免疫調節活性を有するピラゾロキノリン
本発明は新規複素環式化合物、これらの調製方法、これらを含有する組成物、並びに、関節リウマチ、多発性硬化症、糖尿病、喘息、移植、全身性エリテマトーデスおよび乾癬を含む、免疫調節の恩恵を受け得る医学的状態の臨床治療のための方法およびこれらへの使用に関する。特に、本発明は、ＣＤ８０とＣＤ２８との相互作用を阻害することが可能なＣＤ８０アンタゴニストである新規複素環式化合物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規複素環式化合物、これらの調製方法、これらを含有する組成物、並びに、関節リウマチ、多発性硬化症、糖尿病、喘息、移植、全身性エリテマトーデスおよび乾癬を含む、免疫調節の恩恵を受け得る医学的状態の臨床治療のための方法およびこれらへの使用に関する。特に、本発明は、ＣＤ８０とＣＤ２８との相互作用を阻害することが可能なＣＤ８０アンタゴニストである新規複素環式化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
免疫系は、免疫応答の間およびその後に様々な調節機構によってリンパ球の活性化および不活性化の間のホメオスタシスを制御する能力を有する。免疫応答を特異的に阻害および／または遮断する機構がこれらのうちに存在する。したがって、抗原がＭＨＣ分子によってＴ−細胞受容体に提示されるとき、これらのＴ−細胞はさらなる同時刺激シグナルの存在下においてのみ適切に活性化するようになる。補助シグナルの不在下において、リンパ球活性化は存在せず、アネルギーまたは寛容と呼ばれる機能的不活性化の状態のいずれかが誘導されるか、またはＴ−細胞がアポトーシスによって特異的に除去される。このような同時刺激シグナルの１つは、完全なＴ−細胞活性化に必須であることが示されている、専門化された抗原提示細胞上のＣＤ８０とＴ−細胞上のＣＤ２８との相互作用を含む。（Ｌｅｎｓｃｈｏｗら．（１９９６）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４，２３３−２５８）
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．２７７，Ｎｏ．９，ｐｐ ７３６３−７３６８ （２００２）におけるＥｒｂｅらの論文は、ＣＤ８０に結合し、並びにＣＤ２８およびＣＴＬＡ４へのＣＤ８０の結合を阻害する、３つの小分子リガンドを記載する。開示されたリガンドのうちの２つは構造ＡおよびＢの融合ピラゾロンである。
【０００３】
【化２】
【発明の開示】
【０００４】
（発明の説明）
本発明によると、式（Ｉ）の化合物またはこれらの薬学的もしくは獣医学的に許容し得る塩が提供される。
【０００５】
【化３】
（式中、
Ｒ１およびＲ３は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ＦもしくはＣｌで場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル；またはＦで場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシを表し；
Ｒ２は、Ｈ、または場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルもしくは場合により置換されるフェニルを表し；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ−オキシドまたは−Ｎ（Ｒ５）−を表し、ここで、Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｘは、結合または二価Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を表し；
Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ６又は−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ６を表し；ここで、
Ｒ６は、Ｈ、またはｂが０または１である式−（Ａｌｋ）ｂ−Ｑを表し；および
Ａｌｋは、１つ以上の非隣接−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ８）−基（ここで、Ｒ８はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ４アルキニル、もしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表す。）で中断されていてもよい、場合により置換されている二価直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ１２アルキレン、Ｃ２−Ｃ１２アルケニレンまたはＣ２−Ｃ１２アルキニレン基であり；および
Ｑは、Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ８Ｒ８を表し；ここで、各々のＲ８は同じであるかもしくは異なり、エステル基、または場合により置換されているフェニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニルもしくは５から８個の環原子を有する複素環であり得；並びに
Ｒ７は、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；または、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している原子（１個以上）と一緒になって、５から８個の環原子を有する、場合により置換されている複素環を形成する。）
【０００６】
一般式（Ｉ）の化合物はＣＤ８０アンタゴニストである。これらはＣＤ８０とＣＤ２８との相互作用を、したがって、Ｔ細胞の活性化を阻害し、これにより、免疫応答を調節する。
【０００７】
本発明によると、以下のものも含まれる：
（ｉ）免疫調節の恩恵を受ける状態の治療において用いるための式（Ｉ）の化合物またはこれらの薬学的もしくは獣医学的に許容し得る塩。
【０００８】
（ｉｉ）免疫調節の恩恵を受ける状態を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはこれらの薬学的もしくは獣医学的に許容し得る塩の使用。
【０００９】
（ｉｉｉ）ヒトおよび非ヒト霊長類における免疫調節の方法であって、このような治療を必要とする被検体に免疫調節有効用量の式（Ｉ）の化合物またはこれらの薬学的もしくは獣医学的に許容し得る塩を投与することを含む方法。
【００１０】
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物またはこれらの薬学的もしくは獣医学的に許容し得る塩を薬学的もしくは獣医学的に許容し得る賦形剤または担体と共に含有する医薬または獣医学的組成物。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
免疫調節の恩恵を受ける状態には以下のものが含まれる：
副腎不全
アレルギー性血管炎および肉芽腫症
アミロドーシス
強直性脊髄炎
喘息
自己免疫性アジソン病
自己免疫性脱毛症
自己免疫性慢性活動性肝炎
自己免疫性溶血性貧血
自己免疫性好中球減少症
自己免疫性血小板減少性紫斑症
自己免疫性血管炎
ベーチェット病
小脳変性症
慢性活動性肝炎
慢性炎症性脱髄性多発神経根筋障害
ヘルペス性皮膚炎
糖尿病
イートン・ランバート筋無力症症候群
脳脊髄炎
表皮水疱症
結節性紅斑
グルテン感受性腸疾患
グッドパスチャー症候群
移植片対宿主病
ギラン・バレー症候群
ハシモト甲状腺炎
甲状腺機能亢進症
突発性血色素症
突発性膜性糸球体腎炎
最小変化腎疾患（Ｍｉｎｉｍａｌ ｃｈａｎｇｅ ｒｅｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅ）
混合型結合組織疾患
多巣性運動神経障害
多発性硬化症
重症筋無力症
オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群
類天疱瘡
天疱瘡
悪性貧血
結節性多発性動脈炎
多発性筋炎／皮膚筋炎
感染後関節炎疹
原発性胆管硬化症
乾癬
反応性関節炎疹
ライター病
網膜症
関節リウマチ
硬化性胆管炎
シェーグレン症候群
スティフマン症候群
亜急性甲状腺炎
全身性エリテマトーデス
全身性硬化症（強皮症）
側頭動脈炎
閉塞性血栓性血管炎
移植拒絶
Ｉ型およびＩＩ型自己免疫性多腺性症候群
潰瘍性大腸炎
ブドウ膜炎
ウェゲナー肉芽腫症。
【００１２】
ここで用いる「アルキレン」という用語は、２つの不飽和原子価を有する直鎖または分岐鎖アルキル、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、及び−Ｃ（ＣＨ３）３を指す。
【００１３】
ここで用いる「ヘテロアリール」という用語は、１個以上のヘテロ原子を含む５または６員芳香族環を指す。このような基の実例は、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルである。
【００１４】
ここで用いる無条件の用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」は上で定義された「ヘテロアリール」を含み、特に、例えばピロリル、フラニル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリル、モルホリニル、ベンゾフラニル、ピラニル、イソキサゾリル、キヌクリジニル、アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ベンズイミダゾリル、メチレンジオキシフェニル、マレイミドおよびスクシンイミド基を含む、Ｓ、ＮおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族複素環式環を意味する。
【００１５】
これが現れる文脈において他に指定されない限り、ここであらゆる部分に適用される「置換されている」という用語は、以下の置換基、すなわち、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（隣接環Ｃ原子上でメチレンジオキシまたはエチレンジオキシによって環が置換されている特別な場合を含む。）、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＲＡ、−ＣＯＯＲＡ、−ＳＯ２ＯＲＡ、−ＮＨＣＯＲＡ、−ＮＨＳＯ２ＲＡ、−ＣＯＮＨＲＡ、−ＳＯ２ＮＨＲＡ、−ＮＨＲＡ、−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＮＲＡＲＢ又は−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ（式中、ＲＡおよびＲＢは独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である。）の１つ以上で置換されていることを意味する。「置換されている」が（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたはフェノキシで置換されていることを意味する場合、これらの環はこれ自体が、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたはフェノキシを除いて、前記のいずれかで置換されていてもよい。
【００１６】
ここで用いる無条件の用語「カルボシクリル」または「炭素環式」は、環原子がすべて炭素である５−８員環を指す。
【００１７】
本発明の化合物の幾つかは、非対称炭素原子の存在のため、１つ以上のキラル中心を含む。非対称炭素原子の存在は、各々のキラル中心にＲまたはＳ立体化学を有する立体異性体またはジアステレオ異性体を生じる。本発明はこのような立体異性体およびジアステレオ異性体並びにこれらの混合物のすべてを含む。
【００１８】
本発明の塩形成性化合物の塩には、生理学的に許容し得る酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩；並びに塩基付加塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩が含まれる。化合物がアミノ基を含む場合、四級アミノ塩も可能であり、これらも本発明に含まれる。
【００１９】
本発明の化合物において、以下は幾つかの構造的可変要素の例である：
Ｒ１は、例えば、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシまたはメチレンジオキシであり得る。現時点で、Ｒ１はＨ、Ｃｌ、または、特に、Ｆであることが好ましい；
Ｒ２は、例えば、Ｈ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、フェニルであり、またはフルオロ−、クロロ−、メチルもしくはメトキシ−置換フェニルであり得る。Ｈまたはシクロプロピルが現時点で好ましい；
Ｒ３は、例えば、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシまたはメチレンジオキシであり得る。現時点で、Ｒ３はＦまたはＣｌであることが好ましく、Ｒ３がＨであることが最も好ましい；
Ｙは、例えば、−Ｏ−、−Ｓ−、またはＲ５がＨもしくはメチルを表す−Ｎ（Ｒ５）−であり得る。−ＮＨ−または−Ｓ−が現時点で好ましい。
【００２０】
Ｘは、例えば、結合または−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基であり得る。結合が現時点で好ましい。
【００２１】
Ｒ４は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ−７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ６または−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ６を表す。これらのうち、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、特に、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ６が現時点で好ましい。Ｒ７は好ましくはＨであるが、広範囲のＲ６置換基が非常に活性の本発明の化合物を生じさせている。多くの例示的Ｒ６置換基が下記実施例の化合物中に現れる。
【００２２】
Ｒ６は、例えば、Ｈまたは式−Ａｌｋｂ−Ｑの基であり得、
ｂは０もしくは１であり、
Ａｌｋは、例えば、ｎが１、２、３もしくは４であり、並びにｍおよびｐが独立して０、１、２、３もしくは４である、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ（（ＣＨ２）ｍＣＨ３）（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｍＣＨ３）（（ＣＨ２）ｐＣＨ３）（ＣＨ２）ｎ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−基であり得、および
Ｑは、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、フリル、チエニルまたはオキサゾリルを表すことができ；並びに
Ｒ７は、例えば、Ｈであり得、または、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している原子（１個以上）と一緒になって、５、６もしくは７員の複素環式環を形成することができる。
【００２３】
Ｒ４基の具体的な例には本明細書の実施例の化合物中に提示されるものが含まれる。
【００２４】
本発明の化合物は、文献において公知の合成法により、市販されているか、または市販されている化合物から到達し得る化合物から調製することができる。例えば、Ｒ４が基−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６である式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）のアミンの式（ＩＩＩ）の酸塩化物でのアシル化によって調製することができる。
【００２５】
【化４】
【００２６】
Ｒ４が基−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ６である本発明の化合物は、式（ＩＩＡ）のアミンと式（ＩＩＩＡ）のイソシアネートとの反応によって調製することができる。
【００２７】
【化５】
【００２８】
Ｒ４が基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６である本発明の化合物は、式（ＩＩＢ）の酸塩化物とアミンＮＨＲ６Ｒ７との反応によって調製することができる。
【００２９】
【化６】
Ｒ４が基−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６である本発明の化合物は、式（ＩＩ）のアミンとクロロホルメートＣｌＣ（＝Ｏ）ＯＲ６との反応によって調製することができる。
【００３０】
以下の例は本発明の化合物の調製を説明する。
【００３１】
（中間体１の調製）
２−（４−ニトロフェニル）−６−フルオロ−２，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］−キノリン−３−オン
【００３２】
【化７】
４−ニトロフェニルヒドラジン（２．２８ｇ、０．０１４ｍｏｌ）を、無水ｎ−ブチルアルコール（５０ｍｌ）中の４−クロロ−８−フルオロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（３．５８ｇ、０．０１４ｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で一度に添加した。この混合物を窒素の下で１６時間還流させ、室温に冷却した後、濾過することでオレンジ色の固体が残った。この固体を、酢酸エチル（２０ｍｌ）およびヘプタン（２０ｍｌ）で順次洗浄することによって精製した後、最後に吸引下で乾燥させてピラゾロン（３．９３ｇ、８７％）を暗いオレンジ色の固体として得た、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３２５．２４［Ｍ＋Ｈ］＋＠ＲＴ １．４７分。
【００３３】
（中間体２の調製）
２−（４−アミノフェニル）−６−フルオロ−２，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−オン
【００３４】
【化８】
塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１２．５ｇ、０．０５５ｍｏｌ）を、エチルアルコール（１１０ｍｌ）中の２−（４−ニトロ−フェニル）−６−フルオロ−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−オン（中間体１）（３．５９ｇ、０．０１１ｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で一度に添加した。次に、この混合物を８０℃に８時間加熱し、室温に冷却して濾過することで黄色固体が残った。この固体を酢酸エチル（１Ｌ）、ロッシェル塩の飽和溶液（５００ｍｌ）および重炭酸ナトリウムの飽和溶液（５００ｍｌ）の二相溶液に懸濁させ、室温で２時間攪拌した。この混合物を濾過し、残留する固体を水で洗浄して真空下で乾燥させ、表題の化合物（３．３９ｇ、９９％）を明黄色固体として得た、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２９５．３０［Ｍ＋Ｈ］＋＠ＲＴ ０．８４分。
【実施例】
【００３５】
（実施例１）
Ｎ−［４−（６−フルオロ−３−オキソ−３，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル）−フェニル］−２−メチル−ブチルアミド
【００３６】
【化９】
塩化（±）−２−メチルブチリル（１３．６μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の２−（４−アミノ−フェニル）−６−フルオロ−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−オン（中間体２）（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で３０秒にわたって滴下により添加した。この混合物を室温で１６時間攪拌した。次に、黄色固体を濾過し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１ｍｌ）、酢酸エチル（１ｍｌ）およびエチルアルコール（０．５ｍｌ）で順次洗浄することによって精製し、最後に吸引下で乾燥させて表題の化合物（１０ｍｇ、２６％）を明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３７９．３６［Ｍ＋Ｈ］＋＠ＲＴ １．１８分。δＨ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）９．８９（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．１５（２Ｈ，ｄ Ｊ ９．０Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ Ｊ ７．０Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ Ｊ ９．０Ｈｚ）７．５７−７．４６（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．３９（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．３６（２Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｄ Ｊ ６．８Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｔ Ｊ ７．３Ｈｚ）。
【００３７】
この表題化合物および後の実施例の化合物は以下にアッセイ項において説明されるアッセイにおいて試験し、ＣＤ８０−ＣＤ２８相互作用の阻害剤としてのこれらの活性を決定した。この表題化合物は＊＊＊の活性評点を有していた。
【００３８】
（実施例２−４９）
以下の化合物は、実施例１において説明される経路により、塩化（±）−２−メチルブチリルの代わりに適切な酸塩化物を用いて合成した。
【００３９】
（実施例２）
２−メチル−ペンタン酸［４−（６−フルオロ−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド
【００４０】
【化１０】
活性＊＊＊
【００４１】
（実施例３）
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［４−（６−フルオロ−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド
【００４２】
【化１１】
活性＊
【００４３】
（実施例４）
Ｎ−［４−（６−フルオロ−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル）−フェニル］−３−メチル−ブチルアミド
【００４４】
【化１２】
活性＊＊
【００４５】
（実施例５）
２−プロピル−ペンタン酸［４−（６−フルオロ−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド
【００４６】
【化１３】
活性＊
【００４７】
（実施例６）
５−［４−（６−フルオロ−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル）フェニルカルバモイル］−ペンタン酸ｎ−メチルエステル
【００４８】
【化１４】
活性＊＊＊
【００４９】
（実施例７）
Ｎ−［４−（６−フルオロ−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル）−フェニル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
【００５０】
【化１５】
活性＊＊
【００５１】
実施例８から２８も、実施例１の方法により、適切な酸塩化物を用いて調製した。
【００５２】
【表１】
【００５３】
（中間体３の調製）
３−（６−フルオロ−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル）−安息香酸
【００５４】
【化１６】
３−ヒドラジノ安息香酸（１．９１ｇ、０．０１３ｍｏｌ）を、ｎ−ブタノール（６０ｍｌ）中の４−クロロ−８−フルオロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２．９３ｇ、０．０１１ｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で一度に添加した。その溶液を加熱して１６時間還流させ、室温に冷却し、得られた黄色固体を濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した後、乾燥させた。この固体をテトラヒドロフラン：水（２：１；２１ｍｌ）の溶液に再溶解した後、水酸化リチウム（１．２７ｇ、０．０３１ｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間攪拌した後、濃塩酸（３ｍｌ）をこの混合物に滴下により添加して黄色固体を沈殿させ、これを濾過し、真空下で乾燥させて表題の化合物（中間体３）（２．３２ｇ、６３％）を明黄色固体として得た。
【００５５】
（中間体４の調製）
塩化３−（６−フルオロ−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル）−ベンゾイル
【００５６】
【化１７】
塩化オキザリル（２０ｍｌ、０．２ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の３−（６−フルオロ−３−オキソ−３、５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル）−安息香酸（中間体３）（２．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で２分にわたって滴下により添加した。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０μｌ）を添加し、生じる混合物を５０℃に１時間加熱した。次いで、その溶液を室温に冷却した後、真空中で濃縮することで表題の化合物（中間体４）（２．０ｇ、９６％）がベージュ色の固体として残った。
【００５７】
（実施例５０）
３−（６−フルオロ−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズアミド
【００５８】
【化１８】
３−メトキシプロピルアミン（０．０２６ｇ、０．２９Ｔｎｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の塩化３−（６−フルオロ−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル）−ベンゾイル（中間体４）（２６ｍｇ ０．２９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、この混合物を室温で１５分間攪拌した。次に、トリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、生じる混合物を一晩攪拌した。１Ｍ塩酸（３−４ｍｌ）を滴下により添加して黄色固体を沈殿させ、これを濾過し、吸引下で乾燥させてアミド（７９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３９５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋＠ＲＴ １．０４分；δＨ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）８．５９（１Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ａｐｐ ｄ Ｊ ９．３Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ａｐｐ ｄ Ｊ ７．３Ｈｚ），７．６６−７．５３（５Ｈ，ｍ），３．３７−３．３３（４Ｈ，ｍ），３．２７（３Ｈ，ｓ），１．８３−１．７７（２Ｈ，ｍ）。
【００５９】
活性＊＊
【００６０】
（実施例５１）
Ｎ−エチル−３−（６−フルオロ−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］−キノリン−２−イル）−ベンズアミド
【００６１】
【化１９】
実施例５３の方法により、３−メトキシプロピルアミンの代わりにエチルアミンを用いて調製した。
【００６２】
δＨ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）主要回転異性体を引用；８．５６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４７（１Ｈ，ｍ），８．２１（２Ｈ，ｄ Ｊ ８．５Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ Ｊ ８．５Ｈｚ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．３１（２Ｈ，ｑ Ｊ ７．３Ｈｚ），２．５８（３Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｔ Ｊ ７．４Ｈｚ）。
【００６３】
活性＊＊
【００６４】
（実施例５２）
Ｎ−ベンジル−３−（６−フルオロ−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］−キノリン−２−イル）−ベンズアミド
【００６５】
【化２０】
実施例５３の方法により、３−メトキシプロピルアミンの代わりにベンジルアミンを用いて調製した。
【００６６】
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４２７．１６［Ｍ＋Ｈ］＋＠ＲＴ １．２８分。
【００６７】
活性＊
【００６８】
実施例５３から６４は、実施例５０の方法により、適切なアミンを用いて調製した。
【００６９】
【表２】
【００７０】
（実施例６５）
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−４−（４−シクロプロピル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル）−ベンズアミド
（工程１）
２−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【００７１】
【化２１】
トルエン（２５ｍｌ）中の３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル（６．２ｇ、０．０３８ｍｏｌ）、２−アミノ安息香酸エチルエステル（４．９５ｇ、０．０３ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を１２５℃で２時間加熱した。次に、１５ｍｌの溶媒を蒸留した。残留するオレンジ色の溶液にエタノール中のナトリウムエトキシド（２Ｍ、１５ｍｌ）を添加した（反応混合物は赤色に変化した）。この赤色混合物を１２０℃で２時間攪拌した。１５ｍｌの溶媒を再度蒸留した。その反応混合物を放置して室温に冷却し、酢酸エチル（１リットル）で希釈してＨＣｌ ０．１Ｍおよび水で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮することでオレンジ色の残滓が残り、これを冷酢酸エチルで１回洗浄して２−シクロ−プロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（３．８７ｇ、５３％）をオフホワイトの固体として得た。
【００７２】
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２４４．１４［Ｍ＋Ｈ］＋＠ＲＴ ０．７８分，８９％，ｍ／ｚ２３０．１１［酸＋Ｈ］＋＠ＲＴ １．２７，１１％。
【００７３】
δＨ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）１１．０４（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１ １．１，Ｊ２ ８．１），７．７６−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ１ １．１，Ｊ２ ７．５），３．８９（３Ｈ，ｓ），２．１６（１Ｈ，ｍ），１．１８（４Ｈ，ｄ，Ｊ ７．０）。
【００７４】
（工程２）
４−クロロ−２−シクロプロピル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【００７５】
【化２２】
オキシ塩化リン（０．７７ｍｌ、０．０８２ｍｏｌ）をアセトニトリル中の２−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、０．０４１ｍｏｌ）の懸濁液に一度に添加し、この混合物を７５℃で９０分間加熱した（６５℃超で透明溶液になる）。生じる明褐色溶液を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）に注ぎ入れた。この懸濁液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させて真空中で濃縮することで４−クロロ−２−シクロプロピル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１．１５ｇ、１０６％）がオフホワイトの固体として残った。Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ）＝０．７３。
【００７６】
（工程３）
４−（４−シクロプロピル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル）−安息香酸
【００７７】
【化２３】
４−クロロ−２−シクロプロピル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１．１５ｇ、０．００４１ｍｏｌ）および４−ヒドラジノ−安息香酸（１．０ｇ、０．００６８ｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）中、還流温度で１６時間攪拌した。この明黄色懸濁液をヘプタンで希釈し、濾過して冷ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、吸引下で放置して乾燥させ、ヒドラジンを含有する粗製固体を得た。この固体を１Ｍ ＨＣｌに懸濁させ、濾過して水で洗浄した後 真空中で乾燥させて４−（４−シクロプロピル−３−オキソ−３、５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル）−安息香酸（１．１３５ｇ、８０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３４６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋＠ＲＴ １．０５分：純度９５％。
【００７８】
δＨ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）１１．４（１Ｈ，ｓ），８．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１ １．２，Ｊ２ ８．１），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ ６．６），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ ６．５），３．４３（１Ｈ，ｍ），１．５９（２Ｈ，ｍ），１．４３（２Ｈ，ｍ）。
【００７９】
（工程４）
塩化４−（４−シクロプロピル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］−キノリン−２−イル）−ベンゾイル
【００８０】
【化２４】
ジクロロメタン（４ｍｌ）中の微粉砕４−（４−シクロプロピル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル）−安息香酸（０．１９ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に塩化オキザリル（１．６ｍｌ、０．０１ｍｏｌ）、次いで一滴のジメチルホルムアミドを添加した。この混合物を窒素の下、４５℃で８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、塩化４−（４−シクロプロピル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル）−ベンゾイルを淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋ＭｅＯＨ−Ｃｌ］＋＠ＲＴ １．４６分：純度９５％。
【００８１】
さらに精製することなく用いた。
【００８２】
（工程５）
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−４−（４−シクロプロピル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル］−ベンズアミド
【００８３】
【化２５】
テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の塩化４−（４−シクロプロピル−３−オキソ−３、５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル）−ベンゾイル（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の部分溶液に、窒素の下で、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の３−ジメチルアミノ−プロピルアミン（０．０３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物をＲＴで３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、その黄色固体を少量の飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄して真空下で乾燥させ、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−４−（４−シクロプロピル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］−キノリン−２−イル）−ベンズアミド（５７ｍｇ、４７％）を黄色固体として得た。
【００８４】
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４３０．１１［Ｍ＋Ｈ］＋＠ＲＴ ０．９９分：純度１００％。
【００８５】
活性＊＊＊
【００８６】
（中間体５の調製）
塩化４−（６−フルオロ−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル］−ベンゾイル
【００８７】
【化２６】
ジクロロメタン（６ｍｌ）中の微粉砕４−（６−フルオロ−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル］−安息香酸（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に塩化オキザリル（２．４ｍｌ、２９ｍｍｏｌ）、次いで１滴のジメチルホルムアミドを添加した。この混合物を窒素の下、４５℃で３時間攪拌した。溶媒を真空中で除去して塩化４−（６−フルオロ−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル］−ベンゾイル（１．１５ｇ、定量的）を淡黄色固体として得、これをさらに精製することなく用いた。
【００８８】
（実施例６６）
塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−４−（６−フルオロ−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル］−ベンズアミド
【００８９】
【化２７】
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の塩化４−（６−フルオロ−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル］−ベンゾイル（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の部分溶液に、窒素の下で、テトラヒドロフラン中の３−ジメチルアミノ−プロピルアミン（０．０３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物をｒｔで９０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、その黄色固体をＦＣＣシリカゲル（勾配溶出、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ、Ｆｌｕｋａ Ｃ１８逆相）で精製して塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−４−（６−フルオロ−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル］−ベンズアミド（７０ｍｇ、５３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４０８．３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋＠ＲＴ ０．８９分：純度９０％。
【００９０】
活性＊＊＊
【００９１】
（実施例６７−１４１は適切な塩化ベンゾイルおよび適切なアミンから同様に調製した）
【００９２】
【表３】
【００９３】
（実施例１４２）
｛３−［４−（６−フルオロ−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル）−フェニル］−ウレイド）酢酸エチルエステル
【００９４】
【化２８】
シアノ酢酸エチル（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の２−（４−アミノフェニル）−６−フルオロ−２，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−オン（中間体２）（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に一度に添加し、この混合物を室温で１６時間攪拌した。次に、水（１ｍｌ）をこの混合物に添加して固体を沈殿させ、これを濾過して水（１ｍｌ）、次いで酢酸エチル（１ｍｌ）で洗浄し、最後に吸引によって乾燥させることで尿素が黄色固体として残った。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４２４．４０［Ｍ＋Ｈ］＋＠ＲＴ １．０６分。
【００９５】
活性＊＊＊
【００９６】
（実施例１４３および１４４）
【００９７】
【化２９】
【００９８】
以下の化合物は、実施例１４２の方法により、エチルシアナトアセテートの代わりに適切なイソシアネート、イソチオシアネートまたはクロロホルメートを用いて合成した。
【００９９】
【表４】
【０１００】
（中間体６：メチル４−オキソチオクロマン−３−カルボキシレートの調製）
【０１０１】
【化３０】
乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）を窒素雰囲気下で−５０から−６０℃に冷却した。ヘキサン中の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（５６ｍｌ、５６ｍｍｏｌ）を添加した。温度を−５０から−６０℃に保持し、チオクロマン−４−オンを滴下により２０分にわたって添加した。攪拌を低温で６０分間継続した。メチルシアノホルメート（４．８４ｍｌ、６０．９ｍｍｏｌ）をその反応混合物に滴下により５分にわたって添加した。得られた懸濁液を−５０から−６０℃で８０分間攪拌した後、室温に暖めた。飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）を添加した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍｌ）で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。オレンジ色の油が得られ、これをカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題の化合物が黄色固体として単離された（４．７０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、４２％）。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ２２１［Ｍ−Ｈ］＋。
【０１０２】
（中間体７：４−（３−オキソ−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−チオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾル−２−イル）−安息香酸の調製）
【０１０３】
【化３１】
４−オキソチオクロマン−３−カルボキシレート（０．５０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）およびヒドラジノ安息香酸（０．３７７ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を酢酸（６ｍｌ）中で混合した。この混合物を加熱して３０分間還流させた。過剰の酢酸を留去して褐色油を得た。ジエチルエーテルを添加したところ沈殿が形成され、これを濾過によって集めて真空下で乾燥させた。その粗製生成物を赤色／褐色固体として単離した（７９７ｍｇ）。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。精製は行わなかった。
【０１０４】
（中間体８：４−（３−オキソチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾル−２（３Ｈ）−イル）安息香酸の調製）
【０１０５】
【化３２】
粗製４−（３−オキソ−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−チオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾル−２−イル）−安息香酸（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（６ｍｌ）に溶解した。Ｏ−クロラニル（１８９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。水（２０ｍｌ）を添加し、固体を濾過によって集めて水で洗浄した。この濾過ケークをトルエンと共に摩砕し、濾過して真空下で乾燥させた。表題の化合物が暗褐色固体として単離された（２３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、９２％）。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
あるいは、組成４−（３−オキソ−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−チオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾル−２−イル）−安息香酸をジメチルスルホキシド中、空気への露出下で攪拌することができる。空気酸化は純粋な生成物をもたらすが、その反応は非常に遅いことが見出された。
【０１０７】
（実施例１６５）
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−（３−オキソチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾル−２（３Ｈ）−イル）ベンズアミドの調製
【０１０８】
【化３３】
４−（３−オキソチオクロメノ［４．３−ｃ］ピラゾル−２（３Ｈ）−イル）安息香酸（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を無水ジメチルアセトアミド（１ｍｌ）に懸濁させた。ジイソプロピル−エチルアミン（４６．５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、６２μｌ）、次いで３−ジメチルアミノプロピルアミン（１７．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および［（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）−ジメチルアミノ−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で４時間攪拌し、調製用ＨＰＬＣによって精製した。表題の化合物が褐色固体として単離された。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
活性＊＊
【０１１０】
（実施例１６６）
Ｎ−［（シクロヘキシルアミノ）プロピル］−４−（３−オキソチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾル−２（３Ｈ）−イル）ベンズアミドの調製
【０１１１】
【化３４】
この反応は上述のように行った。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
活性＊＊＊
【０１１３】
（実施例１６７）
Ｎ−（ピロリジン−１−イル−ブチル）−４−（３−オキソチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾル−２（３Ｈ）−イル）ベンズアミドの調製
【０１１４】
【化３５】
この反応は上述のように行った。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
活性＊
【０１１６】
（実施例１６８）
４−（３−オキソチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾル−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルベンズアミドの調製
【０１１７】
【化３６】
この反応は上述のように行った。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
活性＊＊
【０１１９】
中間体９：３−［（２−フルオロフェニル）スルファニル］プロピオン酸の調製
【０１２０】
【化３７】
２−フルオロチオフェノール（５．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（３．９４ｇ、５．３３ｍｌ、８５．８ｍｍｏｌ）を添加した。アクリル酸（２．８１ｇ、２．６７ｍｌ、３９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解し、反応溶液に２時間にわたって室温で滴下により添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）を添加し、相を分離した。水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。黄色油が得られ、室温で保存することで固化した。この固体をヘキサンと共に摩砕し、濾過して真空下で乾燥させた。表題の化合物がオフホワイトの固体として単離された（４．１９ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、５４％）。
【０１２１】
中間体１０：８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オンの調製
【０１２２】
【化３８】
３−［（２−フルオロフェニル）スルファニル］プロピオン酸（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を０−５℃で濃硫酸（２０ｍｌ）と混合した。その反応溶液を０から５℃で３時間攪拌した後、室温まで一晩暖めた。この混合物を氷中に滴下して急冷し、白色懸濁液を得た。水相を酢酸エチル（１×２００ｍｌ、１×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１×５０ｍｌ）、水（１×５０ｍｌ）、１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）および水（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。表題の化合物が黄色固体として単離された（２．１０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、５８％）。
【０１２３】
中間体１１：メチル８−フルオロ−４−オキソチオクロマン−３−カルボキシレートの調製
【０１２４】
【化３９】
ヘキサン中の１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド溶液（１３．２ｍｌ）を窒素雰囲気下で無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。その溶液を−７８℃に溶解した。８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オン（２．００ｇ、１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解し、その溶液を滴下ロートに移して温度を−６０℃未満に維持しながら反応混合物に３０分にわたって滴下により添加した。オレンジ色の透明溶液が得られ、これを−７８℃から−６５℃で２時間攪拌した。メチルシアノホルメート（０．９３５ｇ、０．８７ｍｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、反応溶液に滴下により添加した。攪拌を低温で１時間継続した後、混合物を室温に暖めた。飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を添加し、相を５分間混合して分離した。水相を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去してオレンジ色の油を得た。その粗製油をカラムクロマトグラフィー；移動相：ヘキサン、ヘキサン／酢酸エチル［９０：１０］への勾配によって精製した。表題の化合物が黄色固体として単離された（１．１９ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、４５％）。
【０１２５】
中間体１２：４−（６−フルオロ−３−オキソチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾル−２（３Ｈ）−イル）安息香酸
【０１２６】
【化４０】
メチル８−フルオロ−４−オキソチオクロマン−３−カルボキシレート（１．１９ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）および４−ヒドラジノ安息香酸（７５５ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１０ｍｌ）と混合した。この混合物を加熱して４時間還流させた。過剰の酢酸を真空下で除去し、オレンジ色の油を得た。酢酸エチル（１０ｍｌ）を添加し、この混合物を超音波処理した。オレンジ色の固体の沈殿が観察された。これらの固体を濾過によって集め、酢酸エチルで洗浄した。この濾過ケークをジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中に取り、室温で１週間空気酸化した。水（２０ｍｌ）を反応混合物に添加して固体を濾過によって集め、酢酸エチル中でスラリー化し、濾過して真空下で乾燥させた。表題の化合物がオレンジ色の粉末として単離された（１７５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１０％）。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ３４１。
【０１２７】
（実施例１６９）
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−（６−フルオロ−３−オキソチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾル−２（３Ｈ）−イル）ベンズアミドの調製
【０１２８】
【化４１】
４−（６−フルオロ−３−オキソチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾル−２（３Ｈ）−イル）安息香酸（４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を無水ジメチル−アセトアミド（１ｍｌ）に溶解した。ジイソプロピル−エチルアミン（４６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、６２μｌ）、次いで［（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）−ジメチルアミノ−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および３−ジメチルアミノプロピルアミン（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、調製用ＨＰＬＣによって精製した。表題の化合物が褐色固体として単離された。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
活性＊＊
【０１３０】
（実施例１７０）
Ｎ−［（シクロヘキシルアミノ）プロピル］−４−（６−フルオロ−３−オキソチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾル−２（３Ｈ）−イル）ベンズアミドの調製
【０１３１】
【化４２】
この反応は上述のように行った。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
活性＊＊
【０１３３】
（実施例１７１）
Ｎ−（ピロリジン−１−イル−ブチル）−４−（６−フルオロ−３−オキソチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾル−２（３Ｈ）−イル）ベンズアミドの調製
【０１３４】
【化４３】
この反応は上述のように行った。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
活性＊＊＊
【０１３６】
（実施例１７３）
４−（６−フルオロ−３−オキソチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾル−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルベンズアミドの調製
【０１３７】
【化４４】
この反応は上述のように行った。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
活性＊＊＊
【０１３９】
アッセイ項
以下に説明される例は、ＣＤ８０−ＣＤ２８相互作用の阻害剤としてのこれらの活性を決定するため、細胞フリー均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイにおいて試験した。
【０１４０】
このアッセイにおいて、ユーロピウムおよびアロフィコシアニン（ＡＰＣ）はＣＤ２８およびＣＤ８０と間接的に（抗体リンカーを介して）会合して複合体を形成し、これがユーロピウムおよびＡＰＣを非常に接近させてシグナルを生成させる。この複合体は以下の６種類のタンパク質を含む：蛍光標識１、リンカー抗体１、ＣＤ２８融合タンパク質、ＣＤ８０融合タンパク質、リンカー抗体２、および蛍光標識２。下記表はこれらの試薬をより詳細に説明する。
【０１４１】
【表５】
複合体の形成で、ユーロピウムおよびＡＰＣが接近し、シグナルが生成される。
【０１４２】
非特異的相互作用は、ＣＤ８０マウスＦａｂ断片融合タンパク質（１．９μｇ／ｍｌ）の代わりにマウスＦａｂ断片（Ｃ２１５）を用いることによって測定した。このアッセイは黒色３８４ウェルプレートにおいて３０μｌの最終容積で行った。アッセイバッファ：使用直前に添加される０．１％ＢＳＡ（ｗ／ｖ）を含有する、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ ｐＨ７−８。
【０１４３】
化合物を上記試薬に１００μＭ−１．７ｎＭの範囲の濃度系列で添加した。その反応物を室温で４時間インキュベートした。Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ １４２０ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｃｏｕｎｔｅｒを用いて二重測定を行った。第１測定：励起３４０ｎｍ、発光６６５ｎｍ、遅延５０μs、ウィンドウ・タイム２００μｓ。第２測定：励起３４０ｎｍ、発光６１５ｎｍ、遅延５０μｓ、ウィンドウ・タイム２００μｓ。カウントは蛍光重複、消光およびバックグランドについて自動的に修正された。
【０１４４】
説明として、実施例１５、２１、２９、３５および８３の化合物のＥＣ５０の結果は、それぞれ、８μＭ、１．９μＭ、９５０ｎＭ、１４８ｎＭおよび９０ｎＭであった。便宜上、試験した化合物のＥＣ５０活性を以下のような要約形態で上に記録する：
ＥＣ５０：＊＝＞１０μＭ、＊＊＝１−１０μＭ、＊＊＊＝＜１μＭ。
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規複素環式化合物、これらの調製方法、これらを含有する組成物、並びに、関節リウマチ、多発性硬化症、糖尿病、喘息、移植、全身性エリテマトーデスおよび乾癬を含む、免疫調節の恩恵を受け得る医学的状態の臨床治療のための方法およびこれらへの使用に関する。特に、本発明は、ＣＤ８０とＣＤ２８との相互作用を阻害することが可能なＣＤ８０アンタゴニストである新規複素環式化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
免疫系は、免疫応答の間およびその後に様々な調節機構によってリンパ球の活性化および不活性化の間のホメオスタシスを制御する能力を有する。免疫応答を特異的に阻害および／または遮断する機構がこれらのうちに存在する。したがって、抗原がＭＨＣ分子によってＴ−細胞受容体に提示されるとき、これらのＴ−細胞はさらなる同時刺激シグナルの存在下においてのみ適切に活性化するようになる。補助シグナルの不在下において、リンパ球活性化は存在せず、アネルギーまたは寛容と呼ばれる機能的不活性化の状態のいずれかが誘導されるか、またはＴ−細胞がアポトーシスによって特異的に除去される。このような同時刺激シグナルの１つは、完全なＴ−細胞活性化に必須であることが示されている、専門化された抗原提示細胞上のＣＤ８０とＴ−細胞上のＣＤ２８との相互作用を含む。（Ｌｅｎｓｃｈｏｗら．（１９９６）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４，２３３−２５８）
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．２７７，Ｎｏ．９，ｐｐ ７３６３−７３６８ （２００２）におけるＥｒｂｅらの論文は、ＣＤ８０に結合し、並びにＣＤ２８およびＣＴＬＡ４へのＣＤ８０の結合を阻害する、３つの小分子リガンドを記載する。開示されたリガンドのうちの２つは構造ＡおよびＢの融合ピラゾロンである。
【０００３】
【化２】
【発明の開示】
【０００４】
（発明の説明）
本発明によると、式（Ｉ）の化合物またはこれらの薬学的もしくは獣医学的に許容し得る塩が提供される。
【０００５】
【化３】
（式中、
Ｒ１およびＲ３は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ＦもしくはＣｌで場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル；またはＦで場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシを表し；
Ｒ２は、Ｈ、または場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルもしくは場合により置換されるフェニルを表し；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ−オキシドまたは−Ｎ（Ｒ５）−を表し、ここで、Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｘは、結合または二価Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を表し；
Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ６又は−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ６を表し；ここで、
Ｒ６は、Ｈ、またはｂが０または１である式−（Ａｌｋ）ｂ−Ｑを表し；および
Ａｌｋは、１つ以上の非隣接−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ８）−基（ここで、Ｒ８はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ４アルキニル、もしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表す。）で中断されていてもよい、場合により置換されている二価直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ１２アルキレン、Ｃ２−Ｃ１２アルケニレンまたはＣ２−Ｃ１２アルキニレン基であり；および
Ｑは、Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ８Ｒ８を表し；ここで、各々のＲ８は同じであるかもしくは異なり、エステル基、または場合により置換されているフェニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニルもしくは５から８個の環原子を有する複素環であり得；並びに
Ｒ７は、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；または、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している原子（１個以上）と一緒になって、５から８個の環原子を有する、場合により置換されている複素環を形成する。）
【０００６】
一般式（Ｉ）の化合物はＣＤ８０アンタゴニストである。これらはＣＤ８０とＣＤ２８との相互作用を、したがって、Ｔ細胞の活性化を阻害し、これにより、免疫応答を調節する。
【０００７】
本発明によると、以下のものも含まれる：
（ｉ）免疫調節の恩恵を受ける状態の治療において用いるための式（Ｉ）の化合物またはこれらの薬学的もしくは獣医学的に許容し得る塩。
【０００８】
（ｉｉ）免疫調節の恩恵を受ける状態を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはこれらの薬学的もしくは獣医学的に許容し得る塩の使用。
【０００９】
（ｉｉｉ）ヒトおよび非ヒト霊長類における免疫調節の方法であって、このような治療を必要とする被検体に免疫調節有効用量の式（Ｉ）の化合物またはこれらの薬学的もしくは獣医学的に許容し得る塩を投与することを含む方法。
【００１０】
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物またはこれらの薬学的もしくは獣医学的に許容し得る塩を薬学的もしくは獣医学的に許容し得る賦形剤または担体と共に含有する医薬または獣医学的組成物。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
免疫調節の恩恵を受ける状態には以下のものが含まれる：
副腎不全
アレルギー性血管炎および肉芽腫症
アミロドーシス
強直性脊髄炎
喘息
自己免疫性アジソン病
自己免疫性脱毛症
自己免疫性慢性活動性肝炎
自己免疫性溶血性貧血
自己免疫性好中球減少症
自己免疫性血小板減少性紫斑症
自己免疫性血管炎
ベーチェット病
小脳変性症
慢性活動性肝炎
慢性炎症性脱髄性多発神経根筋障害
ヘルペス性皮膚炎
糖尿病
イートン・ランバート筋無力症症候群
脳脊髄炎
表皮水疱症
結節性紅斑
グルテン感受性腸疾患
グッドパスチャー症候群
移植片対宿主病
ギラン・バレー症候群
ハシモト甲状腺炎
甲状腺機能亢進症
突発性血色素症
突発性膜性糸球体腎炎
最小変化腎疾患（Ｍｉｎｉｍａｌ ｃｈａｎｇｅ ｒｅｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅ）
混合型結合組織疾患
多巣性運動神経障害
多発性硬化症
重症筋無力症
オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群
類天疱瘡
天疱瘡
悪性貧血
結節性多発性動脈炎
多発性筋炎／皮膚筋炎
感染後関節炎疹
原発性胆管硬化症
乾癬
反応性関節炎疹
ライター病
網膜症
関節リウマチ
硬化性胆管炎
シェーグレン症候群
スティフマン症候群
亜急性甲状腺炎
全身性エリテマトーデス
全身性硬化症（強皮症）
側頭動脈炎
閉塞性血栓性血管炎
移植拒絶
Ｉ型およびＩＩ型自己免疫性多腺性症候群
潰瘍性大腸炎
ブドウ膜炎
ウェゲナー肉芽腫症。
【００１２】
ここで用いる「アルキレン」という用語は、２つの不飽和原子価を有する直鎖または分岐鎖アルキル、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、及び−Ｃ（ＣＨ３）３を指す。
【００１３】
ここで用いる「ヘテロアリール」という用語は、１個以上のヘテロ原子を含む５または６員芳香族環を指す。このような基の実例は、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルである。
【００１４】
ここで用いる無条件の用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」は上で定義された「ヘテロアリール」を含み、特に、例えばピロリル、フラニル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリル、モルホリニル、ベンゾフラニル、ピラニル、イソキサゾリル、キヌクリジニル、アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ベンズイミダゾリル、メチレンジオキシフェニル、マレイミドおよびスクシンイミド基を含む、Ｓ、ＮおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族複素環式環を意味する。
【００１５】
これが現れる文脈において他に指定されない限り、ここであらゆる部分に適用される「置換されている」という用語は、以下の置換基、すなわち、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（隣接環Ｃ原子上でメチレンジオキシまたはエチレンジオキシによって環が置換されている特別な場合を含む。）、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＲＡ、−ＣＯＯＲＡ、−ＳＯ２ＯＲＡ、−ＮＨＣＯＲＡ、−ＮＨＳＯ２ＲＡ、−ＣＯＮＨＲＡ、−ＳＯ２ＮＨＲＡ、−ＮＨＲＡ、−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＮＲＡＲＢ又は−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ（式中、ＲＡおよびＲＢは独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である。）の１つ以上で置換されていることを意味する。「置換されている」が（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたはフェノキシで置換されていることを意味する場合、これらの環はこれ自体が、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたはフェノキシを除いて、前記のいずれかで置換されていてもよい。
【００１６】
ここで用いる無条件の用語「カルボシクリル」または「炭素環式」は、環原子がすべて炭素である５−８員環を指す。
【００１７】
本発明の化合物の幾つかは、非対称炭素原子の存在のため、１つ以上のキラル中心を含む。非対称炭素原子の存在は、各々のキラル中心にＲまたはＳ立体化学を有する立体異性体またはジアステレオ異性体を生じる。本発明はこのような立体異性体およびジアステレオ異性体並びにこれらの混合物のすべてを含む。
【００１８】
本発明の塩形成性化合物の塩には、生理学的に許容し得る酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩；並びに塩基付加塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩が含まれる。化合物がアミノ基を含む場合、四級アミノ塩も可能であり、これらも本発明に含まれる。
【００１９】
本発明の化合物において、以下は幾つかの構造的可変要素の例である：
Ｒ１は、例えば、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシまたはメチレンジオキシであり得る。現時点で、Ｒ１はＨ、Ｃｌ、または、特に、Ｆであることが好ましい；
Ｒ２は、例えば、Ｈ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、フェニルであり、またはフルオロ−、クロロ−、メチルもしくはメトキシ−置換フェニルであり得る。Ｈまたはシクロプロピルが現時点で好ましい；
Ｒ３は、例えば、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシまたはメチレンジオキシであり得る。現時点で、Ｒ３はＦまたはＣｌであることが好ましく、Ｒ３がＨであることが最も好ましい；
Ｙは、例えば、−Ｏ−、−Ｓ−、またはＲ５がＨもしくはメチルを表す−Ｎ（Ｒ５）−であり得る。−ＮＨ−または−Ｓ−が現時点で好ましい。
【００２０】
Ｘは、例えば、結合または−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基であり得る。結合が現時点で好ましい。
【００２１】
Ｒ４は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ−７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ６または−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ６を表す。これらのうち、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、特に、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ６が現時点で好ましい。Ｒ７は好ましくはＨであるが、広範囲のＲ６置換基が非常に活性の本発明の化合物を生じさせている。多くの例示的Ｒ６置換基が下記実施例の化合物中に現れる。
【００２２】
Ｒ６は、例えば、Ｈまたは式−Ａｌｋｂ−Ｑの基であり得、
ｂは０もしくは１であり、
Ａｌｋは、例えば、ｎが１、２、３もしくは４であり、並びにｍおよびｐが独立して０、１、２、３もしくは４である、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ（（ＣＨ２）ｍＣＨ３）（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｍＣＨ３）（（ＣＨ２）ｐＣＨ３）（ＣＨ２）ｎ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−基であり得、および
Ｑは、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、フリル、チエニルまたはオキサゾリルを表すことができ；並びに
Ｒ７は、例えば、Ｈであり得、または、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している原子（１個以上）と一緒になって、５、６もしくは７員の複素環式環を形成することができる。
【００２３】
Ｒ４基の具体的な例には本明細書の実施例の化合物中に提示されるものが含まれる。
【００２４】
本発明の化合物は、文献において公知の合成法により、市販されているか、または市販されている化合物から到達し得る化合物から調製することができる。例えば、Ｒ４が基−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６である式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）のアミンの式（ＩＩＩ）の酸塩化物でのアシル化によって調製することができる。
【００２５】
【化４】
【００２６】
Ｒ４が基−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ６である本発明の化合物は、式（ＩＩＡ）のアミンと式（ＩＩＩＡ）のイソシアネートとの反応によって調製することができる。
【００２７】
【化５】
【００２８】
Ｒ４が基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６である本発明の化合物は、式（ＩＩＢ）の酸塩化物とアミンＮＨＲ６Ｒ７との反応によって調製することができる。
【００２９】
【化６】
Ｒ４が基−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６である本発明の化合物は、式（ＩＩ）のアミンとクロロホルメートＣｌＣ（＝Ｏ）ＯＲ６との反応によって調製することができる。
【００３０】
以下の例は本発明の化合物の調製を説明する。
【００３１】
（中間体１の調製）
２−（４−ニトロフェニル）−６−フルオロ−２，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］−キノリン−３−オン
【００３２】
【化７】
４−ニトロフェニルヒドラジン（２．２８ｇ、０．０１４ｍｏｌ）を、無水ｎ−ブチルアルコール（５０ｍｌ）中の４−クロロ−８−フルオロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（３．５８ｇ、０．０１４ｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で一度に添加した。この混合物を窒素の下で１６時間還流させ、室温に冷却した後、濾過することでオレンジ色の固体が残った。この固体を、酢酸エチル（２０ｍｌ）およびヘプタン（２０ｍｌ）で順次洗浄することによって精製した後、最後に吸引下で乾燥させてピラゾロン（３．９３ｇ、８７％）を暗いオレンジ色の固体として得た、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３２５．２４［Ｍ＋Ｈ］＋＠ＲＴ １．４７分。
【００３３】
（中間体２の調製）
２−（４−アミノフェニル）−６−フルオロ−２，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−オン
【００３４】
【化８】
塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１２．５ｇ、０．０５５ｍｏｌ）を、エチルアルコール（１１０ｍｌ）中の２−（４−ニトロ−フェニル）−６−フルオロ−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−オン（中間体１）（３．５９ｇ、０．０１１ｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で一度に添加した。次に、この混合物を８０℃に８時間加熱し、室温に冷却して濾過することで黄色固体が残った。この固体を酢酸エチル（１Ｌ）、ロッシェル塩の飽和溶液（５００ｍｌ）および重炭酸ナトリウムの飽和溶液（５００ｍｌ）の二相溶液に懸濁させ、室温で２時間攪拌した。この混合物を濾過し、残留する固体を水で洗浄して真空下で乾燥させ、表題の化合物（３．３９ｇ、９９％）を明黄色固体として得た、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２９５．３０［Ｍ＋Ｈ］＋＠ＲＴ ０．８４分。
【実施例】
【００３５】
（実施例１）
Ｎ−［４−（６−フルオロ−３−オキソ−３，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル）−フェニル］−２−メチル−ブチルアミド
【００３６】
【化９】
塩化（±）−２−メチルブチリル（１３．６μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の２−（４−アミノ−フェニル）−６−フルオロ−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−オン（中間体２）（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で３０秒にわたって滴下により添加した。この混合物を室温で１６時間攪拌した。次に、黄色固体を濾過し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１ｍｌ）、酢酸エチル（１ｍｌ）およびエチルアルコール（０．５ｍｌ）で順次洗浄することによって精製し、最後に吸引下で乾燥させて表題の化合物（１０ｍｇ、２６％）を明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３７９．３６［Ｍ＋Ｈ］＋＠ＲＴ １．１８分。δＨ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）９．８９（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．１５（２Ｈ，ｄ Ｊ ９．０Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ Ｊ ７．０Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ Ｊ ９．０Ｈｚ）７．５７−７．４６（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．３９（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．３６（２Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｄ Ｊ ６．８Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｔ Ｊ ７．３Ｈｚ）。
【００３７】
この表題化合物および後の実施例の化合物は以下にアッセイ項において説明されるアッセイにおいて試験し、ＣＤ８０−ＣＤ２８相互作用の阻害剤としてのこれらの活性を決定した。この表題化合物は＊＊＊の活性評点を有していた。
【００３８】
（実施例２−４９）
以下の化合物は、実施例１において説明される経路により、塩化（±）−２−メチルブチリルの代わりに適切な酸塩化物を用いて合成した。
【００３９】
（実施例２）
２−メチル−ペンタン酸［４−（６−フルオロ−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド
【００４０】
【化１０】
活性＊＊＊
【００４１】
（実施例３）
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［４−（６−フルオロ−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド
【００４２】
【化１１】
活性＊
【００４３】
（実施例４）
Ｎ−［４−（６−フルオロ−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル）−フェニル］−３−メチル−ブチルアミド
【００４４】
【化１２】
活性＊＊
【００４５】
（実施例５）
２−プロピル−ペンタン酸［４−（６−フルオロ−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド
【００４６】
【化１３】
活性＊
【００４７】
（実施例６）
５−［４−（６−フルオロ−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル）フェニルカルバモイル］−ペンタン酸ｎ−メチルエステル
【００４８】
【化１４】
活性＊＊＊
【００４９】
（実施例７）
Ｎ−［４−（６−フルオロ−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル）−フェニル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
【００５０】
【化１５】
活性＊＊
【００５１】
実施例８から２８も、実施例１の方法により、適切な酸塩化物を用いて調製した。
【００５２】
【表１】
【００５３】
（中間体３の調製）
３−（６−フルオロ−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル）−安息香酸
【００５４】
【化１６】
３−ヒドラジノ安息香酸（１．９１ｇ、０．０１３ｍｏｌ）を、ｎ−ブタノール（６０ｍｌ）中の４−クロロ−８−フルオロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２．９３ｇ、０．０１１ｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で一度に添加した。その溶液を加熱して１６時間還流させ、室温に冷却し、得られた黄色固体を濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した後、乾燥させた。この固体をテトラヒドロフラン：水（２：１；２１ｍｌ）の溶液に再溶解した後、水酸化リチウム（１．２７ｇ、０．０３１ｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間攪拌した後、濃塩酸（３ｍｌ）をこの混合物に滴下により添加して黄色固体を沈殿させ、これを濾過し、真空下で乾燥させて表題の化合物（中間体３）（２．３２ｇ、６３％）を明黄色固体として得た。
【００５５】
（中間体４の調製）
塩化３−（６−フルオロ−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル）−ベンゾイル
【００５６】
【化１７】
塩化オキザリル（２０ｍｌ、０．２ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の３−（６−フルオロ−３−オキソ−３、５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル）−安息香酸（中間体３）（２．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で２分にわたって滴下により添加した。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０μｌ）を添加し、生じる混合物を５０℃に１時間加熱した。次いで、その溶液を室温に冷却した後、真空中で濃縮することで表題の化合物（中間体４）（２．０ｇ、９６％）がベージュ色の固体として残った。
【００５７】
（実施例５０）
３−（６−フルオロ−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズアミド
【００５８】
【化１８】
３−メトキシプロピルアミン（０．０２６ｇ、０．２９Ｔｎｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の塩化３−（６−フルオロ−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル）−ベンゾイル（中間体４）（２６ｍｇ ０．２９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、この混合物を室温で１５分間攪拌した。次に、トリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、生じる混合物を一晩攪拌した。１Ｍ塩酸（３−４ｍｌ）を滴下により添加して黄色固体を沈殿させ、これを濾過し、吸引下で乾燥させてアミド（７９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３９５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋＠ＲＴ １．０４分；δＨ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）８．５９（１Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ａｐｐ ｄ Ｊ ９．３Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ａｐｐ ｄ Ｊ ７．３Ｈｚ），７．６６−７．５３（５Ｈ，ｍ），３．３７−３．３３（４Ｈ，ｍ），３．２７（３Ｈ，ｓ），１．８３−１．７７（２Ｈ，ｍ）。
【００５９】
活性＊＊
【００６０】
（実施例５１）
Ｎ−エチル−３−（６−フルオロ−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］−キノリン−２−イル）−ベンズアミド
【００６１】
【化１９】
実施例５３の方法により、３−メトキシプロピルアミンの代わりにエチルアミンを用いて調製した。
【００６２】
δＨ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）主要回転異性体を引用；８．５６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４７（１Ｈ，ｍ），８．２１（２Ｈ，ｄ Ｊ ８．５Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ Ｊ ８．５Ｈｚ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．３１（２Ｈ，ｑ Ｊ ７．３Ｈｚ），２．５８（３Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｔ Ｊ ７．４Ｈｚ）。
【００６３】
活性＊＊
【００６４】
（実施例５２）
Ｎ−ベンジル−３−（６−フルオロ−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］−キノリン−２−イル）−ベンズアミド
【００６５】
【化２０】
実施例５３の方法により、３−メトキシプロピルアミンの代わりにベンジルアミンを用いて調製した。
【００６６】
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４２７．１６［Ｍ＋Ｈ］＋＠ＲＴ １．２８分。
【００６７】
活性＊
【００６８】
実施例５３から６４は、実施例５０の方法により、適切なアミンを用いて調製した。
【００６９】
【表２】
【００７０】
（実施例６５）
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−４−（４−シクロプロピル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル）−ベンズアミド
（工程１）
２−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【００７１】
【化２１】
トルエン（２５ｍｌ）中の３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル（６．２ｇ、０．０３８ｍｏｌ）、２−アミノ安息香酸エチルエステル（４．９５ｇ、０．０３ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を１２５℃で２時間加熱した。次に、１５ｍｌの溶媒を蒸留した。残留するオレンジ色の溶液にエタノール中のナトリウムエトキシド（２Ｍ、１５ｍｌ）を添加した（反応混合物は赤色に変化した）。この赤色混合物を１２０℃で２時間攪拌した。１５ｍｌの溶媒を再度蒸留した。その反応混合物を放置して室温に冷却し、酢酸エチル（１リットル）で希釈してＨＣｌ ０．１Ｍおよび水で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮することでオレンジ色の残滓が残り、これを冷酢酸エチルで１回洗浄して２−シクロ−プロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（３．８７ｇ、５３％）をオフホワイトの固体として得た。
【００７２】
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２４４．１４［Ｍ＋Ｈ］＋＠ＲＴ ０．７８分，８９％，ｍ／ｚ２３０．１１［酸＋Ｈ］＋＠ＲＴ １．２７，１１％。
【００７３】
δＨ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）１１．０４（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１ １．１，Ｊ２ ８．１），７．７６−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ１ １．１，Ｊ２ ７．５），３．８９（３Ｈ，ｓ），２．１６（１Ｈ，ｍ），１．１８（４Ｈ，ｄ，Ｊ ７．０）。
【００７４】
（工程２）
４−クロロ−２−シクロプロピル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【００７５】
【化２２】
オキシ塩化リン（０．７７ｍｌ、０．０８２ｍｏｌ）をアセトニトリル中の２−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、０．０４１ｍｏｌ）の懸濁液に一度に添加し、この混合物を７５℃で９０分間加熱した（６５℃超で透明溶液になる）。生じる明褐色溶液を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）に注ぎ入れた。この懸濁液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させて真空中で濃縮することで４−クロロ−２−シクロプロピル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１．１５ｇ、１０６％）がオフホワイトの固体として残った。Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ）＝０．７３。
【００７６】
（工程３）
４−（４−シクロプロピル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル）−安息香酸
【００７７】
【化２３】
４−クロロ−２−シクロプロピル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１．１５ｇ、０．００４１ｍｏｌ）および４−ヒドラジノ−安息香酸（１．０ｇ、０．００６８ｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）中、還流温度で１６時間攪拌した。この明黄色懸濁液をヘプタンで希釈し、濾過して冷ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、吸引下で放置して乾燥させ、ヒドラジンを含有する粗製固体を得た。この固体を１Ｍ ＨＣｌに懸濁させ、濾過して水で洗浄した後 真空中で乾燥させて４−（４−シクロプロピル−３−オキソ−３、５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル）−安息香酸（１．１３５ｇ、８０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３４６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋＠ＲＴ １．０５分：純度９５％。
【００７８】
δＨ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）１１．４（１Ｈ，ｓ），８．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１ １．２，Ｊ２ ８．１），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ ６．６），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ ６．５），３．４３（１Ｈ，ｍ），１．５９（２Ｈ，ｍ），１．４３（２Ｈ，ｍ）。
【００７９】
（工程４）
塩化４−（４−シクロプロピル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］−キノリン−２−イル）−ベンゾイル
【００８０】
【化２４】
ジクロロメタン（４ｍｌ）中の微粉砕４−（４−シクロプロピル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル）−安息香酸（０．１９ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に塩化オキザリル（１．６ｍｌ、０．０１ｍｏｌ）、次いで一滴のジメチルホルムアミドを添加した。この混合物を窒素の下、４５℃で８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、塩化４−（４−シクロプロピル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル）−ベンゾイルを淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋ＭｅＯＨ−Ｃｌ］＋＠ＲＴ １．４６分：純度９５％。
【００８１】
さらに精製することなく用いた。
【００８２】
（工程５）
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−４−（４−シクロプロピル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル］−ベンズアミド
【００８３】
【化２５】
テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の塩化４−（４−シクロプロピル−３−オキソ−３、５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル）−ベンゾイル（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の部分溶液に、窒素の下で、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の３−ジメチルアミノ−プロピルアミン（０．０３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物をＲＴで３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、その黄色固体を少量の飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄して真空下で乾燥させ、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−４−（４−シクロプロピル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］−キノリン−２−イル）−ベンズアミド（５７ｍｇ、４７％）を黄色固体として得た。
【００８４】
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４３０．１１［Ｍ＋Ｈ］＋＠ＲＴ ０．９９分：純度１００％。
【００８５】
活性＊＊＊
【００８６】
（中間体５の調製）
塩化４−（６−フルオロ−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル］−ベンゾイル
【００８７】
【化２６】
ジクロロメタン（６ｍｌ）中の微粉砕４−（６−フルオロ−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル］−安息香酸（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に塩化オキザリル（２．４ｍｌ、２９ｍｍｏｌ）、次いで１滴のジメチルホルムアミドを添加した。この混合物を窒素の下、４５℃で３時間攪拌した。溶媒を真空中で除去して塩化４−（６−フルオロ−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル］−ベンゾイル（１．１５ｇ、定量的）を淡黄色固体として得、これをさらに精製することなく用いた。
【００８８】
（実施例６６）
塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−４−（６−フルオロ−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル］−ベンズアミド
【００８９】
【化２７】
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の塩化４−（６−フルオロ−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル］−ベンゾイル（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の部分溶液に、窒素の下で、テトラヒドロフラン中の３−ジメチルアミノ−プロピルアミン（０．０３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物をｒｔで９０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、その黄色固体をＦＣＣシリカゲル（勾配溶出、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ、Ｆｌｕｋａ Ｃ１８逆相）で精製して塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−４−（６−フルオロ−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル］−ベンズアミド（７０ｍｇ、５３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４０８．３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋＠ＲＴ ０．８９分：純度９０％。
【００９０】
活性＊＊＊
【００９１】
（実施例６７−１４１は適切な塩化ベンゾイルおよび適切なアミンから同様に調製した）
【００９２】
【表３】
【００９３】
（実施例１４２）
｛３−［４−（６−フルオロ−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル）−フェニル］−ウレイド）酢酸エチルエステル
【００９４】
【化２８】
シアノ酢酸エチル（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の２−（４−アミノフェニル）−６−フルオロ−２，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−オン（中間体２）（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に一度に添加し、この混合物を室温で１６時間攪拌した。次に、水（１ｍｌ）をこの混合物に添加して固体を沈殿させ、これを濾過して水（１ｍｌ）、次いで酢酸エチル（１ｍｌ）で洗浄し、最後に吸引によって乾燥させることで尿素が黄色固体として残った。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４２４．４０［Ｍ＋Ｈ］＋＠ＲＴ １．０６分。
【００９５】
活性＊＊＊
【００９６】
（実施例１４３および１４４）
【００９７】
【化２９】
【００９８】
以下の化合物は、実施例１４２の方法により、エチルシアナトアセテートの代わりに適切なイソシアネート、イソチオシアネートまたはクロロホルメートを用いて合成した。
【００９９】
【表４】
【０１００】
（中間体６：メチル４−オキソチオクロマン−３−カルボキシレートの調製）
【０１０１】
【化３０】
乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）を窒素雰囲気下で−５０から−６０℃に冷却した。ヘキサン中の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（５６ｍｌ、５６ｍｍｏｌ）を添加した。温度を−５０から−６０℃に保持し、チオクロマン−４−オンを滴下により２０分にわたって添加した。攪拌を低温で６０分間継続した。メチルシアノホルメート（４．８４ｍｌ、６０．９ｍｍｏｌ）をその反応混合物に滴下により５分にわたって添加した。得られた懸濁液を−５０から−６０℃で８０分間攪拌した後、室温に暖めた。飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）を添加した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍｌ）で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。オレンジ色の油が得られ、これをカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題の化合物が黄色固体として単離された（４．７０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、４２％）。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ２２１［Ｍ−Ｈ］＋。
【０１０２】
（中間体７：４−（３−オキソ−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−チオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾル−２−イル）−安息香酸の調製）
【０１０３】
【化３１】
４−オキソチオクロマン−３−カルボキシレート（０．５０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）およびヒドラジノ安息香酸（０．３７７ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を酢酸（６ｍｌ）中で混合した。この混合物を加熱して３０分間還流させた。過剰の酢酸を留去して褐色油を得た。ジエチルエーテルを添加したところ沈殿が形成され、これを濾過によって集めて真空下で乾燥させた。その粗製生成物を赤色／褐色固体として単離した（７９７ｍｇ）。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。精製は行わなかった。
【０１０４】
（中間体８：４−（３−オキソチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾル−２（３Ｈ）−イル）安息香酸の調製）
【０１０５】
【化３２】
粗製４−（３−オキソ−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−チオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾル−２−イル）−安息香酸（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（６ｍｌ）に溶解した。Ｏ−クロラニル（１８９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。水（２０ｍｌ）を添加し、固体を濾過によって集めて水で洗浄した。この濾過ケークをトルエンと共に摩砕し、濾過して真空下で乾燥させた。表題の化合物が暗褐色固体として単離された（２３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、９２％）。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
あるいは、組成４−（３−オキソ−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−チオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾル−２−イル）−安息香酸をジメチルスルホキシド中、空気への露出下で攪拌することができる。空気酸化は純粋な生成物をもたらすが、その反応は非常に遅いことが見出された。
【０１０７】
（実施例１６５）
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−（３−オキソチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾル−２（３Ｈ）−イル）ベンズアミドの調製
【０１０８】
【化３３】
４−（３−オキソチオクロメノ［４．３−ｃ］ピラゾル−２（３Ｈ）−イル）安息香酸（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を無水ジメチルアセトアミド（１ｍｌ）に懸濁させた。ジイソプロピル−エチルアミン（４６．５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、６２μｌ）、次いで３−ジメチルアミノプロピルアミン（１７．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および［（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）−ジメチルアミノ−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で４時間攪拌し、調製用ＨＰＬＣによって精製した。表題の化合物が褐色固体として単離された。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
活性＊＊
【０１１０】
（実施例１６６）
Ｎ−［（シクロヘキシルアミノ）プロピル］−４−（３−オキソチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾル−２（３Ｈ）−イル）ベンズアミドの調製
【０１１１】
【化３４】
この反応は上述のように行った。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
活性＊＊＊
【０１１３】
（実施例１６７）
Ｎ−（ピロリジン−１−イル−ブチル）−４−（３−オキソチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾル−２（３Ｈ）−イル）ベンズアミドの調製
【０１１４】
【化３５】
この反応は上述のように行った。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
活性＊
【０１１６】
（実施例１６８）
４−（３−オキソチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾル−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルベンズアミドの調製
【０１１７】
【化３６】
この反応は上述のように行った。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
活性＊＊
【０１１９】
中間体９：３−［（２−フルオロフェニル）スルファニル］プロピオン酸の調製
【０１２０】
【化３７】
２−フルオロチオフェノール（５．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（３．９４ｇ、５．３３ｍｌ、８５．８ｍｍｏｌ）を添加した。アクリル酸（２．８１ｇ、２．６７ｍｌ、３９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解し、反応溶液に２時間にわたって室温で滴下により添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）を添加し、相を分離した。水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。黄色油が得られ、室温で保存することで固化した。この固体をヘキサンと共に摩砕し、濾過して真空下で乾燥させた。表題の化合物がオフホワイトの固体として単離された（４．１９ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、５４％）。
【０１２１】
中間体１０：８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オンの調製
【０１２２】
【化３８】
３−［（２−フルオロフェニル）スルファニル］プロピオン酸（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を０−５℃で濃硫酸（２０ｍｌ）と混合した。その反応溶液を０から５℃で３時間攪拌した後、室温まで一晩暖めた。この混合物を氷中に滴下して急冷し、白色懸濁液を得た。水相を酢酸エチル（１×２００ｍｌ、１×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１×５０ｍｌ）、水（１×５０ｍｌ）、１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）および水（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。表題の化合物が黄色固体として単離された（２．１０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、５８％）。
【０１２３】
中間体１１：メチル８−フルオロ−４−オキソチオクロマン−３−カルボキシレートの調製
【０１２４】
【化３９】
ヘキサン中の１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド溶液（１３．２ｍｌ）を窒素雰囲気下で無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。その溶液を−７８℃に溶解した。８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オン（２．００ｇ、１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解し、その溶液を滴下ロートに移して温度を−６０℃未満に維持しながら反応混合物に３０分にわたって滴下により添加した。オレンジ色の透明溶液が得られ、これを−７８℃から−６５℃で２時間攪拌した。メチルシアノホルメート（０．９３５ｇ、０．８７ｍｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、反応溶液に滴下により添加した。攪拌を低温で１時間継続した後、混合物を室温に暖めた。飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を添加し、相を５分間混合して分離した。水相を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去してオレンジ色の油を得た。その粗製油をカラムクロマトグラフィー；移動相：ヘキサン、ヘキサン／酢酸エチル［９０：１０］への勾配によって精製した。表題の化合物が黄色固体として単離された（１．１９ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、４５％）。
【０１２５】
中間体１２：４−（６−フルオロ−３−オキソチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾル−２（３Ｈ）−イル）安息香酸
【０１２６】
【化４０】
メチル８−フルオロ−４−オキソチオクロマン−３−カルボキシレート（１．１９ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）および４−ヒドラジノ安息香酸（７５５ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１０ｍｌ）と混合した。この混合物を加熱して４時間還流させた。過剰の酢酸を真空下で除去し、オレンジ色の油を得た。酢酸エチル（１０ｍｌ）を添加し、この混合物を超音波処理した。オレンジ色の固体の沈殿が観察された。これらの固体を濾過によって集め、酢酸エチルで洗浄した。この濾過ケークをジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中に取り、室温で１週間空気酸化した。水（２０ｍｌ）を反応混合物に添加して固体を濾過によって集め、酢酸エチル中でスラリー化し、濾過して真空下で乾燥させた。表題の化合物がオレンジ色の粉末として単離された（１７５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１０％）。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ３４１。
【０１２７】
（実施例１６９）
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−（６−フルオロ−３−オキソチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾル−２（３Ｈ）−イル）ベンズアミドの調製
【０１２８】
【化４１】
４−（６−フルオロ−３−オキソチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾル−２（３Ｈ）−イル）安息香酸（４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を無水ジメチル−アセトアミド（１ｍｌ）に溶解した。ジイソプロピル−エチルアミン（４６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、６２μｌ）、次いで［（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）−ジメチルアミノ−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および３−ジメチルアミノプロピルアミン（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、調製用ＨＰＬＣによって精製した。表題の化合物が褐色固体として単離された。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
活性＊＊
【０１３０】
（実施例１７０）
Ｎ−［（シクロヘキシルアミノ）プロピル］−４−（６−フルオロ−３−オキソチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾル−２（３Ｈ）−イル）ベンズアミドの調製
【０１３１】
【化４２】
この反応は上述のように行った。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
活性＊＊
【０１３３】
（実施例１７１）
Ｎ−（ピロリジン−１−イル−ブチル）−４−（６−フルオロ−３−オキソチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾル−２（３Ｈ）−イル）ベンズアミドの調製
【０１３４】
【化４３】
この反応は上述のように行った。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
活性＊＊＊
【０１３６】
（実施例１７３）
４−（６−フルオロ−３−オキソチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾル−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルベンズアミドの調製
【０１３７】
【化４４】
この反応は上述のように行った。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
活性＊＊＊
【０１３９】
アッセイ項
以下に説明される例は、ＣＤ８０−ＣＤ２８相互作用の阻害剤としてのこれらの活性を決定するため、細胞フリー均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイにおいて試験した。
【０１４０】
このアッセイにおいて、ユーロピウムおよびアロフィコシアニン（ＡＰＣ）はＣＤ２８およびＣＤ８０と間接的に（抗体リンカーを介して）会合して複合体を形成し、これがユーロピウムおよびＡＰＣを非常に接近させてシグナルを生成させる。この複合体は以下の６種類のタンパク質を含む：蛍光標識１、リンカー抗体１、ＣＤ２８融合タンパク質、ＣＤ８０融合タンパク質、リンカー抗体２、および蛍光標識２。下記表はこれらの試薬をより詳細に説明する。
【０１４１】
【表５】
複合体の形成で、ユーロピウムおよびＡＰＣが接近し、シグナルが生成される。
【０１４２】
非特異的相互作用は、ＣＤ８０マウスＦａｂ断片融合タンパク質（１．９μｇ／ｍｌ）の代わりにマウスＦａｂ断片（Ｃ２１５）を用いることによって測定した。このアッセイは黒色３８４ウェルプレートにおいて３０μｌの最終容積で行った。アッセイバッファ：使用直前に添加される０．１％ＢＳＡ（ｗ／ｖ）を含有する、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ ｐＨ７−８。
【０１４３】
化合物を上記試薬に１００μＭ−１．７ｎＭの範囲の濃度系列で添加した。その反応物を室温で４時間インキュベートした。Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ １４２０ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｃｏｕｎｔｅｒを用いて二重測定を行った。第１測定：励起３４０ｎｍ、発光６６５ｎｍ、遅延５０μs、ウィンドウ・タイム２００μｓ。第２測定：励起３４０ｎｍ、発光６１５ｎｍ、遅延５０μｓ、ウィンドウ・タイム２００μｓ。カウントは蛍光重複、消光およびバックグランドについて自動的に修正された。
【０１４４】
説明として、実施例１５、２１、２９、３５および８３の化合物のＥＣ５０の結果は、それぞれ、８μＭ、１．９μＭ、９５０ｎＭ、１４８ｎＭおよび９０ｎＭであった。便宜上、試験した化合物のＥＣ５０活性を以下のような要約形態で上に記録する：
ＥＣ５０：＊＝＞１０μＭ、＊＊＝１−１０μＭ、＊＊＊＝＜１μＭ。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはこれらの薬学的もしくは獣医学的に許容し得る塩。
【化１】
（式中、
Ｒ１およびＲ３は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ＦもしくはＣｌで場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル；またはＦで場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシを表し；
Ｒ２は、Ｈ、または場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルもしくは場合により置換されるフェニルを表し；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ−オキシドまたは−Ｎ（Ｒ５）−を表し、ここで、Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｘは、結合または二価Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を表し；
Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ６または−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ６を表し；ここで、
Ｒ６は、Ｈ、またはｂが０または１である式−（Ａｌｋ）ｂ−Ｑを表し；および
Ａｌｋは、１つ以上の非隣接−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ８）−基（ここで、Ｒ８はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ４アルキニルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表す。）で中断されていてもよい、場合により置換されている二価直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ１２アルキレン、Ｃ２−Ｃ１２アルケニレンまたはＣ２−Ｃ１２アルキニレン基であり；および
Ｑは、Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ８Ｒ８を表し；ここで、各々のＲ８は同じであるかもしくは異なり、エステル基、または場合により置換されているフェニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニルもしくは５から８個の環原子を有する複素環であり得；並びに
Ｒ７は、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；または、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している原子（１個以上）と一緒になって、５から８個の環原子を有する、場合により置換されている複素環を形成する。）
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチルまたはメトキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｈ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、フェニルであり、またはフルオロ−、クロロ−、メチルもしくはメトキシ−置換フェニルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシまたはメチレンジオキシである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ５）−（Ｒ５はＨもしくはメチルを表す。）である、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、結合または−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基である、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ６または−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ６を表し、および、これらにおいて、Ｒ６がＨまたは式−Ａｌｋｂ−Ｑの基であり、；ここで、
ｂは０もしくは１であり、および
Ａｌｋは、ｎが１、２、３もしくは４であり、およびｍおよびｐが独立して０、１、２、３もしくは４である、（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ（（ＣＨ２）ｍＣＨ３）（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ（（ＣＨ２）ｍＣＨ３）（（ＣＨ２）ｐＣＨ３）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−基であり、並びに
Ｑは、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、フリル、チエニルまたはオキサゾリルを表し；
並びに
Ｒ７がＨであり、または、Ｒ６およびＲ７がこれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン−２−オンまたはピロリジン−２，５−ジオン環を形成する、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ２がＨであり；Ｒ３がＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｙが−ＮＨ−であり；Ｘが結合であり；およびＲ４が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ６であり、ここで、
Ｒ６がＨまたは式−Ａｌｋｂ−Ｑの基であり、ここで
ｂは０もしくは１であり、並びに
Ａｌｋは、ｎが１、２、３もしくは４であり、およびｍおよびｐが独立して０、１、２、３もしくは４である、（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ（（ＣＨ２）ｍＣＨ３）（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ（（ＣＨ２）ｍＣＨ３）（（ＣＨ２）ｐＣＨ３）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−基であり、並びに
Ｑは、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、フリル、チエニルまたはオキサゾリルを表し；
並びに
Ｒ７がＨであり、または、Ｒ６およびＲ７がこれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン−２−オンまたはピロリジン−２，５−ジオン環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がＦであり、Ｒ２がＨまたはシクロプロピルであり、Ｒ３がＨであり、Ｘが結合であり、およびＲ４が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、−ＮＲＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−４−（４−シクロプロピル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル］−ベンズアミド、またはこれらの薬学的もしくは獣医学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
免疫調節の恩恵を受ける状態の治療において用いるための、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
免疫調節の恩恵を受ける状態を治療するための医薬の製造における、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
ヒトおよび非ヒト霊長類における免疫調節の方法であって、このような治療を必要とする被検体に免疫調節有効用量の、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物を薬学的または獣医学的に許容し得る賦形剤または担体と共に含有する医薬または獣医学的組成物。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはこれらの薬学的もしくは獣医学的に許容し得る塩。
【化１】
（式中、
Ｒ１およびＲ３は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ＦもしくはＣｌで場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル；またはＦで場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシを表し；
Ｒ２は、Ｈ、または場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルもしくは場合により置換されるフェニルを表し；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ−オキシドまたは−Ｎ（Ｒ５）−を表し、ここで、Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｘは、結合または二価Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を表し；
Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ６または−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ６を表し；ここで、
Ｒ６は、Ｈ、またはｂが０または１である式−（Ａｌｋ）ｂ−Ｑを表し；および
Ａｌｋは、１つ以上の非隣接−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ８）−基（ここで、Ｒ８はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ４アルキニルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表す。）で中断されていてもよい、場合により置換されている二価直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ１２アルキレン、Ｃ２−Ｃ１２アルケニレンまたはＣ２−Ｃ１２アルキニレン基であり；および
Ｑは、Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ８Ｒ８を表し；ここで、各々のＲ８は同じであるかもしくは異なり、エステル基、または場合により置換されているフェニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニルもしくは５から８個の環原子を有する複素環であり得；並びに
Ｒ７は、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；または、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している原子（１個以上）と一緒になって、５から８個の環原子を有する、場合により置換されている複素環を形成する。）
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチルまたはメトキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｈ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、フェニルであり、またはフルオロ−、クロロ−、メチルもしくはメトキシ−置換フェニルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチルまたはメトキシである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ５）−（Ｒ５はＨもしくはメチルを表す。）である、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、結合または−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基である、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ６または−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ６を表し、および、これらにおいて、Ｒ６がＨまたは式−Ａｌｋｂ−Ｑの基であり、；ここで、
ｂは０もしくは１であり、および
Ａｌｋは、ｎが１、２、３もしくは４であり、およびｍおよびｐが独立して０、１、２、３もしくは４である、（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ（（ＣＨ２）ｍＣＨ３）（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ（（ＣＨ２）ｍＣＨ３）（（ＣＨ２）ｐＣＨ３）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−基であり、並びに
Ｑは、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、フリル、チエニルまたはオキサゾリルを表し；
並びに
Ｒ７がＨであり、または、Ｒ６およびＲ７がこれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン−２−オンまたはピロリジン−２，５−ジオン環を形成する、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ２がＨであり；Ｒ３がＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｙが−ＮＨ−であり；Ｘが結合であり；およびＲ４が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ６であり、ここで、
Ｒ６がＨまたは式−Ａｌｋｂ−Ｑの基であり、ここで
ｂは０もしくは１であり、並びに
Ａｌｋは、ｎが１、２、３もしくは４であり、およびｍおよびｐが独立して０、１、２、３もしくは４である、（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ（（ＣＨ２）ｍＣＨ３）（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ（（ＣＨ２）ｍＣＨ３）（（ＣＨ２）ｐＣＨ３）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−基であり、並びに
Ｑは、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、フリル、チエニルまたはオキサゾリルを表し；
並びに
Ｒ７がＨであり、または、Ｒ６およびＲ７がこれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン−２−オンまたはピロリジン−２，５−ジオン環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がＦであり、Ｒ２がＨまたはシクロプロピルであり、Ｒ３がＨであり、Ｘが結合であり、およびＲ４が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、−ＮＲＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−４−（４−シクロプロピル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル］−ベンズアミド、またはこれらの薬学的もしくは獣医学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
免疫調節の恩恵を受ける状態の治療において用いるための、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
免疫調節の恩恵を受ける状態を治療するための医薬の製造における、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
ヒトおよび非ヒト霊長類における免疫調節の方法であって、このような治療を必要とする被検体に免疫調節有効用量の、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物を薬学的または獣医学的に許容し得る賦形剤または担体と共に含有する医薬または獣医学的組成物。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはこれらの薬学的もしくは獣医学的に許容し得る塩。
【化１】
（式中、
Ｒ１およびＲ３は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ＦもしくはＣｌで場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル；またはＦで場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシを表し；
Ｒ２は、Ｈ、または場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルもしくは場合により置換されるフェニルを表し；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ−オキシドまたは−Ｎ（Ｒ５）−を表し、ここで、Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｘは、結合または二価Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を表し；
Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ６または−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ６を表し；ここで、
Ｒ６は、Ｈ、またはｂが０または１である式−（Ａｌｋ）ｂ−Ｑを表し；および
Ａｌｋは、１つ以上の非隣接−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ８）−基（ここで、Ｒ８はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ４アルキニルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表す。）で中断されていてもよい、場合により置換されている二価直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ１２アルキレン、Ｃ２−Ｃ１２アルケニレンまたはＣ２−Ｃ１２アルキニレン基であり；および
Ｑは、Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ８Ｒ８を表し；ここで、各々のＲ８は同じであるかもしくは異なり、エステル基、または場合により置換されているフェニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニルもしくは５から８個の環原子を有する複素環であり得；並びに
Ｒ７は、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；または、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している原子（１個以上）と一緒になって、５から８個の環原子を有する、場合により置換されている複素環を形成する。）
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチルまたはメトキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｈ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、フェニルであり、またはフルオロ−、クロロ−、メチルもしくはメトキシ−置換フェニルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシまたはメチレンジオキシである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ５）−（Ｒ５はＨもしくはメチルを表す。）である、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、結合または−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基である、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ６または−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ６を表し、および、これらにおいて、Ｒ６がＨまたは式−Ａｌｋｂ−Ｑの基であり、；ここで、
ｂは０もしくは１であり、および
Ａｌｋは、ｎが１、２、３もしくは４であり、およびｍおよびｐが独立して０、１、２、３もしくは４である、（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ（（ＣＨ２）ｍＣＨ３）（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ（（ＣＨ２）ｍＣＨ３）（（ＣＨ２）ｐＣＨ３）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−基であり、並びに
Ｑは、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、フリル、チエニルまたはオキサゾリルを表し；
並びに
Ｒ７がＨであり、または、Ｒ６およびＲ７がこれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン−２−オンまたはピロリジン−２，５−ジオン環を形成する、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ２がＨであり；Ｒ３がＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｙが−ＮＨ−であり；Ｘが結合であり；およびＲ４が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ６であり、ここで、
Ｒ６がＨまたは式−Ａｌｋｂ−Ｑの基であり、ここで
ｂは０もしくは１であり、並びに
Ａｌｋは、ｎが１、２、３もしくは４であり、およびｍおよびｐが独立して０、１、２、３もしくは４である、（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ（（ＣＨ２）ｍＣＨ３）（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ（（ＣＨ２）ｍＣＨ３）（（ＣＨ２）ｐＣＨ３）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−基であり、並びに
Ｑは、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、フリル、チエニルまたはオキサゾリルを表し；
並びに
Ｒ７がＨであり、または、Ｒ６およびＲ７がこれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン−２−オンまたはピロリジン−２，５−ジオン環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がＦであり、Ｒ２がＨまたはシクロプロピルであり、Ｒ３がＨであり、Ｘが結合であり、およびＲ４が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、−ＮＲＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−４−（４−シクロプロピル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル］−ベンズアミド、またはこれらの薬学的もしくは獣医学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
免疫調節の恩恵を受ける状態の治療において用いるための、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
免疫調節の恩恵を受ける状態を治療するための医薬の製造における、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
ヒトおよび非ヒト霊長類における免疫調節の方法であって、このような治療を必要とする被検体に免疫調節有効用量の、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物を薬学的または獣医学的に許容し得る賦形剤または担体と共に含有する医薬または獣医学的組成物。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはこれらの薬学的もしくは獣医学的に許容し得る塩。
【化１】
（式中、
Ｒ１およびＲ３は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ＦもしくはＣｌで場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル；またはＦで場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシを表し；
Ｒ２は、Ｈ、または場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルもしくは場合により置換されるフェニルを表し；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ−オキシドまたは−Ｎ（Ｒ５）−を表し、ここで、Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｘは、結合または二価Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を表し；
Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ６または−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ６を表し；ここで、
Ｒ６は、Ｈ、またはｂが０または１である式−（Ａｌｋ）ｂ−Ｑを表し；および
Ａｌｋは、１つ以上の非隣接−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ８）−基（ここで、Ｒ８はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ４アルキニルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表す。）で中断されていてもよい、場合により置換されている二価直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ１２アルキレン、Ｃ２−Ｃ１２アルケニレンまたはＣ２−Ｃ１２アルキニレン基であり；および
Ｑは、Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ８Ｒ８を表し；ここで、各々のＲ８は同じであるかもしくは異なり、エステル基、または場合により置換されているフェニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニルもしくは５から８個の環原子を有する複素環であり得；並びに
Ｒ７は、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；または、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している原子（１個以上）と一緒になって、５から８個の環原子を有する、場合により置換されている複素環を形成する。）
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチルまたはメトキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｈ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、フェニルであり、またはフルオロ−、クロロ−、メチルもしくはメトキシ−置換フェニルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチルまたはメトキシである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ５）−（Ｒ５はＨもしくはメチルを表す。）である、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、結合または−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基である、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ６または−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ６を表し、および、これらにおいて、Ｒ６がＨまたは式−Ａｌｋｂ−Ｑの基であり、；ここで、
ｂは０もしくは１であり、および
Ａｌｋは、ｎが１、２、３もしくは４であり、およびｍおよびｐが独立して０、１、２、３もしくは４である、（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ（（ＣＨ２）ｍＣＨ３）（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ（（ＣＨ２）ｍＣＨ３）（（ＣＨ２）ｐＣＨ３）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−基であり、並びに
Ｑは、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、フリル、チエニルまたはオキサゾリルを表し；
並びに
Ｒ７がＨであり、または、Ｒ６およびＲ７がこれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン−２−オンまたはピロリジン−２，５−ジオン環を形成する、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ２がＨであり；Ｒ３がＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｙが−ＮＨ−であり；Ｘが結合であり；およびＲ４が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ６であり、ここで、
Ｒ６がＨまたは式−Ａｌｋｂ−Ｑの基であり、ここで
ｂは０もしくは１であり、並びに
Ａｌｋは、ｎが１、２、３もしくは４であり、およびｍおよびｐが独立して０、１、２、３もしくは４である、（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ（（ＣＨ２）ｍＣＨ３）（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ（（ＣＨ２）ｍＣＨ３）（（ＣＨ２）ｐＣＨ３）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−基であり、並びに
Ｑは、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、フリル、チエニルまたはオキサゾリルを表し；
並びに
Ｒ７がＨであり、または、Ｒ６およびＲ７がこれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン−２−オンまたはピロリジン−２，５−ジオン環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がＦであり、Ｒ２がＨまたはシクロプロピルであり、Ｒ３がＨであり、Ｘが結合であり、およびＲ４が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、−ＮＲＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−４−（４−シクロプロピル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル］−ベンズアミド、またはこれらの薬学的もしくは獣医学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
免疫調節の恩恵を受ける状態の治療において用いるための、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
免疫調節の恩恵を受ける状態を治療するための医薬の製造における、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
ヒトおよび非ヒト霊長類における免疫調節の方法であって、このような治療を必要とする被検体に免疫調節有効用量の、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物を薬学的または獣医学的に許容し得る賦形剤または担体と共に含有する医薬または獣医学的組成物。
【公表番号】特表２００６−５０９０４７（Ｐ２００６−５０９０４７Ａ）
【公表日】平成１８年３月１６日（２００６．３．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５１０３０６（Ｐ２００５−５１０３０６）
【出願日】平成１５年１１月２１日（２００３．１１．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００３／００１８０５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０４８３７８
【国際公開日】平成１６年６月１０日（２００４．６．１０）
【出願人】（５０００７０５４７）アクティブ バイオテック アクチボラーグ (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年３月１６日（２００６．３．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１１月２１日（２００３．１１．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００３／００１８０５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０４８３７８
【国際公開日】平成１６年６月１０日（２００４．６．１０）
【出願人】（５０００７０５４７）アクティブ バイオテック アクチボラーグ (1)
【Ｆターム（参考）】
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