化学療法薬および化学防御薬としてのインドール−3−カルビノール代謝物の類似物
【課題】抗癌活性を高めかつそれらの生体安全プロフィールを保持するように最適化した一次I3C代謝物の構造類似物の形状での新規インドールを提供すること。
【解決手段】本発明は、インドール−3−カルビノール代謝物の類似物を提供し、この化合物の構造および置換基は、特に、治療活性、経口バイオアベイラビリティー、長期的な安全性、患者の許容性および治療ウィンドウに関して、その化合物の全体的な有効性を高めるように選択される。これらの化合物は、癌の治療だけでなく癌の予防にも有用である。
【解決手段】本発明は、インドール−3−カルビノール代謝物の類似物を提供し、この化合物の構造および置換基は、特に、治療活性、経口バイオアベイラビリティー、長期的な安全性、患者の許容性および治療ウィンドウに関して、その化合物の全体的な有効性を高めるように選択される。これらの化合物は、癌の治療だけでなく癌の予防にも有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(II)
【化1】
の構造を有する化合物であって、ここで:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、水素、C1〜C24アルキル、C2〜C24アルケニル、C2〜C24アルキニル、C5〜C20アリール、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C24アルコキシ、C2〜C24アルケニルオキシ、C2〜C24アルキニルオキシ、C5〜C20アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、C2〜C24アルコキシカルボニル、C6〜C20アリールオキシカルボニル、ハロカルボニル、C2〜C24アルキルカルボナト、C6〜C20アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−(C1〜C24アルキル)−置換カルバモイル、ジ−(C1〜C24アルキル)−置換カルバモイル、モノ−置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−(C1〜C24アルキル)−置換アミノ、モノ−およびジ−(C5〜C20アリール)−置換アミノ、C2〜C24アルキルアミド、C5〜C20アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、C1〜C24アルキルスルファニル、アリールスルファニル、C1〜C24アルキルスルフィニル、C5〜C20アリールスルフィニル、C1〜C24アルキルスルホニル、C5〜C20アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノ、およびそれらの組合せからなる群から別個に選択され、さらに、ここで、2個の隣接(オルト)置換基は、結合して、環状構造を形成し得、該環状構造は、5員環、6員環、および縮合5員および/または6員環から選択され、ここで、該環状構造は、芳香族、脂環族、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂肪族であり、そして0個〜4個の非水素置換基および0個〜3個のヘテロ原子を有するが、但し、R2およびR6の両方ではなく1個は、アミノ、一置換アミノまたは二置換アミノであり得る;
R11およびR12は、別個に、水素、C1〜C24アルキル、C2〜C24アルコキシカルボニル、アミノ−置換C1〜C24アルキル、(C1〜C24アルキルアミノ)−置換C1〜C24アルキル、およびジ−(C1〜C24アルキル)アミノ−置換C1〜C24アルキルからなる群から選択される;
R13およびR14は、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8について定義したとおりであるが、但し、R13およびR14の少なくとも1個は、水素以外のものである;そして
Xは、O、S、アリーレン、ヘテロアリーレン、CR15R16またはNR17であり、ここで、R15およびR16は、水素、C1〜C6アルキルであるか、または一緒になって、=CR18R19を形成し、ここで、R18およびR19は、水素またはC1〜C6アルキルであり、そしてR17は、R11およびR12について上で定義したとおりである、
化合物。
【請求項2】
前記化合物が、式(IIa)
【化2】
の構造を有するように、R1、R3、R4、R5、R7およびR8が、水素であり、そしてXが、CR15R16である、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
R2およびR6が、別個に、水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C1〜C12アルコキシ、C5〜C20アリールオキシ、C2〜C12アルキルカルボニル、C6〜C20アリールカルボニル、C2〜C12アシルオキシ、C2〜C12アルコキシカルボニル、C6〜C20アリールオキシカルボニル、C1〜C12アルキルカルボナト、カルボキシ、カルバモイル、モノ−(C1〜C12アルキル)−置換カルバモイル、ジ−(C1〜C12アルキル)−置換カルバモイル、アミノ、モノ−およびジ−(C1〜C12アルキル)−置換アミノ、C2〜C12アルキルアミド、C1〜C12アルキルスルファニル、C1〜C12アルキルスルフィニルおよびC1〜C12アルキルスルホニルからなる群から選択される、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
R2およびR6が、別個に、ハロ、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、C2〜C12アルコキシカルボニル、C2〜C12アルキルカルボナト、カルバモイル、モノ−(C1〜C12アルキル)−置換カルバモイル、ジ−(C1〜C12アルキル)−置換カルバモイル、C1〜C12アルキルスルファニル、C1〜C12アルキルスルフィニルおよびC1〜C12アルキルスルホニルからなる群から選択される、請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
R2およびR6の少なくとも1個が、C2〜C12アルコキシカルボニルまたはC2〜C12アルキルカルボナトである、請求項4に記載の化合物。
【請求項6】
R11およびR12が、別個に、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルコキシカルボニル、アミノ−置換C1〜C12アルキル、(C1〜C12アルキルアミノ)−置換C1〜C12アルキルおよびジ−(C1〜C12アルキル)アミノ−置換C1〜C12アルキルからなる群から選択される、請求項2に記載の化合物。
【請求項7】
R13およびR14が、別個に、水素、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシおよびC2〜C12アルコキシカルボニルからなる群から選択される、請求項2に記載の化合物。
【請求項8】
R15およびR16が、別個に、水素およびC1〜C12アルキルから選択されるか、または一緒になって、=CR18R19を形成し、ここで、R18およびR19が、水素またはC1〜C6アルキルである、請求項2に記載の化合物。
【請求項9】
R2およびR6が、別個に、水素およびC2〜C6アルコキシカルボニルから選択される;
R11およびR12が、別個に、水素およびC1〜C6アルキルから選択される;
R13およびR14が、別個に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシおよびC2〜C6アルコキシカルボニルから選択される;そして
R15およびR16が、別個に、水素およびC1〜C6アルキルから選択されるか、または一緒になって、=CH2を形成する、請求項2に記載の化合物。
【請求項10】
R2およびR6が、別個に、水素およびエトキシカルボニルから選択される;
R11およびR12が、水素である;
R13およびR14が、別個に、水素、メチルおよびエトキシカルボニルから選択される;そして
R15およびR16が、水素である、請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
R2およびR6が、エトキシカルボニルである、請求項10に記載の化合物。
【請求項12】
式(III)
【化3】
の構造を有する化合物であって、ここで:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R20およびR21は、水素、C1〜C24アルキル、C2〜C24アルケニル、C2〜C24アルキニル、C5〜C20アリール、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C24アルコキシ、C2〜C24アルケニルオキシ、C2〜C24アルキニルオキシ、C5〜C20アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、C2〜C24アルコキシカルボニル、C6〜C20アリールオキシカルボニル、ハロカルボニル、C2〜C24アルキルカルボナト、C6〜C20アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−(C1〜C24アルキル)−置換カルバモイル、ジ−(C1〜C24アルキル)−置換カルバモイル、モノ−置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−(C1〜C24アルキル)−置換アミノ、モノ−およびジ−(C5〜C20アリール)−置換アミノ、C2〜C24アルキルアミド、C5〜C20アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、C1〜C24アルキルスルファニル、アリールスルファニル、C1〜C24アルキルスルフィニル、C5〜C20アリールスルフィニル、C1〜C24アルキルスルホニル、C5〜C20アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノ、およびそれらの組合せからなる群から別個に選択される置換基であり、さらに、ここで、2個の隣接(オルト)置換基は、結合して、環状構造を形成し得、該環状構造は、5員環、6員環、および縮合5員および/または6員環から選択され、ここで、該環状構造は、芳香族、脂環族、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂肪族であり、そして0個〜4個の非水素置換基および0個〜3個のヘテロ原子を有する;
R11およびR12は、別個に、水素、C1〜C24アルキル、C2〜C24アルコキシカルボニル、アミノ−置換C1〜C24アルキル、(C1〜C24アルキルアミノ)−置換C1〜C24アルキル、およびジ−(C1〜C24アルキル)アミノ−置換C1〜C24アルキルからなる群から選択される;そして
Xは、O、S、アリーレン、ヘテロアリーレン、CR15R16またはNR17であり、ここで、R15およびR16は、水素、C1〜C6アルキルであるか、または一緒になって、=CR18R19を形成し、ここで、R18およびR19は、水素またはC1〜C6アルキルであり、そしてR17は、R11およびR12について上で定義したとおりである、
化合物。
【請求項13】
前記化合物が、式(IIIa)
【化4】
の構造を有するように、R1、R3、R4、R5、R7およびR8が、水素であり、そしてXが、CR15R16である、請求項12に記載の化合物。
【請求項14】
R2およびR6が、別個に、水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C1〜C12アルコキシ、C5〜C20アリールオキシ、C2〜C12アルキルカルボニル、C6〜C20アリールカルボニル、C2〜C12アシルオキシ、C2〜C12アルコキシカルボニル、C6〜C20アリールオキシカルボニル、C1〜C12アルキルカルボナト、カルボキシ、カルバモイル、モノ−(C1〜C12アルキル)−置換カルバモイル、ジ−(C1〜C12アルキル)−置換カルバモイル、アミノ、モノ−およびジ−(C1〜C12アルキル)−置換アミノ、C2〜C12アルキルアミド、C1〜C12アルキルスルファニル、C1〜C12アルキルスルフィニルおよびC1〜C12アルキルスルホニルからなる群から選択される、請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
R2およびR6が、別個に、ハロ、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、C2〜C12アルコキシカルボニル、C2〜C12アルキルカルボナト、カルバモイル、モノ−(C1〜C12アルキル)−置換カルバモイル、ジ−(C1〜C12アルキル)−置換カルバモイル、C1〜C12アルキルスルファニル、C1〜C12アルキルスルフィニルおよびC1〜C12アルキルスルホニルからなる群から選択される、請求項14に記載の化合物。
【請求項16】
R2およびR6の少なくとも1個が、C2〜C12アルコキシカルボニルまたはC2〜C12アルキルカルボナトである、請求項15に記載の化合物。
【請求項17】
R11およびR12が、別個に、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルコキシカルボニル、アミノ−置換C1〜C12アルキル、(C1〜C12アルキルアミノ)−置換C1〜C12アルキルおよびジ−(C1〜C12アルキル)アミノ−置換C1〜C12アルキルからなる群から選択される、請求項13に記載の化合物。
【請求項18】
R15およびR16が、別個に、水素およびC1〜C12アルキルから選択されるか、または一緒になって、=CR18R19を形成し、ここで、R18およびR19が、水素またはC1〜C6アルキルである、請求項13に記載の化合物。
【請求項19】
R13およびR14が、別個に、水素、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシおよびC2〜C12アルコキシカルボニルからなる群から選択される、請求項13に記載の化合物。
【請求項20】
R2およびR6が、別個に、水素およびC2〜C6アルコキシカルボニルから選択される;
R11およびR12が、別個に、水素およびC1〜C6アルキルから選択される;
R15およびR16が、別個に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、または一緒になって、=CH2を形成する;そして
R20およびR21が、別個に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシおよびC2〜C6アルコキシカルボニルから選択される、請求項13に記載の化合物。
【請求項21】
R2およびR6が、別個に、水素およびエトキシカルボニルから選択される;
R11およびR12が、水素である;
R15およびR16が、水素である;そして
R20およびR21が、別個に、水素、メチルおよびエトキシカルボニルから選択される、請求項20に記載の化合物。
【請求項22】
R2およびR6が、エトキシカルボニルである、請求項21に記載の化合物。
【請求項23】
式(IV)
【化5】
の構造を有する化合物であって、ここで:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R5A、R6A、R7A、R8A、R22およびR23は、水素、C1〜C24アルキル、C2〜C24アルケニル、C2〜C24アルキニル、C5〜C20アリール、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C24アルコキシ、C2〜C24アルケニルオキシ、C2〜C24アルキニルオキシ、C5〜C20アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、C2〜C24アルコキシカルボニル、C6〜C20アリールオキシカルボニル、ハロカルボニル、C2〜C24アルキルカルボナト、C6〜C20アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−(C1〜C24アルキル)−置換カルバモイル、ジ−(C1〜C24アルキル)−置換カルバモイル、モノ−置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−(C1〜C24アルキル)−置換アミノ、モノ−およびジ−(C5〜C20アリール)−置換アミノ、C2〜C24アルキルアミド、C5〜C20アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、C1〜C24アルキルスルファニル、アリールスルファニル、C1〜C24アルキルスルフィニル、C5〜C20アリールスルフィニル、C1〜C24アルキルスルホニル、C5〜C20アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノ、およびそれらの組合せからなる群から別個に選択される置換基であり、さらに、ここで、2個の隣接(オルト)置換基は、結合して、環状構造を形成し得、該環状構造は、5員環、6員環、および縮合5員および/または6員環から選択され、ここで、該環状構造は、芳香族、脂環族、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂肪族であり、そして0個〜4個の非水素置換基および0個〜3個のヘテロ原子を有する;そして
R11、R12およびR12Aは、別個に、水素、C1〜C24アルキル、C2〜C24アルコキシカルボニル、アミノ−置換C1〜C24アルキル、(C1〜C24アルキルアミノ)−置換C1〜C24アルキル、およびジ−(C1〜C24アルキル)アミノ−置換C1〜C24アルキルからなる群から選択される;そして
X1およびX2は、別個に、O、S、アリーレン、ヘテロアリーレン、CR15R16およびNR17から選択され、ここで、R15およびR16は、水素、C1〜C6アルキルであるか、または一緒になって、=CR18R19を形成し、ここで、R18およびR19は、水素またはC1〜C6アルキルであり、そしてR17は、R11およびR12について定義したとおりであるが、
但し、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R5A、R6A、R7A、R8A、R22およびR23の少なくとも1個は、水素以外のものである、
化合物。
【請求項24】
前記化合物が、式(IVa)
【化6】
の構造を有するように、R1、R3、R4、R5、R7、R8、R5A、R7AおよびR8Aが、水素であり、そしてX1およびX2が、CH2である、請求項23に記載の化合物であって:
但し、R2、R6、R6A、R11、R12、R12A、R22およびR23の少なくとも1個は、水素以外のものである、
化合物。
【請求項25】
R2、R6、R6A、R22およびR23が、別個に、ハロ、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、C2〜C12アルコキシカルボニル、C2〜C12アルキルカルボナト、カルバモイル、モノ−(C1〜C12アルキル)−置換カルバモイル、ジ−(C1〜C12アルキル)−置換カルバモイル、C1〜C12アルキルスルファニル、C1〜C12アルキルスルフィニルおよびC1〜C12アルキルスルホニルからなる群から選択される、請求項24に記載の化合物。
【請求項26】
R2、R6、R6A、R22およびR23の少なくとも1個が、C2〜C12アルコキシカルボニルまたはC2〜C12アルキルカルボナトである、請求項25に記載の化合物。
【請求項27】
R11、R12およびR12Aが、別個に、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルコキシカルボニル、アミノ−置換C1〜C12アルキル、(C1〜C12アルキルアミノ)−置換C1〜C12アルキルおよびジ−(C1〜C12アルキル)アミノ−置換C1〜C12アルキルからなる群から選択される、請求項24に記載の化合物。
【請求項28】
R2、R6、R6A、R22およびR23が、別個に、水素およびC2〜C6アルコキシカルボニルから選択される;そして
R11、R12およびR12Aが、別個に、水素およびC1〜C6アルキルから選択される、請求項24に記載の化合物。
【請求項29】
R2、R6、R6A、R22およびR23が、別個に、水素およびエトキシカルボニルから選択される;そして
R11、R12およびR12Aが、水素である、請求項28に記載の化合物。
【請求項30】
R2、R6、R6A、R22およびR23の少なくとも1個が、エトキシカルボニルである、請求項29に記載の化合物。
【請求項31】
薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、請求項1、2、12、13、23および24のいずれか1項に記載の化合物を含有する、医薬組成物。
【請求項32】
前記薬学的に受容可能な担体が、経口投与に適当であり、そして前記組成物が、経口剤形を含む、請求項31に記載の組成物。
【請求項33】
前記経口剤形が、錠剤である、請求項32に記載の組成物。
【請求項34】
前記経口剤形が、カプセル剤である、請求項32に記載の組成物。
【請求項35】
前記薬学的に受容可能な担体が、非経口投与に適当であり、そして前記組成物が、非経口投与可能な処方を含む、請求項31に記載の組成物。
【請求項36】
哺乳動物個体の癌を予防または治療する方法であって、該個体に、請求項1、2、12、13、23および24のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項37】
前記癌が、エストロゲン依存性癌である、請求項36に記載の方法。
【請求項38】
前記癌が、乳癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巣癌または子宮内膜癌である、請求項37に記載の方法。
【請求項39】
前記癌が、乳癌である、請求項38に記載の方法。
【請求項40】
前記癌が、卵巣癌である、請求項38に記載の方法。
【請求項41】
前記癌が、転移性である、請求項37に記載の方法。
【請求項42】
前記癌が、薬剤耐性癌である、請求項37に記載の方法。
【請求項43】
前記癌が、多剤耐性を示す、請求項42に記載の方法。
【請求項44】
前記癌が、非エストロゲン依存性癌である、請求項36に記載の方法。
【請求項45】
前記癌が、前立腺癌、肝臓癌、肺癌、大腸癌または膵臓癌である、請求項44に記載の方法。
【請求項46】
前記癌が、転移性である、請求項44に記載の方法。
【請求項47】
前記癌が、薬剤耐性癌である、請求項44に記載の方法。
【請求項48】
前記癌が、多剤耐性を示す、請求項47に記載の方法。
【請求項49】
エストロゲン依存性癌以外のエストロゲンに関連した病気、疾患または障害に罹りやすいかまたは罹っている個体を治療する方法であって、該個体に、請求項1、2、12、13、23および24のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項50】
ウイルス感染に罹りやすいかまたは罹っている個体を治療する方法であって、該個体に、請求項1、2、12、13、23および24のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項51】
前記ウイルス感染が、DNAウイルスにより引き起こされる、請求項50に記載の方法。
【請求項52】
前記DNAウイルスが、ヒトパピローマウイルスである、請求項51に記載の方法。
【請求項53】
前記ウイルス感染が、レトロウイルス感染である、請求項51に記載の方法。
【請求項1】
式(II)
【化1】
の構造を有する化合物であって、ここで:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、水素、C1〜C24アルキル、C2〜C24アルケニル、C2〜C24アルキニル、C5〜C20アリール、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C24アルコキシ、C2〜C24アルケニルオキシ、C2〜C24アルキニルオキシ、C5〜C20アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、C2〜C24アルコキシカルボニル、C6〜C20アリールオキシカルボニル、ハロカルボニル、C2〜C24アルキルカルボナト、C6〜C20アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−(C1〜C24アルキル)−置換カルバモイル、ジ−(C1〜C24アルキル)−置換カルバモイル、モノ−置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−(C1〜C24アルキル)−置換アミノ、モノ−およびジ−(C5〜C20アリール)−置換アミノ、C2〜C24アルキルアミド、C5〜C20アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、C1〜C24アルキルスルファニル、アリールスルファニル、C1〜C24アルキルスルフィニル、C5〜C20アリールスルフィニル、C1〜C24アルキルスルホニル、C5〜C20アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノ、およびそれらの組合せからなる群から別個に選択され、さらに、ここで、2個の隣接(オルト)置換基は、結合して、環状構造を形成し得、該環状構造は、5員環、6員環、および縮合5員および/または6員環から選択され、ここで、該環状構造は、芳香族、脂環族、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂肪族であり、そして0個〜4個の非水素置換基および0個〜3個のヘテロ原子を有するが、但し、R2およびR6の両方ではなく1個は、アミノ、一置換アミノまたは二置換アミノであり得る;
R11およびR12は、別個に、水素、C1〜C24アルキル、C2〜C24アルコキシカルボニル、アミノ−置換C1〜C24アルキル、(C1〜C24アルキルアミノ)−置換C1〜C24アルキル、およびジ−(C1〜C24アルキル)アミノ−置換C1〜C24アルキルからなる群から選択される;
R13およびR14は、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8について定義したとおりであるが、但し、R13およびR14の少なくとも1個は、水素以外のものである;そして
Xは、O、S、アリーレン、ヘテロアリーレン、CR15R16またはNR17であり、ここで、R15およびR16は、水素、C1〜C6アルキルであるか、または一緒になって、=CR18R19を形成し、ここで、R18およびR19は、水素またはC1〜C6アルキルであり、そしてR17は、R11およびR12について上で定義したとおりである、
化合物。
【請求項2】
前記化合物が、式(IIa)
【化2】
の構造を有するように、R1、R3、R4、R5、R7およびR8が、水素であり、そしてXが、CR15R16である、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
R2およびR6が、別個に、水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C1〜C12アルコキシ、C5〜C20アリールオキシ、C2〜C12アルキルカルボニル、C6〜C20アリールカルボニル、C2〜C12アシルオキシ、C2〜C12アルコキシカルボニル、C6〜C20アリールオキシカルボニル、C1〜C12アルキルカルボナト、カルボキシ、カルバモイル、モノ−(C1〜C12アルキル)−置換カルバモイル、ジ−(C1〜C12アルキル)−置換カルバモイル、アミノ、モノ−およびジ−(C1〜C12アルキル)−置換アミノ、C2〜C12アルキルアミド、C1〜C12アルキルスルファニル、C1〜C12アルキルスルフィニルおよびC1〜C12アルキルスルホニルからなる群から選択される、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
R2およびR6が、別個に、ハロ、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、C2〜C12アルコキシカルボニル、C2〜C12アルキルカルボナト、カルバモイル、モノ−(C1〜C12アルキル)−置換カルバモイル、ジ−(C1〜C12アルキル)−置換カルバモイル、C1〜C12アルキルスルファニル、C1〜C12アルキルスルフィニルおよびC1〜C12アルキルスルホニルからなる群から選択される、請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
R2およびR6の少なくとも1個が、C2〜C12アルコキシカルボニルまたはC2〜C12アルキルカルボナトである、請求項4に記載の化合物。
【請求項6】
R11およびR12が、別個に、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルコキシカルボニル、アミノ−置換C1〜C12アルキル、(C1〜C12アルキルアミノ)−置換C1〜C12アルキルおよびジ−(C1〜C12アルキル)アミノ−置換C1〜C12アルキルからなる群から選択される、請求項2に記載の化合物。
【請求項7】
R13およびR14が、別個に、水素、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシおよびC2〜C12アルコキシカルボニルからなる群から選択される、請求項2に記載の化合物。
【請求項8】
R15およびR16が、別個に、水素およびC1〜C12アルキルから選択されるか、または一緒になって、=CR18R19を形成し、ここで、R18およびR19が、水素またはC1〜C6アルキルである、請求項2に記載の化合物。
【請求項9】
R2およびR6が、別個に、水素およびC2〜C6アルコキシカルボニルから選択される;
R11およびR12が、別個に、水素およびC1〜C6アルキルから選択される;
R13およびR14が、別個に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシおよびC2〜C6アルコキシカルボニルから選択される;そして
R15およびR16が、別個に、水素およびC1〜C6アルキルから選択されるか、または一緒になって、=CH2を形成する、請求項2に記載の化合物。
【請求項10】
R2およびR6が、別個に、水素およびエトキシカルボニルから選択される;
R11およびR12が、水素である;
R13およびR14が、別個に、水素、メチルおよびエトキシカルボニルから選択される;そして
R15およびR16が、水素である、請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
R2およびR6が、エトキシカルボニルである、請求項10に記載の化合物。
【請求項12】
式(III)
【化3】
の構造を有する化合物であって、ここで:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R20およびR21は、水素、C1〜C24アルキル、C2〜C24アルケニル、C2〜C24アルキニル、C5〜C20アリール、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C24アルコキシ、C2〜C24アルケニルオキシ、C2〜C24アルキニルオキシ、C5〜C20アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、C2〜C24アルコキシカルボニル、C6〜C20アリールオキシカルボニル、ハロカルボニル、C2〜C24アルキルカルボナト、C6〜C20アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−(C1〜C24アルキル)−置換カルバモイル、ジ−(C1〜C24アルキル)−置換カルバモイル、モノ−置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−(C1〜C24アルキル)−置換アミノ、モノ−およびジ−(C5〜C20アリール)−置換アミノ、C2〜C24アルキルアミド、C5〜C20アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、C1〜C24アルキルスルファニル、アリールスルファニル、C1〜C24アルキルスルフィニル、C5〜C20アリールスルフィニル、C1〜C24アルキルスルホニル、C5〜C20アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノ、およびそれらの組合せからなる群から別個に選択される置換基であり、さらに、ここで、2個の隣接(オルト)置換基は、結合して、環状構造を形成し得、該環状構造は、5員環、6員環、および縮合5員および/または6員環から選択され、ここで、該環状構造は、芳香族、脂環族、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂肪族であり、そして0個〜4個の非水素置換基および0個〜3個のヘテロ原子を有する;
R11およびR12は、別個に、水素、C1〜C24アルキル、C2〜C24アルコキシカルボニル、アミノ−置換C1〜C24アルキル、(C1〜C24アルキルアミノ)−置換C1〜C24アルキル、およびジ−(C1〜C24アルキル)アミノ−置換C1〜C24アルキルからなる群から選択される;そして
Xは、O、S、アリーレン、ヘテロアリーレン、CR15R16またはNR17であり、ここで、R15およびR16は、水素、C1〜C6アルキルであるか、または一緒になって、=CR18R19を形成し、ここで、R18およびR19は、水素またはC1〜C6アルキルであり、そしてR17は、R11およびR12について上で定義したとおりである、
化合物。
【請求項13】
前記化合物が、式(IIIa)
【化4】
の構造を有するように、R1、R3、R4、R5、R7およびR8が、水素であり、そしてXが、CR15R16である、請求項12に記載の化合物。
【請求項14】
R2およびR6が、別個に、水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C1〜C12アルコキシ、C5〜C20アリールオキシ、C2〜C12アルキルカルボニル、C6〜C20アリールカルボニル、C2〜C12アシルオキシ、C2〜C12アルコキシカルボニル、C6〜C20アリールオキシカルボニル、C1〜C12アルキルカルボナト、カルボキシ、カルバモイル、モノ−(C1〜C12アルキル)−置換カルバモイル、ジ−(C1〜C12アルキル)−置換カルバモイル、アミノ、モノ−およびジ−(C1〜C12アルキル)−置換アミノ、C2〜C12アルキルアミド、C1〜C12アルキルスルファニル、C1〜C12アルキルスルフィニルおよびC1〜C12アルキルスルホニルからなる群から選択される、請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
R2およびR6が、別個に、ハロ、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、C2〜C12アルコキシカルボニル、C2〜C12アルキルカルボナト、カルバモイル、モノ−(C1〜C12アルキル)−置換カルバモイル、ジ−(C1〜C12アルキル)−置換カルバモイル、C1〜C12アルキルスルファニル、C1〜C12アルキルスルフィニルおよびC1〜C12アルキルスルホニルからなる群から選択される、請求項14に記載の化合物。
【請求項16】
R2およびR6の少なくとも1個が、C2〜C12アルコキシカルボニルまたはC2〜C12アルキルカルボナトである、請求項15に記載の化合物。
【請求項17】
R11およびR12が、別個に、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルコキシカルボニル、アミノ−置換C1〜C12アルキル、(C1〜C12アルキルアミノ)−置換C1〜C12アルキルおよびジ−(C1〜C12アルキル)アミノ−置換C1〜C12アルキルからなる群から選択される、請求項13に記載の化合物。
【請求項18】
R15およびR16が、別個に、水素およびC1〜C12アルキルから選択されるか、または一緒になって、=CR18R19を形成し、ここで、R18およびR19が、水素またはC1〜C6アルキルである、請求項13に記載の化合物。
【請求項19】
R13およびR14が、別個に、水素、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシおよびC2〜C12アルコキシカルボニルからなる群から選択される、請求項13に記載の化合物。
【請求項20】
R2およびR6が、別個に、水素およびC2〜C6アルコキシカルボニルから選択される;
R11およびR12が、別個に、水素およびC1〜C6アルキルから選択される;
R15およびR16が、別個に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、または一緒になって、=CH2を形成する;そして
R20およびR21が、別個に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシおよびC2〜C6アルコキシカルボニルから選択される、請求項13に記載の化合物。
【請求項21】
R2およびR6が、別個に、水素およびエトキシカルボニルから選択される;
R11およびR12が、水素である;
R15およびR16が、水素である;そして
R20およびR21が、別個に、水素、メチルおよびエトキシカルボニルから選択される、請求項20に記載の化合物。
【請求項22】
R2およびR6が、エトキシカルボニルである、請求項21に記載の化合物。
【請求項23】
式(IV)
【化5】
の構造を有する化合物であって、ここで:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R5A、R6A、R7A、R8A、R22およびR23は、水素、C1〜C24アルキル、C2〜C24アルケニル、C2〜C24アルキニル、C5〜C20アリール、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C24アルコキシ、C2〜C24アルケニルオキシ、C2〜C24アルキニルオキシ、C5〜C20アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、C2〜C24アルコキシカルボニル、C6〜C20アリールオキシカルボニル、ハロカルボニル、C2〜C24アルキルカルボナト、C6〜C20アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−(C1〜C24アルキル)−置換カルバモイル、ジ−(C1〜C24アルキル)−置換カルバモイル、モノ−置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−(C1〜C24アルキル)−置換アミノ、モノ−およびジ−(C5〜C20アリール)−置換アミノ、C2〜C24アルキルアミド、C5〜C20アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、C1〜C24アルキルスルファニル、アリールスルファニル、C1〜C24アルキルスルフィニル、C5〜C20アリールスルフィニル、C1〜C24アルキルスルホニル、C5〜C20アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノ、およびそれらの組合せからなる群から別個に選択される置換基であり、さらに、ここで、2個の隣接(オルト)置換基は、結合して、環状構造を形成し得、該環状構造は、5員環、6員環、および縮合5員および/または6員環から選択され、ここで、該環状構造は、芳香族、脂環族、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂肪族であり、そして0個〜4個の非水素置換基および0個〜3個のヘテロ原子を有する;そして
R11、R12およびR12Aは、別個に、水素、C1〜C24アルキル、C2〜C24アルコキシカルボニル、アミノ−置換C1〜C24アルキル、(C1〜C24アルキルアミノ)−置換C1〜C24アルキル、およびジ−(C1〜C24アルキル)アミノ−置換C1〜C24アルキルからなる群から選択される;そして
X1およびX2は、別個に、O、S、アリーレン、ヘテロアリーレン、CR15R16およびNR17から選択され、ここで、R15およびR16は、水素、C1〜C6アルキルであるか、または一緒になって、=CR18R19を形成し、ここで、R18およびR19は、水素またはC1〜C6アルキルであり、そしてR17は、R11およびR12について定義したとおりであるが、
但し、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R5A、R6A、R7A、R8A、R22およびR23の少なくとも1個は、水素以外のものである、
化合物。
【請求項24】
前記化合物が、式(IVa)
【化6】
の構造を有するように、R1、R3、R4、R5、R7、R8、R5A、R7AおよびR8Aが、水素であり、そしてX1およびX2が、CH2である、請求項23に記載の化合物であって:
但し、R2、R6、R6A、R11、R12、R12A、R22およびR23の少なくとも1個は、水素以外のものである、
化合物。
【請求項25】
R2、R6、R6A、R22およびR23が、別個に、ハロ、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、C2〜C12アルコキシカルボニル、C2〜C12アルキルカルボナト、カルバモイル、モノ−(C1〜C12アルキル)−置換カルバモイル、ジ−(C1〜C12アルキル)−置換カルバモイル、C1〜C12アルキルスルファニル、C1〜C12アルキルスルフィニルおよびC1〜C12アルキルスルホニルからなる群から選択される、請求項24に記載の化合物。
【請求項26】
R2、R6、R6A、R22およびR23の少なくとも1個が、C2〜C12アルコキシカルボニルまたはC2〜C12アルキルカルボナトである、請求項25に記載の化合物。
【請求項27】
R11、R12およびR12Aが、別個に、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルコキシカルボニル、アミノ−置換C1〜C12アルキル、(C1〜C12アルキルアミノ)−置換C1〜C12アルキルおよびジ−(C1〜C12アルキル)アミノ−置換C1〜C12アルキルからなる群から選択される、請求項24に記載の化合物。
【請求項28】
R2、R6、R6A、R22およびR23が、別個に、水素およびC2〜C6アルコキシカルボニルから選択される;そして
R11、R12およびR12Aが、別個に、水素およびC1〜C6アルキルから選択される、請求項24に記載の化合物。
【請求項29】
R2、R6、R6A、R22およびR23が、別個に、水素およびエトキシカルボニルから選択される;そして
R11、R12およびR12Aが、水素である、請求項28に記載の化合物。
【請求項30】
R2、R6、R6A、R22およびR23の少なくとも1個が、エトキシカルボニルである、請求項29に記載の化合物。
【請求項31】
薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、請求項1、2、12、13、23および24のいずれか1項に記載の化合物を含有する、医薬組成物。
【請求項32】
前記薬学的に受容可能な担体が、経口投与に適当であり、そして前記組成物が、経口剤形を含む、請求項31に記載の組成物。
【請求項33】
前記経口剤形が、錠剤である、請求項32に記載の組成物。
【請求項34】
前記経口剤形が、カプセル剤である、請求項32に記載の組成物。
【請求項35】
前記薬学的に受容可能な担体が、非経口投与に適当であり、そして前記組成物が、非経口投与可能な処方を含む、請求項31に記載の組成物。
【請求項36】
哺乳動物個体の癌を予防または治療する方法であって、該個体に、請求項1、2、12、13、23および24のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項37】
前記癌が、エストロゲン依存性癌である、請求項36に記載の方法。
【請求項38】
前記癌が、乳癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巣癌または子宮内膜癌である、請求項37に記載の方法。
【請求項39】
前記癌が、乳癌である、請求項38に記載の方法。
【請求項40】
前記癌が、卵巣癌である、請求項38に記載の方法。
【請求項41】
前記癌が、転移性である、請求項37に記載の方法。
【請求項42】
前記癌が、薬剤耐性癌である、請求項37に記載の方法。
【請求項43】
前記癌が、多剤耐性を示す、請求項42に記載の方法。
【請求項44】
前記癌が、非エストロゲン依存性癌である、請求項36に記載の方法。
【請求項45】
前記癌が、前立腺癌、肝臓癌、肺癌、大腸癌または膵臓癌である、請求項44に記載の方法。
【請求項46】
前記癌が、転移性である、請求項44に記載の方法。
【請求項47】
前記癌が、薬剤耐性癌である、請求項44に記載の方法。
【請求項48】
前記癌が、多剤耐性を示す、請求項47に記載の方法。
【請求項49】
エストロゲン依存性癌以外のエストロゲンに関連した病気、疾患または障害に罹りやすいかまたは罹っている個体を治療する方法であって、該個体に、請求項1、2、12、13、23および24のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項50】
ウイルス感染に罹りやすいかまたは罹っている個体を治療する方法であって、該個体に、請求項1、2、12、13、23および24のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項51】
前記ウイルス感染が、DNAウイルスにより引き起こされる、請求項50に記載の方法。
【請求項52】
前記DNAウイルスが、ヒトパピローマウイルスである、請求項51に記載の方法。
【請求項53】
前記ウイルス感染が、レトロウイルス感染である、請求項51に記載の方法。
【図1】
【図2】
【図3】
【図2】
【図3】
【公開番号】特開2006−36796(P2006−36796A)
【公開日】平成18年2月9日(2006.2.9)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2005−305080(P2005−305080)
【出願日】平成17年10月19日(2005.10.19)
【分割の表示】特願2004−531045(P2004−531045)の分割
【原出願日】平成15年8月15日(2003.8.15)
【出願人】(593195026)エスアールアイ インターナショナル (14)
【氏名又は名称原語表記】SRI INTERNATIONAL
【Fターム(参考)】
【公開日】平成18年2月9日(2006.2.9)
【国際特許分類】
【出願日】平成17年10月19日(2005.10.19)
【分割の表示】特願2004−531045(P2004−531045)の分割
【原出願日】平成15年8月15日(2003.8.15)
【出願人】(593195026)エスアールアイ インターナショナル (14)
【氏名又は名称原語表記】SRI INTERNATIONAL
【Fターム(参考)】
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