化合物
式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル[式中、R1は、アリール、ヘテロアリール、−NHR3、縮合アリール−C4−7−ヘテロシクロアルキル、−CONR4R5、−NHCOR6、−C3−7−シクロアルキル、−O−C3−7−シクロアルキル、−NR3R6、及び置換されていてもよい−C1−6アルキルから選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、縮合アリール−C4−7−ヘテロシクロアルキル及びC4−7−ヘテロシクロアルキルは、それぞれ置換されていてもよく;R2は、水素、アリール、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C3−7−シクロアルキル、ヘテロアリール、C4−7ヘテロシクロアルキル及びハロゲンから選択され、ここで、前記C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、アリール、ヘテロアリール及びC4−7−ヘテロシクロアルキルは、それぞれ置換されていてもよい]。さらなる態様は、医薬組成物、治療的使用、及び式(I)の化合物を調製するためのプロセスに関する。
【化1】
【化1】
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル
【化1】
I
[式中、
R1は、
アリール、
ヘテロアリール、
−NHR3、
縮合アリール−C4−7−ヘテロシクロアルキル、
−CONR4R5、
−NHCOR6、
−C3−7−シクロアルキル、
−NR3R6、
OR3、
OH、
NR4R5、及び
R11及び基Aから選択される置換基で置換されていてもよい−C1−6アルキルから選択され、
ここで、前記アリール、ヘテロアリール、縮合アリール−C4−7−ヘテロシクロアルキル及びC4−7−ヘテロシクロアルキルは、C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、ヘテロアリール、C4−7−ヘテロシクロアルキル、アリール及び基Aから選択される1又は2以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、前記C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、ヘテロアリール、C4−7−ヘテロシクロアルキル及びアリール置換基は、さらに、R11及び基Aから選択される1又は2以上の基でそれぞれ置換されていてもよく、
R2は、水素、アリール、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C3−7−シクロアルキル、ヘテロアリール、C4−7ヘテロシクロアルキル、縮合アリール−C4−7−ヘテロシクロアルキル及びハロゲンから選択され、ここで、前記C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール−C4−7−ヘテロシクロアルキル及びC4−7−ヘテロシクロアルキルは、R11及びAから選択される1又は2以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
各R3は、アリール、ヘテロアリール、C4−7−ヘテロシクロアルキル、C3−7−シクロアルキル、縮合アリール−C4−7−ヘテロシクロアルキル及びC1−6−アルキルから選択され、そのそれぞれは、R11及びAから選択される1又は2以上の置換基で置換されていてもよく、
R4及びR5は、水素、C3−7−シクロアルキル、C1−6−アルキル−C3−7−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1−6−アルキル、並びに酸素、硫黄、窒素及びCOから選択される1又は2以上の基をさらに含有していてもよく、かつ、1又は2以上のR10基によって置換されていてもよいC3−6−ヘテロシクロアルキル環からそれぞれ独立に選択され、ここで、各C1−6−アルキル、ヘテロアリール及びアリールは、C1−6−アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、ヘテロアリール、−NR8R9、−NR6R7、NR7(CO)R6、−NR7COOR6、−NR7(SO2)R6、−COOR6、−CONR8R9、OR6、−SO2R6、並びに酸素、硫黄、窒素及びCOから選択される1又は2以上の基をさらに含有していてもよく、1又は2以上のR10基によって置換されていてもよいC3−6−ヘテロシクロアルキル環から選択される1又は2以上の置換基によって置換されていてもよく、或いは
R4及びR5は、それらが結合したNと一緒になって、酸素、硫黄、窒素及びCOから選択される1又は2以上の基をさらに含有していてもよいC3−6−ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記C3−6−ヘテロシクロアルキル環は、飽和又は不飽和であり、A、NR8R9及びR10から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよく、
各R6は、C1−6−アルキル、C3−7シクロアルキル、C4−7−ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され、そのそれぞれは、R10、R11及びAから選択される1又は2以上の置換基によって置換されていてもよく、
各R7は、水素、C1−6−アルキル及びC3−7−シクロアルキルから選択され、ここで、前記C1−6−アルキルは、1又は2以上のハロゲンによって置換されていてもよく、
R8及びR9のそれぞれは、水素及びC1−6−アルキルから独立に選択され、ここで、前記C1−6−アルキル基は、1又は2以上のハロゲンによって置換されていてもよく、或いは
R8及びR9は、それらが結合したNと一緒になって、酸素及び硫黄から選択される1又は2以上のヘテロ原子をさらに含有していてもよいC4−6−ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記C4−6−ヘテロシクロアルキル環は、1又は2以上のR10基によって置換されていてもよく、
各R10は、C3−7−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、O−ヘテロアリール、アラルキル及びC1−6−アルキルから選択され、そのそれぞれは、1又は2以上のA基によって置換されていてもよく、ここで、R10がC1−6−アルキルであり、2以上のR10基が同じ炭素原子に結合している場合、前記R10基は連結してスピロアルキル基を形成してよく、
各R11は、C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C1−6−アルキル−C3−7−シクロアルキル、C1−6−アルキル−ヘテロアリール、C4−7−ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され、そのそれぞれは、Aから選択される1又は2以上の置換基で置換されていてもよく、
Aは、ハロゲン、−NR4SO2R5、−CN、−OR6、−NR4R5、−NR7R11、ヒドロキシル、−CF3、−CONR4R5、−NR4COR5、−NR7(CO)NR4R5、−NO2、−CO2H、−CO2R6、−SO2R6、−SO2NR4R5、−NR4COR5、−NR4COOR5、C1−6−アルキル、アリール及び−COR6から選択される]。
【請求項2】
R2が、
水素、
ハロゲン、より好ましくは臭素、
R11及びAから選択される1又は2以上の置換基によって置換されていてもよいアリール、
R11及びAから選択される1又は2以上の置換基によって置換されていてもよいC1−6−アルキル、
1又は2以上のA置換基によって置換されていてもよいC2−6−アルケニル、
C3−7−シクロアルキル、
R11及びAから選択される1又は2以上の置換基によって置換されていてもよいヘテロアリール、
C4−7−ヘテロシクロアルキル、並びに
縮合アリール−C4−7−ヘテロシクロアルキル
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
R2が、
−NR4R5、−NR4COR5、−CONR4R5、OR6、ハロゲン、置換されていてもよいC1−6−アルキル、CN、C4−7−ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択される1又は2以上の置換基によって置換されていてもよいアリール、
−NR4COR5、−CONR4R5、−NR4R5、OR6、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール及びC4−7−ヘテロシクロアルキルから選択される1又は2以上の置換基によって置換されていてもよいC1−6−アルキル、
1又は2以上の−CONR4R5置換基によって置換されていてもよいC2−6−アルケニル、
C3−7−シクロアルキル、より好ましくはシクロプロピル、
−NR4R5、C4−7−ヘテロシクロアルキル、C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C1−6−アルキル−C3−7−シクロアルキル及びOR6から選択される1又は2以上の置換基によって置換されていてもよいヘテロアリール、
C4−7−ヘテロシクロアルキル、並びに
縮合アリール−C4−7−ヘテロシクロアルキル
から選択される、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項4】
R2が、
−NHCO−C1−6−アルキル、−CONHC1−6−アルキル、CO−(N−モルホリニル)、Cl、F、−OC1−6−アルキル、−CONMe2、OCF3、CN、CF3、C1−6−アルキル−(A)、N−モルホリニル及びピラゾリルから選択される1又は2以上の置換基によって置換されていてもよいフェニル基、
ピリジニル、キノリニル、ピラゾイル、フラニル及びピリミジニル[そのそれぞれは、C1−6−アルキル、アラルキル、OC1−6−アルキル、N−モルホリニルから選択される1又は2以上の置換基によって置換されていてもよい]から選択されるヘテロアリール基、
−CONR4R5、フェニル、ピリジニル及びオキサジアゾリル及びピペリジニルから選択される1又は2以上の置換基[ここで、前記フェニル、ピリジニル及びオキサジアゾリル及びピペリジニル基はそれぞれ、1又は2以上の−NR4COR5、−CONR4R5、COR6、SO2R6又はアリール基によってさらに置換されていてもよい]によって置換されていてもよいC1−6−アルキル基
から選択される、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
【請求項5】
各−CONR4R5基が、
−CO(N−モルホリニル)、−CO(N−ピペリジニル)、−CO(N−ピロリジニル)、−CO−(N−ピペラジニル)[そのそれぞれは、アリール、ヘテロアリール、−OR6、CF3、アラルキル、−NR4COR5−CONR4R5、−NR4R5、ハロゲン、C1−6−アルキルから選択される1又は2以上の置換基によってさらに置換されていてもよい]、及び
−CON(C1−6−アルキル)2、CONH(C1−6−アルキル)、CON(C1−6−アルキル)(アラルキル)、CONH(C3−7−シクロアルキル)、−CONH(アリール)、−CONH(ヘテロアリール)[ここで、前記C1−6−アルキル、アラルキル、アリール及びヘテロアリール基はそれぞれ、1又は2以上のR11又はA基によってさらに置換されていてもよい]
から独立に選択される、請求項4に記載の化合物。
【請求項6】
R2が、−NR4COR5、−CONR4R5、−NR4R5、OR6、C4−7−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及びアリールから選択される1又は2以上の置換基によって置換されていてもよいC1−6−アルキル基であり、ここで、前記アリール基は、−NR4COR5及び−CONR4R5から選択される1又は2以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
【請求項7】
R2が、−CH2CH2CO−NR4R5、C1−6−アルキル、C3−7シクロアルキル、並びにフラニル及びピラゾリルから選択されるヘテロアリールから選択され、ここで、前記フラニル及びピラゾリル基は、C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル及びC1−6−アルキル−C3−7−シクロアルキルから選択される1又は2以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
【請求項8】
R2が、Me、
【化2】
[式中、R4及びR5は、それらが結合したNと一緒になって、酸素、硫黄、窒素及びCOから選択される1又は2以上の基をさらに含有していてもよいC3−6−ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記C3−6−ヘテロシクロアルキル環は、飽和又は不飽和であり、A、NR8R9及びR10から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい]
から選択される、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
R2が、非置換C1−6−アルキル基、より好ましくはメチルである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
【請求項10】
R1が、
−NHR3、
アリール、
ヘテロアリール、
C4−7−ヘテロシクロアルキル、
縮合アリール−C4−7−ヘテロシクロアルキル、
−C3−7−シクロアルキル、
−NR3R6、
OR3、
NR4R5、並びに
R11及び基Aから選択される置換基で置換されていてもよい−C1−6アルキルから選択され、
ここで、前記アリール、ヘテロアリール、縮合アリール−C4−7−ヘテロシクロアルキル及びC4−7−ヘテロシクロアルキルは、C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、ヘテロアリール、C4−7−ヘテロシクロアルキル、アリール及び基Aから選択される1又は2以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、前記C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、ヘテロアリール、C4−7−ヘテロシクロアルキル及びアリール置換基は、さらに、R11及び基Aから選択される1又は2以上の基によってそれぞれ置換されていてもよい、
請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
【請求項11】
R1が−NHR3であり、ここで、R3は、C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C4−7−ヘテロシクロアルキル及びアリールから選択され、そのそれぞれは、R11及びAから選択される1又は2以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
【請求項12】
R1が−NHR3であり、R3が、
1又は2以上の−OR6、NR4COR5、ヘテロアリール、アリール、C4−7−ヘテロシクロアルキル及びC3−7−シクロアルキル基[ここで、前記アリール及びヘテロアリール基は、それぞれ独立に、CF3、ハロゲン、C1−6−アルキル、−OR6及び−NR4R5から選択される1又は2以上の基によってさらに置換されていてもよい]によって置換されていてもよいC1−6−アルキル、
−OR6、NR4COR5、−CONR4R5、アリール、−NR4R5、C1−6−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−SO2R6、CN、CF3、C1−6−アルキル、−SO2NR4R5、−NR4SO2R5から選択される1又は2以上の置換基[ここで、前記C1−6−アルキル、ヘテロアリール及びアリール基は、それぞれ独立に、CN、CF3、ハロゲン、C1−6−アルキル、−OR6及び−NR4R5から選択される1又は2以上の基によってさらに置換されていてもよい]によって置換されていてもよいフェニル基、
アリール、C1−6−アルキル及び−NR4R5から選択される1又は2以上の置換基[ここで、前記アリール基は、1又は2以上のA基によってさらに置換されていてもよい]によって置換されていてもよいヘテロアリール基、
1又は2以上の−COR6基によって置換されていてもよいC4−7−ヘテロシクロアルキル、
1又は2以上のハロゲン又はC1−6−アルキル基によって置換されていてもよいC3−7−シクロアルキル基
から選択される、請求項11に記載の化合物。
【請求項13】
R1が−OR3であり、ここで、R3は、C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C4−7−ヘテロシクロアルキル及びアリールから選択され、そのそれぞれは、R11及びAから選択される1又は2以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
【請求項14】
R1が−OR3であり、ここで、R3は、C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル又はC4−7−ヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれは、1又は2以上のA置換基によって置換されていてもよい、請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
R1がアリール又はヘテロアリールであり、そのそれぞれは、R11及びAから選択される1又は2以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
【請求項16】
R1が−NH−C3−7−シクロアルキル又はNH−C4−7−ヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれは、1又は2以上のA置換基によって置換されていてもよい、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
【請求項17】
R3がシクロヘキシル又はテトラヒドロピラニルであり、そのそれぞれは、1又は2以上のA置換基によって置換されていてもよい、請求項1〜16のいずれかに記載の化合物。
【請求項18】
R1が、下記:
【化3】
から選択される、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物。
【請求項19】
R1が−NH−シクロヘキシルである、請求項18に記載の化合物。
【請求項20】
R1が−NHR3であり、R2が非置換C1−6−アルキル基、より好ましくはメチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項21】
R1が−NHR3であり、R2が、1又は2以上の−CONR4R5基によって置換されているC1−6−アルキル基である、請求項1に記載の化合物。
【請求項22】
R1が−NHR3であり、R2がアリール又はヘテロアリール基であり、そのそれぞれは、C4−7−ヘテロシクロアルキル、C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C1−6−アルキル−C3−7−シクロアルキル及びOR6から選択される1又は2以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
【請求項23】
R1が−OR3であり、R2がC1−6−アルキル基、より好ましくはメチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項24】
R1が、
【化4】
から選択され、R2が、Me
【化5】
[式中、R4及びR5は、それらが結合したNと一緒になって、酸素、硫黄、窒素及びCOから選択される1又は2以上の基をさらに含有していてもよいC3−6−ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記C3−6−ヘテロシクロアルキル環は、飽和又は不飽和であり、A、NR8R9及びR10から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい]
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項25】
下記:
【表1】
から選択される、請求項1〜24のいずれかに記載の化合物。
【請求項26】
請求項1〜25のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項27】
医療において使用するための、請求項1〜25のいずれかに記載の化合物。
【請求項28】
がん及び神経変性疾患から選択される障害を治療するのに使用するための、請求項1〜25のいずれかに記載の化合物。
【請求項29】
がん及び神経変性疾患から選択される障害を治療又は予防するための薬剤の調製における、請求項1〜25のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項30】
異常なキナーゼ活性、好ましくは異常なLRRK2活性によって引き起こされる、それに関連する、又はそれを伴う障害の予防又は治療のための薬剤の調製における、請求項1〜25のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項31】
哺乳動物に、治療有効量の請求項1〜25のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む、LRRK2の阻害によって軽減される病状を有する哺乳動物を治療する方法。
【請求項32】
LRRK、より好ましくはLRRK2を阻害することができるさらなる候補化合物を同定するためのアッセイにおける、請求項1〜25のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項33】
式IIの化合物を式Iの化合物に変換するステップ:
【化6】
を含む、請求項1に記載の式Iの化合物を調製するためのプロセス。
【請求項34】
式IIIの化合物をヒドラジン一水和物で処理することによって式IIの化合物を調製するステップ:
【化7】
をさらに含む、請求項33に記載のプロセス。
【請求項35】
式IVの化合物を酸化剤で処理することによって式IIIの化合物を調製するステップ:
【化8】
をさらに含む、請求項34に記載のプロセス。
【請求項36】
式Vの化合物をR2−Mg−Clで処理することによって式IVの化合物を調製するステップ:
【化9】
をさらに含む、請求項35に記載のプロセス。
【請求項37】
R1が−NHR3であり、式IIの化合物を式NH2R3のアミンと反応させるステップを含む、請求項33〜36のいずれかに記載のプロセス。
【請求項38】
R1が、NH含有C4−7−ヘテロシクロアルキル又はNH含有縮合アリール−C4−7−ヘテロシクロアルキルであり、式IIの化合物を、前記C4−7−ヘテロシクロアルキル又は縮合アリール−C4−7−ヘテロシクロアルキルのNH基と反応させるステップを含む、請求項33〜36のいずれかに記載のプロセス。
【請求項39】
R1が、アリール、ヘテロアリール、C4−7−ヘテロシクロアルキル、縮合アリール−C4−7−ヘテロシクロアルキル、−C3−7シクロアルキル及び−C1−6アルキルから選択され、式IIの化合物を、X−R1[ここで、Xは4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル基である]と、カップリング剤の存在下で反応させるステップを含む、請求項33〜36のいずれかに記載のプロセス。
【請求項40】
カップリング剤がパラジウムジフェニルホスフィノフェロセンジクロリドである、請求項39に記載のプロセス。
【請求項41】
請求項1〜25のいずれかに記載の化合物及びさらなる治療剤を含む組合せ。
【請求項42】
第二の治療剤をさらに含む、請求項26に記載の医薬組成物。
【請求項1】
式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル
【化1】
I
[式中、
R1は、
アリール、
ヘテロアリール、
−NHR3、
縮合アリール−C4−7−ヘテロシクロアルキル、
−CONR4R5、
−NHCOR6、
−C3−7−シクロアルキル、
−NR3R6、
OR3、
OH、
NR4R5、及び
R11及び基Aから選択される置換基で置換されていてもよい−C1−6アルキルから選択され、
ここで、前記アリール、ヘテロアリール、縮合アリール−C4−7−ヘテロシクロアルキル及びC4−7−ヘテロシクロアルキルは、C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、ヘテロアリール、C4−7−ヘテロシクロアルキル、アリール及び基Aから選択される1又は2以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、前記C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、ヘテロアリール、C4−7−ヘテロシクロアルキル及びアリール置換基は、さらに、R11及び基Aから選択される1又は2以上の基でそれぞれ置換されていてもよく、
R2は、水素、アリール、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C3−7−シクロアルキル、ヘテロアリール、C4−7ヘテロシクロアルキル、縮合アリール−C4−7−ヘテロシクロアルキル及びハロゲンから選択され、ここで、前記C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール−C4−7−ヘテロシクロアルキル及びC4−7−ヘテロシクロアルキルは、R11及びAから選択される1又は2以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
各R3は、アリール、ヘテロアリール、C4−7−ヘテロシクロアルキル、C3−7−シクロアルキル、縮合アリール−C4−7−ヘテロシクロアルキル及びC1−6−アルキルから選択され、そのそれぞれは、R11及びAから選択される1又は2以上の置換基で置換されていてもよく、
R4及びR5は、水素、C3−7−シクロアルキル、C1−6−アルキル−C3−7−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1−6−アルキル、並びに酸素、硫黄、窒素及びCOから選択される1又は2以上の基をさらに含有していてもよく、かつ、1又は2以上のR10基によって置換されていてもよいC3−6−ヘテロシクロアルキル環からそれぞれ独立に選択され、ここで、各C1−6−アルキル、ヘテロアリール及びアリールは、C1−6−アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、ヘテロアリール、−NR8R9、−NR6R7、NR7(CO)R6、−NR7COOR6、−NR7(SO2)R6、−COOR6、−CONR8R9、OR6、−SO2R6、並びに酸素、硫黄、窒素及びCOから選択される1又は2以上の基をさらに含有していてもよく、1又は2以上のR10基によって置換されていてもよいC3−6−ヘテロシクロアルキル環から選択される1又は2以上の置換基によって置換されていてもよく、或いは
R4及びR5は、それらが結合したNと一緒になって、酸素、硫黄、窒素及びCOから選択される1又は2以上の基をさらに含有していてもよいC3−6−ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記C3−6−ヘテロシクロアルキル環は、飽和又は不飽和であり、A、NR8R9及びR10から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよく、
各R6は、C1−6−アルキル、C3−7シクロアルキル、C4−7−ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され、そのそれぞれは、R10、R11及びAから選択される1又は2以上の置換基によって置換されていてもよく、
各R7は、水素、C1−6−アルキル及びC3−7−シクロアルキルから選択され、ここで、前記C1−6−アルキルは、1又は2以上のハロゲンによって置換されていてもよく、
R8及びR9のそれぞれは、水素及びC1−6−アルキルから独立に選択され、ここで、前記C1−6−アルキル基は、1又は2以上のハロゲンによって置換されていてもよく、或いは
R8及びR9は、それらが結合したNと一緒になって、酸素及び硫黄から選択される1又は2以上のヘテロ原子をさらに含有していてもよいC4−6−ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記C4−6−ヘテロシクロアルキル環は、1又は2以上のR10基によって置換されていてもよく、
各R10は、C3−7−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、O−ヘテロアリール、アラルキル及びC1−6−アルキルから選択され、そのそれぞれは、1又は2以上のA基によって置換されていてもよく、ここで、R10がC1−6−アルキルであり、2以上のR10基が同じ炭素原子に結合している場合、前記R10基は連結してスピロアルキル基を形成してよく、
各R11は、C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C1−6−アルキル−C3−7−シクロアルキル、C1−6−アルキル−ヘテロアリール、C4−7−ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され、そのそれぞれは、Aから選択される1又は2以上の置換基で置換されていてもよく、
Aは、ハロゲン、−NR4SO2R5、−CN、−OR6、−NR4R5、−NR7R11、ヒドロキシル、−CF3、−CONR4R5、−NR4COR5、−NR7(CO)NR4R5、−NO2、−CO2H、−CO2R6、−SO2R6、−SO2NR4R5、−NR4COR5、−NR4COOR5、C1−6−アルキル、アリール及び−COR6から選択される]。
【請求項2】
R2が、
水素、
ハロゲン、より好ましくは臭素、
R11及びAから選択される1又は2以上の置換基によって置換されていてもよいアリール、
R11及びAから選択される1又は2以上の置換基によって置換されていてもよいC1−6−アルキル、
1又は2以上のA置換基によって置換されていてもよいC2−6−アルケニル、
C3−7−シクロアルキル、
R11及びAから選択される1又は2以上の置換基によって置換されていてもよいヘテロアリール、
C4−7−ヘテロシクロアルキル、並びに
縮合アリール−C4−7−ヘテロシクロアルキル
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
R2が、
−NR4R5、−NR4COR5、−CONR4R5、OR6、ハロゲン、置換されていてもよいC1−6−アルキル、CN、C4−7−ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択される1又は2以上の置換基によって置換されていてもよいアリール、
−NR4COR5、−CONR4R5、−NR4R5、OR6、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール及びC4−7−ヘテロシクロアルキルから選択される1又は2以上の置換基によって置換されていてもよいC1−6−アルキル、
1又は2以上の−CONR4R5置換基によって置換されていてもよいC2−6−アルケニル、
C3−7−シクロアルキル、より好ましくはシクロプロピル、
−NR4R5、C4−7−ヘテロシクロアルキル、C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C1−6−アルキル−C3−7−シクロアルキル及びOR6から選択される1又は2以上の置換基によって置換されていてもよいヘテロアリール、
C4−7−ヘテロシクロアルキル、並びに
縮合アリール−C4−7−ヘテロシクロアルキル
から選択される、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項4】
R2が、
−NHCO−C1−6−アルキル、−CONHC1−6−アルキル、CO−(N−モルホリニル)、Cl、F、−OC1−6−アルキル、−CONMe2、OCF3、CN、CF3、C1−6−アルキル−(A)、N−モルホリニル及びピラゾリルから選択される1又は2以上の置換基によって置換されていてもよいフェニル基、
ピリジニル、キノリニル、ピラゾイル、フラニル及びピリミジニル[そのそれぞれは、C1−6−アルキル、アラルキル、OC1−6−アルキル、N−モルホリニルから選択される1又は2以上の置換基によって置換されていてもよい]から選択されるヘテロアリール基、
−CONR4R5、フェニル、ピリジニル及びオキサジアゾリル及びピペリジニルから選択される1又は2以上の置換基[ここで、前記フェニル、ピリジニル及びオキサジアゾリル及びピペリジニル基はそれぞれ、1又は2以上の−NR4COR5、−CONR4R5、COR6、SO2R6又はアリール基によってさらに置換されていてもよい]によって置換されていてもよいC1−6−アルキル基
から選択される、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
【請求項5】
各−CONR4R5基が、
−CO(N−モルホリニル)、−CO(N−ピペリジニル)、−CO(N−ピロリジニル)、−CO−(N−ピペラジニル)[そのそれぞれは、アリール、ヘテロアリール、−OR6、CF3、アラルキル、−NR4COR5−CONR4R5、−NR4R5、ハロゲン、C1−6−アルキルから選択される1又は2以上の置換基によってさらに置換されていてもよい]、及び
−CON(C1−6−アルキル)2、CONH(C1−6−アルキル)、CON(C1−6−アルキル)(アラルキル)、CONH(C3−7−シクロアルキル)、−CONH(アリール)、−CONH(ヘテロアリール)[ここで、前記C1−6−アルキル、アラルキル、アリール及びヘテロアリール基はそれぞれ、1又は2以上のR11又はA基によってさらに置換されていてもよい]
から独立に選択される、請求項4に記載の化合物。
【請求項6】
R2が、−NR4COR5、−CONR4R5、−NR4R5、OR6、C4−7−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及びアリールから選択される1又は2以上の置換基によって置換されていてもよいC1−6−アルキル基であり、ここで、前記アリール基は、−NR4COR5及び−CONR4R5から選択される1又は2以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
【請求項7】
R2が、−CH2CH2CO−NR4R5、C1−6−アルキル、C3−7シクロアルキル、並びにフラニル及びピラゾリルから選択されるヘテロアリールから選択され、ここで、前記フラニル及びピラゾリル基は、C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル及びC1−6−アルキル−C3−7−シクロアルキルから選択される1又は2以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
【請求項8】
R2が、Me、
【化2】
[式中、R4及びR5は、それらが結合したNと一緒になって、酸素、硫黄、窒素及びCOから選択される1又は2以上の基をさらに含有していてもよいC3−6−ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記C3−6−ヘテロシクロアルキル環は、飽和又は不飽和であり、A、NR8R9及びR10から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい]
から選択される、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
R2が、非置換C1−6−アルキル基、より好ましくはメチルである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
【請求項10】
R1が、
−NHR3、
アリール、
ヘテロアリール、
C4−7−ヘテロシクロアルキル、
縮合アリール−C4−7−ヘテロシクロアルキル、
−C3−7−シクロアルキル、
−NR3R6、
OR3、
NR4R5、並びに
R11及び基Aから選択される置換基で置換されていてもよい−C1−6アルキルから選択され、
ここで、前記アリール、ヘテロアリール、縮合アリール−C4−7−ヘテロシクロアルキル及びC4−7−ヘテロシクロアルキルは、C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、ヘテロアリール、C4−7−ヘテロシクロアルキル、アリール及び基Aから選択される1又は2以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、前記C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、ヘテロアリール、C4−7−ヘテロシクロアルキル及びアリール置換基は、さらに、R11及び基Aから選択される1又は2以上の基によってそれぞれ置換されていてもよい、
請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
【請求項11】
R1が−NHR3であり、ここで、R3は、C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C4−7−ヘテロシクロアルキル及びアリールから選択され、そのそれぞれは、R11及びAから選択される1又は2以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
【請求項12】
R1が−NHR3であり、R3が、
1又は2以上の−OR6、NR4COR5、ヘテロアリール、アリール、C4−7−ヘテロシクロアルキル及びC3−7−シクロアルキル基[ここで、前記アリール及びヘテロアリール基は、それぞれ独立に、CF3、ハロゲン、C1−6−アルキル、−OR6及び−NR4R5から選択される1又は2以上の基によってさらに置換されていてもよい]によって置換されていてもよいC1−6−アルキル、
−OR6、NR4COR5、−CONR4R5、アリール、−NR4R5、C1−6−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−SO2R6、CN、CF3、C1−6−アルキル、−SO2NR4R5、−NR4SO2R5から選択される1又は2以上の置換基[ここで、前記C1−6−アルキル、ヘテロアリール及びアリール基は、それぞれ独立に、CN、CF3、ハロゲン、C1−6−アルキル、−OR6及び−NR4R5から選択される1又は2以上の基によってさらに置換されていてもよい]によって置換されていてもよいフェニル基、
アリール、C1−6−アルキル及び−NR4R5から選択される1又は2以上の置換基[ここで、前記アリール基は、1又は2以上のA基によってさらに置換されていてもよい]によって置換されていてもよいヘテロアリール基、
1又は2以上の−COR6基によって置換されていてもよいC4−7−ヘテロシクロアルキル、
1又は2以上のハロゲン又はC1−6−アルキル基によって置換されていてもよいC3−7−シクロアルキル基
から選択される、請求項11に記載の化合物。
【請求項13】
R1が−OR3であり、ここで、R3は、C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C4−7−ヘテロシクロアルキル及びアリールから選択され、そのそれぞれは、R11及びAから選択される1又は2以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
【請求項14】
R1が−OR3であり、ここで、R3は、C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル又はC4−7−ヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれは、1又は2以上のA置換基によって置換されていてもよい、請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
R1がアリール又はヘテロアリールであり、そのそれぞれは、R11及びAから選択される1又は2以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
【請求項16】
R1が−NH−C3−7−シクロアルキル又はNH−C4−7−ヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれは、1又は2以上のA置換基によって置換されていてもよい、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
【請求項17】
R3がシクロヘキシル又はテトラヒドロピラニルであり、そのそれぞれは、1又は2以上のA置換基によって置換されていてもよい、請求項1〜16のいずれかに記載の化合物。
【請求項18】
R1が、下記:
【化3】
から選択される、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物。
【請求項19】
R1が−NH−シクロヘキシルである、請求項18に記載の化合物。
【請求項20】
R1が−NHR3であり、R2が非置換C1−6−アルキル基、より好ましくはメチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項21】
R1が−NHR3であり、R2が、1又は2以上の−CONR4R5基によって置換されているC1−6−アルキル基である、請求項1に記載の化合物。
【請求項22】
R1が−NHR3であり、R2がアリール又はヘテロアリール基であり、そのそれぞれは、C4−7−ヘテロシクロアルキル、C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C1−6−アルキル−C3−7−シクロアルキル及びOR6から選択される1又は2以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
【請求項23】
R1が−OR3であり、R2がC1−6−アルキル基、より好ましくはメチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項24】
R1が、
【化4】
から選択され、R2が、Me
【化5】
[式中、R4及びR5は、それらが結合したNと一緒になって、酸素、硫黄、窒素及びCOから選択される1又は2以上の基をさらに含有していてもよいC3−6−ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記C3−6−ヘテロシクロアルキル環は、飽和又は不飽和であり、A、NR8R9及びR10から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい]
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項25】
下記:
【表1】
から選択される、請求項1〜24のいずれかに記載の化合物。
【請求項26】
請求項1〜25のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項27】
医療において使用するための、請求項1〜25のいずれかに記載の化合物。
【請求項28】
がん及び神経変性疾患から選択される障害を治療するのに使用するための、請求項1〜25のいずれかに記載の化合物。
【請求項29】
がん及び神経変性疾患から選択される障害を治療又は予防するための薬剤の調製における、請求項1〜25のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項30】
異常なキナーゼ活性、好ましくは異常なLRRK2活性によって引き起こされる、それに関連する、又はそれを伴う障害の予防又は治療のための薬剤の調製における、請求項1〜25のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項31】
哺乳動物に、治療有効量の請求項1〜25のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む、LRRK2の阻害によって軽減される病状を有する哺乳動物を治療する方法。
【請求項32】
LRRK、より好ましくはLRRK2を阻害することができるさらなる候補化合物を同定するためのアッセイにおける、請求項1〜25のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項33】
式IIの化合物を式Iの化合物に変換するステップ:
【化6】
を含む、請求項1に記載の式Iの化合物を調製するためのプロセス。
【請求項34】
式IIIの化合物をヒドラジン一水和物で処理することによって式IIの化合物を調製するステップ:
【化7】
をさらに含む、請求項33に記載のプロセス。
【請求項35】
式IVの化合物を酸化剤で処理することによって式IIIの化合物を調製するステップ:
【化8】
をさらに含む、請求項34に記載のプロセス。
【請求項36】
式Vの化合物をR2−Mg−Clで処理することによって式IVの化合物を調製するステップ:
【化9】
をさらに含む、請求項35に記載のプロセス。
【請求項37】
R1が−NHR3であり、式IIの化合物を式NH2R3のアミンと反応させるステップを含む、請求項33〜36のいずれかに記載のプロセス。
【請求項38】
R1が、NH含有C4−7−ヘテロシクロアルキル又はNH含有縮合アリール−C4−7−ヘテロシクロアルキルであり、式IIの化合物を、前記C4−7−ヘテロシクロアルキル又は縮合アリール−C4−7−ヘテロシクロアルキルのNH基と反応させるステップを含む、請求項33〜36のいずれかに記載のプロセス。
【請求項39】
R1が、アリール、ヘテロアリール、C4−7−ヘテロシクロアルキル、縮合アリール−C4−7−ヘテロシクロアルキル、−C3−7シクロアルキル及び−C1−6アルキルから選択され、式IIの化合物を、X−R1[ここで、Xは4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル基である]と、カップリング剤の存在下で反応させるステップを含む、請求項33〜36のいずれかに記載のプロセス。
【請求項40】
カップリング剤がパラジウムジフェニルホスフィノフェロセンジクロリドである、請求項39に記載のプロセス。
【請求項41】
請求項1〜25のいずれかに記載の化合物及びさらなる治療剤を含む組合せ。
【請求項42】
第二の治療剤をさらに含む、請求項26に記載の医薬組成物。
【図1】
【公表番号】特表2012−520861(P2012−520861A)
【公表日】平成24年9月10日(2012.9.10)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−500308(P2012−500308)
【出願日】平成22年3月19日(2010.3.19)
【国際出願番号】PCT/GB2010/000498
【国際公開番号】WO2010/106333
【国際公開日】平成22年9月23日(2010.9.23)
【出願人】(510157351)メディカル リサーチ カウンシル テクノロジー (1)
【氏名又は名称原語表記】Medical Research Council Technology
【住所又は居所原語表記】7th Floor, Lynton House, 7−12 Tavistock Square, London WC1H 9LT, United Kingdom
【Fターム(参考)】
【公表日】平成24年9月10日(2012.9.10)
【国際特許分類】
【出願日】平成22年3月19日(2010.3.19)
【国際出願番号】PCT/GB2010/000498
【国際公開番号】WO2010/106333
【国際公開日】平成22年9月23日(2010.9.23)
【出願人】(510157351)メディカル リサーチ カウンシル テクノロジー (1)
【氏名又は名称原語表記】Medical Research Council Technology
【住所又は居所原語表記】7th Floor, Lynton House, 7−12 Tavistock Square, London WC1H 9LT, United Kingdom
【Fターム(参考)】
[ Back to top ]