抗ウイルス剤としてのピリジンＮ−オキシド
本発明はＣ型肝炎ウイルス感染の予防と治療に有用な式（Ｉ）：
［式中、ＺはＣ２−６アルキニル、アリール又はヘテロアリールを表し、前記基のいずれも場合により置換されてよく、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ２−６アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１−６）アルキル又はＣ３−７シクロアルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１−６）アルキルを表す］のピリジノン誘導体及び医薬的に許容可能なその塩に関する。
［式中、ＺはＣ２−６アルキニル、アリール又はヘテロアリールを表し、前記基のいずれも場合により置換されてよく、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ２−６アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１−６）アルキル又はＣ３−７シクロアルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１−６）アルキルを表す］のピリジノン誘導体及び医薬的に許容可能なその塩に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はウイルスポリメラーゼ、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリメラーゼの阻害剤として作用することができる化合物、前記化合物の使用及びその製造に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は非経口感染散発性非Ａ非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢ−Ｈ）の主要な原因物質である。感染者数は地球人口のおよそ１％であると考えられる。ウイルス感染の結果として慢性肝炎や肝硬変を発症し、肝細胞癌に至る場合もある。組換えインターフェロン−αの単独投与又はリバビリンとの併用投与により少数の症例で部分的成功が報告されているが、現在のところ、ワクチンも治療法も確立していない。従って、新規で広範に有効な治療法が緊急に必要とされている。
【０００３】
治療的介入の推定ターゲットとしてはメタロプロテアーゼ（ＮＳ２−３）、セリンプロテアーゼ（ＮＳ３）、ヘリカーゼ（ＮＳ３）、及びＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）等のウイルスによりコードされる数種の酵素が挙げられる。これらのうちで、ポリメラーゼはウイルスの複製に必須の役割を果たすので、Ｃ型肝炎治療の重要なターゲットである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
所定のピリジノン誘導体はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリメラーゼ酵素の阻害剤として作用することが今般判明した。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は下式（Ｉ）：
【０００６】
【化８】
【０００７】
［式中、ＺはＣ２−６アルキニル、アリール又はヘテロアリールを表し、前記基のいずれも場合により置換されてよく；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ２−６アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１−６）アルキル又はＣ３−７シクロアルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１−６）アルキルを表す。］の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
当然のことながら、上記式（Ｉ）の化合物は特に式（ＩＡ）：
【０００９】
【化９】
【００１０】
（式中、Ｚ及Ｒ１は上記に定義した通りである。）の構造等の他のその互変異性形と平衡状態で存在することができる。当然のことながら、式（Ｉ）の化合物の全互変異性形と任意割合の可能なその全混合物も本発明の範囲に含まれる。
【００１１】
本発明は治療用、特にヒト医薬用としての上記式（Ｉ）の化合物、又はその互変異性体、又は医薬的に許容可能なその塩も提供する。
【００１２】
Ｃ１−６アルキル基の典型例としてはメチル基及びエチル基と、直鎖又は分枝鎖プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル基が挙げられる。特定アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル及び１，１−ジメチルプロピルである。「Ｃ１−６アルコキシ」等の派生語も同様に解釈すべきである。
【００１３】
Ｃ２−６アルケニル基の典型例としてはビニル、アリル及びジメチルアリル基が挙げられる。
【００１４】
Ｃ２−６アルキニル基の典型例としてはエチニル基とプロパルギル基が挙げられる。
【００１５】
典型的なＣ３−７シクロアルキル基としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００１６】
適切なＣ３−７ヘテロシクロアルキル基としてはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニル基が挙げられる。
【００１７】
適切なアリール基としてはフェニル及びナフチル、特にフェニルが挙げられる。
【００１８】
適切なヘテロアリール基としてはピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリル基が挙げられる。
【００１９】
典型的なアリール（Ｃ１−６）アルキル基としてはベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル及びナフチルメチルが挙げられる。
【００２０】
典型的なヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル基としてはフリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリルエチル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチル及びイソキノリニルメチルか挙げられる。
【００２１】
化合物又は基が「場合により置換されている」と記載する場合には、１個以上の置換基が存在することができる。場合により存在する置換基は特に限定されず、例えばＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、シアノ及びトリハロメチル基から選択することができる。更に、場合により存在する置換基はそれらが置換する化合物又は基と種々の方法で結合することができ、直接結合していてもよいし、アミン、アミド、エステル、エーテル、チオエーテル、スルホンアミド、スルファミド、スルホキシド、尿素、チオ尿素及びウレタン等の結合基を介して結合していてもよい。必要に応じて、場合により存在する置換基自体が別の置換基で置換されていてもよく、前記別の置換基も前記置換基自体と直接結合していてもよいし、上記に例示したような結合基を介して結合していてもよい。
【００２２】
本発明の化合物が少なくとも１個の不斉中心をもつ場合には、前記化合物はエナンチオマーとして存在することができる。本発明の化合物が２個以上の不斉中心をもつ場合には、前記化合物は更にジアステレオ異性体として存在することもできる。当然のことながら、これらの全異性体と任意割合のその混合物も本発明の範囲に含まれる。
【００２３】
上記式（Ｉ）の化合物におけるＺ部分が場合により置換されたＣ２−６アルキニルを表す場合には、前記部分は場合により置換されたエチニル基が適切である。Ｃ２−６アルキニル基上の典型的な置換基はトリ（Ｃ１−６）アルキルシリル、特にトリメチルシリルである。従って、Ｚ部分の典型例はトリメチルシリルエチニルである。
【００２４】
Ｚが場合により置換されたアリール又はヘテロアリール部分を表す場合には、フェニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、イソキノリニル、インドリル、イソオキサゾリル、ピラゾロピリミジニル及びピラジニルから適切に選択することができ、前記基の任意のものは場合により置換されていてもよい。Ｚの特定例としてはフェニル、チエニル、チアゾリル及びフリルが挙げられ、前記基の任意のものは場合により置換されていてもよい。これらの基はアリール又はヘテロアリール環の利用可能な任意位置でピリジノン核の５位と結合することができる。しかし、所定位置での結合が好ましい場合もあり、これについては以下に多少詳細に記載する。
【００２５】
アリール又はヘテロアリール基Ｚ上に場合により存在する好ましい置換基は多様な基から選択することができる。例えば、ハロゲン（特にフッ素、塩素及び臭素）、ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、ホルミル、Ｃ２−６アルキルカルボニル、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル（特にメチル）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ（特にメトキシ）、Ｃ１−６アルキルチオ（特にメチルチオ）、Ｃ１−６アルキルスルフィニル（特にメチルスルフィニル）又はＣ１−６アルキルスルホニル（特にメチルスルホニル）等の単純で比較的小さい基とすることができる。必要に応じてこれらの置換基のいずれも他の置換基の１個以上で置換されてよい。しかし、一般には少なくとも１個の置換基は式（ＩＩ）：
−Ｘ−Ｒ２（ＩＩ）
（式中、Ｒ２は１個以上、一般に少なくとも３個、好ましくは４〜２０個、特に４〜１４個の炭素原子を含む一般に疎水性の部分である。）の基である。Ｒ２はアリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル（特に分枝鎖Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル及びＣ２−６アルケニル基の１種以上が好ましく、前記基のいずれも場合により置換されてよい。Ｘ基は−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−及び−ＣＨ２Ｓ−から選択することが好ましい。
【００２６】
任意ＮＨ基の水素原子は場合によりＣ１−６アルキル基で置換されてよい。
【００２７】
Ｒ１の特定例としては水素、メチル、エチル、モルホリニルエチル、ジメチルアミノエチル、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル及び１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルが挙げられる。
【００２８】
Ｒ１の特定例としては水素、メチル及びエチルが挙げられる。
【００２９】
１態様では、Ｒ１は水素を表す。
【００３０】
本発明の化合物の具体的な１サブクラスは下式（ＩＩＩ）：
【００３１】
【化１０】
【００３２】
（式中、Ｚ１は場合により置換されたアリールを表し；
Ｒ１は上記に定義した通りである。）により表される。
【００３３】
例えば、このクラスに含まれる化合物の例は式（ＩＶ）：
【００３４】
【化１１】
【００３５】
（式中、Ｒ１は上記に定義した通りであり；
Ｒ３及びＲ４は各々独立してＨ又は置換基から選択することができる。）の化合物である。
【００３６】
Ｒ３とＲ４の一方は水素であり、他方は置換基であることが好ましい。置換基が存在する場合には、ピリミジノン核の２位、３位又は４位即ちオルト、メタ又はパラ位の任意位置に存在することができる。しかし、置換基が１個だけ存在する場合には、オルト又はメタ位の置換が好ましい。
【００３７】
置換基Ｒ３及びＲ４は多様な基から選択することができる。例えば、ハロゲン（特にフッ素、塩素及び臭素）、ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、ホルミル、Ｃ２−６アルキルカルボニル、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル（特にメチル）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ（特にメトキシ）、Ｃ１−６アルキルチオ（特にメチルチオ）、Ｃ１−６アルキルスルフィニル（特にメチルスルフィニル）又はＣ１−６アルキルスルホニル（特にメチルスルホニル）等の単純で比較的小さい基とすることができる。必要に応じてこれらの置換基のいずれも他の置換基の１個以上で置換されてよい。
【００３８】
前記化合物のうちには高活性のものもあるが、置換基Ｒ３及び／又はＲ４が結合Ｘを介してフェニル基と結合した比較的疎水性のＲ２基を含むことが一般に好ましい。この場合には、置換基Ｒ３及び／又はＲ４は式（ＩＩ）：
−Ｘ−Ｒ２（ＩＩ）
（式中、Ｒ２及びＸは上記に定義した通りである。）により表すことができる。
【００３９】
例えば、好ましい類の化合物の例は１個のオルト又はメタ置換基が存在している化合物であり、前記置換基は下式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）：
【００４０】
【化１２】
【００４１】
［式中、ｎは０又は１〜６の整数であり、好ましくは０〜３、特に０又は１であり；
ｍは０又は１〜６の整数であり、好ましくは０又は１であり；
ｐ及びｑは各々独立して０又は１であり、但し、同時に１でないことが好ましく；
ｒは１〜６の整数であり、好ましくは１であり；
Ｒ５は場合により置換されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル又は分枝鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ６は各々独立してＣ１−６アルキル基（特にメチル）、Ｃ３−７シクロアルキル基、場合により置換されたアリール基（特にフェニル）、ヒドロキシ又はヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル（特にヒドロキシメチル）であり、前記基のいずれも場合によりエーテル化されていてもよく、あるいは場合によりプロトン化、アルキル化又はウレタン基として誘導体化された−ＮＨ２であり；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＨ−から選択される。］から選択される。
【００４２】
式（Ｖ）〜（ＩＸ）の各々において結合Ｘは上記Ｘ基の任意のものとすることができる。
【００４３】
Ｘ基のうちでは、スルホンアミド（−ＮＨ−ＳＯ２−）、尿素（−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−）、ウレタン（−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−）及びアミド（−ＮＨ−ＣＯ−）基が好ましい。Ｘの特定例は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−である。
【００４４】
特定態様において、Ｘは−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＣＯ−を表す。
【００４５】
Ｒ５基はアリール又はヘテロアリール基が好ましく、特に好ましい例は場合により置換されたフェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル及びチアゾリルである。これらの基は各々場合により同一又は異なる型の場合により置換された別のアリール又はヘテロアリール基で置換されていてもよい。
【００４６】
式（ＩＶ）の典型的化合物を下記実施例１〜５に具体的に例示する。これらの全化合物は下記アッセイで測定した場合に１００μＭ以下のＩＣ５０値をもつ。
【００４７】
本発明の化合物の別の具体的なサブクラスは下式（Ｘ）：
【００４８】
【化１３】
【００４９】
（式中、Ｚ２は場合により置換されたヘテロアリールを表し；
Ｒ１は上記に定義した通りである。）により表される。
【００５０】
Ｚ２の特定例としてはチエニル、チアゾリル及びフリル、特にチエニルが挙げられ、前記基のいずれも場合により置換されてよい。
【００５１】
このサブクラスの好ましい化合物はヘテロアリール基Ｚ２が置換されていないか、又は下記に定義する１個の置換基Ｒ７をもつ化合物である。
【００５２】
式（Ｘ）の化合物の好ましいサブセットは下式（ＸＩ）：
【００５３】
【化１４】
【００５４】
（式中、Ｒ１は上記に定義した通りであり；
Ｒ７は下記に定義する通りである。）により表される。
【００５５】
ピリジノン核とＲ７置換基はチオフェン環の任意位置に存在することができる。しかし、ピリジノンがチオフェン環の２位に存在するときには、Ｒ７置換基は３位に存在することが好ましく、４位又は５位の置換はあまり好ましくない。ピリジノン基がチオフェン環の３位に存在するときには、Ｒ７はチオフェン環の２位又は４位に存在することが好ましく、４位がより好ましい。要約すると、本発明の好ましい化合物は下式（ＸＩＩ）及び（ＸＩＩＩ）：
【００５６】
【化１５】
【００５７】
（式中、Ｒ１は上記に定義した通りであり；
Ｒ７は下記に定義する通りである。）により表される。
【００５８】
置換基Ｒ７は多様な基から選択することができる。例えば、上記置換基Ｒ３及びＲ４と同様に、ハロゲン（特にフッ素、塩素及び臭素）、ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、ホルミル、Ｃ２−６アルキルカルボニル、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル（特にメチル）、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ（特にメトキシ）、Ｃ１−６アルキルチオ（特にメチルチオ）、Ｃ１−６アルキルスルフィニル（特にメチルスルフィニル）又はＣ１−６アルキルスルホニル（特にメチルスルホニル）等の単純で比較的小さい基とすることができる。必要に応じてこれらの置換基の任意のいずれも他の置換基の１個以上で置換されてよい。
【００５９】
しかし、Ｒ７は結合Ｘを介してチエニル基と結合した比較的疎水性の基を含むことがより好ましい。この場合には、Ｒ７基は式（ＩＩ）：
−Ｘ−Ｒ２（ＩＩ）
（式中、Ｘ及びＲ２は上記に定義した通りである。）により表すことができる。
【００６０】
好ましいＸ基はアミド、スルホンアミド、尿素及びウレタン結合である。特に好ましいＸ基は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−である。好ましいＲ２基はＲ５基を含む上記式（Ｖ）〜（ＩＸ）に示した基である。Ｒ２基はナフチルが有利である。
【００６１】
好ましいＲ５基は芳香族基、特にフェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル及びオキサゾリル基である。Ｒ５が縮合芳香族環を含む場合には、Ｒ２基の残余との結合は任意環を介することができる。
【００６２】
特にＲ５がアリール基である場合にＲ５上に場合により存在する好ましい置換基としてはハロゲン（特にフッ素、塩素及び／又は臭素）、ニトロ（−ＮＯ２）、Ｃ１−６アルキル（特にメチル）、Ｃ１−６アルコキシ（特にメトキシ）、トリフルオロメチル及びアリール（特にフェニル）が挙げられる。
【００６３】
ｎは０が適切である。
【００６４】
Ｒ５はナフチルが適切である。
【００６５】
別の側面では、本発明はヒト又は動物におけるＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬の製造用としての上記式（Ｉ）の化合物、又はその互変異性体、又は医薬的に許容可能なその塩の使用を提供する。
【００６６】
本発明の別の側面は、医薬的に許容可能なキャリヤーと共に上記式（Ｉ）の化合物、又はその互変異性体、又は医薬的に許容可能なその塩を含有する医薬組成物を提供する。前記組成物は所期投与方法に応じて適切な任意形態とすることができる。例えば経口投与用タブレット、カプセルもしくは液体、又は非経口投与用溶液もしくは懸濁液の形態とすることができる。
【００６７】
医薬組成物は場合により抗ウイルス剤等の１種以上の他のウイルス感染治療剤、又はα−、β−もしくはγ−インターフェロン等の免疫調節剤を更に含有する。
【００６８】
別の側面では、本発明はＣ型肝炎ウイルスポリメラーゼの阻害方法及び／又はＣ型肝炎ウイルスに起因する疾患の治療もしくは予防方法を提供し、前記方法は前記症状をもつヒト又は動物（好ましくは哺乳動物）対象に治療又は予防有効量の上記医薬組成物又は上記式（Ｉ）の化合物もしくはその互変異性体もしくは医薬的に許容可能なその塩を投与することを含む。「有効量」とは対象に効果を生じるか又は少なくとも対象の症状に変化を生じるために十分な量を意味する。
【００６９】
化合物を投与する投与頻度は使用する特定化合物の活性、前記化合物の代謝安定性と作用時間、患者の年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与方法及び時間、排泄率、薬剤併用、特定症状の重篤度並びに宿主の施療中の治療等の各種因子により異なる。適切な用量レベルは約０．０２〜５又は１０ｇ／日とすることができ、経口用量は２〜５倍とする。例えば、化合物１０〜５０ｍｇ／ｋｇ体重を１日に１〜３回投与すると適切であると思われる。適切な値は日常的な試験により選択可能である。化合物は単独投与してもよいし、他の治療と同時又は順次併用してもよい。例えば、有効量の当業者に公知の抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染薬又はワクチンと併用投与することができる。経口、静脈内、経皮及び皮下等の適切な任意経路により投与することができる。適切な部位に直接投与してもよいし、所定型の細胞等の特定部位を標的とするような方法で投与してもよい。適切な標的方法は既に公知である。
【００７０】
本発明の別の側面は少なくとも１種の上記式（Ｉ）の化合物、又はその互変異性体、又は医薬的に許容可能なその塩を１種以上の医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤もしくはキャリヤー及び／又は１種以上の他の治療もしくは予防活性剤と混合することを含む医薬組成物の製造方法を提供する。
【００７１】
本発明の化合物は式（ＸＩＶ）の化合物を式（ＸＶ）の化合物：
【００７２】
【化１６】
【００７３】
（式中、Ｚ及びＲ１は上記に定義した通りであり、Ｒｘはヒドロキシ保護基を表す。）と反応させた後にヒドロキシ保護基Ｒｘを除去することを含む方法により製造することができる。
【００７４】
化合物（ＸＩＶ）及び（ＸＶ）の反応は一般にテトラヒドロフラン等の溶媒中でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基の存在下に高温で実施すると適切である。
【００７５】
ヒドロキシ保護基Ｒｘの典型例としてはｔｅｒｔ−ブチル及びベンジルが挙げられ、その場合には、ヒドロキシ保護基Ｒｘは例えば塩酸等の強酸による処理又は接触水素化により除去することができる。
【００７６】
上記式（ＸＩＶ）の中間体はオキシ塩化リンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで高温（例えば７０℃）にて処理した後に水酸化ナトリウム等の塩基の存在下にヘキサフルオロリン酸で処理することにより式Ｚ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈの対応する化合物から製造することができる。
【００７７】
上記式（ＸＶ）の中間体は式Ｈ２Ｎ−ＯＲｘの化合物を式（ＸＶＩ）：
【００７８】
【化１７】
【００７９】
（式中、Ｒ１及びＲｘは上記に定義した通りであり、Ｒｙはヒドロキシ又はハロゲン原子、例えばクロロを表す。）の化合物と反応させることにより製造することができる。
【００８０】
別法では、本発明の化合物は式（ＸＶＩＩ）：
【００８１】
【化１８】
【００８２】
（式中、Ｚ及びＲ１は上記に定義した通りであり、ＲｚはＣ１−６アルキル、例えばメチルを表す。）の化合物を酸化させた後にＲｚ部分を開裂することを含む方法により製造することができる。
【００８３】
化合物（ＸＶＩＩ）の酸化は過酸、例えばトリフルオロ過酢酸で処理することにより実施すると適切である。
【００８４】
Ｒｚ部分の開裂は強酸、例えば塩酸で処理することにより適切に実施することができる。
【００８５】
上記式（ＸＶＩＩ）の中間体は遷移金属触媒の存在下に式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を式（ＸＩＸ）の化合物：
【００８６】
【化１９】
【００８７】
［式中、Ｚ、Ｒ１及びＲｙは上記に定義した通りであり、Ｌ１は適切な脱離基を表し、Ｍ１はボロン酸部分−Ｂ（ＯＨ）２又は有機ジオール（例えばピナコール、１，３−プロパンジオール又はネオペンチルグリコール）と形成されるその環状エステルを表す。］と反応させることにより製造することができる。
【００８８】
脱離基Ｌ１は一般にハロゲン原子、例えばブロモである。
【００８９】
化合物（ＸＶＩＩＩ）及び（ＸＩＸ）の反応で使用される遷移金属触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）が適切である。反応はトルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で一般にリン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム又はヨウ化銅（Ｉ）の存在下に高温で実施すると適切である。
【００９０】
式（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩＩ）及び（ＸＩＸ）の出発材料が市販されていない場合には、下記実施例に記載する方法と同様の方法又は当分野で周知の標準方法により製造することができる。
【００９１】
当然のことながら、上記方法の任意のものにより最初に得られた式（Ｉ）の任意化合物を必要に応じて当分野で公知の技術により式（Ｉ）の別の化合物に変換してもよい。例えば、下記実施例の多くに記載する方法と同様の方法により、Ｚ部分が上記に明記したような単純で比較的小さい基で置換された式（Ｉ）の化合物をＺが上記式（ＩＩ）の基で置換された対応する化合物に変換することができる。具体例として、Ｚがニトロで置換された式（Ｉ）の化合物を接触水素化によりＺがアミノで置換された対応する化合物に変換することができる。慣用エステル化法、例えば塩酸等の鉱酸の存在下に式Ｒ１−ＯＨの適当なアルコールで処理することにより、Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物をＲ１が水素以外のものである対応する化合物に変換することができる。Ｒ１が水素以外のものである式（Ｉ）の化合物は標準鹸化法、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム等のアルカリ試薬で処理することにより、Ｒ１が水素である対応する化合物に変換することができる。
【００９２】
本発明の化合物の上記製造方法の任意のものにより生成物の混合物が得られる場合には、分取ＨＰＬＣや、例えば適当な溶媒系と共にシリカ及び／又はアルミナを利用するカラムクロマトグラフィー等の慣用方法により適当な段階で所望生成物を分離することができる。
【００９３】
本発明の化合物の上記製造方法により立体異性体の混合物が得られる場合には、分取クロマトグラフィー等の慣用技術によりこれらの異性体を分離することができる。新規化合物はラセミ形で製造することもできるし、エナンチオ特異的合成又は分割により個々のエナンチオマーを製造することもできる。新規化合物は例えば分取ＨＰＬＣ等の標準技術や、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸等の光学活性酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成後に分別結晶と遊離塩基の再生によりその成分エナンチオマーに分割することができる。新規化合物はジアステレオマーエステル又はアミドの形成後にクロマトグラフィー分離とキラル助剤の除去により分割することもできる。
【００９４】
上記合成シーケンスの任意のものの間に任意該当分子上の感受性又は反応性基を保護することが必要であるか及び／又は望ましい場合がある。これはＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９に記載されているような慣用保護基により実施することができる。保護基は当分野で公知の方法を使用して適切な後続段階で除去することができる。
【００９５】
以下、実施例により本発明の化合物の製造を例示する。
【００９６】
本発明の化合物はＨＣＶポリメラーゼの強力な阻害剤である。これらの化合物のＩＣ５０値（μＭ）は以下のように測定することができる。
【００９７】
Ｃ型肝炎ウイルスＲｄＲｐの阻害試験
ＷＯ９６／３７６１９はＨＣＶ ＲｄＲｐをコードする組換えバキュロウイルスに感染した昆虫細胞からの組換えＨＣＶ ＲｄＲｐの生産について記載している。精製酵素はＲＮＡを鋳型としてｉｎ ｖｉｔｒｏ ＲＮＡポリメラーゼ活性をもつことが示されている。同文献はポリ（Ａ）を鋳型とし、オリゴ（Ｕ）をプライマーとする重合アッセイについて記載している。酸不溶性放射能を測定することによりトリチウム化ＵＴＰの取込みを定量している。本発明はＨＣＶ ＲｄＲｐの阻害剤としての下記実施例の化合物をスクリーニングするためにこのアッセイを利用した。
【００９８】
放射性ＵＭＰの取込みを次のように測定した。２０ｍＭ ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．５，５ｍＭ ＭｇＣｌ２，１ｍＭ ＤＴＴ，５０ｍＭ ＮａＣｌ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，２０Ｕ Ｒｎａｓｉｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ），０．０５％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００，１μＣｉ［３Ｈ］−ＵＴＰ（４０Ｃｉ／ｍｍｏｌ，ＮＥＮ），１０μＭ ＵＴＰ及び１０μｇ／ｍｌポリ（Ａ）を含有する緩衝液中で標準反応（１００μｌ）を実施した。オリゴ（Ｕ）１２（１μｇ／ｍｌ，Ｇｅｎｓｅｔ）をプライマーとして加えた。最終ＮＳＳＢ酵素濃度は２０ｎＭとした。１時間２２℃でインキュベーション後に２０％ＴＣＡ １００μｌを加えてサンプルをＤＥ８１フィルターにアプライすることにより反応を停止した。１Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４，ｐＨ７．０を含有する５％ＴＣＡでフィルターを十分に洗浄し、水と次いでエタノールで濯ぎ、風乾し、フィルターに結合した放射能をシンチレーションカウンターで測定した。各種濃度の各試験化合物の存在下で反応を実施することにより、式：
％残留活性＝１００／（１＋［Ｉ］／ＩＣ５０）Ｓ
（式中、［Ｉ］は阻害剤濃度であり、「ｓ」は阻害曲線の傾きである）を使用して各化合物のＩＣ５０値を測定することができた。
【００９９】
下記実施例の化合物を上記アッセイで試験した処、いずれも１００μＭ以下のＩＣ５０値をもつことが判明した。
【実施例１】
【０１００】
１−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ａ）５−ブロモ−２−ヒドロキシニコチン酸
本化合物はＹ．Ｓ．Ｌｏの方法（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８９，５５３）に従って製造した。臭素（０．７７当量）を０℃で５０％ＮａＯＨ（２．４当量）水溶液（１Ｍ溶液）に撹拌下に滴下した。５分後に５０％ＮａＯＨ（３当量）を加えた後に２−ヒドロキシニコチン酸（１当量）を混合物に加え、得られた溶液を５０℃で撹拌した。２０時間後に、臭素（０．３８当量）を５０％ＮａＯＨ（１．２当量）水溶液（１Ｍ溶液）に加えることにより調製した溶液を反応混合物に加え、更に２４時間５０℃で撹拌をを続けた。この時間後に反応混合物を０℃まで冷却し、濃塩酸でｐＨ２まで酸性化して固体を形成し、濾別し、温水／イソプロパノール（３：１）と次いでジエチルエーテルで洗浄し、乾燥すると、５−ブロモ−２−ヒドロキシニコチン酸（８７％）がオフホワイト固体として得られた。δＨ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．７），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．７），１３．８４（２Ｈ，ｂｓ）；δＣ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）９９．４５，１１７．９７，１４２．０１，１４７．４２，１６３．２２，１６３．８８；ｍ／ｚ（ＥＳ−）２１８−２１６（Ｍ−Ｈ）−。
【０１０１】
ｂ）５−ブロモ−２−メトキシニコチン酸メチル
５−ブロモ−２−ヒドロキシニコチン酸（１当量）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１当量）の塩化チオニル溶液（０．８８Ｍ溶液）を２時間還流した。塩化チオニルを蒸発させ、残渣を無水ジクロロメタン（０．７Ｍ）と無水メチルアルコール（３５当量）に懸濁して滴下した。得られた混合物を１時間還流した後に減圧蒸発させると油状残渣が得られ、無水メタノールに溶かし、ナトリウムメトキシド（１．３当量）の同一溶媒溶液（１Ｍ溶液）に撹拌下に加えた。反応混合物を３時間室温で撹拌した後、酢酸数滴を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。残渣を熱ジエチルエーテルから結晶させると、５−ブロモ−２−メトキシニコチン酸メチル（４４％）がベージュ色の光沢結晶として得られた。δＨ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）３．８９（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．５），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．５）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２４７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１０２】
ｃ）２−メトキシ−５−フェニルニコチン酸メチル
５−ブロモ−２−メトキシニコチン酸メチル（１当量）、フェニルボロン酸（１．５当量）、Ｋ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフイン）パラジウム（０．０５当量）のトルエン溶液（０．１７Ｍ溶液）をシュレンクチューブに加え、減圧／アルゴンサイクル２サイクルでパージし、一晩加熱還流した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水（２×）とブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，石油エーテル／酢酸エチル８：１）により精製すると、２−メトキシ−５−フェニルニコチン酸メチル（９３％）が黄色がかった油状物として得られた。δＨ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）３．９３（３Ｈ，ｓ），４．１０（３Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２），７．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．５），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．９），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ １．９）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２４４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１０３】
ｄ）２−メトキシ−５−フェニルニコチン酸メチル１−オキシド
２−メトキシ−５−フェニルニコチン酸メチル（１当量）のジクロロメタン溶液（０．３Ｍ溶液）を予め形成しておいたトリフルオロ過酢酸（５当量）と尿素の同一溶媒溶液に室温で加えた。過酸は等モル量の無水トリフルオロ酢酸を０℃で尿素／Ｈ２Ｏ２複合体のジクロロメタン懸濁液に加え、得られた懸濁液を１０分間室温で撹拌することにより調製した。２時間室温で撹拌後、反応混合物を再びトリフルオロ過酢酸（５当量）で処理し、更に１時間後にクロロホルムで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウムで十分に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗残渣を中圧ＲＰカラム（Ｌｏｂａｒ−Ｃ１８−Ｍｅｒｃｋ，水／アセトニトリル１：１）により精製すると、２−メトキシ−５−フェニルニコチン酸メチル１−オキシド（１７％）が黄色粉末として得られた。δＨ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）３．９７（３Ｈ，ｓ），４．３０（３Ｈ，ｓ），７．３６−７．６０（５Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．５），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．５）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１０４】
ｅ）１−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
上記化合物（１当量）を塩酸（６Ｎ，０．０３Ｍ溶液）中で一晩還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水／アセトニトリル（１：１）で希釈し、Ｐｒｅｐ ＮＯＶＡＰＡＫ（Ｗａｔｅｒｓ）Ｃ１８ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ Ｃｏｌｕｍｎ（７ミクロン，２５×１００ｍｍ；流速：１０ｍｌ／分；グラジエント：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；７０％Ａアイソクラチック２分間→３０％Ａ直線５分間）でＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後に標記化合物が得られた。δＨ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３），７．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．６），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．６），８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．６），１３．００（１Ｈ，ｂｓ），１４．１５（１Ｈ，ｂｓ）；δＣ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）１１６．９３，１１９．５０，１２５．９８，１２７．８４，１２９．０３，１３３．９１，１３８．６４，１４０．０１，１５８．９３，１６４．３６；ｍ／ｚ（ＥＳ−）２３０（Ｍ−Ｈ）。
【実施例２】
【０１０５】
１−ヒドロキシ−５−｛３−［（｛［１−（１−ナフチル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ａ）Ｎ−［（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（３−ニトロフェニル）プロプ−２−エニリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロリン酸塩
２種類の文献公知の方法の変法を使用した。Ｃｏｐｐｏｌａらの方法（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，１９７４，１１，５１）とＩ．Ｗ．Ｄａｖｉｅｓらの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，４５７１）に従い、内部温度を３０℃未満に維持するように断続的に冷却しながら無水ＤＭＦ（３．７当量）をニートオキシ塩化リン（３当量）に滴下した。得られた混合物を５分間室温で撹拌後、３−ニトロフェニル酢酸（１当量）の無水ＤＭＦ溶液（２Ｍ溶液）を５分間滴下した。黄−オレンジ色反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、滴下漏斗に移し、ＮａＯＨ（５Ｎ，４７．５当量）水溶液と同時に市販ヘキサフルオロリン酸（６０％ｗｔ；１８当量）とＮａＯＨ（５Ｎ，２５当量）の水溶液（０．１Ｍ溶液）に０℃で４０分間かけて撹拌下に加えた。沈殿が形成されたら１時間エージングさせ、濾過し、水洗し、最後に五酸化リンで減圧乾燥すると、標記化合物が薄黄色固体として得られた（６３％）。δＨ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）２．４４（６Ｈ，ｓ），３．２６（６Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．０），７．７７−７．７９（３Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０）；δＣ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）４８．６１，１０２．３７，１２３．４２，１２６．１６，１２９．５７，１３４．４９，１３８．３２，１４７．２９，１６２．８５；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２４８（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１０６】
ｂ）３−（ｔｅｒｔ−ブトキシアミノ）−３−オキソプロパン酸メチル
Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１当量）とＤＩＰＥＡ（２．２当量）の無水ＴＨＦ懸濁液（０．７Ｍ溶液）を０℃まで冷却し、これに３−クロロ−３−オキソプロピオン酸メチル（１当量）の同一溶媒溶液（３Ｍ溶液）を加えた。得られた懸濁液を室温で２４時間撹拌した。固形分を濾別し、残った溶液を酢酸エチルで希釈し、塩酸（１Ｎ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×）とクロロホルム（２×）で再び抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発させると、標記化合物が無色油状物として得られ、放置すると凝固した。δＨ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）１．１５（９Ｈ，ｓ），３．１６（２Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），１０．５２（１Ｈ，ｓ）。
【０１０７】
ｃ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシアミノ）−３−オキソプロパン酸メチル（１当量）の無水ＴＨＦ（０．２Ｍ）溶液を固体カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１当量）で０℃にて処理した。得られた溶液を１０分間０℃で撹拌した後、１時間室温で撹拌し、ステップｂからの標記化合物（１．３当量）を一度に加えて処理した。こうして得られた懸濁液を４時間４５℃で撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、塩酸（１Ｎ，３×）とブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると粗生成物が得られ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，石油エーテル／酢酸エチル１：２，１％ＭｅＯＨ含有）により精製後に１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル（６７％）が薄黄色固体として得られた。δＨ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）１．４０（９Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．１），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．７），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．７）；δＣ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）２９．３１，５４．４８，９０．５１，１１６．０１，１２２．９４，１２４．２３，１２４．３６，１３２．７６，１３４．８６，１３８．７１，１４３．７９，１４４．７６，１５０．７６，１５８．１５，１６７．５１；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１０８】
ｄ）５−（３−アミノフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルのメチルアルコール（０．３６Ｍ）溶液を大気圧下にリンドラー触媒（２０％ｗ／ｗ）で５時間水素化した。触媒を濾去後、溶媒を減圧蒸発させると、５−（３−アミノフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル（９５％）がオフホワイト固体として得られた。δＨ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）１．３８（９Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｂｓ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．８），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．８），６．７５（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．８），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．７），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１０９】
ｅ）１−ヒドロキシ−５−｛３−［（｛［１−（１−ナフチル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
３−［１−ヒドロキシ−５−（メトキシカルボニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］ベンゼンアミニウムトリフルオロ酢酸塩（１当量）の無水ピリジン（０．１Ｍ）溶液を１−（１−イソシアナトエチル）ナフタレン（２当量）で処理し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。ピリジンを減圧蒸発させ、残渣をＴＨＦ（０．１Ｍ）に再溶解させ、水酸化カリウム（１Ｎ，３当量）水溶液で処理し、４５℃に２時間加熱した。反応混合物を氷浴で冷却し、塩酸（１Ｎ）でｐＨ＝１まで酸性化した。得られた混合物を水／アセトニトリル（１／１）で希釈し、Ｐｒｅｐ ＮＯＶＡＰＡＫ（Ｗａｔｅｒｓ）Ｃ１８ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ Ｃｏｌｕｍｎ（７ミクロン，２５×１００ｍｍ；流速：１０ｍｌ／分；グラジエント：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；６０％Ａアイソクラチック２分間→３０％Ａ直線８分間）を使用してＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後に標記化合物（５５％）が無色粉末として得られた。δＨ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）１．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．６），５．６７（１Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．８），７．２０−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．６２（４Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．８），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．８），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．７），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．７）；δＣ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）２２．０７，４４．５８，１１４．８４，１１６．８６，１１７．０５，１１８．７３，１１９．６４，１２２．０３，１２３．０１，１２５．４０，１２５．５２，１２６．１３，１２７．１９，１２８．５６，１２９．４５，１３０．１８，１３３．３４，１３４．３４，１３８．４９，１３９．８１，１４０．５５，１４１．０５，１５４．１９，１５８．９３，１６４．３４；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【実施例３】
【０１１０】
５−（３−｛［（５−ブロモチエン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ａ）３−［（ベンジルオキシ）アミノ］−３−オキソプロパン酸エチル
Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１当量）とトリエチルアミン（２．２当量）の無水ＴＨＦ懸濁液（０．７Ｍ溶液）に０℃で３−クロロ−３−オキソプロピオン酸エチル（１当量）の同一溶媒溶液（３Ｍ溶液）を滴下して処理した。得られた懸濁液を室温で２４時間撹拌した。固形分を濾別し、残った溶液を酢酸エチルで希釈し、塩酸（１Ｎ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×）とクロロホルム（２×）で再び抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発させると、３−［（ベンジルオキシ）アミノ］−３−オキソプロパン酸エチル（５０％）が無色油状物として得られ、放置すると凝固した。δＨ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ ６．９），３．１２（２Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ ６．９），４．８１（２Ｈ，ｓ），７．３６−７．４０（５Ｈ，ｍ）。
【０１１１】
ｂ）１−（ベンジルオキシ）−５−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
３−［（ベンジルオキシ）アミノ］−３−オキソプロパン酸エチル（１当量）の無水ＴＨＦ（０．２Ｍ）溶液を固体カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１当量）で０℃にて処理した。得られた溶液を１０分間０℃で撹拌した後、１時間室温で撹拌した。実施例２，ステップｂからの標記化合物（１．３当量）を固体として一度に加えた。得られた懸濁液を４時間４５℃で撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、塩酸（１Ｎ，３×）とブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、粗残渣が得られ、フラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル，石油エーテル／酢酸エチル１：２，１％ＭｅＯＨ含有）後に１−（ベンジルオキシ）−５−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（５９％）が薄黄色固体として得られた。δＨ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７．２），５．３２（２Ｈ，ｓ），７．４５−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．５９−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．８），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．４），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．４），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．９），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．９）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１１２】
ｃ）５−（３−｛［（５−ブロモチエン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
１−（ベンジルオキシ）−５−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（１当量）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１，０．０３Ｍ）溶液を大気圧下にリンドラー触媒（２０％ｗ／ｗ）で３時間水素化した。触媒を濾去後、溶媒を減圧蒸発させると、粗５−（３−アミノフェニル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルが得られ、ジクロロメタン（０．２Ｍ）とトリエチルアミン（１．１当量）に溶かした。得られた混合物を予め形成しておいた５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（１当量）、ＢＯＰ−Ｃｌ（１当量）及びトリエチルアミン（１．１当量）のジクロロメタン（０．２Ｍ）溶液に加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌後、酢酸エチルで希釈し、塩酸（１Ｎ）とブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。粗残渣をテトラヒドロフラン（０．３Ｍ）に溶かし、水酸化カリウム水溶液（１Ｎ，２．２当量）で５０℃にて１時間処理した。反応混合物を冷却し、水／アセトニトリル（１：１）で希釈し、Ｐｒｅｐ ＮＯＶＡＰＡＫ（Ｗａｔｅｒｓ）Ｃ１８ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ Ｃｏｌｕｍｎ（７ミクロン，２５×１００ｍｍ；流速：１０ｍｌ／分；グラジエント：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；６０％Ａアイソクラチック２分間→５０％Ａ直線８分間→５０％Ａアイソクラチック２分間→３０％Ａ直線４分間）を使用してＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。適当なフラクションを凍結乾燥すると、標記化合物（２０％）がオフホワイト粉末として得られた。δＨ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．８），７．４３−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．７７−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．８），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．６），８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．６），１０．３７（１Ｈ，ｓ），１３．０５（１Ｈ，ｂｓ），１４．２０（１Ｈ，ｂｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ−）４３３−４３５（Ｍ，Ｍ−２Ｈ）。
【実施例４】
【０１１３】
５−［２−（｛［（２−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ａ）２−（２−ニトロフェニル）−１，３−ビス（ジメチルアミノ）トリメチニウムヘキサフルオロリン酸塩
実施例２（ａ）に記載した手順にほぼ従い、２−（２−ニトロフェニル）−１，３−ビス（ジメチルアミノ）トリメチニウムヘキサフルオロリン酸塩（４０％）が薄黄色固体として得られた。δＨ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）２．４２（６Ｈ，ｓ），３．２８（６Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．２），７．７４−７．８１（４Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．４）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２４８（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１１４】
ｂ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−（２−ニトロフェニル）−２−オキソ−１．２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
実施例２（ｂ）に記載したように製造した３−（ｔｅｒｔ−ブトキシアミノ）−３−オキソプロパン酸メチル（１当量）の無水ＴＨＦ（０．２Ｍ）溶液を固体カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１当量）で０℃にて処理した。得られた溶液を１０分間０℃で撹拌した後、１時間室温で撹拌し、最後に２−（２−ニトロフェニル）−１，３−ビス（ジメチルアミノ）トリメチニウムヘキサフルオロリン酸塩（１．３当量）を一度に加えて処理した。こうして得られた懸濁液を６時間４５℃で撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、塩酸（１Ｎ，３×）とブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、粗残渣が得られ、フラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル，石油エーテル／酢酸エチル１：２，１％ＭｅＯＨ含有）後に１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−（２−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル（４０％）が薄黄色固体として得られた。δＨ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３４（９Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１ ７．６，Ｊ２ １．４），７．６７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１ ８．１，Ｊ２ １．２），７．８０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１ ７．６，Ｊ２ １．２），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．７），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１ ８．１，Ｊ２ １．４），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１１５】
ｃ）２−［１−ヒドロキシ−５−（メトキシカルボニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］ベンゼンアミニウムトリフルオロ酢酸塩
１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルのメチルアルコール（０．０５Ｍ）溶液を大気圧下にリンドラー触媒（２０％ｗ／ｗ）で３時間水素化した。触媒を濾去後、溶媒を減圧蒸発させると、粗アミンが得られ、ＴＦＡ／水（９５／５，０．０７Ｍ）に溶かし、４時間室温で撹拌した。揮発分を蒸発させ、トルエンと同時蒸発させ、ジエチルエーテルを加えて摩砕すると、２−［１−ヒドロキシ−５−（メトキシカルボニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］ベンゼンアミニウムトリフルオロ酢酸塩（６２％）がオフホワイト固体として得られた。δＨ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）３．８６（３Ｈ，ｓ），６．６５−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．０３−７．１８（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．５），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．５）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１６】
ｄ）５−［２−（｛［（２−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
２−［１−ヒドロキシ−５−（メトキシカルボニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］ベンゼンアミニウムトリフルオロ酢酸塩（１当量）の無水ピリジン（０．１Ｍ）溶液を１−クロロ−２−（イソシアナトメチル）ベンゼン（２当量）で処理し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次にピリジンを減圧蒸発させ、残渣をＴＨＦ（０．１Ｍ）に再溶解させ、１Ｎ ＫＯＨ（３当量）で処理し、４５℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性化後に水／アセトニトリル（１／１）で希釈し、Ｐｒｅｐ ＮＯＶＡＰＡＫ（Ｗａｔｅｒｓ）Ｃ１８ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ Ｃｏｌｕｍｎ（７ミクロン，２５×１００ｍｍ；流速：１０ｍｌ／分；グラジエント：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；７０％Ａアイソクラチック２分間→４０％Ａ直線８分間）を使用してＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。適当なフラクションを凍結乾燥すると、標記化合物（２５％）が無色粉末として得られた。δＨ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．９），６．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．９），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．６），７．２２−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１ ７．６，Ｊ２ １．９），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．６），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．５），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．５），１３．０２（１Ｈ，ｂｓ），１４．２５（１Ｈ，ｂｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ−）４１２（Ｍ−Ｈ）。
【実施例５】
【０１１７】
１−ヒドロキシ−５−（２−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−（２−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル（実施例４参照）の懸濁液を塩酸（６Ｎ，０．０３Ｍ溶液）中で４５分間還流した。反応混合物はまず均質になった後に無色固体が沈殿した。室温まで冷却後、固形分を濾別し、水（５×）とジエチルエーテル（３×）で洗浄した後、減圧乾燥すると、１−ヒドロキシ−５−（２−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２０％）が得られた。δＨ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１ ７．６，Ｊ２ １．５），７．６９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１ ８．２，Ｊ２ １．５），７．８２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１ ７．６，Ｊ２ １．２），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１ ８．２，Ｊ２ １．２），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．５），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．５），１３．０１（１Ｈ，ｂｓ），１３．９５（１Ｈ，ｂｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ−）２７５（Ｍ＋−Ｈ）。
【技術分野】
【０００１】
本発明はウイルスポリメラーゼ、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリメラーゼの阻害剤として作用することができる化合物、前記化合物の使用及びその製造に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は非経口感染散発性非Ａ非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢ−Ｈ）の主要な原因物質である。感染者数は地球人口のおよそ１％であると考えられる。ウイルス感染の結果として慢性肝炎や肝硬変を発症し、肝細胞癌に至る場合もある。組換えインターフェロン−αの単独投与又はリバビリンとの併用投与により少数の症例で部分的成功が報告されているが、現在のところ、ワクチンも治療法も確立していない。従って、新規で広範に有効な治療法が緊急に必要とされている。
【０００３】
治療的介入の推定ターゲットとしてはメタロプロテアーゼ（ＮＳ２−３）、セリンプロテアーゼ（ＮＳ３）、ヘリカーゼ（ＮＳ３）、及びＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）等のウイルスによりコードされる数種の酵素が挙げられる。これらのうちで、ポリメラーゼはウイルスの複製に必須の役割を果たすので、Ｃ型肝炎治療の重要なターゲットである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
所定のピリジノン誘導体はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリメラーゼ酵素の阻害剤として作用することが今般判明した。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は下式（Ｉ）：
【０００６】
【化８】
【０００７】
［式中、ＺはＣ２−６アルキニル、アリール又はヘテロアリールを表し、前記基のいずれも場合により置換されてよく；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ２−６アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１−６）アルキル又はＣ３−７シクロアルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１−６）アルキルを表す。］の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
当然のことながら、上記式（Ｉ）の化合物は特に式（ＩＡ）：
【０００９】
【化９】
【００１０】
（式中、Ｚ及Ｒ１は上記に定義した通りである。）の構造等の他のその互変異性形と平衡状態で存在することができる。当然のことながら、式（Ｉ）の化合物の全互変異性形と任意割合の可能なその全混合物も本発明の範囲に含まれる。
【００１１】
本発明は治療用、特にヒト医薬用としての上記式（Ｉ）の化合物、又はその互変異性体、又は医薬的に許容可能なその塩も提供する。
【００１２】
Ｃ１−６アルキル基の典型例としてはメチル基及びエチル基と、直鎖又は分枝鎖プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル基が挙げられる。特定アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル及び１，１−ジメチルプロピルである。「Ｃ１−６アルコキシ」等の派生語も同様に解釈すべきである。
【００１３】
Ｃ２−６アルケニル基の典型例としてはビニル、アリル及びジメチルアリル基が挙げられる。
【００１４】
Ｃ２−６アルキニル基の典型例としてはエチニル基とプロパルギル基が挙げられる。
【００１５】
典型的なＣ３−７シクロアルキル基としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００１６】
適切なＣ３−７ヘテロシクロアルキル基としてはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニル基が挙げられる。
【００１７】
適切なアリール基としてはフェニル及びナフチル、特にフェニルが挙げられる。
【００１８】
適切なヘテロアリール基としてはピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリル基が挙げられる。
【００１９】
典型的なアリール（Ｃ１−６）アルキル基としてはベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル及びナフチルメチルが挙げられる。
【００２０】
典型的なヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル基としてはフリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリルエチル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチル及びイソキノリニルメチルか挙げられる。
【００２１】
化合物又は基が「場合により置換されている」と記載する場合には、１個以上の置換基が存在することができる。場合により存在する置換基は特に限定されず、例えばＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、シアノ及びトリハロメチル基から選択することができる。更に、場合により存在する置換基はそれらが置換する化合物又は基と種々の方法で結合することができ、直接結合していてもよいし、アミン、アミド、エステル、エーテル、チオエーテル、スルホンアミド、スルファミド、スルホキシド、尿素、チオ尿素及びウレタン等の結合基を介して結合していてもよい。必要に応じて、場合により存在する置換基自体が別の置換基で置換されていてもよく、前記別の置換基も前記置換基自体と直接結合していてもよいし、上記に例示したような結合基を介して結合していてもよい。
【００２２】
本発明の化合物が少なくとも１個の不斉中心をもつ場合には、前記化合物はエナンチオマーとして存在することができる。本発明の化合物が２個以上の不斉中心をもつ場合には、前記化合物は更にジアステレオ異性体として存在することもできる。当然のことながら、これらの全異性体と任意割合のその混合物も本発明の範囲に含まれる。
【００２３】
上記式（Ｉ）の化合物におけるＺ部分が場合により置換されたＣ２−６アルキニルを表す場合には、前記部分は場合により置換されたエチニル基が適切である。Ｃ２−６アルキニル基上の典型的な置換基はトリ（Ｃ１−６）アルキルシリル、特にトリメチルシリルである。従って、Ｚ部分の典型例はトリメチルシリルエチニルである。
【００２４】
Ｚが場合により置換されたアリール又はヘテロアリール部分を表す場合には、フェニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、イソキノリニル、インドリル、イソオキサゾリル、ピラゾロピリミジニル及びピラジニルから適切に選択することができ、前記基の任意のものは場合により置換されていてもよい。Ｚの特定例としてはフェニル、チエニル、チアゾリル及びフリルが挙げられ、前記基の任意のものは場合により置換されていてもよい。これらの基はアリール又はヘテロアリール環の利用可能な任意位置でピリジノン核の５位と結合することができる。しかし、所定位置での結合が好ましい場合もあり、これについては以下に多少詳細に記載する。
【００２５】
アリール又はヘテロアリール基Ｚ上に場合により存在する好ましい置換基は多様な基から選択することができる。例えば、ハロゲン（特にフッ素、塩素及び臭素）、ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、ホルミル、Ｃ２−６アルキルカルボニル、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル（特にメチル）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ（特にメトキシ）、Ｃ１−６アルキルチオ（特にメチルチオ）、Ｃ１−６アルキルスルフィニル（特にメチルスルフィニル）又はＣ１−６アルキルスルホニル（特にメチルスルホニル）等の単純で比較的小さい基とすることができる。必要に応じてこれらの置換基のいずれも他の置換基の１個以上で置換されてよい。しかし、一般には少なくとも１個の置換基は式（ＩＩ）：
−Ｘ−Ｒ２（ＩＩ）
（式中、Ｒ２は１個以上、一般に少なくとも３個、好ましくは４〜２０個、特に４〜１４個の炭素原子を含む一般に疎水性の部分である。）の基である。Ｒ２はアリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル（特に分枝鎖Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル及びＣ２−６アルケニル基の１種以上が好ましく、前記基のいずれも場合により置換されてよい。Ｘ基は−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−及び−ＣＨ２Ｓ−から選択することが好ましい。
【００２６】
任意ＮＨ基の水素原子は場合によりＣ１−６アルキル基で置換されてよい。
【００２７】
Ｒ１の特定例としては水素、メチル、エチル、モルホリニルエチル、ジメチルアミノエチル、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル及び１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルが挙げられる。
【００２８】
Ｒ１の特定例としては水素、メチル及びエチルが挙げられる。
【００２９】
１態様では、Ｒ１は水素を表す。
【００３０】
本発明の化合物の具体的な１サブクラスは下式（ＩＩＩ）：
【００３１】
【化１０】
【００３２】
（式中、Ｚ１は場合により置換されたアリールを表し；
Ｒ１は上記に定義した通りである。）により表される。
【００３３】
例えば、このクラスに含まれる化合物の例は式（ＩＶ）：
【００３４】
【化１１】
【００３５】
（式中、Ｒ１は上記に定義した通りであり；
Ｒ３及びＲ４は各々独立してＨ又は置換基から選択することができる。）の化合物である。
【００３６】
Ｒ３とＲ４の一方は水素であり、他方は置換基であることが好ましい。置換基が存在する場合には、ピリミジノン核の２位、３位又は４位即ちオルト、メタ又はパラ位の任意位置に存在することができる。しかし、置換基が１個だけ存在する場合には、オルト又はメタ位の置換が好ましい。
【００３７】
置換基Ｒ３及びＲ４は多様な基から選択することができる。例えば、ハロゲン（特にフッ素、塩素及び臭素）、ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、ホルミル、Ｃ２−６アルキルカルボニル、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル（特にメチル）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ（特にメトキシ）、Ｃ１−６アルキルチオ（特にメチルチオ）、Ｃ１−６アルキルスルフィニル（特にメチルスルフィニル）又はＣ１−６アルキルスルホニル（特にメチルスルホニル）等の単純で比較的小さい基とすることができる。必要に応じてこれらの置換基のいずれも他の置換基の１個以上で置換されてよい。
【００３８】
前記化合物のうちには高活性のものもあるが、置換基Ｒ３及び／又はＲ４が結合Ｘを介してフェニル基と結合した比較的疎水性のＲ２基を含むことが一般に好ましい。この場合には、置換基Ｒ３及び／又はＲ４は式（ＩＩ）：
−Ｘ−Ｒ２（ＩＩ）
（式中、Ｒ２及びＸは上記に定義した通りである。）により表すことができる。
【００３９】
例えば、好ましい類の化合物の例は１個のオルト又はメタ置換基が存在している化合物であり、前記置換基は下式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）：
【００４０】
【化１２】
【００４１】
［式中、ｎは０又は１〜６の整数であり、好ましくは０〜３、特に０又は１であり；
ｍは０又は１〜６の整数であり、好ましくは０又は１であり；
ｐ及びｑは各々独立して０又は１であり、但し、同時に１でないことが好ましく；
ｒは１〜６の整数であり、好ましくは１であり；
Ｒ５は場合により置換されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル又は分枝鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ６は各々独立してＣ１−６アルキル基（特にメチル）、Ｃ３−７シクロアルキル基、場合により置換されたアリール基（特にフェニル）、ヒドロキシ又はヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル（特にヒドロキシメチル）であり、前記基のいずれも場合によりエーテル化されていてもよく、あるいは場合によりプロトン化、アルキル化又はウレタン基として誘導体化された−ＮＨ２であり；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＨ−から選択される。］から選択される。
【００４２】
式（Ｖ）〜（ＩＸ）の各々において結合Ｘは上記Ｘ基の任意のものとすることができる。
【００４３】
Ｘ基のうちでは、スルホンアミド（−ＮＨ−ＳＯ２−）、尿素（−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−）、ウレタン（−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−）及びアミド（−ＮＨ−ＣＯ−）基が好ましい。Ｘの特定例は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−である。
【００４４】
特定態様において、Ｘは−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＣＯ−を表す。
【００４５】
Ｒ５基はアリール又はヘテロアリール基が好ましく、特に好ましい例は場合により置換されたフェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル及びチアゾリルである。これらの基は各々場合により同一又は異なる型の場合により置換された別のアリール又はヘテロアリール基で置換されていてもよい。
【００４６】
式（ＩＶ）の典型的化合物を下記実施例１〜５に具体的に例示する。これらの全化合物は下記アッセイで測定した場合に１００μＭ以下のＩＣ５０値をもつ。
【００４７】
本発明の化合物の別の具体的なサブクラスは下式（Ｘ）：
【００４８】
【化１３】
【００４９】
（式中、Ｚ２は場合により置換されたヘテロアリールを表し；
Ｒ１は上記に定義した通りである。）により表される。
【００５０】
Ｚ２の特定例としてはチエニル、チアゾリル及びフリル、特にチエニルが挙げられ、前記基のいずれも場合により置換されてよい。
【００５１】
このサブクラスの好ましい化合物はヘテロアリール基Ｚ２が置換されていないか、又は下記に定義する１個の置換基Ｒ７をもつ化合物である。
【００５２】
式（Ｘ）の化合物の好ましいサブセットは下式（ＸＩ）：
【００５３】
【化１４】
【００５４】
（式中、Ｒ１は上記に定義した通りであり；
Ｒ７は下記に定義する通りである。）により表される。
【００５５】
ピリジノン核とＲ７置換基はチオフェン環の任意位置に存在することができる。しかし、ピリジノンがチオフェン環の２位に存在するときには、Ｒ７置換基は３位に存在することが好ましく、４位又は５位の置換はあまり好ましくない。ピリジノン基がチオフェン環の３位に存在するときには、Ｒ７はチオフェン環の２位又は４位に存在することが好ましく、４位がより好ましい。要約すると、本発明の好ましい化合物は下式（ＸＩＩ）及び（ＸＩＩＩ）：
【００５６】
【化１５】
【００５７】
（式中、Ｒ１は上記に定義した通りであり；
Ｒ７は下記に定義する通りである。）により表される。
【００５８】
置換基Ｒ７は多様な基から選択することができる。例えば、上記置換基Ｒ３及びＲ４と同様に、ハロゲン（特にフッ素、塩素及び臭素）、ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、ホルミル、Ｃ２−６アルキルカルボニル、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル（特にメチル）、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ（特にメトキシ）、Ｃ１−６アルキルチオ（特にメチルチオ）、Ｃ１−６アルキルスルフィニル（特にメチルスルフィニル）又はＣ１−６アルキルスルホニル（特にメチルスルホニル）等の単純で比較的小さい基とすることができる。必要に応じてこれらの置換基の任意のいずれも他の置換基の１個以上で置換されてよい。
【００５９】
しかし、Ｒ７は結合Ｘを介してチエニル基と結合した比較的疎水性の基を含むことがより好ましい。この場合には、Ｒ７基は式（ＩＩ）：
−Ｘ−Ｒ２（ＩＩ）
（式中、Ｘ及びＲ２は上記に定義した通りである。）により表すことができる。
【００６０】
好ましいＸ基はアミド、スルホンアミド、尿素及びウレタン結合である。特に好ましいＸ基は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−である。好ましいＲ２基はＲ５基を含む上記式（Ｖ）〜（ＩＸ）に示した基である。Ｒ２基はナフチルが有利である。
【００６１】
好ましいＲ５基は芳香族基、特にフェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル及びオキサゾリル基である。Ｒ５が縮合芳香族環を含む場合には、Ｒ２基の残余との結合は任意環を介することができる。
【００６２】
特にＲ５がアリール基である場合にＲ５上に場合により存在する好ましい置換基としてはハロゲン（特にフッ素、塩素及び／又は臭素）、ニトロ（−ＮＯ２）、Ｃ１−６アルキル（特にメチル）、Ｃ１−６アルコキシ（特にメトキシ）、トリフルオロメチル及びアリール（特にフェニル）が挙げられる。
【００６３】
ｎは０が適切である。
【００６４】
Ｒ５はナフチルが適切である。
【００６５】
別の側面では、本発明はヒト又は動物におけるＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬の製造用としての上記式（Ｉ）の化合物、又はその互変異性体、又は医薬的に許容可能なその塩の使用を提供する。
【００６６】
本発明の別の側面は、医薬的に許容可能なキャリヤーと共に上記式（Ｉ）の化合物、又はその互変異性体、又は医薬的に許容可能なその塩を含有する医薬組成物を提供する。前記組成物は所期投与方法に応じて適切な任意形態とすることができる。例えば経口投与用タブレット、カプセルもしくは液体、又は非経口投与用溶液もしくは懸濁液の形態とすることができる。
【００６７】
医薬組成物は場合により抗ウイルス剤等の１種以上の他のウイルス感染治療剤、又はα−、β−もしくはγ−インターフェロン等の免疫調節剤を更に含有する。
【００６８】
別の側面では、本発明はＣ型肝炎ウイルスポリメラーゼの阻害方法及び／又はＣ型肝炎ウイルスに起因する疾患の治療もしくは予防方法を提供し、前記方法は前記症状をもつヒト又は動物（好ましくは哺乳動物）対象に治療又は予防有効量の上記医薬組成物又は上記式（Ｉ）の化合物もしくはその互変異性体もしくは医薬的に許容可能なその塩を投与することを含む。「有効量」とは対象に効果を生じるか又は少なくとも対象の症状に変化を生じるために十分な量を意味する。
【００６９】
化合物を投与する投与頻度は使用する特定化合物の活性、前記化合物の代謝安定性と作用時間、患者の年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与方法及び時間、排泄率、薬剤併用、特定症状の重篤度並びに宿主の施療中の治療等の各種因子により異なる。適切な用量レベルは約０．０２〜５又は１０ｇ／日とすることができ、経口用量は２〜５倍とする。例えば、化合物１０〜５０ｍｇ／ｋｇ体重を１日に１〜３回投与すると適切であると思われる。適切な値は日常的な試験により選択可能である。化合物は単独投与してもよいし、他の治療と同時又は順次併用してもよい。例えば、有効量の当業者に公知の抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染薬又はワクチンと併用投与することができる。経口、静脈内、経皮及び皮下等の適切な任意経路により投与することができる。適切な部位に直接投与してもよいし、所定型の細胞等の特定部位を標的とするような方法で投与してもよい。適切な標的方法は既に公知である。
【００７０】
本発明の別の側面は少なくとも１種の上記式（Ｉ）の化合物、又はその互変異性体、又は医薬的に許容可能なその塩を１種以上の医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤もしくはキャリヤー及び／又は１種以上の他の治療もしくは予防活性剤と混合することを含む医薬組成物の製造方法を提供する。
【００７１】
本発明の化合物は式（ＸＩＶ）の化合物を式（ＸＶ）の化合物：
【００７２】
【化１６】
【００７３】
（式中、Ｚ及びＲ１は上記に定義した通りであり、Ｒｘはヒドロキシ保護基を表す。）と反応させた後にヒドロキシ保護基Ｒｘを除去することを含む方法により製造することができる。
【００７４】
化合物（ＸＩＶ）及び（ＸＶ）の反応は一般にテトラヒドロフラン等の溶媒中でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基の存在下に高温で実施すると適切である。
【００７５】
ヒドロキシ保護基Ｒｘの典型例としてはｔｅｒｔ−ブチル及びベンジルが挙げられ、その場合には、ヒドロキシ保護基Ｒｘは例えば塩酸等の強酸による処理又は接触水素化により除去することができる。
【００７６】
上記式（ＸＩＶ）の中間体はオキシ塩化リンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで高温（例えば７０℃）にて処理した後に水酸化ナトリウム等の塩基の存在下にヘキサフルオロリン酸で処理することにより式Ｚ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈの対応する化合物から製造することができる。
【００７７】
上記式（ＸＶ）の中間体は式Ｈ２Ｎ−ＯＲｘの化合物を式（ＸＶＩ）：
【００７８】
【化１７】
【００７９】
（式中、Ｒ１及びＲｘは上記に定義した通りであり、Ｒｙはヒドロキシ又はハロゲン原子、例えばクロロを表す。）の化合物と反応させることにより製造することができる。
【００８０】
別法では、本発明の化合物は式（ＸＶＩＩ）：
【００８１】
【化１８】
【００８２】
（式中、Ｚ及びＲ１は上記に定義した通りであり、ＲｚはＣ１−６アルキル、例えばメチルを表す。）の化合物を酸化させた後にＲｚ部分を開裂することを含む方法により製造することができる。
【００８３】
化合物（ＸＶＩＩ）の酸化は過酸、例えばトリフルオロ過酢酸で処理することにより実施すると適切である。
【００８４】
Ｒｚ部分の開裂は強酸、例えば塩酸で処理することにより適切に実施することができる。
【００８５】
上記式（ＸＶＩＩ）の中間体は遷移金属触媒の存在下に式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を式（ＸＩＸ）の化合物：
【００８６】
【化１９】
【００８７】
［式中、Ｚ、Ｒ１及びＲｙは上記に定義した通りであり、Ｌ１は適切な脱離基を表し、Ｍ１はボロン酸部分−Ｂ（ＯＨ）２又は有機ジオール（例えばピナコール、１，３−プロパンジオール又はネオペンチルグリコール）と形成されるその環状エステルを表す。］と反応させることにより製造することができる。
【００８８】
脱離基Ｌ１は一般にハロゲン原子、例えばブロモである。
【００８９】
化合物（ＸＶＩＩＩ）及び（ＸＩＸ）の反応で使用される遷移金属触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）が適切である。反応はトルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で一般にリン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム又はヨウ化銅（Ｉ）の存在下に高温で実施すると適切である。
【００９０】
式（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩＩ）及び（ＸＩＸ）の出発材料が市販されていない場合には、下記実施例に記載する方法と同様の方法又は当分野で周知の標準方法により製造することができる。
【００９１】
当然のことながら、上記方法の任意のものにより最初に得られた式（Ｉ）の任意化合物を必要に応じて当分野で公知の技術により式（Ｉ）の別の化合物に変換してもよい。例えば、下記実施例の多くに記載する方法と同様の方法により、Ｚ部分が上記に明記したような単純で比較的小さい基で置換された式（Ｉ）の化合物をＺが上記式（ＩＩ）の基で置換された対応する化合物に変換することができる。具体例として、Ｚがニトロで置換された式（Ｉ）の化合物を接触水素化によりＺがアミノで置換された対応する化合物に変換することができる。慣用エステル化法、例えば塩酸等の鉱酸の存在下に式Ｒ１−ＯＨの適当なアルコールで処理することにより、Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物をＲ１が水素以外のものである対応する化合物に変換することができる。Ｒ１が水素以外のものである式（Ｉ）の化合物は標準鹸化法、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム等のアルカリ試薬で処理することにより、Ｒ１が水素である対応する化合物に変換することができる。
【００９２】
本発明の化合物の上記製造方法の任意のものにより生成物の混合物が得られる場合には、分取ＨＰＬＣや、例えば適当な溶媒系と共にシリカ及び／又はアルミナを利用するカラムクロマトグラフィー等の慣用方法により適当な段階で所望生成物を分離することができる。
【００９３】
本発明の化合物の上記製造方法により立体異性体の混合物が得られる場合には、分取クロマトグラフィー等の慣用技術によりこれらの異性体を分離することができる。新規化合物はラセミ形で製造することもできるし、エナンチオ特異的合成又は分割により個々のエナンチオマーを製造することもできる。新規化合物は例えば分取ＨＰＬＣ等の標準技術や、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸等の光学活性酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成後に分別結晶と遊離塩基の再生によりその成分エナンチオマーに分割することができる。新規化合物はジアステレオマーエステル又はアミドの形成後にクロマトグラフィー分離とキラル助剤の除去により分割することもできる。
【００９４】
上記合成シーケンスの任意のものの間に任意該当分子上の感受性又は反応性基を保護することが必要であるか及び／又は望ましい場合がある。これはＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９に記載されているような慣用保護基により実施することができる。保護基は当分野で公知の方法を使用して適切な後続段階で除去することができる。
【００９５】
以下、実施例により本発明の化合物の製造を例示する。
【００９６】
本発明の化合物はＨＣＶポリメラーゼの強力な阻害剤である。これらの化合物のＩＣ５０値（μＭ）は以下のように測定することができる。
【００９７】
Ｃ型肝炎ウイルスＲｄＲｐの阻害試験
ＷＯ９６／３７６１９はＨＣＶ ＲｄＲｐをコードする組換えバキュロウイルスに感染した昆虫細胞からの組換えＨＣＶ ＲｄＲｐの生産について記載している。精製酵素はＲＮＡを鋳型としてｉｎ ｖｉｔｒｏ ＲＮＡポリメラーゼ活性をもつことが示されている。同文献はポリ（Ａ）を鋳型とし、オリゴ（Ｕ）をプライマーとする重合アッセイについて記載している。酸不溶性放射能を測定することによりトリチウム化ＵＴＰの取込みを定量している。本発明はＨＣＶ ＲｄＲｐの阻害剤としての下記実施例の化合物をスクリーニングするためにこのアッセイを利用した。
【００９８】
放射性ＵＭＰの取込みを次のように測定した。２０ｍＭ ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．５，５ｍＭ ＭｇＣｌ２，１ｍＭ ＤＴＴ，５０ｍＭ ＮａＣｌ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，２０Ｕ Ｒｎａｓｉｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ），０．０５％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００，１μＣｉ［３Ｈ］−ＵＴＰ（４０Ｃｉ／ｍｍｏｌ，ＮＥＮ），１０μＭ ＵＴＰ及び１０μｇ／ｍｌポリ（Ａ）を含有する緩衝液中で標準反応（１００μｌ）を実施した。オリゴ（Ｕ）１２（１μｇ／ｍｌ，Ｇｅｎｓｅｔ）をプライマーとして加えた。最終ＮＳＳＢ酵素濃度は２０ｎＭとした。１時間２２℃でインキュベーション後に２０％ＴＣＡ １００μｌを加えてサンプルをＤＥ８１フィルターにアプライすることにより反応を停止した。１Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４，ｐＨ７．０を含有する５％ＴＣＡでフィルターを十分に洗浄し、水と次いでエタノールで濯ぎ、風乾し、フィルターに結合した放射能をシンチレーションカウンターで測定した。各種濃度の各試験化合物の存在下で反応を実施することにより、式：
％残留活性＝１００／（１＋［Ｉ］／ＩＣ５０）Ｓ
（式中、［Ｉ］は阻害剤濃度であり、「ｓ」は阻害曲線の傾きである）を使用して各化合物のＩＣ５０値を測定することができた。
【００９９】
下記実施例の化合物を上記アッセイで試験した処、いずれも１００μＭ以下のＩＣ５０値をもつことが判明した。
【実施例１】
【０１００】
１−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ａ）５−ブロモ−２−ヒドロキシニコチン酸
本化合物はＹ．Ｓ．Ｌｏの方法（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８９，５５３）に従って製造した。臭素（０．７７当量）を０℃で５０％ＮａＯＨ（２．４当量）水溶液（１Ｍ溶液）に撹拌下に滴下した。５分後に５０％ＮａＯＨ（３当量）を加えた後に２−ヒドロキシニコチン酸（１当量）を混合物に加え、得られた溶液を５０℃で撹拌した。２０時間後に、臭素（０．３８当量）を５０％ＮａＯＨ（１．２当量）水溶液（１Ｍ溶液）に加えることにより調製した溶液を反応混合物に加え、更に２４時間５０℃で撹拌をを続けた。この時間後に反応混合物を０℃まで冷却し、濃塩酸でｐＨ２まで酸性化して固体を形成し、濾別し、温水／イソプロパノール（３：１）と次いでジエチルエーテルで洗浄し、乾燥すると、５−ブロモ−２−ヒドロキシニコチン酸（８７％）がオフホワイト固体として得られた。δＨ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．７），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．７），１３．８４（２Ｈ，ｂｓ）；δＣ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）９９．４５，１１７．９７，１４２．０１，１４７．４２，１６３．２２，１６３．８８；ｍ／ｚ（ＥＳ−）２１８−２１６（Ｍ−Ｈ）−。
【０１０１】
ｂ）５−ブロモ−２−メトキシニコチン酸メチル
５−ブロモ−２−ヒドロキシニコチン酸（１当量）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１当量）の塩化チオニル溶液（０．８８Ｍ溶液）を２時間還流した。塩化チオニルを蒸発させ、残渣を無水ジクロロメタン（０．７Ｍ）と無水メチルアルコール（３５当量）に懸濁して滴下した。得られた混合物を１時間還流した後に減圧蒸発させると油状残渣が得られ、無水メタノールに溶かし、ナトリウムメトキシド（１．３当量）の同一溶媒溶液（１Ｍ溶液）に撹拌下に加えた。反応混合物を３時間室温で撹拌した後、酢酸数滴を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。残渣を熱ジエチルエーテルから結晶させると、５−ブロモ−２−メトキシニコチン酸メチル（４４％）がベージュ色の光沢結晶として得られた。δＨ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）３．８９（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．５），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．５）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２４７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１０２】
ｃ）２−メトキシ−５−フェニルニコチン酸メチル
５−ブロモ−２−メトキシニコチン酸メチル（１当量）、フェニルボロン酸（１．５当量）、Ｋ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフイン）パラジウム（０．０５当量）のトルエン溶液（０．１７Ｍ溶液）をシュレンクチューブに加え、減圧／アルゴンサイクル２サイクルでパージし、一晩加熱還流した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水（２×）とブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，石油エーテル／酢酸エチル８：１）により精製すると、２−メトキシ−５−フェニルニコチン酸メチル（９３％）が黄色がかった油状物として得られた。δＨ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）３．９３（３Ｈ，ｓ），４．１０（３Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２），７．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．５），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．９），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ １．９）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２４４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１０３】
ｄ）２−メトキシ−５−フェニルニコチン酸メチル１−オキシド
２−メトキシ−５−フェニルニコチン酸メチル（１当量）のジクロロメタン溶液（０．３Ｍ溶液）を予め形成しておいたトリフルオロ過酢酸（５当量）と尿素の同一溶媒溶液に室温で加えた。過酸は等モル量の無水トリフルオロ酢酸を０℃で尿素／Ｈ２Ｏ２複合体のジクロロメタン懸濁液に加え、得られた懸濁液を１０分間室温で撹拌することにより調製した。２時間室温で撹拌後、反応混合物を再びトリフルオロ過酢酸（５当量）で処理し、更に１時間後にクロロホルムで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウムで十分に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗残渣を中圧ＲＰカラム（Ｌｏｂａｒ−Ｃ１８−Ｍｅｒｃｋ，水／アセトニトリル１：１）により精製すると、２−メトキシ−５−フェニルニコチン酸メチル１−オキシド（１７％）が黄色粉末として得られた。δＨ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）３．９７（３Ｈ，ｓ），４．３０（３Ｈ，ｓ），７．３６−７．６０（５Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．５），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．５）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１０４】
ｅ）１−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
上記化合物（１当量）を塩酸（６Ｎ，０．０３Ｍ溶液）中で一晩還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水／アセトニトリル（１：１）で希釈し、Ｐｒｅｐ ＮＯＶＡＰＡＫ（Ｗａｔｅｒｓ）Ｃ１８ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ Ｃｏｌｕｍｎ（７ミクロン，２５×１００ｍｍ；流速：１０ｍｌ／分；グラジエント：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；７０％Ａアイソクラチック２分間→３０％Ａ直線５分間）でＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後に標記化合物が得られた。δＨ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３），７．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．６），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．６），８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．６），１３．００（１Ｈ，ｂｓ），１４．１５（１Ｈ，ｂｓ）；δＣ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）１１６．９３，１１９．５０，１２５．９８，１２７．８４，１２９．０３，１３３．９１，１３８．６４，１４０．０１，１５８．９３，１６４．３６；ｍ／ｚ（ＥＳ−）２３０（Ｍ−Ｈ）。
【実施例２】
【０１０５】
１−ヒドロキシ−５−｛３−［（｛［１−（１−ナフチル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ａ）Ｎ−［（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（３−ニトロフェニル）プロプ−２−エニリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロリン酸塩
２種類の文献公知の方法の変法を使用した。Ｃｏｐｐｏｌａらの方法（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，１９７４，１１，５１）とＩ．Ｗ．Ｄａｖｉｅｓらの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，４５７１）に従い、内部温度を３０℃未満に維持するように断続的に冷却しながら無水ＤＭＦ（３．７当量）をニートオキシ塩化リン（３当量）に滴下した。得られた混合物を５分間室温で撹拌後、３−ニトロフェニル酢酸（１当量）の無水ＤＭＦ溶液（２Ｍ溶液）を５分間滴下した。黄−オレンジ色反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、滴下漏斗に移し、ＮａＯＨ（５Ｎ，４７．５当量）水溶液と同時に市販ヘキサフルオロリン酸（６０％ｗｔ；１８当量）とＮａＯＨ（５Ｎ，２５当量）の水溶液（０．１Ｍ溶液）に０℃で４０分間かけて撹拌下に加えた。沈殿が形成されたら１時間エージングさせ、濾過し、水洗し、最後に五酸化リンで減圧乾燥すると、標記化合物が薄黄色固体として得られた（６３％）。δＨ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）２．４４（６Ｈ，ｓ），３．２６（６Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．０），７．７７−７．７９（３Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０）；δＣ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）４８．６１，１０２．３７，１２３．４２，１２６．１６，１２９．５７，１３４．４９，１３８．３２，１４７．２９，１６２．８５；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２４８（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１０６】
ｂ）３−（ｔｅｒｔ−ブトキシアミノ）−３−オキソプロパン酸メチル
Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１当量）とＤＩＰＥＡ（２．２当量）の無水ＴＨＦ懸濁液（０．７Ｍ溶液）を０℃まで冷却し、これに３−クロロ−３−オキソプロピオン酸メチル（１当量）の同一溶媒溶液（３Ｍ溶液）を加えた。得られた懸濁液を室温で２４時間撹拌した。固形分を濾別し、残った溶液を酢酸エチルで希釈し、塩酸（１Ｎ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×）とクロロホルム（２×）で再び抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発させると、標記化合物が無色油状物として得られ、放置すると凝固した。δＨ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）１．１５（９Ｈ，ｓ），３．１６（２Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），１０．５２（１Ｈ，ｓ）。
【０１０７】
ｃ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシアミノ）−３−オキソプロパン酸メチル（１当量）の無水ＴＨＦ（０．２Ｍ）溶液を固体カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１当量）で０℃にて処理した。得られた溶液を１０分間０℃で撹拌した後、１時間室温で撹拌し、ステップｂからの標記化合物（１．３当量）を一度に加えて処理した。こうして得られた懸濁液を４時間４５℃で撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、塩酸（１Ｎ，３×）とブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると粗生成物が得られ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，石油エーテル／酢酸エチル１：２，１％ＭｅＯＨ含有）により精製後に１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル（６７％）が薄黄色固体として得られた。δＨ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）１．４０（９Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．１），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．７），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．７）；δＣ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）２９．３１，５４．４８，９０．５１，１１６．０１，１２２．９４，１２４．２３，１２４．３６，１３２．７６，１３４．８６，１３８．７１，１４３．７９，１４４．７６，１５０．７６，１５８．１５，１６７．５１；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１０８】
ｄ）５−（３−アミノフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルのメチルアルコール（０．３６Ｍ）溶液を大気圧下にリンドラー触媒（２０％ｗ／ｗ）で５時間水素化した。触媒を濾去後、溶媒を減圧蒸発させると、５−（３−アミノフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル（９５％）がオフホワイト固体として得られた。δＨ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）１．３８（９Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｂｓ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．８），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．８），６．７５（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．８），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．７），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１０９】
ｅ）１−ヒドロキシ−５−｛３−［（｛［１−（１−ナフチル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
３−［１−ヒドロキシ−５−（メトキシカルボニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］ベンゼンアミニウムトリフルオロ酢酸塩（１当量）の無水ピリジン（０．１Ｍ）溶液を１−（１−イソシアナトエチル）ナフタレン（２当量）で処理し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。ピリジンを減圧蒸発させ、残渣をＴＨＦ（０．１Ｍ）に再溶解させ、水酸化カリウム（１Ｎ，３当量）水溶液で処理し、４５℃に２時間加熱した。反応混合物を氷浴で冷却し、塩酸（１Ｎ）でｐＨ＝１まで酸性化した。得られた混合物を水／アセトニトリル（１／１）で希釈し、Ｐｒｅｐ ＮＯＶＡＰＡＫ（Ｗａｔｅｒｓ）Ｃ１８ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ Ｃｏｌｕｍｎ（７ミクロン，２５×１００ｍｍ；流速：１０ｍｌ／分；グラジエント：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；６０％Ａアイソクラチック２分間→３０％Ａ直線８分間）を使用してＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後に標記化合物（５５％）が無色粉末として得られた。δＨ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）１．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．６），５．６７（１Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．８），７．２０−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．６２（４Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．８），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．８），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．７），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．７）；δＣ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）２２．０７，４４．５８，１１４．８４，１１６．８６，１１７．０５，１１８．７３，１１９．６４，１２２．０３，１２３．０１，１２５．４０，１２５．５２，１２６．１３，１２７．１９，１２８．５６，１２９．４５，１３０．１８，１３３．３４，１３４．３４，１３８．４９，１３９．８１，１４０．５５，１４１．０５，１５４．１９，１５８．９３，１６４．３４；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【実施例３】
【０１１０】
５−（３−｛［（５−ブロモチエン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ａ）３−［（ベンジルオキシ）アミノ］−３−オキソプロパン酸エチル
Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１当量）とトリエチルアミン（２．２当量）の無水ＴＨＦ懸濁液（０．７Ｍ溶液）に０℃で３−クロロ−３−オキソプロピオン酸エチル（１当量）の同一溶媒溶液（３Ｍ溶液）を滴下して処理した。得られた懸濁液を室温で２４時間撹拌した。固形分を濾別し、残った溶液を酢酸エチルで希釈し、塩酸（１Ｎ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×）とクロロホルム（２×）で再び抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発させると、３−［（ベンジルオキシ）アミノ］−３−オキソプロパン酸エチル（５０％）が無色油状物として得られ、放置すると凝固した。δＨ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ ６．９），３．１２（２Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ ６．９），４．８１（２Ｈ，ｓ），７．３６−７．４０（５Ｈ，ｍ）。
【０１１１】
ｂ）１−（ベンジルオキシ）−５−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
３−［（ベンジルオキシ）アミノ］−３−オキソプロパン酸エチル（１当量）の無水ＴＨＦ（０．２Ｍ）溶液を固体カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１当量）で０℃にて処理した。得られた溶液を１０分間０℃で撹拌した後、１時間室温で撹拌した。実施例２，ステップｂからの標記化合物（１．３当量）を固体として一度に加えた。得られた懸濁液を４時間４５℃で撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、塩酸（１Ｎ，３×）とブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、粗残渣が得られ、フラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル，石油エーテル／酢酸エチル１：２，１％ＭｅＯＨ含有）後に１−（ベンジルオキシ）−５−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（５９％）が薄黄色固体として得られた。δＨ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７．２），５．３２（２Ｈ，ｓ），７．４５−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．５９−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．８），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．４），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．４），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．９），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．９）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１１２】
ｃ）５−（３−｛［（５−ブロモチエン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
１−（ベンジルオキシ）−５−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（１当量）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１，０．０３Ｍ）溶液を大気圧下にリンドラー触媒（２０％ｗ／ｗ）で３時間水素化した。触媒を濾去後、溶媒を減圧蒸発させると、粗５−（３−アミノフェニル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルが得られ、ジクロロメタン（０．２Ｍ）とトリエチルアミン（１．１当量）に溶かした。得られた混合物を予め形成しておいた５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（１当量）、ＢＯＰ−Ｃｌ（１当量）及びトリエチルアミン（１．１当量）のジクロロメタン（０．２Ｍ）溶液に加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌後、酢酸エチルで希釈し、塩酸（１Ｎ）とブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。粗残渣をテトラヒドロフラン（０．３Ｍ）に溶かし、水酸化カリウム水溶液（１Ｎ，２．２当量）で５０℃にて１時間処理した。反応混合物を冷却し、水／アセトニトリル（１：１）で希釈し、Ｐｒｅｐ ＮＯＶＡＰＡＫ（Ｗａｔｅｒｓ）Ｃ１８ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ Ｃｏｌｕｍｎ（７ミクロン，２５×１００ｍｍ；流速：１０ｍｌ／分；グラジエント：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；６０％Ａアイソクラチック２分間→５０％Ａ直線８分間→５０％Ａアイソクラチック２分間→３０％Ａ直線４分間）を使用してＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。適当なフラクションを凍結乾燥すると、標記化合物（２０％）がオフホワイト粉末として得られた。δＨ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．８），７．４３−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．７７−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．８），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．６），８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．６），１０．３７（１Ｈ，ｓ），１３．０５（１Ｈ，ｂｓ），１４．２０（１Ｈ，ｂｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ−）４３３−４３５（Ｍ，Ｍ−２Ｈ）。
【実施例４】
【０１１３】
５−［２−（｛［（２−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ａ）２−（２−ニトロフェニル）−１，３−ビス（ジメチルアミノ）トリメチニウムヘキサフルオロリン酸塩
実施例２（ａ）に記載した手順にほぼ従い、２−（２−ニトロフェニル）−１，３−ビス（ジメチルアミノ）トリメチニウムヘキサフルオロリン酸塩（４０％）が薄黄色固体として得られた。δＨ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）２．４２（６Ｈ，ｓ），３．２８（６Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．２），７．７４−７．８１（４Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．４）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２４８（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１１４】
ｂ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−（２−ニトロフェニル）−２−オキソ−１．２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
実施例２（ｂ）に記載したように製造した３−（ｔｅｒｔ−ブトキシアミノ）−３−オキソプロパン酸メチル（１当量）の無水ＴＨＦ（０．２Ｍ）溶液を固体カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１当量）で０℃にて処理した。得られた溶液を１０分間０℃で撹拌した後、１時間室温で撹拌し、最後に２−（２−ニトロフェニル）−１，３−ビス（ジメチルアミノ）トリメチニウムヘキサフルオロリン酸塩（１．３当量）を一度に加えて処理した。こうして得られた懸濁液を６時間４５℃で撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、塩酸（１Ｎ，３×）とブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、粗残渣が得られ、フラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル，石油エーテル／酢酸エチル１：２，１％ＭｅＯＨ含有）後に１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−（２−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル（４０％）が薄黄色固体として得られた。δＨ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３４（９Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１ ７．６，Ｊ２ １．４），７．６７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１ ８．１，Ｊ２ １．２），７．８０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１ ７．６，Ｊ２ １．２），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．７），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１ ８．１，Ｊ２ １．４），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１１５】
ｃ）２−［１−ヒドロキシ−５−（メトキシカルボニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］ベンゼンアミニウムトリフルオロ酢酸塩
１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルのメチルアルコール（０．０５Ｍ）溶液を大気圧下にリンドラー触媒（２０％ｗ／ｗ）で３時間水素化した。触媒を濾去後、溶媒を減圧蒸発させると、粗アミンが得られ、ＴＦＡ／水（９５／５，０．０７Ｍ）に溶かし、４時間室温で撹拌した。揮発分を蒸発させ、トルエンと同時蒸発させ、ジエチルエーテルを加えて摩砕すると、２−［１−ヒドロキシ−５−（メトキシカルボニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］ベンゼンアミニウムトリフルオロ酢酸塩（６２％）がオフホワイト固体として得られた。δＨ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）３．８６（３Ｈ，ｓ），６．６５−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．０３−７．１８（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．５），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．５）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１６】
ｄ）５−［２−（｛［（２−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
２−［１−ヒドロキシ−５−（メトキシカルボニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］ベンゼンアミニウムトリフルオロ酢酸塩（１当量）の無水ピリジン（０．１Ｍ）溶液を１−クロロ−２−（イソシアナトメチル）ベンゼン（２当量）で処理し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次にピリジンを減圧蒸発させ、残渣をＴＨＦ（０．１Ｍ）に再溶解させ、１Ｎ ＫＯＨ（３当量）で処理し、４５℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性化後に水／アセトニトリル（１／１）で希釈し、Ｐｒｅｐ ＮＯＶＡＰＡＫ（Ｗａｔｅｒｓ）Ｃ１８ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ Ｃｏｌｕｍｎ（７ミクロン，２５×１００ｍｍ；流速：１０ｍｌ／分；グラジエント：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；７０％Ａアイソクラチック２分間→４０％Ａ直線８分間）を使用してＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。適当なフラクションを凍結乾燥すると、標記化合物（２５％）が無色粉末として得られた。δＨ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．９），６．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．９），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．６），７．２２−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１ ７．６，Ｊ２ １．９），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．６），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．５），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．５），１３．０２（１Ｈ，ｂｓ），１４．２５（１Ｈ，ｂｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ−）４１２（Ｍ−Ｈ）。
【実施例５】
【０１１７】
１−ヒドロキシ−５−（２−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−（２−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル（実施例４参照）の懸濁液を塩酸（６Ｎ，０．０３Ｍ溶液）中で４５分間還流した。反応混合物はまず均質になった後に無色固体が沈殿した。室温まで冷却後、固形分を濾別し、水（５×）とジエチルエーテル（３×）で洗浄した後、減圧乾燥すると、１−ヒドロキシ−５−（２−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２０％）が得られた。δＨ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１ ７．６，Ｊ２ １．５），７．６９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１ ８．２，Ｊ２ １．５），７．８２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１ ７．６，Ｊ２ １．２），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１ ８．２，Ｊ２ １．２），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．５），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．５），１３．０１（１Ｈ，ｂｓ），１３．９５（１Ｈ，ｂｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ−）２７５（Ｍ＋−Ｈ）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、ＺはＣ２−６アルキニル、アリール又はヘテロアリールを表し、前記基のいずれも場合により置換されてよく；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ２−６アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１−６）アルキル又はＣ３−７シクロアルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１−６）アルキルを表す。］の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項２】
Ｚが場合により置換されたＣ２−６アルキニルを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが場合により置換されたアリール又はヘテロアリール部分を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素、メチル、エチル、モルホリニルエチル、ジメチルアミノエチル、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル又は１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルである請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）：
【化２】
（式中、Ｚ１は場合により置換されたアリールを表し；
Ｒ１は請求項１に定義した通りである。）の請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式（ＩＶ）：
【化３】
（式中、Ｒ１は請求項５に定義した通りであり；
Ｒ３及びＲ４は各々独立してＨ又は置換基から選択することができる。）の請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｘ）：
【化４】
（式中、Ｚ２は場合により置換されたヘテロアリールを表し；
Ｒ１は請求項１に定義した通りである。）の請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
下式（ＸＩ）：
【化５】
［式中、Ｒ１は請求項７に定義した通りであり；
Ｒ７はハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、ホルミル、Ｃ２−６アルキルカルボニル、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル又は式（ＩＩ）：
−Ｘ−Ｒ２（ＩＩ）
（式中、Ｘは結合基であり、Ｒ２は比較的疎水性の基である。）の基から選択される。］の請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
１−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸、
１−ヒドロキシ−５−｛３−［（｛［１−（１−ナフチル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸、
５−（３−｛［（５−ブロモチエン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸、
５−［２−（｛［（２−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸、
１−ヒドロキシ−５−（２−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸；
又はその互変異性体、又は医薬的に許容可能なその塩から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
治療用としての請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、又はその互変異性体、又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項１１】
ヒト又は動物におけるＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬の製造用としての請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、又はその互変異性体、又は医薬的に許容可能なその塩の使用。
【請求項１２】
医薬的に許容可能なキャリヤーと共に請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、又はその互変異性体、又は医薬的に許容可能なその塩を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
抗ウイルス剤等の１種以上の他のウイルス感染治療剤、又はα−、β−もしくはγ−インターフェロン等の免疫調節剤を更に含有する請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼの阻害方法及び／又はＣ型肝炎ウイルスに起因する疾患の治療もしくは予防方法であって、前記症状をもつヒト又は動物（好ましくは哺乳動物）対象に治療又は予防有効量の請求項１２もしくは１３に記載の医薬組成物又は請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体もしくは医薬的に許容可能なその塩を投与することを含む前記方法。
【請求項１５】
少なくとも１種の請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、又はその互変異性体、又は医薬的に許容可能なその塩を１種以上の医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤又はキャリヤー及び／又は１種以上の他の治療もしくは予防活性剤と混合することを含む医薬組成物の製造方法。
【請求項１６】
式（ＸＩＶ）の化合物を式（ＸＶ）の化合物：
【化６】
（式中、Ｚ及びＲ１は請求項１に定義した通りであり、Ｒｘはヒドロキシ保護基を表す。）と反応させた後にヒドロキシ保護基Ｒｘを除去することを含む請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。
【請求項１７】
式（ＸＶＩＩ）：
【化７】
（式中、Ｚ及びＲ１は請求項１に定義した通りであり、ＲｚはＣ１−６アルキルを表す。）の化合物を酸化させた後にＲｚ部分を開裂することを含む請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、ＺはＣ２−６アルキニル、アリール又はヘテロアリールを表し、前記基のいずれも場合により置換されてよく；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ２−６アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１−６）アルキル又はＣ３−７シクロアルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１−６）アルキルを表す。］の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項２】
Ｚが場合により置換されたＣ２−６アルキニルを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが場合により置換されたアリール又はヘテロアリール部分を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素、メチル、エチル、モルホリニルエチル、ジメチルアミノエチル、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル又は１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルである請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）：
【化２】
（式中、Ｚ１は場合により置換されたアリールを表し；
Ｒ１は請求項１に定義した通りである。）の請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式（ＩＶ）：
【化３】
（式中、Ｒ１は請求項５に定義した通りであり；
Ｒ３及びＲ４は各々独立してＨ又は置換基から選択することができる。）の請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｘ）：
【化４】
（式中、Ｚ２は場合により置換されたヘテロアリールを表し；
Ｒ１は請求項１に定義した通りである。）の請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
下式（ＸＩ）：
【化５】
［式中、Ｒ１は請求項７に定義した通りであり；
Ｒ７はハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、ホルミル、Ｃ２−６アルキルカルボニル、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル又は式（ＩＩ）：
−Ｘ−Ｒ２（ＩＩ）
（式中、Ｘは結合基であり、Ｒ２は比較的疎水性の基である。）の基から選択される。］の請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
１−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸、
１−ヒドロキシ−５−｛３−［（｛［１−（１−ナフチル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸、
５−（３−｛［（５−ブロモチエン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸、
５−［２−（｛［（２−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸、
１−ヒドロキシ−５−（２−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸；
又はその互変異性体、又は医薬的に許容可能なその塩から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
治療用としての請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、又はその互変異性体、又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項１１】
ヒト又は動物におけるＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬の製造用としての請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、又はその互変異性体、又は医薬的に許容可能なその塩の使用。
【請求項１２】
医薬的に許容可能なキャリヤーと共に請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、又はその互変異性体、又は医薬的に許容可能なその塩を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
抗ウイルス剤等の１種以上の他のウイルス感染治療剤、又はα−、β−もしくはγ−インターフェロン等の免疫調節剤を更に含有する請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼの阻害方法及び／又はＣ型肝炎ウイルスに起因する疾患の治療もしくは予防方法であって、前記症状をもつヒト又は動物（好ましくは哺乳動物）対象に治療又は予防有効量の請求項１２もしくは１３に記載の医薬組成物又は請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体もしくは医薬的に許容可能なその塩を投与することを含む前記方法。
【請求項１５】
少なくとも１種の請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、又はその互変異性体、又は医薬的に許容可能なその塩を１種以上の医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤又はキャリヤー及び／又は１種以上の他の治療もしくは予防活性剤と混合することを含む医薬組成物の製造方法。
【請求項１６】
式（ＸＩＶ）の化合物を式（ＸＶ）の化合物：
【化６】
（式中、Ｚ及びＲ１は請求項１に定義した通りであり、Ｒｘはヒドロキシ保護基を表す。）と反応させた後にヒドロキシ保護基Ｒｘを除去することを含む請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。
【請求項１７】
式（ＸＶＩＩ）：
【化７】
（式中、Ｚ及びＲ１は請求項１に定義した通りであり、ＲｚはＣ１−６アルキルを表す。）の化合物を酸化させた後にＲｚ部分を開裂することを含む請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。
【公表番号】特表２００６−５２７２２２（Ｐ２００６−５２７２２２Ａ）
【公表日】平成１８年１１月３０日（２００６．１１．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１５８２０（Ｐ２００６−５１５８２０）
【出願日】平成１６年６月１日（２００４．６．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００５９７１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１１０４４２
【国際公開日】平成１６年１２月２３日（２００４．１２．２３）
【出願人】（５０１２０９４２７）イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー (90)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１１月３０日（２００６．１１．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年６月１日（２００４．６．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００５９７１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１１０４４２
【国際公開日】平成１６年１２月２３日（２００４．１２．２３）
【出願人】（５０１２０９４２７）イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー (90)
【Ｆターム（参考）】
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