光学活性なジアルキルホスフィノメタン誘導体の製造方法
【課題】高い光学収率で且つ工業的に有利な方法で光学活性なジアルキルホスフィノメタン誘導体を製造し得る方法を提供すること。
【解決手段】ジメチルアルキルホスフィンボラン等のホスフィンボラン化合物、触媒量の光学活性アミン及び溶媒の存在下、有機リチウム化合物を添加する第一工程、第一工程終了後に、モノハロゲン化ホスフィンを加えるか、又はジハロゲン化ホスフィンを加えた後にグリニアル試薬を加える第二工程、及び第二工程で得られた生成物にテトラヒドロフラン−ボラン錯体等を加える第三工程を有することを特徴とする光学活性なジアルキルホスフィノメタン誘導体の製造方法。モノハロゲン化ホスフィン又はジハロゲン化ホスフィンを加える前に、テトラヒドロフラン等の配位性溶媒を加えることが好ましい。光学活性アミンはスパルテインであることが好ましい。
【解決手段】ジメチルアルキルホスフィンボラン等のホスフィンボラン化合物、触媒量の光学活性アミン及び溶媒の存在下、有機リチウム化合物を添加する第一工程、第一工程終了後に、モノハロゲン化ホスフィンを加えるか、又はジハロゲン化ホスフィンを加えた後にグリニアル試薬を加える第二工程、及び第二工程で得られた生成物にテトラヒドロフラン−ボラン錯体等を加える第三工程を有することを特徴とする光学活性なジアルキルホスフィノメタン誘導体の製造方法。モノハロゲン化ホスフィン又はジハロゲン化ホスフィンを加える前に、テトラヒドロフラン等の配位性溶媒を加えることが好ましい。光学活性アミンはスパルテインであることが好ましい。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不斉合成反応における不斉触媒の配位子として有用な光学活性なジアルキルホスフィノメタン誘導体の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
農薬や医薬品を始めとする光学活性な化合物の製造方法として、触媒的不斉合成が知られている。光学活性な触媒（以後、不斉触媒という）を用いて行う触媒的不斉合成反応は、ごく少量の不斉触媒を用いて大量の光学活性化合物を合成することができるため、工業的な利用価値が高い。有用な不斉触媒及びこれを構成する不斉配位子の一つとして、下記一般式（４）で表される光学活性ビスホスフィノメタン及びこのロジウム錯体が知られている（特許文献１参照）。
【０００３】
【化５】
【０００４】
特許文献１に記載の製造方法は、光学活性アミンである（−）−スパルテインを用い、sec−ブチルリチウムの存在下、リン原子上の不斉を保ったままアルキルジクロロホスフィンをカップリング反応させて、前記の一般式（４）で表される光学活性ビスホスフィノメタンを製造する方法である。
【０００５】
また、特許文献１に記載の化合物と骨格が一部異なるが、類似の構造を有する下記一般式（５）で表される化合物の製造方法も知られている（非特許文献１参照）。この方法においては、ホスフィンボランに（−）−スパルテイン−sec−ブチルリチウム錯体を作用させ、続いて塩化銅を加えることで目的とする化合物を得ている。
【０００６】
【化６】
【０００７】
【特許文献１】特開２０００−１３６１９３号公報 第４頁
【非特許文献１】J.Am.Chem.Soc., Vol.128, No.29, 2006, p.9336-9337
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかし、一般式（４）中のＲ基が嵩高い化合物や、一般式（４）中のメチル基を他の嵩高いアルキル基等に置換した化合物に対して、特許文献１の方法を適用しようとすると、カップリング反応が進まず、収率が非常に低くなることが判明した。また、反応で使用する（−）−スパルテインは非常に高価であり、反応後に回収して再使用するとしても、工業的な実施においては不利となる。一方、非特許文献１の方法は、（−）−スパルテインの使用量は少ないが、キラル化合物の収率が十分に高いとは言いがたい。
【０００９】
したがって本発明の目的は、従来よりも一層高い光学収率で且つ工業的に有利な方法で、光学活性なジアルキルホスフィノメタン誘導体を製造し得る方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは鋭意検討した結果、特許文献１に記載された方法では、下記構造式（６）で表されるように、sec−ブチルリチウムを介してスパルテインがホスフィンボランに配位した構造となり、反応点であるＣＨ2に近接するスパルテインが立体障害となり、反応性が悪く収率が低下するのではないかと考えた。
【００１１】
【化７】
【００１２】
また、非特許文献１に記載の方法では、一部のsec−ブチルリチウムが光学活性アミンを介さずホスフィンボランと直接反応してしまい、立体選択的脱プロトン化が起こらず、その結果、光学収率が低下するのではないかと考えた。そしてこれらの考察に基づき、光学活性アミンを触媒量用いるのみで、目的とする光学活性体を選択的に且つ高純度で得られる方法を見出した。
【００１３】
すなわち本発明は、下記一般式（１）
【化８】
で表される光学活性なジアルキルホスフィノメタン誘導体を製造する方法であって、
（Ｉ）下記一般式（２）
【化９】
で表されるホスフィン化合物及び触媒量の光学活性アミン及び溶媒の存在下、有機リチウム化合物を添加する第一工程、
（II）第一工程終了後に、下記一般式（３）
【化１０】
で表されるモノハロゲン化ホスフィンを加えるか、又は
下記一般式（３’）
【化１１】
で表されるジハロゲン化ホスフィンを加えた後にグリニアル試薬を加える第二工程、
（III）第二工程で得られた生成物に、テトラヒドロフラン−ボラン錯体を加えるか（Ｚが三水素化ホウ素基の場合）、該生成物を酸化させるか（Ｚが酸素原子の場合）、又は該生成物を硫黄と反応させる（Ｚが硫黄原子の場合）第三工程、を有することを特徴とする、光学活性なジアルキルホスフィノメタン誘導体の製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、高い光学収率で且つ工業的に有利な方法で光学活性なジアルキルホスフィノメタン誘導体を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、本発明をその好ましい実施形態に基づき説明する。本発明の製造方法は、第一工程、第二工程及び第三工程の三つの工程に大別される。それぞれの工程について以下に詳述する。
【００１６】
（Ｉ）第一工程
本発明の製造方法で使用する原料の一つは、前記の一般式（２）で表されるホスフィン化合物である。このホスフィン化合物におけるＲ1は、炭素数１〜１８、好ましくは１〜８の直鎖アルキル基、炭素数１〜１８、好ましくは１〜８の分岐のアルキル基、炭素数１〜１８、好ましくは１〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜１８、好ましくは１〜１０のアルキルシクロアルキル基、又はアダマンチル基を表す。但しＲ1はメチル基ではない。
【００１７】
Ｒ1としては、例えばエチル基、ｎ−プロピル基、sec−プロピル基、ｎ−ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ｎ−ヘキシル基、sec−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、sec−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、sec−オクチル基、tert−オクチル基、ｎ−デシル基、ｎ−ドデシル基、n-ヘキサデシル基、ｎ−オクタデシル基、シクロへキシル基、シクロオクチル基、アダマンチル基、メチルシクロヘキシル基等が挙げられる。これらの基を有するホスフィン化合物としては、一般式（２）においてＺが三水素化ホウ素である場合には、例えばジメチルエチルホスフィンボラン、ジメチルｎ−プロピルホスフィンボラン、ジメチルsec−プロピルホスフィンボラン、ジメチルｎ−ブチルホスフィンボラン、ジメチルsec−ブチルホスフィンボラン、ジメチルtert−ブチルホスフィンボラン等が挙げられる。
【００１８】
一般式（２）においてＺが酸素原子である場合のホスフィン化合物としては、例えばジメチルエチルホスフィンオキサイド、ジメチルｎ−プロピルホスフィンオキサイド、ジメチルsec−プロピルホスフィンオキサイド、ジメチルｎ−ブチルホスフィンオキサイド、ジメチルsec−ブチルホスフィンオキサイド、ジメチルtert−ブチルホスフィンオキサイド等が挙げられる。一般式（２）においてＺが硫黄原子である場合のホスフィン化合物としては、例えばジメチルエチルホスフィンオキサイド、ジメチルｎ−プロピルホスフィンオキサイド、ジメチルsec−プロピルホスフィンスルフィド、ジメチルｎ−ブチルホスフィンスルフィド、ジメチルsec−ブチルホスフィンスルフィド、ジメチルtert−ブチルホスフィンスルフィド等が挙げられる。
【００１９】
目的とするジアルキルホスフィノメタン誘導体が、リン原子上に不斉源を有するためには、上述のとおり、一般式（２）で示されるホスフィン化合物におけるＲ1はメチル基以外の基であることが必要である。またＲ1はメチル基よりも相対的に嵩高い基であることが好ましい。このようなホスフィン化合物としては、一般式（２）においてＺが三水素化ホウ素である場合、ジメチルアダマンチルホスフィンボラン、ジメチルtert−ブチルホスフィンボラン、ジメチルtert−オクチルホスフィンボラン、ジメチルメチルシクロヘキシルホスフィンボラン等が挙げられる。一般式（２）においてＺが酸素原子素である場合、ジメチルアダマンチルホスフィンオキシド、ジメチルtert−ブチルホスフィンオキシド、ジメチルtert−オクチルホスフィンオキシド、ジメチルメチルシクロヘキシルホスフィンオキシド等が挙げられる。一般式（２）においてＺが硫黄原子素である場合、ジメチルアダマンチルホスフィンスルフィド、ジメチルtert−ブチルホスフィンスルフィド、ジメチルtert−オクチルホスフィンスルフィド、ジメチルメチルシクロヘキシルホスフィンスルフィド等が挙げられる。
【００２０】
一般式（２）で示されるホスフィン化合物は、当該技術分野において公知の方法で製造することができる。例えば一般式（２）においてＺが三水素化ホウ素である場合、つまりホスフィン化合物がホスフィンボランであり、該ホスフィンボランとして例えばtert−ブチルジメチルホスフィンボランを製造する場合には、三塩化リン（ＰＣｌ3）にtert−ブチルマグネシウムクロリドを反応させ、次いで２当量のメチルマグネシウムブロミドを反応させた後、ボラン−テトラヒドロフラン錯体で処理することにより、目的物を得ることができる。
【００２１】
一般式（２）においてＺが酸素原子である場合、つまりホスフィン化合物がホスフィンオキサイドであり、該ホスフィンオキサイドとして例えばtert−ブチルジメチルホスフィンオキサイドを製造する場合には、前記のホスフィンボランを製造する際に用いたボラン−テトラヒドロフラン錯体に代えて、１〜２当量の過酸化水素で処理することにより容易に目的物を得ることができる。
【００２２】
一般式（２）においてＺが硫黄原子である場合、つまりホスフィン化合物がホスフィンスルフィドであり、該ホスフィンスルフィドとして例えばtert−ブチルジメチルホスフィンスルフィドを製造する場合には、tert−ブチルジメチルホスフィンに硫黄を１．０５等量添加すればよい。
【００２３】
光学活性アミンとしては、光学活性な第三級ジアミンやトリアミンを用いることができる。そのようなアミンとしては例えばスパルテイン、１，２−ビス−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シクロヘキサン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジアミンなどが挙げられる。これらのうちスパルテイン（（−）−スパルテイン）を用いることが好ましい。光学活性アミンは、後述するように触媒量用いられる。
【００２４】
有機リチウム化合物は、一般式（２）で表されるホスフィン化合物におけるプロキラルなメチル基の水素を脱プロトン化させるために用いられる。有機リチウム化合物の具体例としては、メチルリチウム、エチルリチウム、ｎ−プロピルリチウム、sec−プロピルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、ジメチルアミノリチウム、ジエチルアミノリチウム、ジイソプロピルアミノリチウム、ジフェニルアミノリチウム、ジベンジルアミノリチウムが挙げられる。特にｎ−ブチルリチウムやsec−ブチルリチウムを用いることが好ましい。
【００２５】
有機アルカリ金属化合物の使用量は、一般式（２）で表されるホスフィン化合物に対して１．０〜１．３当量、特に１．０〜１．１当量であることが好ましい。
【００２６】
第一工程において用いられる溶媒としては、上述した各化合物を可溶化するものが好ましく用いられる。具体例としてはトルエン、キシレンなどの芳香族溶媒、ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族溶媒、ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテルなどのエーテル系溶媒等が挙げられる。好ましくは、光学収率が良い点から、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒が用いられる。これら溶媒は単独で用いてもよく、或いは２種以上を混合して用いてもよい。溶媒の使用量は上述した各化合物の溶解度や経済性を考慮して適宜決定すればよい。
【００２７】
第一工程においては、光学活性アミンとホスフィン化合物が存在する系内に、有機リチウム化合物を添加することが重要である。この反応機構を、光学活性アミンとして（−）−スパルテインを用い、有機アルカリ化合物としてsec−ブチルリチウムを用いた場合を例にとり、以下のスキーム１に従って説明する。
【００２８】
【化１２】
【００２９】
反応系にホスフィン化合物１と触媒量の（−）−スパルテイン２とを予め仕込んでおき、そこにsec−ブチルリチウム３を徐々に添加する。反応系内に添加されたsec−ブチルリチウム３は、（−）−スパルテイン２と配位結合して錯体４を形成した直後に、ホスフィン化合物１のプロキラルなメチル基の水素をエナンチオ選択的に脱プロトン化し、（−）−スパルテインが当該メチル基の位置に配位する（化合物５）。sec−ブチルリチウムが更に添加されると、化合物５におけるプロキラルなメチル基に配位した（−）−スパルテインの結合が外れ、エナンチオ選択的にリチオ化されたホスフィン化合物６が生成する。また（−）−スパルテイン２は遊離状態となる。遊離状態となった（−）−スパルテイン２には、再度sec−ブチルリチウム３が結合して錯体４が形成される。以後は、上述の反応が繰り返される。この説明から明らかなように、ホスフィン化合物１のエナンチオ選択的リチオ化において（−）−スパルテインは触媒として作用する。
【００３０】
以上の反応スキームによれば、ホスフィン化合物１とsec−ブチルリチウム３とが直接反応しないので、ラセミ体の生成が非常に少なくなる。その結果、光学収率が高くなるという利点がある。更に、（−）−スパルテイン２による立体障害がないので、反応が進行しやすく収率が高くなるという利点もある。
【００３１】
更に、（−）−スパルテイン２は高価な化合物であることから、その使用量は少ないことが好ましい。上述のとおり（−）−スパルテイン２を触媒的に用いることは、その使用量が少なくなることを意味するので、上述のスキームによりホスフィン化合物１をエナンチオ選択的リチオ化できることは経済性の面から極めて有利である。（−）−スパルテイン２の使用量は、ホスフィン化合物１に対して０．０５〜０．５当量、特に０．１〜０．２当量という少量とすることができる。
【００３２】
ところで、（−）−スパルテイン及びホスフィン化合物は、何れもsec−ブチルリチウムと結合可能な化合物である。したがって（−）−スパルテイン及びホスフィン化合物が存在する反応系にsec−ブチルリチウムを添加すると、sec−ブチルリチウムの獲得に関して（−）−スパルテインとホスフィン化合物との間で競争反応が起こる。この場合、アミンである（−）−スパルテインの方が、ホスフィン化合物よりも反応速度が速いので、ホスフィン化合物がsec−ブチルリチウムによって直接リチオ化されることは少ない。尤も、反応系へのsec−ブチルリチウムの添加速度を高めたり、（−）−スパルテインの使用量を極端に減らしたりすると、ホスフィン化合物がsec−ブチルリチウムによって直接リチオ化されてしまい、エナンチオ選択性が低下することがある。この観点から、ホスフィン化合物と、光学活性アミンである（−）−スパルテインと、有機リチウム化合物であるsec−ブチルリチウムとによって生じる錯体の生成反応が、ホスフィン化合物と、有機アルカリ金属化合物であるsec−ブチルリチウムとの反応よりも優先的に起こるような添加速度でsec−ブチルリチウムを反応系に添加することが好ましい。具体的には、光学活性アミンの添加量が０．１当量以下の場合には、６時間以上の長時間をかけて有機リチウム化合物を添加することが好ましい。光学活性アミンの添加量が０．１当量超で且つ０．２当量以下の場合には、有機リチウム化合物の添加時間を３時間以上とすることが好ましい。光学活性アミンの添加量が０．２当量超で且つ０．４当量以下の場合には、有機リチウム化合物の添加時間を１．５時間以上とすることが好ましい。光学活性アミンの添加量が０．４当量超で且つ０．５当量以下の場合には、有機リチウム化合物の添加時間を１時間以上とすることが好ましい。
【００３３】
第一工程は窒素雰囲気等の不活性雰囲気下で行う。第一工程における反応温度は、−７０〜−８０℃とすることが、リチオ化されたホスフィン化合物６のエナンチオ選択性の向上が期待できる点から好ましい。
【００３４】
（II）第二工程
第二工程においては、第一工程でエナンチオ選択的にリチオ化されたホスフィン化合物と一般式（３）で表されるモノハロゲン化ホスフィンを反応させる。この反応によって、下記一般式（７）で表される化合物が得られる。また、一般式（３）で表されるモノハロゲン化ホスフィンを反応させることに代えて、一般式（３’）で表されるジハロゲン化ホスフィンを加えて反応させた後に、反応生成物にグリニアル試薬を加えて反応させることでも下記一般式（７）で表される化合物が得られる。
【００３５】
【化１３】
【００３６】
第二工程において、一般式（３）で表されるモノハロゲン化ホスフィンを用いる場合、該モノハロゲン化ホスフィンの添加量は、一般式（２）で表されるホスフィン化合物に対して１．０〜１．２当量、特に１．０〜１．１当量とすることが好ましい。モノハロゲン化ホスフィンを添加するときの温度は−７０〜−８０℃とすることが好ましい。また添加は、反応熱で温度が上がらないようにするために０．５〜１時間かけて徐々に行うことが好ましい。
【００３７】
一般式（３）において、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ炭素数１〜１８、好ましくは１〜８の直鎖アルキル基、炭素数１〜１８、好ましくは１〜８の分岐のアルキル基、炭素数１〜１８、好ましくは１〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜１８、好ましくは１〜１０のアルキルシクロアルキル基、アダマンチル基を表す。Ｒ2及びＲ3は同一でもよく或いは異なっていてもよい。また、一般式（３）において、Ｘで表されるハロゲンとしては、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられる。
【００３８】
一般式（３）で表されるモノハロゲン化ホスフィンとしては、例えば、ジメチルクロロホスフィン、ジエチルクロロホスフィン、ジ（ｎ−プロピル）クロロホスフィン、ジ（sec−プロピル）クロロホスフィン、ジ（ｎ−ブチル）クロロホスフィン、ジ（tert−ブチル）クロロホスフィン、ジ（sec−ブチル）クロロホスフィン、ジ（ｎ−ヘキシル）クロロホスフィン、ジ（sec−ヘキシル）クロロホスフィン、ジ（ｎ−ヘプチル）クロロホスフィン、ジ（sec−ヘプチル）クロロホスフィン、ジ（ｎ−オクチル）クロロホスフィン、ジ（sec−オクチル）クロロホスフィン、ジ（tert−オクチル）クロロホスフィン、ジ（ｎ−デシル）クロロホスフィン、ジ（ｎ−ドデシル）クロロホスフィン、ジ（ｎ−ヘキサデシル）クロロホスフィン、ジ（ｎ−オクタデシル）クロロホスフィン、メチルエチルクロロホスフィン、メチル（ｎ−ブチル）クロロホスフィン、メチル（tert−ブチル）クロロホスフィン、メチル（ｎ−オクチル）クロロホスフィン、メチル（tert−オクチル）クロロホスフィン、メチルアダマンチルクロロホスフィン、メチルシクロヘキシルクロロホスフィン、メチルシクロオクチルクロロホスフィン、メチル（メチルシクロヘキシル）クロロホスフィン等が挙げられる。
【００３９】
モノハロゲン化ホスフィンとして市販のものを使用してもよいし、或いは公知の製造方法により製造されたものを使用してもよい。公知の製造方法の一例としては、三塩化リンを出発原料として、以下の反応式に示すようなグリニアル反応により、ジアルキルクロロホスフィンを得る方法が挙げられる。
【００４０】
【化１４】
【００４１】
第二工程において、一般式（３’）で表されるジハロゲン化ホスフィンを用いる場合、該ジハロゲン化ホスフィンの添加量は、ホスフィン化合物に対して１〜２当量、特に１〜１．３当量とすることが好ましい。ジハロゲン化ホスフィンを添加するときの温度は−７０〜−８０℃とすることが好ましい。ジハロゲン化ホスフィンは、溶媒に溶解させた状態で添加することが好ましい。好ましい溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状又は鎖状エーテルや、トルエン、キシレン等の芳香族系炭化水素、ヘプタン、ヘキサン、ペンタン等の脂肪族炭化水素等が挙げられる。
【００４２】
ジハロゲン化ホスフィンは、第一工程でエナンチオ選択的にリチオ化されたホスフィン化合物と反応し、以下の化合物が生成する。
【００４３】
【化１５】
【００４４】
次いで反応系にグリニアル試薬を加え、前記の化合物におけるＰに結合したＸをグリニアル試薬におけるアルキル基と置換する。本工程で用いられるグリニアル試薬はＲ3ＭｇＸ（Ｒ3及びＸは前記と同義である）で表される化合物である。この反応によって上述の一般式（７）で表される化合物が得られる。グリニアル試薬の添加量は、一般式（２）で表されるホスフィン化合物に対して１〜２当量、特に１〜１．５当量であることが好ましい。
【００４５】
第二工程においては、反応系にモノハロゲン化ホスフィン又はジハロゲン化ホスフィンを加える前に、配位性溶媒を反応系に加えることが好ましい。そして、配位性溶媒を、リチオ化されたホスフィン化合物に配位させた後に、前記のモノハロゲン化ホスフィン又はジハロゲン化ホスフィンを添加することが好ましい。モノハロゲン化ホスフィン又はジハロゲン化ホスフィンの添加に先立ち配位性溶媒を加えることによって、プロトンが引き抜かれたプロキラルなホスフィン化合物のリチウム塩に配位性溶媒が配位し、反応点の周囲の嵩高さが解消され、反応が進行しやすくなるという利点がある。更に、前記のリチウム塩の溶解性が向上することと相まって反応性が高まるという利点もある。配位性溶媒とは、リチウムに配位することのできる溶媒を言う。その例としては、テトラヒドロフランやジオキサン等が挙げられる。これらのうち、テトラヒドロフランを用いることが、安全性の点から好ましい。
【００４６】
配位性溶媒の添加量は、一般式（２）で表されるホスフィン化合物に対して５〜２０倍モル、特に１０〜１５倍モルとすることが、反応系の濃度が適度なものとなり、十分な反応速度が得られる点から好ましい。配位性溶媒を添加するときの温度は−８０〜−５０℃とすることが好ましい。添加は一括添加でも良く、或いは徐々に添加してもよい。
【００４７】
配位性溶媒の添加後にモノハロゲン化ホスフィン又はジハロゲン化ホスフィンを添加して、リチオ化されたホスフィン化合物と反応させたら、反応系を熟成させることが好ましい。熟成の温度は−５０〜−２０℃とすることが好ましい。熟成時間は１０〜２０時間とすることが好ましい。ジハロゲン化ホスフィンを用いる場合には、熟成後に前記のグリニアル試薬を添加する。このようにして、前記の一般式（７）で示される化合物が得られる。
【００４８】
（III）第三工程
本工程においては、第二工程で得られた生成物である前記の一般式（７）で示される化合物に、テトラヒドロフラン−ボラン錯体を加えるか（Ｚが三水素化ホウ素基の場合）、該生成物を酸化させるか（Ｚが酸素原子の場合）、又は該生成物を硫黄と反応させる（Ｚが硫黄原子の場合）。これによって目的とする化合物である一般式（１）で表される化合物が得られる。
【００４９】
一般式（７）で表される化合物においてＺが三水素化ホウ素である場合には、該化合物をボラン化して、下記一般式（８）で示される化合物を得る。ボラン化のためには、熟成後の反応系にボラン−テトラヒドロフラン錯体を添加する。ボラン−テトラヒドロフラン錯体の添加量は、一般式（７）で示される化合物に対して１〜１．５当量とすることが好ましい。ボラン化は、−５０〜−２０℃で１〜２時間行うことが好ましい。
【００５０】
【化１６】
【００５１】
一般式（７）で表される化合物においてＺが酸素原子である場合には、該化合物を過酸化水素やｍ−クロロ過安息香酸などの酸化剤によって酸化することで、下記一般式（９）で表される化合物を得る。この酸化の方法に代えて、T. Imamotoらによってメイン・グループ・ケミストリー第１巻、第３３１−３３８頁に発表された方法によって一般式（９）で示される化合物を得てもよい。
【００５２】
【化１７】
【００５３】
一般式（７）で表される化合物においてＺが硫黄原子である場合には、該化合物を硫黄（Ｓ8）させることで、下記一般式（１０）で表される化合物を得る。この方法に代えて、T. Imamotoらによってメイン・グループ・ケミストリー第１巻、第３３１−３３８頁に発表された方法によって一般式（１０）で示される化合物を得てもよい。
【００５４】
【化１８】
【００５５】
以上のようにして得られた一般式（１）で表される化合物は、Ｒ2及びＲ3の何れか一方がメチル基で且つ他方がＲ1と同じである場合には、光学活性体とメソ体との混合物になっているので、これを常法（例えばカラムクロマトグラフィー）により分離して、光学活性体のみを単離すればよい。
【００５６】
以上のようにして得られた一般式（１）で表される化合物を、不斉合成反応における不斉触媒の配位子として用いるためには、該化合物における三水素化ホウ素基、酸素原子及び硫黄原子を、該化合物から除去して下記一般式（１１）で表されるホスフィン化合物とすればよい。
【００５７】
【化１９】
【００５８】
具体的には、三水素化ホウ素基を除去するためには、一般式（８）で表される化合物を脱ボラン化させて、一般式（１１）で表されるホスフィン化合物を遊離させればよい。ホスフィン化合物を遊離させるためには、例えばジエチルアミンやモルフォリンのような第二級アミン、DABCOやトリエチルアミンなどの塩基を用いる方法が知られている（J.Am.Chem.Soc., 112, p.5244(1990)；J.Am.Chem.Soc., 121, p.1090(1999)）。また、第三級アミンを過剰に用いる方法も知られている（J.Am.Chem.Soc., 121, p.1090(1999)）。更に、テトラフルオロホウ酸やトリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの強酸を用いる方法（Tetrahedron Lett., 35, 9319(1994);J.Organomet.Chem., 621, 120(2001);J.Am.Chem.Soc., 120, p.1635(1998）も知られている。これらの方法に加え、特開２００５−９７１３１号公報に記載されている、モレキュラーシーブの存在下、アルコール溶媒中でホスフィンボランからホスフィンを遊離させる方法を用いることもできる。
【００５９】
一般式（９）及び（１０）で表される化合物からそれぞれ酸素原子及び硫黄原子を除去するためには、例えばヘキサクロロジシラン（Ｓｉ2Ｃｌ6）を用いてこれらの化合物を還元すればよい。それによって一般式（１１）で表されるホスフィン化合物を得ることができる。
【００６０】
遊離された一般式（１１）で表されるホスフィン化合物を、ロジウムや銅等の金属に配位させることで不斉触媒が得られる。ホスフィン化合物から不斉触媒を得るには、例えば実験化学講座 第４版（日本化学会編、丸善株式会社発行）第18巻 第327〜353頁に記載されている方法を採用することができる。例えばロジウム錯体を得るには、ホスフィン化合物を［ＲｈＸ（ｄｉｅｎｅ）2］と反応させればよい。ここで、Ｘはハロゲン、ＢＦ4-、ＰＦ6-、ＣｌＯ4-などを表し、ｄｉｅｎｅは１，５−シクロオクタジエンやビシクロ［２，２，１］ヘプタ−２，５−ジエンなどの二座配位化合物である。このロジウム錯体におけるホスフィン化合物とロジウムのモル比は好ましくは１〜２：１である。
【００６１】
このようにして得られた不斉触媒は、例えば不飽和カルボン酸の不斉水素化による光学活性な飽和カルボン酸又はそのエステルの製造や、プロキラルなケトンの不斉ヒドロシリル化による光学活性な第二級アルコールの製造を始めとして、種々の不斉合成に好適に用いることができる。
【実施例】
【００６２】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。特に断らない限り「％」は「重量％」を意味する。
【００６３】
〔実施例１〕
１，１−ビス［ボラナート（tert−ブチル）メチルホスフィノ］メタンの合成
５００ｍｌの四つ口フラスコを十分に乾燥させ、Ｎ2雰囲気下で室温にて、tert−ブチルジメチルホスフィンボラン（５．２ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）及び（−）−スパルテイン（１．８ｇ、０．２ｅｑ）を仕込み、ヘキサン（２０ｍｌ）とメチルtert−ブチルエーテル（２０ｍｌ）で溶解させた。次いで、ドライアイス−アセトンバスにて−７８℃まで冷却し、sec−ブチルリチウム（４３．３ｍｌ、１．１ｅｑ）を３時間かけてゆっくりと滴下した。滴下後の反応液は混濁していた。続いて、反応液にテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を添加した。反応液は黄色透明になった。この反応液に、tert−ブチルジクロロホスフィン（６．５ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）のメチルtert−ブチルエーテル溶液（４０ｍｌ）を３０分間にわたって徐々に滴下した。反応液を−５０℃まで昇温させ、１８時間攪拌熟成させた。熟成後、この反応液を徐々に０℃まで昇温し、３９．３ｍｌのメチルマグネシウムブロミド（１．０Ｍの溶液、３９．３ｍｍｏｌ）を滴下した後、９８．５ｍｌのボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液、９８．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応液を室温まで昇温した。反応終了後、５％塩酸によりスパルテインを除去し、酢酸エチルを加え反応液のｐＨが中性近辺になるまで水洗を行った。引き続き有機層を硫酸マグネシウムによって脱水し濃縮した。なお１回目の廃水は再抽出した。濃縮後、カラムクロマトグラフィーにより未反応の原料及び不純物を除去した。この化合物をメタノールにより再結晶を行い、（Ｒ，Ｒ）−１，１−ビス［ボラナート（tert−ブチル）メチルホスフィノ］メタンを得た。（３．８ｇ、Ｙｐ＝３８％、９９％ｅｅ）。
【００６４】
〔実施例２〕
１，１−ビス［ボラナート（tert−ブチル）メチルホスフィノ］メタンの合成
５００ｍｌの四つ口フラスコを十分に乾燥させ、Ｎ2雰囲気下で室温にて、tert−ブチルジメチルホスフィンボラン（５．０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）及び（−）−スパルテイン（１．７ｇ、０．２ｅｑ）を仕込み、ヘキサン（２０ｍｌ）とメチルtert−ブチルエーテル（２０ｍｌ）で溶解させた。次いで、ドライアイス−アセトンバスにて−７８℃まで冷却し、sec−ブチルリチウム（４１．７ｍｌ、１．１ｅｑ）を３時間かけてゆっくりと滴下した。滴下後の反応液は混濁していた。この反応液に、tert−ブチルジクロロホスフィン（６．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）のメチルtert−ブチルエーテル溶液（４０ｍｌ）を３０分間にわたって徐々に滴下した。反応液を−５０℃まで昇温させ、１８時間攪拌熟成させた。熟成後、この反応液を徐々に０℃まで昇温し、３７．８ｍｌのメチルマグネシウムブロミド（１．０Ｍの溶液、３７．８ｍｍｏｌ）を滴下した後、９４．７ｍｌのボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液、９４．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応液を室温まで昇温した。反応終了後、５％塩酸によりスパルテインを除去し、酢酸エチルを加え反応液のｐＨが中性近辺になるまで水洗を行った。引き続き有機層を硫酸マグネシウムによって脱水し濃縮した。なお１回目の廃水は再抽出した。濃縮後、カラムクロマトグラフィーにより未反応の原料及び不純物を除去した。この化合物をメタノールにより再結晶を行い、（Ｒ，Ｒ）−１，１−ビス［ボラナート（tert−ブチル）メチルホスフィノ］メタンを得た。（２．６ｇ、Ｙｐ＝２８％、９９％ｅｅ）。
【００６５】
〔比較例１〕
１，１−ビス［ボラナート（tert−ブチル）メチルホスフィノ］メタンの合成
５００ｍｌの四つ口フラスコを十分に乾燥させ、Ｎ2雰囲気下で室温にて、（−）−スパルテイン（７．８ｇ、１．１ｅｑ）を仕込み、ヘキサン（３０ｍｌ）とメチルtert−ブチルエーテル（３０ｍｌ）で溶解させた。次いで、ドライアイス−アセトンバスにて−７８℃まで冷却し、sec−ブチルリチウム（３３．３ｍｌ、１．１ｅｑ）を滴下した。１時間攪拌熟成後、tert−ブチルジメチルホスフィンボラン（４．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を仕込み、更に１時間攪拌熟成を行った。この後、tert−ブチルジクロロホスフィン（５．１ｇ、３１．８ｍｍｏｌ） のメチルtert−ブチルエーテル溶液（３０ｍｌ）を３０分間にわたって徐々に滴下した。反応液を−５０℃まで昇温させ、２０時間攪拌熟成させた。熟成後、この反応液を徐々に０℃まで昇温し、３０．３ｍｌのメチルマグネシウムブロミド（１．０Ｍの溶液、３０．３ｍｍｏｌ）を滴下した後、１２１．０ｍｌのボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液、１２１．０ｍｌ）を添加し、次いで反応液を室温まで昇温した。反応終了後、５％塩酸によりスパルテインを除去し、酢酸エチルを加え反応液のｐＨが中性近辺になるまで水洗を行った。引き続き有機層を硫酸マグネシウムによって脱水し濃縮した。なお１回目の廃水は再抽出した。濃縮後、カラムクロマトグラフィーにより未反応の原料及び不純物を除去した。この化合物をメタノールにより再結晶を行い、（Ｒ，Ｒ）−１，１−ビス［ボラナート（tert−ブチル）メチルホスフィノ］メタンを得た。（１．５ｇ、Ｙｐ＝２０％、９９％ｅｅ）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不斉合成反応における不斉触媒の配位子として有用な光学活性なジアルキルホスフィノメタン誘導体の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
農薬や医薬品を始めとする光学活性な化合物の製造方法として、触媒的不斉合成が知られている。光学活性な触媒（以後、不斉触媒という）を用いて行う触媒的不斉合成反応は、ごく少量の不斉触媒を用いて大量の光学活性化合物を合成することができるため、工業的な利用価値が高い。有用な不斉触媒及びこれを構成する不斉配位子の一つとして、下記一般式（４）で表される光学活性ビスホスフィノメタン及びこのロジウム錯体が知られている（特許文献１参照）。
【０００３】
【化５】
【０００４】
特許文献１に記載の製造方法は、光学活性アミンである（−）−スパルテインを用い、sec−ブチルリチウムの存在下、リン原子上の不斉を保ったままアルキルジクロロホスフィンをカップリング反応させて、前記の一般式（４）で表される光学活性ビスホスフィノメタンを製造する方法である。
【０００５】
また、特許文献１に記載の化合物と骨格が一部異なるが、類似の構造を有する下記一般式（５）で表される化合物の製造方法も知られている（非特許文献１参照）。この方法においては、ホスフィンボランに（−）−スパルテイン−sec−ブチルリチウム錯体を作用させ、続いて塩化銅を加えることで目的とする化合物を得ている。
【０００６】
【化６】
【０００７】
【特許文献１】特開２０００−１３６１９３号公報 第４頁
【非特許文献１】J.Am.Chem.Soc., Vol.128, No.29, 2006, p.9336-9337
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかし、一般式（４）中のＲ基が嵩高い化合物や、一般式（４）中のメチル基を他の嵩高いアルキル基等に置換した化合物に対して、特許文献１の方法を適用しようとすると、カップリング反応が進まず、収率が非常に低くなることが判明した。また、反応で使用する（−）−スパルテインは非常に高価であり、反応後に回収して再使用するとしても、工業的な実施においては不利となる。一方、非特許文献１の方法は、（−）−スパルテインの使用量は少ないが、キラル化合物の収率が十分に高いとは言いがたい。
【０００９】
したがって本発明の目的は、従来よりも一層高い光学収率で且つ工業的に有利な方法で、光学活性なジアルキルホスフィノメタン誘導体を製造し得る方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは鋭意検討した結果、特許文献１に記載された方法では、下記構造式（６）で表されるように、sec−ブチルリチウムを介してスパルテインがホスフィンボランに配位した構造となり、反応点であるＣＨ2に近接するスパルテインが立体障害となり、反応性が悪く収率が低下するのではないかと考えた。
【００１１】
【化７】
【００１２】
また、非特許文献１に記載の方法では、一部のsec−ブチルリチウムが光学活性アミンを介さずホスフィンボランと直接反応してしまい、立体選択的脱プロトン化が起こらず、その結果、光学収率が低下するのではないかと考えた。そしてこれらの考察に基づき、光学活性アミンを触媒量用いるのみで、目的とする光学活性体を選択的に且つ高純度で得られる方法を見出した。
【００１３】
すなわち本発明は、下記一般式（１）
【化８】
で表される光学活性なジアルキルホスフィノメタン誘導体を製造する方法であって、
（Ｉ）下記一般式（２）
【化９】
で表されるホスフィン化合物及び触媒量の光学活性アミン及び溶媒の存在下、有機リチウム化合物を添加する第一工程、
（II）第一工程終了後に、下記一般式（３）
【化１０】
で表されるモノハロゲン化ホスフィンを加えるか、又は
下記一般式（３’）
【化１１】
で表されるジハロゲン化ホスフィンを加えた後にグリニアル試薬を加える第二工程、
（III）第二工程で得られた生成物に、テトラヒドロフラン−ボラン錯体を加えるか（Ｚが三水素化ホウ素基の場合）、該生成物を酸化させるか（Ｚが酸素原子の場合）、又は該生成物を硫黄と反応させる（Ｚが硫黄原子の場合）第三工程、を有することを特徴とする、光学活性なジアルキルホスフィノメタン誘導体の製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、高い光学収率で且つ工業的に有利な方法で光学活性なジアルキルホスフィノメタン誘導体を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、本発明をその好ましい実施形態に基づき説明する。本発明の製造方法は、第一工程、第二工程及び第三工程の三つの工程に大別される。それぞれの工程について以下に詳述する。
【００１６】
（Ｉ）第一工程
本発明の製造方法で使用する原料の一つは、前記の一般式（２）で表されるホスフィン化合物である。このホスフィン化合物におけるＲ1は、炭素数１〜１８、好ましくは１〜８の直鎖アルキル基、炭素数１〜１８、好ましくは１〜８の分岐のアルキル基、炭素数１〜１８、好ましくは１〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜１８、好ましくは１〜１０のアルキルシクロアルキル基、又はアダマンチル基を表す。但しＲ1はメチル基ではない。
【００１７】
Ｒ1としては、例えばエチル基、ｎ−プロピル基、sec−プロピル基、ｎ−ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ｎ−ヘキシル基、sec−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、sec−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、sec−オクチル基、tert−オクチル基、ｎ−デシル基、ｎ−ドデシル基、n-ヘキサデシル基、ｎ−オクタデシル基、シクロへキシル基、シクロオクチル基、アダマンチル基、メチルシクロヘキシル基等が挙げられる。これらの基を有するホスフィン化合物としては、一般式（２）においてＺが三水素化ホウ素である場合には、例えばジメチルエチルホスフィンボラン、ジメチルｎ−プロピルホスフィンボラン、ジメチルsec−プロピルホスフィンボラン、ジメチルｎ−ブチルホスフィンボラン、ジメチルsec−ブチルホスフィンボラン、ジメチルtert−ブチルホスフィンボラン等が挙げられる。
【００１８】
一般式（２）においてＺが酸素原子である場合のホスフィン化合物としては、例えばジメチルエチルホスフィンオキサイド、ジメチルｎ−プロピルホスフィンオキサイド、ジメチルsec−プロピルホスフィンオキサイド、ジメチルｎ−ブチルホスフィンオキサイド、ジメチルsec−ブチルホスフィンオキサイド、ジメチルtert−ブチルホスフィンオキサイド等が挙げられる。一般式（２）においてＺが硫黄原子である場合のホスフィン化合物としては、例えばジメチルエチルホスフィンオキサイド、ジメチルｎ−プロピルホスフィンオキサイド、ジメチルsec−プロピルホスフィンスルフィド、ジメチルｎ−ブチルホスフィンスルフィド、ジメチルsec−ブチルホスフィンスルフィド、ジメチルtert−ブチルホスフィンスルフィド等が挙げられる。
【００１９】
目的とするジアルキルホスフィノメタン誘導体が、リン原子上に不斉源を有するためには、上述のとおり、一般式（２）で示されるホスフィン化合物におけるＲ1はメチル基以外の基であることが必要である。またＲ1はメチル基よりも相対的に嵩高い基であることが好ましい。このようなホスフィン化合物としては、一般式（２）においてＺが三水素化ホウ素である場合、ジメチルアダマンチルホスフィンボラン、ジメチルtert−ブチルホスフィンボラン、ジメチルtert−オクチルホスフィンボラン、ジメチルメチルシクロヘキシルホスフィンボラン等が挙げられる。一般式（２）においてＺが酸素原子素である場合、ジメチルアダマンチルホスフィンオキシド、ジメチルtert−ブチルホスフィンオキシド、ジメチルtert−オクチルホスフィンオキシド、ジメチルメチルシクロヘキシルホスフィンオキシド等が挙げられる。一般式（２）においてＺが硫黄原子素である場合、ジメチルアダマンチルホスフィンスルフィド、ジメチルtert−ブチルホスフィンスルフィド、ジメチルtert−オクチルホスフィンスルフィド、ジメチルメチルシクロヘキシルホスフィンスルフィド等が挙げられる。
【００２０】
一般式（２）で示されるホスフィン化合物は、当該技術分野において公知の方法で製造することができる。例えば一般式（２）においてＺが三水素化ホウ素である場合、つまりホスフィン化合物がホスフィンボランであり、該ホスフィンボランとして例えばtert−ブチルジメチルホスフィンボランを製造する場合には、三塩化リン（ＰＣｌ3）にtert−ブチルマグネシウムクロリドを反応させ、次いで２当量のメチルマグネシウムブロミドを反応させた後、ボラン−テトラヒドロフラン錯体で処理することにより、目的物を得ることができる。
【００２１】
一般式（２）においてＺが酸素原子である場合、つまりホスフィン化合物がホスフィンオキサイドであり、該ホスフィンオキサイドとして例えばtert−ブチルジメチルホスフィンオキサイドを製造する場合には、前記のホスフィンボランを製造する際に用いたボラン−テトラヒドロフラン錯体に代えて、１〜２当量の過酸化水素で処理することにより容易に目的物を得ることができる。
【００２２】
一般式（２）においてＺが硫黄原子である場合、つまりホスフィン化合物がホスフィンスルフィドであり、該ホスフィンスルフィドとして例えばtert−ブチルジメチルホスフィンスルフィドを製造する場合には、tert−ブチルジメチルホスフィンに硫黄を１．０５等量添加すればよい。
【００２３】
光学活性アミンとしては、光学活性な第三級ジアミンやトリアミンを用いることができる。そのようなアミンとしては例えばスパルテイン、１，２−ビス−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シクロヘキサン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジアミンなどが挙げられる。これらのうちスパルテイン（（−）−スパルテイン）を用いることが好ましい。光学活性アミンは、後述するように触媒量用いられる。
【００２４】
有機リチウム化合物は、一般式（２）で表されるホスフィン化合物におけるプロキラルなメチル基の水素を脱プロトン化させるために用いられる。有機リチウム化合物の具体例としては、メチルリチウム、エチルリチウム、ｎ−プロピルリチウム、sec−プロピルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、ジメチルアミノリチウム、ジエチルアミノリチウム、ジイソプロピルアミノリチウム、ジフェニルアミノリチウム、ジベンジルアミノリチウムが挙げられる。特にｎ−ブチルリチウムやsec−ブチルリチウムを用いることが好ましい。
【００２５】
有機アルカリ金属化合物の使用量は、一般式（２）で表されるホスフィン化合物に対して１．０〜１．３当量、特に１．０〜１．１当量であることが好ましい。
【００２６】
第一工程において用いられる溶媒としては、上述した各化合物を可溶化するものが好ましく用いられる。具体例としてはトルエン、キシレンなどの芳香族溶媒、ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族溶媒、ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテルなどのエーテル系溶媒等が挙げられる。好ましくは、光学収率が良い点から、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒が用いられる。これら溶媒は単独で用いてもよく、或いは２種以上を混合して用いてもよい。溶媒の使用量は上述した各化合物の溶解度や経済性を考慮して適宜決定すればよい。
【００２７】
第一工程においては、光学活性アミンとホスフィン化合物が存在する系内に、有機リチウム化合物を添加することが重要である。この反応機構を、光学活性アミンとして（−）−スパルテインを用い、有機アルカリ化合物としてsec−ブチルリチウムを用いた場合を例にとり、以下のスキーム１に従って説明する。
【００２８】
【化１２】
【００２９】
反応系にホスフィン化合物１と触媒量の（−）−スパルテイン２とを予め仕込んでおき、そこにsec−ブチルリチウム３を徐々に添加する。反応系内に添加されたsec−ブチルリチウム３は、（−）−スパルテイン２と配位結合して錯体４を形成した直後に、ホスフィン化合物１のプロキラルなメチル基の水素をエナンチオ選択的に脱プロトン化し、（−）−スパルテインが当該メチル基の位置に配位する（化合物５）。sec−ブチルリチウムが更に添加されると、化合物５におけるプロキラルなメチル基に配位した（−）−スパルテインの結合が外れ、エナンチオ選択的にリチオ化されたホスフィン化合物６が生成する。また（−）−スパルテイン２は遊離状態となる。遊離状態となった（−）−スパルテイン２には、再度sec−ブチルリチウム３が結合して錯体４が形成される。以後は、上述の反応が繰り返される。この説明から明らかなように、ホスフィン化合物１のエナンチオ選択的リチオ化において（−）−スパルテインは触媒として作用する。
【００３０】
以上の反応スキームによれば、ホスフィン化合物１とsec−ブチルリチウム３とが直接反応しないので、ラセミ体の生成が非常に少なくなる。その結果、光学収率が高くなるという利点がある。更に、（−）−スパルテイン２による立体障害がないので、反応が進行しやすく収率が高くなるという利点もある。
【００３１】
更に、（−）−スパルテイン２は高価な化合物であることから、その使用量は少ないことが好ましい。上述のとおり（−）−スパルテイン２を触媒的に用いることは、その使用量が少なくなることを意味するので、上述のスキームによりホスフィン化合物１をエナンチオ選択的リチオ化できることは経済性の面から極めて有利である。（−）−スパルテイン２の使用量は、ホスフィン化合物１に対して０．０５〜０．５当量、特に０．１〜０．２当量という少量とすることができる。
【００３２】
ところで、（−）−スパルテイン及びホスフィン化合物は、何れもsec−ブチルリチウムと結合可能な化合物である。したがって（−）−スパルテイン及びホスフィン化合物が存在する反応系にsec−ブチルリチウムを添加すると、sec−ブチルリチウムの獲得に関して（−）−スパルテインとホスフィン化合物との間で競争反応が起こる。この場合、アミンである（−）−スパルテインの方が、ホスフィン化合物よりも反応速度が速いので、ホスフィン化合物がsec−ブチルリチウムによって直接リチオ化されることは少ない。尤も、反応系へのsec−ブチルリチウムの添加速度を高めたり、（−）−スパルテインの使用量を極端に減らしたりすると、ホスフィン化合物がsec−ブチルリチウムによって直接リチオ化されてしまい、エナンチオ選択性が低下することがある。この観点から、ホスフィン化合物と、光学活性アミンである（−）−スパルテインと、有機リチウム化合物であるsec−ブチルリチウムとによって生じる錯体の生成反応が、ホスフィン化合物と、有機アルカリ金属化合物であるsec−ブチルリチウムとの反応よりも優先的に起こるような添加速度でsec−ブチルリチウムを反応系に添加することが好ましい。具体的には、光学活性アミンの添加量が０．１当量以下の場合には、６時間以上の長時間をかけて有機リチウム化合物を添加することが好ましい。光学活性アミンの添加量が０．１当量超で且つ０．２当量以下の場合には、有機リチウム化合物の添加時間を３時間以上とすることが好ましい。光学活性アミンの添加量が０．２当量超で且つ０．４当量以下の場合には、有機リチウム化合物の添加時間を１．５時間以上とすることが好ましい。光学活性アミンの添加量が０．４当量超で且つ０．５当量以下の場合には、有機リチウム化合物の添加時間を１時間以上とすることが好ましい。
【００３３】
第一工程は窒素雰囲気等の不活性雰囲気下で行う。第一工程における反応温度は、−７０〜−８０℃とすることが、リチオ化されたホスフィン化合物６のエナンチオ選択性の向上が期待できる点から好ましい。
【００３４】
（II）第二工程
第二工程においては、第一工程でエナンチオ選択的にリチオ化されたホスフィン化合物と一般式（３）で表されるモノハロゲン化ホスフィンを反応させる。この反応によって、下記一般式（７）で表される化合物が得られる。また、一般式（３）で表されるモノハロゲン化ホスフィンを反応させることに代えて、一般式（３’）で表されるジハロゲン化ホスフィンを加えて反応させた後に、反応生成物にグリニアル試薬を加えて反応させることでも下記一般式（７）で表される化合物が得られる。
【００３５】
【化１３】
【００３６】
第二工程において、一般式（３）で表されるモノハロゲン化ホスフィンを用いる場合、該モノハロゲン化ホスフィンの添加量は、一般式（２）で表されるホスフィン化合物に対して１．０〜１．２当量、特に１．０〜１．１当量とすることが好ましい。モノハロゲン化ホスフィンを添加するときの温度は−７０〜−８０℃とすることが好ましい。また添加は、反応熱で温度が上がらないようにするために０．５〜１時間かけて徐々に行うことが好ましい。
【００３７】
一般式（３）において、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ炭素数１〜１８、好ましくは１〜８の直鎖アルキル基、炭素数１〜１８、好ましくは１〜８の分岐のアルキル基、炭素数１〜１８、好ましくは１〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜１８、好ましくは１〜１０のアルキルシクロアルキル基、アダマンチル基を表す。Ｒ2及びＲ3は同一でもよく或いは異なっていてもよい。また、一般式（３）において、Ｘで表されるハロゲンとしては、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられる。
【００３８】
一般式（３）で表されるモノハロゲン化ホスフィンとしては、例えば、ジメチルクロロホスフィン、ジエチルクロロホスフィン、ジ（ｎ−プロピル）クロロホスフィン、ジ（sec−プロピル）クロロホスフィン、ジ（ｎ−ブチル）クロロホスフィン、ジ（tert−ブチル）クロロホスフィン、ジ（sec−ブチル）クロロホスフィン、ジ（ｎ−ヘキシル）クロロホスフィン、ジ（sec−ヘキシル）クロロホスフィン、ジ（ｎ−ヘプチル）クロロホスフィン、ジ（sec−ヘプチル）クロロホスフィン、ジ（ｎ−オクチル）クロロホスフィン、ジ（sec−オクチル）クロロホスフィン、ジ（tert−オクチル）クロロホスフィン、ジ（ｎ−デシル）クロロホスフィン、ジ（ｎ−ドデシル）クロロホスフィン、ジ（ｎ−ヘキサデシル）クロロホスフィン、ジ（ｎ−オクタデシル）クロロホスフィン、メチルエチルクロロホスフィン、メチル（ｎ−ブチル）クロロホスフィン、メチル（tert−ブチル）クロロホスフィン、メチル（ｎ−オクチル）クロロホスフィン、メチル（tert−オクチル）クロロホスフィン、メチルアダマンチルクロロホスフィン、メチルシクロヘキシルクロロホスフィン、メチルシクロオクチルクロロホスフィン、メチル（メチルシクロヘキシル）クロロホスフィン等が挙げられる。
【００３９】
モノハロゲン化ホスフィンとして市販のものを使用してもよいし、或いは公知の製造方法により製造されたものを使用してもよい。公知の製造方法の一例としては、三塩化リンを出発原料として、以下の反応式に示すようなグリニアル反応により、ジアルキルクロロホスフィンを得る方法が挙げられる。
【００４０】
【化１４】
【００４１】
第二工程において、一般式（３’）で表されるジハロゲン化ホスフィンを用いる場合、該ジハロゲン化ホスフィンの添加量は、ホスフィン化合物に対して１〜２当量、特に１〜１．３当量とすることが好ましい。ジハロゲン化ホスフィンを添加するときの温度は−７０〜−８０℃とすることが好ましい。ジハロゲン化ホスフィンは、溶媒に溶解させた状態で添加することが好ましい。好ましい溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状又は鎖状エーテルや、トルエン、キシレン等の芳香族系炭化水素、ヘプタン、ヘキサン、ペンタン等の脂肪族炭化水素等が挙げられる。
【００４２】
ジハロゲン化ホスフィンは、第一工程でエナンチオ選択的にリチオ化されたホスフィン化合物と反応し、以下の化合物が生成する。
【００４３】
【化１５】
【００４４】
次いで反応系にグリニアル試薬を加え、前記の化合物におけるＰに結合したＸをグリニアル試薬におけるアルキル基と置換する。本工程で用いられるグリニアル試薬はＲ3ＭｇＸ（Ｒ3及びＸは前記と同義である）で表される化合物である。この反応によって上述の一般式（７）で表される化合物が得られる。グリニアル試薬の添加量は、一般式（２）で表されるホスフィン化合物に対して１〜２当量、特に１〜１．５当量であることが好ましい。
【００４５】
第二工程においては、反応系にモノハロゲン化ホスフィン又はジハロゲン化ホスフィンを加える前に、配位性溶媒を反応系に加えることが好ましい。そして、配位性溶媒を、リチオ化されたホスフィン化合物に配位させた後に、前記のモノハロゲン化ホスフィン又はジハロゲン化ホスフィンを添加することが好ましい。モノハロゲン化ホスフィン又はジハロゲン化ホスフィンの添加に先立ち配位性溶媒を加えることによって、プロトンが引き抜かれたプロキラルなホスフィン化合物のリチウム塩に配位性溶媒が配位し、反応点の周囲の嵩高さが解消され、反応が進行しやすくなるという利点がある。更に、前記のリチウム塩の溶解性が向上することと相まって反応性が高まるという利点もある。配位性溶媒とは、リチウムに配位することのできる溶媒を言う。その例としては、テトラヒドロフランやジオキサン等が挙げられる。これらのうち、テトラヒドロフランを用いることが、安全性の点から好ましい。
【００４６】
配位性溶媒の添加量は、一般式（２）で表されるホスフィン化合物に対して５〜２０倍モル、特に１０〜１５倍モルとすることが、反応系の濃度が適度なものとなり、十分な反応速度が得られる点から好ましい。配位性溶媒を添加するときの温度は−８０〜−５０℃とすることが好ましい。添加は一括添加でも良く、或いは徐々に添加してもよい。
【００４７】
配位性溶媒の添加後にモノハロゲン化ホスフィン又はジハロゲン化ホスフィンを添加して、リチオ化されたホスフィン化合物と反応させたら、反応系を熟成させることが好ましい。熟成の温度は−５０〜−２０℃とすることが好ましい。熟成時間は１０〜２０時間とすることが好ましい。ジハロゲン化ホスフィンを用いる場合には、熟成後に前記のグリニアル試薬を添加する。このようにして、前記の一般式（７）で示される化合物が得られる。
【００４８】
（III）第三工程
本工程においては、第二工程で得られた生成物である前記の一般式（７）で示される化合物に、テトラヒドロフラン−ボラン錯体を加えるか（Ｚが三水素化ホウ素基の場合）、該生成物を酸化させるか（Ｚが酸素原子の場合）、又は該生成物を硫黄と反応させる（Ｚが硫黄原子の場合）。これによって目的とする化合物である一般式（１）で表される化合物が得られる。
【００４９】
一般式（７）で表される化合物においてＺが三水素化ホウ素である場合には、該化合物をボラン化して、下記一般式（８）で示される化合物を得る。ボラン化のためには、熟成後の反応系にボラン−テトラヒドロフラン錯体を添加する。ボラン−テトラヒドロフラン錯体の添加量は、一般式（７）で示される化合物に対して１〜１．５当量とすることが好ましい。ボラン化は、−５０〜−２０℃で１〜２時間行うことが好ましい。
【００５０】
【化１６】
【００５１】
一般式（７）で表される化合物においてＺが酸素原子である場合には、該化合物を過酸化水素やｍ−クロロ過安息香酸などの酸化剤によって酸化することで、下記一般式（９）で表される化合物を得る。この酸化の方法に代えて、T. Imamotoらによってメイン・グループ・ケミストリー第１巻、第３３１−３３８頁に発表された方法によって一般式（９）で示される化合物を得てもよい。
【００５２】
【化１７】
【００５３】
一般式（７）で表される化合物においてＺが硫黄原子である場合には、該化合物を硫黄（Ｓ8）させることで、下記一般式（１０）で表される化合物を得る。この方法に代えて、T. Imamotoらによってメイン・グループ・ケミストリー第１巻、第３３１−３３８頁に発表された方法によって一般式（１０）で示される化合物を得てもよい。
【００５４】
【化１８】
【００５５】
以上のようにして得られた一般式（１）で表される化合物は、Ｒ2及びＲ3の何れか一方がメチル基で且つ他方がＲ1と同じである場合には、光学活性体とメソ体との混合物になっているので、これを常法（例えばカラムクロマトグラフィー）により分離して、光学活性体のみを単離すればよい。
【００５６】
以上のようにして得られた一般式（１）で表される化合物を、不斉合成反応における不斉触媒の配位子として用いるためには、該化合物における三水素化ホウ素基、酸素原子及び硫黄原子を、該化合物から除去して下記一般式（１１）で表されるホスフィン化合物とすればよい。
【００５７】
【化１９】
【００５８】
具体的には、三水素化ホウ素基を除去するためには、一般式（８）で表される化合物を脱ボラン化させて、一般式（１１）で表されるホスフィン化合物を遊離させればよい。ホスフィン化合物を遊離させるためには、例えばジエチルアミンやモルフォリンのような第二級アミン、DABCOやトリエチルアミンなどの塩基を用いる方法が知られている（J.Am.Chem.Soc., 112, p.5244(1990)；J.Am.Chem.Soc., 121, p.1090(1999)）。また、第三級アミンを過剰に用いる方法も知られている（J.Am.Chem.Soc., 121, p.1090(1999)）。更に、テトラフルオロホウ酸やトリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの強酸を用いる方法（Tetrahedron Lett., 35, 9319(1994);J.Organomet.Chem., 621, 120(2001);J.Am.Chem.Soc., 120, p.1635(1998）も知られている。これらの方法に加え、特開２００５−９７１３１号公報に記載されている、モレキュラーシーブの存在下、アルコール溶媒中でホスフィンボランからホスフィンを遊離させる方法を用いることもできる。
【００５９】
一般式（９）及び（１０）で表される化合物からそれぞれ酸素原子及び硫黄原子を除去するためには、例えばヘキサクロロジシラン（Ｓｉ2Ｃｌ6）を用いてこれらの化合物を還元すればよい。それによって一般式（１１）で表されるホスフィン化合物を得ることができる。
【００６０】
遊離された一般式（１１）で表されるホスフィン化合物を、ロジウムや銅等の金属に配位させることで不斉触媒が得られる。ホスフィン化合物から不斉触媒を得るには、例えば実験化学講座 第４版（日本化学会編、丸善株式会社発行）第18巻 第327〜353頁に記載されている方法を採用することができる。例えばロジウム錯体を得るには、ホスフィン化合物を［ＲｈＸ（ｄｉｅｎｅ）2］と反応させればよい。ここで、Ｘはハロゲン、ＢＦ4-、ＰＦ6-、ＣｌＯ4-などを表し、ｄｉｅｎｅは１，５−シクロオクタジエンやビシクロ［２，２，１］ヘプタ−２，５−ジエンなどの二座配位化合物である。このロジウム錯体におけるホスフィン化合物とロジウムのモル比は好ましくは１〜２：１である。
【００６１】
このようにして得られた不斉触媒は、例えば不飽和カルボン酸の不斉水素化による光学活性な飽和カルボン酸又はそのエステルの製造や、プロキラルなケトンの不斉ヒドロシリル化による光学活性な第二級アルコールの製造を始めとして、種々の不斉合成に好適に用いることができる。
【実施例】
【００６２】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。特に断らない限り「％」は「重量％」を意味する。
【００６３】
〔実施例１〕
１，１−ビス［ボラナート（tert−ブチル）メチルホスフィノ］メタンの合成
５００ｍｌの四つ口フラスコを十分に乾燥させ、Ｎ2雰囲気下で室温にて、tert−ブチルジメチルホスフィンボラン（５．２ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）及び（−）−スパルテイン（１．８ｇ、０．２ｅｑ）を仕込み、ヘキサン（２０ｍｌ）とメチルtert−ブチルエーテル（２０ｍｌ）で溶解させた。次いで、ドライアイス−アセトンバスにて−７８℃まで冷却し、sec−ブチルリチウム（４３．３ｍｌ、１．１ｅｑ）を３時間かけてゆっくりと滴下した。滴下後の反応液は混濁していた。続いて、反応液にテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を添加した。反応液は黄色透明になった。この反応液に、tert−ブチルジクロロホスフィン（６．５ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）のメチルtert−ブチルエーテル溶液（４０ｍｌ）を３０分間にわたって徐々に滴下した。反応液を−５０℃まで昇温させ、１８時間攪拌熟成させた。熟成後、この反応液を徐々に０℃まで昇温し、３９．３ｍｌのメチルマグネシウムブロミド（１．０Ｍの溶液、３９．３ｍｍｏｌ）を滴下した後、９８．５ｍｌのボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液、９８．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応液を室温まで昇温した。反応終了後、５％塩酸によりスパルテインを除去し、酢酸エチルを加え反応液のｐＨが中性近辺になるまで水洗を行った。引き続き有機層を硫酸マグネシウムによって脱水し濃縮した。なお１回目の廃水は再抽出した。濃縮後、カラムクロマトグラフィーにより未反応の原料及び不純物を除去した。この化合物をメタノールにより再結晶を行い、（Ｒ，Ｒ）−１，１−ビス［ボラナート（tert−ブチル）メチルホスフィノ］メタンを得た。（３．８ｇ、Ｙｐ＝３８％、９９％ｅｅ）。
【００６４】
〔実施例２〕
１，１−ビス［ボラナート（tert−ブチル）メチルホスフィノ］メタンの合成
５００ｍｌの四つ口フラスコを十分に乾燥させ、Ｎ2雰囲気下で室温にて、tert−ブチルジメチルホスフィンボラン（５．０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）及び（−）−スパルテイン（１．７ｇ、０．２ｅｑ）を仕込み、ヘキサン（２０ｍｌ）とメチルtert−ブチルエーテル（２０ｍｌ）で溶解させた。次いで、ドライアイス−アセトンバスにて−７８℃まで冷却し、sec−ブチルリチウム（４１．７ｍｌ、１．１ｅｑ）を３時間かけてゆっくりと滴下した。滴下後の反応液は混濁していた。この反応液に、tert−ブチルジクロロホスフィン（６．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）のメチルtert−ブチルエーテル溶液（４０ｍｌ）を３０分間にわたって徐々に滴下した。反応液を−５０℃まで昇温させ、１８時間攪拌熟成させた。熟成後、この反応液を徐々に０℃まで昇温し、３７．８ｍｌのメチルマグネシウムブロミド（１．０Ｍの溶液、３７．８ｍｍｏｌ）を滴下した後、９４．７ｍｌのボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液、９４．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応液を室温まで昇温した。反応終了後、５％塩酸によりスパルテインを除去し、酢酸エチルを加え反応液のｐＨが中性近辺になるまで水洗を行った。引き続き有機層を硫酸マグネシウムによって脱水し濃縮した。なお１回目の廃水は再抽出した。濃縮後、カラムクロマトグラフィーにより未反応の原料及び不純物を除去した。この化合物をメタノールにより再結晶を行い、（Ｒ，Ｒ）−１，１−ビス［ボラナート（tert−ブチル）メチルホスフィノ］メタンを得た。（２．６ｇ、Ｙｐ＝２８％、９９％ｅｅ）。
【００６５】
〔比較例１〕
１，１−ビス［ボラナート（tert−ブチル）メチルホスフィノ］メタンの合成
５００ｍｌの四つ口フラスコを十分に乾燥させ、Ｎ2雰囲気下で室温にて、（−）−スパルテイン（７．８ｇ、１．１ｅｑ）を仕込み、ヘキサン（３０ｍｌ）とメチルtert−ブチルエーテル（３０ｍｌ）で溶解させた。次いで、ドライアイス−アセトンバスにて−７８℃まで冷却し、sec−ブチルリチウム（３３．３ｍｌ、１．１ｅｑ）を滴下した。１時間攪拌熟成後、tert−ブチルジメチルホスフィンボラン（４．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を仕込み、更に１時間攪拌熟成を行った。この後、tert−ブチルジクロロホスフィン（５．１ｇ、３１．８ｍｍｏｌ） のメチルtert−ブチルエーテル溶液（３０ｍｌ）を３０分間にわたって徐々に滴下した。反応液を−５０℃まで昇温させ、２０時間攪拌熟成させた。熟成後、この反応液を徐々に０℃まで昇温し、３０．３ｍｌのメチルマグネシウムブロミド（１．０Ｍの溶液、３０．３ｍｍｏｌ）を滴下した後、１２１．０ｍｌのボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液、１２１．０ｍｌ）を添加し、次いで反応液を室温まで昇温した。反応終了後、５％塩酸によりスパルテインを除去し、酢酸エチルを加え反応液のｐＨが中性近辺になるまで水洗を行った。引き続き有機層を硫酸マグネシウムによって脱水し濃縮した。なお１回目の廃水は再抽出した。濃縮後、カラムクロマトグラフィーにより未反応の原料及び不純物を除去した。この化合物をメタノールにより再結晶を行い、（Ｒ，Ｒ）−１，１−ビス［ボラナート（tert−ブチル）メチルホスフィノ］メタンを得た。（１．５ｇ、Ｙｐ＝２０％、９９％ｅｅ）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
で表される光学活性なジアルキルホスフィノメタン誘導体を製造する方法であって、
（Ｉ）下記一般式（２）
【化２】
で表されるホスフィン化合物及び触媒量の光学活性アミン及び溶媒の存在下、有機リチウム化合物を添加する第一工程、
（II）第一工程終了後に、下記一般式（３）
【化３】
で表されるモノハロゲン化ホスフィンを加えるか、又は
下記一般式（３’）
【化４】
で表されるジハロゲン化ホスフィンを加えた後にグリニアル試薬を加える第二工程、
（III）第二工程で得られた生成物に、テトラヒドロフラン−ボラン錯体を加えるか（Ｚが三水素化ホウ素基の場合）、該生成物を酸化させるか（Ｚが酸素原子の場合）、又は該生成物を硫黄と反応させる（Ｚが硫黄原子の場合）第三工程、
を有することを特徴とする、光学活性なジアルキルホスフィノメタン誘導体の製造方法。
【請求項２】
前記ホスフィン化合物と前記光学活性アミンと前記有機リチウム化合物とによって生じる錯体の生成反応が、該ホスフィン化合物と該有機リチウム化合物との反応よりも優先的に起こるような添加速度で該有機リチウム化合物を加える請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
第一工程において用いられる前記溶媒がエーテル系溶媒である請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
第二工程において、前記ハロゲン化ホスフィンを加える前に、配位性溶媒を加える請求項１ないし３の何れかに記載の製造方法。
【請求項５】
前記配位性溶媒が、テトラヒドロフランである請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
前記光学活性アミンが（−）−スパルテインである請求項１ないし５の何れかに記載の製造方法。
【請求項７】
前記光学活性アミンの添加量を、前記ホスフィン化合物に対して０．０５〜０．５当量とする請求項１ないし６の何れかに記載の製造方法。
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
で表される光学活性なジアルキルホスフィノメタン誘導体を製造する方法であって、
（Ｉ）下記一般式（２）
【化２】
で表されるホスフィン化合物及び触媒量の光学活性アミン及び溶媒の存在下、有機リチウム化合物を添加する第一工程、
（II）第一工程終了後に、下記一般式（３）
【化３】
で表されるモノハロゲン化ホスフィンを加えるか、又は
下記一般式（３’）
【化４】
で表されるジハロゲン化ホスフィンを加えた後にグリニアル試薬を加える第二工程、
（III）第二工程で得られた生成物に、テトラヒドロフラン−ボラン錯体を加えるか（Ｚが三水素化ホウ素基の場合）、該生成物を酸化させるか（Ｚが酸素原子の場合）、又は該生成物を硫黄と反応させる（Ｚが硫黄原子の場合）第三工程、
を有することを特徴とする、光学活性なジアルキルホスフィノメタン誘導体の製造方法。
【請求項２】
前記ホスフィン化合物と前記光学活性アミンと前記有機リチウム化合物とによって生じる錯体の生成反応が、該ホスフィン化合物と該有機リチウム化合物との反応よりも優先的に起こるような添加速度で該有機リチウム化合物を加える請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
第一工程において用いられる前記溶媒がエーテル系溶媒である請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
第二工程において、前記ハロゲン化ホスフィンを加える前に、配位性溶媒を加える請求項１ないし３の何れかに記載の製造方法。
【請求項５】
前記配位性溶媒が、テトラヒドロフランである請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
前記光学活性アミンが（−）−スパルテインである請求項１ないし５の何れかに記載の製造方法。
【請求項７】
前記光学活性アミンの添加量を、前記ホスフィン化合物に対して０．０５〜０．５当量とする請求項１ないし６の何れかに記載の製造方法。
【公開番号】特開２００８−１８９６１０（Ｐ２００８−１８９６１０Ａ）
【公開日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２７１１２（Ｐ２００７−２７１１２）
【出願日】平成１９年２月６日（２００７．２．６）
【出願人】（０００２３０５９３）日本化学工業株式会社 (296)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月６日（２００７．２．６）
【出願人】（０００２３０５９３）日本化学工業株式会社 (296)
【Ｆターム（参考）】
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