マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤として使用するアルケニルまたはアルキニル部分を含むスルホニルピペリジン誘導体
１個またはそれ以上のメタロプロテイナーゼの阻害および特にＴＡＣＥの阻害に有用な、式(１)：
【化１】
〔式中、Ｂは所望により置換されているＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルである。〕
の化合物。
【化１】
〔式中、Ｂは所望により置換されているＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルである。〕
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、メタロプロテイナーゼの阻害に有用な化合物、特に、それらを含む医薬組成物ならびにそれらの使用に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、１個またはそれ以上のメタロプロテイナーゼの阻害剤であり、特にＴＡＣＥ(ＴＮＦα変換酵素)の阻害剤として有効である。メタロプロテイナーゼは、近年急激にその数が増加しているプロテイナーゼ(酵素)のスーパーファミリーである。構造的および機能的な考察に基づいて、これらの酵素は、N.M. Hooper(1994)FEBS Letters 354:1-6で記載されたように、ファミリーとサブファミリーに分類される。メタロプロテイナーゼの例は、コラゲナーゼ(ＭＭＰ１、ＭＭＰ８、ＭＭＰ１３)、ゼラチナーゼ(ＭＭＰ２、ＭＭＰ９)、ストロメライシン(ＭＭＰ３、ＭＭＰ１０、ＭＭＰ１１)、マトリライシン(ＭＭＰ７)、メタロエラスターゼ(ＭＭＰ１２)、エナメライシン(ＭＭＰ１９)、ＭＴ−ＭＭＰ(ＭＭＰ１４、ＭＭＰ１５、ＭＭＰ１６、ＭＭＰ１７)のようなマトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)；ＴＮＦ変換酵素(ＡＤＡＭ１０およびＴＡＣＥ)のような、セクレターゼおよびシェダーゼを含むレプロライシン、アダマライシン、またはＭＤＣファミリー；プロコラーゲン加工・処理プロテイナーゼ(ＰＣＰ)のような酵素を含むアスタシンファミリー；およびアグリカナーゼのような他のメタロプロテイナーゼ、エンドセリン変換酵素ファミリー、およびアンジオテンシン変換酵素ファミリーを含む。
【０００３】
メタロプロテイナーゼは、胎児の発育、骨形成、月経周期間の子宮の再構成のような、組織の再構成を含む、多血性の生理学的疾病過程に重要であると考えられている。これは、メタロプロテイナーゼの、コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチンのような広範囲のマトリックス基質の開裂を行う能力に基づく。メタロプロテイナーゼはまた、腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)のような生物学的に重要な細胞メディエーターの加工・処理または分泌；および低親和性ＩｇＥレセプターＣＤ２３のような、生物学的に重要な膜タンパク質(より完全なリストは N. M. Hooper et al.,(1997)Biochem J. 321:265-279 参照のこと)の翻訳後のタンパク質分解過程またはシェディングにおいて、重要であると考えられている。
【０００４】
メタロプロテイナーゼは、多くの疾患状態と関連している。１個またはそれ以上のメタロプロテイナーゼの活性の阻害は、これらの疾患状態、例えば：関節の炎症(特に関節リウマチ、骨関節症、痛風)、胃腸管の炎症(特に炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃炎)、皮膚の炎症(特に乾癬、湿疹、皮膚炎)のような種々の炎症性およびアレルギー性疾患；腫瘍の転移または浸潤；骨関節炎のような細胞外マトリックスの無制御の分解に関連する疾患；骨の再吸収性疾患(骨粗鬆症、ページェット病など)；侵入性血管新生に関連する疾患；糖尿病、歯周病(歯肉炎など)、角膜の潰瘍、皮膚の潰瘍、手術後の状態(結腸吻口など)、皮膚の創傷治癒と関連した、コラーゲンの再構築の亢進；中枢および末梢神経系の脱髄性疾患(多発性硬化症など)；アルツハイマー病；再狭窄、アテローム性動脈硬化症などの心血管疾患において観察される、細胞外マトリックスの再構成において、十分有益であり得る。
【０００５】
多くのメタロプロテイナーゼ阻害剤が既知である；異なるクラスの化合物は、種々のメタロプロテイナーゼの阻害に異なる程度の有効性と選択制を有し得る。我々は、メタロプロテイナーゼの阻害剤であり、特にＴＡＣＥの阻害において興味深い化合物のクラスを発見した。本発明の化合物は、有益な効果および／または薬物動態特性を有する。
【０００６】
単離され、クローン化されている[R.A. Black et al.(1997)Nature 385:729-733; M.L. Moss et al.(1997)Nature 385:733-736]ＴＡＣＥ(ＡＤＡＭ１７としても既知)は、メタロプロテインのアダマライシンファミリーのメンバーである。ＴＡＣＥはプロ−ＴＮＦαである２６ｋＤａ膜結合タンパク質の開裂を担い、１７ｋＤａの生理学的に活性な可溶性ＴＮＦαを遊離することが示されている。[Schlondorff et al.(2000)Biochem. J. 347: 131-138]。ＴＡＣＥ ｍＲＮＡはほとんどの組織で発見されているが、ＴＮＦαは主に活性化単球、マクロファージおよびＴリンパ球で産生される。ＴＮＦαは、細胞移動(trafficking)を促進するための分子やケモカインの接着の誘導、マトリックス破壊酵素の誘導、プロスタグランジンを生成するための線維芽細胞の活性化、免疫系の活性化を含む広範囲の前炎症性生物学的プロセスに関与している[Aggarwal et al(1996)Eur. Cytokine Netw. 7: 93-124]。抗−ＴＮＦ生物製剤の臨床的使用は、ＴＮＦαが、関節リウマチ、クローン病および乾癬を含む広範囲の炎症性疾患で重要な役割を担うことを示している[Onrust et al(1998)Biodrugs 10: 397-422, Jarvis et al(1999)Drugs 57:945-964]。ＴＡＣＥ活性は、ＴＧＦα、ｐ７５およびｐ５５ ＴＮＦレセプター、Ｌ−セレクチンおよびアミロイド前駆体タンパク質を含む他の膜結合タンパク質のシェディングにも関与している[Black(2002)Int. J. Biochem. Cell Biol. 34: 1-5]。ＴＡＣＥ阻害の生物学が最近復習され、ＴＡＣＥがＴＮＦα生成の中心的役割を担い、選択的ＴＡＣＥ阻害剤が、ＲＡのコラーゲン誘導関節炎モデルにおいて、直接ＴＮＦαを中和する戦法と同等な、あるいはおそらく強い効果を有することが示されている[Newton et al(2001)Ann. Rheum. Dis. 60: iii25-iii32]。
【０００７】
ＴＡＣＥ阻害剤は、したがって、関節リウマチおよび乾癬のような炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性／アトピー性疾患、移植拒絶反応および移植片対宿主病、心臓血管疾患、再潅流傷害、悪性腫瘍を含むが、これらに限定されないＴＮＦαが関与するすべての疾患で効果を示すことが予測されるはずである。
【０００８】
マトリックスメタロプロテイナーゼを阻害する化合物は当分野で既知である。ＷＯ００／１２４７７は、マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤である、ヒドロキサム酸およびカルボン酸誘導体を記載している；ＷＯ００／１２４７８はマトリックスメタロプロテイナーゼの阻害に有用であり、ＭＭＰ１３とＭＭＰ９の阻害に関して特に興味深いアリールピペラジンを記載している；そしてＷＯ０１／８７８７０は、ＡＤＡＭまたはＡＤＡＭ−ＴＳ酵素を含むマトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤である、ヒドロキサム酸誘導体を記載している。
【０００９】
驚くべきことに、我々は、アルケニルまたはアルキニル置換基を含むスルホニルピペリジン化合物のシリーズがメタロプロテイナーゼ阻害活性を有し、特にＴＡＣＥ(ＡＤＡＭ１７)の阻害剤であることを発見した。
【００１０】
本発明の一つの態様より、式(１)：
【化１】
〔式中、
Ｚは−ＣＯＮＲ１５ＯＨおよび−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯから選択され；
Ｒ１５は水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基であり、該基は所望によりハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル(所望により１個またはそれ以上のＲ１７で置換されている)、アリール(所望により１個またはそれ以上のＲ１７で置換されている)、ヘテロアリール(所望により１個またはそれ以上のＲ１７で置換されている)、ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＯＲ５、−ＳＲ２、−ＳＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＯＲ２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ１６ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ２から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１６は水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１７はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキルおよびヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、ここで、該基は所望により１個またはそれ以上のハロで置換されており；
Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキルおよびヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、ここで、該基は所望により１個またはそれ以上のハロで置換されており；
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか；
またはＲ５とＲ６は、それらが結合している窒素と共にヘテロ環式４−から７−員環を形成し；
【００１１】
Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択される基であり、ここで、該基は所望によりハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているか；
またはＲ１とＲ８は一緒に、炭素環式または飽和ヘテロ環式３−から６−員環を形成し；
Ｒ３およびＲ４は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは０または１であり；
ｍは０または１であり；
Ｄは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフルオロであり；
Ｘは−(ＣＲ９Ｒ１０)−Ｑ−(ＣＲ１１Ｒ１２)ｕ−(ここで、ｕは０または１である)であり；
ＱはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択され；
ＢはＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、各々所望により独立してＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル(これらの基は、所望により１個またはそれ以上のハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＨＲ１３、−ＣＯＮＨＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＲ１３、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシで置換されている)から選択される基で置換されており；
Ｒ１３およびＲ１４は独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−５シクロアルキルであるか；
またはＲ１３とＲ１４は、それらが結合している窒素と共にヘテロ環式４−から７−員環を形成する。〕
の化合物が提供される。
【００１２】
他の態様において、本発明は、上記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１３】
上記で定義の式(１)の化合物のある化合物が、１個またはそれ以上の不斉炭素原子または硫黄原子の存在のために光学活性形またはラセミ体形で存在し得る範囲では、本発明は、その定義において、メタロプロテイナーゼ阻害活性および特にＴＡＣＥ阻害活性を有する、このような光学活性形またはラセミ体形を含むことは理解されるべきである。光学活性形の合成は、当分野で既知の有機化学の標準法により、例えば、光学活性出発物質から合成するか、または、ラセミ体の分離により行い得る。同様に、上記活性は、後記の標準研究室技術を使用して評価し得る。
【００１４】
式(１)の化合物は、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何学異性体、アトロプ異性体として提供される。
【００１５】
本発明の範囲内で、式(１)の化合物またはその塩は、互換異性体の現象を示し得、本明細書中の式の図は、一つの可能性のある互換異性体のみしか示すことができないことは理解されるべきである。本発明は、メタロプロテイナーゼ阻害活性および特にＴＡＣＥ阻害活性を有する任意の互換異性体形を包含し、式の図に利用している任意の一つの互換異性体のみに単に限定すべきではないことは理解されるべきである。本明細書中の式の図は可能性のある互換異性体の一つのみしか示すことができず、本明細書は本明細書中に図として示すことが可能な形のみだけでなく、記載の化合物のすべての可能性のある互換異性体を含むことは理解されるべきである。
【００１６】
ある式(１)の化合物およびその塩は、溶媒和物、例えば水和された形、ならびに非溶媒和物として存在できることもまた理解されるべきである。本発明は、メタロプロテイナーゼ阻害活性および特にＴＡＣＥ阻害活性を有する、すべてのこのような溶媒和形を含むことは理解されるべきである。
【００１７】
ある式(１)の化合物は多形体で存在し得、したがって、本発明はメタロプロテイナーゼ阻害活性および特にＴＡＣＥ阻害活性を有するすべてのこのような形を含むことは理解されるべきである。
【００１８】
本発明は、前記で定義の式(１)の化合物ならびのその塩に関する。医薬組成物に使用するための塩は薬学的に許容される塩であるが、他の塩は式(１)の化合物および薬学的に許容されるその塩の製造に有用であり得る。本発明の薬学的に許容される塩は、例えば、酸付加塩の形成に十分塩基性である前記で定義の式(１)の化合物の酸付加塩を含み得る。このような酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩およびマレイン酸塩、リン酸や硫酸と形成された塩を含むが、これらに限定されない。加えて、式(１)の化合物が十分に酸性である場合、塩は塩基性塩であり、例はアルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム、または有機アミン塩、例えばトリエチルアミンまたはトリス−(２−ヒドロキシエチル)アミンを含むが、これらに限定されない。
【００１９】
式(１)の化合物は、インビボで加水分解可能なエステルとしても提供し得る。カルボキシまたはヒドロキシ基を含む式(１)の化合物のインビボで加水分解可能なエステルは、例えばヒトまたは動物体内で開裂し、親酸またはアルコールを産生する薬学的に許容されるエステルである。このようなエステルは、試験動物に試験下の化合物を、例えば、静脈内投与し、続いて試験動物の体液を検査することにより同定できる。
【００２０】
カルボキシの適切な薬学的に許容されるエステルは、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１,３−ジオキソレン−２−オンイルメチルエステル、例えば５−メチル−１,３−ジオキソレン−２−オンイルメチル；およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルを含み、本発明の化合物の任意のカルボキシ基で形成され得る。
【００２１】
ヒドロキシの適切な薬学的に許容されるエステルは、リン酸エステル(ホスホロアミドの(phosphoroamidic)環状エステルを含む)のような無機エステル、およびα−アシルオキシアルキルエーテルおよびエステル分解のインビボ加水分解の結果、親ヒドロキシ基(複数もある)をもたらす関連化合物を含む。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシおよび２,２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを含む。ヒドロキシのインビボで加水分解可能なエステルを形成する基の選抜は、Ｃ１−１０アルカノイル、例えばホルミル、アセチル；ベンゾイル；フェニルアセチル；置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル(アルキルカーボネートエステルを得るために)、例えばエトキシカルボニル；ジ−(Ｃ１−４)アルキルカルバモイルおよびＮ−(ジ−(Ｃ１−４)アルキルアミノエチル)−Ｎ−(Ｃ１−４)アルキルカルバモイル(カルバメートを得るために)；ジ−(Ｃ１−４)アルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルを含む。フェニルアセチルおよびベンゾイルの環置換基の例は、アミノメチル、(Ｃ１−４)アルキルアミノメチルおよびジ−((Ｃ１−４)アルキル)アミノメチル、ならびにメチレン架橋基を介して環窒素原子からベンゾイル環の３−または４−位に結合したモルホリノまたはピペラジノを含む。他の興味深いインビボで加水分解可能なエステルは、例えば、ＲＡＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６)アルキル−ＣＯ−(ここで、ＲＡは例えば、ベンジルオキシ−(Ｃ１−４)アルキル、またはフェニルである)である。このようなエステル中のフェニル基に適切な置換基は、例えば、４−(Ｃ１−４)ピペラジノ−(Ｃ１−４)アルキル、ピペラジノ−(Ｃ１−４)アルキルおよびモルホリノ−(Ｃ１−４)アルキルを含む。
【００２２】
本明細書において、一般的用語“アルキル”は、直鎖および分枝鎖アルキル基の両方を含む。しかし、“プロピル”のような個々のアルキル基の言及は直鎖形のみを特定し、tert−ブチルのような個々の分枝鎖アルキル基の言及は、分枝鎖形のみを特定する。例えば、“Ｃ１−３アルキル”はメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルを含み、“Ｃ１−４アルキル”の例は“Ｃ１−３アルキル”の例ならびにブチルおよびtert−ブチルを含み、“Ｃ１−６アルキル”の例は“Ｃ１−４アルキル”の例とさらにペンチル、２,３−ジメチルプロピル、３−メチルブチルおよびヘキシルを含む。“Ｃ１−２０アルキル”の例は、“Ｃ１−６アルキル”の例と、他の直鎖および分枝鎖アルキル基を含む。同様の変換が他の一般的用語に適用され、例えば“Ｃ２−４アルケニル”はビニル、アリルおよび１−プロペニルを含み、“Ｃ２−６アルケニル”の例は“Ｃ２−４アルケニル”の例とさらに１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルブト−２−エニル、３−メチルブト−１−エニル、１−ペンテニル、３−ペンテニルおよび４−ヘキセニルを含む。“Ｃ２−４アルキニル”の例は、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルを含み、“Ｃ２−６アルキニル”の例は“Ｃ２−４アルキニル”の例とさらに３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−メチルペント−２−イニルを含む。
【００２３】
“Ｃ３−６シクロアルキル”なる用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。“Ｃ３−７シクロアルキル”なる用語は、“Ｃ３−６シクロアルキル”とさらにシクロヘプチルを含む。“Ｃ３−１０シクロアルキル”なる用語は、“Ｃ３−７シクロアルキル”とさらにシクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシルを含む。
【００２４】
“ヘテロシクロアルキル”は、窒素、硫黄または酸素から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む単環式飽和３−から１０−員環であり、ここで、該環窒素または硫黄はＮ−オキシドまたはＳ−オキシド(複数もある)に酸化されていてもよい。
【００２５】
“Ｃ５−７シクロアルケニル”は、１重、２重または３重結合を含む単環式５から７−員環である。例はシクロペンテニルおよびシクロヘキセニルである。
“ハロ”なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００２６】
“Ｃ１−４アルコキシ”の例はメトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシを含む。“Ｃ１−６アルコキシ”の例は、“Ｃ１−４アルコキシ”の例とさらにペンチルオキシ、１−エチルプロポキシおよびヘキシルオキシを含む。“Ｃ１−４アルコキシカルボニル”の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルおよびイソプロポキシカルボニルを含む。
【００２７】
“アリール”の例は、フェニルおよびナフチルである。
“アリールＣ１−４アルキル”の例は、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチルおよびナフチルエチルである。
【００２８】
“ヘテロアリール”は、５から１０環原子を含み、その中の１、２、３または４環原子が窒素、硫黄または酸素から選択され、環窒素は酸化され得る、単環式または二環式アリール環である。ヘテロアリールの例は、ピリジル、イミダゾリル、キノリニル、シンノリル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびピラジニルである。好ましくはヘテロアリールはピリジル、イミダゾリル、キノリニル、ピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルである。
【００２９】
“ヘテロアリールＣ１−４アルキル”の例は、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリミジニルエチル、ピリミジニルプロピル、キノリニルプロピルおよびオキサゾリルメチルである。
【００３０】
“ヘテロシクリル”は、４から１２原子を含み、その中の１、２、３または４環原子が窒素、硫黄または酸素から選択される、飽和、部分的に飽和または不飽和の、単環式または二環式環であり、特記しない限り、炭素または窒素が架橋し得、式中−ＣＨ２−基は所望により−Ｃ(Ｏ)−に置換できる；環窒素または硫黄原子は所望により、Ｎ−オキシドまたはＳ−オキシド(複数もある)に酸化され得る；そして環−ＮＨが所望によりアセチル、ホルミル、メチルまたはメシルで置換され得る。“ヘテロシクリル”なる用語の例と適切な値は、ピペリジニル、Ｎ−アセチルピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル、Ｎ−メシルピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、ピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラニルおよび３,４−ジメチレンジオキシベンジルである。好ましい値は、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−２−イルおよび３,４−ジメチレンジオキシベンジルである。
【００３１】
ヘテロ環式環は、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３環原子を含む。“ヘテロ環式５−から７−員”環はピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、チオモルホリニル、チオピラニルおよびモルホリニルである。“ヘテロ環式４−から７−員”環は、“ヘテロ環式５−から７−員”の例とさらにアゼチジニルを含む。
【００３２】
“飽和ヘテロ環式３−から６−員”環はオキシラニル、アジリジニル、チラン(thiirane)、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルおよびピペリジニルであり、環窒素はホルミル、アセチルおよびメシルから選択される基で置換され得る。
【００３３】
“炭素環式３−から６−員”環は、３から６環炭素原子を含む飽和、部分的に飽和または不飽和の環である。例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペント−３−エニル、シクロヘキシルおよびシクロペント−２−エニルを含む。
【００３４】
所望により存在する置換基が“１個またはそれ以上の”基または置換基から選択される場合、この定義は、特定の基の一つから選択されるすべての置換基、または特定の基の２個またはそれ以上から選択されるすべての置換基を含むと理解されるべきである。好ましくは“１個またはそれ以上”は“１個、２個または３個”を意味し、これは、基または置換基がハロである場合に特に当てはまる。“１個またはそれ以上”はまた“１個または２個”を意味し得る。
【００３５】
本発明の化合物は、コンピューターソフトウェアを用いて名付けている(ACD/Name version 5.09)。
【００３６】
Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、ｎ、ｍ、Ｄ、ＸおよびＢの好ましい値は下記の通りである。このような値は、前記および後記で定義の任意の定義、特許請求の範囲または実施態様において、適切な場合使用し得る。
【００３７】
本発明の一つの態様において、式中、Ｚが−ＣＯＮＲ１５ＯＨである、上記の式(１)の化合物を提供する。他の態様において、Ｚは−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯである。
【００３８】
本発明の一つの態様において、Ｒ１５は水素、メチル、エチルまたはイソプロピルである。他の態様において、Ｒ１５は水素である。
【００３９】
本発明の一つの態様において、Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基であり、これらの基は所望によりハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル(所望によりＲ１７で置換されている)、アリール(所望によりＲ１７で置換されている)、ヘテロアリール(所望によりＲ１７で置換されている)、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＯＲ５、−ＳＲ２、−ＳＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＯＲ２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ１６ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ２から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている。他の態様において、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり、ここでＣ１−６アルキルまたはアリールは所望によりＣ１−４アルキル、アリール(所望によりＲ１７で置換されている)およびヘテロアリール(所望によりＲ１７で置換されている)から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている。さらなる態様において、Ｒ１はアリール、Ｃ１−６アルキルまたは、アリールまたはヘテロアリールで置換されているＣ１−６アルキルである。他の態様において、Ｒ１はメチル、エチル、プロピル、イソブチルまたはフェニルであり、各々、所望によりフェニルまたはピリミジニルで置換されている。さらに別の態様において、Ｒ１はメチル、イソブチル、フェニル、２−フェニルエチルまたは３−ピリミジン−２−イルプロピルである。さらなる態様において、Ｒ１はメチル、フェニル、フェニルエチルまたはピリミジン−２−イルプロピルである。
【００４０】
本発明の一つの態様において、Ｒ１６は水素、メチルまたはエチルである。他の態様において、Ｒ１６はメチルまたはエチルである。他の態様において、Ｒ１６は水素である。
【００４１】
本発明の一つの態様において、Ｒ１７はハロまたはＣ１−４アルキルである。他の態様において、Ｒ１７はフルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルである。他の態様において、Ｒ１７はフルオロまたはメチルである。
【００４２】
本発明の一つの態様において、Ｒ２はＣ１−６アルキル、アリールおよびアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、これらの基は所望によりハロで置換されている。他の態様において、Ｒ２はメチル、フェニルおよびベンジルから選択される基であり、これらの基は所望によりクロロで置換されている。本発明の一つの態様において、Ｒ２はメチルである。
【００４３】
本発明の一つの態様において、Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキル、アリールおよびアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、これらの基は所望によりハロで置換されている。他の態様において、Ｒ５は水素またはメチル、フェニルおよびベンジルから選択される基であり、これらの基は所望によりクロロで置換されている。
【００４４】
本発明の一つの態様において、Ｒ８は水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。他の態様において、Ｒ８は水素である。
本発明の一つの態様において、Ｒ３は水素である。
本発明の一つの態様において、Ｒ４は水素である。
【００４５】
本発明の一つの態様において、ｎは０である。他の態様において、ｎは１である。
本発明の一つの態様において、ｍは０である。他の態様において、ｍは１である。
本発明の一つの態様において、Ｄは水素、メチルまたはフルオロである。他の態様において、Ｄは水素である。
【００４６】
本発明の一つの態様において、Ｘは−ＣＲ９Ｒ１０−Ｑ−または−ＣＲ９Ｒ１０−Ｑ−ＣＲ１１Ｒ１２−である。本発明の他の態様において、Ｘは−(ＣＨ２)−Ｑ−または−(ＣＨ２)−Ｑ−(ＣＨ２)−である。さらなる態様において、Ｘは−(ＣＨ２)−Ｏ−または−(ＣＨ２)−Ｏ−(ＣＨ２)−である。
【００４７】
本発明の一つの態様において、ｕは１である。他の態様において、ｕは０である。
本発明の一つの態様において、ＱはＯである。
本発明の一つの態様において、Ｒ９は水素である。
【００４８】
本発明の一つの態様において、Ｒ１０は水素である。
本発明の一つの態様において、Ｒ１１は水素である。
本発明の一つの態様において、Ｒ１２は水素である。
【００４９】
本発明の一つの態様において、ＢはＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、各々所望により独立してＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルで置換されている。他の態様において、ＢはＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、各々所望により独立してＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルで置換されている。さらなる態様において、ＢはＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、各々所望により独立してＣ１−４アルキルまたはアリールで置換されている。さらに別の態様において、Ｂはビニルまたはエチニルであり、各々所望により独立してメチル、エチルまたはフェニルで置換されている。さらに別の態様において、Ｂはビニル、エチニル、プロプ−１−エニル、プロプ−１−イニル、ブト−１−イニルまたは２−フェニルビニル。さらなる態様において、Ｂはビニル、エチニル、プロプ−１−エニル、プロプ−１−イニルまたはブト−１−イニルである。
【００５０】
化合物の好ましいクラスは、式中：
Ｚが−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯ；
Ｒ１が水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基であり、これらの基は所望によりハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル(所望によりＲ１７で置換されている)、アリール(所望によりＲ１７で置換されている)、ヘテロアリール(所望によりＲ１７で置換されている)、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＯＲ５、−ＳＲ２、−ＳＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＯＲ２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ１６ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ２から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で選択されており；
Ｒ１６が水素、メチルまたはフェニルであり；
Ｒ１７がハロまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２がＣ１−６アルキル、アリールおよびアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、これらの基は所望によりハロで置換されており；
Ｒ５が水素またはＣ１−６アルキル、アリールおよびアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、これらの基は所望によりハロで置換されており；
Ｒ８が水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり；
Ｒ３が水素、メチル、エチルまたはフェニルであり；
Ｒ４が水素、メチル、エチルまたはフェニルであり；
ｎが０であり；
ｍが１であり；
Ｄが水素、メチルまたはフルオロであり；
Ｘが−(ＣＨ２)−Ｏ−または−(ＣＨ２)−Ｏ−(ＣＨ２)−であり；そして
ＢがＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、各々所望により独立してＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルで置換されている、
式(１)の化合物である。
【００５１】
他の好ましい化合物のクラスは、式中：
Ｚが−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯであり；
Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり、該Ｃ１−６アルキルまたはアリールは所望によりＣ１−４アルキル、アリール(所望によりＲ１７で置換されている)およびヘテロアリール(所望によりＲ１７で置換されている)から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１７がハロまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ８が水素であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が水素であり；
ｎが０であり；
ｍが１であり；
Ｄが水素、メチルまたはフルオロであり；
Ｘが−(ＣＨ２)−Ｏ−または−(ＣＨ２)−Ｏ−(ＣＨ２)−であり；そして
ＢがＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、各々所望により独立してＣ１−４アルキルまたはアリールで置換されている、
式(１)の化合物である。
【００５２】
他の好ましい化合物のクラスは、式中：
Ｚが−ＣＯＮＲ１５ＯＨであり；
Ｒ１が水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基であり、これらの基は所望によりハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル(所望によりＲ１７で置換されている)、アリール(所望によりＲ１７で置換されている)、ヘテロアリール(所望によりＲ１７で置換されている)、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＯＲ５、−ＳＲ２、−ＳＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＯＲ２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ１６ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ２から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１５が水素、メチル、エチルまたはイソプロピルであり；
Ｒ１６が水素、メチルまたはフェニルであり；
Ｒ１７がハロまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２がＣ１−６アルキル、アリールおよびアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、これらの基は所望によりハロで置換されており；
Ｒ５が水素またはＣ１−６アルキル、アリールおよびアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、これらの基は所望によりハロで置換されており；
Ｒ８が水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり；
Ｒ３が水素、メチル、エチルまたはフェニルであり；
Ｒ４が水素、メチル、エチルまたはフェニルであり；
ｎが０であり；
ｍが１であり；
Ｄが水素、メチルまたはフルオロであり；
Ｘが−(ＣＨ２)−Ｏ−または−(ＣＨ２)−Ｏ−(ＣＨ２)−であり；そして
ＢがＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、各々所望により独立してＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルで置換されている、
式(１)の化合物である。
【００５３】
他の好ましい化合物のクラスは、式中：
Ｚが−ＣＯＮＲ１５ＯＨであり；
Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり、該Ｃ１−６アルキルまたはアリールは、所望によりＣ１−４アルキル、アリール(所望によりＲ１７で置換されている)およびヘテロアリール(所望によりＲ１７で置換されている)から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１７がハロまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１５が水素、メチル、エチルまたはイソプロピルであり；
Ｒ８が水素であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が水素であり；
ｎが０であり；
ｍが１であり；
Ｄが水素、メチルまたはフルオロであり；
Ｘが−(ＣＨ２)−Ｏ−または−(ＣＨ２)−Ｏ−(ＣＨ２)−であり；そして
ＢがＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、各々所望により独立してＣ１−４アルキルまたはアリールで置換されている、
式(１)の化合物である。
【００５４】
他の好ましい化合物のクラスは、式中：
Ｚが−ＣＯＮＲ１５ＯＨまたは−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯであり；
Ｒ１５が水素であり；
Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソブチルまたはフェニルであり、各々所望によりフェニルまたはピリミジニルで置換されており；
Ｒ８が水素であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が水素であり；
ｎが０であり；
ｍが１であり；
Ｄが水素であり；
Ｘが−(ＣＨ２)−Ｏ−または−(ＣＨ２)−Ｏ−(ＣＨ２)−であり；そして
Ｂがビニルまたはエチニルであり、各々所望により独立してメチル、エチルまたはフェニルで置換されている、
式(１)の化合物である。
【００５５】
本発明の他の態様において、本発明の好ましい化合物は下記の任意の一つである：
(１−フェニル−２−｛[４−(プロプ−２−イニルオキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝エチル)ヒドロキシホルムアミド；
２−｛[４−(アリルオキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[ブト−２−エニルオキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−｛[４−(ブト−２−イニルオキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(２−｛[４−(ペント−２−イニルオキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル)ヒドロキシホルムアミド；
１−(｛[４−(ブト−２−イニルオキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−３−フェニルプロピル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−｛[４−(ブト−２−イニルオキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−メチルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
１−(｛[４−(ブト−２−イニルオキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
１−[(｛４−[(ブト−２−イニルオキシ)メチル]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；および
２−(｛４−[(ブト−２−イニルオキシ)メチル]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−メチルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド。
【００５６】
本発明のさらに好ましい化合物は下記の任意の一つである：
(Ｒ／Ｓ)−１−(｛[４−(ブト−２−イニルオキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−１−[(｛４−[(ブト−２−イニルオキシ)メチル]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(ブト−２−イニルオキシ)メチル]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−メチルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(４−ブト−２−イニルオキシメチルピペリジン−１−イルスルホニルメチル)−４−メチル−吉草酸ヒドロキシアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[プロプ−２−エニルオキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[ブト−２−エニルオキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；および
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[３−フェニル−プロプ−２−エニルオキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド。
【００５７】
他の態様において、本発明は式(１)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なエステルの製造法を提供し、該方法は、式中、Ｚが−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯである場合：
ａ)式(２)のヒドロキシルアミンを式(１)の化合物に変換する段階；
【化２】
そして、その後、必要に応じて：
ｉ)式(１)の化合物を他の式(１)の化合物に変換し；
ii)任意の保護基を除去し；
iii)薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なエステルを形成する
段階を含む。
【００５８】
ホルミル化は、酢酸(８当量)とギ酸(過剰)の予め生成した混合物を、式(２)のテトラヒドロフランまたはジクロロメタン溶液に添加し、溶液を０℃から室温の範囲の温度で１５時間撹拌し、続いてメタノール中で混合することにより適切に行い得る。あるいは、J.Med.Chem., 2002, 45, 219に記載の、トリフルオロエチルホルメートを使用したホルミル化法を使用できる。
【００５９】
この方法は、さらに、式(２)のヒドロキシルアミンの製造法を含み得る：
・式中、ｎが０およびＲ４が水素である場合(式(２')として示す)、該方法は：
ｂ)式(３)のアルケンを式(２')のヒドロキシルアミンに変換する；
【化３】
このような変換の適切な試薬は、アルゴン雰囲気下の水性ヒドロキシルアミンのテトラヒドロフラン溶液を含む。
【００６０】
式中、Ｒ８が水素である式(３)のアルケンは、式(４')の化合物と式(５)の化合物のWadsworth-EmmonsまたはPeterson反応条件下での反応により製造できる；
【化４】
【００６１】
Wadsworth-EmmonsまたはPeterson反応は、２当量のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド、水素化ナトリウムまたはリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液中で、−７８℃から０℃の温度で式(４')のアニオンを形成させ、これを１当量のジエチルクロロホスフェート(Wadsworth Emmons)とまたは１当量のトリメチルシリルクロライド(Peterson)と反応させることを含む。１時間後、アルデヒド(１.１当量)のテトラヒドロフラン溶液を記載の得られたアニオンに添加し、室温で１５時間以上反応させる。
【００６２】
式中、Ｒ８が水素である式(３)のアルケンはまたスキーム４に説明するように式(４')の化合物と式(６)の化合物の反応により製造できる；
【化５】
【００６３】
適切な塩基は−７８℃から０℃の温度でのリチウムビス(トリメチルシリル)アミド、水素化ナトリウムまたはリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液を含み、アニオンを形成する。還元段階のための適切な還元剤は、室温での水素化ホウ素ナトリウムのエタノール溶液またはボラン−硫化ジメチル複合体またはボラン−テトラヒドロフラン複合体のテトラヒドロフラン溶液を含む。脱水段階のための適切な脱水剤は、室温でのメタンスルホニルクロライドまたはトシルクロライドおよびトリエチルアミンのジクロロメタン溶液を含む。
【００６４】
本発明は、式中、Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールで置換されているＣ１−６アルキルであり、該アリール基およびヘテロアリール基が所望により１個またはそれ以上のＲ１７で置換されている、式(６)の化合物の製造法を提供する。このような方法は下記スキームに概説する：
【化６】
〔式中、Ｃはアリールまたはヘテロアリールであり、各々所望により１個またはそれ以上のＲ１７で置換されている；Ｌはハロ、トシル、メシルまたはトリフレートのような適切な脱離基である；Ｙは亜鉛金属塩が形成されるようなものであり、すなわちＹは例えばブロモまたはヨードである；そしてｚは( )ｚがＣ１−６アルキレンを示すような、１から６の整数である；この本発明の態様において、( )ｚにより示されるＣ１−６アルキル基が直鎖または分子鎖であり得るように、Ｒ１は
【化７】
により示されることは理解されるべきである〕。本発明の他の態様において、( )ｚはＣ１−２０アルキルを示す。
【００６５】
この反応は一貫した触媒活性を確実にする不活性雰囲気下で、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で行う。適切な触媒はニッケルベースのおよびパラジウム(０)ベースの触媒を含む。好ましくは、パラジウム(０)ベースの触媒を使用する。パラジウム(０)ベースの触媒は、パラジウム(II)ベースの化合物から、トリフェニルホスフィンのようなプロモーターと共に使用した場合産生され得る。
【００６６】
式(６)の化合物の具体例はエチル４−(ピリミジン−２−イル)ブタノエートである。この化合物は、２−ブロモピリミジンと４−エトキシ−４−オキソ−ブチル亜鉛臭化物のビス(アセトニトリル)パラジウム(II)クロライド(２.５mmol)およびトリフェニルホスフィンの存在下、非プロトン性溶媒中、不活性雰囲気下での反応により形成される。副産物として産生される化学量論(stoiciometric)量の亜鉛塩を、エチレンジアミン四酢酸四ナトリウム塩の水性溶液での洗浄により反応混合物から除去できる。好ましくは非プロトン性溶媒はテトラヒドロフランである。好ましくは不活性雰囲気は窒素雰囲気である。
【００６７】
あるいは、式(２)のヒドロキシルアミンの製造法は：
・式中、ｎが０である場合(式(２＃)の化合物として示す)、下記を含み得る；
ｃ)ｉ)式(４”)の化合物(この製造はスキーム１３参照)と、Ｒ１ＣＯＯＲ、Ｒ１ＣＯＣｌまたは活性化Ｒ１ＣＯＯＲを反応させ、式(７”)のケトンを得る(ここで、ＲはＣ１−２０アルキル、例えばメチル、エチルまたはアリールＣ１−４アルキル、例えばベンジルである)；
ii)式(７”)のケトンの還元により、式(８”)のアルコールを得る；
iii)式(８”)のアルコールの−ＯＨ基を、ハライド、メシレート、トシレートなどの脱離基(Ｌ)に変換する(式(９”)の化合物参照)；
iv)脱離基を水性ヒドロキシルアミンで置換し、式(２＃)のヒドロキシルアミンを得る；
【化８】
【００６８】
式(７”)のケトンはさらにスキーム６に説明する方法により製造し得る：
【化９】
【００６９】
式(３０)の化合物に存在するシリル基は、テトラブチルアンモニウムフルオリドにより除去できる。適切な脱離基(Ｌ)はハロ、メシルおよびトシルである。適切な塩素化剤はＰＯＣｌ３である。式(７”)の化合物は、最終段階で、式(３３)の化合物と適切なピペリジン試薬との反応により製造する。
【００７０】
または、式(２)のヒドロキシルアミンの製造法は：
・式中、ｎが１であり、Ｒ３およびＲ４が両方とも水素である場合(式(２＊＊)の化合物として示す)、さらに下記を含み得る：
ｄ)ｉ)式(４”)の化合物と、式(１０)の化合物(いずれもエポキシドまたは相当物)を反応させ、式(８＊＊)のアルコールを得る；
ii)式(８＊＊)のアルコールの−ＯＨ基を、ハライド、メシレート、トシレートなどの脱離基に変換する(式(９＊＊)の化合物参照)；
iii)脱離基を水性ヒドロキシルアミンで置換し、式(２＊＊)のヒドロキシルアミンを得る；
【化１０】
【００７１】
適切な塩基は、−７８℃から０℃の温度でのリチウムビス(トリメチルシリル)アミドおよびリチウムジイソプロピルアミドである。適切な脱離基(Ｌ)はクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルおよびトシルであり、これらはアルコールからメタンスルホニルクロライドおよびピリジンのジクロロメタン溶液での処理(メシレート)、トシルクロライドおよびピリジンのジクロロメタン溶液での処理(トシレート)、トリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素での処理(ブロモ)により形成できる；クロロ、ブロモおよびヨード誘導体はまたメシラートまたはトシレートから、アセトンのような溶媒中の適切なハライド源、例えばテトラブチルアンモニウムヨウ化物またはヨウ化ナトリウムまたは塩化リチウムの添加により生成できる。
【００７２】
または式(２)のヒドロキシルアミンの製造法は：
・式(２＾)の化合物として示す、式中、ｎが１でありＲ８が水素である場合、下記を含み得る：
ｅ)ｉ)式(４”)の化合物と式(１１)の化合物を反応させ、式(１２＾)のエステルを得る；
ii)式(１２＾)のエステルを式(１３＾)のアルコールに変換する；
iii)−ＯＨ基を水性ヒドロキシルアミンで置換し、式(２＾)のヒドロキシルアミンを得る；
【化１１】
【００７３】
式(１２＾)の基−ＣＯＯＲはエステルの代表であり、ＲはＣ１−２０アルキル、例えばメチル、エチルまたはアリールＣ１−４アルキル、例えばベンジルであり得、Ｂはトリメチルシリルまたは３級ブチルジメチルシリルのような保護基である。過酸、例えばｍ−ＣＰＢＡ(メタ−クロロペル安息香酸)のジクロロメタン溶液のようなBaeyer-Villiger反応条件が、エステル基のアルコール基への変換に適している。Baeyer-villiger反応後、式(１２＾)のＢである保護基を脱離し、それを本明細書で説明した式(１)のＢ基と置換する必要がある。水性ヒドロキシルアミンでの置換前に、アルコール基をブロモ、ヨード、メシルおよびトシルのような脱離基に変換するのが適切であり得る。
【００７４】
他の態様において、本発明は、式(１)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルの製造法を提供し、該方法は、式中、Ｚが−ＣＯＮＲ１５ＯＨである場合：
ａ)式(１４)の酸を式(１)の化合物に変換する；
【化１２】
そして、その後、必要に応じて：
ｉ)式(１)の化合物を他の式(１)の化合物に変換し；
ii)任意の保護基を除去し；
iii)薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なエステルを形成する
段階を含む。
【００７５】
式(１４)の酸は、酸クロライドのような酸ハライドへの、またはカルボニルジイミダゾール、カルボジイミド、ペンタフルオロフェニルエステルを使用した活性化エステルへの変換により適切に活性化し得る。あるいは、式(１４)の酸がエステル、例えばメチルまたはエチルエステルの場合、ＮＨＲ１５ＯＨとの反応により直接式(１)の化合物に変換できる。
【００７６】
また提供されるのは式(１４)の酸の製造法であり、該方法は下記を含む；
ｂ)式(４”)の化合物と式(１１)のアルケンを反応させて式(１２＾)のエステルを形成し、それを式(１４')の酸に加水分解する(ここで、式(１４')の酸は、式中ｎが１である式(１４)の酸である)；
【化１３】
【００７７】
式(４”)の化合物を脱プロトン化できる適切な塩基はブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドおよびリチウムビス(トリメチルシリル)アミドであり、続いて硫化ジメチル、エーテル、テトラヒドロフラのような溶媒中の銅塩、例えば銅臭化物−硫化ジメチル複合体、ヨウ化銅を−７８℃から室温の温度で添加する。
【００７８】
または、式(１４)の酸の製造法は下記を含む；
ｃ)式(４”)の化合物と式(１５)の化合物を反応させ、式(１４＊＊)の酸を形成し、これはｎが０、Ｒ３が水素、そしてＲ４が水素である式(１４)の酸である；
【化１４】
【００７９】
式(４”)の脱プロトン化のための適切な塩基は、−７８℃から０℃の温度の、テトラヒドロフランおよびエーテルのような溶媒中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミドおよび水素化ナトリウムである。
【００８０】
本発明の他の態様において、式(１)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルの製造法を提供し、該方法は、式中、Ｚが−ＣＯＮＲ１５ＯＨ、Ｒ８が水素、そしてｎが０である場合、スキーム１２に概説の段階を含む：
【化１５】
【００８１】
スキーム１２の方法は、以下の段階を含む：
ａ)式(２２)のチオールと式(２３)のアクリレートを、０℃から７０℃の温度で反応させ、式(２４)のチオエーテルを得る；
ｂ)式(２４)のチオエーテルを、０℃から室温の温度で、塩素ガスをチオエーテルの酢酸溶液にバブリングすることにより酸化し、式(２５)のスルホニルクロライドとする；
ｃ)式(２５)のスルホニルクロライドと式(２６)のピペリジンを、標準スルホンアミド条件(例えばトリエチルアミンのジクロロメタン溶液で、０℃から５０℃の温度)で反応させ、式(２７)の化合物を得る；
ｄ)保護基を除去し、式(１)の化合物を得る。
【００８２】
保護基(ＰＧ)は２,４−ジメトキシベンジルであり得、これは穏やかな酸で除去できる(Tetrahedron Letters, 1998, 39(43), 7865参照)。スキーム１２の方法は、必要に応じてさらに下記を含む：
ｉ)式(１)の化合物を他の式(１)の化合物に変換し；
ii)任意の他の保護基を除去し；
iii)薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なエステルを形成する。
【００８３】
本発明の他の態様において、式(４)の化合物、式(４')の化合物および式(４”)の化合物の製造法を提供し、それは下記を含む；
ａ)式(１６)の化合物を、式(１７)の化合物を脱プロトン化するための塩基の存在下、式(１７)の化合物(式中、ＱはＯまたはＳである)と反応させ、式(１８)の化合物を得る；
ｂ)式(１８)の化合物から保護基(ＰＧ)を除去し、式(１９)の化合物を得る；
ｃ)式(１９)の化合物を適切な試薬と反応させ、式中、Ｘが−(ＣＲ９Ｒ１０)−Ｑ−(ＣＲ１１Ｒ１２)ｕである式(４)の化合物を得る；そして
ｄ)必要な場合、式中、ＱがＳであるＱを酸化する。
【００８４】
式中、Ｒ４が水素である場合の式(４')の化合物と、式中、Ｒ３およびＲ４が両方とも水素である式(４”)の化合物は、下記のように製造する。
【化１６】
【００８５】
式(４)の化合物、式(４')の化合物および式(４”)の化合物は、下記の方法でまた製造し得る；
ａ)式(２０)の化合物(式中、ＱはＯまたはＳである)を式(２１)の化合物と、塩基の存在下で反応させ、式(１８)の化合物を得る；
ｂ)式(１８)の化合物から保護基(ＰＧ)を除去し、式(１９)の化合物を得る；
ｃ)式(１９)の化合物と適切な試薬を反応させ、式中、Ｘが−(ＣＲ９Ｒ１０)−Ｑ−(ＣＲ１１Ｒ１２)ｕである式(４)の化合物を得る；そして
ｄ)必要な場合、式中、ＱがＳであるＱを酸化する。
【００８６】
式中、Ｒ４が水素である場合の式(４')の化合物および式中、Ｒ３およびＲ４が両方とも水素である式(４”)の化合物は下記のように製造する。
【化１７】
【００８７】
スキーム１３および１４の両方において；Ｌはハロ(クロロ、ブロモ、ヨード)、メシル、トシルのような適切な脱離基である；式(１７)の化合物および式(２０)の化合物を脱プロトン化するための適当な塩基は水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウムおよびリチウムビス(トリメチルシリル)アミドである；ａ)の適切な反応条件は、−７８℃から７０℃の範囲の温度および非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、アルゴン下である；適当な保護基(ＰＧ)は、Ｂｏｃ(ｔ−ブトキシカルボニル)基、ＣＢｚ(カルボニルオキシベンジル)基およびメシルまたは他のアルキルスルホニルを含む。ＰＧがアルキルスルホニルである場合、式(１６)の化合物と式(１７)の化合物の、および式(２０)の化合物と式(２１)の化合物の反応は、直接式(４)の化合物を産生する。式(１８)の化合物は、式(１９)から、酸(Ｂｏｃ)ボロントリフルオリドジエチルエーテラートのジクロロメタン溶液での、亜硫酸ジメチル(ＣＢｚ)の存在下での処理により変換できる。式(１９)の化合物は、式(４)の化合物に、アルキルスルホニルクロライドでの、ピリジンのような塩基の存在下、ジクロロメタンのような溶媒中の処理により変換できる。
【００８８】
式(１)の化合物は、亜鉛結合基上の保護基の直接の除去により製造できる。保護基(ＰＧ)は２,４−ジメトキシベンジルであり得、これは穏やかな酸で除去できる(Tetrahedron Letters, 1998, 39(43), 7865参照)。必要な保護ヒドロキサム酸または逆ヒドロキサメートを、合成の初期に適切に保護されたヒドロキシルアミンを用いて得ることができる。
【化１８】
【００８９】
本明細書に記載のように、メタロプロテイナーゼおよび特にＴＡＣＥを阻害する化合物は非常に重要であり、したがって、このような化合物の製造に関与する任意の中間体(およびその製造法)が商業的価値を有することは明白である。
【００９０】
本明細書に記載のこのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびＴＡＣＥ阻害剤の一つは、(Ｒ／Ｓ)−１−(｛[４−(ブト−２−イニルオキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド：
【化１９】
である。
【００９１】
この化合物は：
ａ)４−ヒドロキシピペリジンとメタンスルホニルクロライドを塩基の存在下で反応させ、４−ヒドロキシ−１−(メタンスルホニル)ピペリジンを得る；
ｂ)４−ヒドロキシ−１−(メタンスルホニル)ピペリジンの溶液を水素化ナトリウムに添加し、続いて１−ブロモブト−２−インを添加して、４−(ブト−２−イニルオキシ)−１−メタンスルホニルピペリジンを得る；
ｃ)リチウムビス(トリメチルシリル)アミドを４−(ブト−２−イニルオキシ)−１−メタンスルホニルピペリジンの溶液に添加し、続いてエチル４−(ピリミジン−２−イル)ブタノエートを添加して、１−｛[４−(ブト−２−イニルオキシ)ピペリジニル]スルホニル｝−５−(ピリミジン−２−イル)ペンタン−２−オンを得る；
ｄ)１−｛[４−(ブト−２−イニルオキシ)ピペリジニル]スルホニル｝−５−(ピリミジン−２−イル)ペンタン−２−オンを、水素化ホウ素ナトリウムのような試薬で還元して(Ｒ／Ｓ)−１−｛[４−(ブト−２−イニルオキシ)ピペリジニル]スルホニル｝−５−(ピリミジン−２−イル)ペンタン−２−オールを得る；
ｅ)(Ｒ／Ｓ)−１−｛[４−(ブト−２−イニルオキシ)ピペリジニル]スルホニル｝−５−(ピリミジン−２−イル)ペンタン−２−オールを、メタンスルホニルクロライドを使用して脱水し、Ｅ−１−｛[４−(ブト−２−イニルオキシ)ピペリジニル]スルホニル｝−５−(ピリミジン−２−イル)ペント−１−エンを得る；
ｆ)Ｅ−１−｛[４−(ブト−２−イニルオキシ)ピペリジニル]スルホニル｝−５−(ピリミジン−２−イル)ペント−１−エンの溶液とヒドロキシルアミンを反応させ、(Ｒ／Ｓ)−[１−(｛[４−(４−ブト−２−イニルオキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−ピリミジン−２−イルブチル]ヒドロキシルアミンを得る；そして
ｇ)酢酸無水物とギ酸の混合物を、(Ｒ／Ｓ)−[１−(｛[４−(４−ブト−２−イニルオキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−ピリミジン−２−イルブチル]ヒドロキシルアミンの溶液に添加し、(Ｒ／Ｓ)−１−(｛[４−(ブト−２−イニルオキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミドを得る
段階を含む方法により製造できる。
【００９２】
本発明のさらなる態様は、したがって、エチル４−(ピリミジン−２−イル)ブタノエートを提供し、これは(Ｒ／Ｓ)−１−(｛[４−(ブト−２−イニルオキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミドの合成に使用する中間体である(上記工程のｃ)のパート参照)。
【化２０】
【００９３】
また提供されるのは、エチル４−(ピリミジン−２−イル)ブタノエートの製造法である。この方法は、根岸カップリングを使用する。根岸カップリングは、有機亜鉛試薬と、アリールハライドの交差結合を含み、炭素−炭素結合を形成する(Baba S., Negishi E., J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 6729-6731;Negishi E., King A., Okukado N., J Org, Chem.,1977, 42, 1821-1823)。
【化２１】
【００９４】
根岸カップリングは、有機亜鉛試薬以外の有機金属試薬を用いる他のカップリング法を超えるいくつかの利点がある。第一に、アリール基のｓｐ３中心への直接カップリングが可能である。第二に、有機亜鉛試薬は対応する有機ハライドから容易に製造でき、そして最後に有機亜鉛試薬の穏やかな性質は、エステル、ケトン、ニトリルおよびハライドのような感受性官能基が耐えることができることを意味する。根岸カップリングおよび他の遷移金属触媒交差架橋反応のさらなる詳細に関して、Yamamoto Y., Negishi E., J. Organomet. Chem., 1999, 576, 1-317およびその中の引用文献ならびにTsuji J., Palladium reagents and Catalysts, Wiley, New York(1995)およびその中の引用文献を指定する。
【００９５】
本発明のこの方法は、２−ハロピリミジン、２−トシルピリミジン、２−ピリミジニルトリフレートまたは２−ピリミジニルメシラートと、４−エトキシ−４−オキソ−ブチル亜鉛臭化物または４−エトキシ−４−オキソ−ブチル亜鉛ヨウ化物との触媒の存在下での反応を含む；
【化２２】
〔式中、Ｘはハロ、トリフレートまたはメシラートであり、Ｙは臭化物またはヨウ化物である〕。
【００９６】
本方法はさらに、粗製の得られた生成物を、テトラナトリウム塩のエチレンジアミンテトラ酢酸の水性溶液で洗浄することによる亜鉛塩副産物を除去する段階を含む。この段階は＞９９.９％の亜鉛塩副産物を除去する。
【００９７】
反応を、一貫した触媒活性を確実にするために不活性雰囲気下で行うことが好ましい。反応を非プロトン性溶媒中で行うことも好ましい。好ましくは非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジメトキシエチルグリコールジメチルエーテルであり、より好ましくは溶媒はテトラヒドロフランである。好ましくは、不活性雰囲気は窒素雰囲気である。
【００９８】
この方法で使用する適切な触媒はニッケルベースのおよびパラジウム(０)ベースの触媒を含む。しかしながら、パラジウム(０)ベースの触媒を使用するのが好ましい。好ましくはパラジウム(０)ベースの触媒は、トリフェニルホスフィンのようなプロモーターへのパラジウム(II)ベースの化合物への作用により産生する。より好ましくは、触媒はビス(アセトニトリル)パラジウム(II)ジクロライドおよびトリフェニルホスフィンから生成する。
【００９９】
本発明のさらなる態様は、ビス(アセトニトリル)パラジウム(II)ジクロライドおよびトリフェニルホスフィンを含む前触媒の、根岸カップリング反応における使用である。
２−ハロピリミジン、２−トシルピリミジン、２−ピリミジニルトリフレートおよび２−ピリミジニルメシラートは容易に入手可能であるか、または当業者の製造により容易に得ることができる。
【０１００】
４−エトキシ−４−オキソ−ブチル亜鉛臭化物は容易に入手可能であり、例えば、試薬の製造のために、亜鉛(II)シアニドのリチウムおよびナフタレンでの還元を用いていることが知られている(ＷＯ９３／１５０８６)Rieke Metals Inc. から購入できる。あるいは、４−エトキシ−４−オキソ−ブチル亜鉛臭化物は、４−ブロモブチレートとジエチル亜鉛およびマンガン(II)／銅(Ｉ)触媒系から、ＤＭＰＵ(１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジノン)中で製造できる(I. Klement, P Knochel, Tetrahedron Lett., 1994, 35, 1177−その内容を引用して本明細書に包含させる)。４−エトキシ−４−オキソ−ブチル亜鉛ヨウ化物は同様に製造でき、また、クロロトリメチルシラン／１,２−ジブロモエタンでの亜鉛／銅結合活性化反応の使用により(P. Knochel, M.C.P. Yeh, S.C. Berk, J. Talbert;J. Org. Chem., 1988, 53, 2392)または超音波処理の使用により製造し得る(E. Erdik, Tetrahedron, 1987, 43, 2203)。
【０１０１】
本発明の化合物における種々の環置換基のあるものが、標準芳香族性置換反応により挿入し得、または、慣用の官能基修飾により、上記の工程に先だってまたは直後に生成し得、それ自体本発明の態様に包含されることは明白である。このような反応および修飾は、例えば、芳香族性置換反応、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化の手段による置換基の挿入を含む。このような方法のための試薬および反応条件は化学分野では既知である。芳香族性置換反応の具体例は、濃硝酸を使用したニトロ基の挿入、例えば、フリーデル−クラフト条件下で、アシルハライドおよびルイス酸(アルミニウムトリクロライドのような)を使用したアシル基の挿入；フリーデル−クラフト条件下で、アシルハライドおよびルイス酸(アルミニウムトリクロライドのような)を使用したアルキル基の挿入；およびハロゲン基の挿入を含む。修飾の具体例は、ニトロ基からアミノ基への、例えば、ニッケル触媒での触媒的水素化による、または加熱しながら塩酸の存在下鉄での処理による還元；アルキルチオからアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化を含む。
【０１０２】
本明細書に記載の反応のいくつかで、化合物中の任意の感受性基を保護することが必要である／望ましいことも明白である。保護が必要であるか望ましい例と、適切な保護法は当分野の技術者に既知である。慣用の保護基を、標準法にしたがい使用し得る(説明のために、T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991参照)。このように、反応体がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシのような基を含む場合、本明細書に記載の反応のいくつかで、該基を保護することが望ましいであろう。
【０１０３】
アミノ基またはアルキルアミノ基の適切な保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変わる。したがって、例えば、アルカノイルまたはアルコキシカルボニル基のようなアシル基またはアロイル基を、例えば、水酸化アルカリ金属、例えばリチウムまたは水酸化ナトリウムのような適当な塩基との加水分解により除去し得る。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸またはトリフルオロ酢酸のような適当な酸での処理により除去し得、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム炭素のような触媒による水素化、またはルイス酸、例えばボロントリス(トリフルオロアセテート)での処理により除去し得る。１級アミノ基の適切な別の保護基は、例えば、フタロイル基であり、これはアルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの処理により、またはヒドラジンでの処理により除去し得る。
【０１０４】
ヒドロキシ基の適切な保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、またはアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変わる。したがって、例えば、アルカノイルのようなアシル基またはアロイル基は、例えば、水酸化アルカリ金属、例えばリチウムまたは水酸化ナトリウムのような適当な塩基との加水分解により除去し得る。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム炭素のような触媒による水素化により除去し得る。
【０１０５】
カルボキシ基の適切な保護基は、例えば、エステル化基、例えばメチルまたはエチル基(これらは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解により除去し得る)、または例えばtert−ブチル基(これは、例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により除去し得る)、または例えばベンジル基(これは、例えば、パラジウム炭素のような触媒による水素化により除去し得る)である。
【０１０６】
保護基は、合成の任意の簡便な段階で、化学分野で既知の慣用法を使用して除去し得る。
【０１０７】
前記のように、本発明で定義の化合物はメタロプロテイナーゼ阻害活性、そして特にＴＡＣＥ阻害活性を有する。この特性は、例えば、下記の方法を使用して評価し得る。
【０１０８】
単離酵素アッセイ
例えばＭＭＰ１３を含むマトリックスメタロプロテイナーゼファミリー。
組み換えヒトプロＭＭＰ１３は、Knauper et alに記載のように発現させ、精製し得る[V. Knauper et al.,(1996)The Biochemical Journal 271:1544-1550(1996)]。精製した酵素は、下記のように阻害剤の活性をモニターするのに使用し得る：精製したプロＭＭＰ１３を、１mMアミノフェニル水銀酸(ＡＰＭＡ)を用いて２１℃で２０時間活性化する；活性化ＭＭＰ１３(アッセイ当たり１１.２５ng)を、アッセイ緩衝液(０.１Ｍ ＮａＣｌ、２０mM ＣａＣｌ２、０.０２mM ＺｎＣｌ、０.０５％(ｗ／ｖ)ブリジ３５を含む０.１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ７.５))中で、合成基質７−メトキシクマリン−４−イル)アセチル.Ｐｒｏ.Ｌｅｕ.Ｇｌｙ.Ｌｅｕ.Ｎ−３−(２,４−ジニトロフェニル)−Ｌ−２,３−ジアミノプロピオニル.Ａｌａ.Ａｒｇ.ＮＨ２を用いて、阻害剤の存在下または非存在下で、３５℃で、４−５時間インキュベートする。活性は、λex ３２８nm、λem ３９３nmの蛍光の測定により決定する。パーセント阻害は下記のように計算する：
％阻害は、[蛍光阻害剤添加−蛍光バックグラウンド]を、[蛍光阻害剤非添加−蛍光バックグラウンド]で割ったものと等しい。
同様のプロトコールは、特定のＭＭＰに最適の基質と緩衝液の条件、例えばC. Graham Knight et al.,(1992)FEBS Lett. 296(3):263-266に記載のような条件を用いて、発現させ、精製したプロＭＭＰに使い得る。
【０１０９】
例えばＴＮＦコンバターゼを含むアダマライシンファミリー
本化合物がプロＴＮＦαコンバターゼ酵素(ＴＡＣＥ)を阻害する能力は、K. M. Mohler et al.,(1994)Nature 370:218-220に記載のように、ＴＨＰ−１の膜から得られた酵素である、一部精製し単離した酵素のアッセイを用いて評価し得る。精製した酵素の活性とその阻害は、試験化合物の存在下または非存在下、アッセイ緩衝液(０.１％(ｗ／ｖ)トリトンＸ−１００および２mM ＣａＣｌ２を含む５０mM Ｔｒｉｓ ＨＣｌ(ｐＨ７.４))中の、基質４',５'−ジメトキシフルオレセイニルＳｅｒ.Ｐｒｏ.Ｌｅｕ.Ａｌａ.Ｇｌｎ.Ａｌａ.Ｖａｌ.Ａｒｇ.Ｓｅｒ.Ｓｅｒ.Ｓｅｒ.Ａｒｇ.Ｃｙｓ(４−(３−スクシンイミド−１−イル)−フルオレセイン)−ＮＨ２を用いて、一部精製した酵素を２６℃で４時間インキュベートすることによって測定する。阻害の量は、λex ４９０nm、λem ５３０nmを用いた他は、ＭＭＰ１３と同様に測定する。基質は、下記のように合成する。基質のペプチド部分は、カップリング試薬としてＦｍｏｃ−アミノ酸とＯ−ベンズトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸(ＨＢＴＵ)を、少なくとも４倍または５倍過剰のＦｍｏｃ-アミノ酸とＨＢＴＵと共に用いる標準的な方法によって、手動または自動ペプチド合成装置のいずれかで、Ｆｍｏｃ−ＮＨ−Rink−ＭＢＨＡ−ポリスチレン樹脂上で合成した。Ｓｅｒ１とＰｒｏ２を二重にカップリングした。下記の側鎖保護方法を用いた；Ｓｅｒ１(But)、Ｇｌｎ５(トリチル)、Ａｒｇ８,１２(Pmc またはPbf)、Ｓｅｒ９,１０,１１(トリチル)、Ｃｙｓ１３(トリチル)。合成終了後、Ｎ末端のＦｍｏｃ保護基をＦｍｏｃ−ペプチジル−樹脂をＤＭＦで処理することにより除去した。このようにして得られたアミノ−ペプチジル−樹脂は、１.５−２当量の４',５'−ジメトキシフルオレセイン−４(５)−カルボン酸[Khanna & Ullman,(1980)Anal Biochem. 108:156-161(ＤＭＦ中のジイソプロピルカルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールで予め活性化した)]で、１.５−２時間７０℃で処理することにより、アシル化した。ジメトキシフルオレセイニル−ペプチドを、次に、水とトリエチルシランを各々５％ずつ含むトリフルオロ酢酸で処理することによって脱保護し、同時に樹脂から切断した。ジメトキシフルオレセイニル−ペプチドを、蒸発させ、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過することによって単離した。単離ペプチドをジイソプロピルエチルアミンを含むＤＭＦ中で、４−(Ｎ−マレイミド)−フルオレセインと反応させ、生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、最後に水性酢酸から凍結乾燥法によって単離した。生成物は、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳとアミノ酸分析によって特性決定した。
【０１１０】
本発明の化合物は、ＴＡＣＥに対して０.１ｎＭから５０μＭの範囲で活性であることが判明し、特に１０μＭの化合物１は７２％阻害をもたらし、そして１０μＭの化合物３は７２％阻害をもたらした。
【０１１１】
天然基質
アグリカン分解の阻害剤としての、本発明の化合物の活性は、例えばE. C. Arner et al.,(1998)Osteoarthritis and Cartilage 6:214-228;(1999)Journal of Biological Chemistry, 274(10), 6594-6601の開示に基づく方法と、そこで記載された抗体を用いてアッセイし得る。コラゲナーゼに対して阻害剤として作用する化合物の有効性は、T. Cawston and A. Barrett(1979)Anal. Biochem. 99:340-345に記載のように測定できる。
【０１１２】
細胞／組織ベースの活性におけるメタロプロテイナーゼ活性の阻害
ＴＮＦコンバターゼのような膜シェダーゼを阻害する薬剤としての試験
本発明の化合物がＴＮＦα生成の細胞内加工・処理を阻害する能力は、本質的にK. M. Mohler et al.,(1994)Nature 370:218-220 に記載されたように、ＴＨＰ−１細胞において、ＥＬＩＳＡを用いて放出されたＴＮＦを検出することによって評価し得る。類似の方法で、N. M. Hooper et al.,(1997)Biochem. J. 321:265-279に記載されたような他の膜分子の加工・処理またはシェディングを、適切な細胞株と、剥離(shed)タンパク質を検出するための適切な抗体を用いて試験し得る。
【０１１３】
細胞ベースの浸潤を阻害する薬剤としての試験
浸潤アッセイにおいて、本発明の化合物が細胞の移動を阻害することができるかは、A. Albini et al.,(1987)Cancer Research 47:3239-3245に記載のように測定し得る。
【０１１４】
全血ＴＮＦシェダーゼ活性を阻害する薬剤としての試験
本発明の化合物がＴＮＦα生成を阻害する能力を、ＴＮＦαの放出を刺激するために、ＬＰＳを用いたヒト全血アッセイにおいて評価する。ボランティアから得たヘパリン処理(１０単位／ml)したヒトの血液をプレートに添加し、ＲＰＭＩ１６４０＋重炭酸塩、ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン、１％ＤＭＳＯ中の試験化合物２０μｌ(デュプリケート)と、加湿(５％ＣＯ２／９５％空気)インキュベーター中で３０分間３７℃でインキュベートした後、２０μｌのＬＰＳ(E. coli. 0111:B4; 最終濃度１０μｇ／ml)を添加した。各アッセイは、溶媒のみまたはＬＰＳ(各６ウェル／プレート)とインキュベートした、そのままの血液のコントロールを含む。次いで、プレートを３７℃で６時間インキュベートし(加湿インキュベーター)、遠心し(２０００rpm、１０分間；４℃)、血漿を集め(５０−１００μｌ)、９６ウェルプレート中で−７０℃で保存し、次にＴＮＦαの濃度をＥＬＩＳＡによって分析した。
【０１１５】
インビトロ軟骨分解を阻害する薬剤としての試験
本発明の化合物が軟骨のアグリカンまたはコラーゲン構成成分の分解を阻害する能力は、本質的にK. M. Bottomley et al.,(1997)Biochem J. 323:483-488に記載のように評価できる。
【０１１６】
インビボ評価
抗ＴＮＦ剤としての試験
本発明の化合物のインビボでのＴＮＦα阻害剤としての能力を、ラットで評価する。簡単には、メスWistar Alderley Park(AP)ラット(９０−１００ｇ)のグループに、化合物(ラット５匹)または薬剤賦形剤(ラット５匹)を適切な経路、例えば経口(p.o.)、腹腔内(i.p.)、皮下(s.c.)で投与し、１時間後、リポポリサッカライド(ＬＰＳ)攻撃(３０μｇ／ラットｉ.ｖ.)する。ＬＰＳ攻撃６０分後、ラットに麻酔し、末端の血液サンプルを、後部大静脈を介して採る。血液を室温で２時間凝血させ、血清サンプルを得る。これらをＴＮＦαＥＬＩＳＡおよび化合物濃度分析のために−２０℃で貯蔵する。
【０１１７】
専用ソフトウエアでのデータ分析により、各化合物／投与量に関して計算する：
【数１】
【０１１８】
抗関節炎剤としての試験
抗関節炎剤としての本発明の化合物の活性は、D. E. Trentham et al.,(1977)J. Exp. Med. 146,:857に記載のように、コラーゲン誘発関節炎(ＣＩＡ)で試験する。このモデルにおいては、酸可溶性天然型タイプIIコラーゲンが、フロイント不完全アジュバント中で投与した場合、ラットにおける多発性関節炎を引き起こす。同条件をマウスと霊長類で関節炎を誘発するために用いることができる。
【０１１９】
医薬組成物
本発明のさらなる態様により、前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルを、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物が提供される。
【０１２０】
本組成物は、例えば、錠剤またはカプセルとして経口投与に、滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョンとして非経腸投与に(静脈内、皮下、筋肉内、血管内または輸液を含む)、軟膏またはクリームとして局所投与に、または坐薬として直腸投与に適した形であり得る。本組成物はまた吸入に適した形でもよい。
【０１２１】
一般に、上記組成物は慣用の賦形剤を使用して慣用法で製造し得る。
本発明の医薬組成物は、通常ヒトに、例えば、０.５から７５mg／kg体重(および好ましくは０.５から３０mg／kg体重)が投与されるように投与する。この一日量は必要に応じて分割投与で投与し得、投与する化合物の厳密な量および投与経路は、当分野で既知の原理にしたがい、処置する患者の体重、年齢、性別、そして特に処置する疾患状態に依存する。
典型的に、単位投与形は１mgから５００mgの本発明の化合物を含む。
【０１２２】
したがって、本発明のさらなる態様において、治療によるヒトのような温血動物を処置する方法において使用するための、前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルの使用が提供される。
【０１２３】
また提供されるのは、１個またはそれ以上のメタロプロテイナーゼ酵素により介在される疾患状態、特にＴＮＦαにより介在される疾患状態を処置する方法において使用するための、前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルである。
【０１２４】
さらに提供されるのは、ヒトのような温血動物における炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性／アトピー性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病、心臓血管疾患、再潅流傷害および悪性腫瘍を処置する方法において使用するための、前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルである。特に、前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルは、関節リウマチ、クローン病および乾癬、特に関節リウマチの処置の方法における使用のために提供される。前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルは、喘息またはＣＯＰＤのような呼吸器疾患を処置する方法において使用するために提供される。
【０１２５】
本発明のさらなる態様において、医薬として使用するための、前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルが提供される。
【０１２６】
また提供されるのは、１個またはそれ以上のメタロプロテイナーゼ酵素により介在される疾患状態、特にＴＮＦαにより介在される疾患状態の処置用医薬として使用するための、前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルである。
【０１２７】
さらに提供されるのは、ヒトのような温血動物における炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性／アトピー性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病、心臓血管疾患、再潅流傷害および悪性腫瘍の処置用医薬として使用するための、前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルである。特に、前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルは、関節リウマチ、クローン病および乾癬、および特に関節リウマチの処置用医薬として使用するために提供される。前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルは、喘息またはＣＯＰＤのような呼吸器疾患の処置用医薬として使用するためにも提供される。
【０１２８】
本発明の他の態様により、ヒトのような温血動物における１個またはそれ以上のメタロプロテイナーゼ酵素により介在される疾患状態、特にＴＮＦαにより介在される疾患状態の処置に使用する医薬の製造における、前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルの使用が提供される。
【０１２９】
また提供されるのは、ヒトのような温血動物における炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性／アトピー性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病、心臓血管疾患、再潅流傷害および悪性腫瘍の処置に使用する医薬の製造における、前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルの使用である。特に、前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルの、関節リウマチ、クローン病および乾癬、特に関節リウマチの処置に使用する医薬の製造における使用が提供される。前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルの、喘息またはＣＯＰＤのような呼吸器疾患の処置に使用する医薬の製造における使用も提供される。
【０１３０】
本発明のこの態様のさらなる特性により、有効量の式(１)の化合物を動物に投与することを含む、処置を必要とするヒトのような温血動物において、メタロプロテイナーゼ阻害効果を引き起こす方法を提供する。
【０１３１】
本発明のこの態様のさらなる特性により、有効量の式(１)の化合物を動物に投与することを含む、処置を必要とするヒトのような温血動物において、ＴＡＣＥ阻害効果を引き起こす方法を提供する。
【０１３２】
本発明のこの態様のさらなる特性により、有効量の式(１)の化合物を動物に投与することを含む、処置を必要とするヒトのような温血動物における自己免疫疾患、アレルギー性／アトピー性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病、心臓血管疾患、再潅流傷害および悪性腫瘍を処置する方法が提供される。
【０１３３】
また提供されるのは、有効量の式(１)の化合物を動物に投与することを含む、処置を必要とするヒトのような温血動物において、関節リウマチ、クローン病および乾癬、特に関節リウマチを処置する方法である。さらに提供されるのは、有効量の式(１)の化合物を動物に投与することを含む、処置を必要とするヒトのような温血動物における、喘息またはＣＯＰＤのような呼吸器疾患を処置する方法である。
【０１３４】
治療的薬剤における使用に加えて、式(１)の化合物およびその薬学的に許容される塩はまた、新規治療剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスのような実験動物における細胞サイクル活性の阻害剤の効果を評価するためのインビトロおよびインビボ試験系の開発および標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
【０１３５】
上記の他の医薬組成物、製造法、方法、使用および医薬製造特性において、本明細書に記載の本発明の化合物の別のかつ好ましい実施態様も適用される。
【０１３６】
実施例
次に、本発明を非限定的実施例により説明し、その中では特記しない限り以下のことが適用される：
(ｉ)温度は摂氏(℃)で記載する；操作は室温または環境温度で、すなわち、１８−２５℃の範囲の温度で行った；
(ii)有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた；溶媒の蒸発は、減圧下(６００−４０００パスカル；４.５−３０mmHg)、６０℃までの浴温度でロータリーエバポレーターを使用して行った；
(iii)クロマトグラフィーは、特記しない限り、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)はシリカゲルプレートで行った；“Bond Elut”カラムを言及している場合、これは、４０ミクロン粒子サイズのシリカを１０ｇまたは２０ｇ含むカラムを意味し、シリカは６０ml使い捨てシリンジに入れられ、多孔性ディスクで支持されており、商品名“Mega Bond Elut SI”としてVarian, Harbor City, California, USAから得た。“Isolute(登録商標)SCXカラム”を言及している場合、これは、International Sorbent Technology Ltd., 1st House, Duffryn Industrial Estate, Ystrad Mynach, Hengoed, Mid Glamorgan, UKから得た、ベンゼンスルホン酸(非末端キャップ(non-endcapped))を含むカラムを意味する。Flashmaster IIを言及している場合、これはJonesが販売しているＵＶ駆動自動クロマトグラフィーユニットを意味する；
【０１３７】
(iv)一般に反応の経過はＴＬＣでモニターし、反応時間は説明のためだけに記載する；
(ｖ)収率は、記載してある場合、説明のだめだけであり、必ずしも熱心な方法の開発により得ることができるものではない；方法は、より多くの材料が必要であった場合、繰り返した；
(vi)記載している場合、１Ｈ ＮＭＲデータを引用し、主要診断的プロトンに対するデルタ値の形であり、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する１００万分の１(ｐｐｍ)として示し、特記しない限り、ペルデューテリオ(perdeuterio)ＤＭＳＯ(ＣＤ３ＳＯＣＤ３)を溶媒として使用して、３００ＭＨｚで測定した；結合定数(Ｊ)はＨｚで示す；
(vii)化学記号はその通常の意味を有する；ＳＩ単位および記号を使用する；
(viii)溶媒比は、容積百分率で示す；
(ix)マススペクトル(ＭＳ)は、化学イオン化(ＡＰＣＩ)モードにおける７０電子ボルトの電子エネルギーで、直接暴露プローブを使用して行った；示されている場合、イオン化は電子スプレー(ＥＳ)により行った；ｍ／ｚの値が記載されている場合、一般的に、親質量を示すイオンのみを報告し、特記しない限り、引用した質量イオンは、陽性質量イオン−(Ｍ＋Ｈ)＋である；
(ｘ)ＬＣＭＳ特徴付けは、Gilson 233 XLサンプラーを備えたGilson 306ポンプとWaters ZMD4000質量分析計のペアを使用して行った。ＬＣは、５ミクロン粒子サイズの水対称４.６×５０カラムＣ１８から成った。溶離液は：Ａは水と０.０５％ギ酸および、Ｂはアセトニトリルと０.０５％ギ酸であった。溶離液勾配は６分間の９５％Ａから９５％Ｂであった。示されている場合、イオン化は電子スプレー(ＥＳ)により行った；ｍ／ｚの値が記載されている場合、一般的に、親質量を示すイオンのみを報告し、特記しない限り、引用した質量イオンは、陽性質量イオン−(Ｍ＋Ｈ)＋である、そして
(xi)以下の略語を使用する：
【表１】
【０１３８】
実施例１
(Ｒ／Ｓ)−１−(｛[４−(ブト−２−イニルオキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド
【化２３】
(Ｒ／Ｓ)−[１−(｛[４−(４−ブト−２−イニルオキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−ピリミジン−２−イルブチル]ヒドロキシルアミン(１７０mg、０.４３mmol)のＴＨＦ(５.０ml)中の撹拌した溶液に、予め生成した酢酸無水物(２００μｌ、２.１mmol)とギ酸(０.７５ml)の混合物を添加した。混合物をＲＴで２３時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、ＥｔＯＡｃ(１５ml)、続いて飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、反応混合物を４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ(１５ml)で希釈し、塩水(１０ml)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、蒸発させて、無色フィルムを得た。水性層をＤＣＭ(３×１０ml)で再抽出し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、先の生成物と合わせた。この残渣をクロマトグラフィー(Flashmaster II、溶離剤０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製し、混合物を得た。混合物をＭｅＯＨ(５ml)に再溶解し、Ｋ２ＣＯ３を添加した。１６時間後溶液を濃縮し、ＤＣＭと塩水に分配し、有機層を乾燥(Ｎａ２ＣＯ３)させ、濃縮して表題化合物を純粋油状物として得た(８４mg、４６％)。NMR(CDCl3): 8.69(d, 2H), 8.22 & 7.90(br s, 1H), 7.3(t, 1H), 4.1(q, 2H), 3.58(m, 1H), 3.3(m, 4H), 3.02(m, 2H), 2.83(m, 2H), and 1.8-1.47(m, 11H);MS: 425。
【０１３９】
出発物質(Ｒ／Ｓ)−[１−(｛[４−(４−ブト−２−イニルオキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−ピリミジン−２−イルブチル]ヒドロキシルアミンは下記のように製造した：
ｉ)溶液の４−ヒドロキシピペリジン(２０ｇ、１９８mmol)の２Ｍ水性水酸化ナトリウム(３５０ml)溶液に、メタンスルホニルクロライド(２５ml、３２３mmol)を１０分間にわたり添加した。溶液を環境温度でさらに１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(３００ml)に注ぎ、有機相を分離した。水性相をＥｔＯＡｃ(２×３００ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濾過した。濾液をＳＣＸ−２樹脂(２０ｇ)で１５分間処理し、その後濾過し、蒸発させて、４−ヒドロキシ−１−(メタンスルホニル)ピペリジンを白色固体(６.６２ｇ、１９％)として得た。NMR(CDCl3):3.95(m, 1H), 3.45(m, 2H), 3.10(m, 2H), 2.75(s, 3H), 1.95(m, 2H), 1.70(m, 2H)。
【０１４０】
ii)水素化ナトリウム(６０％分散、１.５ｇ、３７.５mmol)のＤＭＦ(３５０ml)中の懸濁液に、４−ヒドロキシ−１−(メタンスルホニル)ピペリジン(６.４ｇ、３５.７mmol)のＤＭＦ(５０ml)溶液を添加した。ＲＴで２０分間後、１−ブロモブト−２−イン(３.０ml、３４.３mmol)を急速に添加した。４時間後、ＲＴで水(５ml)を添加し、混合物を１６時間放置した。溶媒を濃縮し、得られた褐色油状物を塩水(２００ml)とＥｔＯＡｃ(２００ml)に分配した。水性相をＥｔＯＡｃ(２×２００ml)で抽出し、有機層を合わせた。合わせた抽出物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濃縮して褐色油状物を得、それをクロマトグラフィー(Flashmaster II、７０ｇシリカカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン勾配で溶出)で精製し、４−(ブト−２−イニルオキシ)−１−メタンスルホニルピペリジン(１.８ｇ、収率２２％)を得た。NMR(CDCl3): 4.14(q, 2H), 3.75(m, 1H), 3.35(m, 2H), 3.21(m, 2H), 2.77(s, 3H), 1.90(m, 2H), 1.85(t, 3H), 1.82(m, 2H)。
【０１４１】
iii)４−(ブト−２−イニルオキシ)−１−メタンスルホニルピペリジン(４６１mg、２mmol)のＴＨＦ(１５ml)中の撹拌した溶液に、−１５℃で、ＬｉＨＭＤＳ(４.４ml、ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液、４.４mmol)を添加した。溶液を次いでその温度で３０分間撹拌した。次いでエチル４−(ピリミジン−２−イル)ブタノエート(４００mg、２.１mmol)のＴＨＦ(１ml)溶液を滴下した。反応をゆっくり５℃に暖め、２０分後、水(２ml)を添加した。溶液を塩水(２０ml)とＥｔＯＡｃ(１０ml)に分配し、次いで水性層をＥｔＯＡｃ(１０ml)で再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)により、１−｛[４−(ブト−２−イニルオキシ)ピペリジニル]スルホニル｝−５−(ピリミジン−２−イル)ペンタン−２−オンを黄色油状物(２８６mg、３８％)として得た。NMR(CDCl3): 8.67(d, 2H), 7.13(t, 1H), 4.13(q, 2H), 3.96(s, 2 H), 3.72(m, 1H), 3.47(m, 2H), 3.22(m, 2H), 3.0(t, 2H), 2.84(t, 2H), 2.16(m, 2H), 1.98(m, 2H), 1.85(t, 3H), 1.76(m, 2H);MS: 380。
【０１４２】
iv)１−｛[４−(ブト−２−イニルオキシ)ピペリジニル]スルホニル｝−５−(ピリミジン−２−イル)ペンタン−２−オン(２８６mg、０.７５mmol)のＥｔＯＨ(５ml)中の撹拌した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(１５mg)を添加し、混合物をＲＴで撹拌した。２５分後、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ(２０ml)を添加した。有機層を塩水(２０ml)で洗浄しおよび水性フラクションをＥｔＯＡｃ(２０ml)で再抽出した。合わせた有機物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、蒸発させて(Ｒ／Ｓ)−１−｛[４−(ブト−２−イニルオキシ)ピペリジニル]スルホニル｝−５−(ピリミジン−２−イル)ペンタン−２−オール(２８６mg、１００％収率)を得た。NMR: 8.67(d, 2H), 7.14(t, 1H), 4.24(m, 1H), 4.13(q, 2H), 3.74(m, 1H), 3.56(br s, 1H), 3.42(m, 2H), 3.24(m, 2H), 3.02(m, 4H), 1.85(t, 3H), 1.81(m, 8H);MS: 382。
【０１４３】
ｖ)(Ｒ／Ｓ)−１−｛[４−(ブト−２−イニルオキシ)ピペリジニル]スルホニル｝−５−(ピリミジン−２−イル)ペンタン−２−オール(２８６mg、０.７５mmol)のＤＣＭ(５ml)中の撹拌した溶液に、トリエチルアミン(２６０μｌ、１.９mmol)、続いてメタンスルホニルクロライド(６５μｌ、０.８３mmol)を添加し、混合物をＲＴで撹拌した。２１時間後、反応混合物を塩水に注ぎ、ＤＣＭ(２０ml)で希釈し、分配した。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、蒸発させてクロマトグラフィー(Flashmaster II、１０ｇシリカカラム、０→１００％ヘキサンからＥｔＯＡｃ)で精製し、Ｅ−１−｛[４−(ブト−２−イニルオキシ)ピペリジニル]スルホニル｝−５−(ピリミジン−２−イル)ペント−１−エン(１５８mg、５８％収率)を得た。NMR: 8.68(d, 2H), 7.15(t, 1H), 6.76(dt, 1H), 6.12(d, 1H), 4.12(q, 2H), 3.68(m, 1H), 3.30(m, 2H), 3.05(m, 4H), 2.35(m, 2H), 2.04(m, 2H), 1.89(m, 2H), 1.84(t, 3H), 1.76(m, 2H);MS: 364。
【０１４４】
vi)Ｅ−１−｛[４−(ブト−２−イニルオキシ)ピペリジニル]スルホニル｝−５−(ピリミジン−２−イル)ペント−１−エン(１５８mg、０.４３mmol)のＴＨＦ(５ml)中の撹拌した溶液に、アルゴン下ヒドロキシルアミン(５０％水溶液、４５０μｌ)を添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を水(５ml)およびＥｔＯＡｃ(１５ml)に注ぎ、分配した有機層を塩水(５ml)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濃縮して(Ｒ／Ｓ)−[１−(｛[４−(４−ブト−２−イニルオキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−ピリミジン−２−イルブチル]ヒドロキシルアミン(１７０mg、１００％)を得、これを直ぐに最終段階に使用した。
【０１４５】
エチル４−(ピリミジン−２−イル)ブタノエートを下記のように製造した：
エチル４−(ピリミジン−２−イル)ブタノエート
【化２４】
２−ブロモピリミジン(８０ｇ、５００mmol)をＴＨＦ(４００ml)中スラリーにした。不活性雰囲気を、空気雰囲気を窒素で置き換え、続いてスラリーを窒素パージで脱ガスすることにより作った。ビス(アセトニトリル)パラジウム(II)クロライド(２.５mmol)およびトリフェニルホスフィン(７.５mmol)を入れ、続いて４−エトキシ−４−オキソ−ブチル亜鉛臭化物(ＴＨＦ中０.５Ｍ、約６００mmol)を９回に分け入れた。混合物を反応が完了するまで撹拌し、その時点で水を添加し、溶液をロータリーエバポレーターで油状物とした。ＤＣＭを添加し、この溶液を１Ｍ ＥＤＴＡ四ナトリウム塩、水および塩水で洗浄した。ＤＣＭ溶液を次いでロータリーエバポレーターで油状物とし、不純物の沈殿をもたらした。この混合物をＴＨＦに溶解し、濾過して不純物を除去し、次いで溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、所望のエチル４−(ピリミジン−２−イル)ブタノエートをオレンジ色油状物(９５.４ｇ、４９２mmol)として得た。1H NMR(400MHz): δ 8.73-8.72(d, 2H), 7.35-7.33(t, 1H), 4.07-4.02(q, 2H), 2.91-2.88(t, 2H), 2.38-2.34(t, 2H), 2.05-1.97(m, 2H), 1.20-1.16(t, 3H)。
【０１４６】
実施例２
(Ｒ／Ｓ)−１−[(｛４−[(ブト−２−イニルオキシ)メチル]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド
【化２５】
４−(ブト−２−イニルオキシメチル)−１−(メタンスルホニル)ピペリジン(３６０mg、１.４７mmol)(合成は下記)を４−(ブト−２−イニルオキシ)−１−メタンスルホニルピペリジンの代わりに使用した以外実施例１に記載の方法にしたがい、(Ｒ／Ｓ)−１−[(｛４−[(ブト−２−イニルオキシ)メチル]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド(１６９mg、０.３８mmol)を得た。NMR: 8.68(d, 2H), 8.48(s, 0.5H), 8.04(d, 0.5H), 7.23(t, 0.5H), 7.19(t, 0.5H), 4.08(m, 2H), 3.78(m, 2H), 3.3(m, 4H), 3.06(m, 4H), 2.78(m, 2H), 1.92(m, 2H), 1.85(t, 3H), 1.7(m, 7H);MS: 439。
【０１４７】
出発４−(ブト−２−イニルオキシメチル)−１−(メタンスルホニル)ピペリジンを下記のように製造した：
ｉ)ＤＣＭ(２５０ml)に溶解したピペリジン−４−イルメタノール(２ｇ、１７.４mmol)の撹拌した溶液に、トリエチルアミン(６ml、４３.５mmol)、続いてメタンスルホニルクロライド(３.０ml、３８.２mmol)を添加した。２.５時間、ＲＴ後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(５００ml)で希釈し、有機層を２Ｍ ＨＣｌ(１００ml)、ＮａＨＣＯ３(１００ml)、塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、蒸発させて、４−(メタンスルホニルオキシメチル)−１−メタンスルホニルピペリジンをオフホワイト色固体(４.５ｇ、９６％)として得た. NMR(CDCl3): 4.1(d, 2H), 3.86(m, 2H), 3.02(s, 3H), 2.79(s, 3H), 2.67(m, 2H), 1.89(m, 3H), 1.43(m, 2H)。
【０１４８】
ii)ブト−２−イン−１−オール(５５０ｕｌ、７.４mmol)のＤＭＦ(２５ml)中の撹拌した溶液に、水素化ナトリウム(３００mg、８.１mmol)を添加した。９０分間後、４−(メタンスルホニルオキシメチル)−１−メタンスルホニルピペリジン(２.０ｇ、７.４mmol)のＤＭＦ(３０ml)溶液を添加した。２時間、ＲＴで撹拌後、水(５ml)を添加し、混合物を褐色油状物まで濃縮した。これをＥｔＯＡｃ(１００ml)と塩水(１５０ml)に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で再抽出し、合わせた有機フラクションを乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、蒸発させてクロマトグラフィー(Flashmaster II、５０ｇシリカ、５０→１００％ヘキサンからＥｔＯＡｃ)で精製し、４−(ブト−２−イニルオキシメチル)−１−(メタンスルホニル)ピペリジン(６８０mg、２.８mmol、３７％)を得た。NMR(CDCl3): 4.07(q, 2H), 3.81(br m, 2H), 3.35( d, 2H), 2.76(s, 3H), 2.64(m, 2H), 1.8(m, 5H), 1.71(m, 1H), 1.35(m, 2H)。
【０１４９】
実施例３
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(ブト−２−イニルオキシ)メチル]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−メチルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド
【化２６】
(Ｒ／Ｓ)−２−｛[４−(ブト−２−イニルオキシメチル)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−メチルエチルヒドロキシルアミン(１１２mg、０.３７mmol)のＴＨＦ(５.０ml)中の撹拌した溶液に、予め生成した酢酸無水物(２００μｌ、２.１mmol)とギ酸(０.７５ml)の混合物を添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、ＥｔＯＡｃ(１０ml)、続いて飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、反応混合物を２時間撹拌した。混合物を塩水(１０ml)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、蒸発させて、薄黄色油状物を得た。この残渣をクロマトグラフィー(Flashmaster II、溶離剤０→６０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ)で精製し、(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(ブト−２−イニルオキシ)メチル]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−メチルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド(７５mg、０.２２mmol)を得た。NMR(CDCl3): 7.96(s, 1H), 4.36(m, 1H), 4.08(q, 2H), 3.77(m, 2H), 3.47(dd, 1H), 3.34(d, 2H), 2.90(dd, 2H), 2.75(m, 2H), 1.85(t, 3H), 1.82(m, 2H), 1.74(m, 1H), 1.48(d, 3H), 1.34(m, 2H);MS: 333。
【０１５０】
出発物質(Ｒ／Ｓ)−２−｛[４−(ブト−２−イニルオキシメチル)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−メチルエチルヒドロキシルアミンを下記のように製造した：
ｉ)４−(ブト−２−イニルオキシメチル)−１−メタンスルホニルピペリジン(上記で製造)(３２０mg、１.３mmol)のＴＨＦ(１０ml)中の撹拌した溶液に、−１７℃でアルゴン下ＬｉＨＭＤＳ(２.８ml、ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液、２.８mmol)を添加した。溶液を次いでこの温度で３０分間撹拌した。ジエチルクロロホスフェート(１９０μｌ、１.３１mmol)の溶液を次いで添加し、反応混合物を０℃でさらに５０分間撹拌した。アセトアルデヒド(１００μＬ、１.８mmol)を次いで添加した。１５時間後、反応を飽和塩化アンモニウム(１０ml)でクエンチした。有機相を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ(３０ml)で抽出した。合わせた有機物を合わせ、塩水(１０ml)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濃縮し、クロマトグラフィー(Flashmaster II、５０ｇシリカ、５０→１００％ヘキサンからＥｔＯＡｃ)を行い、Ｅ／Ｚ−｛１−[４−(４−ブト−２−イニルオキシメチル)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝プロプ−１−エンを黄色油状物として得た(１００mg、０.３７mmol)。MS: 272。
【０１５１】
ii)Ｅ／Ｚ−｛１−[４−(４−ブト−２−イニルオキシメチル)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝プロプ−１−エン(１００mg、０.３７mmol)のＴＨＦ(５ml)中の撹拌した溶液に、アルゴン下ヒドロキシルアミン(５０％水溶液、４５０μｌ)を添加し、混合物を週末にわたり撹拌した。混合物を水(５ml)およびＥｔＯＡｃ(１５ml)に注ぎ、分配した有機層を塩水(５ml)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して(Ｒ／Ｓ)−２−｛[４−(ブト−２−イニルオキシメチル)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−メチルエチルヒドロキシルアミン(１１２mg、０.３７mmol)を得た。これを直ぐに最終段階に使用した。
【０１５２】
実施例４
２−(４−ブト−２−イニルオキシメチルピペリジン−１−イルスルホニルメチル)−４−メチル−吉草酸ヒドロキシアミド
【化２７】
２−(４−ブト−２−イニルオキシメチルピペリジン−１−イルスルホニルメチル)−４−メチル吉草酸(３５０mg、０.９７mmol)のＤＣＭ(２０ml)中の撹拌した溶液に、ＤＭＦ(２滴)および塩化オキサリル(０.１ml、１.１６mmol)を添加した。反応物を１時間ＲＴで撹拌し、次にＲＴで蒸発乾固して黄色固体を得た。固体をＤＣＭ(６ml)に再溶解しヒドロキシルアミン(５０％ａｑ.、１.０ml)のＴＨＦ(１５ml)溶液に５分間にわたり滴下した。得られた溶液を１時間ＲＴで撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー(Flashmaster II、２０ｇシリカBond Elute、溶離剤５０％から８０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)で精製し、生成物を白色固体(１６０mg、０.４３mmol)として得た。NMR(400MHz, CDCl3)0.91(d, 3H), 0.93(d, 3H), 1.34(m, 2H), 1.71(m, 2H), 1.81(m, 1H), 1.85(t, 3H), 2.71(m, 2H), 2.83(dd, 1H), 3.35(d, 2H), 3.42(dd, 1H), 3.72(m, 2H), 4.08(q, 2H);MS: 375。
【０１５３】
出発物質２−(４−ブト−２−イニルオキシメチルピペリジン−１−イルスルホニルメチル)−４−メチル−吉草酸を下記のように製造した：
ｉ)−１６℃に冷却した４−ブト−２−イニルオキシメチル−１−メタンスルホニルピペリジン(５２０mg、２.１２mmol)のＴＨＦ(７ml)溶液に、ＬｉＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１.０Ｍ、２.２ml、２.２mmol)を添加した。溶液を−１６℃で１０分間撹拌した。この溶液に、３−イソブチル−オキシラン−２−オンのＴＨＦ溶液(ＬｉＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１.０Ｍ、２.３ml、２.３mmol)を、２−ブロモイソカプロン酸(４３１mg、２.２mmol)のＴＨＦ(７ml)溶液に−１６℃で添加して製造)を、−１６℃で滴下して添加した。撹拌をＲＴで１時間続けた。反応を塩化アンモニウム溶液(飽和水性、５ml)でクエンチした。２Ｍ ＨＣｌ(８ml)およびＥｔＯＡｃ(２０ml)を添加した。有機相を分離した。水性相をＥｔＯＡｃ(２０ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水(２０ml)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、蒸発させてクロマトグラフィー(Flashmaster II、５０ｇ、溶離剤５０→８０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)で精製し、２−(４−ブト−２−イニルオキシメチルピペリジン−１−イルスルホニルメチル)−４−メチル−吉草酸(３５０mg、０.９７mmol)を黄色油状物として得た。NMR(400MHz, CDCl3)0.94(d, 3H), 0.97(d, 3H), 1.30-1.74(8H, m), 1.85(t, 3H), 2.65(td, 1H), 2.75(m, 1H), 2.90(dd, 1H), 3.02(m, 1H), 3.45(d, 1H), 3.78(m, 2H), 4.08(m, 2H);MS 360。
【０１５４】
実施例５
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[プロプ−２−エニルオキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド
【化２８】
(Ｒ／Ｓ)−２−｛[４−[プロプ−２−エニルオキシ]ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチルヒドロキシルアミン(下記)(０.７５mmol)のＤＣＭ(１ml)溶液に、予め生成したギ酸(２ml)と酢酸無水物(１ml)の混合物を添加し、ＲＴで一晩撹拌した。次いでメタノール(５ml)を添加し、３０分間撹拌後、混合物を蒸発させた。残渣をメタノール(２ml)に再溶解し、ＲＴに一晩放置した。蒸発後、混合物をBond Elutクロマトグラフィー(１０ｇシリカ)で精製し、ＤＣＭから５％メタノールのＤＣＭ溶液の
勾配で溶出し、(Ｒ／Ｓ)−２−[プロプ−２−エニルオキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド(０.１６mmol、０.０５９ｇ)を固体として得た。MS: 369。
【０１５５】
出発(Ｒ／Ｓ)−２−｛[４−[プロプ−２−エニルオキシ]ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチルヒドロキシルアミンを下記のように製造した：
ｉ)トリエチルアミン(８.０ｇ、０.０７９mol)を、Ｅ−β−スチレンスルホニルクロライド(１２.０ｇ、０.０５９mol)および４−ヒドロキシピペリジン(８.０ｇ、０.０７９mol)のＴＨＦ(１００ml)中の撹拌した溶液にＲＴで添加した。撹拌を一晩続け、その後反応混合物を低容量まで減少させ、ＥｔＯＡｃ、続いて水性１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水に分配した。次いで有機フラクションを乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、蒸発させて、Ｅ−[４−ヒドロキシピペリジン−１−イルスルホニル]−２−フェニルエテンを得た。(12.75g;0.046mol);NMR(CDCl3): 1.5-1.8(m, 4H), 1.9-2.1(m, 2H), 3.0-3.2(m, 2H), 3.4-3.6(m, 2H), 3.85(s, 1H), 6.65(s, 1H), 7.3-7.6(m, 6H);MS: 268。
【０１５６】
ii)Ｅ−[４−ヒドロキシピペリジン−１−イルスルホニル]−２−フェニルエテン(０.２ｇ、０.７５mmol)をＤＭＦ(３ml)に溶解し、臭化アリル(１.５mmol)に添加した。アルゴンガスのカバーを試験管に導入し、その後固体水素化ナトリウム(０.１ｇ；油状物を含む)を注意深く３回に分けて、撹拌した反応物に添加した。撹拌を一晩続けた。水(５ml)を添加し(最初は滴下)、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(５ml)で抽出した。有機層を分離し、水性層を再びＥｔＯＡｃ(３ml)で洗浄した。合わせた有機物を蒸発させ、ＤＣＭ(５ml)に再溶解し、１０ｇシリカBond Elutカラムにかけ、ＤＣＭから２.５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液の勾配で溶出して、Ｅ−[４−[プロプ−２−エニルオキシ]ピペリジン−１−イルスルホニル]−２−フェニルエテンを得、それを最終段階に持って行った。
【０１５７】
iii)Ｅ−[４−[プロプ−２−エニルオキシ]ピペリジン−１−イルスルホニル]−２−フェニルエテンをＴＨＦ(１ml)に溶解し、試験管内の空気をアルゴンで排除した後にヒドロキシルアミンの水溶液(５０％溶液、１ml)を添加し、混合物を激しく一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ(１ml)を添加し、水性層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濃縮して(Ｒ／Ｓ)−２−｛[４−[プロプ−２−エニルオキシ]ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチルヒドロキシルアミンを得、それを最終段階に持って行った。
【０１５８】
実施例６および７
臭化アリルを適切なハライドに変えた以外実施例５に記載の方法にしたがい、下記の生成物を得た。
【表２】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、メタロプロテイナーゼの阻害に有用な化合物、特に、それらを含む医薬組成物ならびにそれらの使用に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、１個またはそれ以上のメタロプロテイナーゼの阻害剤であり、特にＴＡＣＥ(ＴＮＦα変換酵素)の阻害剤として有効である。メタロプロテイナーゼは、近年急激にその数が増加しているプロテイナーゼ(酵素)のスーパーファミリーである。構造的および機能的な考察に基づいて、これらの酵素は、N.M. Hooper(1994)FEBS Letters 354:1-6で記載されたように、ファミリーとサブファミリーに分類される。メタロプロテイナーゼの例は、コラゲナーゼ(ＭＭＰ１、ＭＭＰ８、ＭＭＰ１３)、ゼラチナーゼ(ＭＭＰ２、ＭＭＰ９)、ストロメライシン(ＭＭＰ３、ＭＭＰ１０、ＭＭＰ１１)、マトリライシン(ＭＭＰ７)、メタロエラスターゼ(ＭＭＰ１２)、エナメライシン(ＭＭＰ１９)、ＭＴ−ＭＭＰ(ＭＭＰ１４、ＭＭＰ１５、ＭＭＰ１６、ＭＭＰ１７)のようなマトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)；ＴＮＦ変換酵素(ＡＤＡＭ１０およびＴＡＣＥ)のような、セクレターゼおよびシェダーゼを含むレプロライシン、アダマライシン、またはＭＤＣファミリー；プロコラーゲン加工・処理プロテイナーゼ(ＰＣＰ)のような酵素を含むアスタシンファミリー；およびアグリカナーゼのような他のメタロプロテイナーゼ、エンドセリン変換酵素ファミリー、およびアンジオテンシン変換酵素ファミリーを含む。
【０００３】
メタロプロテイナーゼは、胎児の発育、骨形成、月経周期間の子宮の再構成のような、組織の再構成を含む、多血性の生理学的疾病過程に重要であると考えられている。これは、メタロプロテイナーゼの、コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチンのような広範囲のマトリックス基質の開裂を行う能力に基づく。メタロプロテイナーゼはまた、腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)のような生物学的に重要な細胞メディエーターの加工・処理または分泌；および低親和性ＩｇＥレセプターＣＤ２３のような、生物学的に重要な膜タンパク質(より完全なリストは N. M. Hooper et al.,(1997)Biochem J. 321:265-279 参照のこと)の翻訳後のタンパク質分解過程またはシェディングにおいて、重要であると考えられている。
【０００４】
メタロプロテイナーゼは、多くの疾患状態と関連している。１個またはそれ以上のメタロプロテイナーゼの活性の阻害は、これらの疾患状態、例えば：関節の炎症(特に関節リウマチ、骨関節症、痛風)、胃腸管の炎症(特に炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃炎)、皮膚の炎症(特に乾癬、湿疹、皮膚炎)のような種々の炎症性およびアレルギー性疾患；腫瘍の転移または浸潤；骨関節炎のような細胞外マトリックスの無制御の分解に関連する疾患；骨の再吸収性疾患(骨粗鬆症、ページェット病など)；侵入性血管新生に関連する疾患；糖尿病、歯周病(歯肉炎など)、角膜の潰瘍、皮膚の潰瘍、手術後の状態(結腸吻口など)、皮膚の創傷治癒と関連した、コラーゲンの再構築の亢進；中枢および末梢神経系の脱髄性疾患(多発性硬化症など)；アルツハイマー病；再狭窄、アテローム性動脈硬化症などの心血管疾患において観察される、細胞外マトリックスの再構成において、十分有益であり得る。
【０００５】
多くのメタロプロテイナーゼ阻害剤が既知である；異なるクラスの化合物は、種々のメタロプロテイナーゼの阻害に異なる程度の有効性と選択制を有し得る。我々は、メタロプロテイナーゼの阻害剤であり、特にＴＡＣＥの阻害において興味深い化合物のクラスを発見した。本発明の化合物は、有益な効果および／または薬物動態特性を有する。
【０００６】
単離され、クローン化されている[R.A. Black et al.(1997)Nature 385:729-733; M.L. Moss et al.(1997)Nature 385:733-736]ＴＡＣＥ(ＡＤＡＭ１７としても既知)は、メタロプロテインのアダマライシンファミリーのメンバーである。ＴＡＣＥはプロ−ＴＮＦαである２６ｋＤａ膜結合タンパク質の開裂を担い、１７ｋＤａの生理学的に活性な可溶性ＴＮＦαを遊離することが示されている。[Schlondorff et al.(2000)Biochem. J. 347: 131-138]。ＴＡＣＥ ｍＲＮＡはほとんどの組織で発見されているが、ＴＮＦαは主に活性化単球、マクロファージおよびＴリンパ球で産生される。ＴＮＦαは、細胞移動(trafficking)を促進するための分子やケモカインの接着の誘導、マトリックス破壊酵素の誘導、プロスタグランジンを生成するための線維芽細胞の活性化、免疫系の活性化を含む広範囲の前炎症性生物学的プロセスに関与している[Aggarwal et al(1996)Eur. Cytokine Netw. 7: 93-124]。抗−ＴＮＦ生物製剤の臨床的使用は、ＴＮＦαが、関節リウマチ、クローン病および乾癬を含む広範囲の炎症性疾患で重要な役割を担うことを示している[Onrust et al(1998)Biodrugs 10: 397-422, Jarvis et al(1999)Drugs 57:945-964]。ＴＡＣＥ活性は、ＴＧＦα、ｐ７５およびｐ５５ ＴＮＦレセプター、Ｌ−セレクチンおよびアミロイド前駆体タンパク質を含む他の膜結合タンパク質のシェディングにも関与している[Black(2002)Int. J. Biochem. Cell Biol. 34: 1-5]。ＴＡＣＥ阻害の生物学が最近復習され、ＴＡＣＥがＴＮＦα生成の中心的役割を担い、選択的ＴＡＣＥ阻害剤が、ＲＡのコラーゲン誘導関節炎モデルにおいて、直接ＴＮＦαを中和する戦法と同等な、あるいはおそらく強い効果を有することが示されている[Newton et al(2001)Ann. Rheum. Dis. 60: iii25-iii32]。
【０００７】
ＴＡＣＥ阻害剤は、したがって、関節リウマチおよび乾癬のような炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性／アトピー性疾患、移植拒絶反応および移植片対宿主病、心臓血管疾患、再潅流傷害、悪性腫瘍を含むが、これらに限定されないＴＮＦαが関与するすべての疾患で効果を示すことが予測されるはずである。
【０００８】
マトリックスメタロプロテイナーゼを阻害する化合物は当分野で既知である。ＷＯ００／１２４７７は、マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤である、ヒドロキサム酸およびカルボン酸誘導体を記載している；ＷＯ００／１２４７８はマトリックスメタロプロテイナーゼの阻害に有用であり、ＭＭＰ１３とＭＭＰ９の阻害に関して特に興味深いアリールピペラジンを記載している；そしてＷＯ０１／８７８７０は、ＡＤＡＭまたはＡＤＡＭ−ＴＳ酵素を含むマトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤である、ヒドロキサム酸誘導体を記載している。
【０００９】
驚くべきことに、我々は、アルケニルまたはアルキニル置換基を含むスルホニルピペリジン化合物のシリーズがメタロプロテイナーゼ阻害活性を有し、特にＴＡＣＥ(ＡＤＡＭ１７)の阻害剤であることを発見した。
【００１０】
本発明の一つの態様より、式(１)：
【化１】
〔式中、
Ｚは−ＣＯＮＲ１５ＯＨおよび−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯから選択され；
Ｒ１５は水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基であり、該基は所望によりハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル(所望により１個またはそれ以上のＲ１７で置換されている)、アリール(所望により１個またはそれ以上のＲ１７で置換されている)、ヘテロアリール(所望により１個またはそれ以上のＲ１７で置換されている)、ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＯＲ５、−ＳＲ２、−ＳＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＯＲ２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ１６ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ２から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１６は水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１７はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキルおよびヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、ここで、該基は所望により１個またはそれ以上のハロで置換されており；
Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキルおよびヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、ここで、該基は所望により１個またはそれ以上のハロで置換されており；
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか；
またはＲ５とＲ６は、それらが結合している窒素と共にヘテロ環式４−から７−員環を形成し；
【００１１】
Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択される基であり、ここで、該基は所望によりハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているか；
またはＲ１とＲ８は一緒に、炭素環式または飽和ヘテロ環式３−から６−員環を形成し；
Ｒ３およびＲ４は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは０または１であり；
ｍは０または１であり；
Ｄは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフルオロであり；
Ｘは−(ＣＲ９Ｒ１０)−Ｑ−(ＣＲ１１Ｒ１２)ｕ−(ここで、ｕは０または１である)であり；
ＱはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択され；
ＢはＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、各々所望により独立してＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル(これらの基は、所望により１個またはそれ以上のハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＨＲ１３、−ＣＯＮＨＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＲ１３、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシで置換されている)から選択される基で置換されており；
Ｒ１３およびＲ１４は独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−５シクロアルキルであるか；
またはＲ１３とＲ１４は、それらが結合している窒素と共にヘテロ環式４−から７−員環を形成する。〕
の化合物が提供される。
【００１２】
他の態様において、本発明は、上記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１３】
上記で定義の式(１)の化合物のある化合物が、１個またはそれ以上の不斉炭素原子または硫黄原子の存在のために光学活性形またはラセミ体形で存在し得る範囲では、本発明は、その定義において、メタロプロテイナーゼ阻害活性および特にＴＡＣＥ阻害活性を有する、このような光学活性形またはラセミ体形を含むことは理解されるべきである。光学活性形の合成は、当分野で既知の有機化学の標準法により、例えば、光学活性出発物質から合成するか、または、ラセミ体の分離により行い得る。同様に、上記活性は、後記の標準研究室技術を使用して評価し得る。
【００１４】
式(１)の化合物は、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何学異性体、アトロプ異性体として提供される。
【００１５】
本発明の範囲内で、式(１)の化合物またはその塩は、互換異性体の現象を示し得、本明細書中の式の図は、一つの可能性のある互換異性体のみしか示すことができないことは理解されるべきである。本発明は、メタロプロテイナーゼ阻害活性および特にＴＡＣＥ阻害活性を有する任意の互換異性体形を包含し、式の図に利用している任意の一つの互換異性体のみに単に限定すべきではないことは理解されるべきである。本明細書中の式の図は可能性のある互換異性体の一つのみしか示すことができず、本明細書は本明細書中に図として示すことが可能な形のみだけでなく、記載の化合物のすべての可能性のある互換異性体を含むことは理解されるべきである。
【００１６】
ある式(１)の化合物およびその塩は、溶媒和物、例えば水和された形、ならびに非溶媒和物として存在できることもまた理解されるべきである。本発明は、メタロプロテイナーゼ阻害活性および特にＴＡＣＥ阻害活性を有する、すべてのこのような溶媒和形を含むことは理解されるべきである。
【００１７】
ある式(１)の化合物は多形体で存在し得、したがって、本発明はメタロプロテイナーゼ阻害活性および特にＴＡＣＥ阻害活性を有するすべてのこのような形を含むことは理解されるべきである。
【００１８】
本発明は、前記で定義の式(１)の化合物ならびのその塩に関する。医薬組成物に使用するための塩は薬学的に許容される塩であるが、他の塩は式(１)の化合物および薬学的に許容されるその塩の製造に有用であり得る。本発明の薬学的に許容される塩は、例えば、酸付加塩の形成に十分塩基性である前記で定義の式(１)の化合物の酸付加塩を含み得る。このような酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩およびマレイン酸塩、リン酸や硫酸と形成された塩を含むが、これらに限定されない。加えて、式(１)の化合物が十分に酸性である場合、塩は塩基性塩であり、例はアルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム、または有機アミン塩、例えばトリエチルアミンまたはトリス−(２−ヒドロキシエチル)アミンを含むが、これらに限定されない。
【００１９】
式(１)の化合物は、インビボで加水分解可能なエステルとしても提供し得る。カルボキシまたはヒドロキシ基を含む式(１)の化合物のインビボで加水分解可能なエステルは、例えばヒトまたは動物体内で開裂し、親酸またはアルコールを産生する薬学的に許容されるエステルである。このようなエステルは、試験動物に試験下の化合物を、例えば、静脈内投与し、続いて試験動物の体液を検査することにより同定できる。
【００２０】
カルボキシの適切な薬学的に許容されるエステルは、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１,３−ジオキソレン−２−オンイルメチルエステル、例えば５−メチル−１,３−ジオキソレン−２−オンイルメチル；およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルを含み、本発明の化合物の任意のカルボキシ基で形成され得る。
【００２１】
ヒドロキシの適切な薬学的に許容されるエステルは、リン酸エステル(ホスホロアミドの(phosphoroamidic)環状エステルを含む)のような無機エステル、およびα−アシルオキシアルキルエーテルおよびエステル分解のインビボ加水分解の結果、親ヒドロキシ基(複数もある)をもたらす関連化合物を含む。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシおよび２,２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを含む。ヒドロキシのインビボで加水分解可能なエステルを形成する基の選抜は、Ｃ１−１０アルカノイル、例えばホルミル、アセチル；ベンゾイル；フェニルアセチル；置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル(アルキルカーボネートエステルを得るために)、例えばエトキシカルボニル；ジ−(Ｃ１−４)アルキルカルバモイルおよびＮ−(ジ−(Ｃ１−４)アルキルアミノエチル)−Ｎ−(Ｃ１−４)アルキルカルバモイル(カルバメートを得るために)；ジ−(Ｃ１−４)アルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルを含む。フェニルアセチルおよびベンゾイルの環置換基の例は、アミノメチル、(Ｃ１−４)アルキルアミノメチルおよびジ−((Ｃ１−４)アルキル)アミノメチル、ならびにメチレン架橋基を介して環窒素原子からベンゾイル環の３−または４−位に結合したモルホリノまたはピペラジノを含む。他の興味深いインビボで加水分解可能なエステルは、例えば、ＲＡＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６)アルキル−ＣＯ−(ここで、ＲＡは例えば、ベンジルオキシ−(Ｃ１−４)アルキル、またはフェニルである)である。このようなエステル中のフェニル基に適切な置換基は、例えば、４−(Ｃ１−４)ピペラジノ−(Ｃ１−４)アルキル、ピペラジノ−(Ｃ１−４)アルキルおよびモルホリノ−(Ｃ１−４)アルキルを含む。
【００２２】
本明細書において、一般的用語“アルキル”は、直鎖および分枝鎖アルキル基の両方を含む。しかし、“プロピル”のような個々のアルキル基の言及は直鎖形のみを特定し、tert−ブチルのような個々の分枝鎖アルキル基の言及は、分枝鎖形のみを特定する。例えば、“Ｃ１−３アルキル”はメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルを含み、“Ｃ１−４アルキル”の例は“Ｃ１−３アルキル”の例ならびにブチルおよびtert−ブチルを含み、“Ｃ１−６アルキル”の例は“Ｃ１−４アルキル”の例とさらにペンチル、２,３−ジメチルプロピル、３−メチルブチルおよびヘキシルを含む。“Ｃ１−２０アルキル”の例は、“Ｃ１−６アルキル”の例と、他の直鎖および分枝鎖アルキル基を含む。同様の変換が他の一般的用語に適用され、例えば“Ｃ２−４アルケニル”はビニル、アリルおよび１−プロペニルを含み、“Ｃ２−６アルケニル”の例は“Ｃ２−４アルケニル”の例とさらに１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルブト−２−エニル、３−メチルブト−１−エニル、１−ペンテニル、３−ペンテニルおよび４−ヘキセニルを含む。“Ｃ２−４アルキニル”の例は、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルを含み、“Ｃ２−６アルキニル”の例は“Ｃ２−４アルキニル”の例とさらに３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−メチルペント−２−イニルを含む。
【００２３】
“Ｃ３−６シクロアルキル”なる用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。“Ｃ３−７シクロアルキル”なる用語は、“Ｃ３−６シクロアルキル”とさらにシクロヘプチルを含む。“Ｃ３−１０シクロアルキル”なる用語は、“Ｃ３−７シクロアルキル”とさらにシクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシルを含む。
【００２４】
“ヘテロシクロアルキル”は、窒素、硫黄または酸素から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む単環式飽和３−から１０−員環であり、ここで、該環窒素または硫黄はＮ−オキシドまたはＳ−オキシド(複数もある)に酸化されていてもよい。
【００２５】
“Ｃ５−７シクロアルケニル”は、１重、２重または３重結合を含む単環式５から７−員環である。例はシクロペンテニルおよびシクロヘキセニルである。
“ハロ”なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００２６】
“Ｃ１−４アルコキシ”の例はメトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシを含む。“Ｃ１−６アルコキシ”の例は、“Ｃ１−４アルコキシ”の例とさらにペンチルオキシ、１−エチルプロポキシおよびヘキシルオキシを含む。“Ｃ１−４アルコキシカルボニル”の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルおよびイソプロポキシカルボニルを含む。
【００２７】
“アリール”の例は、フェニルおよびナフチルである。
“アリールＣ１−４アルキル”の例は、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチルおよびナフチルエチルである。
【００２８】
“ヘテロアリール”は、５から１０環原子を含み、その中の１、２、３または４環原子が窒素、硫黄または酸素から選択され、環窒素は酸化され得る、単環式または二環式アリール環である。ヘテロアリールの例は、ピリジル、イミダゾリル、キノリニル、シンノリル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびピラジニルである。好ましくはヘテロアリールはピリジル、イミダゾリル、キノリニル、ピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルである。
【００２９】
“ヘテロアリールＣ１−４アルキル”の例は、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリミジニルエチル、ピリミジニルプロピル、キノリニルプロピルおよびオキサゾリルメチルである。
【００３０】
“ヘテロシクリル”は、４から１２原子を含み、その中の１、２、３または４環原子が窒素、硫黄または酸素から選択される、飽和、部分的に飽和または不飽和の、単環式または二環式環であり、特記しない限り、炭素または窒素が架橋し得、式中−ＣＨ２−基は所望により−Ｃ(Ｏ)−に置換できる；環窒素または硫黄原子は所望により、Ｎ−オキシドまたはＳ−オキシド(複数もある)に酸化され得る；そして環−ＮＨが所望によりアセチル、ホルミル、メチルまたはメシルで置換され得る。“ヘテロシクリル”なる用語の例と適切な値は、ピペリジニル、Ｎ−アセチルピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル、Ｎ−メシルピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、ピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラニルおよび３,４−ジメチレンジオキシベンジルである。好ましい値は、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−２−イルおよび３,４−ジメチレンジオキシベンジルである。
【００３１】
ヘテロ環式環は、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３環原子を含む。“ヘテロ環式５−から７−員”環はピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、チオモルホリニル、チオピラニルおよびモルホリニルである。“ヘテロ環式４−から７−員”環は、“ヘテロ環式５−から７−員”の例とさらにアゼチジニルを含む。
【００３２】
“飽和ヘテロ環式３−から６−員”環はオキシラニル、アジリジニル、チラン(thiirane)、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルおよびピペリジニルであり、環窒素はホルミル、アセチルおよびメシルから選択される基で置換され得る。
【００３３】
“炭素環式３−から６−員”環は、３から６環炭素原子を含む飽和、部分的に飽和または不飽和の環である。例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペント−３−エニル、シクロヘキシルおよびシクロペント−２−エニルを含む。
【００３４】
所望により存在する置換基が“１個またはそれ以上の”基または置換基から選択される場合、この定義は、特定の基の一つから選択されるすべての置換基、または特定の基の２個またはそれ以上から選択されるすべての置換基を含むと理解されるべきである。好ましくは“１個またはそれ以上”は“１個、２個または３個”を意味し、これは、基または置換基がハロである場合に特に当てはまる。“１個またはそれ以上”はまた“１個または２個”を意味し得る。
【００３５】
本発明の化合物は、コンピューターソフトウェアを用いて名付けている(ACD/Name version 5.09)。
【００３６】
Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、ｎ、ｍ、Ｄ、ＸおよびＢの好ましい値は下記の通りである。このような値は、前記および後記で定義の任意の定義、特許請求の範囲または実施態様において、適切な場合使用し得る。
【００３７】
本発明の一つの態様において、式中、Ｚが−ＣＯＮＲ１５ＯＨである、上記の式(１)の化合物を提供する。他の態様において、Ｚは−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯである。
【００３８】
本発明の一つの態様において、Ｒ１５は水素、メチル、エチルまたはイソプロピルである。他の態様において、Ｒ１５は水素である。
【００３９】
本発明の一つの態様において、Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基であり、これらの基は所望によりハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル(所望によりＲ１７で置換されている)、アリール(所望によりＲ１７で置換されている)、ヘテロアリール(所望によりＲ１７で置換されている)、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＯＲ５、−ＳＲ２、−ＳＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＯＲ２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ１６ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ２から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている。他の態様において、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり、ここでＣ１−６アルキルまたはアリールは所望によりＣ１−４アルキル、アリール(所望によりＲ１７で置換されている)およびヘテロアリール(所望によりＲ１７で置換されている)から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている。さらなる態様において、Ｒ１はアリール、Ｃ１−６アルキルまたは、アリールまたはヘテロアリールで置換されているＣ１−６アルキルである。他の態様において、Ｒ１はメチル、エチル、プロピル、イソブチルまたはフェニルであり、各々、所望によりフェニルまたはピリミジニルで置換されている。さらに別の態様において、Ｒ１はメチル、イソブチル、フェニル、２−フェニルエチルまたは３−ピリミジン−２−イルプロピルである。さらなる態様において、Ｒ１はメチル、フェニル、フェニルエチルまたはピリミジン−２−イルプロピルである。
【００４０】
本発明の一つの態様において、Ｒ１６は水素、メチルまたはエチルである。他の態様において、Ｒ１６はメチルまたはエチルである。他の態様において、Ｒ１６は水素である。
【００４１】
本発明の一つの態様において、Ｒ１７はハロまたはＣ１−４アルキルである。他の態様において、Ｒ１７はフルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルである。他の態様において、Ｒ１７はフルオロまたはメチルである。
【００４２】
本発明の一つの態様において、Ｒ２はＣ１−６アルキル、アリールおよびアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、これらの基は所望によりハロで置換されている。他の態様において、Ｒ２はメチル、フェニルおよびベンジルから選択される基であり、これらの基は所望によりクロロで置換されている。本発明の一つの態様において、Ｒ２はメチルである。
【００４３】
本発明の一つの態様において、Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキル、アリールおよびアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、これらの基は所望によりハロで置換されている。他の態様において、Ｒ５は水素またはメチル、フェニルおよびベンジルから選択される基であり、これらの基は所望によりクロロで置換されている。
【００４４】
本発明の一つの態様において、Ｒ８は水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。他の態様において、Ｒ８は水素である。
本発明の一つの態様において、Ｒ３は水素である。
本発明の一つの態様において、Ｒ４は水素である。
【００４５】
本発明の一つの態様において、ｎは０である。他の態様において、ｎは１である。
本発明の一つの態様において、ｍは０である。他の態様において、ｍは１である。
本発明の一つの態様において、Ｄは水素、メチルまたはフルオロである。他の態様において、Ｄは水素である。
【００４６】
本発明の一つの態様において、Ｘは−ＣＲ９Ｒ１０−Ｑ−または−ＣＲ９Ｒ１０−Ｑ−ＣＲ１１Ｒ１２−である。本発明の他の態様において、Ｘは−(ＣＨ２)−Ｑ−または−(ＣＨ２)−Ｑ−(ＣＨ２)−である。さらなる態様において、Ｘは−(ＣＨ２)−Ｏ−または−(ＣＨ２)−Ｏ−(ＣＨ２)−である。
【００４７】
本発明の一つの態様において、ｕは１である。他の態様において、ｕは０である。
本発明の一つの態様において、ＱはＯである。
本発明の一つの態様において、Ｒ９は水素である。
【００４８】
本発明の一つの態様において、Ｒ１０は水素である。
本発明の一つの態様において、Ｒ１１は水素である。
本発明の一つの態様において、Ｒ１２は水素である。
【００４９】
本発明の一つの態様において、ＢはＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、各々所望により独立してＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルで置換されている。他の態様において、ＢはＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、各々所望により独立してＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルで置換されている。さらなる態様において、ＢはＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、各々所望により独立してＣ１−４アルキルまたはアリールで置換されている。さらに別の態様において、Ｂはビニルまたはエチニルであり、各々所望により独立してメチル、エチルまたはフェニルで置換されている。さらに別の態様において、Ｂはビニル、エチニル、プロプ−１−エニル、プロプ−１−イニル、ブト−１−イニルまたは２−フェニルビニル。さらなる態様において、Ｂはビニル、エチニル、プロプ−１−エニル、プロプ−１−イニルまたはブト−１−イニルである。
【００５０】
化合物の好ましいクラスは、式中：
Ｚが−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯ；
Ｒ１が水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基であり、これらの基は所望によりハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル(所望によりＲ１７で置換されている)、アリール(所望によりＲ１７で置換されている)、ヘテロアリール(所望によりＲ１７で置換されている)、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＯＲ５、−ＳＲ２、−ＳＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＯＲ２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ１６ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ２から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で選択されており；
Ｒ１６が水素、メチルまたはフェニルであり；
Ｒ１７がハロまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２がＣ１−６アルキル、アリールおよびアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、これらの基は所望によりハロで置換されており；
Ｒ５が水素またはＣ１−６アルキル、アリールおよびアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、これらの基は所望によりハロで置換されており；
Ｒ８が水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり；
Ｒ３が水素、メチル、エチルまたはフェニルであり；
Ｒ４が水素、メチル、エチルまたはフェニルであり；
ｎが０であり；
ｍが１であり；
Ｄが水素、メチルまたはフルオロであり；
Ｘが−(ＣＨ２)−Ｏ−または−(ＣＨ２)−Ｏ−(ＣＨ２)−であり；そして
ＢがＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、各々所望により独立してＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルで置換されている、
式(１)の化合物である。
【００５１】
他の好ましい化合物のクラスは、式中：
Ｚが−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯであり；
Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり、該Ｃ１−６アルキルまたはアリールは所望によりＣ１−４アルキル、アリール(所望によりＲ１７で置換されている)およびヘテロアリール(所望によりＲ１７で置換されている)から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１７がハロまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ８が水素であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が水素であり；
ｎが０であり；
ｍが１であり；
Ｄが水素、メチルまたはフルオロであり；
Ｘが−(ＣＨ２)−Ｏ−または−(ＣＨ２)−Ｏ−(ＣＨ２)−であり；そして
ＢがＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、各々所望により独立してＣ１−４アルキルまたはアリールで置換されている、
式(１)の化合物である。
【００５２】
他の好ましい化合物のクラスは、式中：
Ｚが−ＣＯＮＲ１５ＯＨであり；
Ｒ１が水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基であり、これらの基は所望によりハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル(所望によりＲ１７で置換されている)、アリール(所望によりＲ１７で置換されている)、ヘテロアリール(所望によりＲ１７で置換されている)、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＯＲ５、−ＳＲ２、−ＳＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＯＲ２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ１６ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ２から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１５が水素、メチル、エチルまたはイソプロピルであり；
Ｒ１６が水素、メチルまたはフェニルであり；
Ｒ１７がハロまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２がＣ１−６アルキル、アリールおよびアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、これらの基は所望によりハロで置換されており；
Ｒ５が水素またはＣ１−６アルキル、アリールおよびアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、これらの基は所望によりハロで置換されており；
Ｒ８が水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり；
Ｒ３が水素、メチル、エチルまたはフェニルであり；
Ｒ４が水素、メチル、エチルまたはフェニルであり；
ｎが０であり；
ｍが１であり；
Ｄが水素、メチルまたはフルオロであり；
Ｘが−(ＣＨ２)−Ｏ−または−(ＣＨ２)−Ｏ−(ＣＨ２)−であり；そして
ＢがＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、各々所望により独立してＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルで置換されている、
式(１)の化合物である。
【００５３】
他の好ましい化合物のクラスは、式中：
Ｚが−ＣＯＮＲ１５ＯＨであり；
Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり、該Ｃ１−６アルキルまたはアリールは、所望によりＣ１−４アルキル、アリール(所望によりＲ１７で置換されている)およびヘテロアリール(所望によりＲ１７で置換されている)から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１７がハロまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１５が水素、メチル、エチルまたはイソプロピルであり；
Ｒ８が水素であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が水素であり；
ｎが０であり；
ｍが１であり；
Ｄが水素、メチルまたはフルオロであり；
Ｘが−(ＣＨ２)−Ｏ−または−(ＣＨ２)−Ｏ−(ＣＨ２)−であり；そして
ＢがＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、各々所望により独立してＣ１−４アルキルまたはアリールで置換されている、
式(１)の化合物である。
【００５４】
他の好ましい化合物のクラスは、式中：
Ｚが−ＣＯＮＲ１５ＯＨまたは−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯであり；
Ｒ１５が水素であり；
Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソブチルまたはフェニルであり、各々所望によりフェニルまたはピリミジニルで置換されており；
Ｒ８が水素であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が水素であり；
ｎが０であり；
ｍが１であり；
Ｄが水素であり；
Ｘが−(ＣＨ２)−Ｏ−または−(ＣＨ２)−Ｏ−(ＣＨ２)−であり；そして
Ｂがビニルまたはエチニルであり、各々所望により独立してメチル、エチルまたはフェニルで置換されている、
式(１)の化合物である。
【００５５】
本発明の他の態様において、本発明の好ましい化合物は下記の任意の一つである：
(１−フェニル−２−｛[４−(プロプ−２−イニルオキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝エチル)ヒドロキシホルムアミド；
２−｛[４−(アリルオキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[ブト−２−エニルオキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−｛[４−(ブト−２−イニルオキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(２−｛[４−(ペント−２−イニルオキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル)ヒドロキシホルムアミド；
１−(｛[４−(ブト−２−イニルオキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−３−フェニルプロピル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−｛[４−(ブト−２−イニルオキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−メチルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
１−(｛[４−(ブト−２−イニルオキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
１−[(｛４−[(ブト−２−イニルオキシ)メチル]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；および
２−(｛４−[(ブト−２−イニルオキシ)メチル]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−メチルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド。
【００５６】
本発明のさらに好ましい化合物は下記の任意の一つである：
(Ｒ／Ｓ)−１−(｛[４−(ブト−２−イニルオキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−１−[(｛４−[(ブト−２−イニルオキシ)メチル]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(ブト−２−イニルオキシ)メチル]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−メチルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(４−ブト−２−イニルオキシメチルピペリジン−１−イルスルホニルメチル)−４−メチル−吉草酸ヒドロキシアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[プロプ−２−エニルオキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[ブト−２−エニルオキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；および
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[３−フェニル−プロプ−２−エニルオキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド。
【００５７】
他の態様において、本発明は式(１)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なエステルの製造法を提供し、該方法は、式中、Ｚが−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯである場合：
ａ)式(２)のヒドロキシルアミンを式(１)の化合物に変換する段階；
【化２】
そして、その後、必要に応じて：
ｉ)式(１)の化合物を他の式(１)の化合物に変換し；
ii)任意の保護基を除去し；
iii)薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なエステルを形成する
段階を含む。
【００５８】
ホルミル化は、酢酸(８当量)とギ酸(過剰)の予め生成した混合物を、式(２)のテトラヒドロフランまたはジクロロメタン溶液に添加し、溶液を０℃から室温の範囲の温度で１５時間撹拌し、続いてメタノール中で混合することにより適切に行い得る。あるいは、J.Med.Chem., 2002, 45, 219に記載の、トリフルオロエチルホルメートを使用したホルミル化法を使用できる。
【００５９】
この方法は、さらに、式(２)のヒドロキシルアミンの製造法を含み得る：
・式中、ｎが０およびＲ４が水素である場合(式(２')として示す)、該方法は：
ｂ)式(３)のアルケンを式(２')のヒドロキシルアミンに変換する；
【化３】
このような変換の適切な試薬は、アルゴン雰囲気下の水性ヒドロキシルアミンのテトラヒドロフラン溶液を含む。
【００６０】
式中、Ｒ８が水素である式(３)のアルケンは、式(４')の化合物と式(５)の化合物のWadsworth-EmmonsまたはPeterson反応条件下での反応により製造できる；
【化４】
【００６１】
Wadsworth-EmmonsまたはPeterson反応は、２当量のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド、水素化ナトリウムまたはリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液中で、−７８℃から０℃の温度で式(４')のアニオンを形成させ、これを１当量のジエチルクロロホスフェート(Wadsworth Emmons)とまたは１当量のトリメチルシリルクロライド(Peterson)と反応させることを含む。１時間後、アルデヒド(１.１当量)のテトラヒドロフラン溶液を記載の得られたアニオンに添加し、室温で１５時間以上反応させる。
【００６２】
式中、Ｒ８が水素である式(３)のアルケンはまたスキーム４に説明するように式(４')の化合物と式(６)の化合物の反応により製造できる；
【化５】
【００６３】
適切な塩基は−７８℃から０℃の温度でのリチウムビス(トリメチルシリル)アミド、水素化ナトリウムまたはリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液を含み、アニオンを形成する。還元段階のための適切な還元剤は、室温での水素化ホウ素ナトリウムのエタノール溶液またはボラン−硫化ジメチル複合体またはボラン−テトラヒドロフラン複合体のテトラヒドロフラン溶液を含む。脱水段階のための適切な脱水剤は、室温でのメタンスルホニルクロライドまたはトシルクロライドおよびトリエチルアミンのジクロロメタン溶液を含む。
【００６４】
本発明は、式中、Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールで置換されているＣ１−６アルキルであり、該アリール基およびヘテロアリール基が所望により１個またはそれ以上のＲ１７で置換されている、式(６)の化合物の製造法を提供する。このような方法は下記スキームに概説する：
【化６】
〔式中、Ｃはアリールまたはヘテロアリールであり、各々所望により１個またはそれ以上のＲ１７で置換されている；Ｌはハロ、トシル、メシルまたはトリフレートのような適切な脱離基である；Ｙは亜鉛金属塩が形成されるようなものであり、すなわちＹは例えばブロモまたはヨードである；そしてｚは( )ｚがＣ１−６アルキレンを示すような、１から６の整数である；この本発明の態様において、( )ｚにより示されるＣ１−６アルキル基が直鎖または分子鎖であり得るように、Ｒ１は
【化７】
により示されることは理解されるべきである〕。本発明の他の態様において、( )ｚはＣ１−２０アルキルを示す。
【００６５】
この反応は一貫した触媒活性を確実にする不活性雰囲気下で、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で行う。適切な触媒はニッケルベースのおよびパラジウム(０)ベースの触媒を含む。好ましくは、パラジウム(０)ベースの触媒を使用する。パラジウム(０)ベースの触媒は、パラジウム(II)ベースの化合物から、トリフェニルホスフィンのようなプロモーターと共に使用した場合産生され得る。
【００６６】
式(６)の化合物の具体例はエチル４−(ピリミジン−２−イル)ブタノエートである。この化合物は、２−ブロモピリミジンと４−エトキシ−４−オキソ−ブチル亜鉛臭化物のビス(アセトニトリル)パラジウム(II)クロライド(２.５mmol)およびトリフェニルホスフィンの存在下、非プロトン性溶媒中、不活性雰囲気下での反応により形成される。副産物として産生される化学量論(stoiciometric)量の亜鉛塩を、エチレンジアミン四酢酸四ナトリウム塩の水性溶液での洗浄により反応混合物から除去できる。好ましくは非プロトン性溶媒はテトラヒドロフランである。好ましくは不活性雰囲気は窒素雰囲気である。
【００６７】
あるいは、式(２)のヒドロキシルアミンの製造法は：
・式中、ｎが０である場合(式(２＃)の化合物として示す)、下記を含み得る；
ｃ)ｉ)式(４”)の化合物(この製造はスキーム１３参照)と、Ｒ１ＣＯＯＲ、Ｒ１ＣＯＣｌまたは活性化Ｒ１ＣＯＯＲを反応させ、式(７”)のケトンを得る(ここで、ＲはＣ１−２０アルキル、例えばメチル、エチルまたはアリールＣ１−４アルキル、例えばベンジルである)；
ii)式(７”)のケトンの還元により、式(８”)のアルコールを得る；
iii)式(８”)のアルコールの−ＯＨ基を、ハライド、メシレート、トシレートなどの脱離基(Ｌ)に変換する(式(９”)の化合物参照)；
iv)脱離基を水性ヒドロキシルアミンで置換し、式(２＃)のヒドロキシルアミンを得る；
【化８】
【００６８】
式(７”)のケトンはさらにスキーム６に説明する方法により製造し得る：
【化９】
【００６９】
式(３０)の化合物に存在するシリル基は、テトラブチルアンモニウムフルオリドにより除去できる。適切な脱離基(Ｌ)はハロ、メシルおよびトシルである。適切な塩素化剤はＰＯＣｌ３である。式(７”)の化合物は、最終段階で、式(３３)の化合物と適切なピペリジン試薬との反応により製造する。
【００７０】
または、式(２)のヒドロキシルアミンの製造法は：
・式中、ｎが１であり、Ｒ３およびＲ４が両方とも水素である場合(式(２＊＊)の化合物として示す)、さらに下記を含み得る：
ｄ)ｉ)式(４”)の化合物と、式(１０)の化合物(いずれもエポキシドまたは相当物)を反応させ、式(８＊＊)のアルコールを得る；
ii)式(８＊＊)のアルコールの−ＯＨ基を、ハライド、メシレート、トシレートなどの脱離基に変換する(式(９＊＊)の化合物参照)；
iii)脱離基を水性ヒドロキシルアミンで置換し、式(２＊＊)のヒドロキシルアミンを得る；
【化１０】
【００７１】
適切な塩基は、−７８℃から０℃の温度でのリチウムビス(トリメチルシリル)アミドおよびリチウムジイソプロピルアミドである。適切な脱離基(Ｌ)はクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルおよびトシルであり、これらはアルコールからメタンスルホニルクロライドおよびピリジンのジクロロメタン溶液での処理(メシレート)、トシルクロライドおよびピリジンのジクロロメタン溶液での処理(トシレート)、トリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素での処理(ブロモ)により形成できる；クロロ、ブロモおよびヨード誘導体はまたメシラートまたはトシレートから、アセトンのような溶媒中の適切なハライド源、例えばテトラブチルアンモニウムヨウ化物またはヨウ化ナトリウムまたは塩化リチウムの添加により生成できる。
【００７２】
または式(２)のヒドロキシルアミンの製造法は：
・式(２＾)の化合物として示す、式中、ｎが１でありＲ８が水素である場合、下記を含み得る：
ｅ)ｉ)式(４”)の化合物と式(１１)の化合物を反応させ、式(１２＾)のエステルを得る；
ii)式(１２＾)のエステルを式(１３＾)のアルコールに変換する；
iii)−ＯＨ基を水性ヒドロキシルアミンで置換し、式(２＾)のヒドロキシルアミンを得る；
【化１１】
【００７３】
式(１２＾)の基−ＣＯＯＲはエステルの代表であり、ＲはＣ１−２０アルキル、例えばメチル、エチルまたはアリールＣ１−４アルキル、例えばベンジルであり得、Ｂはトリメチルシリルまたは３級ブチルジメチルシリルのような保護基である。過酸、例えばｍ−ＣＰＢＡ(メタ−クロロペル安息香酸)のジクロロメタン溶液のようなBaeyer-Villiger反応条件が、エステル基のアルコール基への変換に適している。Baeyer-villiger反応後、式(１２＾)のＢである保護基を脱離し、それを本明細書で説明した式(１)のＢ基と置換する必要がある。水性ヒドロキシルアミンでの置換前に、アルコール基をブロモ、ヨード、メシルおよびトシルのような脱離基に変換するのが適切であり得る。
【００７４】
他の態様において、本発明は、式(１)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルの製造法を提供し、該方法は、式中、Ｚが−ＣＯＮＲ１５ＯＨである場合：
ａ)式(１４)の酸を式(１)の化合物に変換する；
【化１２】
そして、その後、必要に応じて：
ｉ)式(１)の化合物を他の式(１)の化合物に変換し；
ii)任意の保護基を除去し；
iii)薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なエステルを形成する
段階を含む。
【００７５】
式(１４)の酸は、酸クロライドのような酸ハライドへの、またはカルボニルジイミダゾール、カルボジイミド、ペンタフルオロフェニルエステルを使用した活性化エステルへの変換により適切に活性化し得る。あるいは、式(１４)の酸がエステル、例えばメチルまたはエチルエステルの場合、ＮＨＲ１５ＯＨとの反応により直接式(１)の化合物に変換できる。
【００７６】
また提供されるのは式(１４)の酸の製造法であり、該方法は下記を含む；
ｂ)式(４”)の化合物と式(１１)のアルケンを反応させて式(１２＾)のエステルを形成し、それを式(１４')の酸に加水分解する(ここで、式(１４')の酸は、式中ｎが１である式(１４)の酸である)；
【化１３】
【００７７】
式(４”)の化合物を脱プロトン化できる適切な塩基はブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドおよびリチウムビス(トリメチルシリル)アミドであり、続いて硫化ジメチル、エーテル、テトラヒドロフラのような溶媒中の銅塩、例えば銅臭化物−硫化ジメチル複合体、ヨウ化銅を−７８℃から室温の温度で添加する。
【００７８】
または、式(１４)の酸の製造法は下記を含む；
ｃ)式(４”)の化合物と式(１５)の化合物を反応させ、式(１４＊＊)の酸を形成し、これはｎが０、Ｒ３が水素、そしてＲ４が水素である式(１４)の酸である；
【化１４】
【００７９】
式(４”)の脱プロトン化のための適切な塩基は、−７８℃から０℃の温度の、テトラヒドロフランおよびエーテルのような溶媒中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミドおよび水素化ナトリウムである。
【００８０】
本発明の他の態様において、式(１)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルの製造法を提供し、該方法は、式中、Ｚが−ＣＯＮＲ１５ＯＨ、Ｒ８が水素、そしてｎが０である場合、スキーム１２に概説の段階を含む：
【化１５】
【００８１】
スキーム１２の方法は、以下の段階を含む：
ａ)式(２２)のチオールと式(２３)のアクリレートを、０℃から７０℃の温度で反応させ、式(２４)のチオエーテルを得る；
ｂ)式(２４)のチオエーテルを、０℃から室温の温度で、塩素ガスをチオエーテルの酢酸溶液にバブリングすることにより酸化し、式(２５)のスルホニルクロライドとする；
ｃ)式(２５)のスルホニルクロライドと式(２６)のピペリジンを、標準スルホンアミド条件(例えばトリエチルアミンのジクロロメタン溶液で、０℃から５０℃の温度)で反応させ、式(２７)の化合物を得る；
ｄ)保護基を除去し、式(１)の化合物を得る。
【００８２】
保護基(ＰＧ)は２,４−ジメトキシベンジルであり得、これは穏やかな酸で除去できる(Tetrahedron Letters, 1998, 39(43), 7865参照)。スキーム１２の方法は、必要に応じてさらに下記を含む：
ｉ)式(１)の化合物を他の式(１)の化合物に変換し；
ii)任意の他の保護基を除去し；
iii)薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なエステルを形成する。
【００８３】
本発明の他の態様において、式(４)の化合物、式(４')の化合物および式(４”)の化合物の製造法を提供し、それは下記を含む；
ａ)式(１６)の化合物を、式(１７)の化合物を脱プロトン化するための塩基の存在下、式(１７)の化合物(式中、ＱはＯまたはＳである)と反応させ、式(１８)の化合物を得る；
ｂ)式(１８)の化合物から保護基(ＰＧ)を除去し、式(１９)の化合物を得る；
ｃ)式(１９)の化合物を適切な試薬と反応させ、式中、Ｘが−(ＣＲ９Ｒ１０)−Ｑ−(ＣＲ１１Ｒ１２)ｕである式(４)の化合物を得る；そして
ｄ)必要な場合、式中、ＱがＳであるＱを酸化する。
【００８４】
式中、Ｒ４が水素である場合の式(４')の化合物と、式中、Ｒ３およびＲ４が両方とも水素である式(４”)の化合物は、下記のように製造する。
【化１６】
【００８５】
式(４)の化合物、式(４')の化合物および式(４”)の化合物は、下記の方法でまた製造し得る；
ａ)式(２０)の化合物(式中、ＱはＯまたはＳである)を式(２１)の化合物と、塩基の存在下で反応させ、式(１８)の化合物を得る；
ｂ)式(１８)の化合物から保護基(ＰＧ)を除去し、式(１９)の化合物を得る；
ｃ)式(１９)の化合物と適切な試薬を反応させ、式中、Ｘが−(ＣＲ９Ｒ１０)−Ｑ−(ＣＲ１１Ｒ１２)ｕである式(４)の化合物を得る；そして
ｄ)必要な場合、式中、ＱがＳであるＱを酸化する。
【００８６】
式中、Ｒ４が水素である場合の式(４')の化合物および式中、Ｒ３およびＲ４が両方とも水素である式(４”)の化合物は下記のように製造する。
【化１７】
【００８７】
スキーム１３および１４の両方において；Ｌはハロ(クロロ、ブロモ、ヨード)、メシル、トシルのような適切な脱離基である；式(１７)の化合物および式(２０)の化合物を脱プロトン化するための適当な塩基は水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウムおよびリチウムビス(トリメチルシリル)アミドである；ａ)の適切な反応条件は、−７８℃から７０℃の範囲の温度および非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、アルゴン下である；適当な保護基(ＰＧ)は、Ｂｏｃ(ｔ−ブトキシカルボニル)基、ＣＢｚ(カルボニルオキシベンジル)基およびメシルまたは他のアルキルスルホニルを含む。ＰＧがアルキルスルホニルである場合、式(１６)の化合物と式(１７)の化合物の、および式(２０)の化合物と式(２１)の化合物の反応は、直接式(４)の化合物を産生する。式(１８)の化合物は、式(１９)から、酸(Ｂｏｃ)ボロントリフルオリドジエチルエーテラートのジクロロメタン溶液での、亜硫酸ジメチル(ＣＢｚ)の存在下での処理により変換できる。式(１９)の化合物は、式(４)の化合物に、アルキルスルホニルクロライドでの、ピリジンのような塩基の存在下、ジクロロメタンのような溶媒中の処理により変換できる。
【００８８】
式(１)の化合物は、亜鉛結合基上の保護基の直接の除去により製造できる。保護基(ＰＧ)は２,４−ジメトキシベンジルであり得、これは穏やかな酸で除去できる(Tetrahedron Letters, 1998, 39(43), 7865参照)。必要な保護ヒドロキサム酸または逆ヒドロキサメートを、合成の初期に適切に保護されたヒドロキシルアミンを用いて得ることができる。
【化１８】
【００８９】
本明細書に記載のように、メタロプロテイナーゼおよび特にＴＡＣＥを阻害する化合物は非常に重要であり、したがって、このような化合物の製造に関与する任意の中間体(およびその製造法)が商業的価値を有することは明白である。
【００９０】
本明細書に記載のこのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびＴＡＣＥ阻害剤の一つは、(Ｒ／Ｓ)−１−(｛[４−(ブト−２−イニルオキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド：
【化１９】
である。
【００９１】
この化合物は：
ａ)４−ヒドロキシピペリジンとメタンスルホニルクロライドを塩基の存在下で反応させ、４−ヒドロキシ−１−(メタンスルホニル)ピペリジンを得る；
ｂ)４−ヒドロキシ−１−(メタンスルホニル)ピペリジンの溶液を水素化ナトリウムに添加し、続いて１−ブロモブト−２−インを添加して、４−(ブト−２−イニルオキシ)−１−メタンスルホニルピペリジンを得る；
ｃ)リチウムビス(トリメチルシリル)アミドを４−(ブト−２−イニルオキシ)−１−メタンスルホニルピペリジンの溶液に添加し、続いてエチル４−(ピリミジン−２−イル)ブタノエートを添加して、１−｛[４−(ブト−２−イニルオキシ)ピペリジニル]スルホニル｝−５−(ピリミジン−２−イル)ペンタン−２−オンを得る；
ｄ)１−｛[４−(ブト−２−イニルオキシ)ピペリジニル]スルホニル｝−５−(ピリミジン−２−イル)ペンタン−２−オンを、水素化ホウ素ナトリウムのような試薬で還元して(Ｒ／Ｓ)−１−｛[４−(ブト−２−イニルオキシ)ピペリジニル]スルホニル｝−５−(ピリミジン−２−イル)ペンタン−２−オールを得る；
ｅ)(Ｒ／Ｓ)−１−｛[４−(ブト−２−イニルオキシ)ピペリジニル]スルホニル｝−５−(ピリミジン−２−イル)ペンタン−２−オールを、メタンスルホニルクロライドを使用して脱水し、Ｅ−１−｛[４−(ブト−２−イニルオキシ)ピペリジニル]スルホニル｝−５−(ピリミジン−２−イル)ペント−１−エンを得る；
ｆ)Ｅ−１−｛[４−(ブト−２−イニルオキシ)ピペリジニル]スルホニル｝−５−(ピリミジン−２−イル)ペント−１−エンの溶液とヒドロキシルアミンを反応させ、(Ｒ／Ｓ)−[１−(｛[４−(４−ブト−２−イニルオキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−ピリミジン−２−イルブチル]ヒドロキシルアミンを得る；そして
ｇ)酢酸無水物とギ酸の混合物を、(Ｒ／Ｓ)−[１−(｛[４−(４−ブト−２−イニルオキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−ピリミジン−２−イルブチル]ヒドロキシルアミンの溶液に添加し、(Ｒ／Ｓ)−１−(｛[４−(ブト−２−イニルオキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミドを得る
段階を含む方法により製造できる。
【００９２】
本発明のさらなる態様は、したがって、エチル４−(ピリミジン−２−イル)ブタノエートを提供し、これは(Ｒ／Ｓ)−１−(｛[４−(ブト−２−イニルオキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミドの合成に使用する中間体である(上記工程のｃ)のパート参照)。
【化２０】
【００９３】
また提供されるのは、エチル４−(ピリミジン−２−イル)ブタノエートの製造法である。この方法は、根岸カップリングを使用する。根岸カップリングは、有機亜鉛試薬と、アリールハライドの交差結合を含み、炭素−炭素結合を形成する(Baba S., Negishi E., J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 6729-6731;Negishi E., King A., Okukado N., J Org, Chem.,1977, 42, 1821-1823)。
【化２１】
【００９４】
根岸カップリングは、有機亜鉛試薬以外の有機金属試薬を用いる他のカップリング法を超えるいくつかの利点がある。第一に、アリール基のｓｐ３中心への直接カップリングが可能である。第二に、有機亜鉛試薬は対応する有機ハライドから容易に製造でき、そして最後に有機亜鉛試薬の穏やかな性質は、エステル、ケトン、ニトリルおよびハライドのような感受性官能基が耐えることができることを意味する。根岸カップリングおよび他の遷移金属触媒交差架橋反応のさらなる詳細に関して、Yamamoto Y., Negishi E., J. Organomet. Chem., 1999, 576, 1-317およびその中の引用文献ならびにTsuji J., Palladium reagents and Catalysts, Wiley, New York(1995)およびその中の引用文献を指定する。
【００９５】
本発明のこの方法は、２−ハロピリミジン、２−トシルピリミジン、２−ピリミジニルトリフレートまたは２−ピリミジニルメシラートと、４−エトキシ−４−オキソ−ブチル亜鉛臭化物または４−エトキシ−４−オキソ−ブチル亜鉛ヨウ化物との触媒の存在下での反応を含む；
【化２２】
〔式中、Ｘはハロ、トリフレートまたはメシラートであり、Ｙは臭化物またはヨウ化物である〕。
【００９６】
本方法はさらに、粗製の得られた生成物を、テトラナトリウム塩のエチレンジアミンテトラ酢酸の水性溶液で洗浄することによる亜鉛塩副産物を除去する段階を含む。この段階は＞９９.９％の亜鉛塩副産物を除去する。
【００９７】
反応を、一貫した触媒活性を確実にするために不活性雰囲気下で行うことが好ましい。反応を非プロトン性溶媒中で行うことも好ましい。好ましくは非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジメトキシエチルグリコールジメチルエーテルであり、より好ましくは溶媒はテトラヒドロフランである。好ましくは、不活性雰囲気は窒素雰囲気である。
【００９８】
この方法で使用する適切な触媒はニッケルベースのおよびパラジウム(０)ベースの触媒を含む。しかしながら、パラジウム(０)ベースの触媒を使用するのが好ましい。好ましくはパラジウム(０)ベースの触媒は、トリフェニルホスフィンのようなプロモーターへのパラジウム(II)ベースの化合物への作用により産生する。より好ましくは、触媒はビス(アセトニトリル)パラジウム(II)ジクロライドおよびトリフェニルホスフィンから生成する。
【００９９】
本発明のさらなる態様は、ビス(アセトニトリル)パラジウム(II)ジクロライドおよびトリフェニルホスフィンを含む前触媒の、根岸カップリング反応における使用である。
２−ハロピリミジン、２−トシルピリミジン、２−ピリミジニルトリフレートおよび２−ピリミジニルメシラートは容易に入手可能であるか、または当業者の製造により容易に得ることができる。
【０１００】
４−エトキシ−４−オキソ−ブチル亜鉛臭化物は容易に入手可能であり、例えば、試薬の製造のために、亜鉛(II)シアニドのリチウムおよびナフタレンでの還元を用いていることが知られている(ＷＯ９３／１５０８６)Rieke Metals Inc. から購入できる。あるいは、４−エトキシ−４−オキソ−ブチル亜鉛臭化物は、４−ブロモブチレートとジエチル亜鉛およびマンガン(II)／銅(Ｉ)触媒系から、ＤＭＰＵ(１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジノン)中で製造できる(I. Klement, P Knochel, Tetrahedron Lett., 1994, 35, 1177−その内容を引用して本明細書に包含させる)。４−エトキシ−４−オキソ−ブチル亜鉛ヨウ化物は同様に製造でき、また、クロロトリメチルシラン／１,２−ジブロモエタンでの亜鉛／銅結合活性化反応の使用により(P. Knochel, M.C.P. Yeh, S.C. Berk, J. Talbert;J. Org. Chem., 1988, 53, 2392)または超音波処理の使用により製造し得る(E. Erdik, Tetrahedron, 1987, 43, 2203)。
【０１０１】
本発明の化合物における種々の環置換基のあるものが、標準芳香族性置換反応により挿入し得、または、慣用の官能基修飾により、上記の工程に先だってまたは直後に生成し得、それ自体本発明の態様に包含されることは明白である。このような反応および修飾は、例えば、芳香族性置換反応、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化の手段による置換基の挿入を含む。このような方法のための試薬および反応条件は化学分野では既知である。芳香族性置換反応の具体例は、濃硝酸を使用したニトロ基の挿入、例えば、フリーデル−クラフト条件下で、アシルハライドおよびルイス酸(アルミニウムトリクロライドのような)を使用したアシル基の挿入；フリーデル−クラフト条件下で、アシルハライドおよびルイス酸(アルミニウムトリクロライドのような)を使用したアルキル基の挿入；およびハロゲン基の挿入を含む。修飾の具体例は、ニトロ基からアミノ基への、例えば、ニッケル触媒での触媒的水素化による、または加熱しながら塩酸の存在下鉄での処理による還元；アルキルチオからアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化を含む。
【０１０２】
本明細書に記載の反応のいくつかで、化合物中の任意の感受性基を保護することが必要である／望ましいことも明白である。保護が必要であるか望ましい例と、適切な保護法は当分野の技術者に既知である。慣用の保護基を、標準法にしたがい使用し得る(説明のために、T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991参照)。このように、反応体がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシのような基を含む場合、本明細書に記載の反応のいくつかで、該基を保護することが望ましいであろう。
【０１０３】
アミノ基またはアルキルアミノ基の適切な保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変わる。したがって、例えば、アルカノイルまたはアルコキシカルボニル基のようなアシル基またはアロイル基を、例えば、水酸化アルカリ金属、例えばリチウムまたは水酸化ナトリウムのような適当な塩基との加水分解により除去し得る。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸またはトリフルオロ酢酸のような適当な酸での処理により除去し得、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム炭素のような触媒による水素化、またはルイス酸、例えばボロントリス(トリフルオロアセテート)での処理により除去し得る。１級アミノ基の適切な別の保護基は、例えば、フタロイル基であり、これはアルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの処理により、またはヒドラジンでの処理により除去し得る。
【０１０４】
ヒドロキシ基の適切な保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、またはアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変わる。したがって、例えば、アルカノイルのようなアシル基またはアロイル基は、例えば、水酸化アルカリ金属、例えばリチウムまたは水酸化ナトリウムのような適当な塩基との加水分解により除去し得る。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム炭素のような触媒による水素化により除去し得る。
【０１０５】
カルボキシ基の適切な保護基は、例えば、エステル化基、例えばメチルまたはエチル基(これらは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解により除去し得る)、または例えばtert−ブチル基(これは、例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により除去し得る)、または例えばベンジル基(これは、例えば、パラジウム炭素のような触媒による水素化により除去し得る)である。
【０１０６】
保護基は、合成の任意の簡便な段階で、化学分野で既知の慣用法を使用して除去し得る。
【０１０７】
前記のように、本発明で定義の化合物はメタロプロテイナーゼ阻害活性、そして特にＴＡＣＥ阻害活性を有する。この特性は、例えば、下記の方法を使用して評価し得る。
【０１０８】
単離酵素アッセイ
例えばＭＭＰ１３を含むマトリックスメタロプロテイナーゼファミリー。
組み換えヒトプロＭＭＰ１３は、Knauper et alに記載のように発現させ、精製し得る[V. Knauper et al.,(1996)The Biochemical Journal 271:1544-1550(1996)]。精製した酵素は、下記のように阻害剤の活性をモニターするのに使用し得る：精製したプロＭＭＰ１３を、１mMアミノフェニル水銀酸(ＡＰＭＡ)を用いて２１℃で２０時間活性化する；活性化ＭＭＰ１３(アッセイ当たり１１.２５ng)を、アッセイ緩衝液(０.１Ｍ ＮａＣｌ、２０mM ＣａＣｌ２、０.０２mM ＺｎＣｌ、０.０５％(ｗ／ｖ)ブリジ３５を含む０.１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ７.５))中で、合成基質７−メトキシクマリン−４−イル)アセチル.Ｐｒｏ.Ｌｅｕ.Ｇｌｙ.Ｌｅｕ.Ｎ−３−(２,４−ジニトロフェニル)−Ｌ−２,３−ジアミノプロピオニル.Ａｌａ.Ａｒｇ.ＮＨ２を用いて、阻害剤の存在下または非存在下で、３５℃で、４−５時間インキュベートする。活性は、λex ３２８nm、λem ３９３nmの蛍光の測定により決定する。パーセント阻害は下記のように計算する：
％阻害は、[蛍光阻害剤添加−蛍光バックグラウンド]を、[蛍光阻害剤非添加−蛍光バックグラウンド]で割ったものと等しい。
同様のプロトコールは、特定のＭＭＰに最適の基質と緩衝液の条件、例えばC. Graham Knight et al.,(1992)FEBS Lett. 296(3):263-266に記載のような条件を用いて、発現させ、精製したプロＭＭＰに使い得る。
【０１０９】
例えばＴＮＦコンバターゼを含むアダマライシンファミリー
本化合物がプロＴＮＦαコンバターゼ酵素(ＴＡＣＥ)を阻害する能力は、K. M. Mohler et al.,(1994)Nature 370:218-220に記載のように、ＴＨＰ−１の膜から得られた酵素である、一部精製し単離した酵素のアッセイを用いて評価し得る。精製した酵素の活性とその阻害は、試験化合物の存在下または非存在下、アッセイ緩衝液(０.１％(ｗ／ｖ)トリトンＸ−１００および２mM ＣａＣｌ２を含む５０mM Ｔｒｉｓ ＨＣｌ(ｐＨ７.４))中の、基質４',５'−ジメトキシフルオレセイニルＳｅｒ.Ｐｒｏ.Ｌｅｕ.Ａｌａ.Ｇｌｎ.Ａｌａ.Ｖａｌ.Ａｒｇ.Ｓｅｒ.Ｓｅｒ.Ｓｅｒ.Ａｒｇ.Ｃｙｓ(４−(３−スクシンイミド−１−イル)−フルオレセイン)−ＮＨ２を用いて、一部精製した酵素を２６℃で４時間インキュベートすることによって測定する。阻害の量は、λex ４９０nm、λem ５３０nmを用いた他は、ＭＭＰ１３と同様に測定する。基質は、下記のように合成する。基質のペプチド部分は、カップリング試薬としてＦｍｏｃ−アミノ酸とＯ−ベンズトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸(ＨＢＴＵ)を、少なくとも４倍または５倍過剰のＦｍｏｃ-アミノ酸とＨＢＴＵと共に用いる標準的な方法によって、手動または自動ペプチド合成装置のいずれかで、Ｆｍｏｃ−ＮＨ−Rink−ＭＢＨＡ−ポリスチレン樹脂上で合成した。Ｓｅｒ１とＰｒｏ２を二重にカップリングした。下記の側鎖保護方法を用いた；Ｓｅｒ１(But)、Ｇｌｎ５(トリチル)、Ａｒｇ８,１２(Pmc またはPbf)、Ｓｅｒ９,１０,１１(トリチル)、Ｃｙｓ１３(トリチル)。合成終了後、Ｎ末端のＦｍｏｃ保護基をＦｍｏｃ−ペプチジル−樹脂をＤＭＦで処理することにより除去した。このようにして得られたアミノ−ペプチジル−樹脂は、１.５−２当量の４',５'−ジメトキシフルオレセイン−４(５)−カルボン酸[Khanna & Ullman,(1980)Anal Biochem. 108:156-161(ＤＭＦ中のジイソプロピルカルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールで予め活性化した)]で、１.５−２時間７０℃で処理することにより、アシル化した。ジメトキシフルオレセイニル−ペプチドを、次に、水とトリエチルシランを各々５％ずつ含むトリフルオロ酢酸で処理することによって脱保護し、同時に樹脂から切断した。ジメトキシフルオレセイニル−ペプチドを、蒸発させ、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過することによって単離した。単離ペプチドをジイソプロピルエチルアミンを含むＤＭＦ中で、４−(Ｎ−マレイミド)−フルオレセインと反応させ、生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、最後に水性酢酸から凍結乾燥法によって単離した。生成物は、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳとアミノ酸分析によって特性決定した。
【０１１０】
本発明の化合物は、ＴＡＣＥに対して０.１ｎＭから５０μＭの範囲で活性であることが判明し、特に１０μＭの化合物１は７２％阻害をもたらし、そして１０μＭの化合物３は７２％阻害をもたらした。
【０１１１】
天然基質
アグリカン分解の阻害剤としての、本発明の化合物の活性は、例えばE. C. Arner et al.,(1998)Osteoarthritis and Cartilage 6:214-228;(1999)Journal of Biological Chemistry, 274(10), 6594-6601の開示に基づく方法と、そこで記載された抗体を用いてアッセイし得る。コラゲナーゼに対して阻害剤として作用する化合物の有効性は、T. Cawston and A. Barrett(1979)Anal. Biochem. 99:340-345に記載のように測定できる。
【０１１２】
細胞／組織ベースの活性におけるメタロプロテイナーゼ活性の阻害
ＴＮＦコンバターゼのような膜シェダーゼを阻害する薬剤としての試験
本発明の化合物がＴＮＦα生成の細胞内加工・処理を阻害する能力は、本質的にK. M. Mohler et al.,(1994)Nature 370:218-220 に記載されたように、ＴＨＰ−１細胞において、ＥＬＩＳＡを用いて放出されたＴＮＦを検出することによって評価し得る。類似の方法で、N. M. Hooper et al.,(1997)Biochem. J. 321:265-279に記載されたような他の膜分子の加工・処理またはシェディングを、適切な細胞株と、剥離(shed)タンパク質を検出するための適切な抗体を用いて試験し得る。
【０１１３】
細胞ベースの浸潤を阻害する薬剤としての試験
浸潤アッセイにおいて、本発明の化合物が細胞の移動を阻害することができるかは、A. Albini et al.,(1987)Cancer Research 47:3239-3245に記載のように測定し得る。
【０１１４】
全血ＴＮＦシェダーゼ活性を阻害する薬剤としての試験
本発明の化合物がＴＮＦα生成を阻害する能力を、ＴＮＦαの放出を刺激するために、ＬＰＳを用いたヒト全血アッセイにおいて評価する。ボランティアから得たヘパリン処理(１０単位／ml)したヒトの血液をプレートに添加し、ＲＰＭＩ１６４０＋重炭酸塩、ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン、１％ＤＭＳＯ中の試験化合物２０μｌ(デュプリケート)と、加湿(５％ＣＯ２／９５％空気)インキュベーター中で３０分間３７℃でインキュベートした後、２０μｌのＬＰＳ(E. coli. 0111:B4; 最終濃度１０μｇ／ml)を添加した。各アッセイは、溶媒のみまたはＬＰＳ(各６ウェル／プレート)とインキュベートした、そのままの血液のコントロールを含む。次いで、プレートを３７℃で６時間インキュベートし(加湿インキュベーター)、遠心し(２０００rpm、１０分間；４℃)、血漿を集め(５０−１００μｌ)、９６ウェルプレート中で−７０℃で保存し、次にＴＮＦαの濃度をＥＬＩＳＡによって分析した。
【０１１５】
インビトロ軟骨分解を阻害する薬剤としての試験
本発明の化合物が軟骨のアグリカンまたはコラーゲン構成成分の分解を阻害する能力は、本質的にK. M. Bottomley et al.,(1997)Biochem J. 323:483-488に記載のように評価できる。
【０１１６】
インビボ評価
抗ＴＮＦ剤としての試験
本発明の化合物のインビボでのＴＮＦα阻害剤としての能力を、ラットで評価する。簡単には、メスWistar Alderley Park(AP)ラット(９０−１００ｇ)のグループに、化合物(ラット５匹)または薬剤賦形剤(ラット５匹)を適切な経路、例えば経口(p.o.)、腹腔内(i.p.)、皮下(s.c.)で投与し、１時間後、リポポリサッカライド(ＬＰＳ)攻撃(３０μｇ／ラットｉ.ｖ.)する。ＬＰＳ攻撃６０分後、ラットに麻酔し、末端の血液サンプルを、後部大静脈を介して採る。血液を室温で２時間凝血させ、血清サンプルを得る。これらをＴＮＦαＥＬＩＳＡおよび化合物濃度分析のために−２０℃で貯蔵する。
【０１１７】
専用ソフトウエアでのデータ分析により、各化合物／投与量に関して計算する：
【数１】
【０１１８】
抗関節炎剤としての試験
抗関節炎剤としての本発明の化合物の活性は、D. E. Trentham et al.,(1977)J. Exp. Med. 146,:857に記載のように、コラーゲン誘発関節炎(ＣＩＡ)で試験する。このモデルにおいては、酸可溶性天然型タイプIIコラーゲンが、フロイント不完全アジュバント中で投与した場合、ラットにおける多発性関節炎を引き起こす。同条件をマウスと霊長類で関節炎を誘発するために用いることができる。
【０１１９】
医薬組成物
本発明のさらなる態様により、前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルを、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物が提供される。
【０１２０】
本組成物は、例えば、錠剤またはカプセルとして経口投与に、滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョンとして非経腸投与に(静脈内、皮下、筋肉内、血管内または輸液を含む)、軟膏またはクリームとして局所投与に、または坐薬として直腸投与に適した形であり得る。本組成物はまた吸入に適した形でもよい。
【０１２１】
一般に、上記組成物は慣用の賦形剤を使用して慣用法で製造し得る。
本発明の医薬組成物は、通常ヒトに、例えば、０.５から７５mg／kg体重(および好ましくは０.５から３０mg／kg体重)が投与されるように投与する。この一日量は必要に応じて分割投与で投与し得、投与する化合物の厳密な量および投与経路は、当分野で既知の原理にしたがい、処置する患者の体重、年齢、性別、そして特に処置する疾患状態に依存する。
典型的に、単位投与形は１mgから５００mgの本発明の化合物を含む。
【０１２２】
したがって、本発明のさらなる態様において、治療によるヒトのような温血動物を処置する方法において使用するための、前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルの使用が提供される。
【０１２３】
また提供されるのは、１個またはそれ以上のメタロプロテイナーゼ酵素により介在される疾患状態、特にＴＮＦαにより介在される疾患状態を処置する方法において使用するための、前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルである。
【０１２４】
さらに提供されるのは、ヒトのような温血動物における炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性／アトピー性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病、心臓血管疾患、再潅流傷害および悪性腫瘍を処置する方法において使用するための、前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルである。特に、前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルは、関節リウマチ、クローン病および乾癬、特に関節リウマチの処置の方法における使用のために提供される。前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルは、喘息またはＣＯＰＤのような呼吸器疾患を処置する方法において使用するために提供される。
【０１２５】
本発明のさらなる態様において、医薬として使用するための、前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルが提供される。
【０１２６】
また提供されるのは、１個またはそれ以上のメタロプロテイナーゼ酵素により介在される疾患状態、特にＴＮＦαにより介在される疾患状態の処置用医薬として使用するための、前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルである。
【０１２７】
さらに提供されるのは、ヒトのような温血動物における炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性／アトピー性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病、心臓血管疾患、再潅流傷害および悪性腫瘍の処置用医薬として使用するための、前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルである。特に、前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルは、関節リウマチ、クローン病および乾癬、および特に関節リウマチの処置用医薬として使用するために提供される。前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルは、喘息またはＣＯＰＤのような呼吸器疾患の処置用医薬として使用するためにも提供される。
【０１２８】
本発明の他の態様により、ヒトのような温血動物における１個またはそれ以上のメタロプロテイナーゼ酵素により介在される疾患状態、特にＴＮＦαにより介在される疾患状態の処置に使用する医薬の製造における、前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルの使用が提供される。
【０１２９】
また提供されるのは、ヒトのような温血動物における炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性／アトピー性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病、心臓血管疾患、再潅流傷害および悪性腫瘍の処置に使用する医薬の製造における、前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルの使用である。特に、前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルの、関節リウマチ、クローン病および乾癬、特に関節リウマチの処置に使用する医薬の製造における使用が提供される。前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルの、喘息またはＣＯＰＤのような呼吸器疾患の処置に使用する医薬の製造における使用も提供される。
【０１３０】
本発明のこの態様のさらなる特性により、有効量の式(１)の化合物を動物に投与することを含む、処置を必要とするヒトのような温血動物において、メタロプロテイナーゼ阻害効果を引き起こす方法を提供する。
【０１３１】
本発明のこの態様のさらなる特性により、有効量の式(１)の化合物を動物に投与することを含む、処置を必要とするヒトのような温血動物において、ＴＡＣＥ阻害効果を引き起こす方法を提供する。
【０１３２】
本発明のこの態様のさらなる特性により、有効量の式(１)の化合物を動物に投与することを含む、処置を必要とするヒトのような温血動物における自己免疫疾患、アレルギー性／アトピー性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病、心臓血管疾患、再潅流傷害および悪性腫瘍を処置する方法が提供される。
【０１３３】
また提供されるのは、有効量の式(１)の化合物を動物に投与することを含む、処置を必要とするヒトのような温血動物において、関節リウマチ、クローン病および乾癬、特に関節リウマチを処置する方法である。さらに提供されるのは、有効量の式(１)の化合物を動物に投与することを含む、処置を必要とするヒトのような温血動物における、喘息またはＣＯＰＤのような呼吸器疾患を処置する方法である。
【０１３４】
治療的薬剤における使用に加えて、式(１)の化合物およびその薬学的に許容される塩はまた、新規治療剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスのような実験動物における細胞サイクル活性の阻害剤の効果を評価するためのインビトロおよびインビボ試験系の開発および標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
【０１３５】
上記の他の医薬組成物、製造法、方法、使用および医薬製造特性において、本明細書に記載の本発明の化合物の別のかつ好ましい実施態様も適用される。
【０１３６】
実施例
次に、本発明を非限定的実施例により説明し、その中では特記しない限り以下のことが適用される：
(ｉ)温度は摂氏(℃)で記載する；操作は室温または環境温度で、すなわち、１８−２５℃の範囲の温度で行った；
(ii)有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた；溶媒の蒸発は、減圧下(６００−４０００パスカル；４.５−３０mmHg)、６０℃までの浴温度でロータリーエバポレーターを使用して行った；
(iii)クロマトグラフィーは、特記しない限り、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)はシリカゲルプレートで行った；“Bond Elut”カラムを言及している場合、これは、４０ミクロン粒子サイズのシリカを１０ｇまたは２０ｇ含むカラムを意味し、シリカは６０ml使い捨てシリンジに入れられ、多孔性ディスクで支持されており、商品名“Mega Bond Elut SI”としてVarian, Harbor City, California, USAから得た。“Isolute(登録商標)SCXカラム”を言及している場合、これは、International Sorbent Technology Ltd., 1st House, Duffryn Industrial Estate, Ystrad Mynach, Hengoed, Mid Glamorgan, UKから得た、ベンゼンスルホン酸(非末端キャップ(non-endcapped))を含むカラムを意味する。Flashmaster IIを言及している場合、これはJonesが販売しているＵＶ駆動自動クロマトグラフィーユニットを意味する；
【０１３７】
(iv)一般に反応の経過はＴＬＣでモニターし、反応時間は説明のためだけに記載する；
(ｖ)収率は、記載してある場合、説明のだめだけであり、必ずしも熱心な方法の開発により得ることができるものではない；方法は、より多くの材料が必要であった場合、繰り返した；
(vi)記載している場合、１Ｈ ＮＭＲデータを引用し、主要診断的プロトンに対するデルタ値の形であり、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する１００万分の１(ｐｐｍ)として示し、特記しない限り、ペルデューテリオ(perdeuterio)ＤＭＳＯ(ＣＤ３ＳＯＣＤ３)を溶媒として使用して、３００ＭＨｚで測定した；結合定数(Ｊ)はＨｚで示す；
(vii)化学記号はその通常の意味を有する；ＳＩ単位および記号を使用する；
(viii)溶媒比は、容積百分率で示す；
(ix)マススペクトル(ＭＳ)は、化学イオン化(ＡＰＣＩ)モードにおける７０電子ボルトの電子エネルギーで、直接暴露プローブを使用して行った；示されている場合、イオン化は電子スプレー(ＥＳ)により行った；ｍ／ｚの値が記載されている場合、一般的に、親質量を示すイオンのみを報告し、特記しない限り、引用した質量イオンは、陽性質量イオン−(Ｍ＋Ｈ)＋である；
(ｘ)ＬＣＭＳ特徴付けは、Gilson 233 XLサンプラーを備えたGilson 306ポンプとWaters ZMD4000質量分析計のペアを使用して行った。ＬＣは、５ミクロン粒子サイズの水対称４.６×５０カラムＣ１８から成った。溶離液は：Ａは水と０.０５％ギ酸および、Ｂはアセトニトリルと０.０５％ギ酸であった。溶離液勾配は６分間の９５％Ａから９５％Ｂであった。示されている場合、イオン化は電子スプレー(ＥＳ)により行った；ｍ／ｚの値が記載されている場合、一般的に、親質量を示すイオンのみを報告し、特記しない限り、引用した質量イオンは、陽性質量イオン−(Ｍ＋Ｈ)＋である、そして
(xi)以下の略語を使用する：
【表１】
【０１３８】
実施例１
(Ｒ／Ｓ)−１−(｛[４−(ブト−２−イニルオキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド
【化２３】
(Ｒ／Ｓ)−[１−(｛[４−(４−ブト−２−イニルオキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−ピリミジン−２−イルブチル]ヒドロキシルアミン(１７０mg、０.４３mmol)のＴＨＦ(５.０ml)中の撹拌した溶液に、予め生成した酢酸無水物(２００μｌ、２.１mmol)とギ酸(０.７５ml)の混合物を添加した。混合物をＲＴで２３時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、ＥｔＯＡｃ(１５ml)、続いて飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、反応混合物を４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ(１５ml)で希釈し、塩水(１０ml)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、蒸発させて、無色フィルムを得た。水性層をＤＣＭ(３×１０ml)で再抽出し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、先の生成物と合わせた。この残渣をクロマトグラフィー(Flashmaster II、溶離剤０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製し、混合物を得た。混合物をＭｅＯＨ(５ml)に再溶解し、Ｋ２ＣＯ３を添加した。１６時間後溶液を濃縮し、ＤＣＭと塩水に分配し、有機層を乾燥(Ｎａ２ＣＯ３)させ、濃縮して表題化合物を純粋油状物として得た(８４mg、４６％)。NMR(CDCl3): 8.69(d, 2H), 8.22 & 7.90(br s, 1H), 7.3(t, 1H), 4.1(q, 2H), 3.58(m, 1H), 3.3(m, 4H), 3.02(m, 2H), 2.83(m, 2H), and 1.8-1.47(m, 11H);MS: 425。
【０１３９】
出発物質(Ｒ／Ｓ)−[１−(｛[４−(４−ブト−２−イニルオキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−ピリミジン−２−イルブチル]ヒドロキシルアミンは下記のように製造した：
ｉ)溶液の４−ヒドロキシピペリジン(２０ｇ、１９８mmol)の２Ｍ水性水酸化ナトリウム(３５０ml)溶液に、メタンスルホニルクロライド(２５ml、３２３mmol)を１０分間にわたり添加した。溶液を環境温度でさらに１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(３００ml)に注ぎ、有機相を分離した。水性相をＥｔＯＡｃ(２×３００ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濾過した。濾液をＳＣＸ−２樹脂(２０ｇ)で１５分間処理し、その後濾過し、蒸発させて、４−ヒドロキシ−１−(メタンスルホニル)ピペリジンを白色固体(６.６２ｇ、１９％)として得た。NMR(CDCl3):3.95(m, 1H), 3.45(m, 2H), 3.10(m, 2H), 2.75(s, 3H), 1.95(m, 2H), 1.70(m, 2H)。
【０１４０】
ii)水素化ナトリウム(６０％分散、１.５ｇ、３７.５mmol)のＤＭＦ(３５０ml)中の懸濁液に、４−ヒドロキシ−１−(メタンスルホニル)ピペリジン(６.４ｇ、３５.７mmol)のＤＭＦ(５０ml)溶液を添加した。ＲＴで２０分間後、１−ブロモブト−２−イン(３.０ml、３４.３mmol)を急速に添加した。４時間後、ＲＴで水(５ml)を添加し、混合物を１６時間放置した。溶媒を濃縮し、得られた褐色油状物を塩水(２００ml)とＥｔＯＡｃ(２００ml)に分配した。水性相をＥｔＯＡｃ(２×２００ml)で抽出し、有機層を合わせた。合わせた抽出物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濃縮して褐色油状物を得、それをクロマトグラフィー(Flashmaster II、７０ｇシリカカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン勾配で溶出)で精製し、４−(ブト−２−イニルオキシ)−１−メタンスルホニルピペリジン(１.８ｇ、収率２２％)を得た。NMR(CDCl3): 4.14(q, 2H), 3.75(m, 1H), 3.35(m, 2H), 3.21(m, 2H), 2.77(s, 3H), 1.90(m, 2H), 1.85(t, 3H), 1.82(m, 2H)。
【０１４１】
iii)４−(ブト−２−イニルオキシ)−１−メタンスルホニルピペリジン(４６１mg、２mmol)のＴＨＦ(１５ml)中の撹拌した溶液に、−１５℃で、ＬｉＨＭＤＳ(４.４ml、ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液、４.４mmol)を添加した。溶液を次いでその温度で３０分間撹拌した。次いでエチル４−(ピリミジン−２−イル)ブタノエート(４００mg、２.１mmol)のＴＨＦ(１ml)溶液を滴下した。反応をゆっくり５℃に暖め、２０分後、水(２ml)を添加した。溶液を塩水(２０ml)とＥｔＯＡｃ(１０ml)に分配し、次いで水性層をＥｔＯＡｃ(１０ml)で再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)により、１−｛[４−(ブト−２−イニルオキシ)ピペリジニル]スルホニル｝−５−(ピリミジン−２−イル)ペンタン−２−オンを黄色油状物(２８６mg、３８％)として得た。NMR(CDCl3): 8.67(d, 2H), 7.13(t, 1H), 4.13(q, 2H), 3.96(s, 2 H), 3.72(m, 1H), 3.47(m, 2H), 3.22(m, 2H), 3.0(t, 2H), 2.84(t, 2H), 2.16(m, 2H), 1.98(m, 2H), 1.85(t, 3H), 1.76(m, 2H);MS: 380。
【０１４２】
iv)１−｛[４−(ブト−２−イニルオキシ)ピペリジニル]スルホニル｝−５−(ピリミジン−２−イル)ペンタン−２−オン(２８６mg、０.７５mmol)のＥｔＯＨ(５ml)中の撹拌した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(１５mg)を添加し、混合物をＲＴで撹拌した。２５分後、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ(２０ml)を添加した。有機層を塩水(２０ml)で洗浄しおよび水性フラクションをＥｔＯＡｃ(２０ml)で再抽出した。合わせた有機物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、蒸発させて(Ｒ／Ｓ)−１−｛[４−(ブト−２−イニルオキシ)ピペリジニル]スルホニル｝−５−(ピリミジン−２−イル)ペンタン−２−オール(２８６mg、１００％収率)を得た。NMR: 8.67(d, 2H), 7.14(t, 1H), 4.24(m, 1H), 4.13(q, 2H), 3.74(m, 1H), 3.56(br s, 1H), 3.42(m, 2H), 3.24(m, 2H), 3.02(m, 4H), 1.85(t, 3H), 1.81(m, 8H);MS: 382。
【０１４３】
ｖ)(Ｒ／Ｓ)−１−｛[４−(ブト−２−イニルオキシ)ピペリジニル]スルホニル｝−５−(ピリミジン−２−イル)ペンタン−２−オール(２８６mg、０.７５mmol)のＤＣＭ(５ml)中の撹拌した溶液に、トリエチルアミン(２６０μｌ、１.９mmol)、続いてメタンスルホニルクロライド(６５μｌ、０.８３mmol)を添加し、混合物をＲＴで撹拌した。２１時間後、反応混合物を塩水に注ぎ、ＤＣＭ(２０ml)で希釈し、分配した。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、蒸発させてクロマトグラフィー(Flashmaster II、１０ｇシリカカラム、０→１００％ヘキサンからＥｔＯＡｃ)で精製し、Ｅ−１−｛[４−(ブト−２−イニルオキシ)ピペリジニル]スルホニル｝−５−(ピリミジン−２−イル)ペント−１−エン(１５８mg、５８％収率)を得た。NMR: 8.68(d, 2H), 7.15(t, 1H), 6.76(dt, 1H), 6.12(d, 1H), 4.12(q, 2H), 3.68(m, 1H), 3.30(m, 2H), 3.05(m, 4H), 2.35(m, 2H), 2.04(m, 2H), 1.89(m, 2H), 1.84(t, 3H), 1.76(m, 2H);MS: 364。
【０１４４】
vi)Ｅ−１−｛[４−(ブト−２−イニルオキシ)ピペリジニル]スルホニル｝−５−(ピリミジン−２−イル)ペント−１−エン(１５８mg、０.４３mmol)のＴＨＦ(５ml)中の撹拌した溶液に、アルゴン下ヒドロキシルアミン(５０％水溶液、４５０μｌ)を添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を水(５ml)およびＥｔＯＡｃ(１５ml)に注ぎ、分配した有機層を塩水(５ml)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濃縮して(Ｒ／Ｓ)−[１−(｛[４−(４−ブト−２−イニルオキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−ピリミジン−２−イルブチル]ヒドロキシルアミン(１７０mg、１００％)を得、これを直ぐに最終段階に使用した。
【０１４５】
エチル４−(ピリミジン−２−イル)ブタノエートを下記のように製造した：
エチル４−(ピリミジン−２−イル)ブタノエート
【化２４】
２−ブロモピリミジン(８０ｇ、５００mmol)をＴＨＦ(４００ml)中スラリーにした。不活性雰囲気を、空気雰囲気を窒素で置き換え、続いてスラリーを窒素パージで脱ガスすることにより作った。ビス(アセトニトリル)パラジウム(II)クロライド(２.５mmol)およびトリフェニルホスフィン(７.５mmol)を入れ、続いて４−エトキシ−４−オキソ−ブチル亜鉛臭化物(ＴＨＦ中０.５Ｍ、約６００mmol)を９回に分け入れた。混合物を反応が完了するまで撹拌し、その時点で水を添加し、溶液をロータリーエバポレーターで油状物とした。ＤＣＭを添加し、この溶液を１Ｍ ＥＤＴＡ四ナトリウム塩、水および塩水で洗浄した。ＤＣＭ溶液を次いでロータリーエバポレーターで油状物とし、不純物の沈殿をもたらした。この混合物をＴＨＦに溶解し、濾過して不純物を除去し、次いで溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、所望のエチル４−(ピリミジン−２−イル)ブタノエートをオレンジ色油状物(９５.４ｇ、４９２mmol)として得た。1H NMR(400MHz): δ 8.73-8.72(d, 2H), 7.35-7.33(t, 1H), 4.07-4.02(q, 2H), 2.91-2.88(t, 2H), 2.38-2.34(t, 2H), 2.05-1.97(m, 2H), 1.20-1.16(t, 3H)。
【０１４６】
実施例２
(Ｒ／Ｓ)−１−[(｛４−[(ブト−２−イニルオキシ)メチル]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド
【化２５】
４−(ブト−２−イニルオキシメチル)−１−(メタンスルホニル)ピペリジン(３６０mg、１.４７mmol)(合成は下記)を４−(ブト−２−イニルオキシ)−１−メタンスルホニルピペリジンの代わりに使用した以外実施例１に記載の方法にしたがい、(Ｒ／Ｓ)−１−[(｛４−[(ブト−２−イニルオキシ)メチル]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド(１６９mg、０.３８mmol)を得た。NMR: 8.68(d, 2H), 8.48(s, 0.5H), 8.04(d, 0.5H), 7.23(t, 0.5H), 7.19(t, 0.5H), 4.08(m, 2H), 3.78(m, 2H), 3.3(m, 4H), 3.06(m, 4H), 2.78(m, 2H), 1.92(m, 2H), 1.85(t, 3H), 1.7(m, 7H);MS: 439。
【０１４７】
出発４−(ブト−２−イニルオキシメチル)−１−(メタンスルホニル)ピペリジンを下記のように製造した：
ｉ)ＤＣＭ(２５０ml)に溶解したピペリジン−４−イルメタノール(２ｇ、１７.４mmol)の撹拌した溶液に、トリエチルアミン(６ml、４３.５mmol)、続いてメタンスルホニルクロライド(３.０ml、３８.２mmol)を添加した。２.５時間、ＲＴ後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(５００ml)で希釈し、有機層を２Ｍ ＨＣｌ(１００ml)、ＮａＨＣＯ３(１００ml)、塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、蒸発させて、４−(メタンスルホニルオキシメチル)−１−メタンスルホニルピペリジンをオフホワイト色固体(４.５ｇ、９６％)として得た. NMR(CDCl3): 4.1(d, 2H), 3.86(m, 2H), 3.02(s, 3H), 2.79(s, 3H), 2.67(m, 2H), 1.89(m, 3H), 1.43(m, 2H)。
【０１４８】
ii)ブト−２−イン−１−オール(５５０ｕｌ、７.４mmol)のＤＭＦ(２５ml)中の撹拌した溶液に、水素化ナトリウム(３００mg、８.１mmol)を添加した。９０分間後、４−(メタンスルホニルオキシメチル)−１−メタンスルホニルピペリジン(２.０ｇ、７.４mmol)のＤＭＦ(３０ml)溶液を添加した。２時間、ＲＴで撹拌後、水(５ml)を添加し、混合物を褐色油状物まで濃縮した。これをＥｔＯＡｃ(１００ml)と塩水(１５０ml)に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で再抽出し、合わせた有機フラクションを乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、蒸発させてクロマトグラフィー(Flashmaster II、５０ｇシリカ、５０→１００％ヘキサンからＥｔＯＡｃ)で精製し、４−(ブト−２−イニルオキシメチル)−１−(メタンスルホニル)ピペリジン(６８０mg、２.８mmol、３７％)を得た。NMR(CDCl3): 4.07(q, 2H), 3.81(br m, 2H), 3.35( d, 2H), 2.76(s, 3H), 2.64(m, 2H), 1.8(m, 5H), 1.71(m, 1H), 1.35(m, 2H)。
【０１４９】
実施例３
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(ブト−２−イニルオキシ)メチル]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−メチルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド
【化２６】
(Ｒ／Ｓ)−２−｛[４−(ブト−２−イニルオキシメチル)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−メチルエチルヒドロキシルアミン(１１２mg、０.３７mmol)のＴＨＦ(５.０ml)中の撹拌した溶液に、予め生成した酢酸無水物(２００μｌ、２.１mmol)とギ酸(０.７５ml)の混合物を添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、ＥｔＯＡｃ(１０ml)、続いて飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、反応混合物を２時間撹拌した。混合物を塩水(１０ml)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、蒸発させて、薄黄色油状物を得た。この残渣をクロマトグラフィー(Flashmaster II、溶離剤０→６０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ)で精製し、(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(ブト−２−イニルオキシ)メチル]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−メチルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド(７５mg、０.２２mmol)を得た。NMR(CDCl3): 7.96(s, 1H), 4.36(m, 1H), 4.08(q, 2H), 3.77(m, 2H), 3.47(dd, 1H), 3.34(d, 2H), 2.90(dd, 2H), 2.75(m, 2H), 1.85(t, 3H), 1.82(m, 2H), 1.74(m, 1H), 1.48(d, 3H), 1.34(m, 2H);MS: 333。
【０１５０】
出発物質(Ｒ／Ｓ)−２−｛[４−(ブト−２−イニルオキシメチル)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−メチルエチルヒドロキシルアミンを下記のように製造した：
ｉ)４−(ブト−２−イニルオキシメチル)−１−メタンスルホニルピペリジン(上記で製造)(３２０mg、１.３mmol)のＴＨＦ(１０ml)中の撹拌した溶液に、−１７℃でアルゴン下ＬｉＨＭＤＳ(２.８ml、ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液、２.８mmol)を添加した。溶液を次いでこの温度で３０分間撹拌した。ジエチルクロロホスフェート(１９０μｌ、１.３１mmol)の溶液を次いで添加し、反応混合物を０℃でさらに５０分間撹拌した。アセトアルデヒド(１００μＬ、１.８mmol)を次いで添加した。１５時間後、反応を飽和塩化アンモニウム(１０ml)でクエンチした。有機相を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ(３０ml)で抽出した。合わせた有機物を合わせ、塩水(１０ml)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濃縮し、クロマトグラフィー(Flashmaster II、５０ｇシリカ、５０→１００％ヘキサンからＥｔＯＡｃ)を行い、Ｅ／Ｚ−｛１−[４−(４−ブト−２−イニルオキシメチル)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝プロプ−１−エンを黄色油状物として得た(１００mg、０.３７mmol)。MS: 272。
【０１５１】
ii)Ｅ／Ｚ−｛１−[４−(４−ブト−２−イニルオキシメチル)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝プロプ−１−エン(１００mg、０.３７mmol)のＴＨＦ(５ml)中の撹拌した溶液に、アルゴン下ヒドロキシルアミン(５０％水溶液、４５０μｌ)を添加し、混合物を週末にわたり撹拌した。混合物を水(５ml)およびＥｔＯＡｃ(１５ml)に注ぎ、分配した有機層を塩水(５ml)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して(Ｒ／Ｓ)−２−｛[４−(ブト−２−イニルオキシメチル)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−メチルエチルヒドロキシルアミン(１１２mg、０.３７mmol)を得た。これを直ぐに最終段階に使用した。
【０１５２】
実施例４
２−(４−ブト−２−イニルオキシメチルピペリジン−１−イルスルホニルメチル)−４−メチル−吉草酸ヒドロキシアミド
【化２７】
２−(４−ブト−２−イニルオキシメチルピペリジン−１−イルスルホニルメチル)−４−メチル吉草酸(３５０mg、０.９７mmol)のＤＣＭ(２０ml)中の撹拌した溶液に、ＤＭＦ(２滴)および塩化オキサリル(０.１ml、１.１６mmol)を添加した。反応物を１時間ＲＴで撹拌し、次にＲＴで蒸発乾固して黄色固体を得た。固体をＤＣＭ(６ml)に再溶解しヒドロキシルアミン(５０％ａｑ.、１.０ml)のＴＨＦ(１５ml)溶液に５分間にわたり滴下した。得られた溶液を１時間ＲＴで撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー(Flashmaster II、２０ｇシリカBond Elute、溶離剤５０％から８０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)で精製し、生成物を白色固体(１６０mg、０.４３mmol)として得た。NMR(400MHz, CDCl3)0.91(d, 3H), 0.93(d, 3H), 1.34(m, 2H), 1.71(m, 2H), 1.81(m, 1H), 1.85(t, 3H), 2.71(m, 2H), 2.83(dd, 1H), 3.35(d, 2H), 3.42(dd, 1H), 3.72(m, 2H), 4.08(q, 2H);MS: 375。
【０１５３】
出発物質２−(４−ブト−２−イニルオキシメチルピペリジン−１−イルスルホニルメチル)−４−メチル−吉草酸を下記のように製造した：
ｉ)−１６℃に冷却した４−ブト−２−イニルオキシメチル−１−メタンスルホニルピペリジン(５２０mg、２.１２mmol)のＴＨＦ(７ml)溶液に、ＬｉＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１.０Ｍ、２.２ml、２.２mmol)を添加した。溶液を−１６℃で１０分間撹拌した。この溶液に、３−イソブチル−オキシラン−２−オンのＴＨＦ溶液(ＬｉＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１.０Ｍ、２.３ml、２.３mmol)を、２−ブロモイソカプロン酸(４３１mg、２.２mmol)のＴＨＦ(７ml)溶液に−１６℃で添加して製造)を、−１６℃で滴下して添加した。撹拌をＲＴで１時間続けた。反応を塩化アンモニウム溶液(飽和水性、５ml)でクエンチした。２Ｍ ＨＣｌ(８ml)およびＥｔＯＡｃ(２０ml)を添加した。有機相を分離した。水性相をＥｔＯＡｃ(２０ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水(２０ml)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、蒸発させてクロマトグラフィー(Flashmaster II、５０ｇ、溶離剤５０→８０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)で精製し、２−(４−ブト−２−イニルオキシメチルピペリジン−１−イルスルホニルメチル)−４−メチル−吉草酸(３５０mg、０.９７mmol)を黄色油状物として得た。NMR(400MHz, CDCl3)0.94(d, 3H), 0.97(d, 3H), 1.30-1.74(8H, m), 1.85(t, 3H), 2.65(td, 1H), 2.75(m, 1H), 2.90(dd, 1H), 3.02(m, 1H), 3.45(d, 1H), 3.78(m, 2H), 4.08(m, 2H);MS 360。
【０１５４】
実施例５
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[プロプ−２−エニルオキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド
【化２８】
(Ｒ／Ｓ)−２−｛[４−[プロプ−２−エニルオキシ]ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチルヒドロキシルアミン(下記)(０.７５mmol)のＤＣＭ(１ml)溶液に、予め生成したギ酸(２ml)と酢酸無水物(１ml)の混合物を添加し、ＲＴで一晩撹拌した。次いでメタノール(５ml)を添加し、３０分間撹拌後、混合物を蒸発させた。残渣をメタノール(２ml)に再溶解し、ＲＴに一晩放置した。蒸発後、混合物をBond Elutクロマトグラフィー(１０ｇシリカ)で精製し、ＤＣＭから５％メタノールのＤＣＭ溶液の
勾配で溶出し、(Ｒ／Ｓ)−２−[プロプ−２−エニルオキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド(０.１６mmol、０.０５９ｇ)を固体として得た。MS: 369。
【０１５５】
出発(Ｒ／Ｓ)−２−｛[４−[プロプ−２−エニルオキシ]ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチルヒドロキシルアミンを下記のように製造した：
ｉ)トリエチルアミン(８.０ｇ、０.０７９mol)を、Ｅ−β−スチレンスルホニルクロライド(１２.０ｇ、０.０５９mol)および４−ヒドロキシピペリジン(８.０ｇ、０.０７９mol)のＴＨＦ(１００ml)中の撹拌した溶液にＲＴで添加した。撹拌を一晩続け、その後反応混合物を低容量まで減少させ、ＥｔＯＡｃ、続いて水性１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水に分配した。次いで有機フラクションを乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、蒸発させて、Ｅ−[４−ヒドロキシピペリジン−１−イルスルホニル]−２−フェニルエテンを得た。(12.75g;0.046mol);NMR(CDCl3): 1.5-1.8(m, 4H), 1.9-2.1(m, 2H), 3.0-3.2(m, 2H), 3.4-3.6(m, 2H), 3.85(s, 1H), 6.65(s, 1H), 7.3-7.6(m, 6H);MS: 268。
【０１５６】
ii)Ｅ−[４−ヒドロキシピペリジン−１−イルスルホニル]−２−フェニルエテン(０.２ｇ、０.７５mmol)をＤＭＦ(３ml)に溶解し、臭化アリル(１.５mmol)に添加した。アルゴンガスのカバーを試験管に導入し、その後固体水素化ナトリウム(０.１ｇ；油状物を含む)を注意深く３回に分けて、撹拌した反応物に添加した。撹拌を一晩続けた。水(５ml)を添加し(最初は滴下)、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(５ml)で抽出した。有機層を分離し、水性層を再びＥｔＯＡｃ(３ml)で洗浄した。合わせた有機物を蒸発させ、ＤＣＭ(５ml)に再溶解し、１０ｇシリカBond Elutカラムにかけ、ＤＣＭから２.５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液の勾配で溶出して、Ｅ−[４−[プロプ−２−エニルオキシ]ピペリジン−１−イルスルホニル]−２−フェニルエテンを得、それを最終段階に持って行った。
【０１５７】
iii)Ｅ−[４−[プロプ−２−エニルオキシ]ピペリジン−１−イルスルホニル]−２−フェニルエテンをＴＨＦ(１ml)に溶解し、試験管内の空気をアルゴンで排除した後にヒドロキシルアミンの水溶液(５０％溶液、１ml)を添加し、混合物を激しく一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ(１ml)を添加し、水性層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濃縮して(Ｒ／Ｓ)−２−｛[４−[プロプ−２−エニルオキシ]ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチルヒドロキシルアミンを得、それを最終段階に持って行った。
【０１５８】
実施例６および７
臭化アリルを適切なハライドに変えた以外実施例５に記載の方法にしたがい、下記の生成物を得た。
【表２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(１)：
【化１】
〔式中、
Ｚは−ＣＯＮＲ１５ＯＨおよび−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯから選択され；
Ｒ１５は水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基であり、該基は所望によりハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル(所望により１個またはそれ以上のＲ１７で置換されている)、アリール(所望により１個またはそれ以上のＲ１７で置換されている)、ヘテロアリール(所望により１個またはそれ以上のＲ１７で置換されている)、ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＯＲ５、−ＳＲ２、−ＳＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＯＲ２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ１６ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ２から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１６は水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１７はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキルおよびヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、ここで、該基は所望により１個またはそれ以上のハロで置換されており；
Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキルおよびヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、ここで、該基は所望により１個またはそれ以上のハロで置換されており；
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか；
またはＲ５とＲ６は、それらが結合している窒素と共にヘテロ環式４−から７−員環を形成し；
Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択される基であり、ここで、該基は所望によりハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているか；
またはＲ１とＲ８は、一緒に炭素環式または飽和ヘテロ環式３−から６−員環を形成し；
Ｒ３およびＲ４は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは０または１であり；
ｍは０または１であり；
Ｄは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフルオロであり；
Ｘは−(ＣＲ９Ｒ１０)−Ｑ−(ＣＲ１１Ｒ１２)ｕ−(ここで、ｕは０または１である)であり；
ＱはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択され；
ＢはＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、各々所望により独立してＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル(これらの基は、所望により１個またはそれ以上のハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＨＲ１３、−ＣＯＮＨＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＲ１３、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシで置換されている)から選択される基で置換されており；
Ｒ１３およびＲ１４は独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−５シクロアルキルであるか；
またはＲ１３とＲ１４は、それらが結合している窒素と共にヘテロ環式４−から７−員環を形成する。〕
の化合物、薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なそのエステル。
【請求項２】
式中、Ｘが−(ＣＨ２)−Ｏ−または−(ＣＨ２)−Ｏ−(ＣＨ２)−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式中、ＢがＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、各々所望により独立してＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルで置換されている、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
式中、Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり、ここで、Ｃ１−６アルキルまたはアリールは、所望によりＣ１−４アルキル、アリール(所望によりＲ１７で置換されている)およびヘテロアリール(所望によりＲ１７で置換されている)から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基(式中、Ｒ１７はハロまたはＣ１−４アルキルである)で置換されている、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
医薬として使用する、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
１個またはそれ以上のメタロプロテイナーゼ酵素により介在される疾患状態の処置用医薬の製造における、請求項１から４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７】
ＴＮＦαにより介在される疾患状態の処置用医薬の製造における、請求項１から４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物の有効量を動物に投与することを含む、処置を必要とするヒトのような温血動物における自己免疫疾患、アレルギー性／アトピー性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病、心臓血管疾患、再潅流傷害および悪性腫瘍の処置法。
【請求項９】
請求項１から４のいずれかに記載の化合物；かつ薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１記載の化合物の製造法であり、
式中、Ｚが−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯである場合：
ａ)式(２)のヒドロキシルアミンを式(１)の化合物に変換する段階；
【化２】
または、式中、Ｚが−ＣＯＮＲ１５ＯＨである場合：
ｂ)式(１４)の酸を式(１)の化合物に変換する段階；
【化３】
そして、その後、必要に応じて：
ｉ)式(１)の化合物を他の式(１)の化合物に変換し；
ii)任意の保護基を除去し；
iii)薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なエステルを形成する
段階を含む、方法。
【請求項１１】
エチル４−(ピリミジン−２−イル)ブタノエート。
【化４】
【請求項１２】
２−ハロピリミジン、２−トシルピリミジン、２−ピリミジニルトリフレート(triflate)または２−ピリミジニルメシラートと４−エトキシ−４−オキソ−ブチル亜鉛臭化物または４−エトキシ−４−オキソ−ブチル亜鉛ヨウ化物の触媒の存在下での反応を含む、方法；
【化５】
〔式中、Ｘはハロ、トリフレートまたはメシラートであり、Ｙは臭化物またはヨウ化物である。〕。
【請求項１３】
触媒がビス(アセトニトリル)パラジウム(II)ジクロライドとトリフェニルホスフィンから生成される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
ビス(アセトニトリル)パラジウム(II)ジクロライドとトリフェニルホスフィンの、根岸カップリング反応における使用。
【請求項１】
式(１)：
【化１】
〔式中、
Ｚは−ＣＯＮＲ１５ＯＨおよび−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯから選択され；
Ｒ１５は水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基であり、該基は所望によりハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル(所望により１個またはそれ以上のＲ１７で置換されている)、アリール(所望により１個またはそれ以上のＲ１７で置換されている)、ヘテロアリール(所望により１個またはそれ以上のＲ１７で置換されている)、ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＯＲ５、−ＳＲ２、−ＳＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＯＲ２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ１６ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ２から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１６は水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１７はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキルおよびヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、ここで、該基は所望により１個またはそれ以上のハロで置換されており；
Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキルおよびヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、ここで、該基は所望により１個またはそれ以上のハロで置換されており；
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか；
またはＲ５とＲ６は、それらが結合している窒素と共にヘテロ環式４−から７−員環を形成し；
Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択される基であり、ここで、該基は所望によりハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているか；
またはＲ１とＲ８は、一緒に炭素環式または飽和ヘテロ環式３−から６−員環を形成し；
Ｒ３およびＲ４は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは０または１であり；
ｍは０または１であり；
Ｄは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフルオロであり；
Ｘは−(ＣＲ９Ｒ１０)−Ｑ−(ＣＲ１１Ｒ１２)ｕ−(ここで、ｕは０または１である)であり；
ＱはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択され；
ＢはＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、各々所望により独立してＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル(これらの基は、所望により１個またはそれ以上のハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＨＲ１３、−ＣＯＮＨＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＲ１３、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシで置換されている)から選択される基で置換されており；
Ｒ１３およびＲ１４は独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−５シクロアルキルであるか；
またはＲ１３とＲ１４は、それらが結合している窒素と共にヘテロ環式４−から７−員環を形成する。〕
の化合物、薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なそのエステル。
【請求項２】
式中、Ｘが−(ＣＨ２)−Ｏ−または−(ＣＨ２)−Ｏ−(ＣＨ２)−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式中、ＢがＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、各々所望により独立してＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルで置換されている、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
式中、Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり、ここで、Ｃ１−６アルキルまたはアリールは、所望によりＣ１−４アルキル、アリール(所望によりＲ１７で置換されている)およびヘテロアリール(所望によりＲ１７で置換されている)から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基(式中、Ｒ１７はハロまたはＣ１−４アルキルである)で置換されている、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
医薬として使用する、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
１個またはそれ以上のメタロプロテイナーゼ酵素により介在される疾患状態の処置用医薬の製造における、請求項１から４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７】
ＴＮＦαにより介在される疾患状態の処置用医薬の製造における、請求項１から４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物の有効量を動物に投与することを含む、処置を必要とするヒトのような温血動物における自己免疫疾患、アレルギー性／アトピー性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病、心臓血管疾患、再潅流傷害および悪性腫瘍の処置法。
【請求項９】
請求項１から４のいずれかに記載の化合物；かつ薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１記載の化合物の製造法であり、
式中、Ｚが−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯである場合：
ａ)式(２)のヒドロキシルアミンを式(１)の化合物に変換する段階；
【化２】
または、式中、Ｚが−ＣＯＮＲ１５ＯＨである場合：
ｂ)式(１４)の酸を式(１)の化合物に変換する段階；
【化３】
そして、その後、必要に応じて：
ｉ)式(１)の化合物を他の式(１)の化合物に変換し；
ii)任意の保護基を除去し；
iii)薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なエステルを形成する
段階を含む、方法。
【請求項１１】
エチル４−(ピリミジン−２−イル)ブタノエート。
【化４】
【請求項１２】
２−ハロピリミジン、２−トシルピリミジン、２−ピリミジニルトリフレート(triflate)または２−ピリミジニルメシラートと４−エトキシ−４−オキソ−ブチル亜鉛臭化物または４−エトキシ−４−オキソ−ブチル亜鉛ヨウ化物の触媒の存在下での反応を含む、方法；
【化５】
〔式中、Ｘはハロ、トリフレートまたはメシラートであり、Ｙは臭化物またはヨウ化物である。〕。
【請求項１３】
触媒がビス(アセトニトリル)パラジウム(II)ジクロライドとトリフェニルホスフィンから生成される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
ビス(アセトニトリル)パラジウム(II)ジクロライドとトリフェニルホスフィンの、根岸カップリング反応における使用。
【公表番号】特表２００６−５０２９９０（Ｐ２００６−５０２９９０Ａ）
【公表日】平成１８年１月２６日（２００６．１．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５２０８３７（Ｐ２００４−５２０８３７）
【出願日】平成１５年７月９日（２００３．７．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００３／００２９８５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／００６９２７
【国際公開日】平成１６年１月２２日（２００４．１．２２）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１月２６日（２００６．１．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年７月９日（２００３．７．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００３／００２９８５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／００６９２７
【国際公開日】平成１６年１月２２日（２００４．１．２２）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]