多発性硬化症の治療に有用なオキサジアゾール縮合複素環式誘導体
本発明は多発性硬化症及びその他の疾患の治療のための式（Ｉ）の化合物を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
（上式中、R1, R2は互いに独立に、H, COOR3, CONHR3, Hal, CF3, OCF3, CN, NO2, OH, A, OA又は (CH2)mV(CH2)mWであり、
VはO-, -NR3-, -COO-又は-CONR3であり、
WはCOOR3, SO2NH2, CON(R3)2であり、
Qは1, 2又は3個のN原子を含む飽和もしくは不飽和5もしくは6員複素環であり、
Xは-CH-又は-N-であり、
YはHet, Ar又はCycであり、
RaはA, Hal, CF3, OR3, OCF3,(CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nOR3, CN, NO2, N(R3)2, CH2N(H)2-p(A)p, (CH2)nSO2N(R3)2, SO2N(R3)2, (CH2)nNR3SO2A, (CH2)nSO2A , (CH2)nN(SO2A)2, NR3CON(R3)2もしくはNR3COA, NR3SO2N(R3)2であり、
Aは1〜12個のC-原子を有する枝分かれもしくは直鎖アルキルであり、ここで、1個以上、好ましくは1〜7個のH-原子はHal, OR3, CN, COOR3又はN(R3)2 により置換されていてよく、そして1個以上、好ましくは1〜7個の非隣接CH2-基はO, NR3 又はS及び／又は-CH=CH-もしくは-C≡C-基によって置換されていてよく、又は、3〜7個の環C原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキルアルキレンであり、
Arは6〜14個の炭素原子を有する単環もしくは二環の不飽和もしくは芳香族炭素環であり、それはA, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CF3, OCF3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2, SOA又はSO2Aによって一置換、二置換もしくは三置換されており、
又は、Ra がHal, OR3, OCF3,(CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nOR3, CN, NO2, N(R3)2, CH2N(H)2-p(A)p, (CH2)nSO2N(R3)2, SO2N(R3)2, (CH2)nNR3SO2A, (CH2)nSO2A, (CH2)nN(SO2A)2, NR3CON(R3)2 もしくはNR3COA, NR3SO2N(R3)2である場合には、Arは、また、Halによって置換されていてもよく、
それにより、基Arを分子の残部に結合させる原子に隣接する少なくとも1個の原子は1個の前記置換基を有し、
Hetは1〜4個のN, O及び／又はS原子を有する単環もしくは二環の飽和、不飽和もしくは芳香族複素環であり、それはHal, A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-シクロアルキル, OR3, CF3, OCF3, N(R3)2, NR3CON(R3)2, NO2, CN, -[C(R3)2]n-COOR3, -[C(R3)2]n-CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2, SOA及び／又はSO2Aによって一置換、二置換もしくは三置換されており、それにより、基Hetを分子の残部に結合させる原子に隣接する少なくとも1個の原子は1個の前記置換基を有し、
Cycは3〜7個の炭素原子を含む飽和もしくは不飽和炭素環であり、それはHal, A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-シクロアルキル, OR3, CF3, OCF3, N(R3)2, NR3CON(R3)2, NO2, CN, -[C(R3)2]n-COOR3, -[C(R3)2]n-CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2, SOA及び／又はSO2Aによって置換されており、それにより、基Cycを分子の残部に結合させる原子に隣接する少なくとも1個の原子は1個の前記置換基を有し、
HalはF, Cl, Br又はIであり、
R3はH又はAであり、
pは0, 1又は2であり、
nは0, 1, 2, 3又は4であり、
mは0, 1, 2, 3又は4である）ならびにその医薬上許容されうる誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
【請求項２】
Arは下記の基から選ばれる請求項１記載の式（Ｉ）の化合物：
【化２】
（上式中、Rb 及びRe は互いに独立に、A, Hal, OA, OR3, CF3, OCF3から選ばれる）。
【請求項３】
下記式(A), (B), (C), (D), (E), (F)及び(G)から選ばれる、請求項１記載の化合物：
【化３】
（上式中、Y, Ra, R1 及びR2 は請求項１に規定されるとおりであり、Rb は請求項２に規定されるとおりであり、そしてRd はH又はAである）ならびにその医薬上許容されうる誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
【請求項４】
Ra は下記基: -CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, -CF3, -CH2-CF3, -CH2OCH3,-CH2OCF3, -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(CH3)-CH2CH3, CN, NHSO2CH3, NO2, OCH3から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Rbは下記基：-CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, -CF3, -CH2-CF3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3,,-CH2OCF3, -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(CH3)-CH2CH3から選ばれる、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
下記の群
【化４】
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
から選ばれる請求項１記載の式 (I)の化合物、ならびにその医薬上許容されうる誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその医薬上使用可能な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）を含み、場合により、賦形剤及び／又は補助剤を含む、医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその医薬上使用可能な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）、及び、少なくとも１種のさらなる活性成分を含む、医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１項記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその医薬上使用可能な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）、及び、少なくとも１種のさらなる活性成分を含む、キット。
【請求項１０】
請求項１記載の式（I）の化合物ならびにその医薬上許容されうる誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）の医薬としての使用。
【請求項１１】
請求項１０記載の化合物ならびにその医薬上使用可能な誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）の、スフィンゴシン-1-リン酸関連疾患の治療及び／又は予防のための医薬の調製のための使用。
【請求項１２】
請求項１０又は１１記載の１種以上の化合物ならびにその医薬上使用可能な誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）の、免疫調節性異常の治療及び／又は予防のための医薬の調製のための使用。
【請求項１３】
前記免疫調節性異常は全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、I型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変, ブドウ膜炎、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症、喘息、骨髄もしくは臓器組織移植片拒絶又は移植片対宿主病からなる群より選ばれる自己免疫性疾患又は慢性炎症性疾患である、請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
請求項１〜６のいずれか１項記載の式（I）の化合物の調製方法であって、
２つの以下の工程：（i）アリールアミドキシム（II）を式（III）の化合物に付加させること、
【化１０】
及び、（ii）式（IV）の化合物を環化させ、式（I）の化合物を提供すること、
【化１１】
（上式中、Ra, X, R1, R2, Y及びQは請求項１に規定されるとおりであり、KはOH又はClである）
を含む方法。
【請求項１５】
S1P1レセプターに対する結合についてのGTPγSのEC50が約5 μM未満である、式（I）の化合物。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
（上式中、R1, R2は互いに独立に、H, COOR3, CONHR3, Hal, CF3, OCF3, CN, NO2, OH, A, OA又は (CH2)mV(CH2)mWであり、
VはO-, -NR3-, -COO-又は-CONR3であり、
WはCOOR3, SO2NH2, CON(R3)2であり、
Qは1, 2又は3個のN原子を含む飽和もしくは不飽和5もしくは6員複素環であり、
Xは-CH-又は-N-であり、
YはHet, Ar又はCycであり、
RaはA, Hal, CF3, OR3, OCF3,(CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nOR3, CN, NO2, N(R3)2, CH2N(H)2-p(A)p, (CH2)nSO2N(R3)2, SO2N(R3)2, (CH2)nNR3SO2A, (CH2)nSO2A , (CH2)nN(SO2A)2, NR3CON(R3)2もしくはNR3COA, NR3SO2N(R3)2であり、
Aは1〜12個のC-原子を有する枝分かれもしくは直鎖アルキルであり、ここで、1個以上、好ましくは1〜7個のH-原子はHal, OR3, CN, COOR3又はN(R3)2 により置換されていてよく、そして1個以上、好ましくは1〜7個の非隣接CH2-基はO, NR3 又はS及び／又は-CH=CH-もしくは-C≡C-基によって置換されていてよく、又は、3〜7個の環C原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキルアルキレンであり、
Arは6〜14個の炭素原子を有する単環もしくは二環の不飽和もしくは芳香族炭素環であり、それはA, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CF3, OCF3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2, SOA又はSO2Aによって一置換、二置換もしくは三置換されており、
又は、Ra がHal, OR3, OCF3,(CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nOR3, CN, NO2, N(R3)2, CH2N(H)2-p(A)p, (CH2)nSO2N(R3)2, SO2N(R3)2, (CH2)nNR3SO2A, (CH2)nSO2A, (CH2)nN(SO2A)2, NR3CON(R3)2 もしくはNR3COA, NR3SO2N(R3)2である場合には、Arは、また、Halによって置換されていてもよく、
それにより、基Arを分子の残部に結合させる原子に隣接する少なくとも1個の原子は1個の前記置換基を有し、
Hetは1〜4個のN, O及び／又はS原子を有する単環もしくは二環の飽和、不飽和もしくは芳香族複素環であり、それはHal, A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-シクロアルキル, OR3, CF3, OCF3, N(R3)2, NR3CON(R3)2, NO2, CN, -[C(R3)2]n-COOR3, -[C(R3)2]n-CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2, SOA及び／又はSO2Aによって一置換、二置換もしくは三置換されており、それにより、基Hetを分子の残部に結合させる原子に隣接する少なくとも1個の原子は1個の前記置換基を有し、
Cycは3〜7個の炭素原子を含む飽和もしくは不飽和炭素環であり、それはHal, A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-シクロアルキル, OR3, CF3, OCF3, N(R3)2, NR3CON(R3)2, NO2, CN, -[C(R3)2]n-COOR3, -[C(R3)2]n-CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2, SOA及び／又はSO2Aによって置換されており、それにより、基Cycを分子の残部に結合させる原子に隣接する少なくとも1個の原子は1個の前記置換基を有し、
HalはF, Cl, Br又はIであり、
R3はH又はAであり、
pは0, 1又は2であり、
nは0, 1, 2, 3又は4であり、
mは0, 1, 2, 3又は4である）ならびにその医薬上許容されうる誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
【請求項２】
Arは下記の基から選ばれる請求項１記載の式（Ｉ）の化合物：
【化２】
（上式中、Rb 及びRe は互いに独立に、A, Hal, OA, OR3, CF3, OCF3から選ばれる）。
【請求項３】
下記式(A), (B), (C), (D), (E), (F)及び(G)から選ばれる、請求項１記載の化合物：
【化３】
（上式中、Y, Ra, R1 及びR2 は請求項１に規定されるとおりであり、Rb は請求項２に規定されるとおりであり、そしてRd はH又はAである）ならびにその医薬上許容されうる誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
【請求項４】
Ra は下記基: -CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, -CF3, -CH2-CF3, -CH2OCH3,-CH2OCF3, -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(CH3)-CH2CH3, CN, NHSO2CH3, NO2, OCH3から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Rbは下記基：-CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, -CF3, -CH2-CF3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3,,-CH2OCF3, -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(CH3)-CH2CH3から選ばれる、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
下記の群
【化４】
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
から選ばれる請求項１記載の式 (I)の化合物、ならびにその医薬上許容されうる誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその医薬上使用可能な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）を含み、場合により、賦形剤及び／又は補助剤を含む、医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその医薬上使用可能な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）、及び、少なくとも１種のさらなる活性成分を含む、医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１項記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその医薬上使用可能な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）、及び、少なくとも１種のさらなる活性成分を含む、キット。
【請求項１０】
請求項１記載の式（I）の化合物ならびにその医薬上許容されうる誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）の医薬としての使用。
【請求項１１】
請求項１０記載の化合物ならびにその医薬上使用可能な誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）の、スフィンゴシン-1-リン酸関連疾患の治療及び／又は予防のための医薬の調製のための使用。
【請求項１２】
請求項１０又は１１記載の１種以上の化合物ならびにその医薬上使用可能な誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）の、免疫調節性異常の治療及び／又は予防のための医薬の調製のための使用。
【請求項１３】
前記免疫調節性異常は全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、I型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変, ブドウ膜炎、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症、喘息、骨髄もしくは臓器組織移植片拒絶又は移植片対宿主病からなる群より選ばれる自己免疫性疾患又は慢性炎症性疾患である、請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
請求項１〜６のいずれか１項記載の式（I）の化合物の調製方法であって、
２つの以下の工程：（i）アリールアミドキシム（II）を式（III）の化合物に付加させること、
【化１０】
及び、（ii）式（IV）の化合物を環化させ、式（I）の化合物を提供すること、
【化１１】
（上式中、Ra, X, R1, R2, Y及びQは請求項１に規定されるとおりであり、KはOH又はClである）
を含む方法。
【請求項１５】
S1P1レセプターに対する結合についてのGTPγSのEC50が約5 μM未満である、式（I）の化合物。
【公表番号】特表２０１２−５１２８２９（Ｐ２０１２−５１２８２９Ａ）
【公表日】平成２４年６月７日（２０１２．６．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４１３８８（Ｐ２０１１−５４１３８８）
【出願日】平成２１年１２月１５日（２００９．１２．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６７１７１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６９９４９
【国際公開日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【出願人】（３０９０２５５２４）メルク セローノ ソシエテ アノニム (49)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年６月７日（２０１２．６．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月１５日（２００９．１２．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６７１７１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６９９４９
【国際公開日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【出願人】（３０９０２５５２４）メルク セローノ ソシエテ アノニム (49)
【Ｆターム（参考）】
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