形剤または希釈剤とを含む組成物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
１．化合物および定義
本発明は、脳セロトニン受容体の２Ｃサブタイプのアゴニストまたは部分アゴニストである、新規な７−［アリール］−（１−ベンゾフラン−２−イル）アルカナミン誘導体に関する。
【００１１】
本明細書で用いる「低級アルキル」なる語は、最大で４個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子、より好ましくは１〜２個の炭素原子を有する炭化水素鎖をいう。「アルキル」なる語は、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルなどの直鎖および分岐鎖を含む。
【００１２】
本明細書で用いる「アルコキシ」なる語は、−ＯＲ＊基をいい、ここでＲ＊は低級アルキル基である。
【００１３】
本明細書で用いる「ハロゲン」または「ハロ」なる語は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素をいう。
【００１４】
本明細書で用いる「有効量」および「治療有効量」なる語は、患者に投与した場合、患者が患う病態を少なくとも部分的に治療するのに有効な式Ｉの化合物の量をいう。そうした病態には、これらに限定されないが、統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性精神病、双極性障害、肥満、強迫性障害、鬱病、パニック障害、睡眠障害、摂食障害およびてんかんが含まれる。
【００１５】
「医薬上許容される塩」なる語は、酸付加塩、すなわち、式Ｉの化合物を、例えば、酢酸、乳酸、クエン酸、ケイ皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸または同様に既知の許容される酸などの有機酸または無機酸で処理して得られる塩をいう。ある実施形態では、本発明は式Ｉの化合物の塩酸塩を提供する。式Ｉの化合物が酸性の官能基を有する場合、例えば、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４がフェノール性ヒドロキシルである場合、「医薬上許容される塩」なる語は塩基より誘導される塩、例えばナトリウム塩を包含する。
【００１６】
本明細書で用いる「患者」なる語は、哺乳動物をいう。ある実施形態では、本明細書で用いる「患者」なる語は、ヒトをいう。
【００１７】
本明細書で用いる「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」または「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」なる語は、化合物または組成物を患者に直接投与するか、あるいは、患者の体内で相当量の活性化合物または物質を生成する化合物のプロドラッグ誘導体または類似体を患者に投与することをいう。
【００１８】
本明細書で用いる「治療する（ｔｒｅａｔ）」または「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」なる語は、その病態を部分的または完全に軽減し、抑制し、防止し、改善しかつ／または緩和することをいう。
【００１９】
本明細書で用いる「苦しむ（ｓｕｆｆｅｒ）」または「苦しむこと（ｓｕｆｆｅｒｉｎｇ）」なる語は、患者がその病態と診断されるかまたはそれに罹っていると疑われている１つまたは複数の病態をいう。
【００２０】
２．代表的化合物の記載
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【化２】
［式中：
Ｒ１およびＲ１’は、各々独立して、水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２,２−ジフルオロエチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＣＮであり；
Ａｒはチエニル、フリル、ピリジルまたはフェニルであって、ここでＡｒは１個または複数のＲｘ基で置換されていてもよく；
Ｒｘは、各々独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３であり；および
ｎは１または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００２１】
特定の実施形態において、式Ｉのｎなる数は１である。
【００２２】
他の実施形態において、式Ｉのｎなる数は２である。
【００２３】
一般に、上記されるように、式ＩのＲ１およびＲ１’基は、各々独立して、水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２,２−ジフルオロエチルまたはシクロプロピルである。特定の実施形態において、式ＩのＲ１およびＲ１’基の一方は水素であり、式ＩのＲ１およびＲ１’基の他方は水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２,２−ジフルオロエチルまたはシクロプロピルである。他の実施形態において、式ＩのＲ１およびＲ１’基はいずれも水素以外の基である。さらに別の実施形態において、式ＩのＲ１およびＲ１’基は共に水素である。
【００２４】
一般に、上記されるように、式ＩのＲ２、Ｒ３およびＲ４基は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＣＮである。ある実施形態において、式ＩのＲ２、Ｒ３およびＲ４基はすべて水素である。他の実施形態において、式ＩのＲ２、Ｒ３およびＲ４基の少なくとも１つはハロゲンである。本発明のもう一つ別の態様によれば、式ＩのＲ２基は水素であり、式ＩのＲ３およびＲ４基は、独立して、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＣＮである。本発明のさらにもう一つ別の態様は、Ｒ２およびＲ４が共に水素であり、Ｒ３が低級アルキルまたは低級アルコキシであるところの、式Ｉの化合物を提供することである。本発明のさらにもう一つ別の態様は、Ｒ２およびＲ４が共に水素であり、Ｒ３がハロゲンであるところの、式Ｉの化合物を提供することである。ある実施形態においては、Ｒ２およびＲ４が共に水素であり、Ｒ３がフルオロまたはクロロである。他の実施形態において、式ＩのＲ２およびＲ３基が共に水素であり、Ｒ４がフルオロまたはクロロである。
【００２５】
略上記に示されるように、式ＩのＡｒ基はチエニル、フリル、ピリジルまたはフェニルであって、ここでＡｒは所望により１個または複数のＲｘ置換基で置換されていてもよく、そのＲｘは、各々独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３より選択される。ある実施形態において、式ＩのＡｒ基は非置換のフェニルである。他の実施形態において、式ＩのＡｒ基はそのオルト位にて少なくとも１個の置換基を有するフェニルである。他の実施形態において、式ＩのＡｒ基は、オルト位にハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはトリフルオロメチルから選択される少なくとも１個の置換基を有するフェニルである。一の態様によれば、本発明は、Ａｒがオルトおよびメタ位にてハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシでジ置換されているフェニルであるところの式Ｉの化合物を提供する。本発明のもう一つ別の態様はＡｒがオルトおよびパラ位にてハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシでジ置換されているフェニルであるところの式Ｉの化合物を提供する。本発明のもう一つ別の態様はＡｒがオルト位にてハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシでジ置換されているフェニルであるところの式Ｉの化合物を提供する。式ＩのＡｒ基のフェニル部分上にある代表的な置換基として、ＯＭｅ、フルオロ、クロロ、メチルまたはトリフルオロメチルが挙げられる。
【００２６】
ある実施形態において、式ＩのＡｒ基は、以下の群：
【化３】
より選択される。
【００２７】
もう一つ別の実施形態によれば、本発明は、式ＩＩ：
【化４】
［式中、Ｒｘは、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＣＮであり、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は一般に上記したとおり、あるいは上記したクラスまたはサブクラスにて、あるいは本明細書にて記載したとおりである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００２８】
さらにもう一つ別の実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＩ：
【化５】
［式中、Ｒｘは、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＣＮであり、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は一般に上記したとおり、あるいは上記したクラスまたはサブクラスにて、あるいは本明細書にて記載したとおりである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００２９】
さらにもう一つ別の実施形態によれば、本発明は、式ＩＶ：
【化６】
［式中、Ｒｘは、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＣＮであり、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は一般に上記したとおり、あるいは上記したクラスまたはサブクラスにて、あるいは本明細書にて記載したとおりである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００３０】
さらにもう一つ別の実施形態によれば、本発明は、式Ｖ：
【化７】
［式中、Ｒｘは、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＣＮであり、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は一般に上記したとおり、あるいは上記したクラスまたはサブクラスにて、あるいは本明細書にて記載したとおりである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００３１】
さらにもう一つ別の実施形態によれば、本発明は、式ＶＩ：
【化８】
［式中、Ｒｘは、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＣＮであり、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は一般に上記したとおり、あるいは上記したクラスまたはサブクラスにて、あるいは本明細書にて記載したとおりである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００３２】
さらにもう一つ別の実施形態によれば、本発明は、式ＶＩＩ：
【化９】
［式中、Ｒｘは、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＣＮであり、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は一般に上記したとおり、あるいは上記したクラスまたはサブクラスにて、あるいは本明細書にて記載したとおりである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００３３】
本発明の化合物のアトロプ異性体が存在しうる。本発明はかくして上記した、あるいは上記したクラスまたはサブクラスにて、もしくは本明細書にて記載の式Ｉの化合物のアトロプ異性体の形態を包含する。
【００３４】
式Ｉの代表的な化合物は、以下の表１に示される。
表１：式Ｉの代表的化合物
【化１０】
【００３５】
３．本発明の化合物を製造する一般的方法
式Ｉの７−［ビアリール］−（１−ベンゾフラン−２−イル）メチルアミンは以下のスキームに示されるように調製されうる。適宜置換された２−ブロモ−６−ヒドロキシベンズアルデヒドまたはブロモサリチルアルデヒド（２）を、テトラヒドロフランおよびエタノール中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適当な塩基の存在下でブロモマロン酸ジエチルと反応させ（スキーム１）、２−カルボアルコキシベンゾフラン（３）を得た。別法として、２−カルボアルコキシベンゾフラン（３）は、適宜置換したブロモサリチルアルデヒドを、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下でブロモ酢酸エチルを用いて環化して調製されてもよい。式Ｉの化合物の合成に適する２−ブロモ−６−ヒドロキシベンズアルデヒドは既知の化合物であり、当業者であれば容易に製造することができる。ついで、得られた２−カルボアルコキシベンゾフラン（３）を水性水酸化ナトリウムまたは他の適当なアルコキシドで加水分解してカルボン酸を得、ついで、テトラヒドロフランなどの溶媒中、テトラヒドロフラン中ボランなどの適当な還元剤で処理することによりアルコール（４）に還元することができる。該アルコール（４）を、トルエンなどの溶媒中にあるトリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレートなどの標準的ミツノブ条件下でフタルイミドと反応させて、フタルイミド（５）を得る。ビアリール官能基の導入は所望のボロン酸を用いるパラジウム触媒の交差カップリング反応（すなわち、スズキ反応）により達成される。（５）を、ジオキサンなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの適当な塩基の存在下、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）などの触媒で処理することでビアリール生成物（５ａ）を得る。その後、（５ａ）を、エタノールなどの溶媒中、メチルアミンで処理することでフタルイミド系を除去し、式Ｉの化合物を得る。フタルイミド誘導体５ａをエタノール中にてメチルアミンで処理し、末端アミノ基を緩やかに脱保護させ、第１アミン、すなわち、Ｒ１およびＲ１’の各々が水素である式Ｉの化合物を得る。第１アミンは、既知の方法にて、例えばアルキル化または還元アルキル化により、式Ｉに適合する第２または第３アミンに変換されてもよい。
【化１１】
【００３６】
また、ビアリール系は、パラジウム触媒の交差カップリング反応（すなわち、スズキ反応）を介して２−カルボアルコキシベンゾフラン（３）上に直接導入されてもよい。２−カルボアルコキシ−７−メトキシベンゾフラン（３ａ）を、ジクロロメタンなどの溶媒中、三臭化ホウ素（スキーム１ａ）で処理することでフェノール（３ｂ）を得る。フェノール（３ｂ）を、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させ、トリフラート（３ｃ）を得る。ビアリール官能基の導入は所望のボロン酸を用いるパラジウム触媒の交差カップリング反応（すなわち、スズキ反応）により達成される。したがって、（３）または（３ａ）のいずれかを、ジオキサンなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの適当な塩基の存在下、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）などの触媒で処理することで、ビアリール生成物（３ｄ）が得られる。（３ｄ）にあるカルボアルコキシ官能基を、テトラヒドロフランなどの溶媒中、ホウ水素化リチウムなどの適当な還元剤で還元し、アルコール（４ａ）を直接得ることもできる。アルコール（４ａ）を、トルエンなどの溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレートなどの標準的ミツノブ条件下で反応させてフタルイミド（５ａ）を得る。
【化１２】
【００３７】
式Ｉの特定の化合物の場合、適宜置換した２−メトキシブロモベンゼン（６）と所望のボロン酸とのパラジウム触媒の交差カップリング反応（すなわち、スズキ反応）を介する合成の初期の段階でビアリール系を導入することが有用である（スキーム２）。（６）を、エチレングリコールジメチルエーテルなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの適当な塩基の存在下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの触媒で処理することでビアリールメトキシベンゼン（６ａ）を得る。（６ａ）にあるメトキシ基の除去は臭化水素（酢酸中３０重量％）を用いて達成され、フェノール（６ｂ）を得る。該フェノール（６ｂ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの適当な塩基の存在下、適宜置換した臭化アリルまたはアルコールでアルキル化し、アリルエーテル（７）を得る。得られたアリルエーテル（７）を還流しているメシチレンまたは他の適当な高沸点溶媒中で処理し、所望のクライセン転位生成物（８）を得る。（８）にある二重結合は、ジクロロメタンなどの溶媒中、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）と一緒に還流することで異性化され、２−プロペニルフェノール（９）を得る。（９）にある二重結合を、テトラヒドロフランおよび水などの溶媒系にて、四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムで処理することで酸化させて２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２ｃ）を得る。
【化１３】
【００３８】
別法として、メトキシベンゼン（６ａ）を、鉄（０）の存在下、酢酸中にて臭素で処理し、２−ブロモメトキシベンゼン（６ｃ）を得る。（６ｃ）を塩化イソプロピルマグネシウムおよび１−ホルミルピペリジンと、テトラヒドロフランなどの溶媒中にて反応させて２−メトキシベンズアルデヒド（２ｄ）を得る。メチル基の除去は、２−メトキシベンズアルデヒド（２ｄ）をジクロロメタンなどの溶媒中で三臭化ホウ素と反応させ、２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２ｃ）を得ることにより達成される。
【化１４】
【００３９】
また、ビアリールフェノール（６ｂ）と１,１−ジクロロジメチルエーテルとの、ジクロロメタンなどの溶媒中、四塩化チタニウムの存在下での処理は、直接、２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２ｃ）を提供する。
【化１５】
【００４０】
上記または本願明細書にて特定の代表的な実施形態が記載されているが、本願発明の化合物は、適当な出発物質を当業者に一般的に利用可能な方法により用いて、一般に上記される方法に従って調製され得るであろう。さらなる実施形態を本明細書にてさらに詳細に記載する。
【００４１】
４．使用、処方および投与
本発明の化合物は、脳セロトニン受容体の２Ｃサブタイプに対する親和性と、それに対するアゴニストまたは部分アゴニスト活性を有しており、したがって、種々の障害を治療し、かつ／または１種または複数の付随する症状を軽減させるのに利益がある。脳セロトニン受容体の２Ｃサブタイプの調節に関連するそうした障害を以下で詳細に説明する。本発明では、本発明の化合物は作用の迅速な発現に関係していると考えられる。本発明の化合物は、性機能障害での副作用が小さい。
【００４２】
本発明の化合物は、真性糖尿病（ｄｉａｂｅｔｏｇｅｎｅｓｉｓ）を引き起こすことなく、本明細書で述べる１種または複数の精神障害を治療するのに有用である。真性糖尿病は非定型抗精神病薬に付随する副作用である。特定の理論に拘泥するわけではないが、非定型抗精神病薬に付随する真性糖尿病は、これらの薬剤が５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストであるという事実からもたらされると考えられる。本明細書で述べるように、本発明の化合物は５−ＨＴ２Ｃアゴニストまたは部分アゴニストであり、したがって真性糖尿病には関連しない。
【００４３】
本発明の化合物は、妄想型、解体型、緊張型および未分化型を含む統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神障害およびその他の精神障害；アルツハイマー型認知症に付随するＬ−ＤＯＰＡ誘発性精神病；精神病；パーキンソン病に付随する精神病ならびにレビー小体病に付随する精神病などの１種または複数の精神障害を治療するのに有用である。
【００４４】
本発明の化合物は、統合失調症のいわゆる「陽性」および「陰性」症状を含む統合失調症型の精神障害に関連する症状を治療するのにも有用である。これらの症状には、例えば、精神病患者における幻覚、妄想、偏執症、不安神経症、激越（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）、過剰な攻撃性、緊張、思考障害、感情鈍麻および引きこもりまたは情動性離脱が含まれる。精神障害にしばしば付随する他の症状には、注意力不足および機能障害などの認知の障害または欠陥、鬱病、自殺、メタボリック症候群および薬物乱用が含まれる。したがって、本発明の他の実施形態では、精神障害に付随する１種または複数の症状を治療する方法を提供する。
【００４５】
他の実施形態では、本発明の化合物は、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、特定恐怖症、対人恐怖、社会不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、分離不安障害、物質誘発性不安障害および他の不安障害などの不安障害を治療するのに有用である。
【００４６】
他の実施形態によれば、本発明の化合物は双極性障害を治療するのに有用である。そうした双極性障害には、双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型および気分循環性障害；双極性躁病、認知症ならびに精神病性の特徴を伴った鬱病が含まれる。本発明の化合物は、双極性鬱病と双極性躁病の間で起こる循環を治療する（防止することを含む）のにも有用である。
【００４７】
上記した精神障害のより完全な説明は、「精神障害の診断および統計マニュアル（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」、第４版、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９９４年）に見出すことができる。その全内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【００４８】
ある実施形態では、本発明の化合物は１種または複数の抗精神病薬と併用して投与される。そうした抗精神病薬は当業界でよく知られており、若干挙げれば、それらにはクロザピン（例えば、Ｃｌｏｚａｒｉｌ（登録商標））、リスペリドン（例えば、Ｒｉｓｐｅｒｉｄａｌ（登録商標））、オランザピン（例えば、Ｚｙｐｒｅｘａ（登録商標））、クエチアピン（例えば、Ｓｅｒｏｑｕｅｌ（登録商標））、ジプラシドン（例えば、Ｇｅｏｄｏｎ（登録商標））、アリピプラゾール、アミスルピリド（ａｍｉｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール（例えば、Ｈａｌｄｏｌ（登録商標））、ロクサピン、メソリダジン、モリンドン、パーフェナジン、ピモジド、セロクエル（ｓｅｒｏｑｕｅｌ）、スルピリド、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジンおよびビフェプルノックスが含まれる。
【００４９】
本発明の化合物と１種または複数の抗精神病薬との併用は、妄想型、解体型、緊張型および未分化型を含む統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神障害およびその他の精神障害；Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性精神病；アルツハイマー型認知症に付随する精神病；パーキンソン病に付随する精神病；レビー小体病に付随する精神病；双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型および気分循環性障害などの双極性障害；双極性躁病、認知症ならびに精神病性の特徴を伴った鬱病の治療に有用である。いくつかの実施形態では、これらの併用は、例えば双極性鬱病と双極性躁病の間での循環を治療することを含む双極性障害の治療に有用である。
【００５０】
他の実施形態では、本発明の化合物を抗精神病薬と投与すると、抗精神病性の利益が得られ、他方、抗精神病薬のみを服用した場合に通常見られる特定の副作用（例えば、静座不能、ジストニア、パーキンソン病様ジスキネジアおよび遅発性ジスキネジア等）は排除または最少化される。
【００５１】
他の実施形態では、本発明の化合物は、大鬱病性障害、季節性情動障害、気分変調性障害、物質誘発性気分障害、その他の抑鬱障害などの１種または複数の抑鬱障害、および治療抵抗性の鬱病を治療するのに有用である。
【００５２】
本発明の他の態様は、大鬱病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽症躁病エピソードなどの１種または複数の気分エピソード；ならびに不安神経症および／または抑鬱気分を有する適応障害などの適応障害を治療するための方法を提供する。
【００５３】
本発明の化合物は、神経因性疼痛や性機能障害などの身体症状を含む抑鬱障害に関連する症状を治療するのにも有用である。他の身体症状には、絶望、無力、不安神経症および心配、認知障害の他覚徴候を伴うか伴わない記憶愁訴、喜びの感覚の喪失（無快感症）、動作緩慢、興奮性、および医療または食事レジメンの順守不足などのパーソナルケアに対する無関心が含まれる。
【００５４】
ある実施形態では、本発明は、鬱病に関連する性機能障害の治療方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、抑鬱障害または他の障害の治療のためにセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）を投与することに伴う性機能障害を治療する方法を提供する。性機能障害のそうした治療方法を以下に詳細に説明する。
【００５５】
ある実施形態では、本発明の化合物は、１種または複数の抗抑鬱剤と併用して投与する。適当な抗鬱剤には、例えば、セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）、混合セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、ホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）阻害剤、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、または非定型抗鬱剤を含む他の化合物が含まれる。本発明の化合物と併用して投与する他の抗鬱剤には、ＤＯＶ２１６３０３およびＤＯＶ２１９４７などのトリプル摂取阻害剤；アゴメロチン（ａｇｏｍｅｌｏｔｉｎｅ）などのメラトニンアゴニスト、超神経伝達物質再取り込み遮断薬（ＳＮＵＢ；例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅおよびＮｅｕｒｏｓｅａｒｃｈからのＮＳ−２３８９；Ｓｅｐｒａｃｏｒからの（Ｒ）−ＤＤＭＡ）および／またはサブスタンスＰ／ニューロキニン受容体アンタゴニスト（例えば、Ｍｅｒｃｋからのアプレピタント／ＭＫ−８６９；ＮｏｖａｒｔｉｓからのＮＫＰ−６０８；ＰｆｉｚｅｒからのＣＰＩ−１２２７２１；ＲｏｃｈｅからのＲ６７３；ＴａｋｅｄａからのＴＡＫ６３７；およびＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＧＷ−９７５９９）が含まれる。
【００５６】
本発明の化合物と併用して投与するための他の部類の抗鬱剤はノルアドレナリン作動性および選択的セロトニン作動性の抗鬱剤（ＮａＳＳＡ）である。ＮａＳＳＡの適当な例はミルタゼピンである。
【００５７】
本発明の化合物と併用して投与するための適当なＮＲＩには、第３アミン三環系および第２級アミン三環系が含まれる。第３アミン三環系の適当な例には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン（米国特許第２，５５４，７３６号を参照されたい。その全内容を出典明示により本明細書の一部とする。）およびトリミプラミンならびにその医薬上許容される塩が含まれる。第２級アミン三環の適当な例には、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリンならびにその医薬上許容される塩が含まれる。
【００５８】
本発明の化合物と併用して投与するための他のＮＲＩは、レボキセチン（ラセミ体として投与されることが多いＥｄｒｏｎａｘ（商標）；２−［α−（２−エトキシ）フェノキシ−ベンジル］モルホリン；米国特許第４，２２９，４４９号を参照されたい。その全内容を出典明示により本明細書の一部とする。）である。
【００５９】
本発明の化合物と併用して投与するための適当なＳＳＲＩには、シタロプラム（１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル；米国特許第４，１３６，１９３号；Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：１５３，１９７７年；Ｄｕｆｏｕｒら、Ｉｎｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２：２２５，１９８７年；Ｔｉｍｍｅｒｍａｎら、ｉｂｉｄ．，２３９を参照されたい。そのそれぞれの全体を出典明示により本明細書の一部とする。）；塩酸塩の形態、およびその２つのイソ型のラセミ混合物として市販されているフルオキセチン（Ｎ−メチル−３−（ｐ−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−フェニルプロピルアミン；例えば、米国特許第４，３１４，０８１号；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１：１４１２，１９８８年を参照されたい。そのそれぞれを出典明示により本明細書の一部とする。）；フルオキセチン／オランザピンの組合せ；フルボキサミン（５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ペンタノンＯ−（２−アミノエチル）オキシム；米国特許第４，０８５，２２５号；Ｃｌａａｓｓｅｎら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ６０：５０５，１９７７年；Ｄｅ Ｗｉｌｄｅら、Ｊ．Ａｆｆｅｃｔｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄ．４：２４９，１９８２年；Ｂｅｎｆｉｅｌｄら、Ｄｒｕｇｓ ３２：３１３，１９８６年を参照されたい。そのそれぞれの全体を出典明示により本明細書の一部とする。）；パロキセチン（トランス−（−）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン；米国特許第３，９１２，７４３号；同第４，００７，１９６号；Ｌａｓｓｅｎ，Ｅｕｒ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４７：３５１，１９７８年；Ｈａｓｓａｎら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９：７０５，１９８５；Ｌａｕｒｓｅｎら、Ａｃｔａ Ｐｓｙｃｈｉａｔ．Ｓｃａｎｄ．７１：２４９，１９８５年；Ｂａｔｔｅｇａｙら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ１３：３１，１９８５年を参照されたい。そのそれぞれの全体を出典明示により本明細書の一部とする。）；セルトラリン、（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフチルアミン塩酸塩；米国特許第４，５３６，５１８号を参照されたい。その全内容を出典明示により本明細書の一部とする。）；エスシタロプラム（米国特許第ＲＥ３４，７１２号を参照されたい。）ならびにその医薬上許容される塩が含まれる。
【００６０】
本発明の化合物と併用して投与するための適当なＭＡＯＩには、イソカルボキサジド、フェネルジン、セレギリンおよびトラニルシプロミンならびにその医薬上許容される塩が含まれる。
【００６１】
本発明の化合物と併用して投与するための適当な可逆性ＭＡＯＩには、モクロベミド（４−クロロ−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）−エチル］ベンズアミド、米国特許第４，２１０，７５４号を参照されたい。その全内容を出典明示により本明細書の一部とする。）、セレギリンおよびその医薬上許容される塩が含まれる。
【００６２】
本発明の化合物と併用して投与するための適当なＳＮＲＩには、ベンラファクシン（米国特許第４，５３５，１８６号を参照されたい。その全内容を出典明示により本明細書の一部とする。米国特許第５，９１６，９２３号、同第６，２７４，１７１号、同第６，４０３，１２０号、同第６，４１９，９５８号、同第６，４４４，７０８号も参照されたい。そのそれぞれの全体を出典明示により本明細書の一部とする。）および医薬上許容される塩ならびにＯ−デスメチルベンラファクシンコハク酸塩を含む類似体；ミルナシプラン（Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−アミノメチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド；米国特許第４，４７８，８３６号；Ｍｏｒｅｔら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ２４：１２１１〜１９頁、１９８５年を参照されたい。そのそれぞれの全体を出典明示により本明細書の一部とする。）；ネファゾドン（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ ａｎｄ Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ Ｌａｂｓ Ｉｎｃ．から入手できる）；デュロキセチン；ならびにその医薬上許容される塩が含まれる。
【００６３】
本発明の化合物と併用して投与するための適当なＣＲＦアンタゴニストには、国際特許明細書番号ＷＯ９４／１３６４３、ＷＯ９４／１３６４４、ＷＯ９４／１３６６１、ＷＯ９４／１３６７６およびＷＯ９４／１３６７７に記載の化合物が含まれる。
【００６４】
本発明の化合物と併用して投与するための適当な非定型抗鬱剤には、ブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（商標）；（±）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１，１−ｄｉｍ−エチルエチル）アミノ］−１−プロパノン）、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジンならびにその医薬上許容される塩が含まれる。他の適当な非定型抗鬱剤はシブトラミンである。
【００６５】
本発明の化合物と併用して投与するための具体的な抗鬱剤には、これらに限定されないが、アジナゾラム、アラプロクラート、アルネスピロン、アミネプチン、アミトリプチリン、アミトリプチリン／クロルジアゼポキシドの組合せ、アモキサピン、アプレピタント、アチパメゾール、アザミアンセリン（ａｚａｍｉａｎｓｅｒｉｎ）、バジナプリン、ベフラリン、ビフェメラン、ビノダリン（ｂｉｎｏｄａｌｉｎｅ）、ビペナモール、ブロファロミン、ブプロプリオン、カロキサゾン、セリクラミン、シアノプラミン、シモキサトン、シタロプラム、クレメプロール、クロミプラミン、クロボキサミン、ダゼピニル、デアノール、デメキシプチリン、デシプラミン、Ｏ−デスメチルベンラファクシン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドキセピン、ドロキシドパ、デュロキセチン、エルザソナン（ｅｌｚａｓｏｎａｎ）、エネフェキシン、エプタピロン、エスシタロプラム、エスタゾラム、エトペリドン、フェモキセチン、フェンガビン、フェゾラミン、フルオトラセン、フルオキセチン、フルボキサミン、ゲピロン、イダゾキサン、イミプラミン、インダルピン、インデロキサジン、イプリンドール、イソカルボキサジド、レボプロチリン、リトキセチン、ロフェプラミン、マプロチリン、メジホキサミン、メタプラミン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルタザピン、モクロベミド、モンチレリン、ネブラセタム、ネホパム、ネホゾジン（ｎｅｆｏｚｏｄｉｎｅ）、ネミチチド（ｎｅｍｉｔｉｔｉｄｅ）、ニアラミド、ノミフェンシン、ノルフルオキセチン、ノルトリプチリン、オロチレリン、オキサフロザン、パロキセチン、フェネルジン、ピナゼパム、ピルリンドン（ｐｉｒｌｉｎｄｏｎｅ）、ピゾチリン、プロトリプチリン、レボキセチン、リタンセリン、ロバルゾタン、ロリプラム、セレギリン、セルクロレミン（ｓｅｒｃｌｏｒｅｍｉｎｅ）、セルトラリン、セチプチリン、シブトラミン、スルブチアミン、スルピリド、スネピトロン、テニロキサジン、トザリノン、チモリベリン（ｔｈｙｍｏｌｉｂｅｒｉｎ）、チアネプチン、チフルカルビン、トフェナシン、トフィソパム、トロキサトン、トモキセチン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプリミン（ｔｒｉｍｉｐｒｉｍｉｎｅ）、ベンラファクシン、ベラリプリド、ビラゾドン（ｖｉｌａｚｏｄｏｎｅ）、ビロキサジン、ビクアリン（ｖｉｑｕａｌｉｎｅ）、ジメリジンやゾメトラピン（ｚｏｍｅｔｒａｐｉｎｅ）およびその医薬上許容される塩、ならびにセントジョーンズワートハーブ（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ ｗｏｒｔ ｈｅｒｂ）またはセイヨウオトギリソウ（Ｈｙｐｅｎｃｕｉｎ ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ）もしくはその抽出物が含まれる。
【００６６】
本発明の化合物と併用して投与するための適当な部類の抗不安神経症剤には、５−ＨＴＩＡアゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴＩＡ部分アゴニスト、ニューロキニン受容体（ＮＫ）アンタゴニスト（例えば、サレズタントおよびオサネタント）および副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが含まれる。本発明で用いることができる適当な５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストまたはアンタゴニストには、特に、５−ＨＴ１Ａ受容体部分アゴニストのブスピロン、フレシノキサン、ジェピロンおよびイプサピロンならびにその医薬上許容される塩が含まれる。５−ＨＴＩＡ受容体アンタゴニスト／部分アゴニスト活性を有する化合物の例はピンドロールである。新規な５ＨＴ１Ａアゴニスト、バリザ（ｖａｒｉｚａ）、アルネスピロン、ジェピロン、スネピトロン、ＭＫＣ２４２、ビラゾドン（ｖｉｌａｚｏｄｏｎｅ）、エプタピロンおよびＯｒｇａｎｏｎからのＯＲＧ１２９６２；ロバルゾタンなどの新規な５ＨＴ１Ａアンタゴニスト；エルザソナン（ｅｌｚａｓｏｎａｎ）などの新規な５−ＨＴ１Ｂアゴニスト；ＹＭ−９９２（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからの）およびネミフィチド（ｎｅｍｉｆｉｔｉｄｅ）などの新規な５ＨＴ２アンタゴニスト。
【００６７】
本発明によれば、本発明の組合せは、鬱病または他の気分障害を治療するのに有用な１種または複数の他の薬剤と一緒に投与することができる。あるいは、またはさらに、本発明の組合せは、哺乳動物が罹っている鬱病または気分障害に関係するかまたは関係しない、哺乳動物の任意の他の症状または病状を治療するのに活性な１種または複数の他の薬剤とともに投与することができる。そうした薬剤の例には、例えば、血管新生阻害剤、抗腫瘍薬、抗糖尿病薬、抗感染症薬、疼痛緩和剤、抗精神病薬、胃腸薬等またはその組合せが含まれる。本発明の実施において有用な他の薬剤には、例えば、抗鬱剤の効能を高めるのに用いられる補助療法が含まれる。そうした補助薬は、例えば気分安定剤（例えば、リチウム、バルプロ酸、カルバマゼピン等）；ピンドロール、興奮剤（例えば、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン等）；または甲状腺賦活剤（例えば、Ｔ３）；抗精神病薬、抗不安神経症剤（例えば、ベンゾジアゼピン）および／または性的機能不全を緩和する薬剤（例えば、抗不安神経作用も有するブスピロン；アマンタジン、プラミペキソール、ブプロピオンなどのドーパミンアゴニスト）が含まれる。
【００６８】
本発明の化合物は、５−ＨＴ２Ｃ修飾因子として、様々な障害を治療するのに有用である。そうした障害には、月経前症候群（ＰＭＳ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、パーキンソン病などの動作または運動障害；慢性疲労症候群、神経性無食欲症、睡眠の障害（例えば、睡眠時無呼吸）および無言症が含まれる。
【００６９】
月経前不快気分障害すなわちＰＭＤＤは重症型のＰＭＳである。ＰＭＳと同様にＰＭＤＤは通常、月経の開始の前の週に起こり、その数日後になくなる。ＰＭＤＤは日々の生活、特に女性のその家族や友人との関係を妨げる、月々の重い気分の変動や肉体的症状を特徴とする。ＰＭＤＤ症状は、対処やすいかまたは正常な月経前症状をはるかに超えたものである。
【００７０】
ＰＭＤＤは、興奮、憂うつな気分、不安神経症、睡眠障害、集中力の欠如、怒りの爆発、乳房の圧痛および膨満を含む症状が組み合わさったものである。診断基準では憂うつな気分、不安神経症、気分変動または興奮の症状を重視する。通常の月経期間を有する米国女性の２０人に１人までがこの状態にある。他の実施形態によれば、本発明は、ＰＭＤＤに付随する１種または複数の症状の治療方法を提供する。
【００７１】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）はＰＭＤＤに付随する症状を治療するための現在の好ましい方法である。他の態様によれば、本発明は、ＳＳＲＩと併用して式Ｉの化合物を投与することによって、ＰＭＤＤ、またはＰＭＤＤに付随する１種もしくは複数の症状の治療方法を提供する。ある実施形態では、ＳＳＲＩはフルオキセチン、ベンラファクシン、パロキセチン、デュロキセチンまたはセルトラリンである。
【００７２】
他の実施形態によれば、本発明の化合物は、種々の摂食障害を治療するのに有用である。ある実施形態では、摂食障害は過食症、多食症または神経性無食欲症である。ある実施形態では、本発明の化合物は、胃腸の運動性または腸の推進力の機能不良などの胃腸障害を治療するのに有用である。本発明の化合物は、体重減少または体重管理の関連（例えば、カロリーまたは食料摂取量の削減および／または食欲抑制）でも有用である。そうした方法は、尿崩症、ＩＩ型糖尿病、循環器疾患、高血圧症、高脂質血症、脳卒中、変形性関節症、睡眠時無呼吸、胆嚢疾患、痛風、いくつかの癌、いくつかの不妊症および早期死亡を含む併存疾患を結果としてもたらす肥満の治療に特に有用である。
【００７３】
ある実施形態では、本発明の化合物は１種または複数の抗肥満剤と併用して投与される。そうした抗肥満剤は当業界で知られており、それらにはアポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質（アポ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、１１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素−１（１１（β−ＨＳＤ１型）阻害剤、ＰＹＹ３．３６およびその類似体、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤（シブトラミンなど）、交感神経様アゴニスト、Ｒ３アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト（ブロモクリプチンなど）、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド１受容体アンタゴニスト（例えば、リモナバン）、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤（テトラヒドロリプスタチン、すなわちオーリスタットなど）、食欲抑制剤（ボンベシンアゴニストなど）、神経ペプチド−Ｙ受容体アンタゴニスト、甲状腺ホルモン剤（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、デヒドロエピアンドロステロンもしくはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子（ＡｘｏｋｉｎｅＴＡなど）、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニストならびにニューロメディンＵ受容体アゴニストが含まれる。
【００７４】
他の実施形態では、本発明の化合物は、オーリスタット、シブトラミン、ブロモクリプチン、エフェドリン、レプチン、リモナバン、偽エフェドリン、ＰＹＹ３．３６またはその類似体および２−オキソ−Ｎ−（５−フェニイピラジニル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドから選択される抗肥満剤と併用して投与される。本発明の他の態様によれば、本発明の化合物は、運動や賢明な食事などの肥満のための典型的な処置と合わせて抗肥満剤と併用して投与される。
【００７５】
他の実施形態によれば、本発明の化合物は、糖尿病および付随する病態を治療するための１種または複数の薬剤と併用して投与される。ある実施形態では、本発明の化合物は、インスリンおよびインスリン類似体（例えば、リスプロインスリン）；ＧＬＰ−１（７−３７）（インスリノトロピン）およびＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２；スルホニル尿素およびその類似体：クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、Ｇｌｙｐｉｚｉｄｅ（登録商標）、グリメピリド、レパグリニド、メグリチニド；ビグアニド：メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン；＜＜２−アンタゴニストおよびイミダゾリン：ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン；他のインスリン分泌促進剤：リノグリリド、Ａ−４１６６；グリタゾン系：シグリタゾン、Ａｃｔｏｓ（登録商標）（ピオグリタゾン）、エングリタゾン、トログリタゾン、ダルグリタゾン、Ａｖａｎｄｉａ（登録商標）（ＢＲＬ４９６５３）；脂肪酸酸化阻害剤：クロモキシル、エトモキシル；グルコシダーゼ阻害剤：アカルボース、ミグリトール、エミグリテート、ボグリボース、ＭＤＬ−２５，６３７、カミグリボース、ＭＤＬ−７３，９４５；１３−アゴニスト：ＢＲＬ３５１３５、ＢＲＬ３７３４４、ＲＯ１６−８７１４、ＩＣＩＤ７１１４、ＣＬ３１６，２４３；またはホスホジエステラーゼ阻害剤：Ｌ−３８６，３９８を含む１種または複数のこのような薬剤と併用して投与される。
【００７６】
他の実施形態では、本発明の化合物は、１種または複数の脂質低下薬：ベンフルオレックス：バナジウム酸塩およびバナジウム錯体（例えば、Ｎａｇｉｉｖａｎ（登録商標））およびペルオキソバナジウム錯体；アミリンアンタゴニスト；グルカゴンアンタゴニスト；グルコネオゲネシス阻害剤；ソマトスタチン類似体；抗脂肪分解剤：ニコチン酸、アシピモックス、ＷＡＧ９９４、プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ”）、ＡＣ２９９３、ナテグリニド、アルドースレダクターゼ阻害剤（例えば、ゾポレスタット）、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトール脱水素酵素阻害剤、ナトリウム−水素交換１型（ＮＮＥ−１）阻害剤および／またはコレステロール生合成阻害剤、またはコレステロール吸収阻害剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、もしくはＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、もしくはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼまたはシンターゼ遺伝子発現阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブラート、ＡＣＡＴ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤あるいは抗酸化剤と併用して投与される。他の実施形態では、本発明の化合物は、血漿コレステロールレベルを低下させるように作用する１種または複数の天然由来化合物と併用して投与される。そうした天然由来の化合物は一般に栄養補給食品と称され、それらには例えばニンニク抽出物、フーディア（Ｈｏｏｄｉａ）植物抽出物およびナイアシンが含まれる。
【００７７】
ある実施形態では、本発明の化合物は、哺乳動物において望ましい膀胱制御を誘発するか、助けるかまたは維持させるのに有用である。この方法は、膀胱不安定症または尿失禁に悩むかまたはそれを起こし易い哺乳動物を治療するのに特に有用である。本発明の方法は、特発性膀胱不安定症、夜尿、夜間頻尿、排尿機能障害および尿失禁（例えば、ストレス失禁、急迫性尿失禁および／または混合性尿失禁を含む）を含む、膀胱関連の尿路病態や膀胱不安定の防止、治療または抑制を含む。また、本発明の化合物を投与することによって、前立腺肥大に続く膀胱不安定症も治療可能かまたは防止可能である。これは、そうでなければ健康な人の、尿道緊張度を高め、望ましくない尿漏出を減少させるための方法である。例えば、本発明の方法は、出産後の女性の最初の１年間によく起こる尿漏出を軽減させるのに適用することができる。
【００７８】
他の実施形態では、本発明の化合物は、尿貯留または排尿筋括約筋筋失調を治療するのに有用である。尿貯留に悩んでいる患者には、脊髄損傷に悩む患者または良性前立腺過形成を有する男性患者が含まれる。
【００７９】
本発明によれば、本発明の化合物は、望むときにいつでも、排尿を一時的に遅らせるように促すのにも有用である。そうした化合物は、本発明に従って、適用できる任意の状況で、膀胱を安定化させるように利用することができる。したがって本発明の方法は、レシピエントが排尿の切迫や頻度を制御できるようするのに利用することができる。
【００８０】
本発明のいくつかの実施形態では、本発明の化合物は、切迫性尿失禁（膀胱不安定症、神経因性膀胱、排尿機能障害、過活動膀胱、排尿筋過活動、排尿筋過反射または無抑制膀胱としても知られている）または混合性尿失禁の治療、抑制および／または改善のためにそれを必要とする哺乳動物に投与される。本発明の用途には、これらに限定されないが、尿意切迫が前立腺炎、前立腺肥大、間質性膀胱炎、尿路感染症または膣炎に付随する膀胱の活動および不安定のためものが含まれる。本発明の方法は、頻尿切迫症候群および低頻度排尿症候群としても知られている尿回数減少の病態の抑制または矯正を助けるのにも用いることができる。
【００８１】
本発明の化合物は、利尿薬、バソプレシンアンタゴニスト、抗コリン剤、鎮静剤もしくは催眠剤、麻薬、α−アドレナリンアゴニスト、α−アドレナリンアンタゴニストまたはカルシウムチャンネル遮断薬を含む他の医薬品の投与に付随するかまたはそれによってもたらされる尿失禁、尿不安定症または尿意逼迫を治療、阻止または制限するのに用いることもできる。
【００８２】
本発明の化合物は、成人や小児用の使用を含むそうした緩和を必要とするヒトにおける、膀胱の制御を誘起するかまたは助けるため、あるいは、本明細書で述べる病弊を防止するかまたは治療するために有用である。これらは、特にイヌやネコの膀胱の制御法を含む、獣医学的用途にも利用することができる。望むなら、本明細書の方法は、ヒツジ、ウシ、ブタおよびウマの種族などの家畜にも用いることができる。
【００８３】
本発明によれば、本発明の化合物は、膀胱の働きを調節するために単独で投与するか、あるいは膀胱の働きを調節するのに有用な１種または複数の他の薬剤と併用して（同時かまたは逐次的に）投与することができる。それに代わるかまたはそれに加えて、本発明の化合物は、膀胱の働きの調節を必要とする個体が苦しむ１種または複数の他の症状、障害または疾病の治療または防止に有用な１種または複数の他の薬剤と併用して投与することができる。
【００８４】
膀胱の働きの調節、特に尿失禁の治療、防止、抑制および／または改善に有用な他の薬剤には、例えば、酢酸デスモプレシン（Ａｖｅｎｔｉｓ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからＤＤＡＶＰ（登録商標）鼻腔用スプレーおよびＤＤＡＶＰ（登録商標）錠剤として入手可能）、ならびに酢酸デスモプレシン鼻腔用チューブ（Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．から入手可能）が含まれる。他の製品には、例えば、酒石酸トルテロジン（Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＆ ＵｐｊｏｈｎからＤｅｔｒｏｌｔｍ錠剤として入手可能）、塩酸オキシブチニン（ＡＬＺＡ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからＤｉｔｒｏｐａｎ（登録商標）錠剤およびシロップ剤およびＤｉｔｒｏｐａｎ ＸＬ（登録商標）持続放出錠剤の形態で入手可能）、臭化プロパンタリン（Ｒｏｘａｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．から錠剤の形態で入手可能）、ヒヨスチアミンおよび硫酸ヒヨスチアミン（それぞれＣｙｓｔｏｐａｚ（登録商標）錠剤およびＣｙｓｔｏｐａｚ−Ｍ（登録商標）時限放出カプセルとしてＰｏｌｙＭｅｄｉｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｕ．Ｓ．Ａ．），Ｉｎｃ．から入手可能）、ヒヨスチアミン臭化水素酸塩、フラボキセイトＨＣｌ（ＡＬＺＡ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからＵｒｉｓｐａｓ（登録商標）１００ｍｇ錠剤で入手可能）、イミプラミンＨＣｌ（Ｇｅｎｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から１０ｍｇ、２５ｍｇおよび５０ｍｇの錠剤で入手可能）、フェニルプロパノールアミン、ミドドリンＨＣｌ（Ｓｈｉｒｅ ＵＳ Ｉｎｃ．から２．５ｍｇおよび５ｍｇのＰｒｏａｍａｔｉｎｅ（登録商標）錠剤で入手可能）、フェノキシベンズアミンＨＣｌ（ＷｅｌｌＳｐｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＤｉｂｅｎｚｙｌｉｎｅ（登録商標）カプセル剤として入手可能）およびプラゾシンＨＣｌ（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．からＭｉｎｉｐｒｅｓｓ（登録商標）カプセル剤で入手可能）が含まれる。これらの医薬品のそれぞれは、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．ａｔ Ｍｏｎｖａｌｅ，ＮＪ０７６４５−１７４２出版の「医師用卓上参考書（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）」、第５５版、２００１年に挙げられているものを含む（その対応する部分を出典明示により本明細書の一部とする。）、当業界で周知の薬剤有効量およびレジメンで投与することができる。
【００８５】
膀胱の働きを調節するように作用できるさらに他の薬剤には、例えば、５ＨＴ２Ｃ受容体の他の調節剤が含まれる。例えば、米国特許出願第２００４／０２３５８５６号（その全内容を出典明示により本明細書の一部とする）は本発明の実施に有用である様々な５ＨＴ２Ｃ受容体修飾因子を記載している。他の５ＨＴ２ＣアゴニストはＢｉｓｈｏｐら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔ１３：１６９１〜１７０５頁、２００３年に例示されている。その全内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【００８６】
膀胱の働きを調節するように作用できるさらに他の薬剤には、例えば、１種または複数のＫＣＮＱカリウムチャンネルの修飾因子が含まれる。本発明のいくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＫＣＮＱ２／３またはＫＣＮＱ３／５の１種または複数のアゴニストと一緒に投与される。そうしたＫＣＮＱ修飾因子には、例えば、米国特許第５，３８４，３３０号に記載の化合物および米国特許第５，５６５，４８３号に記載の化合物、ならびに、米国特許出願第２００２／０１８３３９５号および同第２００４／００２９９４９号に記載の化合物が含まれる。これらの特許および特許出願のそれぞれの全内容を出典明示により本明細書の一部とする。本発明のいくつかの実施形態では、本発明の化合物はレチガビンと一緒に投与される。
【００８７】
本発明のいくつかの実施形態では、本発明の化合物は、これらに限定されないが、米国特許第６，１９４，４０７号（Ｆａｉｌｌｉら）、同第６，０９０，８０３号（Ｆａｉｌｌｉら）、同第６，０９６，７３６号（Ｏｇａｗａら）および同第６，０９６，７３５号（Ｏｇａｗａら）に記載のものを含むバソプレシンアゴニストとして作用する１種または複数の化合物と一緒に投与される。
【００８８】
一般に、本発明によれば、１種または複数の本発明の化合物を、１種または複数のα−アドレナリン受容体アゴニストおよび／または１種または複数の他の交感神経興奮剤と一緒に投与することがしばしば望ましい。
【００８９】
本発明によれば、式Ｉの化合物は、例えば、気晴らしのための物質（ｒｅｃｒｅａｔｉｏｎａｌ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）（例えば、アルコール、たばこ［例えばニコチン］）、薬理作用のある物質（例えば、鎮痛剤［例えば、Ｖｉｃｏｄｉｎ（登録商標）、Ｌｏｒｔａｂ（登録商標）、Ｌｏｒｃｅｔ（登録商標）、Ｐｅｒｃｏｃｅｔ（登録商標）、Ｐｅｒｃｏｄａｎ（登録商標）、Ｔｙｌｏｘ（登録商標）、ヒドロコドン、ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）、メタドン、トラマドール等］、トランキライザー、興奮剤または鎮静剤）ならびに不正薬物（例えば、マリファナ、ヘロイン、コカイン、エクスタシー、ＬＳＤ、ＰＣＰ、メタンフェタミン等）を含む様々な物質のいずれかのための依存症、離脱症状またはその症候を治療、防止または緩和するのに用いることができる。
【００９０】
本明細書で用いる「薬物乱用」なる語は、米国精神医学会の用語および統計に関する作業部会（Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって作成された「精神障害の診断および統計マニュアル」、第４版（１９９４年）（「ＤＳＭ−ＩＶ」）の基準設定方式を参考にして定義することができる。薬物乱用の特徴は、物質の反復使用に関連した反復性でかつ重大で有害な結果によって呈される物質使用の不適応パターンである。ＤＳＭ−ＩＶに挙げられているように、薬物乱用は、１２か月以内に起こる以下の１つ（または複数）、すなわち、（１）職場、学校または家庭での主要な役割義務の遂行に失敗をもたらす反復性物質の使用、（２）肉体的に危険な状況での反復性物質の使用、（３）反復性物質関連の法律的問題、および（４）その物質の影響により引き起こされるかまたは悪化する、持続性または反復性の社会的または人間関係の問題を有しているにもかかわらず持続的に物質を使用することによって示される、臨床的に重大な機能障害または苦痛をもたらす薬物乱用の不適応パターンと定義される。さらに、ＤＭＳ−ＩＶは、薬物乱用の症状が物質依存症の基準に適合しないことを求めている。
【００９１】
本明細書で用いる「物質依存症」なる語は、米国精神医学会の用語および統計に関する作業部会によって作成された「精神障害の診断および統計マニュアル」、第４版（１９９４年）（「ＤＳＭ−ＩＶ」）の基準設定方式を参考にして定義することができる。ＤＳＭ−ＩＶに示されている物質依存症の基準は、同じく１２か月以内のいずれかの時点で起こる以下の群、すなわち、（１）（ａ）所望の効果を得るのに実質的に増加した物質の量が必要であるか、または、（ｂ）同じ物質の量を継続して用いて、効果が実質的に低下していることによって定義される耐性、（２）（ａ）特定の物質について特徴的な離脱症候群か、または（ｂ）禁断症状を緩和または回避するために同じかまたは密接に関連した物質をとることによって示される離脱症状、（３）物質をしばしば、所定の量より多量にまたは所定の期間より長期間摂取すること、（４）物質の使用を減らすかまたは制御しようとする持続的願望、またはそのことへの努力の不成功が見られること、（５）その物質を獲得するか、その物質を使用するかまたはその影響から回復する行動に膨大な時間が費やされること、（６）物質使用の使用によって重要な社会的、職業上の活動またはレクリエーション活動が断念されるかまたは低下すること、および（７）その物質によって引き起こされるかまたは悪化する可能性のある、持続性または反復性の肉体的または心理学的問題を有することを知っているにもかかわらず物質使用を継続することから選択される少なくとも３つによって示される、臨床的に重大な機能障害または苦痛をもたらす物質使用のパターンである。物質依存症は、耐性または離脱症状が存在する証拠である生理学的依存症を伴っても、それを伴わなくても（そこでは耐性または離脱症状が存在しない）よい。ＤＳＭ−ＩＶで示されている条件のうちの４つに鎮静が含まれている。これらタイプの鎮静は、依存症が停止した後経過した時間間隔と、依存症の基準に含まれる症状の１つまたは複数が持続的に存在するかどうかということに基づいている。
【００９２】
ある実施形態では、本発明の化合物は、アルコール依存症の治療（例えば、アルコール摂取の節制、欲求低下および再発防止のための治療を含む、アルコールの乱用、中毒および／または依存症）および／またはたばこ中毒の治療（例えば、たばこの喫煙の欲求低下および再発防止のための治療を含む、喫煙中毒、停止および／または依存症）に有用である。
【００９３】
本発明による薬物乱用の評価では、例えば、不正薬物使用の９つの異なるカテゴリー：マリファナ、コカイン、ヘロイン、幻覚剤、吸入薬、ならびに処方せん型の鎮静薬、トランキライザー、興奮剤および鎮静剤の非医学用途についての情報が得られる、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｕｒｖｅｙ ｏｎ Ｄｒｕｇ Ｕｓｅ ａｎｄ Ｈｅａｌｔｈ（ＮＳＤＵＨ）を参照することができる。これらのカテゴリーにおいて、ハシシュはマリファナに含まれ、クラックはコカインの一形態とされている。複数の薬物が、ＬＳＤ、ＰＣＰ、ペヨーテ、メスカリン、マッシュルームおよび「エクスタシー」（ＭＤＭＡ）を含む幻覚剤カテゴリーのもとで分類されている。吸入薬には、亜硝酸アミル、洗浄液、ガソリン、塗料および接着剤などの様々な物質が含まれる。処方せん型の薬物の４つのカテゴリー（鎮痛剤、トランキライザー、興奮剤および鎮静剤）は処方せんによって、また時には、不法に「路上で」入手できる様々な薬物に及ぶ。メタンフェタミンは興奮剤の一種と考えられる。レスポンデントは、それが彼らのために処方されたものではない薬物か、または経験またはそれらがもたらす感触のためだけに服用した薬物の使用についてのみ報告するように求められる。店頭販売の薬物や処方せん薬物の合法的使用は含まれない。ＮＳＤＵＨ報告は、４つの処方せん型の薬物のグループを「何らかの精神治療剤（ａｎｙ ｐｓｙｃｈｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」と称するカテゴリーにまとめている。
【００９４】
ＮＳＤＵＨは、ビール、ワイン、ウイスキー、ブランデーおよびカクテルなどのアルコール飲料の消費の頻度についての質問を用いてアルコール乱用をカテゴリー化している。質問が与えられる前に、包含される飲料の種類の例の広範なリストがレスポンデントに与えられる。１「ドリンク（ｄｒｉｎｋ）」とは、１缶もしくは１瓶のビール、グラス１杯のワインもしくは１つのワインクーラー、ワンショットのリカー、またはリカーの入った１杯のカクテルと定義する。レスポンデントが１ドリンクを１回か２回だけすすった場合は消費と見なさない。この報告については、アルコール使用の普及度の推定は、男性と女性の両方、ならびにすべての年齢について主に以下の３つのレベルで報告されている。
カレント（Ｃｕｒｒｅｎｔ）使用−過去３０日間で少なくとも１ドリンク（ビンジ使用およびヘビー使用を含む）。
ビンジ（Ｂｉｎｇｅ）使用−過去３０日間で少なくとも１回、同一時点で５ドリンク以上（ヘビー使用を含む）。
ヘビー（ｈｅａｖｙ）使用−過去３０日間で異なる５日間、同一時点で５ドリンク以上。
【００９５】
ＮＳＤＵＨは、紙巻きたばこ、かみたばこ、嗅ぎたばこ、葉巻たばこおよびパイプたばこを含むたばこ製品の使用も特徴づけしている。解析のために、かみたばこと嗅ぎたばこについてのデータは「無煙たばこ」としてまとめられている。紙巻きたばこ使用は、「紙巻きたばこの一部またはすべて」を喫煙することと定義されている。最近の紙巻きたばこ喫煙者の間のニコチン依存度を決めるための質問もＮＳＤＵＨに含まれている。ニコチン依存度は、ニコチン依存症候群スケール（ＮＩｃｏｔｉｎｅ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｓｃａｌｅ）（ＮＤＳＳ）またはファガストロームニコチン依存度テスト（Ｆａｇｅｒｓｔｒｏｍ Ｔｅｓｔ ｏｆ ＮＩｃｏｔｉｎｅ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ）（ＦＴＮＤ）による基準に基づいている。
【００９６】
他の実施形態では、本発明の化合物は、ニコチン、アルコールへの中毒、および他の物質の乱用を含む薬物中毒離脱症状を治療するのに有用である。人々は、これらに限定されないが、紙巻きたばこ、葉巻たばこまたはパイプたばこの喫煙、あるいはたばこもしくはかみたばこの経口または経鼻摂取を含む任意の形態でのたばこの使用の中断によりもたらされるニコチン離脱の症状にしばしば悩んでいる。そうした経口または経鼻たばこには、これらに限定されないが、嗅ぎたばこやかみたばこが含まれる。ニコチン使用の停止またはニコチン使用の量を少なくするとしばしば２４時間以内に、不快な憂うつ感；頭部ふらふら感；不眠症；興奮性、欲求不満もしくは怒り；不安神経症；神経的な震え；集中力の欠如；不穏状態；心拍数減少；食欲増進または体重増加；およびたばこまたはニコチンの渇望を含む症状を伴う。これらの症状は、社会的、職業上または他の重要な機能の分野において、臨床的に重要な苦痛または障害をしばしば引き起こす。
【００９７】
注入または経口での喫煙または鼻腔内吸入によるオピオイドの投与、典型的には自己投与の停止または低減は、特徴的なオピオイド禁断状態の存在をしばしばもたらす。この禁断状態は、オピオイド使用後に、ナロキソンまたはナルトレキソンなどのオピオイドアンタゴニストの投与によって、誘発させることもできる。オピオイド禁断は、一般にオピオイドアゴニストの効果とは逆の症状を特徴としている。これらの禁断症状には、不安神経症；不穏状態；しばしば背中や脚の筋肉痛；オピオイドへの渇望；興奮、および疼痛への敏感性増加；不快な気分；吐き気または嘔吐；流涙；鼻漏；乳頭の膨張；立毛；発汗；下痢；あくび；発熱；および不眠症が含まれる。依存症が、ヘロインなどの短時間作用性のオピオイドによる場合、禁断症状は通常、最後の投与から６〜２４時間以内に起こり、他方、メタドンなどの長時間作用性のオピオイドを用いた場合、症状が発現するのに２〜４日間かかる。これらの症状は、社会的、職業上または他の重要な機能の分野において、臨床的に重要な苦痛または障害をしばしば引き起こす。本発明は、そうした症状が一般的な医学的病態ではなく、かつ他の内科的疾患でよく説明できない場合、オピオイド離脱による１種または複数の症状を緩和させるのに最も好ましく用いられる。
【００９８】
エタノール（エタノール含有飲料）の使用の中断または低減は、エタノール禁断状態の発現をもたらす。エタノール禁断状態は、エタノール使用が停止または低減された後、エタノールの血中濃度が４〜１２時間以内で急激に低下する際に始まる症状を特徴とする。これらのエタノール禁断症状には、エタノールへの渇望；自律神経系の活動亢進（発汗または１００を超える脈拍数など）；手の震え；不眠症；吐き気；嘔吐；一過性視覚的、触覚的または聴覚的な幻覚または錯覚；精神運動性激越；不安神経症；およびけいれん大発作が含まれる。これらの症状は、社会的、職業上または他の重要な機能の分野において、臨床的に重要な苦痛または障害をしばしば引き起こす。本発明は、そうした症状が一般的な医学的病態ではなく、かつ他の内科的疾患でよく説明できない場合、エタノール離脱による１種または複数の症状を緩和させるのに最も好ましく用いられる。
【００９９】
他の実施形態によれば、本発明の化合物は、薬物乱用を治療するのに有用な１種または複数の薬剤と併用して投与される。ある実施形態では、本発明の化合物は、たばこ中毒を治療するための１種または複数の薬剤と併用して投与される。そうした薬剤には、ニコチン受容体部分アゴニストのブプロピオン次亜塩素酸塩（Ｚｙｂａｎ（商標））およびニコチン代償療法が含まれる。
【０１００】
さらに他の実施形態によれば、本発明の化合物は、ピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン、ＲｅＶｉａ（商標））、ナルメフェン、ジスルフィラム（Ａｎｔａｂｕｓｅ（商標））およびアカンプロセート（Ｃａｍｐｒａｌ（商標））などのアルコール依存症を治療するための１種または複数の薬剤と併用して投与される。
【０１０１】
ある実施形態では、化合物は、ベンゾジアゼピン、ベータ遮断薬、クロニジン、カルバマゼピン、プレガバリンおよびガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（商標））などのアルコール禁断症状を低減させるための１種または複数の薬剤と併用して投与される。本発明の他の実施形態では、本発明の化合物を用いる治療は、物質依存または乱用からの持続的自制を高めるための教育的および／または行動的修正プログラムと同時に、それと関連し、かつ／またはそれに続いて投与されるものである。本発明の方法は、リハビリテーションまたは他の治療プログラムでしばしば見られる離脱の症状を治療するのに特に有用である。したがって、教育的および行動修正目標に焦点を合わせ、さらにプログラムの未完了の発生を低減させることによって、そのプログラムをより効果的なもとのすることができる。
【０１０２】
ある実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物を投与することを含む１種または複数の知的障害の治療に有用である。他の実施形態では、そうした知的障害には、加齢による認知症、血管性認知症、軽度の認知障害、加齢に伴う認識衰退および軽度の神経認知障害などの認知症；アルツハイマー病、および小児と成人の両方における記憶障害、注意力欠如障害（ＡＤＤ、注意欠陥多動性障害すなわちＡＤＨＤとしても知られている）が含まれる。ある実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬組成物をその患者に投与することを含む、小児患者のＡＤＤおよび／またはＡＤＨＤを治療する方法を提供する。
【０１０３】
他の実施形態では、本発明は、１種または複数の認知障害を治療する方法を提供する。他の態様によれば、認知障害は学習障害である。そうした学習障害は当業界でよく知られており、それらには、自閉症、失読症、アスペルガー症候群、自閉症と類似した社会的スキルやコミュニケーションスキルにおける重大な欠如を特徴とする神経生物学的障害；特定の学習不能症、すなわち、聞く、考える、話す、読む、書く、綴るまたは数学的計算をする能力が不完全であることをそれ自体が示すことがある、話し言葉もしくは書き言葉を理解するか、または使うことに関わる基本的な心理学的過程の１つまたは複数における障害；書字障害、すなわち、文字を形成するかまたは規定の空間内に書くことに困難を伴う障害；計算力障害、すなわち、計算をしたり数学的概念を把握したりするのに人に不具合をもたらす障害；行動不全、すなわち、所与の状況において、人が抑制的または協調的な肉体的応答をする能力を妨げる身体の動作システムに関する問題；視力には何ら問題はないが、視覚的知覚欠如、すなわち、視覚から正確な情報を受け取り、かつ／またはそれを処理するのが困難なこと、ならびに、聴覚的知覚欠如、すなわち、聴力には何ら問題はないが、聴覚的手段によって正確な情報を受け取るのが困難なことが含まれる。
【０１０４】
ある実施形態では、本発明は、１種または複数の衝動性疾患（例えば、境界性人格障害）、分裂的行動障害または衝動調節障害を治療する方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、トゥレット症候群（ＴＳ）、繰り返される無意識の身体の動き（チック）および／または抑えきれない音声を特徴とする遺伝性の神経障害を治療する方法を提供する。
【０１０５】
他の態様によれば、本発明は、１種または複数の行動中毒および嗜癖障害を治療するための方法を提供する。行動中毒および嗜癖障害は、特定の活動の際の脳内化学物質（例えば、セロトニン、アドレナリン、エピネフリン等）の放出による、ある意味での中毒によってもたらされる。そうした障害は当業界で知られており、若干挙げればそれらにはギャンブル、セックス中毒、摂食障害、消費中毒、激怒／怒り、仕事中毒、運動中毒、危険負担中毒および完璧主義が含まれる。
【０１０６】
ある実施形態では、本発明の化合物は、１種または複数の認識改良剤と併用して投与される。そうした薬剤は当業界でよく知られており、それらには、ドネペジル塩酸塩（Ａｉｒｃｅｐｔ（商標））および他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；ガランタミン、神経保護薬（例えば、メマンチン）；ＡＤＤ／ＡＤＨＤ剤（例えば、メチルフェニデート（Ｒｉｔａｌｉｎ（商標））、アトモキセチン（Ｓｔｒａｔｔｅｒａ（商標））、メチルフェニデート、持続放出（Ｃｏｎｃｅｒｔａ（商標））およびアンフェタミン／デキストロアンフェタミン（Ａｄｄｅｒａｌｌ（商標））が含まれる。
【０１０７】
他の態様によれば、本発明は、本発明の化合物を投与することを含む性機能障害の治療方法を提供する。ある実施形態では、性機能障害は抑鬱障害に付随する。他の実施形態では、性機能障害は、セロトニン再取り込み阻害剤の投与による障害の治療に付随する。本発明の化合物は、男性および女性における性機能障害を治療するのに有用である。そうした障害には、男性の勃起不全（ＭＥＤ）や女性の性機能障害（ＦＳＤ）、例えば女性の性的刺激障害（ＦＳＡＤ）が含まれる。
【０１０８】
他の実施形態では、本発明は、：性活動に対する性的空想や願望の欠乏または欠如を特徴とするＨＳＤＤ、性活動の完結、性的興奮への十分な湿潤−膨張反応が得られるかまたはそれまで維持することを持続または反復できないことを特徴とするＦＳＡＤ；正常な性的興奮段階に続くオルガスムの持続性または反復性の遅れまたはその欠如を特徴とするＦＯＤ；性交疼痛症や膣痙などの性的疼痛障害；および／または、性的であることへの願望をもたないかまたはほとんどもたず、かつ、性的想像または空想をもたないかまたはほとんどもたない女性に特徴的なＨＳＤＤを含む性機能障害に付随する１種または複数の障害を治療するための方法を提供する。
【０１０９】
他の実施形態によれば、本発明の化合物は、男性の性機能障害（例えば、勃起不全）を治療するための１種または複数の薬剤と併用して投与される。そうした薬剤は当業界で知られており、それらには、ドーパミンアゴニスト（例えば、Ｄ２、Ｄ３またはＤ４アゴニストおよびアポモルヒネ）；ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）（好ましくはＮＰＹ−１および／またはＮＰＹ−５阻害剤）；メラノコルチン受容体アゴニストもしくは修飾因子またはメラノコルチンエンハンサー；ＮＥＰ阻害剤；ＰＤＥ阻害剤（好ましくは、ｃＧＭＰ ＰＤＥ−５阻害剤）；ボンベシン受容体アンタゴニストまたは修飾因子、および可溶性の分泌エンドペプチダーゼ阻害剤（ＳＥＰｉ）が含まれる。ある実施形態では、本発明の化合物は、アルプロスタジルまたはシルデナフィルなどの男性の性機能障害を治療するための１種または複数の薬剤と併用して投与される。
【０１１０】
さらに他の実施形態によれば、本発明の化合物は、女性の性機能障害を治療するための１種または複数の薬剤と併用して投与される。そうした薬剤は当業界で知られており、それらには、エストロゲン受容体修飾因子（例えば、エストロゲンアゴニストおよび／またはエストロゲンアンタゴニスト）；テストステロン置換剤、テストステロン（Ｔｏｓｔｒｅｌｌｅ）、ジヒドロテストステロン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、テストステロンインプラント；例えば、デヒドロアンドロステンジオン、エストロゲン、エストロゲン、メドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロンアセテート（ＭＰＡ）、エストロゲンとメチルテストステロンホルモン補充療剤の組合せ；Ｐｒｅｍａｒｉｎ、Ｃｅｎｅｓｔｉｎ、Ｏｅｓｔｒｏｆｅｍｉｎａｌ、Ｅｑｕｉｎ、エストレース（Ｅｓｔｒａｃｅ）、Ｅｓｔｒｏｆｅｍ、Ｅｌｌｅｓｔｅ Ｓｏｌｏ、Ｅｓｔｒｉｎｇ、Ｅａｓｔｒａｄｅｒｍ ＴＴＳ、Ｅａｓｔｒａｄｅｒｍ Ｍａｔｒｉｘ、Ｄｅｒｍｅｓｔｒｉｌ、Ｐｒｅｍｐｈａｓｅ、Ｐｒｅｅｍｐｒｏ、Ｐｒｅｍｐａｋ、Ｐｒｅｍｉｑｕｅ、Ｅｓｔｒａｔｅｓｔ、Ｅｓｔｒａｔｅｓｔ ＨＳ、チボロン（Ｔｉｂｏｌｏｎｅ）、ドーパミンアゴニスト；例えば、アポモルヒネまたはプラミペキソールおよびロピリノール（ｒｏｐｉｒｉｎｏｌ）などの選択的Ｄ２、Ｄ３もしくはＤ２／Ｄ３アゴニスト、ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）阻害剤；例えば、ＮＰＹ１またはＮＰＹ５阻害剤、好ましくはＮＰＹ１阻害剤などのＮＰＹ（神経ペプチドＹ）阻害剤、メラノコルチン受容体修飾因子またはメラノコルチンエンハンサー；例えば、メラノタンＩＩ、ＰＴ−１４、ＰＴ−１４１、ＮＥＰ（中性エンドペプチダーゼ）阻害剤；ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤；例えば、シルデナフィルおよび／またはボンベシン受容体修飾因子が含まれる。
【０１１１】
本発明によれば、本発明の化合物は、ヒトなどの哺乳動物が経験する様々な異なる種類の疼痛のいずれかを治療するのに有用である。例えば、本発明の化合物は、中枢かまたは末梢の急性疼痛（短期間）または慢性の疼痛（定期的に起こるかまたは持続的な）を治療するのに用いることができる。
【０１１２】
急性または慢性であり、本発明の方法により治療できる疼痛の例には、炎症性痛覚、筋骨格系疼痛、骨疼痛、仙腰痛、頸痛もしくは上背疼痛、内臓痛、体性痛、神経因性疼痛、癌性疼痛、火傷による疼痛などの傷害または外科処置による疼痛、または片頭痛もしくは緊張性頭痛などの頭痛、あるいはこれらの疼痛の組合せが含まれる。当業者は、これらの疼痛が互いに重複する可能性があることを理解されよう。例えば、炎症によって引き起こされた疼痛は本来内臓性かまたは筋骨格性でもある。
【０１１３】
本発明の一実施形態では、本発明の１つまたは複数の化合物は、例えば末梢もしくは中枢神経系における損傷または病理学的変化に付随する神経因性疼痛；癌性疼痛；例えば、腹部、骨盤および／または会陰の部位または膵炎に付随する内臓痛；例えば、下背もしくは上背、脊椎、線維筋痛、顎関節または筋膜疼痛症候群に付随する筋骨格系疼痛；例えば変形性関節症、関節リウマチまたは脊髄の狭窄などの骨または関節の変性障害に付随する骨疼痛；片頭痛または緊張性頭痛などの頭痛；あるいは、ＨＩＶ、鎌状赤血球貧血、自己免疫疾患、多発性硬化症、または変形性関節症もしくは関節リウマチなどの炎症などの感染症に付随する疼痛などの慢性の疼痛を治療するために哺乳動物に投与される。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、本明細書で述べる方法によって、神経因性疼痛、内臓痛、筋骨格系疼痛、骨疼痛、頭痛、癌性疼痛または炎症性痛覚あるいはその組合せである慢性の疼痛を治療するために用いる。炎症性痛覚は、変形性関節症、関節リウマチ、外科処置または傷害などの様々な病状と関連していてよい。神経因性疼痛は、例えば、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰部または頸部の神経根障害、線維筋痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、カジュアルギア（ｃａｓｕａｌｇｉａ）、視床症候群、神経根剥離または幻肢痛、反射性交感神経性ジストロフィーもしくは開胸術後の痛みなどの末梢性および／または中枢性感作をもたらす傷害による神経損傷、癌、化学傷害、毒素、栄養不足、または帯状疱疹もしくはＨＩＶなどのウイルス性もしくは細菌性感染症あるいはその組合せと関連していてよい。本発明の治療方法は、神経因性疼痛が、視床の状態と関連する転移性浸潤、有痛脂肪症、熱傷または中心性疼痛状態に続く病態である治療をさらに含む。
【０１１５】
上記の神経因性疼痛は、場合によっては、特発性小径線維有痛性の感覚性神経障害などの「有痛性小径線維神経障害」あるいは脱髄性神経障害もしくは軸索神経障害またはその組合せなどの「有痛性大径線維神経障害」に分類することもできる。そうした神経障害は、例えばＪ．Ｍｅｎｄｅｌｌら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００３年、３４８：１２４３〜１２５５頁により詳細に記載されている。これを出典明示により本明細書の一部とする。
【０１１６】
他の実施形態では、本発明で有用な化合物は、神経因性疼痛状態が進行するのを完全にまたは部分的に阻止するために投与することができる。例えば、本発明の化合物は、萎縮帯状疱疹を有する哺乳動物または癌の治療をされている哺乳動物などの、神経因性疼痛が進行するリスクがある哺乳動物に投与することができる。
【０１１７】
一実施形態では、本発明で有用な化合物は、外科手技の前かまたはその間に、外科手技に付随する疼痛の進行を部分的かまたは完全に阻止するために投与することができる。
【０１１８】
上記したように、本発明の方法は、本来体性および／または内臓性である疼痛を治療するために用いることができる。例えば、本発明の方法によって治療できる体性痛には、外科処置、歯科処置の際に受ける構造的傷害または軟組織傷害、熱傷または外傷による肉体的損傷に付随する疼痛が含まれる。本発明の方法により治療できる内臓痛の例には、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、神経性膀胱、クローン病、リウマチ性疾患（関節痛）、腫瘍、胃炎、膵炎、臓器の感染症または胆道障害あるいはその組合せなどの内臓の病弊に付随するかまたはそれによってもたらされる種類の疼痛が含まれる。当業者は、本発明の方法によって治療される疼痛が、痛覚過敏症、異痛症の病態またはその両方と関連することがあることも理解されよう。さらに、本発明によって治療される慢性の疼痛は、末梢性または中枢性の感作を伴っても伴わなくてもよい。
【０１１９】
本発明は、女性特有の疼痛ともいえる、女性の状態に付随する急性および／または慢性の疼痛を治療するための本発明の化合物の使用も提供する。そうした種類の疼痛には、月経、排卵、妊娠または出産、流産、子宮外妊娠、逆行性月経、卵胞嚢胞または黄体嚢胞の破裂、骨盤内臓器の炎症、子宮筋腫、腺筋症、子宮内膜症、感染症および炎症、骨盤内器官虚血、閉塞、腹腔内癒着、骨盤内臓器の解剖学的ひずみ、卵巣膿瘍、骨盤支持体の欠損、腫瘍、骨盤うっ血に伴う疼痛、あるいは非婦人科的原因による関連疼痛を含む、女性だけまたは女性が主として直面するものが含まれる。
【０１２０】
ある実施形態では、本発明の化合物は、疼痛緩和剤と併用して投与される。本発明の化合物と併用して投与できる疼痛緩和剤の例には、これらに限定されないが、非麻薬性鎮痛剤または麻薬性鎮痛剤などの鎮痛剤；非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ステロイドまたは抗リウマチ薬などの抗炎症剤；ベータアドレナリン遮断薬、麦角誘導またはイソメテプテンなどの片頭痛製剤；アミトリプチリン、デシプラミンまたはイミプラミンなどの三環系抗鬱剤；ガバペンチン、カルバマゼピン、トピラメート、バルプロ酸ナトリウムまたはフェニトインなどの抗てんかん薬；α２アゴニスト；または選択的セロトニン再取り込み阻害剤／選択的ノルエピネフリン取り込み阻害剤あるいはその組合せが含まれる。
【０１２１】
当業者は、本明細書で記載のいくつかの薬剤は疼痛や炎症などの複数の病態を緩和するように作用するが、他の薬剤は疼痛などのただ１つの症状を緩和することを理解されよう。複数の特性を有する薬剤の具体的な例はアスピリンである。このアスピリンは、高用量で投与されると抗炎症薬であり、低用量で投与されると単なる鎮痛剤である。疼痛緩和剤は上記薬剤の任意の組合せを含むことができる。例えば、疼痛緩和剤は麻薬性鎮痛剤と併用した非麻薬性鎮痛剤であってよい。
【０１２２】
本発明の実施に有用な非麻薬性鎮痛剤には、例えば、アスピリン、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ（登録商標）、Ａｄｖｉｌ（登録商標））、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ（登録商標））、ナプロキセン（Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標））、アセトアミノフェン、インドメタシンまたはその組合せなどのサリチル酸塩が含まれる。本発明の化合物と併用することができる麻薬性鎮痛剤の例には、フェンテニル（ｆｅｎｔｅｎｙｌ）、スフェンタニル、モルヒネ、ヒドロモルフォン、コデイン、オキシコドン、ブプレノルフィンまたはその医薬上許容される塩などのオピオイド鎮痛剤あるいはその組合せが含まれる。本発明の化合物と併用することができる抗炎症剤の例には、これらに限定されないが、アスピリン；イブプロフェン；ケトプロフェン；ナプロキセン；エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））；セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））、バルデコキシブ（Ｂｅｘｔｒａ（登録商標））、パレコキシブ、エトリコキシブ（ＭＫ６６３）、デラコキシブ、２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、４−（２−オキソ−３−フェニル−２，３−ジヒドロオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、ダルブフェロン、フロスリド、４−（４−シクロヘキシル−２−メチル−５−オキサゾールイル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド）、メロキシカム、ニメスリド、１−メチルスルホニル−４−（１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル）ベンゼン、４−（１，５−ジヒドロ−６−フルオロ−７−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）−（２）−ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンベンゼン、４，４−ジメチル−２−フェニル−３−（４−メチルスルホニル）フェニル）シクロ−ブテノン、４−アミノ−Ｎ−（４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル）−チアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンベンゼン、１−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−５−ベンゾ−フラニル）−４−シクロプロピルブタン−１−オンまたは生理学的に許容されるその塩、エステルもしくは溶媒和物などのＣＯＸ−２阻害剤；スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（登録商標））；ジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標））；ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標））；ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ（登録商標））、ナブメトン（Ｒｅｌｅｆｅｎ（登録商標））、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ（登録商標））、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ（登録商標））；あるいは、Ｐｅｄｉａｐｅｄ（登録商標）リン酸プレドニゾロンナトリウム経口液剤、注入用のＳｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）コハク酸メチルレドニゾロン、Ｐｒｅｌｏｎｅ（登録商標）という銘柄のプレドニゾロンシロップ剤などのステロイドが含まれる。
【０１２３】
本発明によって、例えば関節リウマチに付随する疼痛を治療するのに用いることができる抗炎症剤の他の例には、Ｒｏｃｈｅ ＬａｂｓからＥＣ−Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標）遅延放出錠剤、Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標）、Ａｎａｐｒｏｘ（登録商標）およびＡｎａｐｒｏｘ（登録商標）ＤＳ錠剤ならびにＮａｐｒｏｓｙｎ（登録商標）懸濁剤の形態で市販されているナプロキセン、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）という銘柄のセレコキシブ錠剤、Ｖｉｏｘｘ（登録商標）という銘柄のロフェコキシブ、Ｃｅｌｅｓｔｏｎｅ（登録商標）という銘柄のβメタゾン、Ｃｕｐｒアミン（登録商標）という銘柄のペニシラミンカプセル、Ｄｅｐｅｎ（登録商標）という銘柄の用量設定できるペニシラミン錠剤、Ｄｅｐｏ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）という銘柄のメチルプレドニゾロンアセテート注入可能懸濁剤、Ａｒａｖａ（商標）レフルノミド錠剤、アズルフィジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）ＥＮ−ｔａｂｓ（登録商標）という銘柄のスルファサラジン遅延放出錠剤、Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標）という銘柄のピロキシカムカプセル剤、Ｃａｔａｆｌａｍ（登録商標）ジクロフェナクカリウム錠剤、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）ジクロフェナクナトリウム遅延放出錠剤、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）−ＸＲジクロフェナクナトリウム持続放出錠剤、またはＥｎｂｒｅｌ（登録商標）エタネレセプト（ｅｔａｎｅｒｅｃｅｐｔ）製品が含まれる。
【０１２４】
炎症、特に関節リウマチを治療するのに用いられるさらに他の薬剤の例には、Ｇｅｎｇｒａｆ（商標）という銘柄のシクロスポリンカプセル剤、Ｎｅｏｒａｌ（登録商標）という銘柄のシクロスポリンカプセル剤もしくは経口液剤またはＩｍｕｒａｎ（登録商標）という銘柄のアザチオプリン錠剤またはＩＶ注入剤；Ｉｎｄｏｃｉｎ（登録商標）という銘柄のインドメタシンカプセル剤、経口懸濁剤または坐薬；Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標）という銘柄の硫酸ヒドロキシクロロキン；またはＩＶ注入剤用のＲｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）インフリキシマブ組み換え体；あるいは、オーラノフィンまたはＭｙｏｃｈｒｉｓｙｉｎｅ（登録商標）金チオリンゴ酸ナトリウム注入剤などの金化合物などの免疫抑制剤が含まれる。
【０１２５】
本発明の化合物は、５−ＨＴ２Ｃ修飾因子として種々の障害を治療するのに有用である。そうした障害には、月経前症候群、パーキンソン病やてんかんなどの動作または運動障害；片頭痛、慢性疲労症候群、神経性無食欲症、睡眠障害（例えば、睡眠時無呼吸）および無言症が含まれる。
【０１２６】
他の実施形態では、本発明の化合物は、例えば、外傷、脳卒中および脊髄損傷、神経変性疾患または中毒性もしくは感染性ＣＮＳ疾患（例えば、脳炎または髄膜炎）あるいはパーキンソン病に付随する１種または複数の中枢神経系の欠陥を治療するのに有用である。したがって、本発明の化合物は、問題となっている病気に罹っているかもしくは外傷を受けている間、またはそれに続く中枢神経系活性のさらなる悪化を改善または阻止するのに用いることができる。これらの改善に含まれるものは、動作または運動のスキル、制御、協調および強さの維持または改善である。
【０１２７】
５．医薬上許容される塩組成物
他の実施形態では、本発明は、式ＩもしくはＶＩＩの少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される塩と、１種または複数の医薬上許容される塩担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物に関する。そうした組成物は、中枢神経系の病態または病状を治療または制御するための医薬組成物を含む。ある実施形態では、組成物は式ＩまたはＶＩＩの化合物の１つもしくは複数の混合物を含む。
【０１２８】
ある実施形態では、本発明は、式ＩもしくはＶＩＩの少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される塩と、１種もしくは複数の医薬上許容される塩担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物に関する。そうした組成物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，ｅｄ．Ａｌｆｏｎｏｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８５年）に記載のものなどの受け入れられている薬剤用手順によって調製される。その全内容を出典明示により本明細書の一部とする。医薬上許容される塩担体は、処方物中の他の成分と適合しており、かつ生物学的に許容される担体である。
【０１２９】
式ＩまたはＶＩＩの化合物は、何も加えないか（ｎｅａｔ）、または通常の薬剤用担体と合わせて、経口または非経口で投与することができる。適用できる固体担体は、香味剤、滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、増量剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤、錠剤−崩壊剤またはカプセル化用材料としても作用する１種または複数の物質を含むことができる。粉剤では、担体は、微粉化した活性成分と混合した微粉化固体である。錠剤では、活性成分は、必要な圧縮特性を有する担体と適当な割合で混合されており、所望の形状と大きさに圧縮されている。粉剤および錠剤は好ましくは最大で９９％の活性成分を含む。適当な固形化材（ｓｏｌｉｄｅａｒｎｅｒ）には、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が含まれる。
【０１３０】
液体担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を調製するのに用いることができる。活性成分は、水、有機溶媒、その両方の混合物、または医薬上許容される塩油もしくは油脂などの医薬上許容される塩液体担体中に溶解または懸濁させることができる。液体担体は、例えば可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘性調節剤、安定剤または浸透圧調節剤などの適当な他の薬剤用添加剤を含むことができる。経口および非経口投与のための液体担体の適当な例には、水（特に、上記添加剤、例えばセルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含むもの）、アルコール（一価アルコールや多価アルコール、例えばグリコールを含む）およびその誘導体、ならびに油類（例えば、ヤシ油やラッカセイ油）が含まれる。非経口投与のためには、担体はオレイン酸エチルやミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルであってもよい。滅菌性液体担体は、非経口投与用の滅菌性液体組成物に用いられる。加圧組成物のための液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容される塩噴射剤であってよい。
【０１３１】
滅菌した溶液または懸濁液である液体薬剤組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注入により投与することができる。滅菌溶液は静脈内で投与することもできる。経口投与のための組成物は液体であっても固体であってもよい。
【０１３２】
式ＩまたはＶＩＩの化合物は、通常の坐薬の形態で経直腸または経膣で投与することができる。鼻腔内もしくは気管支内吸入または吹送による投与のためには、式ＩまたはＶＩＩの化合物は、水溶液または部分水溶液に処方し、次いでそれをエアロゾルの形態で用いることができる。式Ｉの化合物は、活性化合物と、活性化合物に対して不活性であり皮膚への毒性がなく、かつ皮膚から血流中への全身的吸収のための薬剤デリバリーを可能にする担体とを含む経皮パッチの使用によって、経皮で投与することもできる。担体は、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲルならびに密封デバイスなどのどの形態をとることもできる。クリームおよび軟膏は、水中油型かもしくは油中水型のいずれかの粘性液体または半固形エマルジョンであってよい。活性成分を含む石油または親水性石油中に分散された吸収性粉末を含むペーストも適している。担体を用いるかまたは用いないで活性成分を含むか、あるいは活性成分を含有するマトリックスを含むリザーバを覆う半透膜などの様々な密封デバイスを、血流中に活性成分を放出させるために用いることができる。その他の密封デバイスは文献で知られている。
【０１３３】
医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤または坐薬としての単位剤形であることが好ましい。そうした形態では、組成物は適当な量の活性成分を含む単位用量に細分化される。その単位剤形は、パッケージ化した組成物、例えばパケット化した粉剤、バイアル、アンプル、事前充てんしたシリンジまたは液体を含むサシェであってよい。単位剤形は、例えば、カプセルまたは錠剤自体であっても、また、パッケージの形態での、適当な数のそうした任意の組成物であってもよい。
【０１３４】
患者に与えられる式ＩまたはＶＩＩの化合物の量は、投与されるもの、予防または治療などの投与の目的、患者の状態、投与の仕方等に応じて変わることになる。治療用途においては、式Ｉの化合物を、病態を患う患者に、病態やその合併症の症状を治療するかまたは少なくとも部分的に治療するのに十分な量で投与する。これを達成するのに十分な量が、本明細書で上述した「治療有効量」である。特定の場合の治療に用いる投薬量は、担当医によって判断されなければならない。関係する変数には、具体的な病態および患者の大きさ、年齢および応答パターンが含まれる。薬物乱用の治療は、担当医の指導の下での本来的な薬物投与と同じ方法に従うことになる。一般に、最初の用量は１日当たり約５ｍｇで、日量で１日当たり約１５０ｍｇまで徐々に増大させて、患者に所望の投薬レベルを提供する。
【０１３５】
ある実施形態では、本発明は式Ｉの化合物のプロドラッグを対象とする。本明細書で用いる「プロドラッグ」なる語は、代謝的手段によって（例えば、加水分解によって）、インビボで式Ｉの化合物に転換させることができる化合物を意味する。例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（ｅｄ．）、「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年）；Ｗｉｄｄｅｒら（ｅｄ．），Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．４，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８５年）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら、（ｅｄ）．「プロドラッグの設計および応用（Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ５，１１３〜１９１頁（１９９１年），Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１〜３８頁（１９９２年），Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５以下参照（ｅｔ ｓｅｑ．）（１９８８年）；およびＨｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｓｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．）「新規の薬物デリバリー系としてのプロドラッグ（Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ）」、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５年）に論じられているものなどの様々な形態のプロドラッグが当業界で知られている。そのそれぞれを出典明示により本明細書の一部とする。
【実施例】
【０１３６】
以下の実施例、特定の代表的な実施形態にて記載されるように、化合物は以下の一般的操作に従って調製される。一般的方法は本発明の特定の化合物の合成を記載するが、上記したスキームおよび当業者に公知の他の方法に加えて、以下の一般的方法を、本明細書に記載のすべての化合物およびこれらのサブクラスおよび種類の化合物に適用しうることが理解されよう。
【０１３７】
中間体１
（７−ブロモ−５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノール：
３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（４７.０９ｇ、０.２０モル）の（１：１）テトラヒドロフラン：エタノール（１０００ｍＬ）中溶液に、ブロモマロン酸ジエチル（５７.３８ｇ、０.２４モル）およびカリウムtert−ブトキシド（２６.９３ｇ、０.２４モル）を加え、その反応混合物を７０℃で１２時間加熱した。該反応混合物を室温にまで冷却させ、溶媒を真空下で除去して粗固体を得た。該固体をテトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）に溶かし、水性水酸化ナトリウム（１.０Ｍ、２５０ｍＬ）を添加し、該反応混合物を室温で４時間攪拌させた。該反応混合物を濃水性塩化水素を用いて酸性（ｐＨ１−２）にし、水層を酢酸エチル（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出し、合した有機層を水（２ｘ２５０ｍＬ）、水性飽和塩化ナトリウム（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除去し、粗固体としてカルボン酸を得た。０℃に冷却した該カルボン酸（２.７５ｇ、０.０１モル）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン複合体（１.０Ｍ、３０ｍＬ）を添加し、該反応混合物を室温で１２時間攪拌させた。該反応混合物をメタノールをゆっくりと添加させることでクエンチした。該溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン ３：７）に付して精製し、（７−ブロモ−５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノール １.５９ｇ（６１％）を白色固体として得た。融点：１２３−１２６℃；元素分析：Ｃ９Ｈ９ＢｒＣｌ０２として：計算値（％）Ｃ，４１.３４；Ｈ，２.３１：測定値（％）Ｃ，４１.６８；Ｈ，２.０４。
【０１３８】
中間体２
２−［（７−ブロモ−５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン：
０℃に冷却したトリフェニルホスフィン（１.４４ｇ、５.４８ミリモル）のトルエン（５０ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルアザジカルボキシレート（１.１１ｇ、５.４８ミリモル）を、つづいてフタルイミド（０.８１ｇ、５.４８ミリモル）を加え、該反応混合物を一〇分間攪拌させた。ついで、（７−ブロモ−５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノール（１.３７ｇ、５.２２ミリモル）を加え、該反応物を０℃でさらに一時間攪拌させた。ついで、該反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、溶媒を真空下で除去し、粗固体を得た。該固体を水（１００ｍＬ）に懸濁させ、水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合した有機抽出液を水性飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除去して粗残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン１：５）に付して精製し、１.７３ｇ（８５％）の２−［（７−ブロモ−５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオンを白色固体として得た。融点：１９４−１９８℃；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１７Ｈ９ＢｒＣｌＮＯ３として、計算値：３８８.９４５４５；測定値：３８９.９５５３。
【０１３９】
中間体３
２−［（５−クロロ−７−フェニル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン：
９０℃に加熱した２−［（７−ブロモ−５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（０.５００ｇ、１.２８ミリモル）、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０.１０１ｇ、０.１２８ミリモル）および 炭酸カリウム（０.５３１ｇ、３.８４ミリモル）のジオキサン（２０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中懸濁液に、フェニルボロン酸（０.３９０ｇ、３.２０ミリモル）を添加し、該反応物を一時間攪拌させた。該反応物を室温にまで冷却させ、濾過し（セライト）、溶媒を真空下で除去して粗残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン１：４）に付して精製し、０.４２２ｇ（８５％）の２−［（５−クロロ−７−フェニル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオンを白色固体として得た。融点：１６３−１６６℃。
【０１４０】
以下の化合物は、一般に、中間体３について記載した操作に従って調製された：
【０１４１】
中間体４
２−｛［５−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］ メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン：
２−［（７−ブロモ−５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２｝１）−ジオンおよび２−フルオロフェニルボロン酸より、２−｛［５−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（６３％）を白色固体として得た。融点：１３８−１４３℃。
【０１４２】
中間体５
２−｛［５−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン：
２−［（７−ブロモ−５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオンおよび２−クロロフェニルボロン酸より、２−｛［５−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（６９％）を白色固体として得た。融点：１５３−１５８℃。
【０１４３】
中間体６
２−｛［５−クロロ−７−（２−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］ メチル）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン：
２−［（７−ブロモ−５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオンおよび２−メチルフェニルボロン酸より、２−｛［５−クロロ−７−（２−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（６２％）を白色固体として得た。融点：１６３−１６７℃。
【０１４４】
中間体７
２−｛［５−クロロ−７−（２−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン：
２−［（７−ブロモ−５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオンおよび２−メトキシフェニルボロン酸より、２−｛（５−クロロ−７−（２−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（６３％）を白色固体として得た。融点：１４９−１５３℃。
【０１４５】
中間体８
２−（（５−クロロ−７−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン：
２−［（７−ブロモ−５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１、３（２Ｈ）−ジオンおよび２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸より、２−（（５−クロロ−７−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（６０％）を白色固体として得た。融点：１６０−１６３℃。
【０１４６】
実施例１
［（５−クロロ−７−フェニル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミン：
２−［（７−フェニル−５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（０.３８２ｇ、０.９８５ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中懸濁液に、メチルアミン（エタノール中３３％、２０ｍＬ）を添加し、該反応混合物を７０℃に加熱し、１時間攪拌させた。該反応混合物を室温にまで冷却させ、溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、水（２ｘ２０ｍＬ）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）、飽和水性塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、メタノール中１０％水酸化アンモニウム：酢酸エチル １：９）に付して精製して無色油を得、それをイソプロパノール（２ｍＬ）に溶かし、塩化水素（ジエチルエーテル中１.０Ｎ溶液、５ｍＬ）を添加した。得られた沈殿物を濾過し、洗浄し（ジエチルエーテル）、乾燥させて０.１６５ｇ（５７％）の［（５−クロロ−７−フェニル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミンを白色固体として得た。融点＞２２５℃。
【０１４７】
以下の化合物を、一般に、実施例１に記載されている操作に従って調製した：
【０１４８】
実施例２
｛［５−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン：
２−｛［５−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオンより、｛［５−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン（２５％）を白色固体として得た。融点：２１８−２２３℃（分解）。
【０１４９】
実施例３
｛［５−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン：
２−｛［５−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオンより、｛［５−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン（３２％）を白色固体として得た。融点：２４７−２５０℃（分解）。
【０１５０】
実施例４
｛［５−クロロ−７−（２−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン：
２−｛［５−クロロ−７−（２−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオンより、｛［５−クロロ−７−（２−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン（３３％）を白色固体として得た。融点：２１９−２２２℃（分解）。
【０１５１】
実施例５
｛［５−クロロ−７−（２−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン：
２−｛［５−クロロ−７−（２−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオンより、｛［５−クロロ−７−（２−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン（３６％）を白色固体として得た。融点：２２８−２３１℃（分解）。
【０１５２】
実施例６
（｛５−クロロ−７−［２−（トリフルオロ メチル）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）アミン：
２−（｛５−クロロ−７−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオンより、（｛５−クロロ−７−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）アミン（２０％）を白色固体として得た。融点：２１５−２１８℃（分解）。
【０１５３】
実施例７
｛［７−（２、６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル）アミン：
２−［７−（２,６−ジクロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾフラン−２−イルメチル］−イソインドール−１,３−ジオンより、｛［７−（２,６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミンを白色固体として得た。融点：２１３−２１５℃。
【０１５４】
実施例８
｛［５−フルオロ−７−（２−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン：
２−（５−フルオロ−７−（２−メチルフェニル）−ベンゾフラン−２−イルメチル）−イソインドール−１,３−ジオンより、｛［５−フルオロ−７−（２−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミンを白色固体として得た。融点：１９３−１９４℃。
【０１５５】
実施例９
｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン：
２−１７−（２,４−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−ベンゾフラン−２−イルメチル］−イソインドール−１,３−ジオンより、｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミンを白色固体として得た。融点：１９０℃（分解）。
【０１５６】
実施例１０
１−［５−フルオロ−７−（２−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メタナミン：
２−［５−フルオロ−７−（２−メトキシフェニル）−ベンゾフラン−２−イルメチル］−イソインドール−１,３−ジオンより、１−［５−フルオロ−７−（２−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メタナミンを白色固体として得た。融点：１２８−１３０℃。
【０１５７】
実施例１１
１−［７−（２,５−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタナミン：
２−［７−（２,５−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−ベンゾフラン−２−イルメチル］−イソインドール−１,３−ジオンより、１−［７−（２,５−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタナミンを白色固体として得た。融点：２４５−２４７℃。
【０１５８】
実施例１２
１−［７−（２−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メタナミン：
２−（７−（２−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イルメチル）−イソインドール−１,３−ジオンより、１−［７−（２−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メタナミンを白色固体として得た。融点：２２２−２２４℃。
【０１５９】
実施例１３
１−［７−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタナミン：
２−［７−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−ベンゾフラン−２−イルメチル］−イソインドール−１,３−ジオンより、１−［７−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタナミンを白色固体として得た。融点：１７２−１７４℃。
【０１６０】
実施例１４
１−［７−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタナミン：
２−［７−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−ベンゾフラン−２−イルメチル］−イソインドール−１,３−ジオンより、１−［７−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタナミンを白色固体として得た。融点：２０８−２１０℃。
【０１６１】
実施例１５
１−［７−（２,６−ジクロロフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メタナミン：
２−［７−（２,６−ジクロロフェニル）−ベンゾフラン−２−イルメチル］−イソインドール−１,３−ジオンより、１−［７−（２,６−ジクロロフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メタナミンを白色固体として得た。融点：２６０−２６２℃。
【０１６２】
実施例１６
１−［６−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メタナミン：
２−［６−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−ベンゾフラン−２−イルメチル］−イソインドール−１,３−ジオンより、［６−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メタナミンを白色固体として得た。融点：２０８−２１０℃。
【０１６３】
実施例１７
１−［７−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタナミン：
２−［７−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−ベンゾフラン−２−イルメチル］−イソインドール−１,３−ジオンより、１−［７−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタナミンを白色固体として得た。融点：＞２５０℃。
【０１６４】
生物学的アッセイ
数種の標準的薬理学的試験操作を用いて、本発明の化合物の５−ＨＴ２Ｃアゴニストおよび部分アゴニストとしての作用能を確立した；その使用される操作および得られた結果を以下に示す。その試験操作では、５−ＨＴは５−ヒドロキシトリプタミンを表し、ｍＣＰＰはメタ−クロロフェニルピペラジンを表し、ＤＯＩは１−（２，５−ジメトキシ−４−ヨードフェニル）イソプロピルアミンを表す。
【０１６５】
種々の式Ｉの化合物の５−ＨＴ２Ｃ受容体での活性に対する親和性を評価するために、ヒト５−ヒドロキシトリプタミン２Ｃ（ｈ５−ＨＴ２Ｃ）受容体を発現するｃＤＮＡを形質移入されたＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣由来）細胞系を、ウシ胎仔血清、グルタミンおよびマーカー：グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＧＴＰ）およびヒポキサンチンチミジン（ＨＴ）を補足されたＤＭＥＭ（ダルベッコ修飾イーグル培地）中で維持した。細胞を大きな培養皿の中で、その間に培養液の取り換えおよび分割をしながらコンフルエンスに至るまで増殖させた。コンフルエンスに達したら、掻きとって細胞を収集した。収集した細胞を半容量の新鮮なリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液中に懸濁し、低速（９００ｘｇ）で遠心分離に付した。この操作を再度繰り返した。次いで、その集めた細胞をポリトロン（ｐｏｌｙｔｒｏｎ）を用いて１０倍容量の５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４および０．５ｍＭ ＥＤＴＡ中で、＃７の設定で１５秒間ホモジナイズした。ホモジナイズしたものを９００×ｇで１５分間遠心分離に付し、細胞核粒子や他の細胞残屑を除去した。ペレットを廃棄し、上澄み液を４０，０００×ｇで３０分間、再び遠心分離に付した。得られたペレットを小容量のトリスＨＣｌ緩衝液中に再懸濁し、組織タンパク質含量を１０〜２５μＬ容量のアリコートにて測定した。ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を、Ｌｏｗｒｙら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９３：２６５（１９５１年））の方法によるタンパク質測定における標体として用いた。懸濁した細胞膜の容量を、０．１％アスコルビン酸、１０ｍＭパージリンおよび４ｍＭ ＣａＣｌ２を含有する５０ｍＭトリスＨＣｌ緩衝液で調節して、懸濁液１ｍｌ当たり１〜２ｍｇの組織タンパク質濃度を得た。調製膜懸濁液（複数回濃縮した）を１ｍｌ容量にてアリコートし、その後の結合実験で用いる時まで−７０℃で保存した。
【０１６６】
結合測定を２００μＬの全容量で９６ウェルのマイクロタイター平板フォーマットで実施した。各ウェルに、４ｍＭ ＣａＣｌ２；２０μＬの［１２５Ｉ］ＤＯＩ（Ｓ．Ａ．，２２００Ｃｉ／ミリモル、ＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を含み、５０ｍＭトリスＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４中に調製した６０μＬのインキュベーション緩衝液を加えた。
【０１６７】
［１２５Ｉ］ＤＯＩの濃度を増加させながら行う飽和結合によれば、ヒトセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体での［１２５Ｉ］ＤＯＩの解離定数、ＫＤは、０．４ｎＭであった。反応は、５０μｇの受容体タンパク質を含む１００μＬの組織懸濁液の最終添加によって開始された。非特異的結合を、２０．０μＬの容量にて加えられた１μＭ非標識ＤＯＩの存在下で測定した。試験化合物を２０．０μＬにて添加した。混合物を室温で６０分間インキュベートした。急速濾過によりインキュベーションを停止した。結合したリガンド−受容体複合体を、Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ１９６（登録商標）収集器を用いて９６ウェルユニフィルター（ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ）で濾別した。フィルターディスク上に捕捉された結合複合体を、６０℃に加熱した真空オーブン中で乾燥し、放射能を６つの光電子増倍管検出器を備えたＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）で、４０μＬ Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０シンチラントを用いた液体シンチレーションにより測定した。
【０１６８】
特異的結合は、結合した総放射能から、１μＭ非標識ＤＯＩの存在下で結合した量を減じたものと定義する。種々の濃度の試験薬物の存在下での結合を、薬物の非存在下での特異的結合の割合で表す。次いでこれらの結果を、ｌｏｇ結合％対ｌｏｇ試験薬物濃度でプロットする。データ点の非線形回帰分析により、試験化合物のＩＣ５０とＫｉ値の両方を９５％の信頼限界で得る。別法として、データ点の傾斜の線形回帰線をプロットし、そこから曲線を読み取ってＩＣ５０値を求め、以下の式を解いてＫｉ値を測定することができる：
【数１】
（式中、Ｌは用いた放射能リガンドの濃度であり、ＫＤは受容体についてのリガンドの解離定数である。どちらもｎＭで表す。）
【０１６９】
以下のＫｉ（９５％信頼区間）を、次の表２の種々の参照化合物について示す。
【表１】
【０１７０】
式Ｉの化合物が、脳５−ＨＴ２Ｃにおいてアゴニスト応答をもたらす能力を、以下の操作を用いて、カルシウム動員に対する効果を測定することによって評価した。ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞を、１０％ウシ胎仔血清および非必須アミノ酸で補充したダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で培養した。５−ＨＴ２Ｃ受容体刺激のカルシウム動員を評価する２４時間前に、９６−ウェルの透明底部の黒壁平板に４０Ｋ細胞／ウェルの密度で細胞を蒔いた。カルシウム試験のために、ハンクス緩衝生理食塩水（ＨＢＳ）中、３７℃で６０分間、細胞にカルシウム指示薬染料Ｆｌｕｏ−３−ＡＭを負荷した。ＨＢＳを用いて細胞を室温で洗浄し、カルシウム画像を得るために、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）に移した。アルゴンイオンレーザーを用いて４８８ｎｍで励起させ、５１０〜５６０ｎｍ発光フィルターを用いた。蛍光画像と相対的強度を１秒間隔で捉え、ＦＬＩＰＲの内部流体素子モジュール（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｆｌｕｉｄｉｃｓ ｍｏｄｕｌｅ）を用いて１０回のベースライン測定を行った後、アゴニストを加えて細胞を刺激させた。蛍光カウント数の増加は細胞内のカルシウムの増加と対応する。
【０１７１】
アゴニストの薬理を評価するために、異なる濃度のアゴニストに対する応答のカルシウムの変化を、生の蛍光カウント数データの最大から最小を減じる計算により測定した。次いでカルシウムの変化を、５−ＨＴの最大有効濃度で観察された応答の割合として表した。ＥＣ５０値を、４つのパラメータのロジスティック関数を用いて、ｌｏｇ−濃度％最大５−ＨＴ応答曲線の非線形回帰分析により推定した。ある実施形態では、本発明の化合物は約１０００ｎＭ以下のＥＣ５０を提供する。他の実施形態では、本発明の化合物は、約１００ｎＭ以下、さらに他の実施形態では約２０ｎＭ以下、さらに他の実施形態では約５ｎＭ以下、ある実施形態では約２ｎＭ以下のＥＣ５０を提供する。
【０１７２】
表３にて参照化合物について以下のＥＣ５０を提供する。
【表２】
【０１７３】
以下の表４は、上記のアッセイにおける、本発明の選択された化合物の活性の結果を示す。化合物の番号は、上記した表１の化合物の番号に対応する。「Ａ」と称される活性を有する化合物は、０．０１と１ｎＭの間のＫｉ値を提供し；「Ｂ」と称される活性を有する化合物は、１ｎＭと１０ｎＭの間のＫｉ値を提供し；そして「Ｃ」と称される活性を有する化合物は、１０ｎＭと１００ｎＭの間のＫｉ値を提供した。「Ｄ」と称される活性を有する化合物は１０ｎＭ未満のＥＣ５０値を提供し；「Ｅ」と称される活性を有する化合物は１０ｎＭと２００ｎＭの間のＥＣ５０値を提供し；そして「Ｆ」と称される活性を有する化合物は２００ｎＭと２０００ｎＭの間のＥＣ５０値を提供した。
【０１７４】
【表３】
【０１７５】
かくして、本発明の化合物は、脳セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体に対してアフィニティを有し、そのアゴニストまたは部分アゴニスト活性を有する。したがって、該化合物は上記した中枢神経系の症状の治療に有用である。
【０１７６】
本明細書に引用するかまたは記載した各特許、特許出願および出版物は、その内容のすべてを出典明示により本明細書の一部とする。
【０１７７】
本発明の多くの実施形態を示してきたが、基本的な構成を変更して、本発明の化合物および方法を用いて他の実施形態を提供することができることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、実施例により示した具体的な実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることが理解されよう。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００５年４月２２日出願の米国特許仮出願第６０／６７４，１２９号の優先権を主張するものであり、その全内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【０００２】
本発明は、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、その調製方法およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
約５百万人の人々が統合失調症に冒されている。現在、統合失調症のための最も一般的な治療法はドーパミン（Ｄ２）とセロトニン（５−ＨＴ２Ａ）受容体のアンタゴニズムを併用する「非定型」抗精神病薬である。通常の抗精神病薬と比べた場合の非定型抗精神病薬の効能や副作用問題における進歩が報告されてはいるが、これらの化合物は、統合失調症の症状のすべてを治療するのに十分ではないようであり、体重増加などの副作用の問題を伴う（Ａｌｌｉｓｏｎ，Ｄ．Ｂら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１５６：１６８６〜１６９６頁、１９９９年；Ｍａｓａｎｄ，Ｐ．Ｓ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．Ｉ：３７７〜３８９頁、２０００年；Ｗｈｉｔａｋｅｒ，Ｒ．，Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｄｅｃｉｓｉｏｎ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ．２：１〜９頁、２０００年）。
【０００４】
非定型抗精神病薬は、高い親和性で５−ＨＴ２Ｃ受容体と結合し、かつ５−ＨＴ２Ｃ受容体アンタゴニスト、またはインバースアゴニストとして機能する。体重増加は、クロザピンやオランザピンなどの非定型抗精神病薬に付随する問題となる副作用であり、５−ＨＴ２Ｃアンタゴニズムが体重増加に関与していると示唆されている。逆に、５−ＨＴ２Ｃ受容体の刺激によって、食料摂取量や体重の減少がもたらされることが知られている（Ｗａｌｓｈら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １２４：５７−７３頁、１９９６年；Ｃｏｗｅｎ，Ｐ．Ｊら、Ｈｕｍａｎ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １０：３８５〜３９１頁、１９９５年；Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ−Ｌｉｐｓｏｎ，Ｓら、ＡＳＰＥＴ ａｂｓｔｒａｃｔ、２０００年）。
【０００５】
いくつかの証拠により、統合失調症のための治療としての５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニズムまたは部分的アゴニズムへの役割が支持されている。５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストは、ドーパミンのシナプスレベルを増大させ、パーキンソン病の動物モデルにおいて有効であることが研究により示唆されている（Ｄｉ Ｍａｔｔｅｏ，Ｖら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３７：２６５〜２７２頁、１９９８年；Ｆｏｘ，Ｓ．Ｈら、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １５１：３５〜４９頁、１９９８年）。統合失調症の陽性症状はドーパミンレベルの増大と関連しているので、５−ＨＴ２Ｃアゴニストや部分アゴニストなど、５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストと反対の作用を有する化合物は、シナプスドーパミンのレベルを低下させるはずである。最近の研究では、５−ＨＴ２Ｃアゴニストは、クロザピンのような薬物の臨界的抗精神病効果を媒介すると考えられている脳の領域である、前頭前皮質および側坐核におけるドーパミンレベルを低下させることが実証されている（Ｍｉｌｌａｎ，Ｍ．Ｊら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３７：９５３〜９５５頁、１９９８年；Ｄｉ Ｍａｔｔｅｏ，Ｖら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３８：１１９５〜１２０５頁、１９９９年；Ｄｉ Ｇｉｏｖａｎｎｉ，Ｇら、Ｓｙｎａｐｓｅ ３５：５３〜６１頁、２０００年）。しかし、５−ＨＴ２Ｃアゴニストは、脳の領域が錐体外路の副作用と最も密接に関連している、線条体中のドーパミンレベルを低下させない。さらに、最近の研究では、５−ＨＴ２Ｃアゴニストは、腹側被蓋領域（ＶＴＡ）においては発火を減少させるが、黒質においてはそうではないことが実証されている。中脳辺縁系路における５−ＨＴ２Ｃアゴニストの黒質線条体路に対する差動効果は、５−ＨＴ２Ｃアゴニストが辺縁選択性を有していることを示唆しており、典型的な抗精神病薬に付随する錐体外路系副作用をそれほどもたらさないようである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、５−ＨＴ２Ｃアゴニストおよびその使用に関する。一の態様において、本発明は、５−ＨＴ受容体のアゴニストまたは部分アゴニストとして作用する、新規な７−アリール−（１−ベンゾフラン−２−イル）アルカナミン誘導体に関する。該化合物は、例えば、統合失調症、ならびに統合失調症に随伴する気分障害および認知障害を治療するのに有用である。ある実施形態では、本発明の化合物は、最近用いられている非定型抗精神病薬に付随する体重増加をそれほどもたらさないようである。本発明の化合物は肥満およびその併存疾患の治療にも有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
［式中：
Ｒ１およびＲ１’は、各々独立して、水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２,２−ジフルオロエチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＣＮであり；
Ａｒはチエニル、フリル、ピリジルまたはフェニルであって、ここでＡｒは１個または複数のＲｘ基で置換されていてもよく；
Ｒｘは、各々独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３であり；および
ｎは１または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０００８】
他のある実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を患者に投与することを含む、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神障害、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性精神病、アルツハイマー型認知症に付随する精神病、パーキンソン病に付随する精神病、レビー小体病に付随する精神病、認知症、記憶障害、アルツハイマー病に付随する知的障害、双極性障害、抑鬱障害、気分エピソード、不安障害、適応障害、摂食障害、てんかん、睡眠障害、片頭痛、性機能障害、薬物乱用、コカインやニコチンを含むアルコールや様々な他の薬物への中毒、胃腸障害、肥満、または脳卒中もしくは脊髄損傷に付随する中枢神経系の欠陥に苦しむ患者の治療方法に関する。
【０００９】
さらに他の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩と、１種もしくは複数の医薬上許容される塩担体、賦形剤または希釈剤とを含む組成物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
１．化合物および定義
本発明は、脳セロトニン受容体の２Ｃサブタイプのアゴニストまたは部分アゴニストである、新規な７−［アリール］−（１−ベンゾフラン−２−イル）アルカナミン誘導体に関する。
【００１１】
本明細書で用いる「低級アルキル」なる語は、最大で４個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子、より好ましくは１〜２個の炭素原子を有する炭化水素鎖をいう。「アルキル」なる語は、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルなどの直鎖および分岐鎖を含む。
【００１２】
本明細書で用いる「アルコキシ」なる語は、−ＯＲ＊基をいい、ここでＲ＊は低級アルキル基である。
【００１３】
本明細書で用いる「ハロゲン」または「ハロ」なる語は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素をいう。
【００１４】
本明細書で用いる「有効量」および「治療有効量」なる語は、患者に投与した場合、患者が患う病態を少なくとも部分的に治療するのに有効な式Ｉの化合物の量をいう。そうした病態には、これらに限定されないが、統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性精神病、双極性障害、肥満、強迫性障害、鬱病、パニック障害、睡眠障害、摂食障害およびてんかんが含まれる。
【００１５】
「医薬上許容される塩」なる語は、酸付加塩、すなわち、式Ｉの化合物を、例えば、酢酸、乳酸、クエン酸、ケイ皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸または同様に既知の許容される酸などの有機酸または無機酸で処理して得られる塩をいう。ある実施形態では、本発明は式Ｉの化合物の塩酸塩を提供する。式Ｉの化合物が酸性の官能基を有する場合、例えば、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４がフェノール性ヒドロキシルである場合、「医薬上許容される塩」なる語は塩基より誘導される塩、例えばナトリウム塩を包含する。
【００１６】
本明細書で用いる「患者」なる語は、哺乳動物をいう。ある実施形態では、本明細書で用いる「患者」なる語は、ヒトをいう。
【００１７】
本明細書で用いる「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」または「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」なる語は、化合物または組成物を患者に直接投与するか、あるいは、患者の体内で相当量の活性化合物または物質を生成する化合物のプロドラッグ誘導体または類似体を患者に投与することをいう。
【００１８】
本明細書で用いる「治療する（ｔｒｅａｔ）」または「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」なる語は、その病態を部分的または完全に軽減し、抑制し、防止し、改善しかつ／または緩和することをいう。
【００１９】
本明細書で用いる「苦しむ（ｓｕｆｆｅｒ）」または「苦しむこと（ｓｕｆｆｅｒｉｎｇ）」なる語は、患者がその病態と診断されるかまたはそれに罹っていると疑われている１つまたは複数の病態をいう。
【００２０】
２．代表的化合物の記載
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【化２】
［式中：
Ｒ１およびＲ１’は、各々独立して、水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２,２−ジフルオロエチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＣＮであり；
Ａｒはチエニル、フリル、ピリジルまたはフェニルであって、ここでＡｒは１個または複数のＲｘ基で置換されていてもよく；
Ｒｘは、各々独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３であり；および
ｎは１または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００２１】
特定の実施形態において、式Ｉのｎなる数は１である。
【００２２】
他の実施形態において、式Ｉのｎなる数は２である。
【００２３】
一般に、上記されるように、式ＩのＲ１およびＲ１’基は、各々独立して、水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２,２−ジフルオロエチルまたはシクロプロピルである。特定の実施形態において、式ＩのＲ１およびＲ１’基の一方は水素であり、式ＩのＲ１およびＲ１’基の他方は水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２,２−ジフルオロエチルまたはシクロプロピルである。他の実施形態において、式ＩのＲ１およびＲ１’基はいずれも水素以外の基である。さらに別の実施形態において、式ＩのＲ１およびＲ１’基は共に水素である。
【００２４】
一般に、上記されるように、式ＩのＲ２、Ｒ３およびＲ４基は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＣＮである。ある実施形態において、式ＩのＲ２、Ｒ３およびＲ４基はすべて水素である。他の実施形態において、式ＩのＲ２、Ｒ３およびＲ４基の少なくとも１つはハロゲンである。本発明のもう一つ別の態様によれば、式ＩのＲ２基は水素であり、式ＩのＲ３およびＲ４基は、独立して、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＣＮである。本発明のさらにもう一つ別の態様は、Ｒ２およびＲ４が共に水素であり、Ｒ３が低級アルキルまたは低級アルコキシであるところの、式Ｉの化合物を提供することである。本発明のさらにもう一つ別の態様は、Ｒ２およびＲ４が共に水素であり、Ｒ３がハロゲンであるところの、式Ｉの化合物を提供することである。ある実施形態においては、Ｒ２およびＲ４が共に水素であり、Ｒ３がフルオロまたはクロロである。他の実施形態において、式ＩのＲ２およびＲ３基が共に水素であり、Ｒ４がフルオロまたはクロロである。
【００２５】
略上記に示されるように、式ＩのＡｒ基はチエニル、フリル、ピリジルまたはフェニルであって、ここでＡｒは所望により１個または複数のＲｘ置換基で置換されていてもよく、そのＲｘは、各々独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３より選択される。ある実施形態において、式ＩのＡｒ基は非置換のフェニルである。他の実施形態において、式ＩのＡｒ基はそのオルト位にて少なくとも１個の置換基を有するフェニルである。他の実施形態において、式ＩのＡｒ基は、オルト位にハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはトリフルオロメチルから選択される少なくとも１個の置換基を有するフェニルである。一の態様によれば、本発明は、Ａｒがオルトおよびメタ位にてハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシでジ置換されているフェニルであるところの式Ｉの化合物を提供する。本発明のもう一つ別の態様はＡｒがオルトおよびパラ位にてハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシでジ置換されているフェニルであるところの式Ｉの化合物を提供する。本発明のもう一つ別の態様はＡｒがオルト位にてハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシでジ置換されているフェニルであるところの式Ｉの化合物を提供する。式ＩのＡｒ基のフェニル部分上にある代表的な置換基として、ＯＭｅ、フルオロ、クロロ、メチルまたはトリフルオロメチルが挙げられる。
【００２６】
ある実施形態において、式ＩのＡｒ基は、以下の群：
【化３】
より選択される。
【００２７】
もう一つ別の実施形態によれば、本発明は、式ＩＩ：
【化４】
［式中、Ｒｘは、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＣＮであり、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は一般に上記したとおり、あるいは上記したクラスまたはサブクラスにて、あるいは本明細書にて記載したとおりである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００２８】
さらにもう一つ別の実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＩ：
【化５】
［式中、Ｒｘは、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＣＮであり、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は一般に上記したとおり、あるいは上記したクラスまたはサブクラスにて、あるいは本明細書にて記載したとおりである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００２９】
さらにもう一つ別の実施形態によれば、本発明は、式ＩＶ：
【化６】
［式中、Ｒｘは、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＣＮであり、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は一般に上記したとおり、あるいは上記したクラスまたはサブクラスにて、あるいは本明細書にて記載したとおりである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００３０】
さらにもう一つ別の実施形態によれば、本発明は、式Ｖ：
【化７】
［式中、Ｒｘは、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＣＮであり、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は一般に上記したとおり、あるいは上記したクラスまたはサブクラスにて、あるいは本明細書にて記載したとおりである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００３１】
さらにもう一つ別の実施形態によれば、本発明は、式ＶＩ：
【化８】
［式中、Ｒｘは、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＣＮであり、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は一般に上記したとおり、あるいは上記したクラスまたはサブクラスにて、あるいは本明細書にて記載したとおりである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００３２】
さらにもう一つ別の実施形態によれば、本発明は、式ＶＩＩ：
【化９】
［式中、Ｒｘは、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＣＮであり、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は一般に上記したとおり、あるいは上記したクラスまたはサブクラスにて、あるいは本明細書にて記載したとおりである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００３３】
本発明の化合物のアトロプ異性体が存在しうる。本発明はかくして上記した、あるいは上記したクラスまたはサブクラスにて、もしくは本明細書にて記載の式Ｉの化合物のアトロプ異性体の形態を包含する。
【００３４】
式Ｉの代表的な化合物は、以下の表１に示される。
表１：式Ｉの代表的化合物
【化１０】
【００３５】
３．本発明の化合物を製造する一般的方法
式Ｉの７−［ビアリール］−（１−ベンゾフラン−２−イル）メチルアミンは以下のスキームに示されるように調製されうる。適宜置換された２−ブロモ−６−ヒドロキシベンズアルデヒドまたはブロモサリチルアルデヒド（２）を、テトラヒドロフランおよびエタノール中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適当な塩基の存在下でブロモマロン酸ジエチルと反応させ（スキーム１）、２−カルボアルコキシベンゾフラン（３）を得た。別法として、２−カルボアルコキシベンゾフラン（３）は、適宜置換したブロモサリチルアルデヒドを、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下でブロモ酢酸エチルを用いて環化して調製されてもよい。式Ｉの化合物の合成に適する２−ブロモ−６−ヒドロキシベンズアルデヒドは既知の化合物であり、当業者であれば容易に製造することができる。ついで、得られた２−カルボアルコキシベンゾフラン（３）を水性水酸化ナトリウムまたは他の適当なアルコキシドで加水分解してカルボン酸を得、ついで、テトラヒドロフランなどの溶媒中、テトラヒドロフラン中ボランなどの適当な還元剤で処理することによりアルコール（４）に還元することができる。該アルコール（４）を、トルエンなどの溶媒中にあるトリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレートなどの標準的ミツノブ条件下でフタルイミドと反応させて、フタルイミド（５）を得る。ビアリール官能基の導入は所望のボロン酸を用いるパラジウム触媒の交差カップリング反応（すなわち、スズキ反応）により達成される。（５）を、ジオキサンなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの適当な塩基の存在下、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）などの触媒で処理することでビアリール生成物（５ａ）を得る。その後、（５ａ）を、エタノールなどの溶媒中、メチルアミンで処理することでフタルイミド系を除去し、式Ｉの化合物を得る。フタルイミド誘導体５ａをエタノール中にてメチルアミンで処理し、末端アミノ基を緩やかに脱保護させ、第１アミン、すなわち、Ｒ１およびＲ１’の各々が水素である式Ｉの化合物を得る。第１アミンは、既知の方法にて、例えばアルキル化または還元アルキル化により、式Ｉに適合する第２または第３アミンに変換されてもよい。
【化１１】
【００３６】
また、ビアリール系は、パラジウム触媒の交差カップリング反応（すなわち、スズキ反応）を介して２−カルボアルコキシベンゾフラン（３）上に直接導入されてもよい。２−カルボアルコキシ−７−メトキシベンゾフラン（３ａ）を、ジクロロメタンなどの溶媒中、三臭化ホウ素（スキーム１ａ）で処理することでフェノール（３ｂ）を得る。フェノール（３ｂ）を、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させ、トリフラート（３ｃ）を得る。ビアリール官能基の導入は所望のボロン酸を用いるパラジウム触媒の交差カップリング反応（すなわち、スズキ反応）により達成される。したがって、（３）または（３ａ）のいずれかを、ジオキサンなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの適当な塩基の存在下、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）などの触媒で処理することで、ビアリール生成物（３ｄ）が得られる。（３ｄ）にあるカルボアルコキシ官能基を、テトラヒドロフランなどの溶媒中、ホウ水素化リチウムなどの適当な還元剤で還元し、アルコール（４ａ）を直接得ることもできる。アルコール（４ａ）を、トルエンなどの溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレートなどの標準的ミツノブ条件下で反応させてフタルイミド（５ａ）を得る。
【化１２】
【００３７】
式Ｉの特定の化合物の場合、適宜置換した２−メトキシブロモベンゼン（６）と所望のボロン酸とのパラジウム触媒の交差カップリング反応（すなわち、スズキ反応）を介する合成の初期の段階でビアリール系を導入することが有用である（スキーム２）。（６）を、エチレングリコールジメチルエーテルなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの適当な塩基の存在下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの触媒で処理することでビアリールメトキシベンゼン（６ａ）を得る。（６ａ）にあるメトキシ基の除去は臭化水素（酢酸中３０重量％）を用いて達成され、フェノール（６ｂ）を得る。該フェノール（６ｂ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの適当な塩基の存在下、適宜置換した臭化アリルまたはアルコールでアルキル化し、アリルエーテル（７）を得る。得られたアリルエーテル（７）を還流しているメシチレンまたは他の適当な高沸点溶媒中で処理し、所望のクライセン転位生成物（８）を得る。（８）にある二重結合は、ジクロロメタンなどの溶媒中、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）と一緒に還流することで異性化され、２−プロペニルフェノール（９）を得る。（９）にある二重結合を、テトラヒドロフランおよび水などの溶媒系にて、四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムで処理することで酸化させて２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２ｃ）を得る。
【化１３】
【００３８】
別法として、メトキシベンゼン（６ａ）を、鉄（０）の存在下、酢酸中にて臭素で処理し、２−ブロモメトキシベンゼン（６ｃ）を得る。（６ｃ）を塩化イソプロピルマグネシウムおよび１−ホルミルピペリジンと、テトラヒドロフランなどの溶媒中にて反応させて２−メトキシベンズアルデヒド（２ｄ）を得る。メチル基の除去は、２−メトキシベンズアルデヒド（２ｄ）をジクロロメタンなどの溶媒中で三臭化ホウ素と反応させ、２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２ｃ）を得ることにより達成される。
【化１４】
【００３９】
また、ビアリールフェノール（６ｂ）と１,１−ジクロロジメチルエーテルとの、ジクロロメタンなどの溶媒中、四塩化チタニウムの存在下での処理は、直接、２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２ｃ）を提供する。
【化１５】
【００４０】
上記または本願明細書にて特定の代表的な実施形態が記載されているが、本願発明の化合物は、適当な出発物質を当業者に一般的に利用可能な方法により用いて、一般に上記される方法に従って調製され得るであろう。さらなる実施形態を本明細書にてさらに詳細に記載する。
【００４１】
４．使用、処方および投与
本発明の化合物は、脳セロトニン受容体の２Ｃサブタイプに対する親和性と、それに対するアゴニストまたは部分アゴニスト活性を有しており、したがって、種々の障害を治療し、かつ／または１種または複数の付随する症状を軽減させるのに利益がある。脳セロトニン受容体の２Ｃサブタイプの調節に関連するそうした障害を以下で詳細に説明する。本発明では、本発明の化合物は作用の迅速な発現に関係していると考えられる。本発明の化合物は、性機能障害での副作用が小さい。
【００４２】
本発明の化合物は、真性糖尿病（ｄｉａｂｅｔｏｇｅｎｅｓｉｓ）を引き起こすことなく、本明細書で述べる１種または複数の精神障害を治療するのに有用である。真性糖尿病は非定型抗精神病薬に付随する副作用である。特定の理論に拘泥するわけではないが、非定型抗精神病薬に付随する真性糖尿病は、これらの薬剤が５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストであるという事実からもたらされると考えられる。本明細書で述べるように、本発明の化合物は５−ＨＴ２Ｃアゴニストまたは部分アゴニストであり、したがって真性糖尿病には関連しない。
【００４３】
本発明の化合物は、妄想型、解体型、緊張型および未分化型を含む統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神障害およびその他の精神障害；アルツハイマー型認知症に付随するＬ−ＤＯＰＡ誘発性精神病；精神病；パーキンソン病に付随する精神病ならびにレビー小体病に付随する精神病などの１種または複数の精神障害を治療するのに有用である。
【００４４】
本発明の化合物は、統合失調症のいわゆる「陽性」および「陰性」症状を含む統合失調症型の精神障害に関連する症状を治療するのにも有用である。これらの症状には、例えば、精神病患者における幻覚、妄想、偏執症、不安神経症、激越（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）、過剰な攻撃性、緊張、思考障害、感情鈍麻および引きこもりまたは情動性離脱が含まれる。精神障害にしばしば付随する他の症状には、注意力不足および機能障害などの認知の障害または欠陥、鬱病、自殺、メタボリック症候群および薬物乱用が含まれる。したがって、本発明の他の実施形態では、精神障害に付随する１種または複数の症状を治療する方法を提供する。
【００４５】
他の実施形態では、本発明の化合物は、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、特定恐怖症、対人恐怖、社会不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、分離不安障害、物質誘発性不安障害および他の不安障害などの不安障害を治療するのに有用である。
【００４６】
他の実施形態によれば、本発明の化合物は双極性障害を治療するのに有用である。そうした双極性障害には、双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型および気分循環性障害；双極性躁病、認知症ならびに精神病性の特徴を伴った鬱病が含まれる。本発明の化合物は、双極性鬱病と双極性躁病の間で起こる循環を治療する（防止することを含む）のにも有用である。
【００４７】
上記した精神障害のより完全な説明は、「精神障害の診断および統計マニュアル（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」、第４版、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９９４年）に見出すことができる。その全内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【００４８】
ある実施形態では、本発明の化合物は１種または複数の抗精神病薬と併用して投与される。そうした抗精神病薬は当業界でよく知られており、若干挙げれば、それらにはクロザピン（例えば、Ｃｌｏｚａｒｉｌ（登録商標））、リスペリドン（例えば、Ｒｉｓｐｅｒｉｄａｌ（登録商標））、オランザピン（例えば、Ｚｙｐｒｅｘａ（登録商標））、クエチアピン（例えば、Ｓｅｒｏｑｕｅｌ（登録商標））、ジプラシドン（例えば、Ｇｅｏｄｏｎ（登録商標））、アリピプラゾール、アミスルピリド（ａｍｉｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール（例えば、Ｈａｌｄｏｌ（登録商標））、ロクサピン、メソリダジン、モリンドン、パーフェナジン、ピモジド、セロクエル（ｓｅｒｏｑｕｅｌ）、スルピリド、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジンおよびビフェプルノックスが含まれる。
【００４９】
本発明の化合物と１種または複数の抗精神病薬との併用は、妄想型、解体型、緊張型および未分化型を含む統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神障害およびその他の精神障害；Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性精神病；アルツハイマー型認知症に付随する精神病；パーキンソン病に付随する精神病；レビー小体病に付随する精神病；双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型および気分循環性障害などの双極性障害；双極性躁病、認知症ならびに精神病性の特徴を伴った鬱病の治療に有用である。いくつかの実施形態では、これらの併用は、例えば双極性鬱病と双極性躁病の間での循環を治療することを含む双極性障害の治療に有用である。
【００５０】
他の実施形態では、本発明の化合物を抗精神病薬と投与すると、抗精神病性の利益が得られ、他方、抗精神病薬のみを服用した場合に通常見られる特定の副作用（例えば、静座不能、ジストニア、パーキンソン病様ジスキネジアおよび遅発性ジスキネジア等）は排除または最少化される。
【００５１】
他の実施形態では、本発明の化合物は、大鬱病性障害、季節性情動障害、気分変調性障害、物質誘発性気分障害、その他の抑鬱障害などの１種または複数の抑鬱障害、および治療抵抗性の鬱病を治療するのに有用である。
【００５２】
本発明の他の態様は、大鬱病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽症躁病エピソードなどの１種または複数の気分エピソード；ならびに不安神経症および／または抑鬱気分を有する適応障害などの適応障害を治療するための方法を提供する。
【００５３】
本発明の化合物は、神経因性疼痛や性機能障害などの身体症状を含む抑鬱障害に関連する症状を治療するのにも有用である。他の身体症状には、絶望、無力、不安神経症および心配、認知障害の他覚徴候を伴うか伴わない記憶愁訴、喜びの感覚の喪失（無快感症）、動作緩慢、興奮性、および医療または食事レジメンの順守不足などのパーソナルケアに対する無関心が含まれる。
【００５４】
ある実施形態では、本発明は、鬱病に関連する性機能障害の治療方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、抑鬱障害または他の障害の治療のためにセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）を投与することに伴う性機能障害を治療する方法を提供する。性機能障害のそうした治療方法を以下に詳細に説明する。
【００５５】
ある実施形態では、本発明の化合物は、１種または複数の抗抑鬱剤と併用して投与する。適当な抗鬱剤には、例えば、セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）、混合セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、ホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）阻害剤、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、または非定型抗鬱剤を含む他の化合物が含まれる。本発明の化合物と併用して投与する他の抗鬱剤には、ＤＯＶ２１６３０３およびＤＯＶ２１９４７などのトリプル摂取阻害剤；アゴメロチン（ａｇｏｍｅｌｏｔｉｎｅ）などのメラトニンアゴニスト、超神経伝達物質再取り込み遮断薬（ＳＮＵＢ；例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅおよびＮｅｕｒｏｓｅａｒｃｈからのＮＳ−２３８９；Ｓｅｐｒａｃｏｒからの（Ｒ）−ＤＤＭＡ）および／またはサブスタンスＰ／ニューロキニン受容体アンタゴニスト（例えば、Ｍｅｒｃｋからのアプレピタント／ＭＫ−８６９；ＮｏｖａｒｔｉｓからのＮＫＰ−６０８；ＰｆｉｚｅｒからのＣＰＩ−１２２７２１；ＲｏｃｈｅからのＲ６７３；ＴａｋｅｄａからのＴＡＫ６３７；およびＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＧＷ−９７５９９）が含まれる。
【００５６】
本発明の化合物と併用して投与するための他の部類の抗鬱剤はノルアドレナリン作動性および選択的セロトニン作動性の抗鬱剤（ＮａＳＳＡ）である。ＮａＳＳＡの適当な例はミルタゼピンである。
【００５７】
本発明の化合物と併用して投与するための適当なＮＲＩには、第３アミン三環系および第２級アミン三環系が含まれる。第３アミン三環系の適当な例には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン（米国特許第２，５５４，７３６号を参照されたい。その全内容を出典明示により本明細書の一部とする。）およびトリミプラミンならびにその医薬上許容される塩が含まれる。第２級アミン三環の適当な例には、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリンならびにその医薬上許容される塩が含まれる。
【００５８】
本発明の化合物と併用して投与するための他のＮＲＩは、レボキセチン（ラセミ体として投与されることが多いＥｄｒｏｎａｘ（商標）；２−［α−（２−エトキシ）フェノキシ−ベンジル］モルホリン；米国特許第４，２２９，４４９号を参照されたい。その全内容を出典明示により本明細書の一部とする。）である。
【００５９】
本発明の化合物と併用して投与するための適当なＳＳＲＩには、シタロプラム（１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル；米国特許第４，１３６，１９３号；Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：１５３，１９７７年；Ｄｕｆｏｕｒら、Ｉｎｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２：２２５，１９８７年；Ｔｉｍｍｅｒｍａｎら、ｉｂｉｄ．，２３９を参照されたい。そのそれぞれの全体を出典明示により本明細書の一部とする。）；塩酸塩の形態、およびその２つのイソ型のラセミ混合物として市販されているフルオキセチン（Ｎ−メチル−３−（ｐ−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−フェニルプロピルアミン；例えば、米国特許第４，３１４，０８１号；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１：１４１２，１９８８年を参照されたい。そのそれぞれを出典明示により本明細書の一部とする。）；フルオキセチン／オランザピンの組合せ；フルボキサミン（５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ペンタノンＯ−（２−アミノエチル）オキシム；米国特許第４，０８５，２２５号；Ｃｌａａｓｓｅｎら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ６０：５０５，１９７７年；Ｄｅ Ｗｉｌｄｅら、Ｊ．Ａｆｆｅｃｔｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄ．４：２４９，１９８２年；Ｂｅｎｆｉｅｌｄら、Ｄｒｕｇｓ ３２：３１３，１９８６年を参照されたい。そのそれぞれの全体を出典明示により本明細書の一部とする。）；パロキセチン（トランス−（−）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン；米国特許第３，９１２，７４３号；同第４，００７，１９６号；Ｌａｓｓｅｎ，Ｅｕｒ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４７：３５１，１９７８年；Ｈａｓｓａｎら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９：７０５，１９８５；Ｌａｕｒｓｅｎら、Ａｃｔａ Ｐｓｙｃｈｉａｔ．Ｓｃａｎｄ．７１：２４９，１９８５年；Ｂａｔｔｅｇａｙら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ１３：３１，１９８５年を参照されたい。そのそれぞれの全体を出典明示により本明細書の一部とする。）；セルトラリン、（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフチルアミン塩酸塩；米国特許第４，５３６，５１８号を参照されたい。その全内容を出典明示により本明細書の一部とする。）；エスシタロプラム（米国特許第ＲＥ３４，７１２号を参照されたい。）ならびにその医薬上許容される塩が含まれる。
【００６０】
本発明の化合物と併用して投与するための適当なＭＡＯＩには、イソカルボキサジド、フェネルジン、セレギリンおよびトラニルシプロミンならびにその医薬上許容される塩が含まれる。
【００６１】
本発明の化合物と併用して投与するための適当な可逆性ＭＡＯＩには、モクロベミド（４−クロロ−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）−エチル］ベンズアミド、米国特許第４，２１０，７５４号を参照されたい。その全内容を出典明示により本明細書の一部とする。）、セレギリンおよびその医薬上許容される塩が含まれる。
【００６２】
本発明の化合物と併用して投与するための適当なＳＮＲＩには、ベンラファクシン（米国特許第４，５３５，１８６号を参照されたい。その全内容を出典明示により本明細書の一部とする。米国特許第５，９１６，９２３号、同第６，２７４，１７１号、同第６，４０３，１２０号、同第６，４１９，９５８号、同第６，４４４，７０８号も参照されたい。そのそれぞれの全体を出典明示により本明細書の一部とする。）および医薬上許容される塩ならびにＯ−デスメチルベンラファクシンコハク酸塩を含む類似体；ミルナシプラン（Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−アミノメチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド；米国特許第４，４７８，８３６号；Ｍｏｒｅｔら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ２４：１２１１〜１９頁、１９８５年を参照されたい。そのそれぞれの全体を出典明示により本明細書の一部とする。）；ネファゾドン（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ ａｎｄ Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ Ｌａｂｓ Ｉｎｃ．から入手できる）；デュロキセチン；ならびにその医薬上許容される塩が含まれる。
【００６３】
本発明の化合物と併用して投与するための適当なＣＲＦアンタゴニストには、国際特許明細書番号ＷＯ９４／１３６４３、ＷＯ９４／１３６４４、ＷＯ９４／１３６６１、ＷＯ９４／１３６７６およびＷＯ９４／１３６７７に記載の化合物が含まれる。
【００６４】
本発明の化合物と併用して投与するための適当な非定型抗鬱剤には、ブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（商標）；（±）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１，１−ｄｉｍ−エチルエチル）アミノ］−１−プロパノン）、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジンならびにその医薬上許容される塩が含まれる。他の適当な非定型抗鬱剤はシブトラミンである。
【００６５】
本発明の化合物と併用して投与するための具体的な抗鬱剤には、これらに限定されないが、アジナゾラム、アラプロクラート、アルネスピロン、アミネプチン、アミトリプチリン、アミトリプチリン／クロルジアゼポキシドの組合せ、アモキサピン、アプレピタント、アチパメゾール、アザミアンセリン（ａｚａｍｉａｎｓｅｒｉｎ）、バジナプリン、ベフラリン、ビフェメラン、ビノダリン（ｂｉｎｏｄａｌｉｎｅ）、ビペナモール、ブロファロミン、ブプロプリオン、カロキサゾン、セリクラミン、シアノプラミン、シモキサトン、シタロプラム、クレメプロール、クロミプラミン、クロボキサミン、ダゼピニル、デアノール、デメキシプチリン、デシプラミン、Ｏ−デスメチルベンラファクシン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドキセピン、ドロキシドパ、デュロキセチン、エルザソナン（ｅｌｚａｓｏｎａｎ）、エネフェキシン、エプタピロン、エスシタロプラム、エスタゾラム、エトペリドン、フェモキセチン、フェンガビン、フェゾラミン、フルオトラセン、フルオキセチン、フルボキサミン、ゲピロン、イダゾキサン、イミプラミン、インダルピン、インデロキサジン、イプリンドール、イソカルボキサジド、レボプロチリン、リトキセチン、ロフェプラミン、マプロチリン、メジホキサミン、メタプラミン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルタザピン、モクロベミド、モンチレリン、ネブラセタム、ネホパム、ネホゾジン（ｎｅｆｏｚｏｄｉｎｅ）、ネミチチド（ｎｅｍｉｔｉｔｉｄｅ）、ニアラミド、ノミフェンシン、ノルフルオキセチン、ノルトリプチリン、オロチレリン、オキサフロザン、パロキセチン、フェネルジン、ピナゼパム、ピルリンドン（ｐｉｒｌｉｎｄｏｎｅ）、ピゾチリン、プロトリプチリン、レボキセチン、リタンセリン、ロバルゾタン、ロリプラム、セレギリン、セルクロレミン（ｓｅｒｃｌｏｒｅｍｉｎｅ）、セルトラリン、セチプチリン、シブトラミン、スルブチアミン、スルピリド、スネピトロン、テニロキサジン、トザリノン、チモリベリン（ｔｈｙｍｏｌｉｂｅｒｉｎ）、チアネプチン、チフルカルビン、トフェナシン、トフィソパム、トロキサトン、トモキセチン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプリミン（ｔｒｉｍｉｐｒｉｍｉｎｅ）、ベンラファクシン、ベラリプリド、ビラゾドン（ｖｉｌａｚｏｄｏｎｅ）、ビロキサジン、ビクアリン（ｖｉｑｕａｌｉｎｅ）、ジメリジンやゾメトラピン（ｚｏｍｅｔｒａｐｉｎｅ）およびその医薬上許容される塩、ならびにセントジョーンズワートハーブ（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ ｗｏｒｔ ｈｅｒｂ）またはセイヨウオトギリソウ（Ｈｙｐｅｎｃｕｉｎ ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ）もしくはその抽出物が含まれる。
【００６６】
本発明の化合物と併用して投与するための適当な部類の抗不安神経症剤には、５−ＨＴＩＡアゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴＩＡ部分アゴニスト、ニューロキニン受容体（ＮＫ）アンタゴニスト（例えば、サレズタントおよびオサネタント）および副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが含まれる。本発明で用いることができる適当な５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストまたはアンタゴニストには、特に、５−ＨＴ１Ａ受容体部分アゴニストのブスピロン、フレシノキサン、ジェピロンおよびイプサピロンならびにその医薬上許容される塩が含まれる。５−ＨＴＩＡ受容体アンタゴニスト／部分アゴニスト活性を有する化合物の例はピンドロールである。新規な５ＨＴ１Ａアゴニスト、バリザ（ｖａｒｉｚａ）、アルネスピロン、ジェピロン、スネピトロン、ＭＫＣ２４２、ビラゾドン（ｖｉｌａｚｏｄｏｎｅ）、エプタピロンおよびＯｒｇａｎｏｎからのＯＲＧ１２９６２；ロバルゾタンなどの新規な５ＨＴ１Ａアンタゴニスト；エルザソナン（ｅｌｚａｓｏｎａｎ）などの新規な５−ＨＴ１Ｂアゴニスト；ＹＭ−９９２（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからの）およびネミフィチド（ｎｅｍｉｆｉｔｉｄｅ）などの新規な５ＨＴ２アンタゴニスト。
【００６７】
本発明によれば、本発明の組合せは、鬱病または他の気分障害を治療するのに有用な１種または複数の他の薬剤と一緒に投与することができる。あるいは、またはさらに、本発明の組合せは、哺乳動物が罹っている鬱病または気分障害に関係するかまたは関係しない、哺乳動物の任意の他の症状または病状を治療するのに活性な１種または複数の他の薬剤とともに投与することができる。そうした薬剤の例には、例えば、血管新生阻害剤、抗腫瘍薬、抗糖尿病薬、抗感染症薬、疼痛緩和剤、抗精神病薬、胃腸薬等またはその組合せが含まれる。本発明の実施において有用な他の薬剤には、例えば、抗鬱剤の効能を高めるのに用いられる補助療法が含まれる。そうした補助薬は、例えば気分安定剤（例えば、リチウム、バルプロ酸、カルバマゼピン等）；ピンドロール、興奮剤（例えば、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン等）；または甲状腺賦活剤（例えば、Ｔ３）；抗精神病薬、抗不安神経症剤（例えば、ベンゾジアゼピン）および／または性的機能不全を緩和する薬剤（例えば、抗不安神経作用も有するブスピロン；アマンタジン、プラミペキソール、ブプロピオンなどのドーパミンアゴニスト）が含まれる。
【００６８】
本発明の化合物は、５−ＨＴ２Ｃ修飾因子として、様々な障害を治療するのに有用である。そうした障害には、月経前症候群（ＰＭＳ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、パーキンソン病などの動作または運動障害；慢性疲労症候群、神経性無食欲症、睡眠の障害（例えば、睡眠時無呼吸）および無言症が含まれる。
【００６９】
月経前不快気分障害すなわちＰＭＤＤは重症型のＰＭＳである。ＰＭＳと同様にＰＭＤＤは通常、月経の開始の前の週に起こり、その数日後になくなる。ＰＭＤＤは日々の生活、特に女性のその家族や友人との関係を妨げる、月々の重い気分の変動や肉体的症状を特徴とする。ＰＭＤＤ症状は、対処やすいかまたは正常な月経前症状をはるかに超えたものである。
【００７０】
ＰＭＤＤは、興奮、憂うつな気分、不安神経症、睡眠障害、集中力の欠如、怒りの爆発、乳房の圧痛および膨満を含む症状が組み合わさったものである。診断基準では憂うつな気分、不安神経症、気分変動または興奮の症状を重視する。通常の月経期間を有する米国女性の２０人に１人までがこの状態にある。他の実施形態によれば、本発明は、ＰＭＤＤに付随する１種または複数の症状の治療方法を提供する。
【００７１】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）はＰＭＤＤに付随する症状を治療するための現在の好ましい方法である。他の態様によれば、本発明は、ＳＳＲＩと併用して式Ｉの化合物を投与することによって、ＰＭＤＤ、またはＰＭＤＤに付随する１種もしくは複数の症状の治療方法を提供する。ある実施形態では、ＳＳＲＩはフルオキセチン、ベンラファクシン、パロキセチン、デュロキセチンまたはセルトラリンである。
【００７２】
他の実施形態によれば、本発明の化合物は、種々の摂食障害を治療するのに有用である。ある実施形態では、摂食障害は過食症、多食症または神経性無食欲症である。ある実施形態では、本発明の化合物は、胃腸の運動性または腸の推進力の機能不良などの胃腸障害を治療するのに有用である。本発明の化合物は、体重減少または体重管理の関連（例えば、カロリーまたは食料摂取量の削減および／または食欲抑制）でも有用である。そうした方法は、尿崩症、ＩＩ型糖尿病、循環器疾患、高血圧症、高脂質血症、脳卒中、変形性関節症、睡眠時無呼吸、胆嚢疾患、痛風、いくつかの癌、いくつかの不妊症および早期死亡を含む併存疾患を結果としてもたらす肥満の治療に特に有用である。
【００７３】
ある実施形態では、本発明の化合物は１種または複数の抗肥満剤と併用して投与される。そうした抗肥満剤は当業界で知られており、それらにはアポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質（アポ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、１１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素−１（１１（β−ＨＳＤ１型）阻害剤、ＰＹＹ３．３６およびその類似体、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤（シブトラミンなど）、交感神経様アゴニスト、Ｒ３アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト（ブロモクリプチンなど）、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド１受容体アンタゴニスト（例えば、リモナバン）、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤（テトラヒドロリプスタチン、すなわちオーリスタットなど）、食欲抑制剤（ボンベシンアゴニストなど）、神経ペプチド−Ｙ受容体アンタゴニスト、甲状腺ホルモン剤（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、デヒドロエピアンドロステロンもしくはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子（ＡｘｏｋｉｎｅＴＡなど）、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニストならびにニューロメディンＵ受容体アゴニストが含まれる。
【００７４】
他の実施形態では、本発明の化合物は、オーリスタット、シブトラミン、ブロモクリプチン、エフェドリン、レプチン、リモナバン、偽エフェドリン、ＰＹＹ３．３６またはその類似体および２−オキソ−Ｎ−（５−フェニイピラジニル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドから選択される抗肥満剤と併用して投与される。本発明の他の態様によれば、本発明の化合物は、運動や賢明な食事などの肥満のための典型的な処置と合わせて抗肥満剤と併用して投与される。
【００７５】
他の実施形態によれば、本発明の化合物は、糖尿病および付随する病態を治療するための１種または複数の薬剤と併用して投与される。ある実施形態では、本発明の化合物は、インスリンおよびインスリン類似体（例えば、リスプロインスリン）；ＧＬＰ−１（７−３７）（インスリノトロピン）およびＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２；スルホニル尿素およびその類似体：クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、Ｇｌｙｐｉｚｉｄｅ（登録商標）、グリメピリド、レパグリニド、メグリチニド；ビグアニド：メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン；＜＜２−アンタゴニストおよびイミダゾリン：ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン；他のインスリン分泌促進剤：リノグリリド、Ａ−４１６６；グリタゾン系：シグリタゾン、Ａｃｔｏｓ（登録商標）（ピオグリタゾン）、エングリタゾン、トログリタゾン、ダルグリタゾン、Ａｖａｎｄｉａ（登録商標）（ＢＲＬ４９６５３）；脂肪酸酸化阻害剤：クロモキシル、エトモキシル；グルコシダーゼ阻害剤：アカルボース、ミグリトール、エミグリテート、ボグリボース、ＭＤＬ−２５，６３７、カミグリボース、ＭＤＬ−７３，９４５；１３−アゴニスト：ＢＲＬ３５１３５、ＢＲＬ３７３４４、ＲＯ１６−８７１４、ＩＣＩＤ７１１４、ＣＬ３１６，２４３；またはホスホジエステラーゼ阻害剤：Ｌ−３８６，３９８を含む１種または複数のこのような薬剤と併用して投与される。
【００７６】
他の実施形態では、本発明の化合物は、１種または複数の脂質低下薬：ベンフルオレックス：バナジウム酸塩およびバナジウム錯体（例えば、Ｎａｇｉｉｖａｎ（登録商標））およびペルオキソバナジウム錯体；アミリンアンタゴニスト；グルカゴンアンタゴニスト；グルコネオゲネシス阻害剤；ソマトスタチン類似体；抗脂肪分解剤：ニコチン酸、アシピモックス、ＷＡＧ９９４、プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ”）、ＡＣ２９９３、ナテグリニド、アルドースレダクターゼ阻害剤（例えば、ゾポレスタット）、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトール脱水素酵素阻害剤、ナトリウム−水素交換１型（ＮＮＥ−１）阻害剤および／またはコレステロール生合成阻害剤、またはコレステロール吸収阻害剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、もしくはＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、もしくはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼまたはシンターゼ遺伝子発現阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブラート、ＡＣＡＴ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤あるいは抗酸化剤と併用して投与される。他の実施形態では、本発明の化合物は、血漿コレステロールレベルを低下させるように作用する１種または複数の天然由来化合物と併用して投与される。そうした天然由来の化合物は一般に栄養補給食品と称され、それらには例えばニンニク抽出物、フーディア（Ｈｏｏｄｉａ）植物抽出物およびナイアシンが含まれる。
【００７７】
ある実施形態では、本発明の化合物は、哺乳動物において望ましい膀胱制御を誘発するか、助けるかまたは維持させるのに有用である。この方法は、膀胱不安定症または尿失禁に悩むかまたはそれを起こし易い哺乳動物を治療するのに特に有用である。本発明の方法は、特発性膀胱不安定症、夜尿、夜間頻尿、排尿機能障害および尿失禁（例えば、ストレス失禁、急迫性尿失禁および／または混合性尿失禁を含む）を含む、膀胱関連の尿路病態や膀胱不安定の防止、治療または抑制を含む。また、本発明の化合物を投与することによって、前立腺肥大に続く膀胱不安定症も治療可能かまたは防止可能である。これは、そうでなければ健康な人の、尿道緊張度を高め、望ましくない尿漏出を減少させるための方法である。例えば、本発明の方法は、出産後の女性の最初の１年間によく起こる尿漏出を軽減させるのに適用することができる。
【００７８】
他の実施形態では、本発明の化合物は、尿貯留または排尿筋括約筋筋失調を治療するのに有用である。尿貯留に悩んでいる患者には、脊髄損傷に悩む患者または良性前立腺過形成を有する男性患者が含まれる。
【００７９】
本発明によれば、本発明の化合物は、望むときにいつでも、排尿を一時的に遅らせるように促すのにも有用である。そうした化合物は、本発明に従って、適用できる任意の状況で、膀胱を安定化させるように利用することができる。したがって本発明の方法は、レシピエントが排尿の切迫や頻度を制御できるようするのに利用することができる。
【００８０】
本発明のいくつかの実施形態では、本発明の化合物は、切迫性尿失禁（膀胱不安定症、神経因性膀胱、排尿機能障害、過活動膀胱、排尿筋過活動、排尿筋過反射または無抑制膀胱としても知られている）または混合性尿失禁の治療、抑制および／または改善のためにそれを必要とする哺乳動物に投与される。本発明の用途には、これらに限定されないが、尿意切迫が前立腺炎、前立腺肥大、間質性膀胱炎、尿路感染症または膣炎に付随する膀胱の活動および不安定のためものが含まれる。本発明の方法は、頻尿切迫症候群および低頻度排尿症候群としても知られている尿回数減少の病態の抑制または矯正を助けるのにも用いることができる。
【００８１】
本発明の化合物は、利尿薬、バソプレシンアンタゴニスト、抗コリン剤、鎮静剤もしくは催眠剤、麻薬、α−アドレナリンアゴニスト、α−アドレナリンアンタゴニストまたはカルシウムチャンネル遮断薬を含む他の医薬品の投与に付随するかまたはそれによってもたらされる尿失禁、尿不安定症または尿意逼迫を治療、阻止または制限するのに用いることもできる。
【００８２】
本発明の化合物は、成人や小児用の使用を含むそうした緩和を必要とするヒトにおける、膀胱の制御を誘起するかまたは助けるため、あるいは、本明細書で述べる病弊を防止するかまたは治療するために有用である。これらは、特にイヌやネコの膀胱の制御法を含む、獣医学的用途にも利用することができる。望むなら、本明細書の方法は、ヒツジ、ウシ、ブタおよびウマの種族などの家畜にも用いることができる。
【００８３】
本発明によれば、本発明の化合物は、膀胱の働きを調節するために単独で投与するか、あるいは膀胱の働きを調節するのに有用な１種または複数の他の薬剤と併用して（同時かまたは逐次的に）投与することができる。それに代わるかまたはそれに加えて、本発明の化合物は、膀胱の働きの調節を必要とする個体が苦しむ１種または複数の他の症状、障害または疾病の治療または防止に有用な１種または複数の他の薬剤と併用して投与することができる。
【００８４】
膀胱の働きの調節、特に尿失禁の治療、防止、抑制および／または改善に有用な他の薬剤には、例えば、酢酸デスモプレシン（Ａｖｅｎｔｉｓ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからＤＤＡＶＰ（登録商標）鼻腔用スプレーおよびＤＤＡＶＰ（登録商標）錠剤として入手可能）、ならびに酢酸デスモプレシン鼻腔用チューブ（Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．から入手可能）が含まれる。他の製品には、例えば、酒石酸トルテロジン（Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＆ ＵｐｊｏｈｎからＤｅｔｒｏｌｔｍ錠剤として入手可能）、塩酸オキシブチニン（ＡＬＺＡ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからＤｉｔｒｏｐａｎ（登録商標）錠剤およびシロップ剤およびＤｉｔｒｏｐａｎ ＸＬ（登録商標）持続放出錠剤の形態で入手可能）、臭化プロパンタリン（Ｒｏｘａｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．から錠剤の形態で入手可能）、ヒヨスチアミンおよび硫酸ヒヨスチアミン（それぞれＣｙｓｔｏｐａｚ（登録商標）錠剤およびＣｙｓｔｏｐａｚ−Ｍ（登録商標）時限放出カプセルとしてＰｏｌｙＭｅｄｉｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｕ．Ｓ．Ａ．），Ｉｎｃ．から入手可能）、ヒヨスチアミン臭化水素酸塩、フラボキセイトＨＣｌ（ＡＬＺＡ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからＵｒｉｓｐａｓ（登録商標）１００ｍｇ錠剤で入手可能）、イミプラミンＨＣｌ（Ｇｅｎｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から１０ｍｇ、２５ｍｇおよび５０ｍｇの錠剤で入手可能）、フェニルプロパノールアミン、ミドドリンＨＣｌ（Ｓｈｉｒｅ ＵＳ Ｉｎｃ．から２．５ｍｇおよび５ｍｇのＰｒｏａｍａｔｉｎｅ（登録商標）錠剤で入手可能）、フェノキシベンズアミンＨＣｌ（ＷｅｌｌＳｐｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＤｉｂｅｎｚｙｌｉｎｅ（登録商標）カプセル剤として入手可能）およびプラゾシンＨＣｌ（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．からＭｉｎｉｐｒｅｓｓ（登録商標）カプセル剤で入手可能）が含まれる。これらの医薬品のそれぞれは、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．ａｔ Ｍｏｎｖａｌｅ，ＮＪ０７６４５−１７４２出版の「医師用卓上参考書（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）」、第５５版、２００１年に挙げられているものを含む（その対応する部分を出典明示により本明細書の一部とする。）、当業界で周知の薬剤有効量およびレジメンで投与することができる。
【００８５】
膀胱の働きを調節するように作用できるさらに他の薬剤には、例えば、５ＨＴ２Ｃ受容体の他の調節剤が含まれる。例えば、米国特許出願第２００４／０２３５８５６号（その全内容を出典明示により本明細書の一部とする）は本発明の実施に有用である様々な５ＨＴ２Ｃ受容体修飾因子を記載している。他の５ＨＴ２ＣアゴニストはＢｉｓｈｏｐら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔ１３：１６９１〜１７０５頁、２００３年に例示されている。その全内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【００８６】
膀胱の働きを調節するように作用できるさらに他の薬剤には、例えば、１種または複数のＫＣＮＱカリウムチャンネルの修飾因子が含まれる。本発明のいくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＫＣＮＱ２／３またはＫＣＮＱ３／５の１種または複数のアゴニストと一緒に投与される。そうしたＫＣＮＱ修飾因子には、例えば、米国特許第５，３８４，３３０号に記載の化合物および米国特許第５，５６５，４８３号に記載の化合物、ならびに、米国特許出願第２００２／０１８３３９５号および同第２００４／００２９９４９号に記載の化合物が含まれる。これらの特許および特許出願のそれぞれの全内容を出典明示により本明細書の一部とする。本発明のいくつかの実施形態では、本発明の化合物はレチガビンと一緒に投与される。
【００８７】
本発明のいくつかの実施形態では、本発明の化合物は、これらに限定されないが、米国特許第６，１９４，４０７号（Ｆａｉｌｌｉら）、同第６，０９０，８０３号（Ｆａｉｌｌｉら）、同第６，０９６，７３６号（Ｏｇａｗａら）および同第６，０９６，７３５号（Ｏｇａｗａら）に記載のものを含むバソプレシンアゴニストとして作用する１種または複数の化合物と一緒に投与される。
【００８８】
一般に、本発明によれば、１種または複数の本発明の化合物を、１種または複数のα−アドレナリン受容体アゴニストおよび／または１種または複数の他の交感神経興奮剤と一緒に投与することがしばしば望ましい。
【００８９】
本発明によれば、式Ｉの化合物は、例えば、気晴らしのための物質（ｒｅｃｒｅａｔｉｏｎａｌ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）（例えば、アルコール、たばこ［例えばニコチン］）、薬理作用のある物質（例えば、鎮痛剤［例えば、Ｖｉｃｏｄｉｎ（登録商標）、Ｌｏｒｔａｂ（登録商標）、Ｌｏｒｃｅｔ（登録商標）、Ｐｅｒｃｏｃｅｔ（登録商標）、Ｐｅｒｃｏｄａｎ（登録商標）、Ｔｙｌｏｘ（登録商標）、ヒドロコドン、ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）、メタドン、トラマドール等］、トランキライザー、興奮剤または鎮静剤）ならびに不正薬物（例えば、マリファナ、ヘロイン、コカイン、エクスタシー、ＬＳＤ、ＰＣＰ、メタンフェタミン等）を含む様々な物質のいずれかのための依存症、離脱症状またはその症候を治療、防止または緩和するのに用いることができる。
【００９０】
本明細書で用いる「薬物乱用」なる語は、米国精神医学会の用語および統計に関する作業部会（Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって作成された「精神障害の診断および統計マニュアル」、第４版（１９９４年）（「ＤＳＭ−ＩＶ」）の基準設定方式を参考にして定義することができる。薬物乱用の特徴は、物質の反復使用に関連した反復性でかつ重大で有害な結果によって呈される物質使用の不適応パターンである。ＤＳＭ−ＩＶに挙げられているように、薬物乱用は、１２か月以内に起こる以下の１つ（または複数）、すなわち、（１）職場、学校または家庭での主要な役割義務の遂行に失敗をもたらす反復性物質の使用、（２）肉体的に危険な状況での反復性物質の使用、（３）反復性物質関連の法律的問題、および（４）その物質の影響により引き起こされるかまたは悪化する、持続性または反復性の社会的または人間関係の問題を有しているにもかかわらず持続的に物質を使用することによって示される、臨床的に重大な機能障害または苦痛をもたらす薬物乱用の不適応パターンと定義される。さらに、ＤＭＳ−ＩＶは、薬物乱用の症状が物質依存症の基準に適合しないことを求めている。
【００９１】
本明細書で用いる「物質依存症」なる語は、米国精神医学会の用語および統計に関する作業部会によって作成された「精神障害の診断および統計マニュアル」、第４版（１９９４年）（「ＤＳＭ−ＩＶ」）の基準設定方式を参考にして定義することができる。ＤＳＭ−ＩＶに示されている物質依存症の基準は、同じく１２か月以内のいずれかの時点で起こる以下の群、すなわち、（１）（ａ）所望の効果を得るのに実質的に増加した物質の量が必要であるか、または、（ｂ）同じ物質の量を継続して用いて、効果が実質的に低下していることによって定義される耐性、（２）（ａ）特定の物質について特徴的な離脱症候群か、または（ｂ）禁断症状を緩和または回避するために同じかまたは密接に関連した物質をとることによって示される離脱症状、（３）物質をしばしば、所定の量より多量にまたは所定の期間より長期間摂取すること、（４）物質の使用を減らすかまたは制御しようとする持続的願望、またはそのことへの努力の不成功が見られること、（５）その物質を獲得するか、その物質を使用するかまたはその影響から回復する行動に膨大な時間が費やされること、（６）物質使用の使用によって重要な社会的、職業上の活動またはレクリエーション活動が断念されるかまたは低下すること、および（７）その物質によって引き起こされるかまたは悪化する可能性のある、持続性または反復性の肉体的または心理学的問題を有することを知っているにもかかわらず物質使用を継続することから選択される少なくとも３つによって示される、臨床的に重大な機能障害または苦痛をもたらす物質使用のパターンである。物質依存症は、耐性または離脱症状が存在する証拠である生理学的依存症を伴っても、それを伴わなくても（そこでは耐性または離脱症状が存在しない）よい。ＤＳＭ−ＩＶで示されている条件のうちの４つに鎮静が含まれている。これらタイプの鎮静は、依存症が停止した後経過した時間間隔と、依存症の基準に含まれる症状の１つまたは複数が持続的に存在するかどうかということに基づいている。
【００９２】
ある実施形態では、本発明の化合物は、アルコール依存症の治療（例えば、アルコール摂取の節制、欲求低下および再発防止のための治療を含む、アルコールの乱用、中毒および／または依存症）および／またはたばこ中毒の治療（例えば、たばこの喫煙の欲求低下および再発防止のための治療を含む、喫煙中毒、停止および／または依存症）に有用である。
【００９３】
本発明による薬物乱用の評価では、例えば、不正薬物使用の９つの異なるカテゴリー：マリファナ、コカイン、ヘロイン、幻覚剤、吸入薬、ならびに処方せん型の鎮静薬、トランキライザー、興奮剤および鎮静剤の非医学用途についての情報が得られる、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｕｒｖｅｙ ｏｎ Ｄｒｕｇ Ｕｓｅ ａｎｄ Ｈｅａｌｔｈ（ＮＳＤＵＨ）を参照することができる。これらのカテゴリーにおいて、ハシシュはマリファナに含まれ、クラックはコカインの一形態とされている。複数の薬物が、ＬＳＤ、ＰＣＰ、ペヨーテ、メスカリン、マッシュルームおよび「エクスタシー」（ＭＤＭＡ）を含む幻覚剤カテゴリーのもとで分類されている。吸入薬には、亜硝酸アミル、洗浄液、ガソリン、塗料および接着剤などの様々な物質が含まれる。処方せん型の薬物の４つのカテゴリー（鎮痛剤、トランキライザー、興奮剤および鎮静剤）は処方せんによって、また時には、不法に「路上で」入手できる様々な薬物に及ぶ。メタンフェタミンは興奮剤の一種と考えられる。レスポンデントは、それが彼らのために処方されたものではない薬物か、または経験またはそれらがもたらす感触のためだけに服用した薬物の使用についてのみ報告するように求められる。店頭販売の薬物や処方せん薬物の合法的使用は含まれない。ＮＳＤＵＨ報告は、４つの処方せん型の薬物のグループを「何らかの精神治療剤（ａｎｙ ｐｓｙｃｈｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」と称するカテゴリーにまとめている。
【００９４】
ＮＳＤＵＨは、ビール、ワイン、ウイスキー、ブランデーおよびカクテルなどのアルコール飲料の消費の頻度についての質問を用いてアルコール乱用をカテゴリー化している。質問が与えられる前に、包含される飲料の種類の例の広範なリストがレスポンデントに与えられる。１「ドリンク（ｄｒｉｎｋ）」とは、１缶もしくは１瓶のビール、グラス１杯のワインもしくは１つのワインクーラー、ワンショットのリカー、またはリカーの入った１杯のカクテルと定義する。レスポンデントが１ドリンクを１回か２回だけすすった場合は消費と見なさない。この報告については、アルコール使用の普及度の推定は、男性と女性の両方、ならびにすべての年齢について主に以下の３つのレベルで報告されている。
カレント（Ｃｕｒｒｅｎｔ）使用−過去３０日間で少なくとも１ドリンク（ビンジ使用およびヘビー使用を含む）。
ビンジ（Ｂｉｎｇｅ）使用−過去３０日間で少なくとも１回、同一時点で５ドリンク以上（ヘビー使用を含む）。
ヘビー（ｈｅａｖｙ）使用−過去３０日間で異なる５日間、同一時点で５ドリンク以上。
【００９５】
ＮＳＤＵＨは、紙巻きたばこ、かみたばこ、嗅ぎたばこ、葉巻たばこおよびパイプたばこを含むたばこ製品の使用も特徴づけしている。解析のために、かみたばこと嗅ぎたばこについてのデータは「無煙たばこ」としてまとめられている。紙巻きたばこ使用は、「紙巻きたばこの一部またはすべて」を喫煙することと定義されている。最近の紙巻きたばこ喫煙者の間のニコチン依存度を決めるための質問もＮＳＤＵＨに含まれている。ニコチン依存度は、ニコチン依存症候群スケール（ＮＩｃｏｔｉｎｅ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｓｃａｌｅ）（ＮＤＳＳ）またはファガストロームニコチン依存度テスト（Ｆａｇｅｒｓｔｒｏｍ Ｔｅｓｔ ｏｆ ＮＩｃｏｔｉｎｅ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ）（ＦＴＮＤ）による基準に基づいている。
【００９６】
他の実施形態では、本発明の化合物は、ニコチン、アルコールへの中毒、および他の物質の乱用を含む薬物中毒離脱症状を治療するのに有用である。人々は、これらに限定されないが、紙巻きたばこ、葉巻たばこまたはパイプたばこの喫煙、あるいはたばこもしくはかみたばこの経口または経鼻摂取を含む任意の形態でのたばこの使用の中断によりもたらされるニコチン離脱の症状にしばしば悩んでいる。そうした経口または経鼻たばこには、これらに限定されないが、嗅ぎたばこやかみたばこが含まれる。ニコチン使用の停止またはニコチン使用の量を少なくするとしばしば２４時間以内に、不快な憂うつ感；頭部ふらふら感；不眠症；興奮性、欲求不満もしくは怒り；不安神経症；神経的な震え；集中力の欠如；不穏状態；心拍数減少；食欲増進または体重増加；およびたばこまたはニコチンの渇望を含む症状を伴う。これらの症状は、社会的、職業上または他の重要な機能の分野において、臨床的に重要な苦痛または障害をしばしば引き起こす。
【００９７】
注入または経口での喫煙または鼻腔内吸入によるオピオイドの投与、典型的には自己投与の停止または低減は、特徴的なオピオイド禁断状態の存在をしばしばもたらす。この禁断状態は、オピオイド使用後に、ナロキソンまたはナルトレキソンなどのオピオイドアンタゴニストの投与によって、誘発させることもできる。オピオイド禁断は、一般にオピオイドアゴニストの効果とは逆の症状を特徴としている。これらの禁断症状には、不安神経症；不穏状態；しばしば背中や脚の筋肉痛；オピオイドへの渇望；興奮、および疼痛への敏感性増加；不快な気分；吐き気または嘔吐；流涙；鼻漏；乳頭の膨張；立毛；発汗；下痢；あくび；発熱；および不眠症が含まれる。依存症が、ヘロインなどの短時間作用性のオピオイドによる場合、禁断症状は通常、最後の投与から６〜２４時間以内に起こり、他方、メタドンなどの長時間作用性のオピオイドを用いた場合、症状が発現するのに２〜４日間かかる。これらの症状は、社会的、職業上または他の重要な機能の分野において、臨床的に重要な苦痛または障害をしばしば引き起こす。本発明は、そうした症状が一般的な医学的病態ではなく、かつ他の内科的疾患でよく説明できない場合、オピオイド離脱による１種または複数の症状を緩和させるのに最も好ましく用いられる。
【００９８】
エタノール（エタノール含有飲料）の使用の中断または低減は、エタノール禁断状態の発現をもたらす。エタノール禁断状態は、エタノール使用が停止または低減された後、エタノールの血中濃度が４〜１２時間以内で急激に低下する際に始まる症状を特徴とする。これらのエタノール禁断症状には、エタノールへの渇望；自律神経系の活動亢進（発汗または１００を超える脈拍数など）；手の震え；不眠症；吐き気；嘔吐；一過性視覚的、触覚的または聴覚的な幻覚または錯覚；精神運動性激越；不安神経症；およびけいれん大発作が含まれる。これらの症状は、社会的、職業上または他の重要な機能の分野において、臨床的に重要な苦痛または障害をしばしば引き起こす。本発明は、そうした症状が一般的な医学的病態ではなく、かつ他の内科的疾患でよく説明できない場合、エタノール離脱による１種または複数の症状を緩和させるのに最も好ましく用いられる。
【００９９】
他の実施形態によれば、本発明の化合物は、薬物乱用を治療するのに有用な１種または複数の薬剤と併用して投与される。ある実施形態では、本発明の化合物は、たばこ中毒を治療するための１種または複数の薬剤と併用して投与される。そうした薬剤には、ニコチン受容体部分アゴニストのブプロピオン次亜塩素酸塩（Ｚｙｂａｎ（商標））およびニコチン代償療法が含まれる。
【０１００】
さらに他の実施形態によれば、本発明の化合物は、ピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン、ＲｅＶｉａ（商標））、ナルメフェン、ジスルフィラム（Ａｎｔａｂｕｓｅ（商標））およびアカンプロセート（Ｃａｍｐｒａｌ（商標））などのアルコール依存症を治療するための１種または複数の薬剤と併用して投与される。
【０１０１】
ある実施形態では、化合物は、ベンゾジアゼピン、ベータ遮断薬、クロニジン、カルバマゼピン、プレガバリンおよびガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（商標））などのアルコール禁断症状を低減させるための１種または複数の薬剤と併用して投与される。本発明の他の実施形態では、本発明の化合物を用いる治療は、物質依存または乱用からの持続的自制を高めるための教育的および／または行動的修正プログラムと同時に、それと関連し、かつ／またはそれに続いて投与されるものである。本発明の方法は、リハビリテーションまたは他の治療プログラムでしばしば見られる離脱の症状を治療するのに特に有用である。したがって、教育的および行動修正目標に焦点を合わせ、さらにプログラムの未完了の発生を低減させることによって、そのプログラムをより効果的なもとのすることができる。
【０１０２】
ある実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物を投与することを含む１種または複数の知的障害の治療に有用である。他の実施形態では、そうした知的障害には、加齢による認知症、血管性認知症、軽度の認知障害、加齢に伴う認識衰退および軽度の神経認知障害などの認知症；アルツハイマー病、および小児と成人の両方における記憶障害、注意力欠如障害（ＡＤＤ、注意欠陥多動性障害すなわちＡＤＨＤとしても知られている）が含まれる。ある実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬組成物をその患者に投与することを含む、小児患者のＡＤＤおよび／またはＡＤＨＤを治療する方法を提供する。
【０１０３】
他の実施形態では、本発明は、１種または複数の認知障害を治療する方法を提供する。他の態様によれば、認知障害は学習障害である。そうした学習障害は当業界でよく知られており、それらには、自閉症、失読症、アスペルガー症候群、自閉症と類似した社会的スキルやコミュニケーションスキルにおける重大な欠如を特徴とする神経生物学的障害；特定の学習不能症、すなわち、聞く、考える、話す、読む、書く、綴るまたは数学的計算をする能力が不完全であることをそれ自体が示すことがある、話し言葉もしくは書き言葉を理解するか、または使うことに関わる基本的な心理学的過程の１つまたは複数における障害；書字障害、すなわち、文字を形成するかまたは規定の空間内に書くことに困難を伴う障害；計算力障害、すなわち、計算をしたり数学的概念を把握したりするのに人に不具合をもたらす障害；行動不全、すなわち、所与の状況において、人が抑制的または協調的な肉体的応答をする能力を妨げる身体の動作システムに関する問題；視力には何ら問題はないが、視覚的知覚欠如、すなわち、視覚から正確な情報を受け取り、かつ／またはそれを処理するのが困難なこと、ならびに、聴覚的知覚欠如、すなわち、聴力には何ら問題はないが、聴覚的手段によって正確な情報を受け取るのが困難なことが含まれる。
【０１０４】
ある実施形態では、本発明は、１種または複数の衝動性疾患（例えば、境界性人格障害）、分裂的行動障害または衝動調節障害を治療する方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、トゥレット症候群（ＴＳ）、繰り返される無意識の身体の動き（チック）および／または抑えきれない音声を特徴とする遺伝性の神経障害を治療する方法を提供する。
【０１０５】
他の態様によれば、本発明は、１種または複数の行動中毒および嗜癖障害を治療するための方法を提供する。行動中毒および嗜癖障害は、特定の活動の際の脳内化学物質（例えば、セロトニン、アドレナリン、エピネフリン等）の放出による、ある意味での中毒によってもたらされる。そうした障害は当業界で知られており、若干挙げればそれらにはギャンブル、セックス中毒、摂食障害、消費中毒、激怒／怒り、仕事中毒、運動中毒、危険負担中毒および完璧主義が含まれる。
【０１０６】
ある実施形態では、本発明の化合物は、１種または複数の認識改良剤と併用して投与される。そうした薬剤は当業界でよく知られており、それらには、ドネペジル塩酸塩（Ａｉｒｃｅｐｔ（商標））および他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；ガランタミン、神経保護薬（例えば、メマンチン）；ＡＤＤ／ＡＤＨＤ剤（例えば、メチルフェニデート（Ｒｉｔａｌｉｎ（商標））、アトモキセチン（Ｓｔｒａｔｔｅｒａ（商標））、メチルフェニデート、持続放出（Ｃｏｎｃｅｒｔａ（商標））およびアンフェタミン／デキストロアンフェタミン（Ａｄｄｅｒａｌｌ（商標））が含まれる。
【０１０７】
他の態様によれば、本発明は、本発明の化合物を投与することを含む性機能障害の治療方法を提供する。ある実施形態では、性機能障害は抑鬱障害に付随する。他の実施形態では、性機能障害は、セロトニン再取り込み阻害剤の投与による障害の治療に付随する。本発明の化合物は、男性および女性における性機能障害を治療するのに有用である。そうした障害には、男性の勃起不全（ＭＥＤ）や女性の性機能障害（ＦＳＤ）、例えば女性の性的刺激障害（ＦＳＡＤ）が含まれる。
【０１０８】
他の実施形態では、本発明は、：性活動に対する性的空想や願望の欠乏または欠如を特徴とするＨＳＤＤ、性活動の完結、性的興奮への十分な湿潤−膨張反応が得られるかまたはそれまで維持することを持続または反復できないことを特徴とするＦＳＡＤ；正常な性的興奮段階に続くオルガスムの持続性または反復性の遅れまたはその欠如を特徴とするＦＯＤ；性交疼痛症や膣痙などの性的疼痛障害；および／または、性的であることへの願望をもたないかまたはほとんどもたず、かつ、性的想像または空想をもたないかまたはほとんどもたない女性に特徴的なＨＳＤＤを含む性機能障害に付随する１種または複数の障害を治療するための方法を提供する。
【０１０９】
他の実施形態によれば、本発明の化合物は、男性の性機能障害（例えば、勃起不全）を治療するための１種または複数の薬剤と併用して投与される。そうした薬剤は当業界で知られており、それらには、ドーパミンアゴニスト（例えば、Ｄ２、Ｄ３またはＤ４アゴニストおよびアポモルヒネ）；ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）（好ましくはＮＰＹ−１および／またはＮＰＹ−５阻害剤）；メラノコルチン受容体アゴニストもしくは修飾因子またはメラノコルチンエンハンサー；ＮＥＰ阻害剤；ＰＤＥ阻害剤（好ましくは、ｃＧＭＰ ＰＤＥ−５阻害剤）；ボンベシン受容体アンタゴニストまたは修飾因子、および可溶性の分泌エンドペプチダーゼ阻害剤（ＳＥＰｉ）が含まれる。ある実施形態では、本発明の化合物は、アルプロスタジルまたはシルデナフィルなどの男性の性機能障害を治療するための１種または複数の薬剤と併用して投与される。
【０１１０】
さらに他の実施形態によれば、本発明の化合物は、女性の性機能障害を治療するための１種または複数の薬剤と併用して投与される。そうした薬剤は当業界で知られており、それらには、エストロゲン受容体修飾因子（例えば、エストロゲンアゴニストおよび／またはエストロゲンアンタゴニスト）；テストステロン置換剤、テストステロン（Ｔｏｓｔｒｅｌｌｅ）、ジヒドロテストステロン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、テストステロンインプラント；例えば、デヒドロアンドロステンジオン、エストロゲン、エストロゲン、メドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロンアセテート（ＭＰＡ）、エストロゲンとメチルテストステロンホルモン補充療剤の組合せ；Ｐｒｅｍａｒｉｎ、Ｃｅｎｅｓｔｉｎ、Ｏｅｓｔｒｏｆｅｍｉｎａｌ、Ｅｑｕｉｎ、エストレース（Ｅｓｔｒａｃｅ）、Ｅｓｔｒｏｆｅｍ、Ｅｌｌｅｓｔｅ Ｓｏｌｏ、Ｅｓｔｒｉｎｇ、Ｅａｓｔｒａｄｅｒｍ ＴＴＳ、Ｅａｓｔｒａｄｅｒｍ Ｍａｔｒｉｘ、Ｄｅｒｍｅｓｔｒｉｌ、Ｐｒｅｍｐｈａｓｅ、Ｐｒｅｅｍｐｒｏ、Ｐｒｅｍｐａｋ、Ｐｒｅｍｉｑｕｅ、Ｅｓｔｒａｔｅｓｔ、Ｅｓｔｒａｔｅｓｔ ＨＳ、チボロン（Ｔｉｂｏｌｏｎｅ）、ドーパミンアゴニスト；例えば、アポモルヒネまたはプラミペキソールおよびロピリノール（ｒｏｐｉｒｉｎｏｌ）などの選択的Ｄ２、Ｄ３もしくはＤ２／Ｄ３アゴニスト、ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）阻害剤；例えば、ＮＰＹ１またはＮＰＹ５阻害剤、好ましくはＮＰＹ１阻害剤などのＮＰＹ（神経ペプチドＹ）阻害剤、メラノコルチン受容体修飾因子またはメラノコルチンエンハンサー；例えば、メラノタンＩＩ、ＰＴ−１４、ＰＴ−１４１、ＮＥＰ（中性エンドペプチダーゼ）阻害剤；ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤；例えば、シルデナフィルおよび／またはボンベシン受容体修飾因子が含まれる。
【０１１１】
本発明によれば、本発明の化合物は、ヒトなどの哺乳動物が経験する様々な異なる種類の疼痛のいずれかを治療するのに有用である。例えば、本発明の化合物は、中枢かまたは末梢の急性疼痛（短期間）または慢性の疼痛（定期的に起こるかまたは持続的な）を治療するのに用いることができる。
【０１１２】
急性または慢性であり、本発明の方法により治療できる疼痛の例には、炎症性痛覚、筋骨格系疼痛、骨疼痛、仙腰痛、頸痛もしくは上背疼痛、内臓痛、体性痛、神経因性疼痛、癌性疼痛、火傷による疼痛などの傷害または外科処置による疼痛、または片頭痛もしくは緊張性頭痛などの頭痛、あるいはこれらの疼痛の組合せが含まれる。当業者は、これらの疼痛が互いに重複する可能性があることを理解されよう。例えば、炎症によって引き起こされた疼痛は本来内臓性かまたは筋骨格性でもある。
【０１１３】
本発明の一実施形態では、本発明の１つまたは複数の化合物は、例えば末梢もしくは中枢神経系における損傷または病理学的変化に付随する神経因性疼痛；癌性疼痛；例えば、腹部、骨盤および／または会陰の部位または膵炎に付随する内臓痛；例えば、下背もしくは上背、脊椎、線維筋痛、顎関節または筋膜疼痛症候群に付随する筋骨格系疼痛；例えば変形性関節症、関節リウマチまたは脊髄の狭窄などの骨または関節の変性障害に付随する骨疼痛；片頭痛または緊張性頭痛などの頭痛；あるいは、ＨＩＶ、鎌状赤血球貧血、自己免疫疾患、多発性硬化症、または変形性関節症もしくは関節リウマチなどの炎症などの感染症に付随する疼痛などの慢性の疼痛を治療するために哺乳動物に投与される。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、本明細書で述べる方法によって、神経因性疼痛、内臓痛、筋骨格系疼痛、骨疼痛、頭痛、癌性疼痛または炎症性痛覚あるいはその組合せである慢性の疼痛を治療するために用いる。炎症性痛覚は、変形性関節症、関節リウマチ、外科処置または傷害などの様々な病状と関連していてよい。神経因性疼痛は、例えば、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰部または頸部の神経根障害、線維筋痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、カジュアルギア（ｃａｓｕａｌｇｉａ）、視床症候群、神経根剥離または幻肢痛、反射性交感神経性ジストロフィーもしくは開胸術後の痛みなどの末梢性および／または中枢性感作をもたらす傷害による神経損傷、癌、化学傷害、毒素、栄養不足、または帯状疱疹もしくはＨＩＶなどのウイルス性もしくは細菌性感染症あるいはその組合せと関連していてよい。本発明の治療方法は、神経因性疼痛が、視床の状態と関連する転移性浸潤、有痛脂肪症、熱傷または中心性疼痛状態に続く病態である治療をさらに含む。
【０１１５】
上記の神経因性疼痛は、場合によっては、特発性小径線維有痛性の感覚性神経障害などの「有痛性小径線維神経障害」あるいは脱髄性神経障害もしくは軸索神経障害またはその組合せなどの「有痛性大径線維神経障害」に分類することもできる。そうした神経障害は、例えばＪ．Ｍｅｎｄｅｌｌら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００３年、３４８：１２４３〜１２５５頁により詳細に記載されている。これを出典明示により本明細書の一部とする。
【０１１６】
他の実施形態では、本発明で有用な化合物は、神経因性疼痛状態が進行するのを完全にまたは部分的に阻止するために投与することができる。例えば、本発明の化合物は、萎縮帯状疱疹を有する哺乳動物または癌の治療をされている哺乳動物などの、神経因性疼痛が進行するリスクがある哺乳動物に投与することができる。
【０１１７】
一実施形態では、本発明で有用な化合物は、外科手技の前かまたはその間に、外科手技に付随する疼痛の進行を部分的かまたは完全に阻止するために投与することができる。
【０１１８】
上記したように、本発明の方法は、本来体性および／または内臓性である疼痛を治療するために用いることができる。例えば、本発明の方法によって治療できる体性痛には、外科処置、歯科処置の際に受ける構造的傷害または軟組織傷害、熱傷または外傷による肉体的損傷に付随する疼痛が含まれる。本発明の方法により治療できる内臓痛の例には、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、神経性膀胱、クローン病、リウマチ性疾患（関節痛）、腫瘍、胃炎、膵炎、臓器の感染症または胆道障害あるいはその組合せなどの内臓の病弊に付随するかまたはそれによってもたらされる種類の疼痛が含まれる。当業者は、本発明の方法によって治療される疼痛が、痛覚過敏症、異痛症の病態またはその両方と関連することがあることも理解されよう。さらに、本発明によって治療される慢性の疼痛は、末梢性または中枢性の感作を伴っても伴わなくてもよい。
【０１１９】
本発明は、女性特有の疼痛ともいえる、女性の状態に付随する急性および／または慢性の疼痛を治療するための本発明の化合物の使用も提供する。そうした種類の疼痛には、月経、排卵、妊娠または出産、流産、子宮外妊娠、逆行性月経、卵胞嚢胞または黄体嚢胞の破裂、骨盤内臓器の炎症、子宮筋腫、腺筋症、子宮内膜症、感染症および炎症、骨盤内器官虚血、閉塞、腹腔内癒着、骨盤内臓器の解剖学的ひずみ、卵巣膿瘍、骨盤支持体の欠損、腫瘍、骨盤うっ血に伴う疼痛、あるいは非婦人科的原因による関連疼痛を含む、女性だけまたは女性が主として直面するものが含まれる。
【０１２０】
ある実施形態では、本発明の化合物は、疼痛緩和剤と併用して投与される。本発明の化合物と併用して投与できる疼痛緩和剤の例には、これらに限定されないが、非麻薬性鎮痛剤または麻薬性鎮痛剤などの鎮痛剤；非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ステロイドまたは抗リウマチ薬などの抗炎症剤；ベータアドレナリン遮断薬、麦角誘導またはイソメテプテンなどの片頭痛製剤；アミトリプチリン、デシプラミンまたはイミプラミンなどの三環系抗鬱剤；ガバペンチン、カルバマゼピン、トピラメート、バルプロ酸ナトリウムまたはフェニトインなどの抗てんかん薬；α２アゴニスト；または選択的セロトニン再取り込み阻害剤／選択的ノルエピネフリン取り込み阻害剤あるいはその組合せが含まれる。
【０１２１】
当業者は、本明細書で記載のいくつかの薬剤は疼痛や炎症などの複数の病態を緩和するように作用するが、他の薬剤は疼痛などのただ１つの症状を緩和することを理解されよう。複数の特性を有する薬剤の具体的な例はアスピリンである。このアスピリンは、高用量で投与されると抗炎症薬であり、低用量で投与されると単なる鎮痛剤である。疼痛緩和剤は上記薬剤の任意の組合せを含むことができる。例えば、疼痛緩和剤は麻薬性鎮痛剤と併用した非麻薬性鎮痛剤であってよい。
【０１２２】
本発明の実施に有用な非麻薬性鎮痛剤には、例えば、アスピリン、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ（登録商標）、Ａｄｖｉｌ（登録商標））、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ（登録商標））、ナプロキセン（Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標））、アセトアミノフェン、インドメタシンまたはその組合せなどのサリチル酸塩が含まれる。本発明の化合物と併用することができる麻薬性鎮痛剤の例には、フェンテニル（ｆｅｎｔｅｎｙｌ）、スフェンタニル、モルヒネ、ヒドロモルフォン、コデイン、オキシコドン、ブプレノルフィンまたはその医薬上許容される塩などのオピオイド鎮痛剤あるいはその組合せが含まれる。本発明の化合物と併用することができる抗炎症剤の例には、これらに限定されないが、アスピリン；イブプロフェン；ケトプロフェン；ナプロキセン；エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））；セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））、バルデコキシブ（Ｂｅｘｔｒａ（登録商標））、パレコキシブ、エトリコキシブ（ＭＫ６６３）、デラコキシブ、２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、４−（２−オキソ−３−フェニル−２，３−ジヒドロオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、ダルブフェロン、フロスリド、４−（４−シクロヘキシル−２−メチル−５−オキサゾールイル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド）、メロキシカム、ニメスリド、１−メチルスルホニル−４−（１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル）ベンゼン、４−（１，５−ジヒドロ−６−フルオロ−７−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）−（２）−ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンベンゼン、４，４−ジメチル−２−フェニル−３−（４−メチルスルホニル）フェニル）シクロ−ブテノン、４−アミノ−Ｎ−（４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル）−チアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンベンゼン、１−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−５−ベンゾ−フラニル）−４−シクロプロピルブタン−１−オンまたは生理学的に許容されるその塩、エステルもしくは溶媒和物などのＣＯＸ−２阻害剤；スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（登録商標））；ジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標））；ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標））；ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ（登録商標））、ナブメトン（Ｒｅｌｅｆｅｎ（登録商標））、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ（登録商標））、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ（登録商標））；あるいは、Ｐｅｄｉａｐｅｄ（登録商標）リン酸プレドニゾロンナトリウム経口液剤、注入用のＳｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）コハク酸メチルレドニゾロン、Ｐｒｅｌｏｎｅ（登録商標）という銘柄のプレドニゾロンシロップ剤などのステロイドが含まれる。
【０１２３】
本発明によって、例えば関節リウマチに付随する疼痛を治療するのに用いることができる抗炎症剤の他の例には、Ｒｏｃｈｅ ＬａｂｓからＥＣ−Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標）遅延放出錠剤、Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標）、Ａｎａｐｒｏｘ（登録商標）およびＡｎａｐｒｏｘ（登録商標）ＤＳ錠剤ならびにＮａｐｒｏｓｙｎ（登録商標）懸濁剤の形態で市販されているナプロキセン、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）という銘柄のセレコキシブ錠剤、Ｖｉｏｘｘ（登録商標）という銘柄のロフェコキシブ、Ｃｅｌｅｓｔｏｎｅ（登録商標）という銘柄のβメタゾン、Ｃｕｐｒアミン（登録商標）という銘柄のペニシラミンカプセル、Ｄｅｐｅｎ（登録商標）という銘柄の用量設定できるペニシラミン錠剤、Ｄｅｐｏ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）という銘柄のメチルプレドニゾロンアセテート注入可能懸濁剤、Ａｒａｖａ（商標）レフルノミド錠剤、アズルフィジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）ＥＮ−ｔａｂｓ（登録商標）という銘柄のスルファサラジン遅延放出錠剤、Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標）という銘柄のピロキシカムカプセル剤、Ｃａｔａｆｌａｍ（登録商標）ジクロフェナクカリウム錠剤、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）ジクロフェナクナトリウム遅延放出錠剤、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）−ＸＲジクロフェナクナトリウム持続放出錠剤、またはＥｎｂｒｅｌ（登録商標）エタネレセプト（ｅｔａｎｅｒｅｃｅｐｔ）製品が含まれる。
【０１２４】
炎症、特に関節リウマチを治療するのに用いられるさらに他の薬剤の例には、Ｇｅｎｇｒａｆ（商標）という銘柄のシクロスポリンカプセル剤、Ｎｅｏｒａｌ（登録商標）という銘柄のシクロスポリンカプセル剤もしくは経口液剤またはＩｍｕｒａｎ（登録商標）という銘柄のアザチオプリン錠剤またはＩＶ注入剤；Ｉｎｄｏｃｉｎ（登録商標）という銘柄のインドメタシンカプセル剤、経口懸濁剤または坐薬；Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標）という銘柄の硫酸ヒドロキシクロロキン；またはＩＶ注入剤用のＲｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）インフリキシマブ組み換え体；あるいは、オーラノフィンまたはＭｙｏｃｈｒｉｓｙｉｎｅ（登録商標）金チオリンゴ酸ナトリウム注入剤などの金化合物などの免疫抑制剤が含まれる。
【０１２５】
本発明の化合物は、５−ＨＴ２Ｃ修飾因子として種々の障害を治療するのに有用である。そうした障害には、月経前症候群、パーキンソン病やてんかんなどの動作または運動障害；片頭痛、慢性疲労症候群、神経性無食欲症、睡眠障害（例えば、睡眠時無呼吸）および無言症が含まれる。
【０１２６】
他の実施形態では、本発明の化合物は、例えば、外傷、脳卒中および脊髄損傷、神経変性疾患または中毒性もしくは感染性ＣＮＳ疾患（例えば、脳炎または髄膜炎）あるいはパーキンソン病に付随する１種または複数の中枢神経系の欠陥を治療するのに有用である。したがって、本発明の化合物は、問題となっている病気に罹っているかもしくは外傷を受けている間、またはそれに続く中枢神経系活性のさらなる悪化を改善または阻止するのに用いることができる。これらの改善に含まれるものは、動作または運動のスキル、制御、協調および強さの維持または改善である。
【０１２７】
５．医薬上許容される塩組成物
他の実施形態では、本発明は、式ＩもしくはＶＩＩの少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される塩と、１種または複数の医薬上許容される塩担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物に関する。そうした組成物は、中枢神経系の病態または病状を治療または制御するための医薬組成物を含む。ある実施形態では、組成物は式ＩまたはＶＩＩの化合物の１つもしくは複数の混合物を含む。
【０１２８】
ある実施形態では、本発明は、式ＩもしくはＶＩＩの少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される塩と、１種もしくは複数の医薬上許容される塩担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物に関する。そうした組成物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，ｅｄ．Ａｌｆｏｎｏｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８５年）に記載のものなどの受け入れられている薬剤用手順によって調製される。その全内容を出典明示により本明細書の一部とする。医薬上許容される塩担体は、処方物中の他の成分と適合しており、かつ生物学的に許容される担体である。
【０１２９】
式ＩまたはＶＩＩの化合物は、何も加えないか（ｎｅａｔ）、または通常の薬剤用担体と合わせて、経口または非経口で投与することができる。適用できる固体担体は、香味剤、滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、増量剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤、錠剤−崩壊剤またはカプセル化用材料としても作用する１種または複数の物質を含むことができる。粉剤では、担体は、微粉化した活性成分と混合した微粉化固体である。錠剤では、活性成分は、必要な圧縮特性を有する担体と適当な割合で混合されており、所望の形状と大きさに圧縮されている。粉剤および錠剤は好ましくは最大で９９％の活性成分を含む。適当な固形化材（ｓｏｌｉｄｅａｒｎｅｒ）には、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が含まれる。
【０１３０】
液体担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を調製するのに用いることができる。活性成分は、水、有機溶媒、その両方の混合物、または医薬上許容される塩油もしくは油脂などの医薬上許容される塩液体担体中に溶解または懸濁させることができる。液体担体は、例えば可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘性調節剤、安定剤または浸透圧調節剤などの適当な他の薬剤用添加剤を含むことができる。経口および非経口投与のための液体担体の適当な例には、水（特に、上記添加剤、例えばセルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含むもの）、アルコール（一価アルコールや多価アルコール、例えばグリコールを含む）およびその誘導体、ならびに油類（例えば、ヤシ油やラッカセイ油）が含まれる。非経口投与のためには、担体はオレイン酸エチルやミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルであってもよい。滅菌性液体担体は、非経口投与用の滅菌性液体組成物に用いられる。加圧組成物のための液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容される塩噴射剤であってよい。
【０１３１】
滅菌した溶液または懸濁液である液体薬剤組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注入により投与することができる。滅菌溶液は静脈内で投与することもできる。経口投与のための組成物は液体であっても固体であってもよい。
【０１３２】
式ＩまたはＶＩＩの化合物は、通常の坐薬の形態で経直腸または経膣で投与することができる。鼻腔内もしくは気管支内吸入または吹送による投与のためには、式ＩまたはＶＩＩの化合物は、水溶液または部分水溶液に処方し、次いでそれをエアロゾルの形態で用いることができる。式Ｉの化合物は、活性化合物と、活性化合物に対して不活性であり皮膚への毒性がなく、かつ皮膚から血流中への全身的吸収のための薬剤デリバリーを可能にする担体とを含む経皮パッチの使用によって、経皮で投与することもできる。担体は、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲルならびに密封デバイスなどのどの形態をとることもできる。クリームおよび軟膏は、水中油型かもしくは油中水型のいずれかの粘性液体または半固形エマルジョンであってよい。活性成分を含む石油または親水性石油中に分散された吸収性粉末を含むペーストも適している。担体を用いるかまたは用いないで活性成分を含むか、あるいは活性成分を含有するマトリックスを含むリザーバを覆う半透膜などの様々な密封デバイスを、血流中に活性成分を放出させるために用いることができる。その他の密封デバイスは文献で知られている。
【０１３３】
医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤または坐薬としての単位剤形であることが好ましい。そうした形態では、組成物は適当な量の活性成分を含む単位用量に細分化される。その単位剤形は、パッケージ化した組成物、例えばパケット化した粉剤、バイアル、アンプル、事前充てんしたシリンジまたは液体を含むサシェであってよい。単位剤形は、例えば、カプセルまたは錠剤自体であっても、また、パッケージの形態での、適当な数のそうした任意の組成物であってもよい。
【０１３４】
患者に与えられる式ＩまたはＶＩＩの化合物の量は、投与されるもの、予防または治療などの投与の目的、患者の状態、投与の仕方等に応じて変わることになる。治療用途においては、式Ｉの化合物を、病態を患う患者に、病態やその合併症の症状を治療するかまたは少なくとも部分的に治療するのに十分な量で投与する。これを達成するのに十分な量が、本明細書で上述した「治療有効量」である。特定の場合の治療に用いる投薬量は、担当医によって判断されなければならない。関係する変数には、具体的な病態および患者の大きさ、年齢および応答パターンが含まれる。薬物乱用の治療は、担当医の指導の下での本来的な薬物投与と同じ方法に従うことになる。一般に、最初の用量は１日当たり約５ｍｇで、日量で１日当たり約１５０ｍｇまで徐々に増大させて、患者に所望の投薬レベルを提供する。
【０１３５】
ある実施形態では、本発明は式Ｉの化合物のプロドラッグを対象とする。本明細書で用いる「プロドラッグ」なる語は、代謝的手段によって（例えば、加水分解によって）、インビボで式Ｉの化合物に転換させることができる化合物を意味する。例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（ｅｄ．）、「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年）；Ｗｉｄｄｅｒら（ｅｄ．），Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．４，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８５年）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら、（ｅｄ）．「プロドラッグの設計および応用（Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ５，１１３〜１９１頁（１９９１年），Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１〜３８頁（１９９２年），Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５以下参照（ｅｔ ｓｅｑ．）（１９８８年）；およびＨｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｓｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．）「新規の薬物デリバリー系としてのプロドラッグ（Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ）」、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５年）に論じられているものなどの様々な形態のプロドラッグが当業界で知られている。そのそれぞれを出典明示により本明細書の一部とする。
【実施例】
【０１３６】
以下の実施例、特定の代表的な実施形態にて記載されるように、化合物は以下の一般的操作に従って調製される。一般的方法は本発明の特定の化合物の合成を記載するが、上記したスキームおよび当業者に公知の他の方法に加えて、以下の一般的方法を、本明細書に記載のすべての化合物およびこれらのサブクラスおよび種類の化合物に適用しうることが理解されよう。
【０１３７】
中間体１
（７−ブロモ−５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノール：
３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（４７.０９ｇ、０.２０モル）の（１：１）テトラヒドロフラン：エタノール（１０００ｍＬ）中溶液に、ブロモマロン酸ジエチル（５７.３８ｇ、０.２４モル）およびカリウムtert−ブトキシド（２６.９３ｇ、０.２４モル）を加え、その反応混合物を７０℃で１２時間加熱した。該反応混合物を室温にまで冷却させ、溶媒を真空下で除去して粗固体を得た。該固体をテトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）に溶かし、水性水酸化ナトリウム（１.０Ｍ、２５０ｍＬ）を添加し、該反応混合物を室温で４時間攪拌させた。該反応混合物を濃水性塩化水素を用いて酸性（ｐＨ１−２）にし、水層を酢酸エチル（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出し、合した有機層を水（２ｘ２５０ｍＬ）、水性飽和塩化ナトリウム（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除去し、粗固体としてカルボン酸を得た。０℃に冷却した該カルボン酸（２.７５ｇ、０.０１モル）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン複合体（１.０Ｍ、３０ｍＬ）を添加し、該反応混合物を室温で１２時間攪拌させた。該反応混合物をメタノールをゆっくりと添加させることでクエンチした。該溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン ３：７）に付して精製し、（７−ブロモ−５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノール １.５９ｇ（６１％）を白色固体として得た。融点：１２３−１２６℃；元素分析：Ｃ９Ｈ９ＢｒＣｌ０２として：計算値（％）Ｃ，４１.３４；Ｈ，２.３１：測定値（％）Ｃ，４１.６８；Ｈ，２.０４。
【０１３８】
中間体２
２−［（７−ブロモ−５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン：
０℃に冷却したトリフェニルホスフィン（１.４４ｇ、５.４８ミリモル）のトルエン（５０ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルアザジカルボキシレート（１.１１ｇ、５.４８ミリモル）を、つづいてフタルイミド（０.８１ｇ、５.４８ミリモル）を加え、該反応混合物を一〇分間攪拌させた。ついで、（７−ブロモ−５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノール（１.３７ｇ、５.２２ミリモル）を加え、該反応物を０℃でさらに一時間攪拌させた。ついで、該反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、溶媒を真空下で除去し、粗固体を得た。該固体を水（１００ｍＬ）に懸濁させ、水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合した有機抽出液を水性飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除去して粗残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン１：５）に付して精製し、１.７３ｇ（８５％）の２−［（７−ブロモ−５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオンを白色固体として得た。融点：１９４−１９８℃；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１７Ｈ９ＢｒＣｌＮＯ３として、計算値：３８８.９４５４５；測定値：３８９.９５５３。
【０１３９】
中間体３
２−［（５−クロロ−７−フェニル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン：
９０℃に加熱した２−［（７−ブロモ−５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（０.５００ｇ、１.２８ミリモル）、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０.１０１ｇ、０.１２８ミリモル）および 炭酸カリウム（０.５３１ｇ、３.８４ミリモル）のジオキサン（２０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中懸濁液に、フェニルボロン酸（０.３９０ｇ、３.２０ミリモル）を添加し、該反応物を一時間攪拌させた。該反応物を室温にまで冷却させ、濾過し（セライト）、溶媒を真空下で除去して粗残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン１：４）に付して精製し、０.４２２ｇ（８５％）の２−［（５−クロロ−７−フェニル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオンを白色固体として得た。融点：１６３−１６６℃。
【０１４０】
以下の化合物は、一般に、中間体３について記載した操作に従って調製された：
【０１４１】
中間体４
２−｛［５−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］ メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン：
２−［（７−ブロモ−５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２｝１）−ジオンおよび２−フルオロフェニルボロン酸より、２−｛［５−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（６３％）を白色固体として得た。融点：１３８−１４３℃。
【０１４２】
中間体５
２−｛［５−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン：
２−［（７−ブロモ−５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオンおよび２−クロロフェニルボロン酸より、２−｛［５−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（６９％）を白色固体として得た。融点：１５３−１５８℃。
【０１４３】
中間体６
２−｛［５−クロロ−７−（２−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］ メチル）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン：
２−［（７−ブロモ−５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオンおよび２−メチルフェニルボロン酸より、２−｛［５−クロロ−７−（２−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（６２％）を白色固体として得た。融点：１６３−１６７℃。
【０１４４】
中間体７
２−｛［５−クロロ−７−（２−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン：
２−［（７−ブロモ−５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオンおよび２−メトキシフェニルボロン酸より、２−｛（５−クロロ−７−（２−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（６３％）を白色固体として得た。融点：１４９−１５３℃。
【０１４５】
中間体８
２−（（５−クロロ−７−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン：
２−［（７−ブロモ−５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１、３（２Ｈ）−ジオンおよび２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸より、２−（（５−クロロ−７−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（６０％）を白色固体として得た。融点：１６０−１６３℃。
【０１４６】
実施例１
［（５−クロロ−７−フェニル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミン：
２−［（７−フェニル−５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（０.３８２ｇ、０.９８５ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中懸濁液に、メチルアミン（エタノール中３３％、２０ｍＬ）を添加し、該反応混合物を７０℃に加熱し、１時間攪拌させた。該反応混合物を室温にまで冷却させ、溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、水（２ｘ２０ｍＬ）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）、飽和水性塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、メタノール中１０％水酸化アンモニウム：酢酸エチル １：９）に付して精製して無色油を得、それをイソプロパノール（２ｍＬ）に溶かし、塩化水素（ジエチルエーテル中１.０Ｎ溶液、５ｍＬ）を添加した。得られた沈殿物を濾過し、洗浄し（ジエチルエーテル）、乾燥させて０.１６５ｇ（５７％）の［（５−クロロ−７−フェニル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミンを白色固体として得た。融点＞２２５℃。
【０１４７】
以下の化合物を、一般に、実施例１に記載されている操作に従って調製した：
【０１４８】
実施例２
｛［５−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン：
２−｛［５−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオンより、｛［５−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン（２５％）を白色固体として得た。融点：２１８−２２３℃（分解）。
【０１４９】
実施例３
｛［５−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン：
２−｛［５−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオンより、｛［５−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン（３２％）を白色固体として得た。融点：２４７−２５０℃（分解）。
【０１５０】
実施例４
｛［５−クロロ−７−（２−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン：
２−｛［５−クロロ−７−（２−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオンより、｛［５−クロロ−７−（２−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン（３３％）を白色固体として得た。融点：２１９−２２２℃（分解）。
【０１５１】
実施例５
｛［５−クロロ−７−（２−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン：
２−｛［５−クロロ−７−（２−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオンより、｛［５−クロロ−７−（２−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン（３６％）を白色固体として得た。融点：２２８−２３１℃（分解）。
【０１５２】
実施例６
（｛５−クロロ−７−［２−（トリフルオロ メチル）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）アミン：
２−（｛５−クロロ−７−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオンより、（｛５−クロロ−７−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）アミン（２０％）を白色固体として得た。融点：２１５−２１８℃（分解）。
【０１５３】
実施例７
｛［７−（２、６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル）アミン：
２−［７−（２,６−ジクロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾフラン−２−イルメチル］−イソインドール−１,３−ジオンより、｛［７−（２,６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミンを白色固体として得た。融点：２１３−２１５℃。
【０１５４】
実施例８
｛［５−フルオロ−７−（２−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン：
２−（５−フルオロ−７−（２−メチルフェニル）−ベンゾフラン−２−イルメチル）−イソインドール−１,３−ジオンより、｛［５−フルオロ−７−（２−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミンを白色固体として得た。融点：１９３−１９４℃。
【０１５５】
実施例９
｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン：
２−１７−（２,４−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−ベンゾフラン−２−イルメチル］−イソインドール−１,３−ジオンより、｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミンを白色固体として得た。融点：１９０℃（分解）。
【０１５６】
実施例１０
１−［５−フルオロ−７−（２−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メタナミン：
２−［５−フルオロ−７−（２−メトキシフェニル）−ベンゾフラン−２−イルメチル］−イソインドール−１,３−ジオンより、１−［５−フルオロ−７−（２−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メタナミンを白色固体として得た。融点：１２８−１３０℃。
【０１５７】
実施例１１
１−［７−（２,５−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタナミン：
２−［７−（２,５−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−ベンゾフラン−２−イルメチル］−イソインドール−１,３−ジオンより、１−［７−（２,５−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタナミンを白色固体として得た。融点：２４５−２４７℃。
【０１５８】
実施例１２
１−［７−（２−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メタナミン：
２−（７−（２−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イルメチル）−イソインドール−１,３−ジオンより、１−［７−（２−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メタナミンを白色固体として得た。融点：２２２−２２４℃。
【０１５９】
実施例１３
１−［７−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタナミン：
２−［７−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−ベンゾフラン−２−イルメチル］−イソインドール−１,３−ジオンより、１−［７−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタナミンを白色固体として得た。融点：１７２−１７４℃。
【０１６０】
実施例１４
１−［７−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタナミン：
２−［７−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−ベンゾフラン−２−イルメチル］−イソインドール−１,３−ジオンより、１−［７−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタナミンを白色固体として得た。融点：２０８−２１０℃。
【０１６１】
実施例１５
１−［７−（２,６−ジクロロフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メタナミン：
２−［７−（２,６−ジクロロフェニル）−ベンゾフラン−２−イルメチル］−イソインドール−１,３−ジオンより、１−［７−（２,６−ジクロロフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メタナミンを白色固体として得た。融点：２６０−２６２℃。
【０１６２】
実施例１６
１−［６−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メタナミン：
２−［６−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−ベンゾフラン−２−イルメチル］−イソインドール−１,３−ジオンより、［６−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メタナミンを白色固体として得た。融点：２０８−２１０℃。
【０１６３】
実施例１７
１−［７−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタナミン：
２−［７−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−ベンゾフラン−２−イルメチル］−イソインドール−１,３−ジオンより、１−［７−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタナミンを白色固体として得た。融点：＞２５０℃。
【０１６４】
生物学的アッセイ
数種の標準的薬理学的試験操作を用いて、本発明の化合物の５−ＨＴ２Ｃアゴニストおよび部分アゴニストとしての作用能を確立した；その使用される操作および得られた結果を以下に示す。その試験操作では、５−ＨＴは５−ヒドロキシトリプタミンを表し、ｍＣＰＰはメタ−クロロフェニルピペラジンを表し、ＤＯＩは１−（２，５−ジメトキシ−４−ヨードフェニル）イソプロピルアミンを表す。
【０１６５】
種々の式Ｉの化合物の５−ＨＴ２Ｃ受容体での活性に対する親和性を評価するために、ヒト５−ヒドロキシトリプタミン２Ｃ（ｈ５−ＨＴ２Ｃ）受容体を発現するｃＤＮＡを形質移入されたＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣由来）細胞系を、ウシ胎仔血清、グルタミンおよびマーカー：グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＧＴＰ）およびヒポキサンチンチミジン（ＨＴ）を補足されたＤＭＥＭ（ダルベッコ修飾イーグル培地）中で維持した。細胞を大きな培養皿の中で、その間に培養液の取り換えおよび分割をしながらコンフルエンスに至るまで増殖させた。コンフルエンスに達したら、掻きとって細胞を収集した。収集した細胞を半容量の新鮮なリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液中に懸濁し、低速（９００ｘｇ）で遠心分離に付した。この操作を再度繰り返した。次いで、その集めた細胞をポリトロン（ｐｏｌｙｔｒｏｎ）を用いて１０倍容量の５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４および０．５ｍＭ ＥＤＴＡ中で、＃７の設定で１５秒間ホモジナイズした。ホモジナイズしたものを９００×ｇで１５分間遠心分離に付し、細胞核粒子や他の細胞残屑を除去した。ペレットを廃棄し、上澄み液を４０，０００×ｇで３０分間、再び遠心分離に付した。得られたペレットを小容量のトリスＨＣｌ緩衝液中に再懸濁し、組織タンパク質含量を１０〜２５μＬ容量のアリコートにて測定した。ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を、Ｌｏｗｒｙら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９３：２６５（１９５１年））の方法によるタンパク質測定における標体として用いた。懸濁した細胞膜の容量を、０．１％アスコルビン酸、１０ｍＭパージリンおよび４ｍＭ ＣａＣｌ２を含有する５０ｍＭトリスＨＣｌ緩衝液で調節して、懸濁液１ｍｌ当たり１〜２ｍｇの組織タンパク質濃度を得た。調製膜懸濁液（複数回濃縮した）を１ｍｌ容量にてアリコートし、その後の結合実験で用いる時まで−７０℃で保存した。
【０１６６】
結合測定を２００μＬの全容量で９６ウェルのマイクロタイター平板フォーマットで実施した。各ウェルに、４ｍＭ ＣａＣｌ２；２０μＬの［１２５Ｉ］ＤＯＩ（Ｓ．Ａ．，２２００Ｃｉ／ミリモル、ＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を含み、５０ｍＭトリスＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４中に調製した６０μＬのインキュベーション緩衝液を加えた。
【０１６７】
［１２５Ｉ］ＤＯＩの濃度を増加させながら行う飽和結合によれば、ヒトセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体での［１２５Ｉ］ＤＯＩの解離定数、ＫＤは、０．４ｎＭであった。反応は、５０μｇの受容体タンパク質を含む１００μＬの組織懸濁液の最終添加によって開始された。非特異的結合を、２０．０μＬの容量にて加えられた１μＭ非標識ＤＯＩの存在下で測定した。試験化合物を２０．０μＬにて添加した。混合物を室温で６０分間インキュベートした。急速濾過によりインキュベーションを停止した。結合したリガンド−受容体複合体を、Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ１９６（登録商標）収集器を用いて９６ウェルユニフィルター（ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ）で濾別した。フィルターディスク上に捕捉された結合複合体を、６０℃に加熱した真空オーブン中で乾燥し、放射能を６つの光電子増倍管検出器を備えたＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）で、４０μＬ Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０シンチラントを用いた液体シンチレーションにより測定した。
【０１６８】
特異的結合は、結合した総放射能から、１μＭ非標識ＤＯＩの存在下で結合した量を減じたものと定義する。種々の濃度の試験薬物の存在下での結合を、薬物の非存在下での特異的結合の割合で表す。次いでこれらの結果を、ｌｏｇ結合％対ｌｏｇ試験薬物濃度でプロットする。データ点の非線形回帰分析により、試験化合物のＩＣ５０とＫｉ値の両方を９５％の信頼限界で得る。別法として、データ点の傾斜の線形回帰線をプロットし、そこから曲線を読み取ってＩＣ５０値を求め、以下の式を解いてＫｉ値を測定することができる：
【数１】
（式中、Ｌは用いた放射能リガンドの濃度であり、ＫＤは受容体についてのリガンドの解離定数である。どちらもｎＭで表す。）
【０１６９】
以下のＫｉ（９５％信頼区間）を、次の表２の種々の参照化合物について示す。
【表１】
【０１７０】
式Ｉの化合物が、脳５−ＨＴ２Ｃにおいてアゴニスト応答をもたらす能力を、以下の操作を用いて、カルシウム動員に対する効果を測定することによって評価した。ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞を、１０％ウシ胎仔血清および非必須アミノ酸で補充したダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で培養した。５−ＨＴ２Ｃ受容体刺激のカルシウム動員を評価する２４時間前に、９６−ウェルの透明底部の黒壁平板に４０Ｋ細胞／ウェルの密度で細胞を蒔いた。カルシウム試験のために、ハンクス緩衝生理食塩水（ＨＢＳ）中、３７℃で６０分間、細胞にカルシウム指示薬染料Ｆｌｕｏ−３−ＡＭを負荷した。ＨＢＳを用いて細胞を室温で洗浄し、カルシウム画像を得るために、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）に移した。アルゴンイオンレーザーを用いて４８８ｎｍで励起させ、５１０〜５６０ｎｍ発光フィルターを用いた。蛍光画像と相対的強度を１秒間隔で捉え、ＦＬＩＰＲの内部流体素子モジュール（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｆｌｕｉｄｉｃｓ ｍｏｄｕｌｅ）を用いて１０回のベースライン測定を行った後、アゴニストを加えて細胞を刺激させた。蛍光カウント数の増加は細胞内のカルシウムの増加と対応する。
【０１７１】
アゴニストの薬理を評価するために、異なる濃度のアゴニストに対する応答のカルシウムの変化を、生の蛍光カウント数データの最大から最小を減じる計算により測定した。次いでカルシウムの変化を、５−ＨＴの最大有効濃度で観察された応答の割合として表した。ＥＣ５０値を、４つのパラメータのロジスティック関数を用いて、ｌｏｇ−濃度％最大５−ＨＴ応答曲線の非線形回帰分析により推定した。ある実施形態では、本発明の化合物は約１０００ｎＭ以下のＥＣ５０を提供する。他の実施形態では、本発明の化合物は、約１００ｎＭ以下、さらに他の実施形態では約２０ｎＭ以下、さらに他の実施形態では約５ｎＭ以下、ある実施形態では約２ｎＭ以下のＥＣ５０を提供する。
【０１７２】
表３にて参照化合物について以下のＥＣ５０を提供する。
【表２】
【０１７３】
以下の表４は、上記のアッセイにおける、本発明の選択された化合物の活性の結果を示す。化合物の番号は、上記した表１の化合物の番号に対応する。「Ａ」と称される活性を有する化合物は、０．０１と１ｎＭの間のＫｉ値を提供し；「Ｂ」と称される活性を有する化合物は、１ｎＭと１０ｎＭの間のＫｉ値を提供し；そして「Ｃ」と称される活性を有する化合物は、１０ｎＭと１００ｎＭの間のＫｉ値を提供した。「Ｄ」と称される活性を有する化合物は１０ｎＭ未満のＥＣ５０値を提供し；「Ｅ」と称される活性を有する化合物は１０ｎＭと２００ｎＭの間のＥＣ５０値を提供し；そして「Ｆ」と称される活性を有する化合物は２００ｎＭと２０００ｎＭの間のＥＣ５０値を提供した。
【０１７４】
【表３】
【０１７５】
かくして、本発明の化合物は、脳セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体に対してアフィニティを有し、そのアゴニストまたは部分アゴニスト活性を有する。したがって、該化合物は上記した中枢神経系の症状の治療に有用である。
【０１７６】
本明細書に引用するかまたは記載した各特許、特許出願および出版物は、その内容のすべてを出典明示により本明細書の一部とする。
【０１７７】
本発明の多くの実施形態を示してきたが、基本的な構成を変更して、本発明の化合物および方法を用いて他の実施形態を提供することができることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、実施例により示した具体的な実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることが理解されよう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中：
Ｒ１およびＲ１’は、各々独立して、水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２,２−ジフルオロエチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＣＮであり；
Ａｒはチエニル、フリル、ピリジルまたはフェニルであって、ここでＡｒは１個または複数のＲｘ基で置換されていてもよく；
Ｒｘは、各々独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３であり；および
ｎは１または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
式ＩにおけるＲ１およびＲ１’の一方が水素であり、Ｒ１およびＲ１’基の他方が水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２,２−ジフルオロエチルまたはシクロプロピルであるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ１’が共に水素であるところの、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ１’のいずれもが水素でないところの、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がすべて水素であるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち少なくとも１つが独立してハロゲンであるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が水素であり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＣＮであるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２およびＲ４が共に水素であり、Ｒ３がハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであるところの、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２およびＲ３が共に水素であり、Ｒ４がハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであるところの、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒが置換されていないフェニルであるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒがオルト位に少なくとも１個の置換基を有するフェニルであるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒがオルト位にハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはトリフルオロメチルから選択される少なくとも１個の置換基を有するフェニルであるところの、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒが：
【化２】
から選択されるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
式ＩＩ、ＩＩ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩ：
【化３】
［式中、Ｒｘは、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＣＮを意味する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩であるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
【化４】
から選択されるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物と、１種または複数の医薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１７】
抗精神病薬、抗鬱薬、抗肥満薬、膀胱の活動を制御するのに有用な薬剤、オピオイドアンタゴニスト、ＡＤＤまたはＡＤＨＤを治療するための薬剤、認識改良剤、性的機能不全を治療するための薬剤または疼痛緩和剤より選択される付加的な医薬をさらに含む、請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
患者における、少なくとも１つの精神障害、不安障害、双極性障害、抑鬱障害、月経前症候群（ＰＭＳ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、摂食障害、膀胱制御障害、薬物乱用または物質依存、認知障害、ＡＤＤまたはＡＤＨＤ、衝動性障害、嗜癖障害、男性および女性における性機能不全、疼痛、動作または運動障害、パーキンソン病、てんかん、片頭痛、慢性疲労症候群、神経性無食欲症、睡眠の障害、無言症、あるいは１種または複数の中枢神経系の欠陥から選択される病態を治療する方法であって、該患者に、治療上有効量の請求項１に記載の化合物または請求項１の化合物を含む組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１９】
精神障害が、統合失調症、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症および未分化型統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神障害、特定できない精神障害；Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性精神病；アルツハイマー認知症に付随する精神病；パーキンソン病に付随する精神病ならびにレビー小体病に付随する精神病であるところの、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
病態が双極性障害であり、双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型、気分循環性障害；双極性躁病、認知症、精神病性の特徴を有する鬱病、あるいは双極性鬱病と双極性躁病の間を循環する疾患から選択されるところの、請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
抑鬱障害が大鬱病性障害、季節性情動障害、気分変調性障害、物質誘発性気分障害、特定できない抑鬱障害、治療抵抗性の鬱病、大鬱病エピソードであるところの、請求項１８記載の方法。
【請求項２２】
セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）、混合セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、ホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）阻害剤、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、トリプル摂取阻害剤、メラトニンアゴニスト、超神経伝達物質取り込み遮断薬（ＳＮＵＢ）、ノルアドレナリン作動性および選択的セロトニン作動性の抗鬱剤（ＮａＳＳＡ）またはサブスタンスＰ／ニューロキニン受容体アンタゴニストから選択される抗鬱剤を患者に投与することをさらに含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
認知障害が学習障害であるところの、請求項１８記載の方法。
【請求項２４】
患者が肥満について治療されるところの、請求項１８記載の方法。
【請求項２５】
患者がＡＤＤまたはＡＤＨＤについて治療されるところの、請求項１８記載の方法。
【請求項２６】
薬物乱用または物質依存の物質が、気晴らしのための物質、薬理作用のある物質、トランキライザー、興奮剤、鎮静剤または不正薬物であるところの、請求項１８記載の方法。
【請求項２７】
抗精神病薬、抗鬱薬、抗肥満薬、膀胱の活動を制御するのに有用な薬剤、オピオイドアンタゴニスト、ＡＤＤまたはＡＤＨＤを治療するための薬剤、認識改良剤、性的機能不全を治療するための薬剤または疼痛緩和剤より選択される付加的な医薬をさらに患者に投与することを含む、請求項１８記載の方法。
【請求項２８】
治療上有効量の請求項１６に記載の組成物を患者に投与することを含む、患者における統合失調症の治療方法。
【請求項２９】
治療上有効量の請求項１６に記載の組成物を患者に投与することを含む、患者における双極性障害の治療方法。
【請求項３０】
治療上有効量の請求項１６に記載の組成物を患者に投与することを含む、患者における鬱病の治療方法。
【請求項３１】
少なくとも１つの精神障害、不安障害、双極性障害、抑鬱障害、月経前症候群（ＰＭＳ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、摂食障害、膀胱制御障害、薬物乱用または物質依存、認知障害、ＡＤＤまたはＡＤＨＤ、衝動性障害、嗜癖障害、男性および女性における性機能不全、疼痛、動作または運動障害、パーキンソン病、てんかん、片頭痛、慢性疲労症候群、神経性無食欲症、睡眠の障害、無言症、あるいは１種または複数の中枢神経系の欠陥から選択される病態を治療するための医薬の製造における、請求項１ないし１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中：
Ｒ１およびＲ１’は、各々独立して、水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２,２−ジフルオロエチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＣＮであり；
Ａｒはチエニル、フリル、ピリジルまたはフェニルであって、ここでＡｒは１個または複数のＲｘ基で置換されていてもよく；
Ｒｘは、各々独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３であり；および
ｎは１または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
式ＩにおけるＲ１およびＲ１’の一方が水素であり、Ｒ１およびＲ１’基の他方が水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２,２−ジフルオロエチルまたはシクロプロピルであるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ１’が共に水素であるところの、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ１’のいずれもが水素でないところの、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がすべて水素であるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち少なくとも１つが独立してハロゲンであるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が水素であり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＣＮであるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２およびＲ４が共に水素であり、Ｒ３がハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであるところの、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２およびＲ３が共に水素であり、Ｒ４がハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであるところの、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒが置換されていないフェニルであるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒがオルト位に少なくとも１個の置換基を有するフェニルであるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒがオルト位にハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはトリフルオロメチルから選択される少なくとも１個の置換基を有するフェニルであるところの、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒが：
【化２】
から選択されるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
式ＩＩ、ＩＩ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩ：
【化３】
［式中、Ｒｘは、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＣＮを意味する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩であるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
【化４】
から選択されるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物と、１種または複数の医薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１７】
抗精神病薬、抗鬱薬、抗肥満薬、膀胱の活動を制御するのに有用な薬剤、オピオイドアンタゴニスト、ＡＤＤまたはＡＤＨＤを治療するための薬剤、認識改良剤、性的機能不全を治療するための薬剤または疼痛緩和剤より選択される付加的な医薬をさらに含む、請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
患者における、少なくとも１つの精神障害、不安障害、双極性障害、抑鬱障害、月経前症候群（ＰＭＳ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、摂食障害、膀胱制御障害、薬物乱用または物質依存、認知障害、ＡＤＤまたはＡＤＨＤ、衝動性障害、嗜癖障害、男性および女性における性機能不全、疼痛、動作または運動障害、パーキンソン病、てんかん、片頭痛、慢性疲労症候群、神経性無食欲症、睡眠の障害、無言症、あるいは１種または複数の中枢神経系の欠陥から選択される病態を治療する方法であって、該患者に、治療上有効量の請求項１に記載の化合物または請求項１の化合物を含む組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１９】
精神障害が、統合失調症、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症および未分化型統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神障害、特定できない精神障害；Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性精神病；アルツハイマー認知症に付随する精神病；パーキンソン病に付随する精神病ならびにレビー小体病に付随する精神病であるところの、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
病態が双極性障害であり、双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型、気分循環性障害；双極性躁病、認知症、精神病性の特徴を有する鬱病、あるいは双極性鬱病と双極性躁病の間を循環する疾患から選択されるところの、請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
抑鬱障害が大鬱病性障害、季節性情動障害、気分変調性障害、物質誘発性気分障害、特定できない抑鬱障害、治療抵抗性の鬱病、大鬱病エピソードであるところの、請求項１８記載の方法。
【請求項２２】
セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）、混合セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、ホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）阻害剤、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、トリプル摂取阻害剤、メラトニンアゴニスト、超神経伝達物質取り込み遮断薬（ＳＮＵＢ）、ノルアドレナリン作動性および選択的セロトニン作動性の抗鬱剤（ＮａＳＳＡ）またはサブスタンスＰ／ニューロキニン受容体アンタゴニストから選択される抗鬱剤を患者に投与することをさらに含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
認知障害が学習障害であるところの、請求項１８記載の方法。
【請求項２４】
患者が肥満について治療されるところの、請求項１８記載の方法。
【請求項２５】
患者がＡＤＤまたはＡＤＨＤについて治療されるところの、請求項１８記載の方法。
【請求項２６】
薬物乱用または物質依存の物質が、気晴らしのための物質、薬理作用のある物質、トランキライザー、興奮剤、鎮静剤または不正薬物であるところの、請求項１８記載の方法。
【請求項２７】
抗精神病薬、抗鬱薬、抗肥満薬、膀胱の活動を制御するのに有用な薬剤、オピオイドアンタゴニスト、ＡＤＤまたはＡＤＨＤを治療するための薬剤、認識改良剤、性的機能不全を治療するための薬剤または疼痛緩和剤より選択される付加的な医薬をさらに患者に投与することを含む、請求項１８記載の方法。
【請求項２８】
治療上有効量の請求項１６に記載の組成物を患者に投与することを含む、患者における統合失調症の治療方法。
【請求項２９】
治療上有効量の請求項１６に記載の組成物を患者に投与することを含む、患者における双極性障害の治療方法。
【請求項３０】
治療上有効量の請求項１６に記載の組成物を患者に投与することを含む、患者における鬱病の治療方法。
【請求項３１】
少なくとも１つの精神障害、不安障害、双極性障害、抑鬱障害、月経前症候群（ＰＭＳ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、摂食障害、膀胱制御障害、薬物乱用または物質依存、認知障害、ＡＤＤまたはＡＤＨＤ、衝動性障害、嗜癖障害、男性および女性における性機能不全、疼痛、動作または運動障害、パーキンソン病、てんかん、片頭痛、慢性疲労症候群、神経性無食欲症、睡眠の障害、無言症、あるいは１種または複数の中枢神経系の欠陥から選択される病態を治療するための医薬の製造における、請求項１ないし１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２００８−５３８５７３（Ｐ２００８−５３８５７３Ａ）
【公表日】平成２０年１０月３０日（２００８．１０．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０７９４５（Ｐ２００８−５０７９４５）
【出願日】平成１８年４月２１日（２００６．４．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１５１９３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１１６１５１
【国際公開日】平成１８年１１月２日（２００６．１１．２）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１０月３０日（２００８．１０．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年４月２１日（２００６．４．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１５１９３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１１６１５１
【国際公開日】平成１８年１１月２日（２００６．１１．２）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
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