ムスカリン受容体アンタゴニストとして有用なビフェニル化合物
本発明は、式（Ｉ）：
〔式中、ａ、ｂ、ｃ、ｍ、ｎ、ｑ、ｒ、Ｗ、Ｚ１、Ａｒ１、Ｚ２、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は明細書中に定義されるとおりである〕の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を提供する。式Ｉの化合物はムスカリン受容体アンタゴニストである。本発明は、この化合物を含有する薬学的組成物、この化合物を調製するためのプロセスおよび中間体、および肺障害を処置するためにこの化合物を使用する方法も提供する。
〔式中、ａ、ｂ、ｃ、ｍ、ｎ、ｑ、ｒ、Ｗ、Ｚ１、Ａｒ１、Ｚ２、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は明細書中に定義されるとおりである〕の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を提供する。式Ｉの化合物はムスカリン受容体アンタゴニストである。本発明は、この化合物を含有する薬学的組成物、この化合物を調製するためのプロセスおよび中間体、および肺障害を処置するためにこの化合物を使用する方法も提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ：
【化１】
〔式中：
ａは０または１〜５の整数であり；
各Ｒ１は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−ＳＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｅ、−ＮＲ１ｆＲ１ｇ、−ＮＲ１ｈＳ（Ｏ）２Ｒ１ｉ、および−ＮＲ１ｊＣ（Ｏ）Ｒ１ｋから独立して選択され；ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｈ、Ｒ１ｉ、Ｒ１ｊ、およびＲ１ｋはそれぞれ独立して水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ｂは０または１〜４の整数であり；
各Ｒ２は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｅ、−ＮＲ２ｆＲ２ｇ、−ＮＲ２ｈＳ（Ｏ）２Ｒ２ｉ、および−ＮＲ２ｊＣ（Ｏ）Ｒ２ｋから独立して選択され；ここでＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉ、Ｒ２ｊ、およびＲ２ｋはそれぞれ独立して水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ＷはＯまたはＮＷａをあらわし、Ｗａは水素または（１〜４Ｃ）アルキルをあらわし；
ｃは０または１〜５の整数であり；
各Ｒ３は、独立して（１〜４Ｃ）アルキルをあらわすか、または２個のＲ３基は結合して（１〜３Ｃ）アルキレン、（２〜３Ｃ）アルケニレンまたはオキシラン−２，３−ジイルを形成し；
ｍは０または１であり；
Ｒ４は水素、（１〜４Ｃ）アルキル、および（３〜４Ｃ）シクロアルキルから選択され；
ｎは０または１であり；
Ａｒ１はフェニレン基または酸素、窒素または硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含む（３〜５Ｃ）ヘテロアリーレン基をあらわし；ここで該フェニレン基またはヘテロアリーレン基は（Ｒ５）ｐで置換され、ｐは０または１〜４の整数であり、そして各Ｒ５はハロ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（１〜４Ｃ）アルコキシから独立して選択され；
ｑは０または１であり；
Ｒ６は水素、（１〜４Ｃ）アルキル、および（３〜４Ｃ）シクロアルキルから選択され；
ｒは０、１または２であり；
Ｒ７は水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（１〜４Ｃ）アルキレンＱ、−（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）Ｑ’、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキレンＱ’、および−Ｓ（Ｏ）２（１〜４Ｃ）アルキレンＱ’から選択され；ここでＱは−ＮＲ７ｂＲ７ｃおよびヘテロアリールから選択される窒素含有置換基であり；Ｑ’は−ＮＲ７ｄＲ７ｅおよびヘテロシクリルから選択される窒素含有置換基であり；Ｒ７ａは水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅはそれぞれ独立して水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたはヒドロキシフェニルをあらわし、そして（１〜４Ｃ）アルキルは置換されないか、またはアミド、シアノ、フリル、ヒドロキシル、およびメチルイミダゾリルから独立して選択される１個または２個の置換基によって置換され；該ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み、そして置換されないか、またはヒドロキシル、アミド、（１〜４Ｃ）アルコキシ、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２（１〜４Ｃ）アルキル、−（ＣＨ２）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキレンＯＨ、−ＮＲ７ｆＲ７ｇおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｈＲ７ｉから独立して選択される１個または２個の置換基によって置換され、ここでＲ７ｆ、Ｒ７ｇＲ７ｈおよびＲ７ｉはそれぞれ独立して水素または（１〜４Ｃ）アルキルをあらわし；そして該ヘテロアリールは１個または２個の窒素原子を含み；
Ｘ１は、（１〜３Ｃ）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）（１〜３Ｃ）アルキレン、（１〜３Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２（１〜３Ｃ）アルキレンおよび（１〜３Ｃ）アルキレンＳＯ２−から選択され；ここで任意のＸ１におけるアルキレン基は、（１〜４Ｃ）アルキルおよび−ＮＲＸａＲＸｂから独立して選択される１個または２個の置換基によって場合により置換され；ＲＸａおよびＲＸｂは、水素および（１〜４アルキル）から独立して選択され；
ｓは０、１または２であり；
各Ｒ８は、独立して（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、Ｎ，Ｎ−ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（２〜４Ｃ）アルコキシ、−ＯＲ８ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、−ＳＲ８ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ｅまたは−ＮＲ８ｆＲ８ｇをあらわし；Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆおよびＲ８ｇはそれぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、フェニルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり、ここで各フェニル基は、置換されないか、またはハロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基によって置換され；
Ｒ９は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキレンＮＲ９ａＲ９ｂ、およびフェニルから選択され、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立して水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；またはＲ９は、Ｒ８とともに１〜２個の酸素原子を有する環を形成し、該環は、置換されないか、または１個または２個の（１〜４Ｃ）アルキル置換基によって置換され；そして
Ｒ１、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｋ、Ｒ２、Ｒ２ａ〜Ｒ２ｋ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｇ、Ｒ９、およびＲ９ａ〜Ｒ９ｂ中の各アルキル基およびアルコキシ基は、場合により１〜５個のフルオロ置換基によって置換される〕
の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体。
【請求項２】
ａ、ｂおよびｃはそれぞれ０をあらわす、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＷはＯをあらわす、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｍは０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｎは０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｑは０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｒは１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒ１は、フェン−１，３−イレンをあらわす、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒ１は、２，５−チエニレンをあらわす、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ｍ、ｎおよびｑは０であり、そしてｒは１である、請求項８または請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４は、水素および（１〜４Ｃ）アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６は、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７は、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ１は、（１〜３Ｃ）アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ｓは、０または１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ｓは１であり、そしてＲ８は−ＯＲ８ａであり、Ｒ８ａは水素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ９は、水素および（１〜４Ｃ）アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物：
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（２−ヒドロキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（４−メトキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［２−（２−ヒドロキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［２−（４−メトキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（３−ヒドロキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（３，４−ジヒドロキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛５−［２−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］チオフェン−２−カルボニル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；および
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］エチルカルバモイル｝ベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１９】
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステルまたはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
薬学的に受容可能なキャリアと治療有効量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物とを含む薬学的組成物。
【請求項２１】
β２アドレナリン作用性受容体アゴニスト、ステロイド抗炎症剤、ホスホジエステラーゼ−４阻害剤、およびそれらの組み合わせから選択される治療有効量の薬剤をさらに含み、前記化合物およびこの薬剤がともに処方化されるかまたは別個に処方化される、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
β２アドレナリン作用性受容体アゴニストおよびステロイド系抗炎症薬剤を含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
以下の工程：
（ａ）式ＩＩ：
【化２】
の化合物またはそれらの塩と、式ＩＩＩ：
【化３】
〔式中Ｌ１は脱離基をあらわす〕
の化合物とを反応させる工程；または
（ｂ’） 式ＩＶｂ：
【化４】
の化合物と、式Ｖｂ：
【化５】
の化合物またはそれらの反応性誘導体とをカップリングさせる工程；または
（ｃ） 式ＶＩａ：
【化６】
の化合物またはそれらの反応性誘導体と、式ＶＩＩａ：
【化７】
の化合物とをカップリングさせる工程；または
（ｄ） 式ＶＩＩＩ：
【化８】
〔式中Ｌ１は脱離基をあらわす〕
の化合物と、式ＩＸ：
【化９】
の化合物とを反応させる工程；または
（ｅ） 式ＩＩの化合物と、式Ｘ：
【化１０】
の化合物とを還元剤存在下で反応させる工程；または
（ｆ） 式ＸＩ：
【化１１】
の化合物と、式ＩＸの化合物とを還元剤存在下で反応させる工程；を経て、
（ｇ） ｒ存在し得る任意の保護基を除去し式Ｉａの化合物（ここで、Ｚ１は−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−であり；Ｚ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−であり、そしてＹは：
【化１２】
である）を得る工程
を含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物を調製するプロセス。
【請求項２４】
式Ｉａの化合物の薬学的に受容可能な塩を形成する工程をさらに含む、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
請求項２３または請求項２４に記載のプロセスによって調製される生成物。
【請求項２６】
治療における使用、または医薬としての使用のための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
医薬を製造するための請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
前記医薬が哺乳動物のムスカリン受容体を拮抗するためのものである、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
前記医薬が肺障害を処置するためのものである、請求項２７に記載の使用。
【請求項３０】
前記医薬が気管支を拡張させるためのものである、請求項２７に記載の使用。
【請求項３１】
前記医薬が慢性閉塞性肺疾患またはぜんそくを処置するためのものである、請求項２７に記載の使用。
【請求項３２】
前記医薬がムスカリン受容体を含む生体系またはサンプルを研究するためのものである、請求項２７に記載の使用。
【請求項３３】
式Ｉａ’：
【化１３】
〔式中：
ａは０または１〜５の整数であり；
各Ｒ１は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−ＳＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｅ、−ＮＲ１ｆＲ１ｇ、−ＮＲ１ｈＳ（Ｏ）２Ｒ１ｉ、および−ＮＲ１ｊＣ（Ｏ）Ｒ１ｋから独立して選択され；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｈ、Ｒ１ｉ、Ｒ１ｊ、およびＲ１ｋはそれぞれ独立して水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ｂは０または１〜４の整数であり；
各Ｒ２は（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｅ、−ＮＲ２ｆＲ２ｇ、−ＮＲ２ｈＳ（Ｏ）２Ｒ２ｉ、および−ＮＲ２ｊＣ（Ｏ）Ｒ２ｋから独立して選択され；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉ、Ｒ２ｊ、およびＲ２ｋはそれぞれ独立して水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ＷはＯまたはＮＷａをあらわし、Ｗａは水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ｃは０または１〜５の整数であり；
各Ｒ３は独立して（１〜４Ｃ）アルキルをあらわすか、または２個のＲ３基は、結合して、（１〜３Ｃ）アルキレン、（２〜３Ｃ）アルケニレンまたはオキシラン−２，３−ジイルを形成し；
ｍは０または１であり；
Ｒ４は水素、（１〜４Ｃ）アルキル、および（３〜４Ｃ）シクロアルキルから選択され；
ｎは０または１であり；
Ａｒ１はフェニレン基または酸素、窒素または硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含む（３〜５Ｃ）ヘテロアリーレン基をあらわし；該フェニレン基またはヘテロアリーレン基は（Ｒ５）ｐで置換され、ここでｐは０または１〜４の整数であり、そして各Ｒ５はハロ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（１〜４Ｃ）アルコキシから独立して選択され；
ｑは０または１であり；
Ｒ６は水素、（１〜４Ｃ）アルキル、および（３〜４Ｃ）シクロアルキルから選択され；
ｒは０、１または２であり；
Ｒ１、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｋ、Ｒ２、Ｒ２ａ〜Ｒ２ｋ、Ｒ３、およびＲ５中の各アルキル基およびアルコキシ基は、１〜５個のフルオロ置換基によって場合により置換される〕
を有する、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の合成における中間体として有用な化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体。
【請求項３４】
以下から選択される、請求項３３に記載の化合物：
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛［３−（２−アミノエチルカルバモイル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛［６−（２−アミノエチルカルバモイル）ピリジン−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛［５−（２−アミノエチルカルバモイル）ピリジン−３−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛［６−（２−アミノエチルカルバモイル）ピリジン−３−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛［５−（２−アミノエチルカルバモイル）チオフェン−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛［５−（２−アミノエチルカルバモイル）フラン−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛［４−（２−アミノエチルカルバモイル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［３−（２−アミノエチルカルバモイル）ベンゾイルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；および
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛［５−（３−アミノプロピルカルバモイル）チオフェン−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１】
式Ｉａ：
【化１】
〔式中：
ａは０または１〜５の整数であり；
各Ｒ１は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−ＳＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｅ、−ＮＲ１ｆＲ１ｇ、−ＮＲ１ｈＳ（Ｏ）２Ｒ１ｉ、および−ＮＲ１ｊＣ（Ｏ）Ｒ１ｋから独立して選択され；ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｈ、Ｒ１ｉ、Ｒ１ｊ、およびＲ１ｋはそれぞれ独立して水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ｂは０または１〜４の整数であり；
各Ｒ２は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｅ、−ＮＲ２ｆＲ２ｇ、−ＮＲ２ｈＳ（Ｏ）２Ｒ２ｉ、および−ＮＲ２ｊＣ（Ｏ）Ｒ２ｋから独立して選択され；ここでＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉ、Ｒ２ｊ、およびＲ２ｋはそれぞれ独立して水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ＷはＯまたはＮＷａをあらわし、Ｗａは水素または（１〜４Ｃ）アルキルをあらわし；
ｃは０または１〜５の整数であり；
各Ｒ３は、独立して（１〜４Ｃ）アルキルをあらわすか、または２個のＲ３基は結合して（１〜３Ｃ）アルキレン、（２〜３Ｃ）アルケニレンまたはオキシラン−２，３−ジイルを形成し；
ｍは０または１であり；
Ｒ４は水素、（１〜４Ｃ）アルキル、および（３〜４Ｃ）シクロアルキルから選択され；
ｎは０または１であり；
Ａｒ１はフェニレン基または酸素、窒素または硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含む（３〜５Ｃ）ヘテロアリーレン基をあらわし；ここで該フェニレン基またはヘテロアリーレン基は（Ｒ５）ｐで置換され、ｐは０または１〜４の整数であり、そして各Ｒ５はハロ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（１〜４Ｃ）アルコキシから独立して選択され；
ｑは０または１であり；
Ｒ６は水素、（１〜４Ｃ）アルキル、および（３〜４Ｃ）シクロアルキルから選択され；
ｒは０、１または２であり；
Ｒ７は水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（１〜４Ｃ）アルキレンＱ、−（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）Ｑ’、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキレンＱ’、および−Ｓ（Ｏ）２（１〜４Ｃ）アルキレンＱ’から選択され；ここでＱは−ＮＲ７ｂＲ７ｃおよびヘテロアリールから選択される窒素含有置換基であり；Ｑ’は−ＮＲ７ｄＲ７ｅおよびヘテロシクリルから選択される窒素含有置換基であり；Ｒ７ａは水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅはそれぞれ独立して水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたはヒドロキシフェニルをあらわし、そして（１〜４Ｃ）アルキルは置換されないか、またはアミド、シアノ、フリル、ヒドロキシル、およびメチルイミダゾリルから独立して選択される１個または２個の置換基によって置換され；該ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み、そして置換されないか、またはヒドロキシル、アミド、（１〜４Ｃ）アルコキシ、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２（１〜４Ｃ）アルキル、−（ＣＨ２）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキレンＯＨ、−ＮＲ７ｆＲ７ｇおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｈＲ７ｉから独立して選択される１個または２個の置換基によって置換され、ここでＲ７ｆ、Ｒ７ｇＲ７ｈおよびＲ７ｉはそれぞれ独立して水素または（１〜４Ｃ）アルキルをあらわし；そして該ヘテロアリールは１個または２個の窒素原子を含み；
Ｘ１は、（１〜３Ｃ）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）（１〜３Ｃ）アルキレン、（１〜３Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２（１〜３Ｃ）アルキレンおよび（１〜３Ｃ）アルキレンＳＯ２−から選択され；ここで任意のＸ１におけるアルキレン基は、（１〜４Ｃ）アルキルおよび−ＮＲＸａＲＸｂから独立して選択される１個または２個の置換基によって場合により置換され；ＲＸａおよびＲＸｂは、水素および（１〜４アルキル）から独立して選択され；
ｓは０、１または２であり；
各Ｒ８は、独立して（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、Ｎ，Ｎ−ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（２〜４Ｃ）アルコキシ、−ＯＲ８ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、−ＳＲ８ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ｅまたは−ＮＲ８ｆＲ８ｇをあらわし；Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆおよびＲ８ｇはそれぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、フェニルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり、ここで各フェニル基は、置換されないか、またはハロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基によって置換され；
Ｒ９は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキレンＮＲ９ａＲ９ｂ、およびフェニルから選択され、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立して水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；またはＲ９は、Ｒ８とともに１〜２個の酸素原子を有する環を形成し、該環は、置換されないか、または１個または２個の（１〜４Ｃ）アルキル置換基によって置換され；そして
Ｒ１、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｋ、Ｒ２、Ｒ２ａ〜Ｒ２ｋ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｇ、Ｒ９、およびＲ９ａ〜Ｒ９ｂ中の各アルキル基およびアルコキシ基は、場合により１〜５個のフルオロ置換基によって置換される〕
の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体。
【請求項２】
ａ、ｂおよびｃはそれぞれ０をあらわす、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＷはＯをあらわす、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｍは０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｎは０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｑは０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｒは１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒ１は、フェン−１，３−イレンをあらわす、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒ１は、２，５−チエニレンをあらわす、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ｍ、ｎおよびｑは０であり、そしてｒは１である、請求項８または請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４は、水素および（１〜４Ｃ）アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６は、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７は、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ１は、（１〜３Ｃ）アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ｓは、０または１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ｓは１であり、そしてＲ８は−ＯＲ８ａであり、Ｒ８ａは水素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ９は、水素および（１〜４Ｃ）アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物：
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（２−ヒドロキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（４−メトキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［２−（２−ヒドロキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［２−（４−メトキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（３−ヒドロキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（３，４−ジヒドロキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛５−［２−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］チオフェン−２−カルボニル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；および
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］エチルカルバモイル｝ベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１９】
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステルまたはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
薬学的に受容可能なキャリアと治療有効量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物とを含む薬学的組成物。
【請求項２１】
β２アドレナリン作用性受容体アゴニスト、ステロイド抗炎症剤、ホスホジエステラーゼ−４阻害剤、およびそれらの組み合わせから選択される治療有効量の薬剤をさらに含み、前記化合物およびこの薬剤がともに処方化されるかまたは別個に処方化される、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
β２アドレナリン作用性受容体アゴニストおよびステロイド系抗炎症薬剤を含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
以下の工程：
（ａ）式ＩＩ：
【化２】
の化合物またはそれらの塩と、式ＩＩＩ：
【化３】
〔式中Ｌ１は脱離基をあらわす〕
の化合物とを反応させる工程；または
（ｂ’） 式ＩＶｂ：
【化４】
の化合物と、式Ｖｂ：
【化５】
の化合物またはそれらの反応性誘導体とをカップリングさせる工程；または
（ｃ） 式ＶＩａ：
【化６】
の化合物またはそれらの反応性誘導体と、式ＶＩＩａ：
【化７】
の化合物とをカップリングさせる工程；または
（ｄ） 式ＶＩＩＩ：
【化８】
〔式中Ｌ１は脱離基をあらわす〕
の化合物と、式ＩＸ：
【化９】
の化合物とを反応させる工程；または
（ｅ） 式ＩＩの化合物と、式Ｘ：
【化１０】
の化合物とを還元剤存在下で反応させる工程；または
（ｆ） 式ＸＩ：
【化１１】
の化合物と、式ＩＸの化合物とを還元剤存在下で反応させる工程；を経て、
（ｇ） ｒ存在し得る任意の保護基を除去し式Ｉａの化合物（ここで、Ｚ１は−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−であり；Ｚ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−であり、そしてＹは：
【化１２】
である）を得る工程
を含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物を調製するプロセス。
【請求項２４】
式Ｉａの化合物の薬学的に受容可能な塩を形成する工程をさらに含む、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
請求項２３または請求項２４に記載のプロセスによって調製される生成物。
【請求項２６】
治療における使用、または医薬としての使用のための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
医薬を製造するための請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
前記医薬が哺乳動物のムスカリン受容体を拮抗するためのものである、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
前記医薬が肺障害を処置するためのものである、請求項２７に記載の使用。
【請求項３０】
前記医薬が気管支を拡張させるためのものである、請求項２７に記載の使用。
【請求項３１】
前記医薬が慢性閉塞性肺疾患またはぜんそくを処置するためのものである、請求項２７に記載の使用。
【請求項３２】
前記医薬がムスカリン受容体を含む生体系またはサンプルを研究するためのものである、請求項２７に記載の使用。
【請求項３３】
式Ｉａ’：
【化１３】
〔式中：
ａは０または１〜５の整数であり；
各Ｒ１は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−ＳＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｅ、−ＮＲ１ｆＲ１ｇ、−ＮＲ１ｈＳ（Ｏ）２Ｒ１ｉ、および−ＮＲ１ｊＣ（Ｏ）Ｒ１ｋから独立して選択され；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｈ、Ｒ１ｉ、Ｒ１ｊ、およびＲ１ｋはそれぞれ独立して水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ｂは０または１〜４の整数であり；
各Ｒ２は（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｅ、−ＮＲ２ｆＲ２ｇ、−ＮＲ２ｈＳ（Ｏ）２Ｒ２ｉ、および−ＮＲ２ｊＣ（Ｏ）Ｒ２ｋから独立して選択され；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉ、Ｒ２ｊ、およびＲ２ｋはそれぞれ独立して水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ＷはＯまたはＮＷａをあらわし、Ｗａは水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ｃは０または１〜５の整数であり；
各Ｒ３は独立して（１〜４Ｃ）アルキルをあらわすか、または２個のＲ３基は、結合して、（１〜３Ｃ）アルキレン、（２〜３Ｃ）アルケニレンまたはオキシラン−２，３−ジイルを形成し；
ｍは０または１であり；
Ｒ４は水素、（１〜４Ｃ）アルキル、および（３〜４Ｃ）シクロアルキルから選択され；
ｎは０または１であり；
Ａｒ１はフェニレン基または酸素、窒素または硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含む（３〜５Ｃ）ヘテロアリーレン基をあらわし；該フェニレン基またはヘテロアリーレン基は（Ｒ５）ｐで置換され、ここでｐは０または１〜４の整数であり、そして各Ｒ５はハロ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（１〜４Ｃ）アルコキシから独立して選択され；
ｑは０または１であり；
Ｒ６は水素、（１〜４Ｃ）アルキル、および（３〜４Ｃ）シクロアルキルから選択され；
ｒは０、１または２であり；
Ｒ１、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｋ、Ｒ２、Ｒ２ａ〜Ｒ２ｋ、Ｒ３、およびＲ５中の各アルキル基およびアルコキシ基は、１〜５個のフルオロ置換基によって場合により置換される〕
を有する、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の合成における中間体として有用な化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体。
【請求項３４】
以下から選択される、請求項３３に記載の化合物：
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛［３−（２−アミノエチルカルバモイル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛［６−（２−アミノエチルカルバモイル）ピリジン−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛［５−（２−アミノエチルカルバモイル）ピリジン−３−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛［６−（２−アミノエチルカルバモイル）ピリジン−３−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛［５−（２−アミノエチルカルバモイル）チオフェン−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛［５−（２−アミノエチルカルバモイル）フラン−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛［４−（２−アミノエチルカルバモイル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［３−（２−アミノエチルカルバモイル）ベンゾイルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；および
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛［５−（３−アミノプロピルカルバモイル）チオフェン−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公表番号】特表２００８−５３３０２７（Ｐ２００８−５３３０２７Ａ）
【公表日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５００８９０（Ｐ２００８−５００８９０）
【出願日】平成１８年３月９日（２００６．３．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００８３１８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０９８９９９
【国際公開日】平成１８年９月２１日（２００６．９．２１）
【出願人】（５００１５４７１１）セラヴァンス， インコーポレーテッド (129)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年３月９日（２００６．３．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００８３１８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０９８９９９
【国際公開日】平成１８年９月２１日（２００６．９．２１）
【出願人】（５００１５４７１１）セラヴァンス， インコーポレーテッド (129)
【Ｆターム（参考）】
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