抗癌組み合わせ
【課題】抗腫瘍活性を有する化合物の新規な組み合わせによる、増強作用を示す癌の治療方法と、医薬製剤の提供。
【解決手段】抗血管形成剤の１つである化合物５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）またはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物の相乗的な組み合わせからなる、癌の治療方法。
【解決手段】抗血管形成剤の１つである化合物５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）またはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物の相乗的な組み合わせからなる、癌の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍活性を有する化合物５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭ
ＸＡＡ）と、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、ト
ポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化
合物の相乗的な組み合わせに関する。好ましくは、本発明は、化合物５，６−ジメチルキ
サンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）と、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン
、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチン、ドキソル
ビシンおよびイリノテカンから選択される化合物との相乗的な組み合わせに関する。さら
に詳細には、本発明は、癌を治療する際のこのような組み合わせの使用と、このような組
み合わせを含有する医薬組成物とに関する。
【背景技術】
【０００２】
５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）は以下の式で表される。
【化１】
【０００３】
ＤＭＸＡＡの第Ｉ相臨床試験は最近終了し、動的ＭＲＩ（磁気共鳴画像形成）は、ＤＭ
ＸＡＡは耐用量で腫瘍の血流の有意な低下を誘導することを示している。従って、ＤＭＸ
ＡＡは、活性（腫瘍血流の不可逆的な阻害）がヒト腫瘍において証明された最初の抗血管
形成剤の１つである。これらの所見は、抗血管形成作用が腫瘍の長期血流阻止を生じ、広
範な出血性壊死領域を生じることを示した、腫瘍またはヒト腫瘍異種移植片を使用した前
臨床試験と一致している。しかし、この研究によれば 、腫瘍は、潅流が十分な周辺部に
生存している細胞からすぐに再増殖する。ほとんどの前臨床試験において見られる一過的
な腫瘍増殖阻止は、第Ｉ相臨床研究において見られる腫瘍の退行がないことに一致し、Ｄ
ＭＸＡＡが単一の薬剤として臨床的有用性を有する可能性がないことを示唆している。
【０００４】
カルボプラチン（パラプラチン（登録商標））は、白金が配位した癌化学療法剤である
。カルボプラチンの化学名は、ジアミン［１，１−シクロブタンジカルボキシラト（２−
）−０，０’］−，（ＳＰ−４−２）白金である。
【０００５】
シスプラチン（プラチノール（登録商標））は、種々の腫瘍種を治療するために使用さ
れる白金抗悪性腫瘍剤である。
【０００６】
ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標））（ＨＣｌ）は、抗腫瘍作用を示すヌクレオ
チド類似体である代謝拮抗剤である。ゲムシタビンＨＣｌは２’−デオキシ−２’，２’
−ジフルオロシチジン一塩酸塩（ｂ異性体）である。
【０００７】
５−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））は注射用抗悪性腫瘍代謝拮抗剤
である。その化学名は５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミヂンジオンである
。
【０００８】
シクロホスファミド（シトキサン（登録商標））は、注射用凍結乾燥ケーキまたは経口
使用錠剤として利用可能である。シクロホスファミドは、ナイトロジェンマスタードに化
学的に関連のある合成抗悪性腫瘍剤である。シクロホスファミドの化学名は、２−［ビス
（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１３，２−オキサザホスホリン−２
−オキシド一水和物である。
【０００９】
ドキソルビシンＨＣｌ（アドリアマイシン（登録商標））は、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅ
ｓ ｐｅｕｃｅｔｉｕｓ ｖａｒ． ｃａｅｓｉｕｓから単離された細胞毒性アントラサ
イクリン系抗生物質である。それは、化学名、（８Ｓ、１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ
−２，３，６−トリデオキシ−ａ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリ
コリル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキ
シ−５，１２−ナフタセンジオン塩酸塩を持つ。
【００１０】
ビンクリスチン（オンコビン（登録商標）、ＶｉｎｃａｓａｒＰＦＳ（登録商標））、
Ｖｉｎｃｒｅｘ（登録商標））はビンカアルカロイド抗悪性腫瘍剤である。
【００１１】
エトポシド（ベペシド（登録商標、これは、ＶＰ−１６としても一般に周知である）は
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤である。それはポドフィロトキシンの半合成誘導体であり、
４’−デメチルエピポドフィロトキシン−９−［４，６−０（Ｒ）−エチリデン−（β）
−Ｄ−グルコピラノシドである。エトポシドは経口または静脈内投与用として利用可能で
ある。
【００１２】
イリノテカン（カンプト（登録商標）、カンプトサール（登録商標））はトポイソメラ
ーゼＩ阻害剤である。それは、カンプトテシンの半合成誘導体である。化学名は、（Ｓ）
−４，１１−ジエチル−３，４，１２，１４−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−３，１４
−ジオキソ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］−インドリジノール［１，２−ｂ］キ
ノリン−９−イル−［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボキシレート一塩酸塩三水
和物である。
【発明の概要】
【００１３】
驚くべきことに、ＤＭＸＡＡと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、ア
ントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻
害剤、好ましくは、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシ
ル、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびイリノテ
カンから選択される化合物とを同時投与または逐次投与により併用することによって抗腫
瘍作用の増強が得られることが見出された。
【００１４】
従って、第１の態様において、本発明は、癌を治療する方法であって、治療を必要とし
ているヒトを含む哺乳類に有効量のＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは
エステルを投与するステップと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アン
トラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害
剤から選択される有効量の化合物を同時または逐次的に投与するステップとを含む方法を
提供する。
【００１５】
別の態様において、本発明は、癌を治療するための、白金化合物、ビンカアルカロイド
、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびト
ポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物を同時または逐次投与するための医薬品を
製造するためのＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルの使用を提
供する。
【００１６】
さらに別の態様において、本発明は、癌を治療するための、ＤＭＸＡＡまたはその薬学
的に許容可能な塩もしくはエステルと同時または逐次投与するための医薬品を製造するた
めの白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメ
ラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物の使
用を提供する。
【００１７】
さらに別の態様において、本発明は、ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もし
くはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン
、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択され
る化合物との組み合わせを提供する。
【００１８】
本発明のさらに別の態様によると、ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしく
はエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、
トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される
化合物を、別個に投与するために関連して含むキットが提供される。
【００１９】
好適な白金化合物の例は、シスプラチンおよびカルボプラチンである。
【００２０】
好適なビンカアルカロイドの例は、ビンクリスチンである。
【００２１】
好適なアルキル化剤の例は、シクロホスファミドである。
【００２２】
好適なアントラサイクリンはドキソルビシンである。
【００２３】
好適なトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の例は、エトポシドである。
【００２４】
好適な代謝拮抗剤の例は、ゲムシタビンおよび５−フルオロウラシルである。
【００２５】
好適なトポイソメラーゼＩ阻害剤の例は、イリノテカンである。
【００２６】
従って、本発明において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラ
サイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤か
ら選択される化合物は、例えば、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フ
ルオロウラシル、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチン、ドキソルビシンお
よびイリノテカンから選択される化合物であってもよい。
【００２７】
本発明の一実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アン
トラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害
剤から選択される化合物はカルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロ
ウラシル、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチンおよびドキソルビシンから
選択される化合物である。
【００２８】
本発明の別の実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、ア
ントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻
害剤から選択される化合物はカルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、シクロホス
ファミド、エトポシド、ビンクリスチンおよびイリノテカンから選択される化合物である
。
【００２９】
本発明の別の実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、ア
ントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻
害剤から選択される化合物は、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、シクロホ
スファミド、エトポシドおよびビンクリスチンから選択される化合物である。
【００３０】
本発明の別の実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、ア
ントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻
害剤から選択される化合物は、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、ド
キソルビシンおよびイリノテカンから選択される化合物である。
【００３１】
本発明の別の実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、ア
ントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻
害剤から選択される化合物はゲムシタビン、シスプラチンおよびイリノテカンから選択さ
れる化合物である。
【００３２】
本発明の別の実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、ア
ントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻
害剤から選択される化合物はゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシルおよび
ドキソルビシンから選択される化合物である。
【００３３】
本発明の別の実施態様において、抗体が存在しない場合に、ＤＭＸＡＡは使用されるか
もしくは存在し、またはＤＭＸＡＡおよび白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化
剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラー
ゼII阻害剤から選択される化合物は使用されるかまたは存在する。
【００３４】
本発明の別の実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、ア
ントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻
害剤から選択される化合物が５−フルオロウラシルまたはドキソルビシンである場合、抗
体が存在しない場合に、ＤＭＸＡＡは使用されるかもしくは存在し、またはＤＭＸＡＡお
よび白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメ
ラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物は使
用されるかまたは存在する。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】化学療法剤単独（ｉ．ｐ．）（○）または薬剤とＤＭＸＡＡ（８０μｍｏｌ／ｋｇ）の同時投与（●）でマウスを治療した後のＭＤＡＨ−Ｍｃａ−４腫瘍の増殖遅延を例示する。値は、６〜８匹のマウスからなる群の平均±ｓｅｍであり、数を括弧内に示す死亡数（ｄ）または治癒数（ｃ）を無視する。*および**は、対応する対照と比較した増殖遅延の有意さについて、それぞれｐ＜０．０５および＜０．０１を示す（±ＤＭＸＡＡ）。
【図２】左側のパネル：カルボプラチン単独（３１６μｍｏｌ／ｋｇ）の投与（●）またはＤＭＸＡＡ（８０μｍｏｌ／ｋｇ）（○）との同時投与後の遊離白金の血漿中濃度である。右側のパネル：カルボプラチン単独（３１６μｍｏｌ／ｋｇ）の投与（●）またはＤＭＸＡＡ（８０μｍｏｌ／ｋｇ）（○）との同時投与後の総白金の腫瘍内濃度である。
【００３６】
ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカ
アルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮
抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物は、同時投与または逐次投与
されてもよい。好ましくは、ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステ
ルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソ
メラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物は
同時投与される。
【００３７】
好ましくは、ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化
合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻
害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物とが増強作用を
示す比率で存在する。
【００３８】
「増強作用を示す比率」という用語は、本明細書において、ＤＭＸＡＡまたはその薬学
的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤
、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼI
I阻害剤から選択される化合物は、組み合わせの抗腫瘍作用が、ＤＭＸＡＡ単独の抗腫瘍
作用または白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポ
イソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合
物単独の抗腫瘍作用または個々の成分の作用に基づいて組み合わせについて予測される付
加的な作用の抗腫瘍作用より大きくなるような比率で存在することを示すために使用され
る。従って、個々の成分は、増強作用を示す比率で存在する場合には、組み合わせにおい
て相乗的に作用する。
【００３９】
ＤＭＸＡＡと、代謝拮抗剤、例えば、ゲムシタビンおよび５−フルオロウラシルの、癌
を治療するための使用が成功する可能性がある増強作用を示す比率は、ＤＭＸＡＡ：代謝
拮抗剤が１：１０００〜１：２の範囲である。好適には、増強作用を示す比率は、１：７
５〜１：５の範囲である。さらに別の増強作用を示す比率は、１：５０〜１：１０の範囲
である。好ましい増強作用を示す比率は、１：３０〜１：１５の範囲であり、さらに好ま
しくは、ＤＭＸＡＡ：代謝拮抗剤１：２５〜１：２０の範囲である。
【００４０】
ＤＭＸＡＡと白金化合物、例えば、カルボプラチンまたはシスプラチンの、癌を治療す
るための使用が成功する可能性がある増強作用を示す比率は、２０：１〜１：２０の範囲
である。例えば、カルボプラチンの場合では、癌を治療するための使用が成功する可能性
がある増強作用を示す比率は、ＤＭＸＡＡ：カルボプラチンが、１：２０〜１：１の範囲
である。好適には、カルボプラチンの場合では、増強作用を示す比率は、１：１６〜１：
２の範囲である。カルボプラチンの場合のさらに別の増強作用を示す比率は、１：１０〜
１：２の範囲である。カルボプラチンの場合の好ましい増強作用を示す比率は、１：８〜
１：３の範囲であり、さらに好ましくは、ＤＭＸＡＡ：カルボプラチンが、１：６〜１：
４の範囲である。同様に、シスプラチンの場合には、癌を治療するための使用が成功する
可能性がある増強作用を示す比率は、ＤＭＸＡＡ：シスプラチンが、２０：１〜１：１の
範囲である。好適には、シスプラチンの場合には、増強作用を示す比率は、１０：１〜１
：１の範囲である。シスプラチンの場合のさらに別の増強作用を示す比率は、８：１〜１
：１の範囲である。シスプラチンの場合の好ましい増強作用を示す比率は、６：１〜２：
１の範囲であり、さらに好ましくはＤＭＸＡＡ：シスプラチンが、４：１〜２：１の範囲
である。
【００４１】
ＤＭＸＡＡとアルキル化剤、例えば、シクロホスファミドの、癌を治療するための使用
が成功する可能性がある増強作用を示す比率は、ＤＭＸＡＡ：アルキル化剤が、１：１０
０〜１：２の範囲である。好適には、増強作用を示す比率は、１：５０〜１：５の範囲で
ある。さらに別の増強作用を示す比率は、１：３０〜１：５の範囲である。好ましい増強
作用を示す比率は、１：２０〜１：８の範囲であり、さらに好ましくはＤＭＸＡＡ：アル
キル化剤が、１：１６〜１：１２の範囲である。
【００４２】
ＤＭＸＡＡとトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、エトポシドの、癌を治療するため
の使用が成功する可能性がある増強作用を示す比率は、ＤＭＸＡＡ：トポイソメラーゼＩ
Ｉ阻害剤が、１０：１〜１：１０の範囲である。好適には、増強作用を示す比率は、５：
１〜１：５の範囲である。さらに別の増強作用を示す比率は、５：１〜１：３の範囲であ
る。好ましい増強作用を示す比率は、３：１〜１：２の範囲であり、さらに好ましくは、
ＤＭＸＡＡ：トポイソメラーゼＩＩ阻害剤が、２：１〜１：２の範囲である。
【００４３】
ＤＭＸＡＡとビンカアルカロイド、例えば、ビンクリスチンの、癌を治療するための使
用が成功する可能性がある増強作用を示す比率は、ＤＭＸＡＡ：ビンカアルカロイドが、
２００：１〜５：１の範囲である。好適には増強作用を示す比率は、１５０：１〜１０：
１の範囲である。さらに別の増強作用を示す比率は、１００：１〜４０：１の範囲である
。好ましい増強作用を示す比率は、１００：１〜６０：１の範囲であり、さらに好ましく
はＤＭＸＡＡ：ビンカアルカロイドが、９０：１〜７０：１の範囲である。
【００４４】
ＤＭＸＡＡとアントラサイクリン、例えば、ドキソルビシンの、癌を治療するための使
用が成功する可能性がある増強作用を示す比率は、ＤＭＸＡＡ：アントラサイクリンが、
５０：１〜１：１の範囲である。好適には、増強作用を示す比率は、２５：１〜１：１の
範囲である。さらに別の増強作用を示す比率は、１６：１〜２：１の範囲である。好まし
い増強作用を示す比率は、８：１〜２：１の範囲であり、さらに好ましくは、ＤＭＸＡＡ
：アントラサイクリンが、６：１〜４：１の範囲である。
【００４５】
好ましくは、ＤＭＸＡＡの製薬学的に許容されうる塩はナトリウム塩である。
【００４６】
一実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイ
クリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選
択される化合物はカルボプラチンである。
【００４７】
一実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイ
クリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選
択される化合物はゲムシタビンである。
【００４８】
一実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイ
クリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選
択される化合物はシスプラチンである。
【００４９】
一実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイ
クリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選
択される化合物は５−フルオロウラシルである。
【００５０】
一実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイ
クリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選
択される化合物はシクロホスファミドである。
【００５１】
一実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイ
クリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選
択される化合物はエトポシドである。
【００５２】
一実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイ
クリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選
択される化合物はビンクリスチンである。
【００５３】
一実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイ
クリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選
択される化合物はドキソルビシンである。
【００５４】
一実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイ
クリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選
択される化合物はイリノテカンである。
【００５５】
抗癌剤として有効であるのに必要とされる、ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な
塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイ
クリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選
択される化合物との組み合わせの量は当然のことながら異なり、最終的には医療担当者の
判断による。考慮される因子には、投与経路および製剤の性質、哺乳類の体重、年齢およ
び全身の状態並びに治療対象の疾患の性質および重傷度が挙げられる。
【００５６】
癌を治療するために、ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルを
、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラ
ーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物ととも
にヒトに同時投与または逐次投与するのに好適な有効量は、例えば、５００〜４９００ｍ
ｇ／ｍ2の範囲である。例えば、６００〜４９００ｍｇ／ｍ2の範囲であり、好適には６０
０〜３１００ｍｇ／ｍ2の範囲であり、さらに好適には１０００〜２５００ｍｇ／ｍ2の範
囲であり、特に１１００〜１５００ｍｇ／ｍ2の範囲である。または、ＤＭＸＡＡまたは
その薬学的に許容可能な塩もしくはエステルの量は、例えば、２５００〜４０００ｍｇ／
ｍ2の範囲であってもよく、好適には１２００〜３５００ｍｇ／ｍ2の範囲であってもよく
、さらに好適には２０００〜３０００ｍｇ／ｍ2の範囲であってもよく、よりさらに好適
には１２００〜２５００ｍｇ／ｍ2の範囲であってもよく、特に２５００〜３５００ｍｇ
／ｍ2の範囲であってもよく、さらに特に２２５０〜２７５０ｍｇ／ｍ2の範囲であっても
よい。好ましくは、ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルは１週
間ごとまたは３週間ごとに１回静脈内投与される。
【００５７】
癌を治療するために、ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと
ともにヒトに同時投与または逐次投与するための白金化合物、例えば、カルボプラチンま
たはシスプラチンの好適な有効量は、例えば、１０〜５００ｍｇ／ｍ2の範囲である。
【００５８】
カルボプラチンの場合、癌を治療するためにＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な
塩もしくはエステルとともにヒトに同時投与または逐次投与するための好適な有効量は、
例えば、１００〜５００ｍｇ／ｍ2の範囲である。例えば、１００〜３００ｍｇ／ｍ2の範
囲であり、好適には２５０〜４００ｍｇ／ｍ2の範囲であり、さらに好適には１５０〜３
５０ｍｇ／ｍ2の範囲であり、特に１５０〜２５０ｍｇ／ｍ2の範囲であり、さらに特に１
７５〜２２５ｍｇ／ｍ2の範囲である。
【００５９】
同様に、シスプラチンの場合、癌を治療するためにＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容
可能な塩もしくはエステルとともにヒトに同時投与または逐次投与するための好適な有効
量は、例えば、１０〜２００ｍｇ／ｍ2の範囲である。例えば、２０〜１５０ｍｇ／ｍ2の
範囲であり、好適には３０〜１２０ｍｇ／ｍ2の範囲であり、さらに好適には４０〜１０
０ｍｇ／ｍ2の範囲であり、特に４０〜８０ｍｇ／ｍ2の範囲であり、さらに特に６０〜１
００ｍｇ／ｍ2の範囲であり、好ましくは７５〜１００ｍｇ／ｍ2の範囲である。
【００６０】
好ましくは、白金化合物、例えば、カルボプラチンまたはシスプラチンは、４週間ごと
に１回静脈内投与される。
【００６１】
癌を治療するためにＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルとと
もにヒトに同時投与または逐次投与するための代謝拮抗剤、例えば、ゲムシタビンまたは
５−フルオロウラシルの好適な有効量は、例えば、４００〜２０００ｍｇ／ｍ2の範囲で
ある。例えば、５００〜１５００ｍｇ／ｍ2の範囲であり、好適には６００〜１２００ｍ
ｇ／ｍ2の範囲であり、さらに好適には６００〜１０００ｍｇ／ｍ2の範囲であり、特に８
００〜１２００ｍｇ／ｍ2の範囲ｍｇ／ｍ2の範囲であり、さらに特に８００〜１０００ｍ
ｇ／ｍ2の範囲であり、好ましくは７５０〜９８０ｍｇ／ｍ2の範囲であり、さらに好まし
くは７５０〜９６５ｍｇ／ｍ2の範囲である。
【００６２】
癌を治療するためにＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルとと
もにヒトに同時投与または逐次投与するための代謝拮抗剤、例えば、ゲムシタビンまたは
５−フルオロウラシルの好適な有効量は、例えば、２〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲である。例
えば、２〜１５ｍｇ／ｋｇの範囲であり、好適には２〜８ｍｇ／ｋｇの範囲であり、さら
に好適には６〜１２ｍｇ／ｋｇの範囲であり、特に４〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、好
ましくは４〜６ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【００６３】
好ましくは、ゲムシタビンは毎週１回静脈内投与され、好ましくは、５−フルオロウラ
シル約２週間にわたって隔日投与される。
【００６４】
癌を治療するためにＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルとと
もにヒトに同時投与または逐次投与するためのアルキル化剤、例えば、シクロホスファミ
ドの好適な有効量は、例えば、１００〜１０００ｍｇ／ｍ2の範囲である。例えば、２０
０〜８００ｍｇ／ｍ2の範囲であり、好適には２００〜５００ｍｇ／ｍ2の範囲であり、さ
らに好適には３５０〜７００ｍｇ／ｍ2の範囲であり、特に４５０〜６５０ｍｇ／ｍ2の範
囲であり、さらに特に５００〜６００ｍｇ／ｍ2の範囲であり、好ましくは５５０〜６５
０ｍｇ／ｍ2の範囲である。
【００６５】
好ましくは、アルキル化剤、例えば、シクロホスファミドは４週間ごとに１回静脈内投
与される。
【００６６】
癌を治療するためにＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルとと
もにヒトに同時投与または逐次投与するためのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、エ
トポシドの好適な有効量は、例えば、５〜１５０ｍｇ／ｍ2の範囲である。例えば、５〜
１２０ｍｇ／ｍ2の範囲であり、好適には１０〜１００ｍｇ／ｍ2の範囲であり、さらに好
適には１５〜５０ｍｇ／ｍ2の範囲であり、特に６０〜１２０ｍｇ／ｍ2の範囲であり、さ
らに特に３５〜７５ｍｇ／ｍ2の範囲であり、好ましくは３０〜６０ｍｇ／ｍ2の範囲であ
る。
【００６７】
好ましくは、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、例えば、４〜７日間毎日静脈内投与され
る。
【００６８】
癌を治療するためにＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルとと
もにヒトに同時投与または逐次投与するためのビンカアルカロイド、例えば、ビンクリス
チンの好適な有効量は、例えば、０．１〜２．０ｍｇ／ｍ2の範囲である。例えば、０．
１２５〜１．７５ｍｇ／ｍ2の範囲であり、好適には０．１５〜１．５ｍｇ／ｍ2の範囲で
あり、さらに好適には０．２〜１．４ｍｇ／ｍ2の範囲であり、特に０．６〜１．４ｍｇ
／ｍ2の範囲であり、さらに特に０．８〜１．４ｍｇ／ｍ2の範囲であり、好ましくは０．
５〜１．０ｍｇ／ｍ2の範囲である。
【００６９】
好ましくは、ビンカアルカロイド、例えば、ビンクリスチンは毎週１回静脈内投与され
る。
【００７０】
癌を治療するためにＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルとと
もにヒトに同時投与または逐次投与するためのアントラサイクリン、例えば、ドキソルビ
シンの好適な有効量は、例えば、５〜１００ｍｇ／ｍ2の範囲である。例えば、１０〜８
０ｍｇ／ｍ2の範囲であり、好適には２０〜６０ｍｇ／ｍ2の範囲であり、さらに好適には
４０〜７５ｍｇ／ｍ2の範囲であり、特に２０〜５０ｍｇ／ｍ2の範囲であり、さらに特に
１５〜３５ｍｇ／ｍ2の範囲であり、好ましくは４０〜６０ｍｇ／ｍ2の範囲である。
【００７１】
好ましくは、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシンは３〜４週間ごとに１回静
脈内投与される。
【００７２】
ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカ
アルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮
抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物は任意の好適な形態で投与さ
れうる。しかし、本発明により使用するためには、ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可
能な塩もしくはエステルと白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサ
イクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から
選択される化合物との組み合わせは、好ましくは、医薬製剤として提供される。
【００７３】
医薬製剤は、作用成分（すなわち、ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしく
はエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、
トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される
化合物との組み合わせ）、１つ以上の薬学的に許容可能な担体、必要に応じて他の治療用
および／または予防用成分を含む。担体は、製剤の他の成分と適合性であり、レシピエン
トに有害でないという意味において許容可能でなければならない。
【００７４】
従って、本発明は、ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、
白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラー
ゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物との組み
合わせを、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と関連して含む医薬製剤を提供する。
【００７５】
本発明は、ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合
物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害
剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物との組み合わせに
１つ以上の薬学的に許容可能な担体を関連させるステップを含む、医薬製剤を調製する方
法をさらに提供する。
【００７６】
医薬製剤は、経口、局所（皮膚、口腔内および舌下を含む）、経直腸および非経口（皮
下、皮内、筋肉内および静脈内を含む）投与並びに経鼻胃管による投与に好適なものを含
む。製剤は、適当な場合には、別個の投与単位で都合よく提供されてもよく、薬学分野に
おいて既知の方法のいずれかによって調製されうる。方法は全て、作用成分に薬学的に許
容可能な担体、例えば、液体担体または細分割された固形担体または両者と関連させるス
テップと、必要な場合には、生成物を望ましい剤形に形成するステップとを含む。
【００７７】
好ましくは、医薬製剤は非経口投与用に適合され、最も好ましくは静脈内投与用に適用
される。例えば、化合物は、当技術分野において既知の各化合物用の製剤を使用して静脈
内に投与することができる。
【００７８】
担体が固形である経口投与に好適な医薬製剤は、最も好ましくは、各々が所定の量の作
用成分を含有するボーラス、カプセルまたは錠剤などの単位用量製剤として提供される。
錠剤は、必要に応じて１つ以上の補助成分と共に圧縮または成形することによって製造す
ることができる。圧縮錠剤は、必要に応じて結合剤、潤滑剤、不活性な希釈剤、潤滑剤、
界面活性剤または分散剤と混合した粉末または顆粒などの自由流動形態の作用化合物を好
適な機械で圧縮することによって製造することができる。成形錠剤は、不活性な液体希釈
剤を成形することによって製造することができる。錠剤は、必要に応じて、コーティング
されてもよく、コーティングしない場合には、必要に応じて、分割してもよい。カプセル
は、作用成分単独または１つ以上の補助成分をカプセルシェルに充填し、次いでそれらを
通常の方法で密封することによって製造することができる。カシェ剤はカプセルに類似し
ており、作用成分および任意の補助成分がライスペーパー外皮内に密封されている。ＤＭ
ＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカ
ロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤お
よびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物との組み合わせは、別個の顆粒とし
て製剤化されてもよく、例えば、投与前に水に懸濁してもまたは食物に振りかけてもよい
。顆粒は、例えば、小袋に包装されてもよい。担体が液体である経口投与に好適な製剤は
、水性液体もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁液または水中油型エマルジョンとして
提供することができる。
【００７９】
経口投与用の製剤は、作用成分が適当な放出制御マトリックスで製剤化されているまた
は好適な放出制御フィルムでコーティングされている徐放性剤形、例えば、錠剤を含む。
このような製剤は、予防的な使用に特に都合が良い場合がある。
【００８０】
作用成分はまた、経鼻胃管を介した投与に好適な溶液または懸濁液として製剤化するこ
ともできる。
【００８１】
担体が固形である直腸投与に好適な医薬製剤は、最も好ましくは、単位用量の坐剤とし
て提供される。好適な担体には、カカオ脂および当技術上通常使用される他の材料が挙げ
られる。坐剤は、活性な組み合わせに軟化または融解した担体を混合し、次に冷却し、成
形することによって好適に製造することができる。
【００８２】
非経口投与に好適な医薬製剤は、活性な組み合わせの水性または油性基剤の滅菌溶液ま
たは懸濁液を含む。注射用製剤は１回大量注射または持続注入用に適合させることができ
る。このような製剤は、便利なことに、製剤の導入時から使用時まで密封されている単位
用量または多数回用量容器で提供される。または、作用成分は、使用時に発熱物質を含有
しない滅菌水などの好適な基剤で構成される粉末形態であってもよい。
【００８３】
医薬製剤は、例えば、リポソーム製剤の形態であってもよい。
【００８４】
ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカ
アルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮
抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物との組み合わせは、筋肉内注
射または例えば、皮下もしくは筋肉内への埋め込みによって投与することができる長時間
作用型の持続製剤として製剤化することもできる。持続製剤は、例えば、好適なポリマー
もしくは疎水性材料またはイオン交換樹脂を含んでもよい。このような長時間作用型の製
剤は、予防的な使用に特に便利である。
【００８５】
上記の担体成分以外に、上記の種々の投与経路用の医薬製剤は、適宜、希釈剤、緩衝剤
、矯味矯臭剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（抗酸化剤を含む）等およ
び製剤を、目的のレシピエントの血液と等張にする目的で加える物質などの追加の担体成
分を１つ以上含むことができることが理解されるべきである。
【００８６】
ＤＭＸＡＡは、引用することにより本明細書の一部をなすものとする、Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３４（１）：２１７−２２、１９９
１年１月に記載されている方法により製造することができる。
【００８７】
白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラ
ーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤、例えば、カルボプラチン、
ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エトポシド
、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびイリノテカンは既知の化合物であり、当業者に
既知の方法によって製造することができる。
【００８８】
本発明は、上記の好適で好ましい群の組み合わせ全てを含むことが理解されるべきであ
る。
【００８９】
本発明により治療することができる癌には、充実性腫瘍、例えば、非小細胞肺癌、小細
胞肺癌、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌および胃癌が挙げられるが、これ
らに限定されない。
【００９０】
本発明は、ここで、以下の実施例によって例示されるが、限定する意図のものではない
。
［実施例］
【実施例１】
【００９１】
［材料と方法］
化合物：
Ａｕｋｌａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｒｅで
合成したＤＭＸＡＡの原液は、リン酸緩衝生理食塩液中で調製し、遮光して、凍結保存し
た。シスプラチン（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，ミズーリ州セントルイス）
は０．９％生理食塩液に溶解した。カルボプラチンおよび５−フルオロウラシル（Ｂｒｉ
ｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ、Ｓｅｒｍｏｎｉｔａ、イタリア）並びにシクロホ
スファミド（Ｍｅａｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、ニュー
ジャージー州プリンストン）の原液は滅菌水で稀釈した。ドキソルビシン（Ｆａｒｍｉｔ
ａｌｉａ Ｃａｒｌｏ Ｅｒｂａ Ｐｔｙ Ｌｔｄ，クレイトンノース、オーストラリア
）、エトポシドおよびビンクリスチン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ、Ｓ
ｅｒｍｏｎｉｔａ、イタリア）は、０．９％の生理食塩液を使用して稀釈した。全ての化
合物は、０．０１ｍｌ／体重１ｇの量を腹腔内注射によってマウスに投与した。
【００９２】
動物と腫瘍：
マウス乳癌ＭＤＡＨ−Ｍｃａ−４腫瘍は、第６移植世代で液体窒素中で保存したストッ
クから増殖させた。腫瘍（使用時には第８移植世代）は２０μｌの細胞懸濁液（７ｍｇの
濃縮細胞）から増殖させ、雌Ｃ3Ｈ／ＨｅＮマウス（処理時２２〜２５ｇ）の右腓腹筋に
筋肉内接種した。マウスは、腫瘍＋脚の径が１０〜１１ｍｍ（０．５〜０．７ｇの腫瘍）
に達したとき開始した治療群に無作為に割り付けた。
【００９３】
宿主毒性および抗腫瘍作用：
予測したＭＴＤ（パイロット実験または文献から推定した最大耐用量）まで１．３３倍
ずつ増加した容量範囲の化学療法剤でマウスを治療した。毒性は、治療の４日後に測定し
た死亡率および体重低下として評価した。瀕死状態の動物は実験を終了にし、分析では薬
剤による死亡として処理した。腫瘍を有する脚の径は、治療後週３回測定した。抗腫瘍作
用は、治療群および対照群について１３ｍｍ（１．５ｇの腫瘍）のエンドポイントに達す
る時間の差として規定される腫瘍増殖遅延から評価した。治療の１２０日後に動物に明ら
かな腫瘍が認められない場合には、応答は治癒と分類した。腫瘍増殖阻止の統計学的有意
さは、治療群間の差のｐ−値を評価するためのダネット検定を用いた、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用ＳＡＳを使用したＡＮＯＶＡによって試験した。治癒（治療後１２０日を越えても腫瘍が認められない）の実質的な数を用いた実験では、統計学的有意さはＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用のＳＡＳを使用したクラスカル・ワリスノンパラメトリック分散分析によって試験し、治療群と対照群の差は、Ｓｉｇｍａｓｔａｔ ｖ２．０を使用したＤｕｎｎ’ｓ検定によって試験した。用量−応答曲線の勾配および標準誤差は、Ｓｉｇｍａｓｔａｔを使用した直線回帰によって求め、ＤＭＦ（用量調節因子）はＤＭＸＡＡを併用した場合の勾配／ＤＭＸＡＡを併用しない場合の勾配として算出した。
【００９４】
腫瘍血流阻止：
腫瘍血流は、薬物治療から種々の経過時間に静脈内投与した蛍光潅流マーカーＨｏｅｃ
ｈｓｔ ３３３４２（８ｍｇ／ｍｌの生理食塩液溶液）を使用して評価した。マウスを２
分後に犠牲にし、凍結切片（１４μｍ）を各腫瘍の遠位、中心および近位領域から調製し
た。ＵＶ−１Ａフィルターブロック（励起３６５ｎｍ、バリアフィルター４００ｎｍおよ
びダイクロイックミラー４００ｎｍ）を使用したＮｉｋｏｎ落射蛍光顕微鏡を用いて１０
倍で切片を調査した。染色点のスコアリングのために８１スクエア（１００×１００μｍ
）のグリッドを使用した。周辺領域と（潅流が十分でない）中心領域の偏りを回避するた
めに、各切片の全領域をスコアリングした。正常な組織は除外したが、壊死領域は対象と
した。スチューデントのｔ−検定（Ｓｉｇｍａ Ｓｔａｔ、バージョン−２．０、Ｊａｎ
ｄｅｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｌｉｍｉｔｅｄ）を使用して群間の差を有意さについて
処理した。
【００９５】
薬物動態：
ＭＤＡＨ−Ｍｃａ−４腫瘍（０．５〜０．７ｇ）を有する雌Ｃ3Ｈ／ＨｅＮマウスにカ
ルボプラチン（３１６μｍｏｌ／ｋｇ）、ＤＭＸＡＡ（８０μｍｏｌ／ｋｇ）を腹腔内に
注射するか、または同じ用量のカルボプラチンおよびＤＭＸＡＡを同時に投与した。種々
の経過時に、麻酔したマウスの後眼窩静脈叢からヘパリン処理した試験管に採血し、遠心
分離によって血漿を分離した。腫瘍を速やかに切開し、−８０℃で凍結した。２〜５匹の
マウスからなる群を各経過時点に使用した。
【００９６】
白金のＩＣＰ−ＭＳ（誘導結合型プラズマ−質量分析）分析：
血漿および腫瘍中の白金濃度は以下の以前に報告されたＩＣＰ−ＭＳ方法を使用して測
定した。腫瘍は重量を測定し、７０％の硝酸（Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ−Ｈａｅｎ、Ｓｅｅｌ
ｚｅ、ドイツ）の１ｍｌを含有する１５ｍｌのスクリューキャップ付き試験管に入れ、室
温において終夜放置した。翌日、ドラフトチャンバにおいた、砂を入れた電気式フライパ
ン中で９０℃において２時間腫瘍を消化した。冷却後、溶解化した腫瘍組織を、Ｍｉｌｌ
ｉ−Ｑ水を使用して１０ｍｌの容量フラスコで容量を合わせ、ＩＣＰ−ＭＳに導入した。
血漿は、血漿タンパク質をメタノール沈殿させることによって分析用に調製した。血漿を
等容量の氷冷メタノールに添加し、混合して、−２０℃において１８時間放置した。試料
を遠心分離し、少量の上清を０．１％の硝酸で稀釈（１：４０）してから、ＩＣＰ−ＭＳ
に導入した。
【００９７】
ＩＣＰ−ＭＳシステムは、ニッケルサンプリングコーン付きＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋ
ａｒｄ ＨＰ ４５００ ＩＣＰ−ＭＳ、Ｂａｂｉｎｇｔｏｎ（ｖ型溝）ネブライザーお
よび２℃に維持されたＳｃｏｔｔダブルパススプレーチャンバーを備えた。白金は、滞留
時間１００ｍｓおよび反復時間（replicate time）６０００ｍｓで１９５ａｍｕで読んだ
。検量線は広い範囲（０．５〜５０００ｎｇ／ｍｌ）にわたって直線（ｒ2＞０．９８）
であった。アッセイ内およびアッセイ間変動並びに回収率は許容限界内であった。定量限
界は、血漿１ｍｌあたり１２．５ｐｇの白金であり、腫瘍組織１ｇあたり１０ｎｇの白金
であった。
【００９８】
ＤＭＸＡＡのＨＰＬＣ分析：
血漿中のＤＭＸＡＡ濃度は、以下のように測定した。少量の血漿（５０μｌ）を１ｍｌ
の氷冷したアセトニトリル：メタノール（３：１ｖ／ｖ）で処理し、遠心分離し、得られ
た上清を、Ｓｐｅｅｄ−Ｖａｃ溶媒濃縮器（Ｓａｖａｎｔ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ニ
ューヨーク）を使用して留去した。残渣を１０ｍＭの酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ５）
の２００μｌに溶解し、２５μｌを、ダイオードアレイ検出器（２７８ｎｍ）および蛍光
検出器を備えたＨＰ１１００システムを使用したＨＰＬＣで分析した。使用したカラムは
、３．２ｍｍ×１５０ｍｍ Ｃ8 ５μｍカラム（Ａｌｌｔｉｍａ Ａｓｓｏｃｉａｔｅ
ｓ Ｉｎｃ．イリノイ州デアフィールド）で、流速は０．７ｍｌ／分であり、移動相は１
６％アセトニトリル（ｖ／ｖ）の１０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ５）であった。
ＤＭＸＡＡの保持時間は７．３分であった。対照血漿の上昇は、０．１〜１００μＭにお
けるアッセイの直線性（ｒ2＝０．９９９）を示した。アッセイ内およびアッセイ間精度
および正確さにより、変動係数は＜７％であり、平均回収率は７０％であった。蛍光によ
る検出感度の下限（シグナル：ノイズ比は３）は０．１μＭであった。
【００９９】
薬物動態モデル化：
薬物動態データのモデル化は、ＭｏｄｅｌＭａｋｅｒバージョン４．０（Ｃｈｅｒｗｌ
ｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｔｈｅ Ｍａｇｄａｌｅｎ Ｃｅｎｔｅｒ
，Ｏｘｆｏｒｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐａｒｋ，Ｏｘｆｏｒｄ ＯＸ４ ４ＧＡ，英国）を
使用して実施した。以下の薬物動態パラメーターを使用した。Ｋabsは中心コンパートメ
ント内の１次吸収速度定数、Ｃｌは全身クリアランス、Ｃｌinterはコンパートメント間
のクリアランス、Ｖdは中心コンパートメントのみかけの分布体積、Ｖd2は第２のコンパ
ートメントのみかけの分布体積、Ｋmはミカエリス・メンテン定数、Ｖmaxは理論的な最大
速度、ＡＵＣは濃度−時間曲線下面積である。全ての化合物について、投与した用量は全
て中心コンパートメントに達したと仮定した（すなわち、バイオアベイラビリティ１００
％）。曲線全体を比較し、Ｆ検定を使用して治療群間の差を検定し、この差が有意である
場合には（すなわち、ｐ？０．０５）、両群の個々のモデルパラメーター各々の推定値を
、両側ｔ−検定を使用して検定した。血漿および腫瘍中の遊離および総白金濃度は、薬物
動態が直線であると仮定して、１コンパートメントオープンモデルを当てはめた。ＤＭＸ
ＡＡの血漿濃度は、飽和（ミカエリス・メンテン）排泄動態の１コンパートメントオープ
ンモデルを使用して当てはめた。
【０１００】
［結果］
ＭＤＡＨ−Ｍｃａ−４腫瘍に対するＤＭＸＡＡ＋化学療法剤の作用 ＤＭＸＡＡ／細胞
毒性薬剤の組み合わせの抗腫瘍作用および宿主毒性は、毒性限界まで化学療法剤の用量を
変更し、一定のＤＭＸＡＡ用量（８０μｍｏｌ／ｋｇ、約ＭＴＤの８０％）を同時投与し
、図１に例示するように、その後の腫瘍増殖遅延を評価することによって評価した。検討
した７つの薬剤のうち、４つ（ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、シクロホスファ
ミドおよびシスプラチン）は、用量応答関係によって示されるようにこの腫瘍に対してか
なりの作用を示し、（表１に記録する）ＭＴＤでは直線回帰による有意な勾配および約１
０日のかなり有意な増殖遅延を提供した。他の３つの化合物（カルボプラチン、エトポシ
ドおよびビンクリスチン）は本質的に不活性であり、個々の治療群は有意な作用を示さな
かった（しかし、カルボプラチンは直線回帰によって弱い正の用量応答を示した）。
【０１０１】
ＤＭＸＡＡ単独は、８０μｍｏｌ／ｋｇの単独薬剤としてかなりの作用を示し、一過的
な退行および３．５〜８．３日（全体平均は６．６±０．６日）の平均腫瘍増殖遅延を示
した。この用量のＤＭＸＡＡの同時投与は、ドキソルビシンの宿主毒性を増加し、化学療
法剤のＭＴＤは、組み合わせにおいて１用量レベル（１．３３倍）低下した（表１）。他
の化合物では、ＤＭＸＡＡの同時投与は正規のＭＴＤを変更しなかったが、組み合わせに
おいて体重低下が大きかったことによって示されるように、いくつかの追加の毒性が明ら
かになった。
【０１０２】
宿主毒性に対するこの小さな影響とは異なり、ＤＭＸＡＡの同時投与は、腫瘍増殖遅延
の大きな延長を生じた（表１）。ＤＭＸＡＡの寄与は、直線回帰によって各用量応答曲線
の勾配を求めることによって評価し、ＤＭＸＡＡのＤＭＦは、ＤＭＸＡＡを併用する場合
およびＤＭＸＡＡを併用しない場合の勾配の比として算出した。この基準によると、相乗
作用の大きさは、ビンクリスチン＞（カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミ
ド、エトポシド、ドキソルビシン）＞５−フルオロウラシルの順で低下した。これらの化
合物の各々については、後者を除いて、ＤＭＦは単一より有意に大きかった。別の基準と
して、組み合わせのＭＴＤで得られる最大腫瘍増殖遅延も、全ての化合物の相乗作用を示
し、増殖遅延は１５〜３０日であった。
【０１０３】
ＤＭＸＡＡおよびカルボプラチンの薬物動態：
薬物動態的な相互作用がＤＭＸＡＡとカルボプラチンの相乗的治療相互作用の基礎とな
るかどうかを推定するための研究を実施した。この研究は、治療についての研究と同じサ
イズのＭＤＡＨ−Ｍｃａ−４腫瘍を有するＣ3Ｈマウスにおいて実施した。カルボプラチ
ン（３１６μｍｏｌ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）の投与後の血漿からのＰｔのクリアランス（除タ
ンパク質後、ＩＣＰ−ＭＳによって測定）は２相性であり、ＤＭＸＡＡの同時投与による
影響を受けなかった（図２）。腫瘍中の総Ｐｔも２相性の動態を示し、ＤＭＸＡＡの同時
投与による影響を受けなかった。ＤＭＸＡＡの影響がないのは、直線の薬物動態の２コン
パートメントオープンモデルとして腫瘍の薬物動態を用いて血漿をモデル化することによ
って確認し、表２のモデルのパラメーターを提供し、ＤＭＸＡＡの有意な影響がないこと
を示した。
【０１０４】
この研究は、ＤＭＸＡＡなどの抗血管形成剤は、固形腫瘍を治療する際に従来の細胞毒
性薬剤と相乗的に併用する可能性を有するという仮説を試験している。この比較研究に使
用した早期継代乳癌ＭＤＡＨ−Ｍｃａ−４は、（単一薬剤投与を使用して）試験した細胞
毒性薬剤のほとんどに適度に不応性であったが、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル
、シクロホスファミドおよびシスプラチンに有意な応答を示した。ＤＭＸＡＡ単独は、こ
れら４つの薬剤とほぼ同じ大きさの単一薬剤として一定の作用を示したが、化学療法剤も
ＤＭＸＡＡも長期退行または治癒を示さなかった。
【０１０５】
しかし、ＤＭＸＡＡと細胞毒性薬剤の同時投与は応答の顕著な増加を生じた（図１）。
この相互作用は、ＤＭＸＡＡを追加する結果、細胞毒性薬剤の用量応答曲線の勾配の増加
に基づいて相乗性（超相加性：super-additive）であると分類することができる。この相
互作用は、ＤＭＦ（ＤＭＸＡＡを併用する場合およびＤＭＸＡＡを併用しない場合の直線
回帰勾配の比）として定量するとき、５−フルオロウラシルを除いて、全ての薬剤の単一
の場合より有意に大きかった。ＤＭＸＡＡとの相互作用は、単一薬剤の任意の作用を示さ
なかったいくつかの化合物に実質的な活性を生じたことは注目すべきである。
【０１０６】
【表１】
【０１０７】
【表２】
【実施例２】
【０１０８】
［材料と方法］
雌ＭＦ１ヌードマウスの右側横腹に５×１０6細胞を皮下注射することによって、ヒト
腫瘍異種移植片（ＰＳＮ１）を樹立した。ＰＳＮ１は膵臓癌である。治療前に、腫瘍を直
径６〜８ｍｍまで増殖させた（約０．１５ｃｍ3の体積）。治療日に各群の平均体積が統
計学的に差がないような方法で治療群を無作為に割り付けた。ＤＭＸＡＡおよびゲムシタ
ビン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ＆Ｃｏｍｐａｎｙ、インディアナ）を生理食塩液で稀釈し、側
方の尾静脈を介して、腫瘍を有するヌードマウスに静脈内注射した。組み合わせ治療のた
めに、２箇所の側方の尾静脈に逐次的に注射することによって２つの薬剤を投与した。対
照マウスは治療しなかった。
【０１０９】
腫瘍は、週に２〜３回、直行する３つの次元で測定し、体積は、治療日の体積と比較し
た腫瘍体積として表した。体積が少なくとも３倍になるまで腫瘍を測定した。エンドポイ
ントは、腫瘍体積が３倍になる時間とした。
【０１１０】
［結果］
以下の表は、カラムに見出し「中央値」、ＤＭＸＡＡを併用したゲムシタビンまたはＤ
ＭＸＡＡを併用しないゲムシタビンで治療したＰＳＮ１膵臓癌異種移植片の腫瘍体積が３
倍になる時間の中央値を示す。列の見出し「治療−対照」は、治療群の３倍になる時間マ
イナス対照群の３倍になる時間、すなわち、未治療の腫瘍を上回る薬剤または薬剤併用の
利点を示す。
【０１１１】
ゲムシタビンのデータは、体積が２倍になる時間および３倍になる時間として分析した
。両方の場合において、２つの薬剤の併用は相乗的であり、併用について治療マイナス対
照は、単独で投与した各薬剤の合計より大きかった。
【０１１２】
【表３】
【０１１３】
【表４】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍活性を有する化合物５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭ
ＸＡＡ）と、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、ト
ポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化
合物の相乗的な組み合わせに関する。好ましくは、本発明は、化合物５，６−ジメチルキ
サンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）と、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン
、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチン、ドキソル
ビシンおよびイリノテカンから選択される化合物との相乗的な組み合わせに関する。さら
に詳細には、本発明は、癌を治療する際のこのような組み合わせの使用と、このような組
み合わせを含有する医薬組成物とに関する。
【背景技術】
【０００２】
５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）は以下の式で表される。
【化１】
【０００３】
ＤＭＸＡＡの第Ｉ相臨床試験は最近終了し、動的ＭＲＩ（磁気共鳴画像形成）は、ＤＭ
ＸＡＡは耐用量で腫瘍の血流の有意な低下を誘導することを示している。従って、ＤＭＸ
ＡＡは、活性（腫瘍血流の不可逆的な阻害）がヒト腫瘍において証明された最初の抗血管
形成剤の１つである。これらの所見は、抗血管形成作用が腫瘍の長期血流阻止を生じ、広
範な出血性壊死領域を生じることを示した、腫瘍またはヒト腫瘍異種移植片を使用した前
臨床試験と一致している。しかし、この研究によれば 、腫瘍は、潅流が十分な周辺部に
生存している細胞からすぐに再増殖する。ほとんどの前臨床試験において見られる一過的
な腫瘍増殖阻止は、第Ｉ相臨床研究において見られる腫瘍の退行がないことに一致し、Ｄ
ＭＸＡＡが単一の薬剤として臨床的有用性を有する可能性がないことを示唆している。
【０００４】
カルボプラチン（パラプラチン（登録商標））は、白金が配位した癌化学療法剤である
。カルボプラチンの化学名は、ジアミン［１，１−シクロブタンジカルボキシラト（２−
）−０，０’］−，（ＳＰ−４−２）白金である。
【０００５】
シスプラチン（プラチノール（登録商標））は、種々の腫瘍種を治療するために使用さ
れる白金抗悪性腫瘍剤である。
【０００６】
ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標））（ＨＣｌ）は、抗腫瘍作用を示すヌクレオ
チド類似体である代謝拮抗剤である。ゲムシタビンＨＣｌは２’−デオキシ−２’，２’
−ジフルオロシチジン一塩酸塩（ｂ異性体）である。
【０００７】
５−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））は注射用抗悪性腫瘍代謝拮抗剤
である。その化学名は５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミヂンジオンである
。
【０００８】
シクロホスファミド（シトキサン（登録商標））は、注射用凍結乾燥ケーキまたは経口
使用錠剤として利用可能である。シクロホスファミドは、ナイトロジェンマスタードに化
学的に関連のある合成抗悪性腫瘍剤である。シクロホスファミドの化学名は、２−［ビス
（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１３，２−オキサザホスホリン−２
−オキシド一水和物である。
【０００９】
ドキソルビシンＨＣｌ（アドリアマイシン（登録商標））は、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅ
ｓ ｐｅｕｃｅｔｉｕｓ ｖａｒ． ｃａｅｓｉｕｓから単離された細胞毒性アントラサ
イクリン系抗生物質である。それは、化学名、（８Ｓ、１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ
−２，３，６−トリデオキシ−ａ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリ
コリル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキ
シ−５，１２−ナフタセンジオン塩酸塩を持つ。
【００１０】
ビンクリスチン（オンコビン（登録商標）、ＶｉｎｃａｓａｒＰＦＳ（登録商標））、
Ｖｉｎｃｒｅｘ（登録商標））はビンカアルカロイド抗悪性腫瘍剤である。
【００１１】
エトポシド（ベペシド（登録商標、これは、ＶＰ−１６としても一般に周知である）は
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤である。それはポドフィロトキシンの半合成誘導体であり、
４’−デメチルエピポドフィロトキシン−９−［４，６−０（Ｒ）−エチリデン−（β）
−Ｄ−グルコピラノシドである。エトポシドは経口または静脈内投与用として利用可能で
ある。
【００１２】
イリノテカン（カンプト（登録商標）、カンプトサール（登録商標））はトポイソメラ
ーゼＩ阻害剤である。それは、カンプトテシンの半合成誘導体である。化学名は、（Ｓ）
−４，１１−ジエチル−３，４，１２，１４−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−３，１４
−ジオキソ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］−インドリジノール［１，２−ｂ］キ
ノリン−９−イル−［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボキシレート一塩酸塩三水
和物である。
【発明の概要】
【００１３】
驚くべきことに、ＤＭＸＡＡと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、ア
ントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻
害剤、好ましくは、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシ
ル、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびイリノテ
カンから選択される化合物とを同時投与または逐次投与により併用することによって抗腫
瘍作用の増強が得られることが見出された。
【００１４】
従って、第１の態様において、本発明は、癌を治療する方法であって、治療を必要とし
ているヒトを含む哺乳類に有効量のＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは
エステルを投与するステップと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アン
トラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害
剤から選択される有効量の化合物を同時または逐次的に投与するステップとを含む方法を
提供する。
【００１５】
別の態様において、本発明は、癌を治療するための、白金化合物、ビンカアルカロイド
、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびト
ポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物を同時または逐次投与するための医薬品を
製造するためのＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルの使用を提
供する。
【００１６】
さらに別の態様において、本発明は、癌を治療するための、ＤＭＸＡＡまたはその薬学
的に許容可能な塩もしくはエステルと同時または逐次投与するための医薬品を製造するた
めの白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメ
ラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物の使
用を提供する。
【００１７】
さらに別の態様において、本発明は、ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もし
くはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン
、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択され
る化合物との組み合わせを提供する。
【００１８】
本発明のさらに別の態様によると、ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしく
はエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、
トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される
化合物を、別個に投与するために関連して含むキットが提供される。
【００１９】
好適な白金化合物の例は、シスプラチンおよびカルボプラチンである。
【００２０】
好適なビンカアルカロイドの例は、ビンクリスチンである。
【００２１】
好適なアルキル化剤の例は、シクロホスファミドである。
【００２２】
好適なアントラサイクリンはドキソルビシンである。
【００２３】
好適なトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の例は、エトポシドである。
【００２４】
好適な代謝拮抗剤の例は、ゲムシタビンおよび５−フルオロウラシルである。
【００２５】
好適なトポイソメラーゼＩ阻害剤の例は、イリノテカンである。
【００２６】
従って、本発明において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラ
サイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤か
ら選択される化合物は、例えば、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フ
ルオロウラシル、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチン、ドキソルビシンお
よびイリノテカンから選択される化合物であってもよい。
【００２７】
本発明の一実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アン
トラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害
剤から選択される化合物はカルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロ
ウラシル、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチンおよびドキソルビシンから
選択される化合物である。
【００２８】
本発明の別の実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、ア
ントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻
害剤から選択される化合物はカルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、シクロホス
ファミド、エトポシド、ビンクリスチンおよびイリノテカンから選択される化合物である
。
【００２９】
本発明の別の実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、ア
ントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻
害剤から選択される化合物は、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、シクロホ
スファミド、エトポシドおよびビンクリスチンから選択される化合物である。
【００３０】
本発明の別の実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、ア
ントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻
害剤から選択される化合物は、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、ド
キソルビシンおよびイリノテカンから選択される化合物である。
【００３１】
本発明の別の実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、ア
ントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻
害剤から選択される化合物はゲムシタビン、シスプラチンおよびイリノテカンから選択さ
れる化合物である。
【００３２】
本発明の別の実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、ア
ントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻
害剤から選択される化合物はゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシルおよび
ドキソルビシンから選択される化合物である。
【００３３】
本発明の別の実施態様において、抗体が存在しない場合に、ＤＭＸＡＡは使用されるか
もしくは存在し、またはＤＭＸＡＡおよび白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化
剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラー
ゼII阻害剤から選択される化合物は使用されるかまたは存在する。
【００３４】
本発明の別の実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、ア
ントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻
害剤から選択される化合物が５−フルオロウラシルまたはドキソルビシンである場合、抗
体が存在しない場合に、ＤＭＸＡＡは使用されるかもしくは存在し、またはＤＭＸＡＡお
よび白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメ
ラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物は使
用されるかまたは存在する。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】化学療法剤単独（ｉ．ｐ．）（○）または薬剤とＤＭＸＡＡ（８０μｍｏｌ／ｋｇ）の同時投与（●）でマウスを治療した後のＭＤＡＨ−Ｍｃａ−４腫瘍の増殖遅延を例示する。値は、６〜８匹のマウスからなる群の平均±ｓｅｍであり、数を括弧内に示す死亡数（ｄ）または治癒数（ｃ）を無視する。*および**は、対応する対照と比較した増殖遅延の有意さについて、それぞれｐ＜０．０５および＜０．０１を示す（±ＤＭＸＡＡ）。
【図２】左側のパネル：カルボプラチン単独（３１６μｍｏｌ／ｋｇ）の投与（●）またはＤＭＸＡＡ（８０μｍｏｌ／ｋｇ）（○）との同時投与後の遊離白金の血漿中濃度である。右側のパネル：カルボプラチン単独（３１６μｍｏｌ／ｋｇ）の投与（●）またはＤＭＸＡＡ（８０μｍｏｌ／ｋｇ）（○）との同時投与後の総白金の腫瘍内濃度である。
【００３６】
ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカ
アルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮
抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物は、同時投与または逐次投与
されてもよい。好ましくは、ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステ
ルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソ
メラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物は
同時投与される。
【００３７】
好ましくは、ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化
合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻
害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物とが増強作用を
示す比率で存在する。
【００３８】
「増強作用を示す比率」という用語は、本明細書において、ＤＭＸＡＡまたはその薬学
的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤
、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼI
I阻害剤から選択される化合物は、組み合わせの抗腫瘍作用が、ＤＭＸＡＡ単独の抗腫瘍
作用または白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポ
イソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合
物単独の抗腫瘍作用または個々の成分の作用に基づいて組み合わせについて予測される付
加的な作用の抗腫瘍作用より大きくなるような比率で存在することを示すために使用され
る。従って、個々の成分は、増強作用を示す比率で存在する場合には、組み合わせにおい
て相乗的に作用する。
【００３９】
ＤＭＸＡＡと、代謝拮抗剤、例えば、ゲムシタビンおよび５−フルオロウラシルの、癌
を治療するための使用が成功する可能性がある増強作用を示す比率は、ＤＭＸＡＡ：代謝
拮抗剤が１：１０００〜１：２の範囲である。好適には、増強作用を示す比率は、１：７
５〜１：５の範囲である。さらに別の増強作用を示す比率は、１：５０〜１：１０の範囲
である。好ましい増強作用を示す比率は、１：３０〜１：１５の範囲であり、さらに好ま
しくは、ＤＭＸＡＡ：代謝拮抗剤１：２５〜１：２０の範囲である。
【００４０】
ＤＭＸＡＡと白金化合物、例えば、カルボプラチンまたはシスプラチンの、癌を治療す
るための使用が成功する可能性がある増強作用を示す比率は、２０：１〜１：２０の範囲
である。例えば、カルボプラチンの場合では、癌を治療するための使用が成功する可能性
がある増強作用を示す比率は、ＤＭＸＡＡ：カルボプラチンが、１：２０〜１：１の範囲
である。好適には、カルボプラチンの場合では、増強作用を示す比率は、１：１６〜１：
２の範囲である。カルボプラチンの場合のさらに別の増強作用を示す比率は、１：１０〜
１：２の範囲である。カルボプラチンの場合の好ましい増強作用を示す比率は、１：８〜
１：３の範囲であり、さらに好ましくは、ＤＭＸＡＡ：カルボプラチンが、１：６〜１：
４の範囲である。同様に、シスプラチンの場合には、癌を治療するための使用が成功する
可能性がある増強作用を示す比率は、ＤＭＸＡＡ：シスプラチンが、２０：１〜１：１の
範囲である。好適には、シスプラチンの場合には、増強作用を示す比率は、１０：１〜１
：１の範囲である。シスプラチンの場合のさらに別の増強作用を示す比率は、８：１〜１
：１の範囲である。シスプラチンの場合の好ましい増強作用を示す比率は、６：１〜２：
１の範囲であり、さらに好ましくはＤＭＸＡＡ：シスプラチンが、４：１〜２：１の範囲
である。
【００４１】
ＤＭＸＡＡとアルキル化剤、例えば、シクロホスファミドの、癌を治療するための使用
が成功する可能性がある増強作用を示す比率は、ＤＭＸＡＡ：アルキル化剤が、１：１０
０〜１：２の範囲である。好適には、増強作用を示す比率は、１：５０〜１：５の範囲で
ある。さらに別の増強作用を示す比率は、１：３０〜１：５の範囲である。好ましい増強
作用を示す比率は、１：２０〜１：８の範囲であり、さらに好ましくはＤＭＸＡＡ：アル
キル化剤が、１：１６〜１：１２の範囲である。
【００４２】
ＤＭＸＡＡとトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、エトポシドの、癌を治療するため
の使用が成功する可能性がある増強作用を示す比率は、ＤＭＸＡＡ：トポイソメラーゼＩ
Ｉ阻害剤が、１０：１〜１：１０の範囲である。好適には、増強作用を示す比率は、５：
１〜１：５の範囲である。さらに別の増強作用を示す比率は、５：１〜１：３の範囲であ
る。好ましい増強作用を示す比率は、３：１〜１：２の範囲であり、さらに好ましくは、
ＤＭＸＡＡ：トポイソメラーゼＩＩ阻害剤が、２：１〜１：２の範囲である。
【００４３】
ＤＭＸＡＡとビンカアルカロイド、例えば、ビンクリスチンの、癌を治療するための使
用が成功する可能性がある増強作用を示す比率は、ＤＭＸＡＡ：ビンカアルカロイドが、
２００：１〜５：１の範囲である。好適には増強作用を示す比率は、１５０：１〜１０：
１の範囲である。さらに別の増強作用を示す比率は、１００：１〜４０：１の範囲である
。好ましい増強作用を示す比率は、１００：１〜６０：１の範囲であり、さらに好ましく
はＤＭＸＡＡ：ビンカアルカロイドが、９０：１〜７０：１の範囲である。
【００４４】
ＤＭＸＡＡとアントラサイクリン、例えば、ドキソルビシンの、癌を治療するための使
用が成功する可能性がある増強作用を示す比率は、ＤＭＸＡＡ：アントラサイクリンが、
５０：１〜１：１の範囲である。好適には、増強作用を示す比率は、２５：１〜１：１の
範囲である。さらに別の増強作用を示す比率は、１６：１〜２：１の範囲である。好まし
い増強作用を示す比率は、８：１〜２：１の範囲であり、さらに好ましくは、ＤＭＸＡＡ
：アントラサイクリンが、６：１〜４：１の範囲である。
【００４５】
好ましくは、ＤＭＸＡＡの製薬学的に許容されうる塩はナトリウム塩である。
【００４６】
一実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイ
クリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選
択される化合物はカルボプラチンである。
【００４７】
一実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイ
クリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選
択される化合物はゲムシタビンである。
【００４８】
一実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイ
クリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選
択される化合物はシスプラチンである。
【００４９】
一実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイ
クリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選
択される化合物は５−フルオロウラシルである。
【００５０】
一実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイ
クリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選
択される化合物はシクロホスファミドである。
【００５１】
一実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイ
クリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選
択される化合物はエトポシドである。
【００５２】
一実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイ
クリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選
択される化合物はビンクリスチンである。
【００５３】
一実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイ
クリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選
択される化合物はドキソルビシンである。
【００５４】
一実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイ
クリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選
択される化合物はイリノテカンである。
【００５５】
抗癌剤として有効であるのに必要とされる、ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な
塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイ
クリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選
択される化合物との組み合わせの量は当然のことながら異なり、最終的には医療担当者の
判断による。考慮される因子には、投与経路および製剤の性質、哺乳類の体重、年齢およ
び全身の状態並びに治療対象の疾患の性質および重傷度が挙げられる。
【００５６】
癌を治療するために、ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルを
、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラ
ーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物ととも
にヒトに同時投与または逐次投与するのに好適な有効量は、例えば、５００〜４９００ｍ
ｇ／ｍ2の範囲である。例えば、６００〜４９００ｍｇ／ｍ2の範囲であり、好適には６０
０〜３１００ｍｇ／ｍ2の範囲であり、さらに好適には１０００〜２５００ｍｇ／ｍ2の範
囲であり、特に１１００〜１５００ｍｇ／ｍ2の範囲である。または、ＤＭＸＡＡまたは
その薬学的に許容可能な塩もしくはエステルの量は、例えば、２５００〜４０００ｍｇ／
ｍ2の範囲であってもよく、好適には１２００〜３５００ｍｇ／ｍ2の範囲であってもよく
、さらに好適には２０００〜３０００ｍｇ／ｍ2の範囲であってもよく、よりさらに好適
には１２００〜２５００ｍｇ／ｍ2の範囲であってもよく、特に２５００〜３５００ｍｇ
／ｍ2の範囲であってもよく、さらに特に２２５０〜２７５０ｍｇ／ｍ2の範囲であっても
よい。好ましくは、ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルは１週
間ごとまたは３週間ごとに１回静脈内投与される。
【００５７】
癌を治療するために、ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと
ともにヒトに同時投与または逐次投与するための白金化合物、例えば、カルボプラチンま
たはシスプラチンの好適な有効量は、例えば、１０〜５００ｍｇ／ｍ2の範囲である。
【００５８】
カルボプラチンの場合、癌を治療するためにＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な
塩もしくはエステルとともにヒトに同時投与または逐次投与するための好適な有効量は、
例えば、１００〜５００ｍｇ／ｍ2の範囲である。例えば、１００〜３００ｍｇ／ｍ2の範
囲であり、好適には２５０〜４００ｍｇ／ｍ2の範囲であり、さらに好適には１５０〜３
５０ｍｇ／ｍ2の範囲であり、特に１５０〜２５０ｍｇ／ｍ2の範囲であり、さらに特に１
７５〜２２５ｍｇ／ｍ2の範囲である。
【００５９】
同様に、シスプラチンの場合、癌を治療するためにＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容
可能な塩もしくはエステルとともにヒトに同時投与または逐次投与するための好適な有効
量は、例えば、１０〜２００ｍｇ／ｍ2の範囲である。例えば、２０〜１５０ｍｇ／ｍ2の
範囲であり、好適には３０〜１２０ｍｇ／ｍ2の範囲であり、さらに好適には４０〜１０
０ｍｇ／ｍ2の範囲であり、特に４０〜８０ｍｇ／ｍ2の範囲であり、さらに特に６０〜１
００ｍｇ／ｍ2の範囲であり、好ましくは７５〜１００ｍｇ／ｍ2の範囲である。
【００６０】
好ましくは、白金化合物、例えば、カルボプラチンまたはシスプラチンは、４週間ごと
に１回静脈内投与される。
【００６１】
癌を治療するためにＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルとと
もにヒトに同時投与または逐次投与するための代謝拮抗剤、例えば、ゲムシタビンまたは
５−フルオロウラシルの好適な有効量は、例えば、４００〜２０００ｍｇ／ｍ2の範囲で
ある。例えば、５００〜１５００ｍｇ／ｍ2の範囲であり、好適には６００〜１２００ｍ
ｇ／ｍ2の範囲であり、さらに好適には６００〜１０００ｍｇ／ｍ2の範囲であり、特に８
００〜１２００ｍｇ／ｍ2の範囲ｍｇ／ｍ2の範囲であり、さらに特に８００〜１０００ｍ
ｇ／ｍ2の範囲であり、好ましくは７５０〜９８０ｍｇ／ｍ2の範囲であり、さらに好まし
くは７５０〜９６５ｍｇ／ｍ2の範囲である。
【００６２】
癌を治療するためにＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルとと
もにヒトに同時投与または逐次投与するための代謝拮抗剤、例えば、ゲムシタビンまたは
５−フルオロウラシルの好適な有効量は、例えば、２〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲である。例
えば、２〜１５ｍｇ／ｋｇの範囲であり、好適には２〜８ｍｇ／ｋｇの範囲であり、さら
に好適には６〜１２ｍｇ／ｋｇの範囲であり、特に４〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、好
ましくは４〜６ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【００６３】
好ましくは、ゲムシタビンは毎週１回静脈内投与され、好ましくは、５−フルオロウラ
シル約２週間にわたって隔日投与される。
【００６４】
癌を治療するためにＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルとと
もにヒトに同時投与または逐次投与するためのアルキル化剤、例えば、シクロホスファミ
ドの好適な有効量は、例えば、１００〜１０００ｍｇ／ｍ2の範囲である。例えば、２０
０〜８００ｍｇ／ｍ2の範囲であり、好適には２００〜５００ｍｇ／ｍ2の範囲であり、さ
らに好適には３５０〜７００ｍｇ／ｍ2の範囲であり、特に４５０〜６５０ｍｇ／ｍ2の範
囲であり、さらに特に５００〜６００ｍｇ／ｍ2の範囲であり、好ましくは５５０〜６５
０ｍｇ／ｍ2の範囲である。
【００６５】
好ましくは、アルキル化剤、例えば、シクロホスファミドは４週間ごとに１回静脈内投
与される。
【００６６】
癌を治療するためにＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルとと
もにヒトに同時投与または逐次投与するためのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、エ
トポシドの好適な有効量は、例えば、５〜１５０ｍｇ／ｍ2の範囲である。例えば、５〜
１２０ｍｇ／ｍ2の範囲であり、好適には１０〜１００ｍｇ／ｍ2の範囲であり、さらに好
適には１５〜５０ｍｇ／ｍ2の範囲であり、特に６０〜１２０ｍｇ／ｍ2の範囲であり、さ
らに特に３５〜７５ｍｇ／ｍ2の範囲であり、好ましくは３０〜６０ｍｇ／ｍ2の範囲であ
る。
【００６７】
好ましくは、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、例えば、４〜７日間毎日静脈内投与され
る。
【００６８】
癌を治療するためにＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルとと
もにヒトに同時投与または逐次投与するためのビンカアルカロイド、例えば、ビンクリス
チンの好適な有効量は、例えば、０．１〜２．０ｍｇ／ｍ2の範囲である。例えば、０．
１２５〜１．７５ｍｇ／ｍ2の範囲であり、好適には０．１５〜１．５ｍｇ／ｍ2の範囲で
あり、さらに好適には０．２〜１．４ｍｇ／ｍ2の範囲であり、特に０．６〜１．４ｍｇ
／ｍ2の範囲であり、さらに特に０．８〜１．４ｍｇ／ｍ2の範囲であり、好ましくは０．
５〜１．０ｍｇ／ｍ2の範囲である。
【００６９】
好ましくは、ビンカアルカロイド、例えば、ビンクリスチンは毎週１回静脈内投与され
る。
【００７０】
癌を治療するためにＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルとと
もにヒトに同時投与または逐次投与するためのアントラサイクリン、例えば、ドキソルビ
シンの好適な有効量は、例えば、５〜１００ｍｇ／ｍ2の範囲である。例えば、１０〜８
０ｍｇ／ｍ2の範囲であり、好適には２０〜６０ｍｇ／ｍ2の範囲であり、さらに好適には
４０〜７５ｍｇ／ｍ2の範囲であり、特に２０〜５０ｍｇ／ｍ2の範囲であり、さらに特に
１５〜３５ｍｇ／ｍ2の範囲であり、好ましくは４０〜６０ｍｇ／ｍ2の範囲である。
【００７１】
好ましくは、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシンは３〜４週間ごとに１回静
脈内投与される。
【００７２】
ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカ
アルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮
抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物は任意の好適な形態で投与さ
れうる。しかし、本発明により使用するためには、ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可
能な塩もしくはエステルと白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサ
イクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から
選択される化合物との組み合わせは、好ましくは、医薬製剤として提供される。
【００７３】
医薬製剤は、作用成分（すなわち、ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしく
はエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、
トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される
化合物との組み合わせ）、１つ以上の薬学的に許容可能な担体、必要に応じて他の治療用
および／または予防用成分を含む。担体は、製剤の他の成分と適合性であり、レシピエン
トに有害でないという意味において許容可能でなければならない。
【００７４】
従って、本発明は、ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、
白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラー
ゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物との組み
合わせを、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と関連して含む医薬製剤を提供する。
【００７５】
本発明は、ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合
物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害
剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物との組み合わせに
１つ以上の薬学的に許容可能な担体を関連させるステップを含む、医薬製剤を調製する方
法をさらに提供する。
【００７６】
医薬製剤は、経口、局所（皮膚、口腔内および舌下を含む）、経直腸および非経口（皮
下、皮内、筋肉内および静脈内を含む）投与並びに経鼻胃管による投与に好適なものを含
む。製剤は、適当な場合には、別個の投与単位で都合よく提供されてもよく、薬学分野に
おいて既知の方法のいずれかによって調製されうる。方法は全て、作用成分に薬学的に許
容可能な担体、例えば、液体担体または細分割された固形担体または両者と関連させるス
テップと、必要な場合には、生成物を望ましい剤形に形成するステップとを含む。
【００７７】
好ましくは、医薬製剤は非経口投与用に適合され、最も好ましくは静脈内投与用に適用
される。例えば、化合物は、当技術分野において既知の各化合物用の製剤を使用して静脈
内に投与することができる。
【００７８】
担体が固形である経口投与に好適な医薬製剤は、最も好ましくは、各々が所定の量の作
用成分を含有するボーラス、カプセルまたは錠剤などの単位用量製剤として提供される。
錠剤は、必要に応じて１つ以上の補助成分と共に圧縮または成形することによって製造す
ることができる。圧縮錠剤は、必要に応じて結合剤、潤滑剤、不活性な希釈剤、潤滑剤、
界面活性剤または分散剤と混合した粉末または顆粒などの自由流動形態の作用化合物を好
適な機械で圧縮することによって製造することができる。成形錠剤は、不活性な液体希釈
剤を成形することによって製造することができる。錠剤は、必要に応じて、コーティング
されてもよく、コーティングしない場合には、必要に応じて、分割してもよい。カプセル
は、作用成分単独または１つ以上の補助成分をカプセルシェルに充填し、次いでそれらを
通常の方法で密封することによって製造することができる。カシェ剤はカプセルに類似し
ており、作用成分および任意の補助成分がライスペーパー外皮内に密封されている。ＤＭ
ＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカ
ロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤お
よびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物との組み合わせは、別個の顆粒とし
て製剤化されてもよく、例えば、投与前に水に懸濁してもまたは食物に振りかけてもよい
。顆粒は、例えば、小袋に包装されてもよい。担体が液体である経口投与に好適な製剤は
、水性液体もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁液または水中油型エマルジョンとして
提供することができる。
【００７９】
経口投与用の製剤は、作用成分が適当な放出制御マトリックスで製剤化されているまた
は好適な放出制御フィルムでコーティングされている徐放性剤形、例えば、錠剤を含む。
このような製剤は、予防的な使用に特に都合が良い場合がある。
【００８０】
作用成分はまた、経鼻胃管を介した投与に好適な溶液または懸濁液として製剤化するこ
ともできる。
【００８１】
担体が固形である直腸投与に好適な医薬製剤は、最も好ましくは、単位用量の坐剤とし
て提供される。好適な担体には、カカオ脂および当技術上通常使用される他の材料が挙げ
られる。坐剤は、活性な組み合わせに軟化または融解した担体を混合し、次に冷却し、成
形することによって好適に製造することができる。
【００８２】
非経口投与に好適な医薬製剤は、活性な組み合わせの水性または油性基剤の滅菌溶液ま
たは懸濁液を含む。注射用製剤は１回大量注射または持続注入用に適合させることができ
る。このような製剤は、便利なことに、製剤の導入時から使用時まで密封されている単位
用量または多数回用量容器で提供される。または、作用成分は、使用時に発熱物質を含有
しない滅菌水などの好適な基剤で構成される粉末形態であってもよい。
【００８３】
医薬製剤は、例えば、リポソーム製剤の形態であってもよい。
【００８４】
ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカ
アルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮
抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物との組み合わせは、筋肉内注
射または例えば、皮下もしくは筋肉内への埋め込みによって投与することができる長時間
作用型の持続製剤として製剤化することもできる。持続製剤は、例えば、好適なポリマー
もしくは疎水性材料またはイオン交換樹脂を含んでもよい。このような長時間作用型の製
剤は、予防的な使用に特に便利である。
【００８５】
上記の担体成分以外に、上記の種々の投与経路用の医薬製剤は、適宜、希釈剤、緩衝剤
、矯味矯臭剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（抗酸化剤を含む）等およ
び製剤を、目的のレシピエントの血液と等張にする目的で加える物質などの追加の担体成
分を１つ以上含むことができることが理解されるべきである。
【００８６】
ＤＭＸＡＡは、引用することにより本明細書の一部をなすものとする、Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３４（１）：２１７−２２、１９９
１年１月に記載されている方法により製造することができる。
【００８７】
白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラ
ーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤、例えば、カルボプラチン、
ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エトポシド
、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびイリノテカンは既知の化合物であり、当業者に
既知の方法によって製造することができる。
【００８８】
本発明は、上記の好適で好ましい群の組み合わせ全てを含むことが理解されるべきであ
る。
【００８９】
本発明により治療することができる癌には、充実性腫瘍、例えば、非小細胞肺癌、小細
胞肺癌、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌および胃癌が挙げられるが、これ
らに限定されない。
【００９０】
本発明は、ここで、以下の実施例によって例示されるが、限定する意図のものではない
。
［実施例］
【実施例１】
【００９１】
［材料と方法］
化合物：
Ａｕｋｌａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｒｅで
合成したＤＭＸＡＡの原液は、リン酸緩衝生理食塩液中で調製し、遮光して、凍結保存し
た。シスプラチン（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，ミズーリ州セントルイス）
は０．９％生理食塩液に溶解した。カルボプラチンおよび５−フルオロウラシル（Ｂｒｉ
ｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ、Ｓｅｒｍｏｎｉｔａ、イタリア）並びにシクロホ
スファミド（Ｍｅａｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、ニュー
ジャージー州プリンストン）の原液は滅菌水で稀釈した。ドキソルビシン（Ｆａｒｍｉｔ
ａｌｉａ Ｃａｒｌｏ Ｅｒｂａ Ｐｔｙ Ｌｔｄ，クレイトンノース、オーストラリア
）、エトポシドおよびビンクリスチン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ、Ｓ
ｅｒｍｏｎｉｔａ、イタリア）は、０．９％の生理食塩液を使用して稀釈した。全ての化
合物は、０．０１ｍｌ／体重１ｇの量を腹腔内注射によってマウスに投与した。
【００９２】
動物と腫瘍：
マウス乳癌ＭＤＡＨ−Ｍｃａ−４腫瘍は、第６移植世代で液体窒素中で保存したストッ
クから増殖させた。腫瘍（使用時には第８移植世代）は２０μｌの細胞懸濁液（７ｍｇの
濃縮細胞）から増殖させ、雌Ｃ3Ｈ／ＨｅＮマウス（処理時２２〜２５ｇ）の右腓腹筋に
筋肉内接種した。マウスは、腫瘍＋脚の径が１０〜１１ｍｍ（０．５〜０．７ｇの腫瘍）
に達したとき開始した治療群に無作為に割り付けた。
【００９３】
宿主毒性および抗腫瘍作用：
予測したＭＴＤ（パイロット実験または文献から推定した最大耐用量）まで１．３３倍
ずつ増加した容量範囲の化学療法剤でマウスを治療した。毒性は、治療の４日後に測定し
た死亡率および体重低下として評価した。瀕死状態の動物は実験を終了にし、分析では薬
剤による死亡として処理した。腫瘍を有する脚の径は、治療後週３回測定した。抗腫瘍作
用は、治療群および対照群について１３ｍｍ（１．５ｇの腫瘍）のエンドポイントに達す
る時間の差として規定される腫瘍増殖遅延から評価した。治療の１２０日後に動物に明ら
かな腫瘍が認められない場合には、応答は治癒と分類した。腫瘍増殖阻止の統計学的有意
さは、治療群間の差のｐ−値を評価するためのダネット検定を用いた、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用ＳＡＳを使用したＡＮＯＶＡによって試験した。治癒（治療後１２０日を越えても腫瘍が認められない）の実質的な数を用いた実験では、統計学的有意さはＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用のＳＡＳを使用したクラスカル・ワリスノンパラメトリック分散分析によって試験し、治療群と対照群の差は、Ｓｉｇｍａｓｔａｔ ｖ２．０を使用したＤｕｎｎ’ｓ検定によって試験した。用量−応答曲線の勾配および標準誤差は、Ｓｉｇｍａｓｔａｔを使用した直線回帰によって求め、ＤＭＦ（用量調節因子）はＤＭＸＡＡを併用した場合の勾配／ＤＭＸＡＡを併用しない場合の勾配として算出した。
【００９４】
腫瘍血流阻止：
腫瘍血流は、薬物治療から種々の経過時間に静脈内投与した蛍光潅流マーカーＨｏｅｃ
ｈｓｔ ３３３４２（８ｍｇ／ｍｌの生理食塩液溶液）を使用して評価した。マウスを２
分後に犠牲にし、凍結切片（１４μｍ）を各腫瘍の遠位、中心および近位領域から調製し
た。ＵＶ−１Ａフィルターブロック（励起３６５ｎｍ、バリアフィルター４００ｎｍおよ
びダイクロイックミラー４００ｎｍ）を使用したＮｉｋｏｎ落射蛍光顕微鏡を用いて１０
倍で切片を調査した。染色点のスコアリングのために８１スクエア（１００×１００μｍ
）のグリッドを使用した。周辺領域と（潅流が十分でない）中心領域の偏りを回避するた
めに、各切片の全領域をスコアリングした。正常な組織は除外したが、壊死領域は対象と
した。スチューデントのｔ−検定（Ｓｉｇｍａ Ｓｔａｔ、バージョン−２．０、Ｊａｎ
ｄｅｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｌｉｍｉｔｅｄ）を使用して群間の差を有意さについて
処理した。
【００９５】
薬物動態：
ＭＤＡＨ−Ｍｃａ−４腫瘍（０．５〜０．７ｇ）を有する雌Ｃ3Ｈ／ＨｅＮマウスにカ
ルボプラチン（３１６μｍｏｌ／ｋｇ）、ＤＭＸＡＡ（８０μｍｏｌ／ｋｇ）を腹腔内に
注射するか、または同じ用量のカルボプラチンおよびＤＭＸＡＡを同時に投与した。種々
の経過時に、麻酔したマウスの後眼窩静脈叢からヘパリン処理した試験管に採血し、遠心
分離によって血漿を分離した。腫瘍を速やかに切開し、−８０℃で凍結した。２〜５匹の
マウスからなる群を各経過時点に使用した。
【００９６】
白金のＩＣＰ−ＭＳ（誘導結合型プラズマ−質量分析）分析：
血漿および腫瘍中の白金濃度は以下の以前に報告されたＩＣＰ−ＭＳ方法を使用して測
定した。腫瘍は重量を測定し、７０％の硝酸（Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ−Ｈａｅｎ、Ｓｅｅｌ
ｚｅ、ドイツ）の１ｍｌを含有する１５ｍｌのスクリューキャップ付き試験管に入れ、室
温において終夜放置した。翌日、ドラフトチャンバにおいた、砂を入れた電気式フライパ
ン中で９０℃において２時間腫瘍を消化した。冷却後、溶解化した腫瘍組織を、Ｍｉｌｌ
ｉ−Ｑ水を使用して１０ｍｌの容量フラスコで容量を合わせ、ＩＣＰ−ＭＳに導入した。
血漿は、血漿タンパク質をメタノール沈殿させることによって分析用に調製した。血漿を
等容量の氷冷メタノールに添加し、混合して、−２０℃において１８時間放置した。試料
を遠心分離し、少量の上清を０．１％の硝酸で稀釈（１：４０）してから、ＩＣＰ−ＭＳ
に導入した。
【００９７】
ＩＣＰ−ＭＳシステムは、ニッケルサンプリングコーン付きＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋ
ａｒｄ ＨＰ ４５００ ＩＣＰ−ＭＳ、Ｂａｂｉｎｇｔｏｎ（ｖ型溝）ネブライザーお
よび２℃に維持されたＳｃｏｔｔダブルパススプレーチャンバーを備えた。白金は、滞留
時間１００ｍｓおよび反復時間（replicate time）６０００ｍｓで１９５ａｍｕで読んだ
。検量線は広い範囲（０．５〜５０００ｎｇ／ｍｌ）にわたって直線（ｒ2＞０．９８）
であった。アッセイ内およびアッセイ間変動並びに回収率は許容限界内であった。定量限
界は、血漿１ｍｌあたり１２．５ｐｇの白金であり、腫瘍組織１ｇあたり１０ｎｇの白金
であった。
【００９８】
ＤＭＸＡＡのＨＰＬＣ分析：
血漿中のＤＭＸＡＡ濃度は、以下のように測定した。少量の血漿（５０μｌ）を１ｍｌ
の氷冷したアセトニトリル：メタノール（３：１ｖ／ｖ）で処理し、遠心分離し、得られ
た上清を、Ｓｐｅｅｄ−Ｖａｃ溶媒濃縮器（Ｓａｖａｎｔ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ニ
ューヨーク）を使用して留去した。残渣を１０ｍＭの酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ５）
の２００μｌに溶解し、２５μｌを、ダイオードアレイ検出器（２７８ｎｍ）および蛍光
検出器を備えたＨＰ１１００システムを使用したＨＰＬＣで分析した。使用したカラムは
、３．２ｍｍ×１５０ｍｍ Ｃ8 ５μｍカラム（Ａｌｌｔｉｍａ Ａｓｓｏｃｉａｔｅ
ｓ Ｉｎｃ．イリノイ州デアフィールド）で、流速は０．７ｍｌ／分であり、移動相は１
６％アセトニトリル（ｖ／ｖ）の１０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ５）であった。
ＤＭＸＡＡの保持時間は７．３分であった。対照血漿の上昇は、０．１〜１００μＭにお
けるアッセイの直線性（ｒ2＝０．９９９）を示した。アッセイ内およびアッセイ間精度
および正確さにより、変動係数は＜７％であり、平均回収率は７０％であった。蛍光によ
る検出感度の下限（シグナル：ノイズ比は３）は０．１μＭであった。
【００９９】
薬物動態モデル化：
薬物動態データのモデル化は、ＭｏｄｅｌＭａｋｅｒバージョン４．０（Ｃｈｅｒｗｌ
ｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｔｈｅ Ｍａｇｄａｌｅｎ Ｃｅｎｔｅｒ
，Ｏｘｆｏｒｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐａｒｋ，Ｏｘｆｏｒｄ ＯＸ４ ４ＧＡ，英国）を
使用して実施した。以下の薬物動態パラメーターを使用した。Ｋabsは中心コンパートメ
ント内の１次吸収速度定数、Ｃｌは全身クリアランス、Ｃｌinterはコンパートメント間
のクリアランス、Ｖdは中心コンパートメントのみかけの分布体積、Ｖd2は第２のコンパ
ートメントのみかけの分布体積、Ｋmはミカエリス・メンテン定数、Ｖmaxは理論的な最大
速度、ＡＵＣは濃度−時間曲線下面積である。全ての化合物について、投与した用量は全
て中心コンパートメントに達したと仮定した（すなわち、バイオアベイラビリティ１００
％）。曲線全体を比較し、Ｆ検定を使用して治療群間の差を検定し、この差が有意である
場合には（すなわち、ｐ？０．０５）、両群の個々のモデルパラメーター各々の推定値を
、両側ｔ−検定を使用して検定した。血漿および腫瘍中の遊離および総白金濃度は、薬物
動態が直線であると仮定して、１コンパートメントオープンモデルを当てはめた。ＤＭＸ
ＡＡの血漿濃度は、飽和（ミカエリス・メンテン）排泄動態の１コンパートメントオープ
ンモデルを使用して当てはめた。
【０１００】
［結果］
ＭＤＡＨ−Ｍｃａ−４腫瘍に対するＤＭＸＡＡ＋化学療法剤の作用 ＤＭＸＡＡ／細胞
毒性薬剤の組み合わせの抗腫瘍作用および宿主毒性は、毒性限界まで化学療法剤の用量を
変更し、一定のＤＭＸＡＡ用量（８０μｍｏｌ／ｋｇ、約ＭＴＤの８０％）を同時投与し
、図１に例示するように、その後の腫瘍増殖遅延を評価することによって評価した。検討
した７つの薬剤のうち、４つ（ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、シクロホスファ
ミドおよびシスプラチン）は、用量応答関係によって示されるようにこの腫瘍に対してか
なりの作用を示し、（表１に記録する）ＭＴＤでは直線回帰による有意な勾配および約１
０日のかなり有意な増殖遅延を提供した。他の３つの化合物（カルボプラチン、エトポシ
ドおよびビンクリスチン）は本質的に不活性であり、個々の治療群は有意な作用を示さな
かった（しかし、カルボプラチンは直線回帰によって弱い正の用量応答を示した）。
【０１０１】
ＤＭＸＡＡ単独は、８０μｍｏｌ／ｋｇの単独薬剤としてかなりの作用を示し、一過的
な退行および３．５〜８．３日（全体平均は６．６±０．６日）の平均腫瘍増殖遅延を示
した。この用量のＤＭＸＡＡの同時投与は、ドキソルビシンの宿主毒性を増加し、化学療
法剤のＭＴＤは、組み合わせにおいて１用量レベル（１．３３倍）低下した（表１）。他
の化合物では、ＤＭＸＡＡの同時投与は正規のＭＴＤを変更しなかったが、組み合わせに
おいて体重低下が大きかったことによって示されるように、いくつかの追加の毒性が明ら
かになった。
【０１０２】
宿主毒性に対するこの小さな影響とは異なり、ＤＭＸＡＡの同時投与は、腫瘍増殖遅延
の大きな延長を生じた（表１）。ＤＭＸＡＡの寄与は、直線回帰によって各用量応答曲線
の勾配を求めることによって評価し、ＤＭＸＡＡのＤＭＦは、ＤＭＸＡＡを併用する場合
およびＤＭＸＡＡを併用しない場合の勾配の比として算出した。この基準によると、相乗
作用の大きさは、ビンクリスチン＞（カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミ
ド、エトポシド、ドキソルビシン）＞５−フルオロウラシルの順で低下した。これらの化
合物の各々については、後者を除いて、ＤＭＦは単一より有意に大きかった。別の基準と
して、組み合わせのＭＴＤで得られる最大腫瘍増殖遅延も、全ての化合物の相乗作用を示
し、増殖遅延は１５〜３０日であった。
【０１０３】
ＤＭＸＡＡおよびカルボプラチンの薬物動態：
薬物動態的な相互作用がＤＭＸＡＡとカルボプラチンの相乗的治療相互作用の基礎とな
るかどうかを推定するための研究を実施した。この研究は、治療についての研究と同じサ
イズのＭＤＡＨ−Ｍｃａ−４腫瘍を有するＣ3Ｈマウスにおいて実施した。カルボプラチ
ン（３１６μｍｏｌ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）の投与後の血漿からのＰｔのクリアランス（除タ
ンパク質後、ＩＣＰ−ＭＳによって測定）は２相性であり、ＤＭＸＡＡの同時投与による
影響を受けなかった（図２）。腫瘍中の総Ｐｔも２相性の動態を示し、ＤＭＸＡＡの同時
投与による影響を受けなかった。ＤＭＸＡＡの影響がないのは、直線の薬物動態の２コン
パートメントオープンモデルとして腫瘍の薬物動態を用いて血漿をモデル化することによ
って確認し、表２のモデルのパラメーターを提供し、ＤＭＸＡＡの有意な影響がないこと
を示した。
【０１０４】
この研究は、ＤＭＸＡＡなどの抗血管形成剤は、固形腫瘍を治療する際に従来の細胞毒
性薬剤と相乗的に併用する可能性を有するという仮説を試験している。この比較研究に使
用した早期継代乳癌ＭＤＡＨ−Ｍｃａ−４は、（単一薬剤投与を使用して）試験した細胞
毒性薬剤のほとんどに適度に不応性であったが、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル
、シクロホスファミドおよびシスプラチンに有意な応答を示した。ＤＭＸＡＡ単独は、こ
れら４つの薬剤とほぼ同じ大きさの単一薬剤として一定の作用を示したが、化学療法剤も
ＤＭＸＡＡも長期退行または治癒を示さなかった。
【０１０５】
しかし、ＤＭＸＡＡと細胞毒性薬剤の同時投与は応答の顕著な増加を生じた（図１）。
この相互作用は、ＤＭＸＡＡを追加する結果、細胞毒性薬剤の用量応答曲線の勾配の増加
に基づいて相乗性（超相加性：super-additive）であると分類することができる。この相
互作用は、ＤＭＦ（ＤＭＸＡＡを併用する場合およびＤＭＸＡＡを併用しない場合の直線
回帰勾配の比）として定量するとき、５−フルオロウラシルを除いて、全ての薬剤の単一
の場合より有意に大きかった。ＤＭＸＡＡとの相互作用は、単一薬剤の任意の作用を示さ
なかったいくつかの化合物に実質的な活性を生じたことは注目すべきである。
【０１０６】
【表１】
【０１０７】
【表２】
【実施例２】
【０１０８】
［材料と方法］
雌ＭＦ１ヌードマウスの右側横腹に５×１０6細胞を皮下注射することによって、ヒト
腫瘍異種移植片（ＰＳＮ１）を樹立した。ＰＳＮ１は膵臓癌である。治療前に、腫瘍を直
径６〜８ｍｍまで増殖させた（約０．１５ｃｍ3の体積）。治療日に各群の平均体積が統
計学的に差がないような方法で治療群を無作為に割り付けた。ＤＭＸＡＡおよびゲムシタ
ビン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ＆Ｃｏｍｐａｎｙ、インディアナ）を生理食塩液で稀釈し、側
方の尾静脈を介して、腫瘍を有するヌードマウスに静脈内注射した。組み合わせ治療のた
めに、２箇所の側方の尾静脈に逐次的に注射することによって２つの薬剤を投与した。対
照マウスは治療しなかった。
【０１０９】
腫瘍は、週に２〜３回、直行する３つの次元で測定し、体積は、治療日の体積と比較し
た腫瘍体積として表した。体積が少なくとも３倍になるまで腫瘍を測定した。エンドポイ
ントは、腫瘍体積が３倍になる時間とした。
【０１１０】
［結果］
以下の表は、カラムに見出し「中央値」、ＤＭＸＡＡを併用したゲムシタビンまたはＤ
ＭＸＡＡを併用しないゲムシタビンで治療したＰＳＮ１膵臓癌異種移植片の腫瘍体積が３
倍になる時間の中央値を示す。列の見出し「治療−対照」は、治療群の３倍になる時間マ
イナス対照群の３倍になる時間、すなわち、未治療の腫瘍を上回る薬剤または薬剤併用の
利点を示す。
【０１１１】
ゲムシタビンのデータは、体積が２倍になる時間および３倍になる時間として分析した
。両方の場合において、２つの薬剤の併用は相乗的であり、併用について治療マイナス対
照は、単独で投与した各薬剤の合計より大きかった。
【０１１２】
【表３】
【０１１３】
【表４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を治療する方法であって、治療を必要としているヒトを含む哺乳類に有効量のＤＭＸ
ＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルを投与するステップと、白金化合
物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害
剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される有効量の化合物を同時ま
たは逐次的に投与するステップとを含む方法。
【請求項２】
前記ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビ
ンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代
謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物とを、増強作用が生
じる比率で投与する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビ
ンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代
謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物とを同時に投与する
請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビ
ンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代
謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物を逐次的に投与する
請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラ
ーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が
、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスフ
ァミド、エトポシド、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびイリノテカンから選択され
る化合物である請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラ
ーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が
、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスフ
ァミド、エトポシド、ビンクリスチンおよびドキソルビシンから選択される化合物である
請求項５に記載の方法。
【請求項７】
癌を治療するための、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイ
クリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選
択される化合物を同時または逐次投与するための医薬品を製造するためのＤＭＸＡＡまた
はその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルの使用。
【請求項８】
癌を治療するための、ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと
同時または逐次投与するための医薬品を製造するための白金化合物、ビンカアルカロイド
、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびト
ポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物の使用。
【請求項９】
前記ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビ
ンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代
謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物とが、増強作用を示
す比率で存在する請求項７または８に記載の使用。
【請求項１０】
前記ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビ
ンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代
謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物とを同時に投与する
請求項７〜９のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
前記ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビ
ンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代
謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物とを逐次的に投与す
る請求項７〜９のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラ
ーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が
、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスフ
ァミド、エトポシド、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびイリノテカンから選択され
る化合物である請求項７〜１１のいずれかに記載の使用。
【請求項１３】
白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラ
ーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が
、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスフ
ァミド、エトポシド、ビンクリスチンおよびドキソルビシンから選択される化合物である
請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカ
アルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮
抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物との組み合わせ。
【請求項１５】
前記ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビ
ンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代
謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物とが、増強作用を示
す比率で存在する請求項１４に記載の組み合わせ。
【請求項１６】
白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラ
ーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が
、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスフ
ァミド、エトポシド、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびイリノテカンから選択され
る化合物である請求項１４または１５に記載の組み合わせ。
【請求項１７】
白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラ
ーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が
、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスフ
ァミド、エトポシド、ビンクリスチンおよびドキソルビシンから選択される化合物である
請求項１６に記載の組み合わせ。
【請求項１８】
ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカ
アルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮
抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物との組み合わせを、１つ以上
の薬学的に許容可能な担体と関連させて含む医薬製剤。
【請求項１９】
前記製剤が静脈内投与用に適用される請求項１８に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
前記ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビ
ンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代
謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物とが、増強作用を示
す比率で存在する請求項１８または１９に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラ
ーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が
、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスフ
ァミド、エトポシド、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびイリノテカンから選択され
る化合物である請求項１８〜２０のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２２】
白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラ
ーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が
、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスフ
ァミド、エトポシド、ビンクリスチンおよびドキソルビシンから選択される化合物である
請求項２１に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカ
アルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮
抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物との組み合わせに、１つ以上
の薬学的に許容可能な担体を関連させるステップを含む、医薬製剤の調製方法。
【請求項２４】
前記ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビ
ンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代
謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物とが、増強作用を示
す比率で存在する請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラ
ーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が
、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスフ
ァミド、エトポシド、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびイリノテカンから選択され
る化合物である請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラ
ーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が
、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスフ
ァミド、エトポシド、ビンクリスチンおよびドキソルビシンから選択される化合物である
請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカ
アルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮
抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物とを、別個に投与するために
関連して含むキット。
【請求項２８】
前記ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビ
ンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代
謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物とが、増強作用を示
す比率で存在する請求項２７に記載のキット。
【請求項２９】
白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラ
ーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が
、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスフ
ァミド、エトポシド、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびイリノテカンから選択され
る化合物である請求項２７または２８に記載のキット。
【請求項３０】
白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラ
ーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が
、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスフ
ァミド、エトポシド、ビンクリスチンおよびドキソルビシンから選択される化合物である
請求項２９に記載のキット。
【請求項１】
癌を治療する方法であって、治療を必要としているヒトを含む哺乳類に有効量のＤＭＸ
ＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルを投与するステップと、白金化合
物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害
剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される有効量の化合物を同時ま
たは逐次的に投与するステップとを含む方法。
【請求項２】
前記ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビ
ンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代
謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物とを、増強作用が生
じる比率で投与する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビ
ンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代
謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物とを同時に投与する
請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビ
ンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代
謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物を逐次的に投与する
請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラ
ーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が
、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスフ
ァミド、エトポシド、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびイリノテカンから選択され
る化合物である請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラ
ーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が
、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスフ
ァミド、エトポシド、ビンクリスチンおよびドキソルビシンから選択される化合物である
請求項５に記載の方法。
【請求項７】
癌を治療するための、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイ
クリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選
択される化合物を同時または逐次投与するための医薬品を製造するためのＤＭＸＡＡまた
はその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルの使用。
【請求項８】
癌を治療するための、ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと
同時または逐次投与するための医薬品を製造するための白金化合物、ビンカアルカロイド
、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびト
ポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物の使用。
【請求項９】
前記ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビ
ンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代
謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物とが、増強作用を示
す比率で存在する請求項７または８に記載の使用。
【請求項１０】
前記ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビ
ンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代
謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物とを同時に投与する
請求項７〜９のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
前記ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビ
ンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代
謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物とを逐次的に投与す
る請求項７〜９のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラ
ーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が
、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスフ
ァミド、エトポシド、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびイリノテカンから選択され
る化合物である請求項７〜１１のいずれかに記載の使用。
【請求項１３】
白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラ
ーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が
、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスフ
ァミド、エトポシド、ビンクリスチンおよびドキソルビシンから選択される化合物である
請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカ
アルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮
抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物との組み合わせ。
【請求項１５】
前記ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビ
ンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代
謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物とが、増強作用を示
す比率で存在する請求項１４に記載の組み合わせ。
【請求項１６】
白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラ
ーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が
、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスフ
ァミド、エトポシド、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびイリノテカンから選択され
る化合物である請求項１４または１５に記載の組み合わせ。
【請求項１７】
白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラ
ーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が
、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスフ
ァミド、エトポシド、ビンクリスチンおよびドキソルビシンから選択される化合物である
請求項１６に記載の組み合わせ。
【請求項１８】
ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカ
アルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮
抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物との組み合わせを、１つ以上
の薬学的に許容可能な担体と関連させて含む医薬製剤。
【請求項１９】
前記製剤が静脈内投与用に適用される請求項１８に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
前記ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビ
ンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代
謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物とが、増強作用を示
す比率で存在する請求項１８または１９に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラ
ーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が
、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスフ
ァミド、エトポシド、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびイリノテカンから選択され
る化合物である請求項１８〜２０のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２２】
白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラ
ーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が
、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスフ
ァミド、エトポシド、ビンクリスチンおよびドキソルビシンから選択される化合物である
請求項２１に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカ
アルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮
抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物との組み合わせに、１つ以上
の薬学的に許容可能な担体を関連させるステップを含む、医薬製剤の調製方法。
【請求項２４】
前記ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビ
ンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代
謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物とが、増強作用を示
す比率で存在する請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラ
ーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が
、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスフ
ァミド、エトポシド、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびイリノテカンから選択され
る化合物である請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラ
ーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が
、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスフ
ァミド、エトポシド、ビンクリスチンおよびドキソルビシンから選択される化合物である
請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカ
アルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮
抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物とを、別個に投与するために
関連して含むキット。
【請求項２８】
前記ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビ
ンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代
謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物とが、増強作用を示
す比率で存在する請求項２７に記載のキット。
【請求項２９】
白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラ
ーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が
、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスフ
ァミド、エトポシド、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびイリノテカンから選択され
る化合物である請求項２７または２８に記載のキット。
【請求項３０】
白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラ
ーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が
、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスフ
ァミド、エトポシド、ビンクリスチンおよびドキソルビシンから選択される化合物である
請求項２９に記載のキット。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２０１０−２７０１２４（Ｐ２０１０−２７０１２４Ａ）
【公開日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１０−１５１１１５（Ｐ２０１０−１５１１１５）
【出願日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【分割の表示】特願２００３−５２４５６７（Ｐ２００３−５２４５６７）の分割
【原出願日】平成１４年９月３日（２００２．９．３）
【出願人】（５９８１７６５６９）キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド (57)
【氏名又は名称原語表記】ＣＡＮＣＥＲ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＬＩＭＩＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１５１１１５（Ｐ２０１０−１５１１１５）
【出願日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【分割の表示】特願２００３−５２４５６７（Ｐ２００３−５２４５６７）の分割
【原出願日】平成１４年９月３日（２００２．９．３）
【出願人】（５９８１７６５６９）キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド (57)
【氏名又は名称原語表記】ＣＡＮＣＥＲ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＬＩＭＩＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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