抗血小板薬及び酸阻害薬を含む経口剤形
本開示は、抗血小板薬及び酸阻害薬を含む経口剤形、並びに抗血小板薬及び酸阻害薬で対象を治療する方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願の相互参照)
本出願は、すべての目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれている2006年6月9日出願の米国仮特許出願第60/812,326号及び2006年4月4日出願の同第60/789,543号の優先権を主張するものである。
(発明の分野)
本教示は、抗血小板薬及び酸阻害薬の共投与、並びに抗血小板薬に関連する胃腸障害を予防又は軽減するための抗血小板薬と酸阻害薬との組合せを含有する経口剤形に関する。
【背景技術】
【０００２】
(発明の背景)
血栓障害は、血管の血流を局部的に妨害する血栓の形成、下流への血液流を塞ぐ分離及び塞栓形成を特徴とする。血栓障害は、工業化社会における大きな死亡原因である。血小板凝集を減少させ、血栓形成を阻害する抗血小板薬は、血栓障害の治療及び予防に有益であることが示された。
【０００３】
現在、広く利用可能な多くの抗血小板薬が存在するが、たいていの抗血小板薬物には副作用が伴う。例えば、アスピリン及びクロピドグレルなどの抗血小板薬の投与は、潰瘍及び胃腸出血などの胃腸障害に関連づけられてきた。加えて、クロピドグレルなどの抗血小板薬の投与により、潰瘍発生刺激の潰瘍発生効果を受けやすくなる患者もいる。これらの胃腸障害の発生に寄与する大きな要因は、胃及び小腸上部における酸の存在であると思われる。潰瘍及び胃腸出血に関連するメカニズムは、完全に把握されていないが、例えば、ストレス、アルコール刺激、ピロリ菌感染及びアスピリンなどの非ステロイド性抗炎症薬の副作用を含む潰瘍の多くの原因がある。長期的な抗血小板薬治療を必要とする患者は、胃腸障害により当該治療を中断し、又は受け入れなくなることもあり、その結果、患者は有益な抗血小板薬治療を奪われる。抗血小板薬の使用に伴う胃腸障害を軽減又は解消するための経口医薬組合せ製剤が必要とされる。
【発明の開示】
【０００４】
(発明の要旨)
本開示は、「活性体」と呼ばれる活性薬として抗血小板薬と酸阻害薬との組合せを含む経口剤形に関する。いくつかの実施態様において、経口剤形は、アデノシン二リン酸アンタゴニストと酸阻害薬との組合せを含む。経口剤形は、プロトンポンプ阻害薬、H2遮断薬及びアルカリ化薬を含むが、それらに限定されない様々な酸阻害薬を含むことができる。いくつかの実施態様において、経口剤形及び/又は活性体は、少なくとも部分的に腸溶コーティングされている。
【０００５】
いくつかの実施態様において、経口剤形は、クロピドグレル又はプラスグレルと酸阻害薬との組合せを含む。より具体的な実施態様において、経口剤形は、クロピドグレル又はプラスグレルとプロトンポンプ阻害薬との組合せを含む。さらに別の具体的な実施態様において、経口剤形は、クロピドグレル又はプラスグレルと、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール及びパントプラゾールから選択される構成要素であるプロトンポンプ阻害薬との組合せを含む。さらに別の具体的な実施態様において、経口剤形は、クロピドグレル又はプラスグレルとオメプラゾールとの組合せを含む。さらに別の具体的な実施態様において、経口剤形は、単一の単位である。さらに別の具体的な実施態様において、経口剤形は、2つの単位である。
【０００６】
いくつかの実施態様において、経口剤形は、アスピリンとクロピドグレル又はプラスグレルとの組合せと、酸阻害薬との組合せを含む。より具体的な実施態様において、経口剤形は、アスピリン、クロピドグレル又はプラスグレル及びプロトンポンプ阻害薬を含む。さらに別の具体的な実施態様において、経口剤形は、クロピドグレル又はプラスグレルと、アスピリン並びにオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール及びパントプラゾールから選択される構成要素であるプロトンポンプ阻害薬との組合せを含む。さらに別の具体的な実施態様において、経口剤形は、クロピドグレル又はプラスグレルとアスピリン及びオメプラゾールとの組合せを含む。前記経口剤形におけるアスピリンの投与量を血小板に対するその効果に応じて選択することができる。
【０００７】
経口剤形を、硬質殻カプセル及び軟質殻カプセルを含むカプセル;胃内崩壊、経口投与可能、発泡性及び放出改質錠剤を含む錠剤;顆粒剤;液剤;懸濁剤;粉剤;ゲル剤;経口投与可能なフィルム剤;並びに当該技術分野で知られている他の製剤として処方することができる。いくつかの実施態様において、経口剤形は、腸溶コーティングを含む。いくつかの実施態様において、腸溶コーティングは、(例えば、顆粒剤へのコーティングにおいて)酸阻害薬を包囲して、それを経口剤形における抗血小板薬から隔離する。他の実施態様において、腸溶コーティングは、経口剤形における抗血小板薬を包囲する。さらに他の実施態様において、腸溶コーティングは、経口剤形における酸阻害薬及び抗血小板薬の両方を包囲する。いくつかの実施態様において、腸溶コーティングは、酸阻害薬の本質的にすべてを包囲する。他の実施態様において、腸溶コーティングは、抗血小板薬の本質的にすべてを包囲する。さらに他の実施態様において、腸溶コーティングは、経口剤形における酸阻害薬及び抗血小板薬の両方の本質的にすべてを包囲する。他の実施態様において、経口剤形は、腸溶コーティングを含まない。他の実施態様において、経口剤形は、腸溶コーティングが実質的にない。
【０００８】
本発明は、また、本明細書に記載されている経口剤形を使用する抗血小板治療に伴う副作用から胃腸管を保護する方法に関する。本発明は、また、抗血小板薬及び酸阻害薬を共投与することによる抗血小板治療に伴う副作用から胃腸管を保護する方法に関する。本教示のこれら及び他の特徴は、本明細書に記載される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
(発明の詳細な説明)
本明細書に用いられているように、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈がそうでないことを明記している場合を除いて、複数のものを含む。例えば、「活性薬」の言及は、単一の活性薬並びに2つ以上の異なる活性薬の組合せを含む。本教示は、本明細書に開示されている具体的な剤形又は担体等に限定されず、それなりに異なっていてもよいことを理解すべきである。
【００１０】
（定義）
本明細書に用いられているように、以下の用語は、以下の意味を有する。
「酸阻害薬」という語句は、胃酸分泌を抑制又は低減することが可能な薬剤を意味し、胃酸の減少又は中和を含む。「酸阻害薬」という用語は、可逆プロトンポンプ阻害薬及び不可逆プロトンポンプ阻害薬を含むプロトンポンプ阻害薬、H2遮断薬並びにアルカリ化薬を含むが、それらに限定されない。
【００１１】
「アルカリ化薬」という語句は、対象に経口投与された後に、対象の胃内のpHを上昇させる制酸薬を含む医薬として許容し得る賦形剤を意味する。
薬物又は薬理的に活性の薬剤の「有効量」又は「治療有効量」という用語は、無毒であるが、所望の効果を与えるのに十分な薬物又は薬剤の量を指す。本開示の経口剤形において、組合せの1つの活性体の「有効量」は、組合せの他の活性体と併用すると、所望の効果を与えるのに有効であるその活性体の量を指す。「有効」な量は、個体の年齢及び全体的な状態、特定の活性薬に応じて対象毎に異なり、任意の個々の事例における適切な「有効」量は、慣例の実験を用いて当業者が決定できる。抗血小板薬(例えばクロピドグレル)又はアスピリンでは、治療有効量は、(例えば、クロピドグレルによって生じる軽減と類似する範囲で)患者におけるアテローム血栓性事象を軽減するのに十分な量である。プロトンポンプ阻害薬 (PPI)では、治療有効量は、知られているPPI、例えばオメプラゾールに対して治療的に有用であると考えられる量、典型的には、患者個体群にわたり、PPIの最大効果で少なくとも平均で20%胃酸分泌量を減少させるのに十分な量である。
【００１２】
「抗血小板薬」という語句は、血小板の活性化、凝集及び/又は接着を抑制する、アスピリンなどの非ステロイド性抗炎症薬 (NSAID)以外の任意の化合物を指し、活性を有する化合物のすべての医薬として許容し得る塩、プロドラッグ、例えばエステル、及び水和物を含む溶媒和物形態を含むことを意図し、1つ以上のキラル中心を有する化合物がラセミ体、ラセミ混合物及び個々のジアステレオ異性体又は鏡像異性体として存在することができ、すべての当該異性体及びそれらの混合物が含まれ、あらゆる結晶性多形体、共晶体及び非晶形が含まれる。
【００１３】
「医薬として許容し得る」という語句は、医学的判断の範囲内で、例えば、過度の毒性、刺激及びアレルギー反応等の望ましくない生物学的効果を引き起こすことなくヒトへの使用に好適である成分又は化合物を指す。
「経口剤形」という語句は、口腔を介して対象に投与される任意の医薬組成物を意味し、1つ以上の抗血小板薬及び1つ以上の酸阻害薬が、所望により1つ以上のさらなる薬物と組み合わせて同時に投与される。代表的な経口剤形としては、錠剤、カプセル、フィルム剤、粉剤、サシェ剤、顆粒剤、液剤、固形剤、懸濁剤、又は共投与のために一緒に梱包された2つ以上の異なる単位(例えば、異なる活性体を含む顆粒剤、錠剤及び/又はカプセル)並びに当該技術分野で知られている他の製剤が挙げられる。経口剤形は、1個、2個、3個、4個、5個又は6個単位であり得る。経口剤形が多数の単位を有する場合は、単位のすべてが単一のパッケージ(例えば、ボトル又はブリスターパックなどの他の形のパッケージ)に含められる。経口剤形が単一の単位を有する場合は、単一のパッケージに含まれていてもよいし、含まれていなくてもよい。好ましい実施態様において、経口剤形は、1単位、2単位又は3単位である。特に好ましい実施態様において、経口剤形は、1単位である。
【００１４】
「単位」という語句は、本明細書に用いられているように、経口剤形を含む個別の摂取対象物体の数を指す。いくつかの実施態様において、経口剤形は、1つのカプセルに含まれた抗血小板薬及び酸阻害薬を含む。これは、カプセルの内部に活性成分の多数の個別の顆粒剤が含まれるか否かにかかわらず、単一単位である。例えば、いくつかの実施態様において、経口剤形は、抗血小板薬、酸阻害薬、及び所望により1つのカプセルに含まれたアスピリンを含む。これも単一の単位である。いくつかの実施態様において、経口剤形は、1つのカプセルに抗血小板薬及びアスピリンを含み、第2のカプセルに酸阻害薬を含む。これも2つのカプセル又は錠剤などの2単位の経口剤形であるため、当該単位は、単一のパッケージに含まれる。したがって、「単位」という用語は、物体の内部構成要素でなく、患者が摂取する物体を指す。
【００１５】
「活性成分」、「治療薬」、「活性体」又は「活性薬」という語句は、標的とする障害、疾患又は状態を治療するのに有効であり得る化学物質を意味する。
「治療有効量」という語句は、標的とする障害、疾患又は状態を治療するのに有効な抗血小板薬又は酸阻害薬などの治療薬の十分な量を意味する。
【００１６】
「基体」という用語は、経口剤形におけるビーズ、粒子、顆粒及びペレット等の医薬として許容し得る微粒子材料を指す。
「実質的にない」という用語は、本明細書に用いられているように、その物質を全く含まない、又は組成物が意図する任意の既知の目的のためのその物質の治療有効量未満の量を含む組成物を指す。
【００１７】
「本質的にすべて」という用語は、本明細書に用いられているように、組成物の構成要素の少なくとも90%、少なくとも93%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%から選択される構成要素が、記載される特性を有する組成物を指す。例えば、組成物における酸阻害薬の「本質的にすべて」が腸溶コーティングされる場合は、組成物の酸阻害薬分子の少なくとも90%、少なくとも93%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%が腸溶コート内に含まれる。
【００１８】
「胃腸障害」という用語は、本明細書に用いられているように、対象/患者の胃腸系を冒す状態を指す。胃腸障害の例としては、限定することなく、過剰の酸の存在及び/又は分泌、胃出血、潰瘍前病変、並びに胃潰瘍及び十二指腸潰瘍を含む消化性潰瘍、出血消化性潰瘍、ストレス性潰瘍、吻合部潰瘍、難治性潰瘍、食道潰瘍、H.ピロリ(H. pylori)等の細菌誘発潰瘍、真菌誘発潰瘍及びウィルス誘発潰瘍等の潰瘍が挙げられる。
【００１９】
（I.経口剤形）
本開示は、血小板凝集を抑制し、凝血カスケードが活性化されるプロトロンビン及びトロンビン状態から生じる疾患を治療し、心臓血管疾患のリスクを低下させ、かつ抗血小板薬に伴う胃腸障害を軽減するための経口剤形及びその使用を提供する。
本明細書に提示されている経口剤形を経口投与に好適な任意の形で投与することができる。経口剤形は、抗血小板薬と酸阻害薬との組合せを含む。典型的な実施態様において、経口剤形は、抗血小板薬である第1の活性成分の治療有効量及び酸阻害薬である第2の活性成分の治療有効量を含む。典型的な実施態様において、経口剤形は、アスピリンを含まない。典型的な実施態様において、経口剤形は、アスピリンが実質的にない。別の典型的な実施態様において、経口剤形は、非アスピリンNSAIDを含まない。別の典型的な実施態様において、経口剤形は、非アスピリンNSAIDが実質的にない。さらなる典型的な実施態様において、経口剤形は、第3の活性成分の治療有効量をさらに含まない。さらなる典型的な実施態様において、経口剤形は、単一単位である。さらなる実施態様において、経口剤形は、2単位であり、第1の単位が前記抗血小板薬を含み、第2の単位が前記酸阻害薬を含む。
【００２０】
（I.a)抗血小板薬）
血小板凝集阻害薬様活性を有する任意の化合物を本発明の経口剤形に使用することができる。本発明の経口剤形に使用できる抗血小板薬の非限定的な例としては、アデノシン二リン酸 (ADP)アンタゴニスト又はP2Y12アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ (PDE)阻害薬、アデノシン再取込み阻害薬、ビタミンKアンタゴニスト、ヘパリン、ヘパリン類似体、直接的トロンビン阻害薬、糖タンパク質IIB/IIIA阻害薬、抗凝血酵素、並びにそれらの医薬として許容し得る塩、異性体、鏡像異性体、非晶質形を含む多形体結晶形、溶媒和物、水和物、共晶体、錯体、活性代謝物質、活性誘導体及び変態及びプロドラッグ等が挙げられる。実施例のセクションを除いて、抗血小板薬又は具体的な抗血小板薬化合物、例えば、クロピドグレルの本明細書における言及は、薬剤若しくは薬物そのもの及び以上に記載したような薬剤若しくは薬物の活性形態を包括する。本明細書に用いられているように、「抗血小板薬」という用語は、アスピリン及び非アスピリンNSAIDを含まない。
【００２１】
ADPアンタゴニスト又はP2Y12アンタゴニストは、血小板細胞膜上のADP受容体を遮断する。このP2Y12受容体は、血小板凝集、すなわちフィブリンによる血小板の架橋において重要である。この受容体の遮断は、糖タンパク質IIb/IIIa経路の活性化を遮断することによって血小板凝集を抑制する。典型的な実施態様において、抗血小板薬は、ADPアンタゴニスト又はP2Y12アンタゴニストである。別の典型的な実施態様において、抗血小板薬は、チエノピリジンである。別の典型的な実施態様において、ADPアンタゴニスト又はP2Y12アンタゴニストは、チエノピリジンである。
【００２２】
別の典型的な実施態様において、ADPアンタゴニスト又はP2Y12アンタゴニストは、スルフィンピラゾン、チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル、R-99224(Sankyoが提供するプラスグレルの活性代謝物質)、R-1381727、R-125690(Lilly)、C-1330-7、C-50547(Millennium Pharmaceuticals)、INS-48821、INS-48824、INS-446056、INS-46060、INS-49162、INS-49266、INS-50589(Inspire Pharmaceuticals)及びSch-572423(Schering Plough)から選択される構成要素である。別の典型的な実施態様において、ADPアンタゴニスト又はP2Y12アンタゴニストは、塩酸チクロピジン(TICLID(商標))である。別の典型的な実施態様において、ADPアンタゴニスト又はP2Y12アンタゴニストは、スルフィンピラゾン、チクロピジン、AZD6140、クロピドグレル、プラスグレル及びそれらの混合物から選択される構成要素である。別の典型的な実施態様において、ADPアンタゴニスト又はP2Y12アンタゴニストは、クロピドグレルである。別の典型的な実施態様において、クロピドグレルの治療有効量は、約50mgから約100mgである。別の典型的な実施態様において、クロピドグレルの治療有効量は、約65mgから約80mgである。別の典型的な実施態様において、ADPアンタゴニスト又はP2Y12アンタゴニストは、重硫酸クロピドグレル(PLAVIX(商標))、硫酸水素クロピドグレル、臭化水素酸クロピドグレル、メシル酸クロピドグレル、カングレロル四ナトリウム(AR-09931 MX)、ARL67085、AR-C66096、AR-C126532及びAZD-6140(AstraZeneca)から選択される構成要素である。別の典型的な実施態様において、ADPアンタゴニスト又はP2Y12アンタゴニストは、プラスグレルである。別の典型的な実施態様において、プラスグレルの治療有効量は、約1mgから約20mgである。別の典型的な実施態様において、クロピドグレルの治療有効量は、約4mgから約11mgである。別の典型的な実施態様において、ADPアンタゴニスト又はP2Y12アンタゴニストは、クロピドグレル、チクロピジン、スルフィナピラゾン、AZD6140、プラスグレル及びそれらの混合物から選択される構成要素である。
【００２３】
PDE阻害薬は酵素ホスホジエステラーゼ (PDE)の5種のサブタイプの1種以上を遮断し、それぞれのPDEサブタイプによる細胞内の第2のメッセンジャー、環式アデノシン一リン酸 (cAMP)及び環式一リン酸グアノシン (cGMP)の不活性化を防止する薬物である。典型的な実施態様において、抗血小板薬は、PDE阻害薬である。典型的な実施態様において、抗血小板薬は、選択的cAMP PDE阻害薬である。典型的な実施態様において、PDE阻害薬はシロスタゾル(Pletal(商標))である。
【００２４】
アデノシン再取込み阻害薬は、血小板、赤血球及び内皮細胞へのアデノシンの細胞的再取込みを防止して、アデノシンの細胞外濃度を増加させる。これらの化合物は、血小板凝集を抑制し、血管拡張を生じさせる。典型的な実施態様において、抗血小板薬は、アデノシン再取込み阻害薬である。典型的な実施態様において、アデノシン再取込み阻害薬は、ジピリダモール(Persantine(商標))である。
【００２５】
血栓症(血管において不適切な凝血)を停止させるためにビタミンK阻害薬が人に与えられる。これは、羅患しやすい人における深在静脈血栓症、肺塞栓症、心筋梗塞及び卒中の一次的及び二次的な予防に有用である。典型的な実施態様において、抗血小板薬は、ビタミンK阻害薬である。典型的な実施態様において、ビタミンK阻害薬は、アセノクマロール、クロリンジオン、ジクマロール(Dicoumarol)、ジフェナジオン、エチルビスクムアセテート、フェンプロクモン、フェニンジオン、チオクロマロール及びワーファリンから選択される構成要素である。
【００２６】
ヘパリンは、通常はブタの腸から作られる生体物質である。それは、トロンビンを凝血させないようにする抗トロンビンIIIを活性化することによって機能する。典型的な実施態様において、抗血小板薬は、ヘパリン又はヘパリンのプロドラッグである。典型的な実施態様において、抗血小板薬は、ヘパリン類似体又はヘパリン類似体のプロドラッグである。典型的な実施態様において、ヘパリン類似体は、抗トロンビンIII、ベミパリン、ダルテパリン、ダナパロイド、エノキサパリン、フォンダパリヌクス(皮下)、ナドロパリン、パルナパリン、レビパリン、スロデキシド及びチンザパリンから選択される構成要素である。
【００２７】
直接トロンビン阻害薬(DTI)は、酵素トロンビンを直接阻害する(凝血を遅延させる)抗凝血薬として作用する医薬類である。典型的な実施態様において、抗血小板薬は、DTIである。別の典型的な実施態様において、DTIは一価である。別の典型的な実施態様において、DTIは二価である。典型的な実施態様において、DTIは、ヒルジン、ビバルリジン(IV)、レピルジン、デシルジン、アルガトロバン(IV)、ダビガトラン、ダビガトランエテキシラート(経口製剤)、メラガトラン、キシメラガトラン(経口製剤であるが肝臓合併症)及びそれらのプロドラッグから選択される構成要素である。
【００２８】
糖タンパク質IIB/IIA阻害薬は、血小板の表面上のGpIIb/IIIa受容体を阻害することで、血小板凝集及び血栓形成を防止することによって機能する。典型的な実施態様において、抗血小板薬は、糖タンパク質IIB/IIIA阻害薬である。典型的な実施態様において、糖タンパク質IIB/IIA阻害薬は、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン及びそれらのプロドラッグから選択される構成要素である。これらの薬物は、専ら静脈内投与されるため、糖タンパク質IIB/IIA阻害薬のプロドラッグは、経口投与に有用である。
【００２９】
抗凝血酵素を本発明に使用することもできる。典型的な実施態様において、抗血小板薬は、経口投与に好適な形の抗凝血酵素である。別の典型的な実施態様において、抗凝血酵素は、アルテプラーゼ、アンクロド、アニストレプラーゼ、ブリナーゼ、ドロトレコギンアルファ、フィブリノリシン、タンパク質C、レテプラーゼ、サルプラーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ、ウロキナーゼから選択される構成要素である。
【００３０】
典型的な実施態様において、抗血小板薬は、アロキシプリン、ベラプロスト、カルバサラートカルシウム、クロリクロメン、デフィブロチド、ジタゾール、エポプロステノール、インドブフェン、イロプロスト、ピコタミド、リバロキサバン(経口FXa阻害薬)、トレプロスチニル、トリフルサル又はそれらのプロドラッグから選択される構成要素である。
【００３１】
（I.b)酸阻害薬）
酸阻害薬様活性を有する任意の化合物を本発明の経口剤形における酸阻害薬として使用することができる。本発明の経口剤形に使用できる酸阻害薬の非限定的な例としては、プロトンポンプ阻害薬、H2遮断薬及びアルカリ化薬が挙げられる。
典型的な実施態様において、酸阻害薬は、可逆プロトンポンプ阻害薬及び不可逆プロトンポンプ阻害薬の両方を含むプロトンポンプ阻害薬活性を有する。プロトンポンプ阻害薬の好適な非限定手例としては、それらの医薬として許容し得る塩、異性体、鏡像異性体、誘導体、プロドラッグ、結晶多形体、非晶質変態、溶媒和物及び水和物、共晶体、錯体並びにそれらの組合せも含めて、オメプラゾール(Prilosec(商標))、エソメプラゾール(Nexium(商標))、ランソプラゾール(Prevacid(商標))、レミノプラゾール、ラベプラゾール(Aciphex(商標))、パントプラゾール(Protonix(商標))、ヒドロキシオメプラゾール、パリプラゾール、ドントプラゾール、ハベプラゾール、ペリプラゾール、ランソプラゾール、テナトプラゾール(ベナトプラゾール)、イラプラゾール、プロメプラゾール、IY-81149、AZD-8065、ヒドロキシランソプラゾールが挙げられる。実施例のセクションを除いて、酸阻害薬又は具体的な酸阻害薬化合物、例えばオメプラゾールの言及は、薬剤若しくは薬物そのもの、及び以上に記載したような薬剤又は薬物の活性形態を包括する。
【００３２】
別の典型的な実施態様において、プロトンポンプ阻害薬は、オメプラゾール、ラベパゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール及びランソプラゾールから選択される構成要素である。別の典型的な実施態様において、プロトンポンプ阻害薬は、オメプラゾール及びエソメプラゾールから選択される構成要素である。別の典型的な実施態様において、プロトンポンプ阻害薬は、オメプラゾール及びエソメプラゾールから選択される構成要素であり、前記第2の成分の治療有効量は、約10mgから約80mgである。別の典型的な実施態様において、オメプラゾールの治療有効量は、約10mgから約80mgであり、エソメプラゾールの治療有効量は、約10mgから約40mgである。
【００３３】
上記の化合物に加えて、酸阻害薬は、胃酸分泌に関与する酵素、H+/K+ ATPアーゼに可逆的に結合する化合物、所謂「可逆プロトンポンプ阻害薬」を含むことができる。好適な非限定例としては、それらの医薬として許容し得る塩、異性体、鏡像異性体、多形体、溶媒和物、水和物、非晶質変態、共晶体、誘導体並びにそれらの組合せも含めて、Sch-28080(Schering Plough);Sch-32651(Schering Plough)、AZD-0865、AR-H047108、CS-526、プマプラゾール、レバプラザン(WO 1998018784;US 6,252,076;US 5,990,311及びUS 5,750,531参照)、ソラプラザン(W09605177及びW09605199)、H-335/25(AstraZeneca)及びSK&F-96067(GlaxoSmithKline)並びに例えば文献米国特許第4,833,149号、米国特許第5,041,442号、米国特許第4,464,372号、米国特許第6,132,768号に開示されている可逆プロトンポンプ阻害薬が挙げられる。
【００３４】
酸阻害薬のさらなる好適な非限定例としては、それらの医薬として許容し得る塩、異性体、鏡像異性体、多形体、非晶質変態、共晶体、溶媒和物、水和物、誘導体並びにそれらの組合せも含めて、SK&F-95601、SK&F-96067及びSK&F-97574(GlaxoSinithKline)、NC-1300及びNC-1300-B(Nippon Chemiphar);Hoe-731(サビプラゾール)(Sanofi-Aventis);IY-81149(ハプラゾール);H-405/02(AstraZeneca);CS-526及びR-105266(Novartis;Sankyo;Ube);TY-11345又はネパプラゾールナトリウム(Toa Eiyo);BY-841(Altana Pharma)及びTu-199(TAP;Takeda)が挙げられる。
【００３５】
酸阻害薬は、H2遮断薬又はH2アンタゴニスト活性を有する任意の化合物を含むこともできる。好適な非限定例としては、ラニチジン、シメチジン、ニザチジン、ファモチジン、ロキサチジン並びにそれらの医薬として許容し得る塩、異性体、多形体、非晶質変態、共晶体、誘導体、プロドラッグ、鏡像異性体、溶媒和物、水和物及びそれらの組合せが挙げられる。
【００３６】
経口剤形の酸阻害薬は、アルカリ化活性を有する任意の化合物を含むこともできる。本開示のアルカリ化剤は、酸性水溶液のpHを上昇させ、例えば、制酸薬並びに他の医薬として許容し得る有機及び無機塩基、有機及び無機強酸の塩、有機及び無機弱酸の塩及び緩衝剤を含む。
アルカリ化剤の好適な非限定例は、例えば、水溶液において約pH7を超えるpHを有する塩基化合物であり、金属塩、例えば、炭酸アルミニウム(Basajel)、珪酸アルミニウムマグネシウムなどのアルミニウム塩;炭酸マグネシウム、三珪酸マグネシウム、珪酸アルミニウムマグネシウム、ステアリン酸マグネシウムなどのマグネシウム塩;炭酸カルシウムなどのカルシウム塩;重炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウムなどの重炭酸塩;一塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム (TSP)、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウムなどのリン酸塩;水酸化アルミニウム、水酸化ナトリウム、中級水酸化マグネシウムなどの金属水酸化物;酸化マグネシウムなどの金属酸化物;N-メチルグルカミン;アルギニン及びその塩;ハイドロタルサイト(Talcid);次サリチル酸ビスマス(PeptoBismol)などのビスマス塩;マガルドレート;シメチコン(Pepsil);モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン及びトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(TRIS)などのアミン;並びにそれらの組合せを含むが、それらに限定されない。
【００３７】
本明細書における酸阻害薬、異なる酸阻害薬類、例えば、タンパク質ポンプ阻害薬、及び当該類に含まれる具体的な化合物の言及は、阻害薬、阻害薬類及び化合物、並びにそれらの医薬として許容し得る塩、異性体、鏡像異性体、非晶質形を含む多形体結晶形、溶媒和物、水和物、共晶体、錯体、活性代謝物質、活性誘導体及び変態及びプロドラッグ等を包括する。本明細書における酸阻害薬、又は具体的な酸阻害薬、例えばオメプラゾールの言及は、薬剤若しくは薬物そのもの、及び以上に記載したような薬剤若しくは薬物の活性形態を包括する。
【００３８】
（I.c)抗血小板薬と酸阻害薬との具体的な組合せ）
典型的な実施態様において、本発明は、アデノシン二リン酸アンタゴニストの治療有効量及び不可逆プロトンポンプ阻害薬の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、アデノシン二リン酸アンタゴニストの治療有効量及び可逆プロトンポンプ阻害薬の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、アデノシン二リン酸アンタゴニストの治療有効量及びH2遮断薬の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、アデノシン二リン酸アンタゴニストの治療有効量及びアルカリ化薬の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンの治療有効量をさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDの治療有効量をさらに含む。
【００３９】
（I.c1)アデノシンニリン酸阻害薬とプロトンポンプ阻害薬との具体的な組合せ）
具体的な実施態様において、本発明は、クロピドグレル、プラスグレル、及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量並びにプロトンポンプ阻害薬の治療有効量を含む単一単位剤形を提供する。別の典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレル、プラスグレル、及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量並びに不可逆プロトンポンプ阻害薬の治療有効量を含む単一単位剤形を提供する。別の典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレル、プラスグレル、及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量並びに可逆プロトンポンプ阻害薬の治療有効量を含む単一単位剤形を提供する。さらなる典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレル、プラスグレル、及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量並びにH2遮断薬の治療有効量を含む単一単位剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレル、プラスグレル、及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量並びにアルカリ化薬の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンの治療有効量をさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDの治療有効量をさらに含む。
【００４０】
（I.c2)抗血小板薬と特定のプロトンポンプ阻害薬との具体的な組合せ）
典型的な実施態様において、本発明は、抗血小板薬の治療有効量及びプロトンポンプ阻害薬の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、プロトンポンプ阻害薬はオメプラゾールである。別の典型的な実施態様において、オメプラゾールは、約10mgから約40mgの量で存在する。別の典型的な実施態様において、オメプラゾールは、約20mgの量で存在する。典型的な実施態様において、プロトンポンプ阻害薬は、エソメプラゾールである。別の典型的な実施態様において、エソメプラゾールは、約10mgから約40mgの量で存在する。別の典型的な実施態様において、エソメプラゾールは、約20mgの量で存在する。典型的な実施態様において、プロトンポンプ阻害薬は、ランソプラゾールである。別の典型的な実施態様において、ランソプラゾールは、約15mgから約60mgの量で存在する。別の典型的な実施態様において、ランソプラゾールは、約15mgから約30mgの量で存在する。典型的な実施態様において、プロトンポンプ阻害薬はラベプラゾールである。別の典型的な実施態様において、ラベプラゾールは、約10mgから約60mgの量で存在する。別の典型的な実施態様において、ラベプラゾールは、約20mgの量で存在する。典型的な実施態様において、プロトンポンプ阻害薬は、パントプラゾールである。別の典型的な実施態様において、パントプラゾールは、約10mgから約40mgの量で存在する。別の典型的な実施態様において、パントプラゾールは、約20mgから約40mgの量で存在する。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンの治療有効量をさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDの治療有効量をさらに含む。
【００４１】
（I.c3)クロピドグレル又はプラスグレルとプロトンポンプ阻害薬との具体的な組合せ）
典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレル、プラスグレル及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量並びにオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、レミノプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、パリプラゾール、ドントプラゾール、ハベプラゾール、ペリプラゾール、ランソプラゾール及びテナトプラゾール(ベナトプラゾール)、及びそれらの混合物から選択されるプロトンポンプ阻害薬 (「PPI」)の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレルの治療有効量及び上記のPPIの1種以上の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。別の典型的な実施態様において、本発明は、プラスグレルの治療有効量及び上記のPPIの1種以上の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンの治療有効量をさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDの治療有効量をさらに含む。
【００４２】
典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレル、プラスグレル及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量並びにオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、レミノプラゾール及びそれらの混合物から選択されるPPIの治療有効量を含む単一単位剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレルの治療有効量並びにオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、レミノプラゾール及びそれらの混合物から選択されるPPIの治療有効量を含む単一単位剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、プラスグレルの治療有効量並びにオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、レミノプラゾール及びそれらの混合物から選択されるPPIの治療有効量を含む単一単位剤形を提供する。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンの治療有効量をさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDの治療有効量をさらに含む。
【００４３】
典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレル、プラスグレル及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量並びにオメプラゾール、エソメプラゾール及びそれらの混合物から選択されるPPIの治療有効量を含む単一単位剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレルの治療有効量並びにオメプラゾール、エソメプラゾール及びそれらの混合物から選択されるPPIの治療有効量を含む単一単位剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレルの治療有効量及びオメプラゾールの治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、プラスグレルの治療有効量及びオメプラゾールから選択されるPPIの治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレルの治療有効量及びエソメプラゾールの治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、プラスグレルの治療有効量及びエソメプラゾールから選択されるPPIの治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンの治療有効量をさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDの治療有効量をさらに含む。
【００４４】
典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレルの治療有効量並びにオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、約50mgから約100mgのクロピドグレル及び約10mgから約40mgのオメプラゾールを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、約50mgから約100mgのクロピドグレル及び約10mgから約40mgのエソメプラゾールを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、約50mgから約100mgのクロピドグレル及び約15mgから約30mgのランソプラゾールを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、約50mgから約100mgのクロピドグレル及び約10mgから約60mgのラベプラゾールを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、約50mgから約100mgのクロピドグレル及び約10mgから約40mgのパントプラゾールを含む単一単位経口剤形を提供する。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形におけるクロピドグレルの量は、約65mgから約80mgである。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンの治療有効量をさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDの治療有効量をさらに含む。
【００４５】
典型的な実施態様において、本発明は、プラスグレルの治療有効量並びにオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、約1mgから約20mgのプラスグレル及び約10mgから約40mgのオメプラゾールを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、約1mgから約20mgのプラスグレル及び約10mgから約40mgのエソメプラゾールを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、約1mgから約20mgのプラスグレル及び約15mgから約30mgのランソプラゾールを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、約1mgから約20mgのプラスグレル及び約10mgから約60mgのラベプラゾールを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、約1mgから約20mgのプラスグレル及び約10mgから約40mgのパントプラゾールを含む単一単位経口剤形を提供する。このパラグラフに記載の単一単位経口剤形におけるプラスグレルの量は、約4mgから約11mgである。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンの治療有効量をさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDの治療有効量をさらに含む。
【００４６】
（I.c4)抗血小板薬と特定のH2阻害薬との具体的な組合せ）
典型的な実施態様において、本発明は、抗血小板薬の治療有効量及びH2遮断薬治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、H2遮断薬は、シメチジンである。別の典型的な実施態様において、シメチジンは、約300mgから約800mgの量で存在する。典型的な実施態様において、H2遮断薬は、ファモチジンである。別の典型的な実施態様において、ファモチジンは、約20mgから約80mgの量で存在する。別の典型的な実施態様において、ファモチジンは、約40mgの量で存在する。典型的な実施態様において、H2遮断薬は、ニザチジンである。別の典型的な実施態様において、ニザチジンは、約150mgから約450mgの量で存在する。別の典型的な実施態様において、ニザチジンは、約300mgの量で存在する。典型的な実施態様において、H2遮断薬は、ラニチジンである。別の典型的な実施態様において、ラニチジンは、約150mgから約450mgの量で存在する。別の典型的な実施態様において、ラニチジンは、約300mgの量で存在する。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンの治療有効量をさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDの治療有効量をさらに含む。
【００４７】
（I.c5)クロピドグレル又はプラスグレルとH2遮断薬との具体的な組合せ）
典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレル、プラスグレル及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量並びにラニチジン、シメチジン、ニザチジン、ファモチジン、ロキサチジン及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンの治療有効量をさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDの治療有効量をさらに含む。
【００４８】
典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレル、プラスグレル及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量並びにラニチジン、シメチジン、ニザチジン、ファモチジン、ロキサチジン及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレルの治療有効量並びにラニチジン、シメチジン、ニザチジン、ファモチジン、ロキサチジン及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、プラスグレルの治療有効量並びにラニチジン、シメチジン、ニザチジン、ファモチジン、ロキサチジン及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンの治療有効量をさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDの治療有効量をさらに含む。
【００４９】
典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレル、プラスグレル及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量並びにラニチジン、シメチジン及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレルの治療有効量並びにラニチジン、シメチジン及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、プラスグレルの治療有効量並びにラニチジン、シメチジン及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンの治療有効量をさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDの治療有効量をさらに含む。
【００５０】
典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレルの治療有効量並びにラニチジン、シメチジン、ニザチジン、ファモチジン、ロキサチジン及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、約50mgから約100mgのクロピドグレル及び約300mgから約800mgのシメチジンを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、約50mgから約100mgのクロピドグレル及び約20mgから約80mgのファモチジンを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、約50mgから約100mgのクロピドグレル及び約150mgから約300mgのニザチジンを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、約50mgから約100mgのクロピドグレル及び約150mgから約300mgのラニチジンを含む単一単位経口剤形を提供する。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンの治療有効量をさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDの治療有効量をさらに含む。
【００５１】
典型的な実施態様において、本発明は、プラスグレルの治療有効量並びにラニチジン、シメチジン、ニザチジン、ファモチジン、ロキサチジン及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、約1mgから約20mgのプラスグレル及び約300mgから約800mgのシメチジンを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、約1mgから約20mgのプラスグレル及び約20mgから約80mgのファモチジンを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、約1mgから約20mgのプラスグレル及び約150mgから約300mgのニザチジンを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、約1mgから約20mgのプラスグレル及び約150mgから約300mgのラニチジンを含む単一単位経口剤形を提供する。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンの治療有効量をさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDの治療有効量をさらに含む。
【００５２】
（I.c6)ホスホジエステラーゼ阻害薬と酸阻害薬との具体的な組合せ）
典型的な実施態様において、本発明は、ホスホジエステラーゼ阻害薬の治療有効量及び酸阻害薬の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、ホスホジエステラーゼ阻害薬の治療有効量及び不可逆プロトンポンプ阻害薬の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、ホスホジエステラーゼ阻害薬の治療有効量及び可逆プロトンポンプ阻害薬の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、ホスホジエステラーゼ阻害薬の治療有効量及びH2遮断薬の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、ホスホジエステラーゼ阻害薬の治療有効量及びアルカリ化薬の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンの治療有効量をさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDの治療有効量をさらに含む。
【００５３】
（I.c7)アデノシン再取込み阻害薬と酸阻害薬との具体的な組合せ）
典型的な実施態様において、本発明は、アデノシン再取込み阻害薬の治療有効量及び不可逆プロトンポンプ阻害薬の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、アデノシン再取込み阻害薬の治療有効量と、可逆プロトンポンプ阻害薬の治療有効量との組合せを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、アデノシン再取込み阻害薬の治療有効量と、H2遮断薬の治療有効量との組合せを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、アデノシン再取込み阻害薬の治療有効量と、アルカリ化薬の治療有効量との組合せを含む単一単位経口剤形を提供する。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンの治療有効量をさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDの治療有効量をさらに含む。
【００５４】
（I.c8)ジピリダモールと酸阻害薬との具体的な組合せ）
典型的な実施態様において、本発明は、ジピリダモールの治療有効量と、不可逆プロトンポンプ阻害薬の治療有効量との組合せを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、ジピリダモールの治療有効量と、可逆プロトンポンプ阻害薬の治療有効量との組合せを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、ジピリダモールの治療有効量と、H2遮断薬の治療有効量との組合せを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、ジピリダモールの治療有効量と、アルカリ化薬の治療有効量との組合せを含む単一単位経口剤形を提供する。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンの治療有効量をさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDの治療有効量をさらに含む。
【００５５】
（I.c9)ジピリダモールと特定の酸阻害薬との具体的な組合せ）
典型的な実施態様において、本発明は、ジピリダモールの治療有効量と、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、レミノプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、パリプラゾール、ドントプラゾール、ハベプラゾール、ペリプラゾール、ランソプラゾール及びテナトプラゾール(ベナトプラゾール)、及びそれらの組合せから選択されるPPIの治療有効量との組合せを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、ジピリダモールの治療有効量と、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、レミノプラゾール及びそれらの組合せから選択されるPPIの治療有効量との組合せを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、ジピリダモールの治療有効量と、オメプラゾール、エソメプラゾール及びそれらの組合せから選択されるPPIの治療有効量との組合せを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、ジピリダモールの治療有効量と、ラニチジン、シメチジン、ニザチジン、ファモチジン、ロキサチジン及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量との組合せを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、ジピリダモールの治療有効量と、ラニチジン、シメチジン及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量との組合せを含む単一単位経口剤形を提供する。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンの治療有効量をさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDの治療有効量をさらに含む。
【００５６】
（I.d)追加的な構成要素）
本明細書に記載されている経口剤形に追加的な構成要素を含めることができる。典型的な実施態様において、追加的な構成要素は、第3の活性成分である。別の典型的な実施態様において、経口剤形は、第3の活性成分の治療有効量をさらに含む。別の典型的な実施態様において、経口剤形は、第4の活性成分の治療有効量をさらに含まない。典型的な実施態様において、追加的な構成要素は、医薬として許容し得る賦形剤である。
【００５７】
（I.d1)アスピリン又は非アスピリンNSAID）
いくつかの実施態様において、経口剤形は、抗血小板薬、酸阻害薬及びアスピリンを含む。アスピリン又はアセチルサリチル酸(アセトサル)は、(軽度の疼痛及び痛みに対する)鎮痛薬、(熱に対する)解熱薬及び抗炎症薬としてしばしば使用されるサリチル酸塩のファミリーの薬物である。それは、抗血小板薬(「血液希釈」)効果もあり、心臓発作及び癌を予防するために長期的に低投与量で使用される。本明細書に記載されている経口剤形のいくつかについて記載されたアスピリンは、腸溶コーティングされてもよいし、されなくてもよい。
【００５８】
他の実施態様において、該剤形は、抗血小板薬、酸阻害薬及び非アスピリンNSAIDを含む。NSAID活性を有する好適な化合物としては、非選択的COX阻害薬、選択的COX-2阻害薬、選択的COX-1阻害薬及びCOX-LOX阻害薬、並びにそれらの医薬として許容し得る塩、異性体、鏡像異性体、溶媒和物、水和物、非晶質形を含む多形体結晶形、共晶体、誘導体、プロドラッグが挙げられるが、それらに限定されない。
【００５９】
典型的な非アスピリンNSAIDとしては、それらの医薬として許容し得る塩、異性体、鏡像異性体、誘導体、プロドラッグ、結晶多形体、非晶質変態、共晶体、溶媒和物、水和物及びそれらの組合せを含めて、セレコキシブ(Celebrex(商標));ロフェコキシブ(Vioxx(商標))、エトリコキシブ(Arcoxia(商標))、メロキシカム(Mobic(商標))、バルデコキシブ、ジクロフェナック(Voltaren(商標)、Cataflam(商標))、エトドラック(Lodine(商標))、スリンダック(Clinori(商標))、アスピリン、アルクロフェナック、フェンクロフェナック、ジフルニサル(Dolobid(商標))、ベノリレート、ホスホサル、アセチルサリチル酸、ナトリウムアセチルサリチル酸、カルシウムアセチルサリチル酸及びサリチル酸ナトリウムを含むサリチル酸;イブプロフェン(Motrin)、ケトプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、スプロフェン、トリアプロフェン酸、フェノプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、フルフェナミック、メフェナミック、メクロフェナミック、ニフルミック、サルサレート、ロルメリン、フェンチアザック、チロミソール、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、アパゾン、フェプラゾン、スドキシカム、イソキシカム、テノキシカム、ピロキシカム(Feldene(商標))、インドメタシン(Indocin(商標))、ナブメトン(Relafen(商標))、ナプロキセン(Naprosyn(商標))、トルメチン、ルミラコキシブ、パレコキシブ、リコフェロン(ML3000)が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書に記載されている経口剤形のいくつかについて記載された非NSAIDアスピリンは、腸溶コーティングされてもよいし、されなくてもよい。
一実施態様において、該剤形は、非アスピリンNSAIDを含まない。別の実施態様において、それは、アスピリンを含まない。さらに別の実施態様において、それは、第3の薬剤の治療有効量を含まない、
【００６０】
（I.d2)賦形剤）
本明細書に記載されている経口剤形を、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、乳化剤、湿潤剤、緩衝剤、可塑剤、希釈剤、コーティング剤、例えば腸溶コーティング剤、顔料又は着色剤、流動化剤、滑剤、サブコーティング材料等を含む医薬として許容し得る賦形剤を使用して従来の技術によって調製することができる。一般的な結合剤としては、デンプン、アルファ化デンプン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びPVP(例えばポビドンK29〜32)等が挙げられる。充填剤としては、ラクトース、微結晶セルロース、マンニトール及びリン酸水素カルシウム等が挙げられる。潤滑剤としては、ポリエチレングリコール(例えばPEG 6000)、ヒマシ油、水素添加ヒマシ油、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸及びタルク等が挙げられる。経口製剤の溶解及び分散を制御するための崩壊剤としては、化工デンプン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスポビドン又はクロスカルメロースナトリウム等が挙げられる。乳化剤及び湿潤剤としては、イオン性及び非イオン性並びに天然又は合成由来の様々な界面活性剤、例えば、リン脂質、ポリソルベート、レシチン、オキシプロピレンポリマー、ポリエチレングリコール、ツウィーン、プルロニック及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。例として、医薬グレードの糖をオメプラゾールペレット剤又は顆粒剤の核に使用し;二塩基性リン酸ナトリウムを緩衝剤及び希釈剤として使用し;炭酸カルシウムをアルカリ材料及びサブコーティングのための打ち粉又は粉末として使用し;ラウリル硫酸ナトリウムを界面活性剤として使用し;ヒプロメロースを結合剤又はコーティング剤として使用し;メタクリル酸共重合体を腸溶コーティング剤として使用し;フタル酸ジエチルを可塑剤として使用し;タルクを潤滑剤/滑剤として使用し;二酸化チタンを顔料又は着色剤として使用し;デンプンを崩壊剤又は核として使用し;コロイドシリカを流動化剤又は滑剤として使用することができる。
【００６１】
上記の活性体及び許容可能な賦形剤に加えて、様々な添加剤を本発明の経口剤形に含めることができる。これらの添加剤としては、医薬として許容し得る香料、甘味料、安定剤、防腐剤、抗菌剤、流動助剤、着色剤、酸化防止剤、湿潤剤、界面活性剤、乳化剤、流出阻害薬及び当業者に知られている他の賦形剤が挙げられるが、それらに限定されない。
甘味料又は香料は、存在する場合は、経口剤形の全重量に対して約0.1から約80重量%の量で存在するのが好ましい。好適な甘味料又は香料は、当該技術分野で良く知られている。典型的な甘味料としては、デキストロース、ポリデキストロース、マンニトール、サッカリン、ソルビトール、スクロース、アスパルテーム、アセスルファムK又はキシリトールが挙げられるが、それらに限定されない。
【００６２】
経口剤形は、医薬として許容し得る着色剤、水溶性染料又は顔料を所望により含有する。典型的な着色剤としては、合成酸化鉄、例えばFD&Cレッド及びFD&Cブルー等が挙げられる。経口剤形は、タルクを含むが、それに限定されない医薬として許容し得る乳白剤を所望により含有する。
【００６３】
（I.d3)経口剤形）
様々な経口剤形が本明細書に開示され、当業者に理解される。代表的な製剤技術は、なかでも、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれているRemington:The Science and Practice of Pharmacy. 第21版、Mack Publishing Co., Easton. PA(2006)及びHandbook of Pharmaceutical Excipients、第3版、Kibbe. A.H.編、Washington DC、American Pharmaceutical Association(2000)、或いはPharmaceutical Dosage Forms-Tablets、Lieberman、Herbert A.、Lachman、Leonら編、Marcel Dekker Inc.(1998)に教示されている。本発明の典型的な経口剤形としては、固形剤、錠剤、カプセル、粉剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、フィルム剤及び当該技術分野で知られている他の製剤を挙げることができる。経口剤形の各々は、腸溶コーティングを所望により含むことができる。経口剤形を単一単位又は多数の単位で提供することができる。経口剤形を小束、ボトル、ブリスター、サシェ及び他の種類の容器で提供することができ、適宜、防湿のための乾燥剤を伴うことができる。投与量を測定するためのデバイスで経口剤形を提供することもできる。
【００６４】
いくつかの実施態様において、経口剤形は、抗血小板薬と酸阻害薬との組合せを含む錠剤である。
具体的な実施態様において、経口剤形は、約1mgから約1000mgの抗血小板薬を含む。別の典型的な実施態様において、経口剤形は、約5mgから100mgの抗血小板薬を含む。別の典型的な実施態様において、経口剤形は、約50〜100mgのクロピドグレル又は約1〜20mgのプラスグレルを含む。別の典型的な実施態様において、経口剤形は、カプセル又は錠剤である。
【００６５】
PPI、例えばオメプラゾールの投与量は、抗血小板薬の有害な副作用を低減するその有益な効果を提供しながら、抗血小板薬の効能を低減する潜在的な効果を最小限にするという十分なレベルの慎重なバランスによって決定される。例えば、クロピドグレルは、約4を超えるpHにおいて、生物学的利用能及び/又は効能を低下させ得る溶解性の低下をもたらすことが知られている。本明細書に記載されているオメプラゾールの投与量、例えば40mg以上までの投与量では、オメプラゾールの作用は、クロピドグレルの生物学的利用能及び効能を実質的に低下させるほど胃腸管内上部のpHレベルを上昇させないことが判っている。10mgを越える、例えば40mgまで又はそれ以上、好ましくは15から40mg、より好ましくは20から30〜40mgのPPI(オメプラゾール)の投与量は、抗血小板薬の効能に実質的な悪影響を及ぼすことなく、その有害な副作用を低減する有益な効果を与えることが判っている。さらに、オメプラゾール又は他のプロトンポンプ阻害薬及びクロピドグレル又はプラスグレルの両方が肝臓シトクロムP450によって代謝され、このクロピドグレル又はプラスグレルの代謝は、ADP誘発血小板凝集に対する阻害効果を有する活性代謝物質の形成に必要である。高用量のオメプラゾールをクロピドグレルと共投与すると、この代謝したがってクロピドグレル又はプラスグレルの効能を防げる可能性がある。抗血小板阻害薬の使用に伴う胃腸副作用を防止又は低減するためのオメプラゾールの投与量の選択には、その効能の低下を回避するためのこれらの要因が考慮されなければならない。
【００６６】
具体的な実施態様において、経口剤形は、約1mgから1000mgの酸阻害薬を含む。別の典型的な実施態様において経口剤形は、約5mgから150mg、10mgから80mg、15mgから60mg又は20mgから40mgの酸阻害薬を含む。別の典型的な実施態様において、経口剤形は、少なくとも約10から約80mg、好ましくは約10から約40mg以上、好ましくは少なくとも約10、15、20、25、30、35、40、45、50、55又は60mgを含む。好ましい範囲は、10から40mg以上、好ましくは15から35又は40;或いは20から30mgである。オメプラゾール、エソメプラゾール又はランソプラゾールの有用な投与量は、10、15、20、25、30、35又は40mg或いはその間の量である。別の典型的な実施態様において、経口剤形は、約15〜30mgのオメプラゾール、エソメプラゾール又はランソプラゾールを含む。別の典型的な実施態様において、経口剤形は、カプセル又は錠剤である。
【００６７】
具体的な実施態様において、経口剤形は、約1mgから500mgの抗血小板薬及び約1mgから約500mgの酸阻害薬を含む単一単位経口剤形である。別の典型的な実施態様において、単一単位経口剤形は、約5mgから100mgの抗血小板薬及び約5mgから150mgの酸阻害薬を含む。別の典型的な実施態様において、単一単位経口剤形は、約50〜100mgのクロピドグレル又は約1〜20mgのプラスグレルを含み、先述の量のオメプラゾール、エソメプラゾール又はランソプラゾールを含む。別の典型的な実施態様において、単一単位経口剤形は、カプセル又は錠剤である。
【００６８】
具体的な実施態様において、錠剤は、微結晶セルロース、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、潤滑剤及び崩壊剤を含むが、それに限定されない賦形剤とともに造粒された約10〜80mg、好ましくは約15〜40mgのオメプラゾール及び約50〜100mgのクロピドグレル又は約1〜20mgのプラスグレルを含む。
【００６９】
具体的な実施態様において、錠剤は、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム若しくはグリコール酸ナトリウムデンプンなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、コロイドシリカなどの流動助剤を含むが、それらに限定されない賦形剤とともに造粒された約50〜100mgのクロピドグレル又は約1〜20mgのプラスグレル及び約10〜20mgのファモチジン又は50〜200mgのラニチジンなどのH2遮断薬を含む。
【００７０】
酸阻害薬及びNSAIDなどの他の活性体を含む組合性医薬組成物が当該技術分野で知られている(例えば、米国特許第6,926.907号;同第6,599,529号;同第6,365,184号;同第6,869,615号;同第6,184,220号;同第6.284,269号、同第6,682,747号;同第6,613,354号及び同第6,740,340号参照)。活性体及び賦形剤を圧縮して錠剤にすることができる。いくつかの実施態様において、錠剤は、1つ以上の腸溶コーティング及び/又は腸溶コーティングされた活性体を含むことができる。経口剤形、組合せ医薬及び/又は腸溶コーティングを有する様々な錠剤製剤が当該技術分野で知られている(例えば、米国特許第6,613,354号及び同第6,740,340号参照)。
【００７１】
（顆粒剤）
いくつかの実施態様において、本明細書に記載されている経口剤形における活性成分の1種以上を顆粒剤、ペレット剤又はビード剤に配置及び/又は埋め込む。これらの顆粒剤は、選択された割合の1種以上の活性成分を含有することができ、その質量の残りは、不活性成分からなる。これらの不活性成分の例としては、糖、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、メタクリル酸共重合体、酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒプロメロースが挙げられるが、それらに限定されない。
【００７２】
顆粒剤の重量を構成する活性成分の重量の割合は、薬物充填量として知られる。経口剤形における活性成分の薬物充填量は平均である。ある顆粒剤は、活性成分をほとんど又は全く含んでいなくてもよく、他の顆粒剤は、記載の割合より多くの量を含んでいてもよい。物理的により小さい経口剤形が望まれる場合は、薬物充填量を増加させる必要がある。より多量の薬物充填量は、経口剤形の物理的サイズを小さくすることが可能である。
【００７３】
別の典型的な実施態様において、酸阻害薬は、プロトンポンプ阻害薬であり、プロトンポンプ阻害薬は、顆粒剤の内部及び/又は顆粒剤上に存在する。さらに別の典型的な実施態様において、酸阻害薬は、プロトンポンプ阻害薬であり、プロトンポンプ阻害薬は、顆粒剤の内部及び/又は顆粒剤上に存在し、顆粒剤は、腸溶コーティングを有する。典型的な実施態様において、本明細書に記載されている経口剤形における顆粒剤の内部及び/又は顆粒剤上の活性成分の薬物充填量は、約1%から約50%である。別の典型的な実施態様において、活性成分は、酸阻害薬であり、その薬物充填量は、約5%から約25%である。さらに別の典型的な実施態様において、酸阻害薬の薬物充填量は、約6%から約15%である。さらに別の典型的な実施態様において、酸阻害薬の薬物充填量は、約7%から約13%である。さらに別の典型的な実施態様において、酸阻害薬の薬物充填量は、約8%から約12%である。さらに別の典型的な実施態様において、酸阻害薬は、プロトンポンプ阻害薬であり、プロトンポンプ阻害薬は、顆粒剤の内部及び/又は顆粒剤上に存在し、顆粒剤の内部及び/又は顆粒剤上に存在するプロトンポンプ阻害薬の重量は、顆粒剤の全重量の約7パーセントから約13パーセントである。
【００７４】
（腸溶コーティング）
いくつかの実施態様において、本明細書に記載されている経口剤形における1つ以上の活性成分を腸溶コーティングする。他の実施態様において、本明細書に記載されている経口剤形の1つ以上の単位を腸溶コーティングする。別の典型的な実施態様において、前記プロトンポンプ阻害薬の本質的にすべてを腸溶コーティングする。当該技術分野で良く知られているように、プロトンポンプ阻害薬などのいくつかの活性薬は、酸に敏感又は不安定であり、酸性媒体中で劣化及び/又は変質しやすい。プロトンポンプ阻害薬の劣化をアルカリ性化合物との混合で安定化することができる。この抗分泌性化合物類は、また、水分、熱、有機溶媒、及びある程度光に影響される。プロトンポンプ阻害薬の安定性に関して、経口固形剤形では、それらを酸性の胃液と接触させないようにすることが好ましい。pHがほぼ中性であり、医薬が迅速に吸収され得る胃腸管の部分に活性物質を本来の形で移動させるのが好ましい。酸性媒体中でのプロトンポンプ阻害薬の劣化に対処する製剤が、例えば、米国特許第4,786,505号;同第5,817,338号;同第5,798,120号及び同第6,551,621号に記載されており、それらの特許に記載の製剤の各々を本発明による1つ以上の抗血小板薬を含むように改質することができる。一般に、腸溶材料は、胃などの酸環境では不溶であるが、小腸などのほぼ中性の環境では可溶である。コーティングされた材料は、腸溶特性を有するため、実質的に溶解されずに胃を通過することができ、活性体は、腸管の底部で放出され得る。いくつかの実施態様において、腸溶コーティングは、5から7.5のpHで溶解する。
【００７５】
いくつかの実施態様において、経口剤形は、経口剤形に組み込まれる前に腸溶コーティングされた顆粒剤を含む。いくつかの実施態様において、顆粒剤は、PPI、例えばオメプラゾールなどの酸阻害薬を含有する。いくつかの実施態様において、酸阻害薬は腸溶コーティングされ、抗血小板薬は腸溶コーティングされない。他の実施態様において、抗血小板薬は腸溶コーティングされ、酸阻害薬は腸溶コーティングされない。他の実施態様において、腸溶コーティングは、酸阻害薬及び抗血小板薬の両方、並びに経口剤形の任意の他の構成要素を被覆する。他の実施態様において、第1の腸溶コーティングが酸阻害薬を被覆し、第2の腸溶コーティングが抗血小板薬を被覆する。いくつかの実施態様において、抗血小板薬は、腸溶コーティングされた多粒子単位の形をとり、酸阻害薬は、顆粒、或いは腸溶コーティング層状単位又は放出制御層が積層された単位などの放出改変処方単位の形をとる。別の実施態様において、酸阻害薬は、腸溶コーティングされた多粒子単位の形をとり、抗血小板薬は、顆粒、或いは腸溶コーティング層状単位又は放出制御層が積層された単位などの放出改変処方単位の形をとる。多粒子単位の例は、ペレット剤、顆粒剤又はビーズ剤である。
【００７６】
様々な腸溶材料が、当該技術分野で知られており、そのいくつかが市販されている。本発明に使用される典型的な腸溶コーティングは、当業者に知られている任意の腸溶材料であり得る(例えば、米国特許第6,855,702号及び同第6,605,300号参照)。腸溶材料は、腸溶特性を有するポリマーを通常含む。好適な非限定例としては、メタクリル酸/メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸/アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体などのメタクリル酸共重合体、シェラック、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸-コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸-フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタルビニル又はこれらの化合物の混合物或いは他の好適な腸溶材料が挙げられる。
【００７７】
いくつかの実施態様において、標準的なコーティング技術を用いて腸溶コーティング層を塗布する。噴霧又は成層などの当該技術分野で知られている様々な方法を用いて腸溶コーティングを塗布する(例えば、米国特許第4,287,221号及び同第6,605,300参照)。腸溶コーティングの厚さは、コーティング材料の性質及び経口剤形成分の放出の所望の遅れ時間又は遅延に基づいて設計される。好適なコーティング技術を用いて、腸溶コーティングを経口剤形又はコーティングの外面に塗布することができる。腸溶コーティング層材料を水又はコーティング用の好適な有機溶媒に分散又は溶解させることができる。
【００７８】
いくつかの実施態様において、腸溶コーティングは、腸溶コーティング層の柔軟性などの所望の機械特性を得るための医薬として許容し得る可塑剤の有効量を含有する。当該可塑剤は、例えば、限定することなく、トリアセチン、クエン酸エステル、フタル酸エステル、セバシン酸ジブチル、セチルアルコール、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、ポリソルベート又は他の可塑剤である。可塑剤の量は、特定の状況に応じて最適化される。可塑剤の量は、好ましくは、腸溶コーティングポリマーの10重量%を超え、好ましくは15〜50重量%、より好ましくは20〜50重量%である。分散剤、着色剤、顔料、粘着防止剤などの添加剤を腸溶コーティング層に含めることができる。他の構成要素を添加して、膜厚又は不透明性を高め、酸性の胃酸の剤形への拡散を低下させることができる。
【００７９】
上記のように、PPIは酸に敏感である。一定の実施態様において、メタクリル酸共重合体などの腸溶コーティング材料は、PPIの劣化を引き起こすのに十分に酸性である。これを回避するために、例えば、ヒプロメロースで構成されたサブコーティング又は中間バリヤ及び/又は米国特許第4,738,974号に開示されているような炭酸カルシウム若しくは二塩基性リン酸ナトリウムなどの塩基性緩衝又はアルカリ性試薬をPPIに使用することができる。
【００８０】
当業者に理解されるように、腸溶コーティングされた経口剤形にオーバーコーティングを例えば保護層及び香料等として塗布することができる。好適なオーバーコーティング材料としては、糖、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられるが、それらに限定されない。可塑剤、着色剤、顔料、充填剤、粘着防止剤及び耐電防止剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、タルク及び他の添加剤などの添加剤をオーバーコーティング層に含めることもできる。
【００８１】
本明細書に提示されている腸溶コーティングされた経口剤形からいくつかの利点が導かれる。例えば、腸溶コーティングは、活性体、例えばプロトンポンプ阻害薬を胃内での酸劣化から保護する。加えて、経口剤形の個々の活性成分に腸溶コーティングする必要がないため、製造コストを有意に引き下げ、生産性を向上させることができる。また、プロトンポンプ阻害薬の個々の単位に腸溶コーティングを行い、保護腸溶コーティングの保全性を損なわないように、腸溶コーティングされたプロトンポンプ阻害薬を他の成分と処方する必要がない。よって、抗血小板薬又はアスピリンを、胃腸副作用を最小限に抑えながら、腸溶コーティングされた剤形で送達することができる。
【００８２】
（カプセル）
典型的な実施態様において、本明細書に記載されている経口剤形を経口投与可能なカプセル、例えば硬質又は軟質ゼラチンカプセル、又は当該技術分野で知られているHPMCカプセルなどの他のカプセル化剤形として提供することができる。カプセル壁は、例として限定することなく、ゼラチン、カラゲニン、多糖類(例えば、寒天、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ペクチン、デンプン等又はそれらの混合物)を含む、製薬業界で従来使用されている様々な材料のいずれかを含むことができる。好適な硬質ゼラチンカプセルは、Capsugelによって供給される。好適なHPMCカプセルは、Shinogiによって供給される。
【００８３】
経口投与可能なカプセルは、1つ以上の活性薬の基体、懸濁物又は水溶液を含むことができる。例えば、室温まで冷却されるとカプセル内で固化する蝋状及び/又は脂質ベースの製剤において活性薬の粉末、加温溶液又は懸濁物を硬質ゼラチンカプセルに充填することができる。油及び/又は脂質及び/又はPEG若しくはプロピレングリコールなどの溶媒において軟質ゲルカプセルに抗血小板薬及び酸阻害薬の溶液又は懸濁物を充填することができる。
【００８４】
抗血小板薬及び酸阻害薬を乾燥混合し、カプセルに充填することができる。カプセルは、要望に応じて形状及び柔軟性を付与するためのグリセリン、トリアセチン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、クエン酸塩及びフタル酸塩などの可塑剤を含むことができる。
【００８５】
いくつかの実施態様において、経口投与可能なカプセルは、腸溶コーティングを含む。いくつかの実施態様において、活性体又は顆粒などの活性体含有基体は、カプセルに充填される前に腸溶コーティングされる。いくつかの実施態様において、酸阻害薬は、腸溶コーティングされた多粒子単位の形をとり、抗血小板薬は、顆粒の形、或いは腸溶コーティング層状単位又は放出性御層が積層された単位などの放出改変処方単位の形をとる。
【００８６】
具体的な実施態様において、カプセルは、約10〜80mg、好ましくは約15〜30mgのオメプラゾール、エソメプラゾール又はランソプラゾール及び約50〜100mgのクロピドグレル又は1〜20mgのプラスグレルを含み、アクリル共重合体又は酢酸フタル酸セルロースを含むが、それらに限定されないフィルム形成ポリマー及び可塑剤がカプセルにコーティングされる。
【００８７】
具体的な実施態様において、カプセルは、約10〜80mgのオメプラゾール、エソメプラゾール又はランソプラゾール及び約50〜100mgのクロピドグレル又は1〜20mgのプラスグレルを、大豆油、オリーブ油、トウモロコシ油又はGelucires(商標)などの脂質由来の賦形剤を含むが、それらに限定されない油系マトリックス中に含む。
【００８８】
（従来の錠剤）
本明細書に記載されている経口剤形は、従来の圧縮錠剤の形であってもよい(Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing参照)。典型的な実施態様において、抗血小板薬と酸阻害薬を互いに均質に混合し、従来の錠剤に圧縮することができる。
錠剤化剤形は、腸溶コーティングされた酸阻害薬を含むことができ、抗血小板薬は、圧縮錠剤の活性成分の残りを構成する。好ましくは、腸溶コーティングされた酸阻害薬は、活性体の錠剤への圧縮がその耐酸性に有意に影響しないような特性を有する(例えば、米国特許第6,613,354号参照)。これにより、カプセルに必要とされる濃度より高いコーティング中可塑剤濃度が必要とされ、圧縮性のために他の錠剤化賦形剤の巧妙な選択が必要とされる。
【００８９】
或いは、抗血小板薬と酸阻害薬を互いに均質に混合し、従来の錠剤に圧縮し、錠剤全体に腸溶コーティングすることができる(例えば、米国特許第6,926,907号参照)。この構成において、錠剤は、適切な賦形剤、及び所望により溶解を促進させるための薬剤、潤滑剤、充填剤等とともに必要な投与量の酸阻害薬及び抗血小板薬を含有する。ここで、錠剤全体が腸溶コーティングされて、PPIを保護することができる。
【００９０】
（多層錠剤）
別の好適な剤形は、多層錠剤である(例えば、米国特許第6,926,907号及び同第6,132,768号参照)。多層錠剤において、第1の構成要素を1つの層に圧縮し、第2の構成要素を多層錠剤の第2の層として順次追加することができる。所望により、1つ以上のサブコーティング又はバリヤコーティングを、第2の層の前、又は腸溶コーティングを追加する前に追加することができる(例えば、米国特許第6,926,907号参照)。
【００９１】
具体的な実施態様において、多層錠剤は、適切な賦形剤、溶解を促進させるための薬剤、潤滑剤、充填剤等と所望により組み合わせた酸阻害薬、好ましくはオメプラゾールを含有する1つの部分を含む。錠剤の第2の部分は、他の賦形剤、溶解剤、潤滑剤、充填剤等と所望により組み合わせた抗血小板薬、好ましくはクロピドグレル又はプラスグレルを含む。いくつかの実施態様において、酸阻害薬に腸溶コーティングすることができる。或いは、多層錠剤の層、又は錠剤全体に腸溶コーティングすることができる。
【００９２】
いくつかの実施態様において、多層錠剤は、錠剤の核に抗血小板薬を含み、酸阻害薬がその核を被覆する。いくつかの実施態様において、クロピドグレル又はプラスグレルは、錠剤の核に存在し、酸阻害薬がその核を被覆する。いくつかの実施態様において、酸阻害薬は、腸溶コーティングされた顆粒剤であり得る。或いは、いくつかの実施態様において、多層錠剤は、錠剤の核に抗血小板薬を含み、酸阻害薬がその核を被覆し、錠剤全体が腸溶コーティングされる。腸溶コーティングされた錠剤の例については、例えば、米国特許第6,926,907号を参照されたい。いくつかの実施態様において、クロピドグレル又はプラスグレルは、錠剤の核に存在し、オメプラゾールがその核を被覆し、錠剤全体が腸溶コーティングされる。
【００９３】
或いは、多層錠剤は、酸阻害薬を錠剤の核に含み、抗血小板薬がその核を被覆する。いくつかの実施態様において、クロピドグレル又はプラスグレルは、錠剤の核を被覆する。いくつかの実施態様において、多層錠剤は、腸溶コーティングされた酸阻害薬を錠剤の核に含み、抗血小板薬がその核を被覆する。いくつかの実施態様において、腸溶コーティングされた酸阻害薬は、オメプラゾールである。或いは、いくつかの実施態様において、多層錠剤は、錠剤の核に酸阻害薬を含み、腸溶コーティングがその核を被覆し、抗血小板薬が腸溶コーティングを被覆する。或いは、いくつかの実施態様において、多層錠剤は、酸阻害薬を錠剤の核に含み、抗血小板薬がその核を被覆し、錠剤全体が腸溶コーティングされる。
【００９４】
（放出制御）
いくつかの実施態様において、本明細書に記載されている経口剤形は、1つ以上の放出制御薬を使用して1つ以上の活性体を放出制御する。様々な放出制御医薬組成物が、当該技術分野で知られている(例えば、米国特許第6,861,072号;同第6,599,539号及び同第6,905,708号参照)。「放出制御」という用語は、予め選択された速度又は所望の速度における活性体の放出を指すことを意図する。この速度は、用途に応じて異なる。望ましい速度は、高速又は即時放出プロファイル並びに遅延、持続又は順次放出を含む。初期放出の後に活性体のより低量の持続放出が続くといったような放出パターンの組合せが具体的に企図される。
酸阻害薬に腸溶コーティングし、抗血小板薬を長時間放出させる製剤を与えるポリマーマトリックスなどのポリマーの膨潤又は浸食マトリックスに抗血小板薬を含めるさらなる別法が例示されている(例えば、米国特許第6,613,354号参照)。典型的な実施態様において、ゲル化マトリックスにおける抗血小板薬は、クロピドグレル又はプラスグレルである。別の典型的な実施態様において、ゲル化マトリックスにおける抗血小板薬は、クロピドグレル又はプラスグレルであり、酸阻害薬は、オメプラゾール、エソメプラゾール又はランソプラゾールである。
【００９５】
（発泡剤）
さらに、活性薬を発泡性剤形に含めることができる(例えば、米国特許第6,964,978号参照)。1つ以上の発泡剤を崩壊剤として、及び/又は本発明の組成物の官能特性を向上させるために使用することができる。1つ以上の発泡剤は、剤形の崩壊を促進するために本発明の組成物に存在する場合、好ましくは、組成物に対して重量%で約30%から約75%、好ましくは約45%から約70%、例えば約60%の全量で存在する。
【００９６】
いくつかの実施態様において、剤形の崩壊を促進するのに有効な量より小さい量で剤形に存在する発泡剤は、水性媒体における活性体の分散を向上させる。理論に縛られることなく、発泡剤は、胃腸管において剤形からの活性体の分散を加速させることによって、吸収及び治療効果の迅速な発生をさらに増強させるのに効果的であり得る。発泡剤は、崩壊を増強させるのでなく、胃腸内分散を促進させるために本発明の剤形に存在する場合に、組成物に対して重量%で、好ましくは約1%から約20%、より好ましくは約2.5%から約15%、さらにより好ましくは約5%から約10%の量で存在する。
【００９７】
発泡剤は、一緒に又は個々に作用して、水と接触すると気体を発生する1つ以上の化合物を含む薬剤である。発生する気体は、一般には酸素又は二酸化炭素である。好ましい発泡剤は、水の存在下で反応して、二酸化炭素ガスを発生する酸及び塩基を含む。好ましくは、塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩又は重炭酸塩を含み、酸は、脂肪族カルボン酸を含む。
【００９８】
本発明に有用な発泡剤の構成要素としての好適な塩基の非限定例としては、炭酸塩(例えば炭酸カルシウム)、重炭酸塩(例えば重炭酸ナトリウム)、セスキ炭酸塩及びそれらの混合物が挙げられる。
本発明に有用な発泡剤の構成要素としての好適な酸の非限定例としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、当該酸の酸無水物、当該酸の酸塩及びそれらの組合せが挙げられる。
【００９９】
具体的な実施態様において、発泡投与物は、約50〜100mgのクロピドグレル又は約1〜20mgのプラスグレル及び約10〜80mg、好ましくは約15〜40mgの腸溶コーティングされたオメプラゾール、エソメプラゾール又はランソプラゾール顆粒剤を含む。発泡化合物としては、重炭酸ナトリウム及びクエン酸が挙げられるが、それらに限定されない。錠剤の他の構成要素は、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１００】
（経口投与可能錠剤）
経口投与可能錠剤を単一単位若しくは多単位経口剤形として、又は多単位経口剤形の一部として使用することができる。典型的な実施態様において、単一単位経口投与可能錠剤は、抗血小板薬及び酸阻害薬を含むことができる(例えば、米国特許第6,723,348号;同第6,692,771号;同第6,365,182号;同第6,221,392号;同第6,899,899号;及び同第7,008,640号参照)。いくつかの実施態様において、経口投与可能錠剤は、抗血小板薬、酸阻害薬及びゲル形成水溶性ポリマーを含む。さらなる医薬として許容し得る賦形剤としては、活性体の溶解又は吸収を向上させるための重炭酸ナトリウムなどの界面活性剤が挙げられるが、それらに限定されない。具体的な実施態様において、経口投与可能錠剤は、約50〜100mgのクロピドグレル又は約1〜20mgのプラスグレル及び約10〜80mg、好ましくは約15〜30mgの腸溶コーティングされたオメプラゾール顆粒剤を含む。
【０１０１】
（咀嚼錠）
典型的な実施態様において、本明細書に記載されている経口剤形は、咀嚼錠であり得る。咀嚼錠は、製剤にマンニトールなどの多量の香味物質を通常含有し、当該技術分野で知られている(例えば、米国特許第7,014,862号及び同第7,008,640号参照)。具体的な実施態様において、咀嚼錠は、約50〜100mgのクロピドグレル又は約1〜20mgのプラスグレル及び約10〜80mg、好ましくは約15〜30mgの酸阻害薬を含む。
【０１０２】
（経口投与可能フィルム剤）
典型的な実施態様において、本明細書に記載されている経口剤形は、経口投与可能フィルム剤の形をとることができる。フィルム剤中の活性薬の量は、フィルム剤の種類、厚さ及びフィルム剤の表面積に依存することが具体的に考えられる。
本明細書に記載されている経口投与可能フィルム剤は、単一フィルム層又は多フィルム層を含むことができると考えられる。例えば、第1の活性体並びに第1のフィルムに積層できる第2の活性体を含む第2のフィルムを含む経口投与可能フィルム剤を形成することが望ましい。フィルムの1つ以上が、製剤に改変放出特性を付与することができる。
【０１０３】
いくつかの実施態様において、経口投与可能フィルム剤は、抗血小板薬及びプロトンポンプ阻害薬を含む。他の実施態様において、経口投与可能フィルム剤は、抗血小板薬及びH2遮断薬を含む。さらに他の実施態様において、経口投与可能フィルム剤は、抗血小板薬及び可逆プロトンポンプ阻害薬を含む。
【０１０４】
経口投与可能フィルム剤及び当該フィルム剤の製造方法は、当該技術分野で良く知られている(例えば、例えば、米国特許第4,136,145号;同第4,713,243号;同第5,166,233号;同第5,700,478号;同第5,800,832号、同第5,948,430号;同第6,419,903号;同第6,177,096号;同第6,284,264号;同第6,596,298号;同第6,656,493号;同第6,709,671号;同第6,824,829号;同第6,923,981号並びに米国特許出願公開第US2001/0046511号;同第US2001/0022964号;同第US2002/0131990号;同第US2003/0107149号;同第US2004/0151756号;同第US2004/0241242号;同第US2004/0247649号;同第US2004/0258896号;同第US2005/0184427号;同第US2005/0196358号;同第US 2005/0075432号及び同第US2005/0037055号参照)。
【０１０５】
経口投与可能フィルム剤を例えば米国特許第6,709,671号に記載されているように調製することができる。ポリアルコール、界面活性剤、可塑剤、及び水溶性又は水分散性ポリマーを除く可能な他の成分を、それらと相溶性を有する十分量の溶媒に溶解させる。相溶性を有する溶媒の例としては、水、アルコール又はそれらの混合物が挙げられる。透明な溶液が形成された後に、水分散性ポリマー又は水分散性ポリマーの混合物を撹拌しながらゆっくりと添加し、透明渇均一の溶液が形成されるまで必要に応じて加熱した後に、活性体及び香料を添加する。溶液を好適な担体材料にコーティングし、乾燥させて、フィルムを形成する。
【０１０６】
いくつかの実施態様において、経口投与可能フィルム剤を米国特許出願第2005/0184427号に記載されているように調製することができる。手短に述べると、所望の構成要素を組み合わせて、ポリマー、水及び活性体又は要望に応じて他の構成要素を含む多成分マトリックスを形成し、該組合せを多成分マトリックスの押出、コーティング、散布、キャスティング又は延伸などの当該技術分野で知られている任意の方法によってシート又はフィルムに成形する。多層フィルムが望まれる場合は、同一又は異なる組成の構成要素の2つ以上の組合せを共押出することによって形成することができる。既に形成されたフィルム層に構成要素の組合せをコーティング、散布又はキャストすることによって多層フィルムを形成することができる。
【０１０７】
上記のように、所望の活性体をフィルム形成溶液と混合して、所望の経口投与可能フィルム剤を形成することができる。活性体をともに不溶性固体粒子の形で及び/又は可溶性活性体としてフィルム形成溶液に均一に分散させることができる。いくつかの実施態様において、抗血小板薬及び腸溶コーティングされたプロトンポンプ阻害薬顆粒剤をフィルム形成溶液に添加する。他の実施態様において、クロピドグレル又はプラスグレル粉末及び腸溶コーティングされたオメプラゾール、エソメプラゾール又はランソプラゾール顆粒剤をフィルム形成溶液に添加する。
【０１０８】
いくつかの実施態様において、抗血小板薬を腸溶コーティングされたプロトンポンプ阻害薬顆粒剤とともに顆粒剤の形でフィルム形成ポリマー溶液に添加することができる。いくつかの実施態様において、クロピドグレル又はプラスグレルを、腸溶コーティングされたオメプラゾール、エソメプラゾール又はランソプラゾール顆粒剤とともに顆粒剤の形でフィルム形成ポリマー溶液に添加することができる。
【０１０９】
いくつかの実施態様において、抗血小板薬及び/又は酸阻害薬を、フィルムがコーティングされた固体粒子でなく、溶液又は懸濁液のような液体の形でフィルム形成混合物に組み込むことができる。これは、腸溶コーティングを必要としない可逆プロトンポンプ阻害薬などの酸阻害薬に特に有用である。
【０１１０】
経口投与可能フィルム剤は、一般的には、1つ以上のポリマー並びに要望に応じて充填剤を含む。フィルム形成ポリマーは、当該技術分野で良く知られている(例えば、米国特許出願第11/092217号参照)。一般に、ポリマーは、水溶性、水不溶性、水膨潤性又はそれらの組合せであり得る。いくつかの実施態様において、ポリマーは、セルロース又はセルロース誘導体を含むことができる。水溶性ポリマーの好適な非限定例としては、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸プルランナトリウム、ポリエチレングリコール、アカシアゴム、アラビアゴム、キサンタンゴム、トラガカントゴム、ガーゴム、ポリアクリル酸、メチルメタクリレート共重合体、カルボキシビニル共重合体、デンプン及びそれらの組合せが挙げられる。水不溶性ポリマーの好適な非限定例としては、酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタレートエチルセルロース、フタレート及びそれらの組合せが挙げられる。
【０１１１】
1つ以上の腸溶コーティングされた医薬剤を有する経口投与可能フィルム剤も本明細書に提示される。腸溶コーティングされた医薬剤及び当該薬剤の製造方法は、当該技術分野で良く知られている(例えば、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれている以下の参考文献:米国特許第4,786,505号;同第6,013,281号;同第6,365,184号;同第6,296,876号;同第6,780,435号;及び同第6,926,907号参照)。いくつかの実施態様において、経口投与可能フィルム剤は、抗血小板薬及び酸阻害薬を含む。典型的な実施態様において、酸阻害薬は、腸溶コーティングされる。いくつかの実施態様において、酸阻害薬を基体の表面にコーティングし、腸溶コーティングを上塗りすることができる。
【０１１２】
経口投与可能フィルム剤における腸溶コーティングされた活性体の濃度は、口の中のざらつきのような不快な感触を生じさせることなく治療便益に好適なものである必要がある。経口投与可能フィルム剤における腸溶コーティングされた活性体の量は、活性体の種類に依存し、通常は約0.01から約20%、さらには30%(w/w)程度であり、所望の効果を達成するために必要に応じてより多くなり得る。
【０１１３】
いくつかの実施態様において、経口投与可能フィルム剤は、抗血小板薬及び酸阻害薬を含み、活性体の1つ以上が、微粒子の基体の表面にコーティングされる。いくつかの実施態様において、経口投与可能フィルム剤は、抗血小板薬及び酸阻害薬を含み、活性体の1つ以上が微粒子の基体の表面にコーティングされ、酸阻害薬は、腸溶コーティングされない。腸溶コーティングを必要としない酸阻害薬、例えば可逆プロトンポンプ阻害薬又はH2遮断薬にこの実施態様を使用することができる。具体的な実施態様において、経口投与可能フィルム剤は、抗血小板薬及び可逆プロトンポンプ阻害薬を含み、可逆プロトンポンプ阻害薬は、微粒子の基体の表面にコーティングされ、可逆プロトンポンプ阻害薬は、腸溶コーティングされない。
【０１１４】
別の実施態様において、経口投与可能フィルム剤は、抗血小板薬と酸阻害薬との組合せを含み、酸阻害薬は、腸溶コーティングされる。腸溶コーティングできるプロトンポンプ阻害薬の好適な非限定例としては、オメプラゾール(Prilosec(商標))、エソメプラゾール(Nexium(商標))、ランソプラゾール(Prevacid(商標))、レミノプラゾール、ラベプラゾール(Aciphex(商標))及びパントプラゾレム(Protonix(商標))並びにそれらの医薬として許容し得る塩、多形体結晶形、異性体、非晶質変態、共晶体、誘導体、プロドラッグ、鏡像異性体及びそれらの組合せが挙げられる。
【０１１５】
具体的な実施態様において、経口投与可能フィルム剤は、クロピドグレル又はプラスグレル及び腸溶コーティングされたオメプラゾール、エソメプラゾール又はランソプラゾールを含む。
いくつかの実施態様において、経口投与可能フィルム剤は、1つ以上の放出制御薬を使用して1つ以上の活性体を放出制御する。経口投与可能フィルム剤におけるポリマーを1つ以上の医薬成分の放出制御のための薬剤に選択することができる。いくつかの実施態様において、フィルムから経時的に放出される1つ以上の医薬成分を組み込む実質的に水不溶性のフィルムを設けることによって、放出制御を達成することができる。いくつかの実施態様において、様々な異なる水溶性又は水不溶性ポリマーを使用することができ、該ポリマーは、生分解性ポリマーの組合せを所望により含むことができる。
【０１１６】
いくつかの実施態様において、本発明に採用される1つ以上の活性成分を制御放出の形でフィルム剤に組み込むことができる。例えば、活性成分にエチルセルロース又はポリメタクリレートなどのポリマーをコーティングすることができる。
【０１１７】
本発明のフィルム剤に組み込むことができるさらなる構成要素としては、限定することなく、着色剤、香料、芳香剤、洗口剤構成要素、防腐剤、甘味料、ビタミン、酸化防止剤及びそれらの組合せが挙げられる。さらなる構成要素としては、限定することなく、混合物内の構成要素を隔離するための界面活性剤及び可塑剤;ポリアルコール;並びに構成要素の分散の維持に役立つことができるペクチン、カラゲニン及びゼラチンなどの熱硬化性ゲルが挙げられる。クエン酸又は他の好適な薬剤を添加して、唾液生成を刺激し、口腔におけるフィルムの迅速な溶解を促進し、及び/又は腸溶コーティングされたプロトンポンプ阻害薬のための酸性環境を提供することができる。
【０１１８】
いくつかの実施態様において、溶解フィルムを口腔に接着することによって、経口剤形の活性成分、例えば抗血小板薬及び酸阻害薬を放出することができる。いくつかの実施態様において、溶解フィルムを口腔に接着することによって、口腔において活性成分の一部を局部的に放出することができる。例えば、本発明は、抗血小板薬及び腸溶コーティングされたプロトンポンプ阻害薬を含む溶解フィルムであって、抗血小板薬が口腔内に放出され、腸溶コーティングされたプロトンポンプ阻害薬が口腔内で不溶性を維持し、そのまま嚥下される溶解フィルムを提供する。
【０１１９】
所望により、経口投与可能フィルム製剤は、可塑剤、界面活性剤、着色剤、甘味料、香料、香味向上剤及び/又は口腔への適用を目的とした製剤の味を改変するのに広く使用される他の賦形剤の組合せを含有することができる。
本明細書に提示されている経口投与可能フィルム剤は、広範な量の活性成分を収容することができる。当業者に理解されるように、フィルム剤に組み込まれる活性体の量は、一部に、フィルム剤の種類、ポリマー、表面積及びフィルム剤の厚さに依存する。いくつかの実施態様において、フィルム剤に対する活性体の量は、約0.01から約50%(w/w)であるが、所望の効果を達成するために必要に応じてより多い量であり得る。
【０１２０】
（個別単位における活性成分）
いくつかの実施態様において、本発明は、抗血小板薬の治療有効量の単位及び酸阻害薬の治療有効量の個別単位を含むパッケージを含む。いくつかの実施態様において、1つ以上の抗血小板薬及び酸阻害薬が共投与のために同一の経口剤形又はパッケージ若しくは容器において個別単位で提供されるパッケージングで経口剤形を提供することができる。好適には、抗血小板薬及び抗酸化剤の各々に対する単位は、錠剤、カプセル、フィルム剤、粉剤、顆粒剤、液剤、固形剤、懸濁剤又は他の許容し得る経口剤形であり得る。例えば、該単位の1つは、酸阻害薬を含有せずに抗血小板薬を含有することができ、パッケージングにおける該単位の別の単位は、抗血小板薬を含有せずに酸阻害薬を含有することができる。具体例において、重硫酸クロピドグレル又はプラスグレルの錠剤、及び腸溶コーティングされたオメプラゾール、エソメプラゾール又はランソプラゾール顆粒のカプセルを共投与のために同一のブリスターパックに入れることができる。これらの組合せを、例えば、様々な構成要素の2つ以上の剤形が共投与のために同一の調剤単位で提供される一緒に収縮包装されたキット、ブリスターパック、小束又はボトルなどのパッケージングで提供することができる。
【０１２１】
いくつかの実施態様において、ブリスターパックの1つ以上のシートが1つ以上の抗血小板薬の剤形を含み、ブリスターパックの1つ以上のシートが酸阻害薬の剤形を含むキットが提供される。いくつかの実施態様において、該キットは、ブリスターパックの複数のシートを含み、各シートは、1つ以上の抗血小板薬の剤形を含む少なくとも1つのブリスターパック及び酸阻害薬の剤形を含む少なくとも1つのブリスターパックを含む。抗血小板薬及び酸阻害薬の各々に対する剤形は、錠剤、カプセル、フィルム剤、粉剤、顆粒剤、液剤、固形剤、懸濁剤及び別の許容し得る経口剤形からなる群から選択される。
【０１２２】
経口剤形を密封された気密及び耐湿性パッケージで梱包して、活性体を環境への曝露、並びに環境との相互作用に起因する酸化、加水分解、揮発から保護することができる。梱包された経口剤形は、意図する治療に応じて典型的に処方された医薬の充填供給物を含有することができる。特定の治療に応じた規定の投薬又は治療、例えば3〜90日の供給に従って一連の単位投与物を一緒に梱包することができる。
【０１２３】
本明細書に提示されている経口剤形からいくつかの利点が導かれる。例えば、経口投与可能錠剤、咀嚼性錠剤及び経口フィルムストリップ製剤を、水を使用せずに投与することができる。水を必要としないこれらの薬物投与方法は、また、移動社会に特に好適である。本明細書に提示されている経口剤形は、小児、高齢者などの医薬を嚥下するのが困難な対象にとって、且つ獣医用途において特に魅力的である。例えば、舌下剤形からの吸収は一般に速く、最初の通過代謝を回避するため、舌下部に配置された錠剤及びフィルム剤を含む剤形は、腸溶コーティングされていない酸阻害薬に好適である。
加えて、本明細書に提示されている経口剤形は、正確な投与量を与える。例えば、経口フィルムストリップ製剤において、フィルム剤のサイズ及び本来のポリマー/水又はポリマー/溶媒の組合せにおける活性体の濃度によって投与量を決定することができる。
【０１２４】
（経口剤形の日用量）
本明細書に提示されている経口剤形は、治療有効量の抗血小板薬及び酸阻害薬を含むことができる。他の医薬品と同様に、本発明の医薬組成物の全日用量は、患者の担当医によって決定されることが理解されるであろう。特定の患者に対する具体的な治療有効投与量は、治療される傷害及び障害の重症度;採用される具体的な化合物の活性;採用される具体的な組成物;患者の年齢、体重、総合的健康状態、性別及び食事;採用される具体的な化合物の投与時間、投与経路及び排泄速度;治療の持続時間;採用される具体的な化合物と併用又は同時投与される薬物;並びに医薬技術分野の当業者に知られている他の要因を含む様々な要因に依存する。例えば、所望の治療効果を達成するのに必要な量より少ない量で化合物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることは、十分に当業者の技量に含まれる。
【０１２５】
当業者は、経口剤形における活性成分の量を調整し、或いは当該技術分野で良く知られている標準的な技術に基づいて患者に投与することができる。剤形を抗血小板薬及び酸阻害薬についての従来の投与量までの投与量及びそれを超える投与量で投与することができる。抗血小板薬及び酸阻害薬投与についての包括的なガイドラインが当該技術分野で知られている。
【０１２６】
好適な投与量は、一部に、選択される活性体の効果及び治療される状態に依存する。一般に、対象に投与される活性体の日治療有効量は、典型的には体重1kg当たり約0.1から約100mgの範囲である。活性体の日治療有効量を達成するために、経口剤形を一日当たり1回、2回、3回又は4回以上投与することができる。
【０１２７】
2つ以上の活性体及び所望によりさらなる活性成分及び/又は医薬として許容し得る賦形剤を単一単位経口剤形に組み込むと、患者コンプライアンスが向上することになる。例えば、患者が複数の薬物を1日に1回又は数節摂取しなければならない場合は、患者コンプライアンスが低下し、治療の失敗に至る。患者コンプライアンスの向上は、薬物を毎日数回投与しなければならない場合に、より重要になり得る。
【０１２８】
いくつかの実施態様において、各剤形は、約0.1〜200mgの酸阻害薬及び約0.1〜1000mgの抗血小板薬を含むことになる。好ましくは、各剤形は、約10〜80mgの酸阻害薬及び約5〜500mgの抗血小板薬、より好ましくは約10〜40mgの酸阻害薬及び約50〜100mgの抗血小板薬をそれぞれ含むことになる。
【０１２９】
具体的な実施態様において、経口剤形は、クロピドグレルを含む。いくつかの実施態様において、剤形は、約20〜200mgのクロピドグレルを含むことになる。好ましくは、剤形は、約40〜100mgのクロピドグレル、より好ましくは約25、50又は75mgのクロピドグレルを含むことになる。
具体的な実施態様において、経口剤形は、プラスグレルを含む。いくつかの実施態様において、剤形は、約1〜20mgのプラスグレルを含むことになる。好ましくは、剤形は、約4〜11mgのプラスグレル、より好ましくは約5又は10mgのプラスグレルを含むことになる。
【０１３０】
いくつかの実施態様において、経口剤形は、オメプラゾールを含む。いくつかの実施態様において、剤形は、約10〜100mgのオメプラゾールを含むことになる。好ましくは、剤形は、約10〜80mg、好ましくは約15〜30mgのオメプラゾール、より好ましくは約10、20、30、40又は50mgのオメプラゾールを含むことになる。一定の潜在的な活性成分の好適な好ましい投与量は、エソメプラゾール(約20から約40mg)、スルフィンピラゾール(約100から約200mg)又はファモチジン(約10、約20又は約40mg)等を含む。
【０１３１】
（II.使用方法）
対象における血小板凝集を抑制する、及び/又は胃腸障害を治療、軽減及び/又は予防する方法であって、1つ以上の抗血小板薬及び1つ以上の酸阻害薬の治療有効量を単一のパッケージで単一単位又は複数単位として経口投与することを含む方法を本明細書に提示する。また、対象における血小板凝集を抑制する、及び/又は胃腸障害を治療、軽減及び/又は予防する方法であって、本明細書に記載の経口剤形を対象に経口投与することを含む方法を本明細書に提示する。典型的な実施態様において、対象は、そうでなければ、血小板凝集及び/又は胃腸障害の治療を必要としない。
【０１３２】
また、対象を治療する方法であって、1つ以上の抗血小板薬及び1つ以上の酸阻害薬並びに所望により1つ以上のさらなる医薬剤を単一のパッケージで単一単位又は複数単位として対象に経口投与することを含む方法を本明細書に提示する。「共投与」という用語は、1つ以上の抗血小板薬、1つ以上の酸阻害薬及び所望により1つ以上のさらなる医薬剤を、それらの効果がほぼ同時に現れる、又は実質的に重複するようにほぼ同時に又は接近した順序で投与することを指す。具体的な時間は求められないが、共投与は、60、30、15、10、5又は1分未満以内であり得る。
そうでなければ当該治療を必要としない対象における胃腸障害を抑制する方法であって、1つ以上の抗血小板薬及び1つ以上の酸阻害薬の治療有効量を含む経口剤形を投与することを含む方法を本明細書に提示する。
【０１３３】
また、1つ以上の抗血小板薬及び1つ以上の酸阻害薬を対象に経口共投与することを含む対象を治療する方法であって、抗血小板薬及び酸阻害薬が個別の単位で提供される方法を本明細書に提示する。いくつかの実施態様において、個別の単位を同一のパッケージ又は容器で提供する。経口剤形が、同一のパッケージ又は容器において個別の単位で1つ以上の抗血小板薬及び1つ以上の酸阻害薬として提供される実施態様において、経口剤形を、それらの効果がほぼ同時に現れる、又は実質的に重複するようにほぼ同時に又は接近した順序で対象に共投与する。例えば、対象は、パッケージを開封し、個々の単位を口腔に入れることによって、同一のパッケージにおいて個別単位で提供される抗血小板薬及び酸阻害薬を含む経口剤形を共投与することができる。いくつかの実施態様において、対象は、パッケージを開封し、個々の単位を口腔にほぼ同時に入れることによって、同一のパッケージにおいて個別単位で提供される抗血小板薬及び酸阻害薬を含む経口剤形を共投与することができる。いくつかの実施態様において、対象は、パッケージを開封し、個々の単位を口腔に60、30、15、10、5又は1分未満以内に入れることによって、同一のパッケージにおいて個別単位で提供される抗血小板薬及び酸阻害薬を含む経口剤形を共投与することができる。
【０１３４】
本明細書に記載されている方法は、1つ以上の抗血小板薬、1つ以上の酸阻害薬及び1つ以上のさらなる活性成分を対象に投与することを含むことができる。該方法は、抗血小板薬、酸阻害薬及びさらなる活性成分を単一剤形で投与すること、並びに抗血小板薬、阻害薬及びさらなる活性成分を個別の単位で複数単位経口剤形の一部として共投与すること及び/又は組み合わせて投与することを含むことを理解すべきである。いくつかの実施態様において、さらなる活性成分はアスピリンである。別の典型的な実施態様において、さらなる活性成分は非アスピリンNSAIDである。NSAID活性を有する好適な化合物が本明細書に記載されている。具体的な実施態様において、該方法は、クロピドグレル又はプラスグレル、オメプラゾール、エソメプラゾール又はランソプラゾール及びアスピリンを単一のパッケージで単一単位又は複数単位として対象に投与することを含む。
【０１３５】
本明細書に記載されている経口製剤及び方法を使用して、抗血小板薬及び/又は酸阻害薬が指示されるほぼ任意の生理的傷害を治療、予防又はそのリスクを低減することができる。本明細書に記載されている方法及び製剤を、患者を含むヒト、イヌ、ネコ、フェレット及び鳥を限定することなく含むコンパニオン動物、ウシ、ブタ及びヒツジを限定することなく含む食用動物、サル及び他の霊長類などの動物園の動物、並びに類似の他の動物種限定することなく含む、それを必要とする任意の対象に投与することができる。
【０１３６】
本明細書に提示されている方法及び製剤を、抗血小板薬が典型的に指示される障害について、それを必要とする対象に投与することができる。概して、本明細書に提示されている製剤を、抗血小板治療、又は血小板凝集の抑制等が必要なときにいつでも使用することができる。例えば、本明細書に提示されている製剤を使用して、血栓及び血栓塞栓を治療、予防又はその形成のリスクを低減することができるため、血栓閉塞及び再閉塞を治療、予防又はそのリスクを低減することができる。本明細書に提示されている方法及び製剤を、粥腫切除、血管形成、冠状動脈バイパス手術又は心臓弁交換などの急性的介入の後の血小板性血栓症、血栓塞栓症及び再閉塞の発生を予防又はそのリスクを低減するために用いることができる。血栓溶解治療の最中及び後に、血小板性血栓症、血栓塞栓症及び再閉塞の発生を予防又はそのリスクを低減するために、組合せ治療を用いることもできる。血管は、アテローム硬化症の病態生理プロセスによって慢性的損傷を被り得るため、アテローム硬化症の患者を本明細書に記載されている製剤で治療して、閉塞性血栓形成を予防又はそのリスクを低減することもできる。
【０１３７】
本明細書に提示されている製剤及び方法を用いて、一次又は後発心筋梗塞のリスクを有する人における当該事象を治療、予防又はそのリスクを低減するとともに、再狭窄のリスクを有する人における再狭窄を予防又はそのリスクを低減することもできる。また、本明細書に提示されている製剤及び方法を、急性脳血管虚血事象(例えば、一次又は続発血栓性卒中又は一過性虚血発作)の発生を治療、予防又はそのリスクを低減するために使用することができる。
【０１３８】
本明細書に提示されている製剤及び方法を用いて、胃腸障害又は将来のその再発を治療、予防又はそのリスクを低減し、胃腸障害の重症度、持続時間及び/又は症状を軽減することができる。胃腸障害は、当該技術分野における任意のものであり、NSAIDなどの抗血小板薬に関連する胃腸障害を含む。胃腸障害としては、限定することなく、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍を含む消化性潰瘍、出血消化性潰瘍、ストレス性潰瘍、吻合部潰瘍、難治性潰瘍、食道潰瘍、H.ピロリ(H. pylori)等の細菌誘発潰瘍、真菌誘発潰瘍及びウィルス誘発潰瘍等の潰瘍が挙げられる。
【０１３９】
上記のように、胃腸障害の発生に寄与する主たる要因は、胃及び小腸上部における酸の存在である。したがって、抗血小板薬と酸阻害薬の組合せを含む剤形を対象に投与すると、対象における胃腸障害の発生に寄与する主たる要因を抑えることができる。概して、該方法は、抗血小板薬の治療有効量と酸阻害薬の組合せを含む剤形を対象に経口投与することを含む。同様に、1つ以上の抗血小板薬及び1つ以上の酸阻害薬を経口共投与すると、対象における胃腸障害の発生に寄与する主たる要因を抑えることができる。該方法は、1つ以上の抗血小板薬及び1つ以上の酸阻害薬を対象に経口共投与することを含む。
【０１４０】
いくつかの実施態様において、患者は、出血及び/又は潰瘍などの胃腸障害を有さない。当該実施態様において、患者は、胃腸障害を有さないと医師によって診断され、抗血小板薬の治療有効量と酸阻害薬の組合せを含む剤形が経口投与される。或いは、いくつかの実施態様において、患者は、出血及び/又は潰瘍などの胃腸障害を有する。当該実施態様において、患者は、胃腸障害を有すると診断され、抗血小板薬の治療有効量と酸阻害薬の組合せを含む剤形が経口投与される。具体的な実施態様において、潰瘍、出血の発症若しくは進行の低減及び/又は潰瘍若しくは真性潰瘍前病変を治癒する対象の能力の向上を目的として、経口剤形を投与する。
【０１４１】
いくつかの実施態様において、対象は、胃腸障害を有すると診断され、単一パッケージにおける単一単位又は複数単位として、治療有効量の抗血小板薬と酸阻害薬との組合せが経口投与される。具体的な実施態様において、潰瘍、出血の発症若しくは進行の低減及び/又は潰瘍若しくは真性潰瘍前病変を治癒する対象の能力の向上を目的として、抗血小板薬及び酸阻害薬を共投与する。
【０１４２】
また、対象におけるNSAID治療に関連する胃腸障害を治療、予防又はそのリスクを低減するための方法を提供する。例えば、NSAIDの投与は、影響されやすい個体において、胃腸障害、例えば潰瘍及び浸食の発生をもたらし得る。これらの病変の発生に寄与する主たる要因は、患者の胃及び小腸上部における酸の存在である(例えば、Drug Safety 21:503〜512 (1999);Aliment. Pharmacol、Ther. 12:135〜140 (1998);Am. J. Med. 104(3A):67S〜74S (1998):Clin. Ther. 17:1 159〜1173 (1995)参照)。該方法は、単一パッケージにおける単一単位又は複数単位として、治療有効量の抗血小板薬と酸阻害薬との組合せを対象に経口投与することを含む。
【０１４３】
本明細書に提示されている製剤及び方法は、抗血小板薬による連続治療等において、抗血小板薬に関連する胃腸障害を最小限に抑える、又は回避するのに有利である。製剤を1日1回から数回投与することができる。該方法を1日1回から数回実施することができる。活性物質の日投与量は変動し、患者の要件、活性体の特性、投与形態又は障害などの様々な要因に依存することになる。
【０１４４】
いくつかの実施態様において、経口剤形は、クロピドグレル又はプラスグレルとオメプラゾール、エソメプラゾール又はランソプラゾールとの組合せを含み、PLAVIX(商標)(重硫酸クロピドグレル)による治療が適切である患者に投与され得る。具体的な実施態様において、経口剤形は、クロピドグレル又はプラスグレルとオメプラゾール、エソメプラゾール又はランソプラゾールとの組合せを含み、最近の心筋梗塞(MI)、最近の卒中又は定着末梢動脈疾患を含む血栓事象を抑えるためにPLAVIX(商標)による治療が指示される患者における胃腸事象の発生を抑え、(致命的又はそうでない)新しい虚血性卒中、(致命的又はそうでない)新しいMI及び他の血管死の複合終点速度を低下させるために患者に投与され得る。医学的に管理すべき患者及び(ステントを使用する、又は使用しない)皮下冠状動脈介入又はCABGで管理すべき患者を含む冠状動脈症候群(不安定アンギナ/非Q波MI)の患者に対しては、PLAVIX(商標)は、心臓血管死、MI又は卒中の複合終点速度並びに心臓血管死、MI、卒中又は難治性虚血の複合終点速度を低下させることが示された。
【０１４５】
いくつかの実施態様において、該方法は、単一パッケージにおける単一単位又は複数単位として、クロピドグレル又はプラスグレルとオメプラゾール、エソメプラゾール又はランソプラゾールとの組合せを対象に経口投与することを含む。一般に、クロピドグレル及びオメプラゾールの経口共投与は、PLAVIX(商標)(重硫酸クロピドグレル)による治療が適切である患者に適する。具体的な実施態様において、該方法は、単一パッケージにおける単一単位又は複数単位として、クロピドグレル及びオメプラゾールを患者に経口投与して、最近の心筋梗塞(MI)、最近の卒中又は定着末梢動脈疾患を含む血栓事象を抑えるためにPLAVIX(商標)による治療が指示される患者における胃腸事象の発生を低下させ、(致命的又はそうでない)新しい虚血性卒中、(致命的又はそうでない)新しいMI及び他の血管死の複合終点速度を低下させることを含む。医学的に管理すべき患者及び(ステントを使用する、又は使用しない)皮下冠状動脈介入又はCABGで管理すべき患者を含む冠状動脈症候群(不安定アンギナ/非Q波MI)の患者に対しては、PLAVIX(商標)は、心臓血管死、MI又は卒中の複合終点速度並びに心臓血管死、MI、卒中又は難治性虚血の複合終点速度を低下させることが示された。
【０１４６】
別の典型的な実施態様において、本発明は、患者における抗血小板薬に関連する胃腸障害の重症度、持続時間及び/又は症状を軽減する方法であって、抗血小板薬である第1の活性成分の治療有効量、及び酸阻害薬である第2の活性成分の治療有効量を含む経口剤形を前記患者に経口投与することを含む方法を提供する。典型的な実施態様において、抗血小板薬は、クロピドグレルであり、酸阻害薬は、オメプラゾール、エソメプラゾール及びランソプラゾールから選択される構成要素である。典型的な実施態様において、抗血小板薬は、プラスグレルであり、酸阻害薬は、オメプラゾール、エソメプラゾール及びランソプラゾールから選択される構成要素である。
【０１４７】
別の典型的な実施態様において、本発明は、患者における抗血小板薬に関連する胃腸障害を予防する、或いはその重症度、持続時間及び/又は症状を軽減する方法であって、抗血小板薬である第1の活性成分の治療有効量、酸阻害薬である第2の活性成分の治療有効量、及びアスピリンである第3の活性成分を含む経口剤形を前記患者に経口共投与することを含む。典型的な実施態様において、抗血小板薬は、クロピドグレルであり、酸阻害薬は、オメプラゾール、エソメプラゾール及びランソプラゾールから選択される構成要素である。典型的な実施態様において、抗血小板薬は、プラスグレルであり、酸阻害薬は、オメプラゾール、エソメプラゾール及びランソプラゾールから選択される構成要素である。
【０１４８】
本発明の具体的な実施態様の先述の内容は、例示及び説明を目的として提示されたものである。それらは、網羅的であること、又は本発明を開示の厳密な形に限定することを意図するものでなく、上記教示に鑑み、明らかに多くの修正及び変更が可能である。本発明の原理及びその実用的用途を最も良く説明することによって、他の当業者が、考えられる特定の使用に適する様々な修正を加えて本発明及び様々な実施態様を最良に利用することを可能にするために、実施態様を選択し、かつ記載した。本発明の範囲は、本明細書に添付の請求項及びそれらの同等物によって規定されることを意図する。
本明細書に引用されているすべての特許、特許出願、文献及び参考文献は、それぞれの文献又は特許出願が具体的且つ個別に参照により本明細書に組み込まれているように示されているように、同等に参照により明確に組み込まれている。
【実施例】
【０１４９】
本教示の態様を、いかなる場合も本教示の範囲を限定するものと見なされるべきではない以下の実施例に鑑みてさらに理解することができる。
この実施例のセクションに限っては、特に指定がなければ、抗血小板薬及び酸阻害薬の説明は、それらの医薬として許容し得る塩、非晶質形を含む多形体結晶形、溶媒和物、水和物、共晶体、錯体、活性代謝物質、活性誘導体、変態又はプロドラッグを包括しない。例えば、この実施例のセクションにおける「クロピドグレル」は、対応する塩を含めずに分子そのものを指すのに対して、「重硫酸クロピドグレル」は、抗血小板薬クロピドグレル及びその重硫酸塩を指す。
【０１５０】
(実施例1)
チエノピリジン抗血小板薬の合成
a)経口剤形のためのクロピドグレルの合成
クロピドグレルを米国特許第4,529,596号に記載されているように合成することができる。1当量の2-クロロ-オルトクロロフェニル酢酸メチル及び1当量の炭酸カリウムを、1当量の4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジンを200mLのジメチルホルムアミドに含む溶液に添加する。次いで、溶液を90℃で4時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、無機塩を濾過し、溶媒を蒸発させる。残渣を水に吸収させ、次いでエチルエーテルで抽出する。エーテル抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、黄色油を得て、それをその塩酸塩によって精製する。白色結晶:融点=130〜140℃(酢酸エチル、イソプロパノール)。収率:45%。
該方法によって鏡像異性体を生成し、それらを米国特許第4,847,265号に記載の方法に従って分離することができる。
【０１５１】
b)経口剤形のためのプラスグレルの合成
プラスグレル(2-アセトキシ-5-(α-シクロプロピルカルボニル-2-フルオロベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン)を米国特許第6,693,115号に記載の方法に従って製造することができる。1つの製造法を以下に記載する。
【０１５２】
2-アセトキシ-5-(α-シクロプロピルカルボニル-2-フルオロベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン
(a)シクロプロピル2-フルオロベンジルケトン
マグネシウム粉末(7.2g)を無水ジエチルエーテル(60ml)に含めた懸濁物に対して、臭化2-フルオロベンジル(30ml)をジエチルエーテル(30ml)に溶解させた溶液を添加し、次いで混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、シアン化シクロプロピル(18.2mL)をジエチルエーテル(120mL)に溶液に100分間にわたって一滴ずつ添加した。室温で30分間撹拌した後、撹拌した混合物を還流下で1時間加熱した。反応後、反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液の間で分離させた。酢酸エチル層を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させた。残渣を、トルエンを溶離剤として使用するシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製して、黄色の液体として所望の生成物(溶媒を含めて23g)を得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm: 0.82-0.98 (2H, m), 1.03-1.17 (2H, m), 1.92-2.06 (1H, m), 3.86 (2H, s), 7.10-7.30 (4H, m): Mass (CI, m/z): 179 (M.sup.+ +1).
【０１５３】
(b)5-(α-シクロプロピルカルボニル-2-フルオロベンジル)-2-オキソ-2,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン
パート(a)で得られたシクロプロピル2-フルオロベンジルケトン(8.7g)を四塩化炭素(80ml)に含めた溶液に対して、N-ブロモスクシンイミド(9.6g)及び過酸化ベンゾイル(0.5g)を添加し、次いで混合物を還流下で6時間加熱した。反応後、トルエンを反応混合物に添加し、得られた固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、トルエンを溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色油として臭化α-シクロプロピルカルボニル-2-フルオロベンジル(8.5g)を得た。
【０１５４】
以上で得られた臭化α-シクロプロピルカルボニル-2-フルオロベンジ(6.0g)をジメチルホルムアミド(20mL)に溶解させた溶液に対して、EP 192535(特開昭61-246186号)に記載の方法に従って調製した塩酸2-オキソ-2,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン(4.8g)及び重炭酸カリウム(7.0g)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルと水の間で分離させた。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。トルエン/酢酸エチル=3/1を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーよって残渣を精製した後に、生成物をジイソプロピルエーテルから結晶化して、淡褐色の結晶として所望の生成物(2.6g、収率35%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm: 0.75-0.96 (2H, m), 0.99-1.14 (2H, m), 1.83-2.01 (1H, m), 2.02-2.17 (1H, m), 2.25-2.45及び2.47-2.62 (合計2H, 各m), 2.85及び3.10 (合計2H, 各d, J=12.0 Hz), 3.88-4.01及び4.03-4.16 (合計2H, 各m), 4.85及び4.89 (合計1H, 各s), 6.03及び6.06 (合計1H, 各s), 7.10-7.45 (4H, m). Mass (CI, m/z):332 (M.sup.+ + 1), 262; 元素分析C18H18FNO2Sの計算値: C,65.23; H,5.48: N,4.23 実測値: C,65.09; H,5.55: N,4.20.
【０１５５】
(c)2-アセトキシ-5-(α-シクロプロピルカルボニル-2-フルオロベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロチエニル[3,2-c]ピリジン
パート(b)で得られた5-(α-シクロプロピルカルボニル-2-フルオロベンジル)-2-オキソ-2,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン(2.6g)をジメチルホルムアミド(10ml)と無水酢酸(5ml)との混合物に溶解させ、氷浴で冷却した溶液に対して、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物、0.35g)を添加し、次いで混合物を同一温度で30分間撹拌し、次いで室温で3時間撹拌した。反応後、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。トルエン/酢酸エチル=3/1を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーによって残渣を精製した後、生成物をジイソプロピルエーテルから結晶化して、白色結晶として表題の化合物(1.88g、収率65%)を得た。融点:120〜122℃。1H NMR (CDCl3) δ ppm: 0.80-0.95 (2H, m), 0 99-1.16 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.21-2.34 (1H, m), 2.70-2.95 (4H, m), 3.47 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.57 (1H, d, J=15.0 Hz), 4.83 (1H, s), 6.27 (1H, s), 7.10-7.55 (4H, m): Mass (CI, m/z): 374 (M.sup.+ +1), 304; 元素分析C20H20FNO3Sの計算値: C,64.32; H,5.40; N,3.75 実測値: C,64.46; H,5.39: N,3.73.
【０１５６】
(実施例2)
酸剤の製造
いくつかのプロトタイプカプセル製剤を製造した。それらを以下の表に示す。
【表１】
【０１５７】
(実施例3)
クロピドグレル/オメプラゾールカプセル(75mgのクロピドグレル/40mgのオメプラゾール)
クロピドグレル/オメプラゾール75/40カプセルの構成要素を表1に示す。
【表２】
【０１５８】
クロピドグレル/オメプラゾール75/40カプセルの不活性構成要素を分析法に従って試験し、それらの薬局方に掲載された規格に順守した。
クロピドグレル/オメプラゾール75/40カプセルの製造に使用したすべての不活性成分は、コンペンディアルであり、FDAの不活性成分ガイド(IIG)に記載されている。以下の表2は、(1日当たり1回投与される)クロピドグレル/オメプラゾール75/40カプセル中の各成分の量及びIIGに掲載されている経口製剤中のその成分の最大量を示す。すべての賦形剤は、IIGに掲載されている量を十分に下回る。
【表３】
【０１５９】
マンニトール粉末は、SPI Polymer(デラウェア州New Castle)によって供給された。微結晶セルロースは、FMC BioPolymer(アイルランドWallingstown、Cork)によって供給された。ヒドロキシプロピルセルロースEPは、Hercules、Aqualon Division(バージニア州Hopewell)によって供給された。ポリエチレングリコール6000は、Clariant Corporation、Detergents(ノースカロライナ州Mt. Holly)によって供給された。水素化ヒマシ油は、Cognis Deutschland Gmbh(ドイツDusseldorf)によって供給された。本発明に使用したカプセルは、Capsugel(サウスカロライナ州Greenwood)製の#00 White Opaque Capsuleであった。
【０１６０】
定性組成物
クロピドグレル/オメプラゾール75/40カプセルの定性組成物を表3に示す。
【表４】
【０１６１】
クロピドグレル/オメプラゾール75/40カプセルの特性決定/開発
主に、市販の重硫酸クロピドグレル製剤に含まれる不活性構成要素に基づいて賦形剤を選択した。12週間の公式の薬物賦形剤試験を、重硫酸クロピドグレル、単一の賦形剤及び腸溶コーティングされたオメプラゾールペレット8.5%の混合物を使用して行った。市販の製剤に使用される賦形剤に加えて、広く使用されているいくつかの賦形剤の試験も行った。応力条件は、40℃/75%RHであり、開始時及び1、2、4、6、8及び12週目にサンプルの試験を行った。また、応力サンプルが破壊されるかどうかについてのみ試験するために、サンプルを25℃/60%RHで保管した。重硫酸クロピドグレル及び腸溶コーティングされたオメプラゾールペレット8.5%をそれぞれ単独で、及び組み合わせて、同一条件下で保管し、対照として使用した。
【０１６２】
いくつかのプロトタイプ製剤を手動式のゼラチンカプセル充填法のために開発した。表4は、重硫酸クロピドグレル配合物及びクロピドグレル/オメプラゾールカプセルのプロトタイプ製剤の概要を示す。
以下の製剤は、カプセル中に2つの成分、すなわちクロピドグレル(75mg)及びペレット中充填率8.5%の腸溶コーティングされたペレット(10mg、20mg、40mg)を含むカプセルの製剤である。
【表５】
【０１６３】
統一性については、以下の賦形剤の相対量をすべてのプロトタイプ製剤にわたって固定した。微結晶セルロース:12.0%、ヒドロキシプロピルセルロース:4.0%、ポリエチレングリコール6000:3.0%及び水素化ヒマシ油:1.0%。製剤は、充填剤マンニトールの量及びオメプラゾールペレット8.5%の量のみ異なっていた。
【０１６４】
材料の充填容量がサイズ00のゼラチンカプセルの容量を超えたため、重硫酸クロピドグレル及びオメプラゾールペレット8.5%(いずれも100%未満)の有効性に基づいて、クロピドグレル/オメプラゾール75/40カプセルの製剤を表7に記載の製剤に合わせて調整した。75/40製剤におけるマンニトールの量の102.0mgから62.0mgまでの減少をプロトタイプ製剤に用いた範囲によって一括した。
【０１６５】
(実施例4)
クロピドグレル/オメプラゾールカプセル(クロピドグレル75mg/オメプラゾール40mg)の製造及び梱包
このセクションでは、クロピドグレル/オメプラゾール75/40カプセルの製造法を説明する。
【０１６６】
クロピドグレル配合物
以下の成分、すなわち重硫酸クロピドグレル、マンニトール粉末USP/EP、微結晶セルロースNF(PH 102)、ヒドロキシプロピルセルロースEP、ポリエチレングリコール6000及び水素化ヒマシ油をバッチに分配する前に#20メッシュスクリーンに通した。
【０１６７】
使用される重硫酸クロピドグレルのロットの効力が100%未満である場合は、重硫酸クロピドグレルの量をバッチ記録毎に分配する前に効力に合わせて調整する。バッチに加えられた余剰量の重硫酸クロピドグレルを計算し、同重量のマンニトールを除去して、200gの粉末配合物充填量を維持する。
【０１６８】
材料を、重硫酸クロピドグレル、マンニトール粉末USP/EP、微結晶セルロースNF(PH 102)、ヒドロキシプロピルセルロースEP及びポリエチレングリコール6000の順序で4-qt Vシェル型ブレンダに充填し、25rpmで10分間混合する。10分間前混合した後に、水素化ヒマシ油を添加し、材料を25rpmでさらに3分間混合する。最終配合物を、二重ポリエチレンバッグで裏打ちされた容器内に排出する。
【０１６９】
カプセル充填
使用するオメプラゾールペレット8.5%のロットの効力が100%未満である場合は、オメプラゾールペレット8.5%の量をバッチ記録毎に分配する前に効力に合わせて調整する。秤量し、各ゼラチンカプセルに充填するオメプラゾールペレット8.5%の効力調整量を計算する。
【０１７０】
1つの空サイズ00ゼラチンカプセルの平均重量は、無作為に選択された100個のカプセルを秤量することによって求められる。個々の充填カプセル(及び30個の充填カプセル)の理論的総量は、1つの空カプセルの平均重量+オメプラゾールペレット8.5%の効力調整重量とクロピドグレル配合物0.200gを加えることによって計算される(30個の充填カプセルについてすべて30を掛ける)。充填カプセル限界量を計算し(1又は30個のカプセルの総充填量の±3%)、カプセル封入記録に記録する。個々の充填カプセル重量の相対標準偏差は、5.0%以下である。
【０１７１】
AL-90自動カプセルローダを使用して、空ゼラチンカプセルをMF-30マニュアルカプセル充填機のカプセル保持板に装填する。オメプラゾールペレット8.5%(±1%)の効力調整量を手操作で秤量し、各ゼラチンカプセルに移す。カプセル保持トレー内のすべての300個のカプセルをオメプラゾールペレット8.5%で充填して、クロピドグレル配合物をすべてのカプセルに対して均一に分布させる(注:配合物を容量によりオメプラゾールペレット装填カプセルに充填する)。
【０１７２】
カプセル封入して、充填カプセルをMF-30マニュアルカプセル充填機からポリエチレンで裏打ちされたプラスチック保持容器に排出する。300個の充填カプセルの各トレーから、無作為に選択した30個のカプセルを個々の重量チェックのためにサンプリングする。1個以上のカプセルが個別重量変動試験に不合格である場合は、カプセルのトレー全体に対して100%重量チェックを実施する。
【０１７３】
(実施例5)
経口剤形の分析法
クロピドグレル/オメプラゾール75/40カプセルを試験する上で以下の4つの分析法及び2つのUSP法を用いた。
【０１７４】
オメプラゾールペレット及びクロピドグレル/オメプラゾール75/40カプセルにおけるオメプラゾールペレットの腸溶剤安定性の測定
オメプラゾールペレット及びクロピドグレル/オメプラゾール75/40カプセルにおけるオメプラゾールペレットの腸溶剤安定性の試験を行った。クロピドグレル/オメプラゾール75/40カプセルにおけるオメプラゾールペレットを溶解媒体0.1N HClに2時間接触させた。280nmにおける紫外線検出による逆相液体クロマトグラフィーを用いて、残留するオメプラゾールの定量を行った。クロピドグレル/オメプラゾール75/40カプセルにおいて溶解するオメプラゾールは10%を超えないと判断された。
【０１７５】
クロピドグレル/オメプラゾール75/40カプセルにおけるクロピドグレル及びオメプラゾールの溶解アッセイ
クロピドグレル/オメプラゾール75/40からの重硫酸クロピドグレル及びオメプラゾールの溶解プロファイルを、USP装置1を使用して測定した。溶解媒体としては、重硫酸クロピドグレルに対して0.1N HClを使用した後、オメプラゾールに対して0.05M硫酸緩衝剤を使用した。10、15、30、45及び60分で重硫酸クロピドグレル及びオメプラゾールの両方についてのサンプルを採取した。重硫酸クロピドグレルに対して220nmにおける紫外線検出、そしてオメプラゾールに対して280nmにおける紫外線検出による逆相液体クロマトグラフィーを用いて定量を行った。
【０１７６】
クロピドグレル/オメプラゾール75/40カプセルにおける重硫酸クロピドグレルの識別並びに重硫酸クロピドグレル及び関連物質の判定
クロピドグレル/オメプラゾール75/40カプセルにおける重硫酸クロピドグレルの含有量、重硫酸クロピドグレルの識別及び重硫酸クロピドグレルの関連物質の判定の測定を行った。重硫酸クロピドグレル及び関連物質を調製済みの希釈液に抽出した。220nmにおける紫外線検出による逆相液体クロマトグラフィーを用いて定量を行った。サンプル製剤における主ピークの保持時間は、標準製剤における保持時間に対応する。
【０１７７】
クロピドグレル/オメプラゾール75/40カプセルにおけるオメプラゾールの識別並びにオメプラゾール及び関連物質の判定
クロピドグレル/オメプラゾール75/40カプセルにおけるオメプラゾールの含有量、オメプラゾールの識別及びオメプラゾールの関連物質の判定の測定を行った。オメプラゾール及び関連物質を調製済みの希釈液に抽出した。280nmにおける紫外線検出による逆相液体クロマトグラフィーを用いて定量を行った。サンプル製剤における主ピークの保持時間は、標準製剤における保持時間に対応する。
【０１７８】
(実施例6)
クロピドグレル/オメプラゾールカプセルに対する賦形剤相溶性試験報告
この試験の目的は、賦形剤相溶性プロトコルVAL 1790による75/10、75/20及び75/40mgのクロピドグレル/オメプラゾールカプセルの製剤についての活性医薬成分(active pharmaceutical ingredients)(API)、重硫酸クロピドグレル及びオメプラゾール腸溶コーティングペレットに対する潜在的な賦形剤の評価を行うことであった。
【０１７９】
異なる温度及び湿度条件における賦形剤の機能に応じてそれぞれ異なる割合の指定賦形剤の各々に対する両方のAPIの相溶性を開発作業によって調査した。
重硫酸クロピドグレル効力回復、薬物関連不純物の割合(% w/w)及び物理的外観についてサンプルの評価を行った。オメプラゾールは、恐らく、腸溶コーティングによって保護されており、賦形剤との相互作用に影響されないため、それらのサンプルでは、ECペレットにおけるオメプラゾールの効力の評価を行わなかった。
【０１８０】
選択した賦形剤を賦形剤の機能に応じて異なる割合でAPIと混合した(表5)。加えて、純粋のAPI及び賦形剤のサンプルを調製し、それぞれ基準及び対照として提供した。すべてのサンプルを透明ガラスバイアルに入れ、プラスチックキャップをネジ留めし、以下の保管条件で保管した。
・40℃/75% RH
・25℃/60% RH
・5℃/雰囲気RH
【表６】
【０１８１】
表6に従って、HPLCにより、物理的外観、薬物(重硫酸クロピドグレル)回収率(%)及び薬物関連物質/分解生成物(存在する場合)についてサンプルの試験を行った。
【表７】
【０１８２】
サンプル毎の物理的外観、重硫酸クロピドグレルの回収率(%)及び関連物質の割合(% w/w)の評価を行った。各混合物の物理的外観の結果を表7に示す。回収された重硫酸クロピドグレルの割合(%)を表8に要約する。
【表８】
【表９】
【０１８３】
表7及び8に要約された結果によれば、重硫酸クロピドグレル及びオメプラゾールECペレットとの不相溶性の程度が最も大きい賦形剤は、クロスカルメロースナトリウムであった。オメプラゾールECペレットと重硫酸クロピドグレルとクロスカルメロースナトリウムとを1.00:0.40:0.20の割合で混合すると、重硫酸クロピドグレルの回収率(%)が、40℃/75% RHで8週間保管した後に、92.6%から85.3%まで着実に低下した。同じサンプルについて、薬物関連不純物の割合も最大値の10.42% w/wであった。これは、サンプル中の重硫酸クロピドグレルの大規模な分解を示唆していた。クロスカルメロースナトリウムは、さらに8週間後に試験が行われず、重硫酸クロピドグレル及びオメプラゾールECペレットと相溶性がないと思われた。
【０１８４】
オメプラゾールECペレットと重硫酸クロピドグレルとマンニトールとを1.00:0.40:1.20の割合で混合した。40℃/75% RHで12週間保管した後の重硫酸クロピドグレルの回収率(%)は、93.5%であった。この結果は、重硫酸クロピドグレルがわずかに分解したことを示唆するものであった。同じ時点及び保管条件における同じサンプルの薬物関連不純物の量(2.77% w/w)もわずかに分解したことを示唆するものであった。この分解は、たいてい、重硫酸クロピドグレルそのものの分解物であることが知られるHPLCクロマトグラムにおける0.66の保持時間で認められた。同じサンプルにおけるマンニトールの量は、カプセル製剤に見いだされるであろう量の3倍であった。この理由により、マンニトールは、クロピドグレル/オメプラゾールカプセル製剤における不相溶性賦形剤として懸念されるものではなかった。
【０１８５】
ヒドロキシプロピルセルロースは、また、関連不純物の全量が緩慢且つ着実に増加し、最終的な最大値が12週間目において40℃/75% RHで3.75% w/wに達した。不純物のバルクは、HPLCクロマトグラムにおける相対的な保持時間が0.66であり、これも重硫酸クロピドグレルの固有分解物であることが知られた。重硫酸クロピドグレルの回収率(%)は、40℃/75% RHで12週間まで許容可能であり、その回収率(%)は93.1%であった。この値は、物質収支の観点から、同じ時点及び保管条件で同じサンプルに見いだされたより多量の分解生成物に関連づけられた。サンプル製剤におけるヒドロキシプロピルセルロースの量は、カプセル製剤に見いだされるであろう量の5倍を超え、サンプルに施される条件は、苛酷であると考えられた(40℃/75% RH)。したがって、クロピドグレル/オメプラゾールカプセルの製剤においてヒドロキシプロピルセルロースを考慮した。
【０１８６】
ポビドンK29〜32を含有するサンプルは、40℃/75% RHで6週間目において、サンプル調製時のサンプルの見込まれる汚染により、関連物質の異常な回収率(%)及び量(% w/w)を示し、それぞれ77.6%及び12.32% w/wであった。残留時点のサンプルは、不相溶性を示した。この理由により、この賦形剤は、製剤のための有望な賦形剤と見なされた。
【０１８７】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物の初期のサンプルを試験したときに低回収率(%)の重硫酸クロピドグレルが得られた。1、2及び4週間目に、サンプルは許容し得る重硫酸クロピドグレルの回収率(%)を示したため、これは分析誤差によるものと考えられた。40℃/75%RHにおいて8週間目に重硫酸クロピドグレルの回収率(%)(91.1%)の顕著な低下が認められた。これは、関連不純物の% w/wが0.85% w/wの初期値と比較してより高く(1.37%)なっていたことにも関連づけることができた。40℃/75% RHにおいて12週間目に、重硫酸クロピドグレルの回収率及び関連物質の両方が増加し、良好であることが認められた。その薬物関連不純物の% w/wの主な原因は、HPLCクロマトグラムにおける0.66付近の相対的保持時間にあると認められた。先述のように、この不純物は、恐らく重硫酸クロピドグレルそのものの分解物であった。
【０１８８】
他の賦形剤は、40℃/75% RHで12週間保管しても重硫酸クロピドグレルの回収率(%)が大きく低下しなかった。それらは、いずれも低量(% w/w)の薬物関連不純物/分解生成物を含んでいた。クロスカルメロースナトリウムを除くすべての賦形剤が、重硫酸クロピドグレル及びオメプラゾールECペレットと不相溶であると見なされた。したがって、それらをクロピドグレル/オメプラゾールカプセル製剤に使用することが可能であった。
【０１８９】
この試験から導かれた結果によれば、以下の賦形剤は、重硫酸クロピドグレル及びオメプラゾール腸溶コーティングペレットと相溶性を有すると見なされ、クロピドグレル／オメプラゾールカプセル製剤の開発に使用され得る。
・マンニトール
・微結晶セルロース
・ヒドロキシプロピルセルロース
・ポリエチレングリコール6000
・水素化ヒマシ油
・ポビドンK29〜32
・ラクトース316Fast Flo(一水和物)
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース
・白色/白色不透明カプセル
【０１９０】
(実施例7)
硬質ゼラチンカプセル-クロピドグレル顆粒及び腸溶コーティングオメプラゾール顆粒
本実施例は、クロピドグレル顆粒及び腸溶コーティングオメプラゾール顆粒を有するカプセル経口剤形の実施態様を実証するものである(表1)。7〜10%のオメプラゾール及び賦形剤を含有する腸溶コーティングオメプラゾール顆粒は、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、微結晶セルロース、クロスポビドン及び二リン酸水素二ナトリウムを含むことができるが、それらに限定されない。腸溶コーティングは、それらの顆粒に5〜20重量%堆積され、メタクリル酸共重合体、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニルを含むことができるが、それらに限定されない。クロピドグレル顆粒は、微結晶セルロース、マンニトール、アルファ化デンプン、PEG6000及び水素化ヒマシ油を含むことができるが、それらに限定されない。腸溶コーティングオメプラゾール顆粒をクロピドグレル顆粒と混合し、硬質ゼラチンカプセル又はHPMCカプセルに充填する。
【表１０】
【０１９１】
(実施例8)
硬質ゼラチンカプセル-チクロピジン250mg及びファモチジン10mg
本実施例は、チクロピジン顆粒及びファモチジン顆粒を含むカプセル経口剤形の実施態様を実証するものである(表10)。
チクロピジンHClを微結晶セルロース、クエン酸、ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム及びポビドンとともに粒状化する。ファモチジンを微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、マンニトール、ステアリン酸マグネシウムとともに粒状化する。チクロピジンHCl顆粒とファモチジン顆粒とを混合し、硬質ゼラチン又はHPMCカプセルに充填する。
【０１９２】
或いは、チクロピジンHCl及びファモチジンを微結晶セルロース、クエン酸、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン及びステアリン酸マグネシウムとともに粒状化して、共通の顆粒とする。それらの顆粒を硬質ゼラチン又はHPMCカプセルのいずれかに充填する。
【表１１】
【０１９３】
(実施例9)
硬質ゼラチンカプセル-スルフィンピラゾン100mg及び腸溶コーティングオメプラゾール顆粒20mg
本実施例は、スルフィンピラゾン顆粒及び腸溶コーティングオメプラゾール顆粒を含むカプセル経口剤形の実施態様を実証するものである(表11)。
【０１９４】
腸溶コーティングオメプラゾール顆粒を実施例1に記載のように調製する。スルフィンピラゾンをラクトース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及びコロイドシリカとともに粒状化する。スルフィンピラゾン顆粒を腸溶コーティング顆粒と混合し、硬質ゼラチンカプセル又はHPMCカプセルのいずれかに充填する。
【表１２】
【０１９５】
(実施例10)
硬質ゼラチンカプセル-スルフィンピラゾン100mg及び腸溶コーティングランソプラゾール顆粒15又は30mg
本実施例は、スルフィンピラゾン顆粒及び腸溶コーティングランソプラゾール顆粒を含むカプセル経口剤形の実施態様を実証するものである(表12)。
【０１９６】
スルフィンピラゾール顆粒を実施例9に記載されているように調製する。ランソプラゾールを炭酸マグネシウム、デンプン、ラクトース及びスクロースとともに粒状化する。顆粒にクエン酸トリエチルで可塑化されたメタクリル酸共重合体で腸溶コーティングする。腸溶コーティングランソプラゾール顆粒をスルフィンピラゾン顆粒と混合し、硬質ゼラチン又はHPMCカプセルのいずれかに充填する。
【表１３】
【０１９７】
(実施例11)
硬質ゼラチンカプセル-クロピドグレル75mg及び腸溶コーティングエソメプラゾール20mg又は40mg
本実施例は、重硫酸クロピドグレル及び腸溶コーティングエソメプラゾールを含むカプセル経口剤形の実施態様を実証するものである。
【０１９８】
クロピドグレル顆粒を実施例1又は7に記載されているように調製する。エソメプラゾールを微結晶セルロース、クロスポビドン及びステアリルフマル酸ナトリウムとともに粒子化する。それらの顆粒にクエン酸トリエチルで可塑化されたメタクリル酸共重合体で腸溶コーティングする。腸溶コーティングされたエソメプラゾール顆粒をクロピドグレル顆粒と混合し、硬質ゼラチン又はHPMCカプセルのいずれかに充填する。
【表１４】
【０１９９】
(実施例12)
硬質ゼラチンカプセル-クロピドグレル75mg及びラニチジン75mg又は150mg
本実施例は、クロピドグレル及びラニチジンHClを含むカプセル経口剤形の実施態様を実証するものである。
ラニチジンHClを微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムとともに粒状化する。これらの顆粒を、実施例1又は7に従って調製されたクロピドグレル顆粒と混合し、硬質ゼラチン又はHPMCカプセルのいずれかに充填する。
【０２００】
或いは、重硫酸クロピドグレル及びラニチジンHClを微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及び水素化ヒマシ油とともに粒状化して、共通の顆粒とする。それらの顆粒を硬質ゼラチン又はHPMCカプセルのいずれかに充填する。
【表１５】
【０２０１】
(実施例13)
腸溶コーティングカプセル製剤
酸易動性プロトンポンプ阻害薬を腸溶コーティングすることなく、実施例7、9、10及び11に記載されている製剤を調製することができ、カプセルに15%増量するように腸溶コーティングする。2つの異なる活性体の顆粒を硬質ゼラチンカプセル又はHPMCカプセルのいずれかに充填する。メタクリル酸共重合体又はポリ酢酸フタル酸ビニル或いは他の腸溶ポリマーを使用して、カプセルを腸溶コーティングする。フィルムコーティングは、着色剤及び他の一般的な添加剤を含有することができる。
【０２０２】
(実施例14)
腸溶コーティングされていない錠剤製剤
実施例8及び12に記載の製剤を錠剤として調製することができる。実施例に記載されている活性成分の粒状化に続いて、個々の活性体の顆粒を混合し、分級し、0.5重量%のステアリン酸マグネシウムで潤滑させ、圧縮して従来の胃内崩壊錠剤とする。錠剤に5%増量するようにヒドロキシプロピルメチルセルロースでフィルムコーティングし、トリアセチンで可塑化し、乳白剤及び着色剤として二酸化チタン及び/又はタルクをも含有させる。フィルムは、必要に応じて味覚マスキングを提供することができる。
【０２０３】
(実施例15)
腸溶コーティングされた錠剤製剤
酸易動性プロトンポンプ阻害薬を含有する、実施例7、9、10及び11に記載の製剤を腸溶コーティング錠剤として調製することができる。プロトンポンプ阻害薬顆粒を腸溶コーティングすることなく、個々の活性体の顆粒を実施例に記載されているように調製する。2つの活性体の顆粒を混合し、分級し、潤滑させ、圧縮して錠剤とし、メタクリル酸共重合体又はポリ酢酸フタル酸ビニル或いは他の腸溶ポリマーを使用して、錠剤に10〜15%増量するように腸溶コーティングする。フィルムコーティングは、着色剤、乳白剤及び他の一般的な添加剤を含有することができる。
(実施例16)
咀嚼性錠剤
本実施例は、重硫酸クロピドグレル及びファモチジンを含む咀嚼性錠剤経口剤形の実施態様を実証するものである(表15)。
クロピドグレル(75mg)及びファモチジン(10mg)をマンニトール、マルトデキストリン、アスパルテーム、クエン酸、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム並びに香料及び着色剤とともに粒状化する。それらの顆粒を圧縮して咀嚼性錠剤とする。
【０２０４】
製剤の酸阻害効果をさらに向上させるために、pH調節剤を顆粒に添加することができる。クロピドグレル(75mg)、ファモチジン(10mg)、炭酸カルシウム(500mg)及び水酸化マグネシウム(100mg)をマンニトール及び/又はラクトース、ステアリン酸マグネシウム、香料、糖並びに着色剤とともに粒状化し、圧縮して咀嚼性錠剤とする。
【表１６】
【０２０５】
(実施例17)
(a)クロピドグレル構成要素における錠剤用賦形剤:
フィルムコーティングされた、又はされていない97.875mgの重硫酸クロピドグレル、微結晶セルロース、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール6000、1%の水素化ヒマシ油。
(b)オメプラゾール構成要素のための賦形剤
【０２０６】
ポリビニルピロリドン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール6000、ポリソルベート80、モノステアリン酸グリセリル又はスクロース、次いでメタクリル酸、クエン酸トリエチル、ステアリルフマル酸ナトリウム、並びに微結晶セルロース、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、ステアリン酸マグネシウムにおける配合物からの錠剤。
クロピドグレル及びオメプラゾールを組み合わせて錠剤とし、腸溶コーティングなどの遮断層がそれら2つの活性成分を隔てるのであれば、錠剤の個別の部分で上記賦形剤の1種以上をクロピドグレル及び/又はオメプラゾールと混合する。
【０２０７】
本明細書に記載されている実施例及び実施態様は、例示のみを目的としていること、及びそれに関する様々な修正又は変更も当業者に示唆され、本出願の主旨及び範囲並びに添付の請求項の範囲に含まれることが理解される。本明細書に引用されているすべての文献、特許及び特許出願は、あらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【技術分野】
【０００１】
(関連出願の相互参照)
本出願は、すべての目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれている2006年6月9日出願の米国仮特許出願第60/812,326号及び2006年4月4日出願の同第60/789,543号の優先権を主張するものである。
(発明の分野)
本教示は、抗血小板薬及び酸阻害薬の共投与、並びに抗血小板薬に関連する胃腸障害を予防又は軽減するための抗血小板薬と酸阻害薬との組合せを含有する経口剤形に関する。
【背景技術】
【０００２】
(発明の背景)
血栓障害は、血管の血流を局部的に妨害する血栓の形成、下流への血液流を塞ぐ分離及び塞栓形成を特徴とする。血栓障害は、工業化社会における大きな死亡原因である。血小板凝集を減少させ、血栓形成を阻害する抗血小板薬は、血栓障害の治療及び予防に有益であることが示された。
【０００３】
現在、広く利用可能な多くの抗血小板薬が存在するが、たいていの抗血小板薬物には副作用が伴う。例えば、アスピリン及びクロピドグレルなどの抗血小板薬の投与は、潰瘍及び胃腸出血などの胃腸障害に関連づけられてきた。加えて、クロピドグレルなどの抗血小板薬の投与により、潰瘍発生刺激の潰瘍発生効果を受けやすくなる患者もいる。これらの胃腸障害の発生に寄与する大きな要因は、胃及び小腸上部における酸の存在であると思われる。潰瘍及び胃腸出血に関連するメカニズムは、完全に把握されていないが、例えば、ストレス、アルコール刺激、ピロリ菌感染及びアスピリンなどの非ステロイド性抗炎症薬の副作用を含む潰瘍の多くの原因がある。長期的な抗血小板薬治療を必要とする患者は、胃腸障害により当該治療を中断し、又は受け入れなくなることもあり、その結果、患者は有益な抗血小板薬治療を奪われる。抗血小板薬の使用に伴う胃腸障害を軽減又は解消するための経口医薬組合せ製剤が必要とされる。
【発明の開示】
【０００４】
(発明の要旨)
本開示は、「活性体」と呼ばれる活性薬として抗血小板薬と酸阻害薬との組合せを含む経口剤形に関する。いくつかの実施態様において、経口剤形は、アデノシン二リン酸アンタゴニストと酸阻害薬との組合せを含む。経口剤形は、プロトンポンプ阻害薬、H2遮断薬及びアルカリ化薬を含むが、それらに限定されない様々な酸阻害薬を含むことができる。いくつかの実施態様において、経口剤形及び/又は活性体は、少なくとも部分的に腸溶コーティングされている。
【０００５】
いくつかの実施態様において、経口剤形は、クロピドグレル又はプラスグレルと酸阻害薬との組合せを含む。より具体的な実施態様において、経口剤形は、クロピドグレル又はプラスグレルとプロトンポンプ阻害薬との組合せを含む。さらに別の具体的な実施態様において、経口剤形は、クロピドグレル又はプラスグレルと、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール及びパントプラゾールから選択される構成要素であるプロトンポンプ阻害薬との組合せを含む。さらに別の具体的な実施態様において、経口剤形は、クロピドグレル又はプラスグレルとオメプラゾールとの組合せを含む。さらに別の具体的な実施態様において、経口剤形は、単一の単位である。さらに別の具体的な実施態様において、経口剤形は、2つの単位である。
【０００６】
いくつかの実施態様において、経口剤形は、アスピリンとクロピドグレル又はプラスグレルとの組合せと、酸阻害薬との組合せを含む。より具体的な実施態様において、経口剤形は、アスピリン、クロピドグレル又はプラスグレル及びプロトンポンプ阻害薬を含む。さらに別の具体的な実施態様において、経口剤形は、クロピドグレル又はプラスグレルと、アスピリン並びにオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール及びパントプラゾールから選択される構成要素であるプロトンポンプ阻害薬との組合せを含む。さらに別の具体的な実施態様において、経口剤形は、クロピドグレル又はプラスグレルとアスピリン及びオメプラゾールとの組合せを含む。前記経口剤形におけるアスピリンの投与量を血小板に対するその効果に応じて選択することができる。
【０００７】
経口剤形を、硬質殻カプセル及び軟質殻カプセルを含むカプセル;胃内崩壊、経口投与可能、発泡性及び放出改質錠剤を含む錠剤;顆粒剤;液剤;懸濁剤;粉剤;ゲル剤;経口投与可能なフィルム剤;並びに当該技術分野で知られている他の製剤として処方することができる。いくつかの実施態様において、経口剤形は、腸溶コーティングを含む。いくつかの実施態様において、腸溶コーティングは、(例えば、顆粒剤へのコーティングにおいて)酸阻害薬を包囲して、それを経口剤形における抗血小板薬から隔離する。他の実施態様において、腸溶コーティングは、経口剤形における抗血小板薬を包囲する。さらに他の実施態様において、腸溶コーティングは、経口剤形における酸阻害薬及び抗血小板薬の両方を包囲する。いくつかの実施態様において、腸溶コーティングは、酸阻害薬の本質的にすべてを包囲する。他の実施態様において、腸溶コーティングは、抗血小板薬の本質的にすべてを包囲する。さらに他の実施態様において、腸溶コーティングは、経口剤形における酸阻害薬及び抗血小板薬の両方の本質的にすべてを包囲する。他の実施態様において、経口剤形は、腸溶コーティングを含まない。他の実施態様において、経口剤形は、腸溶コーティングが実質的にない。
【０００８】
本発明は、また、本明細書に記載されている経口剤形を使用する抗血小板治療に伴う副作用から胃腸管を保護する方法に関する。本発明は、また、抗血小板薬及び酸阻害薬を共投与することによる抗血小板治療に伴う副作用から胃腸管を保護する方法に関する。本教示のこれら及び他の特徴は、本明細書に記載される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
(発明の詳細な説明)
本明細書に用いられているように、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈がそうでないことを明記している場合を除いて、複数のものを含む。例えば、「活性薬」の言及は、単一の活性薬並びに2つ以上の異なる活性薬の組合せを含む。本教示は、本明細書に開示されている具体的な剤形又は担体等に限定されず、それなりに異なっていてもよいことを理解すべきである。
【００１０】
（定義）
本明細書に用いられているように、以下の用語は、以下の意味を有する。
「酸阻害薬」という語句は、胃酸分泌を抑制又は低減することが可能な薬剤を意味し、胃酸の減少又は中和を含む。「酸阻害薬」という用語は、可逆プロトンポンプ阻害薬及び不可逆プロトンポンプ阻害薬を含むプロトンポンプ阻害薬、H2遮断薬並びにアルカリ化薬を含むが、それらに限定されない。
【００１１】
「アルカリ化薬」という語句は、対象に経口投与された後に、対象の胃内のpHを上昇させる制酸薬を含む医薬として許容し得る賦形剤を意味する。
薬物又は薬理的に活性の薬剤の「有効量」又は「治療有効量」という用語は、無毒であるが、所望の効果を与えるのに十分な薬物又は薬剤の量を指す。本開示の経口剤形において、組合せの1つの活性体の「有効量」は、組合せの他の活性体と併用すると、所望の効果を与えるのに有効であるその活性体の量を指す。「有効」な量は、個体の年齢及び全体的な状態、特定の活性薬に応じて対象毎に異なり、任意の個々の事例における適切な「有効」量は、慣例の実験を用いて当業者が決定できる。抗血小板薬(例えばクロピドグレル)又はアスピリンでは、治療有効量は、(例えば、クロピドグレルによって生じる軽減と類似する範囲で)患者におけるアテローム血栓性事象を軽減するのに十分な量である。プロトンポンプ阻害薬 (PPI)では、治療有効量は、知られているPPI、例えばオメプラゾールに対して治療的に有用であると考えられる量、典型的には、患者個体群にわたり、PPIの最大効果で少なくとも平均で20%胃酸分泌量を減少させるのに十分な量である。
【００１２】
「抗血小板薬」という語句は、血小板の活性化、凝集及び/又は接着を抑制する、アスピリンなどの非ステロイド性抗炎症薬 (NSAID)以外の任意の化合物を指し、活性を有する化合物のすべての医薬として許容し得る塩、プロドラッグ、例えばエステル、及び水和物を含む溶媒和物形態を含むことを意図し、1つ以上のキラル中心を有する化合物がラセミ体、ラセミ混合物及び個々のジアステレオ異性体又は鏡像異性体として存在することができ、すべての当該異性体及びそれらの混合物が含まれ、あらゆる結晶性多形体、共晶体及び非晶形が含まれる。
【００１３】
「医薬として許容し得る」という語句は、医学的判断の範囲内で、例えば、過度の毒性、刺激及びアレルギー反応等の望ましくない生物学的効果を引き起こすことなくヒトへの使用に好適である成分又は化合物を指す。
「経口剤形」という語句は、口腔を介して対象に投与される任意の医薬組成物を意味し、1つ以上の抗血小板薬及び1つ以上の酸阻害薬が、所望により1つ以上のさらなる薬物と組み合わせて同時に投与される。代表的な経口剤形としては、錠剤、カプセル、フィルム剤、粉剤、サシェ剤、顆粒剤、液剤、固形剤、懸濁剤、又は共投与のために一緒に梱包された2つ以上の異なる単位(例えば、異なる活性体を含む顆粒剤、錠剤及び/又はカプセル)並びに当該技術分野で知られている他の製剤が挙げられる。経口剤形は、1個、2個、3個、4個、5個又は6個単位であり得る。経口剤形が多数の単位を有する場合は、単位のすべてが単一のパッケージ(例えば、ボトル又はブリスターパックなどの他の形のパッケージ)に含められる。経口剤形が単一の単位を有する場合は、単一のパッケージに含まれていてもよいし、含まれていなくてもよい。好ましい実施態様において、経口剤形は、1単位、2単位又は3単位である。特に好ましい実施態様において、経口剤形は、1単位である。
【００１４】
「単位」という語句は、本明細書に用いられているように、経口剤形を含む個別の摂取対象物体の数を指す。いくつかの実施態様において、経口剤形は、1つのカプセルに含まれた抗血小板薬及び酸阻害薬を含む。これは、カプセルの内部に活性成分の多数の個別の顆粒剤が含まれるか否かにかかわらず、単一単位である。例えば、いくつかの実施態様において、経口剤形は、抗血小板薬、酸阻害薬、及び所望により1つのカプセルに含まれたアスピリンを含む。これも単一の単位である。いくつかの実施態様において、経口剤形は、1つのカプセルに抗血小板薬及びアスピリンを含み、第2のカプセルに酸阻害薬を含む。これも2つのカプセル又は錠剤などの2単位の経口剤形であるため、当該単位は、単一のパッケージに含まれる。したがって、「単位」という用語は、物体の内部構成要素でなく、患者が摂取する物体を指す。
【００１５】
「活性成分」、「治療薬」、「活性体」又は「活性薬」という語句は、標的とする障害、疾患又は状態を治療するのに有効であり得る化学物質を意味する。
「治療有効量」という語句は、標的とする障害、疾患又は状態を治療するのに有効な抗血小板薬又は酸阻害薬などの治療薬の十分な量を意味する。
【００１６】
「基体」という用語は、経口剤形におけるビーズ、粒子、顆粒及びペレット等の医薬として許容し得る微粒子材料を指す。
「実質的にない」という用語は、本明細書に用いられているように、その物質を全く含まない、又は組成物が意図する任意の既知の目的のためのその物質の治療有効量未満の量を含む組成物を指す。
【００１７】
「本質的にすべて」という用語は、本明細書に用いられているように、組成物の構成要素の少なくとも90%、少なくとも93%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%から選択される構成要素が、記載される特性を有する組成物を指す。例えば、組成物における酸阻害薬の「本質的にすべて」が腸溶コーティングされる場合は、組成物の酸阻害薬分子の少なくとも90%、少なくとも93%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%が腸溶コート内に含まれる。
【００１８】
「胃腸障害」という用語は、本明細書に用いられているように、対象/患者の胃腸系を冒す状態を指す。胃腸障害の例としては、限定することなく、過剰の酸の存在及び/又は分泌、胃出血、潰瘍前病変、並びに胃潰瘍及び十二指腸潰瘍を含む消化性潰瘍、出血消化性潰瘍、ストレス性潰瘍、吻合部潰瘍、難治性潰瘍、食道潰瘍、H.ピロリ(H. pylori)等の細菌誘発潰瘍、真菌誘発潰瘍及びウィルス誘発潰瘍等の潰瘍が挙げられる。
【００１９】
（I.経口剤形）
本開示は、血小板凝集を抑制し、凝血カスケードが活性化されるプロトロンビン及びトロンビン状態から生じる疾患を治療し、心臓血管疾患のリスクを低下させ、かつ抗血小板薬に伴う胃腸障害を軽減するための経口剤形及びその使用を提供する。
本明細書に提示されている経口剤形を経口投与に好適な任意の形で投与することができる。経口剤形は、抗血小板薬と酸阻害薬との組合せを含む。典型的な実施態様において、経口剤形は、抗血小板薬である第1の活性成分の治療有効量及び酸阻害薬である第2の活性成分の治療有効量を含む。典型的な実施態様において、経口剤形は、アスピリンを含まない。典型的な実施態様において、経口剤形は、アスピリンが実質的にない。別の典型的な実施態様において、経口剤形は、非アスピリンNSAIDを含まない。別の典型的な実施態様において、経口剤形は、非アスピリンNSAIDが実質的にない。さらなる典型的な実施態様において、経口剤形は、第3の活性成分の治療有効量をさらに含まない。さらなる典型的な実施態様において、経口剤形は、単一単位である。さらなる実施態様において、経口剤形は、2単位であり、第1の単位が前記抗血小板薬を含み、第2の単位が前記酸阻害薬を含む。
【００２０】
（I.a)抗血小板薬）
血小板凝集阻害薬様活性を有する任意の化合物を本発明の経口剤形に使用することができる。本発明の経口剤形に使用できる抗血小板薬の非限定的な例としては、アデノシン二リン酸 (ADP)アンタゴニスト又はP2Y12アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ (PDE)阻害薬、アデノシン再取込み阻害薬、ビタミンKアンタゴニスト、ヘパリン、ヘパリン類似体、直接的トロンビン阻害薬、糖タンパク質IIB/IIIA阻害薬、抗凝血酵素、並びにそれらの医薬として許容し得る塩、異性体、鏡像異性体、非晶質形を含む多形体結晶形、溶媒和物、水和物、共晶体、錯体、活性代謝物質、活性誘導体及び変態及びプロドラッグ等が挙げられる。実施例のセクションを除いて、抗血小板薬又は具体的な抗血小板薬化合物、例えば、クロピドグレルの本明細書における言及は、薬剤若しくは薬物そのもの及び以上に記載したような薬剤若しくは薬物の活性形態を包括する。本明細書に用いられているように、「抗血小板薬」という用語は、アスピリン及び非アスピリンNSAIDを含まない。
【００２１】
ADPアンタゴニスト又はP2Y12アンタゴニストは、血小板細胞膜上のADP受容体を遮断する。このP2Y12受容体は、血小板凝集、すなわちフィブリンによる血小板の架橋において重要である。この受容体の遮断は、糖タンパク質IIb/IIIa経路の活性化を遮断することによって血小板凝集を抑制する。典型的な実施態様において、抗血小板薬は、ADPアンタゴニスト又はP2Y12アンタゴニストである。別の典型的な実施態様において、抗血小板薬は、チエノピリジンである。別の典型的な実施態様において、ADPアンタゴニスト又はP2Y12アンタゴニストは、チエノピリジンである。
【００２２】
別の典型的な実施態様において、ADPアンタゴニスト又はP2Y12アンタゴニストは、スルフィンピラゾン、チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル、R-99224(Sankyoが提供するプラスグレルの活性代謝物質)、R-1381727、R-125690(Lilly)、C-1330-7、C-50547(Millennium Pharmaceuticals)、INS-48821、INS-48824、INS-446056、INS-46060、INS-49162、INS-49266、INS-50589(Inspire Pharmaceuticals)及びSch-572423(Schering Plough)から選択される構成要素である。別の典型的な実施態様において、ADPアンタゴニスト又はP2Y12アンタゴニストは、塩酸チクロピジン(TICLID(商標))である。別の典型的な実施態様において、ADPアンタゴニスト又はP2Y12アンタゴニストは、スルフィンピラゾン、チクロピジン、AZD6140、クロピドグレル、プラスグレル及びそれらの混合物から選択される構成要素である。別の典型的な実施態様において、ADPアンタゴニスト又はP2Y12アンタゴニストは、クロピドグレルである。別の典型的な実施態様において、クロピドグレルの治療有効量は、約50mgから約100mgである。別の典型的な実施態様において、クロピドグレルの治療有効量は、約65mgから約80mgである。別の典型的な実施態様において、ADPアンタゴニスト又はP2Y12アンタゴニストは、重硫酸クロピドグレル(PLAVIX(商標))、硫酸水素クロピドグレル、臭化水素酸クロピドグレル、メシル酸クロピドグレル、カングレロル四ナトリウム(AR-09931 MX)、ARL67085、AR-C66096、AR-C126532及びAZD-6140(AstraZeneca)から選択される構成要素である。別の典型的な実施態様において、ADPアンタゴニスト又はP2Y12アンタゴニストは、プラスグレルである。別の典型的な実施態様において、プラスグレルの治療有効量は、約1mgから約20mgである。別の典型的な実施態様において、クロピドグレルの治療有効量は、約4mgから約11mgである。別の典型的な実施態様において、ADPアンタゴニスト又はP2Y12アンタゴニストは、クロピドグレル、チクロピジン、スルフィナピラゾン、AZD6140、プラスグレル及びそれらの混合物から選択される構成要素である。
【００２３】
PDE阻害薬は酵素ホスホジエステラーゼ (PDE)の5種のサブタイプの1種以上を遮断し、それぞれのPDEサブタイプによる細胞内の第2のメッセンジャー、環式アデノシン一リン酸 (cAMP)及び環式一リン酸グアノシン (cGMP)の不活性化を防止する薬物である。典型的な実施態様において、抗血小板薬は、PDE阻害薬である。典型的な実施態様において、抗血小板薬は、選択的cAMP PDE阻害薬である。典型的な実施態様において、PDE阻害薬はシロスタゾル(Pletal(商標))である。
【００２４】
アデノシン再取込み阻害薬は、血小板、赤血球及び内皮細胞へのアデノシンの細胞的再取込みを防止して、アデノシンの細胞外濃度を増加させる。これらの化合物は、血小板凝集を抑制し、血管拡張を生じさせる。典型的な実施態様において、抗血小板薬は、アデノシン再取込み阻害薬である。典型的な実施態様において、アデノシン再取込み阻害薬は、ジピリダモール(Persantine(商標))である。
【００２５】
血栓症(血管において不適切な凝血)を停止させるためにビタミンK阻害薬が人に与えられる。これは、羅患しやすい人における深在静脈血栓症、肺塞栓症、心筋梗塞及び卒中の一次的及び二次的な予防に有用である。典型的な実施態様において、抗血小板薬は、ビタミンK阻害薬である。典型的な実施態様において、ビタミンK阻害薬は、アセノクマロール、クロリンジオン、ジクマロール(Dicoumarol)、ジフェナジオン、エチルビスクムアセテート、フェンプロクモン、フェニンジオン、チオクロマロール及びワーファリンから選択される構成要素である。
【００２６】
ヘパリンは、通常はブタの腸から作られる生体物質である。それは、トロンビンを凝血させないようにする抗トロンビンIIIを活性化することによって機能する。典型的な実施態様において、抗血小板薬は、ヘパリン又はヘパリンのプロドラッグである。典型的な実施態様において、抗血小板薬は、ヘパリン類似体又はヘパリン類似体のプロドラッグである。典型的な実施態様において、ヘパリン類似体は、抗トロンビンIII、ベミパリン、ダルテパリン、ダナパロイド、エノキサパリン、フォンダパリヌクス(皮下)、ナドロパリン、パルナパリン、レビパリン、スロデキシド及びチンザパリンから選択される構成要素である。
【００２７】
直接トロンビン阻害薬(DTI)は、酵素トロンビンを直接阻害する(凝血を遅延させる)抗凝血薬として作用する医薬類である。典型的な実施態様において、抗血小板薬は、DTIである。別の典型的な実施態様において、DTIは一価である。別の典型的な実施態様において、DTIは二価である。典型的な実施態様において、DTIは、ヒルジン、ビバルリジン(IV)、レピルジン、デシルジン、アルガトロバン(IV)、ダビガトラン、ダビガトランエテキシラート(経口製剤)、メラガトラン、キシメラガトラン(経口製剤であるが肝臓合併症)及びそれらのプロドラッグから選択される構成要素である。
【００２８】
糖タンパク質IIB/IIA阻害薬は、血小板の表面上のGpIIb/IIIa受容体を阻害することで、血小板凝集及び血栓形成を防止することによって機能する。典型的な実施態様において、抗血小板薬は、糖タンパク質IIB/IIIA阻害薬である。典型的な実施態様において、糖タンパク質IIB/IIA阻害薬は、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン及びそれらのプロドラッグから選択される構成要素である。これらの薬物は、専ら静脈内投与されるため、糖タンパク質IIB/IIA阻害薬のプロドラッグは、経口投与に有用である。
【００２９】
抗凝血酵素を本発明に使用することもできる。典型的な実施態様において、抗血小板薬は、経口投与に好適な形の抗凝血酵素である。別の典型的な実施態様において、抗凝血酵素は、アルテプラーゼ、アンクロド、アニストレプラーゼ、ブリナーゼ、ドロトレコギンアルファ、フィブリノリシン、タンパク質C、レテプラーゼ、サルプラーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ、ウロキナーゼから選択される構成要素である。
【００３０】
典型的な実施態様において、抗血小板薬は、アロキシプリン、ベラプロスト、カルバサラートカルシウム、クロリクロメン、デフィブロチド、ジタゾール、エポプロステノール、インドブフェン、イロプロスト、ピコタミド、リバロキサバン(経口FXa阻害薬)、トレプロスチニル、トリフルサル又はそれらのプロドラッグから選択される構成要素である。
【００３１】
（I.b)酸阻害薬）
酸阻害薬様活性を有する任意の化合物を本発明の経口剤形における酸阻害薬として使用することができる。本発明の経口剤形に使用できる酸阻害薬の非限定的な例としては、プロトンポンプ阻害薬、H2遮断薬及びアルカリ化薬が挙げられる。
典型的な実施態様において、酸阻害薬は、可逆プロトンポンプ阻害薬及び不可逆プロトンポンプ阻害薬の両方を含むプロトンポンプ阻害薬活性を有する。プロトンポンプ阻害薬の好適な非限定手例としては、それらの医薬として許容し得る塩、異性体、鏡像異性体、誘導体、プロドラッグ、結晶多形体、非晶質変態、溶媒和物及び水和物、共晶体、錯体並びにそれらの組合せも含めて、オメプラゾール(Prilosec(商標))、エソメプラゾール(Nexium(商標))、ランソプラゾール(Prevacid(商標))、レミノプラゾール、ラベプラゾール(Aciphex(商標))、パントプラゾール(Protonix(商標))、ヒドロキシオメプラゾール、パリプラゾール、ドントプラゾール、ハベプラゾール、ペリプラゾール、ランソプラゾール、テナトプラゾール(ベナトプラゾール)、イラプラゾール、プロメプラゾール、IY-81149、AZD-8065、ヒドロキシランソプラゾールが挙げられる。実施例のセクションを除いて、酸阻害薬又は具体的な酸阻害薬化合物、例えばオメプラゾールの言及は、薬剤若しくは薬物そのもの、及び以上に記載したような薬剤又は薬物の活性形態を包括する。
【００３２】
別の典型的な実施態様において、プロトンポンプ阻害薬は、オメプラゾール、ラベパゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール及びランソプラゾールから選択される構成要素である。別の典型的な実施態様において、プロトンポンプ阻害薬は、オメプラゾール及びエソメプラゾールから選択される構成要素である。別の典型的な実施態様において、プロトンポンプ阻害薬は、オメプラゾール及びエソメプラゾールから選択される構成要素であり、前記第2の成分の治療有効量は、約10mgから約80mgである。別の典型的な実施態様において、オメプラゾールの治療有効量は、約10mgから約80mgであり、エソメプラゾールの治療有効量は、約10mgから約40mgである。
【００３３】
上記の化合物に加えて、酸阻害薬は、胃酸分泌に関与する酵素、H+/K+ ATPアーゼに可逆的に結合する化合物、所謂「可逆プロトンポンプ阻害薬」を含むことができる。好適な非限定例としては、それらの医薬として許容し得る塩、異性体、鏡像異性体、多形体、溶媒和物、水和物、非晶質変態、共晶体、誘導体並びにそれらの組合せも含めて、Sch-28080(Schering Plough);Sch-32651(Schering Plough)、AZD-0865、AR-H047108、CS-526、プマプラゾール、レバプラザン(WO 1998018784;US 6,252,076;US 5,990,311及びUS 5,750,531参照)、ソラプラザン(W09605177及びW09605199)、H-335/25(AstraZeneca)及びSK&F-96067(GlaxoSmithKline)並びに例えば文献米国特許第4,833,149号、米国特許第5,041,442号、米国特許第4,464,372号、米国特許第6,132,768号に開示されている可逆プロトンポンプ阻害薬が挙げられる。
【００３４】
酸阻害薬のさらなる好適な非限定例としては、それらの医薬として許容し得る塩、異性体、鏡像異性体、多形体、非晶質変態、共晶体、溶媒和物、水和物、誘導体並びにそれらの組合せも含めて、SK&F-95601、SK&F-96067及びSK&F-97574(GlaxoSinithKline)、NC-1300及びNC-1300-B(Nippon Chemiphar);Hoe-731(サビプラゾール)(Sanofi-Aventis);IY-81149(ハプラゾール);H-405/02(AstraZeneca);CS-526及びR-105266(Novartis;Sankyo;Ube);TY-11345又はネパプラゾールナトリウム(Toa Eiyo);BY-841(Altana Pharma)及びTu-199(TAP;Takeda)が挙げられる。
【００３５】
酸阻害薬は、H2遮断薬又はH2アンタゴニスト活性を有する任意の化合物を含むこともできる。好適な非限定例としては、ラニチジン、シメチジン、ニザチジン、ファモチジン、ロキサチジン並びにそれらの医薬として許容し得る塩、異性体、多形体、非晶質変態、共晶体、誘導体、プロドラッグ、鏡像異性体、溶媒和物、水和物及びそれらの組合せが挙げられる。
【００３６】
経口剤形の酸阻害薬は、アルカリ化活性を有する任意の化合物を含むこともできる。本開示のアルカリ化剤は、酸性水溶液のpHを上昇させ、例えば、制酸薬並びに他の医薬として許容し得る有機及び無機塩基、有機及び無機強酸の塩、有機及び無機弱酸の塩及び緩衝剤を含む。
アルカリ化剤の好適な非限定例は、例えば、水溶液において約pH7を超えるpHを有する塩基化合物であり、金属塩、例えば、炭酸アルミニウム(Basajel)、珪酸アルミニウムマグネシウムなどのアルミニウム塩;炭酸マグネシウム、三珪酸マグネシウム、珪酸アルミニウムマグネシウム、ステアリン酸マグネシウムなどのマグネシウム塩;炭酸カルシウムなどのカルシウム塩;重炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウムなどの重炭酸塩;一塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム (TSP)、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウムなどのリン酸塩;水酸化アルミニウム、水酸化ナトリウム、中級水酸化マグネシウムなどの金属水酸化物;酸化マグネシウムなどの金属酸化物;N-メチルグルカミン;アルギニン及びその塩;ハイドロタルサイト(Talcid);次サリチル酸ビスマス(PeptoBismol)などのビスマス塩;マガルドレート;シメチコン(Pepsil);モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン及びトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(TRIS)などのアミン;並びにそれらの組合せを含むが、それらに限定されない。
【００３７】
本明細書における酸阻害薬、異なる酸阻害薬類、例えば、タンパク質ポンプ阻害薬、及び当該類に含まれる具体的な化合物の言及は、阻害薬、阻害薬類及び化合物、並びにそれらの医薬として許容し得る塩、異性体、鏡像異性体、非晶質形を含む多形体結晶形、溶媒和物、水和物、共晶体、錯体、活性代謝物質、活性誘導体及び変態及びプロドラッグ等を包括する。本明細書における酸阻害薬、又は具体的な酸阻害薬、例えばオメプラゾールの言及は、薬剤若しくは薬物そのもの、及び以上に記載したような薬剤若しくは薬物の活性形態を包括する。
【００３８】
（I.c)抗血小板薬と酸阻害薬との具体的な組合せ）
典型的な実施態様において、本発明は、アデノシン二リン酸アンタゴニストの治療有効量及び不可逆プロトンポンプ阻害薬の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、アデノシン二リン酸アンタゴニストの治療有効量及び可逆プロトンポンプ阻害薬の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、アデノシン二リン酸アンタゴニストの治療有効量及びH2遮断薬の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、アデノシン二リン酸アンタゴニストの治療有効量及びアルカリ化薬の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンの治療有効量をさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDの治療有効量をさらに含む。
【００３９】
（I.c1)アデノシンニリン酸阻害薬とプロトンポンプ阻害薬との具体的な組合せ）
具体的な実施態様において、本発明は、クロピドグレル、プラスグレル、及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量並びにプロトンポンプ阻害薬の治療有効量を含む単一単位剤形を提供する。別の典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレル、プラスグレル、及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量並びに不可逆プロトンポンプ阻害薬の治療有効量を含む単一単位剤形を提供する。別の典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレル、プラスグレル、及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量並びに可逆プロトンポンプ阻害薬の治療有効量を含む単一単位剤形を提供する。さらなる典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレル、プラスグレル、及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量並びにH2遮断薬の治療有効量を含む単一単位剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレル、プラスグレル、及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量並びにアルカリ化薬の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンの治療有効量をさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDの治療有効量をさらに含む。
【００４０】
（I.c2)抗血小板薬と特定のプロトンポンプ阻害薬との具体的な組合せ）
典型的な実施態様において、本発明は、抗血小板薬の治療有効量及びプロトンポンプ阻害薬の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、プロトンポンプ阻害薬はオメプラゾールである。別の典型的な実施態様において、オメプラゾールは、約10mgから約40mgの量で存在する。別の典型的な実施態様において、オメプラゾールは、約20mgの量で存在する。典型的な実施態様において、プロトンポンプ阻害薬は、エソメプラゾールである。別の典型的な実施態様において、エソメプラゾールは、約10mgから約40mgの量で存在する。別の典型的な実施態様において、エソメプラゾールは、約20mgの量で存在する。典型的な実施態様において、プロトンポンプ阻害薬は、ランソプラゾールである。別の典型的な実施態様において、ランソプラゾールは、約15mgから約60mgの量で存在する。別の典型的な実施態様において、ランソプラゾールは、約15mgから約30mgの量で存在する。典型的な実施態様において、プロトンポンプ阻害薬はラベプラゾールである。別の典型的な実施態様において、ラベプラゾールは、約10mgから約60mgの量で存在する。別の典型的な実施態様において、ラベプラゾールは、約20mgの量で存在する。典型的な実施態様において、プロトンポンプ阻害薬は、パントプラゾールである。別の典型的な実施態様において、パントプラゾールは、約10mgから約40mgの量で存在する。別の典型的な実施態様において、パントプラゾールは、約20mgから約40mgの量で存在する。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンの治療有効量をさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDの治療有効量をさらに含む。
【００４１】
（I.c3)クロピドグレル又はプラスグレルとプロトンポンプ阻害薬との具体的な組合せ）
典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレル、プラスグレル及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量並びにオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、レミノプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、パリプラゾール、ドントプラゾール、ハベプラゾール、ペリプラゾール、ランソプラゾール及びテナトプラゾール(ベナトプラゾール)、及びそれらの混合物から選択されるプロトンポンプ阻害薬 (「PPI」)の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレルの治療有効量及び上記のPPIの1種以上の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。別の典型的な実施態様において、本発明は、プラスグレルの治療有効量及び上記のPPIの1種以上の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンの治療有効量をさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDの治療有効量をさらに含む。
【００４２】
典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレル、プラスグレル及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量並びにオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、レミノプラゾール及びそれらの混合物から選択されるPPIの治療有効量を含む単一単位剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレルの治療有効量並びにオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、レミノプラゾール及びそれらの混合物から選択されるPPIの治療有効量を含む単一単位剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、プラスグレルの治療有効量並びにオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、レミノプラゾール及びそれらの混合物から選択されるPPIの治療有効量を含む単一単位剤形を提供する。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンの治療有効量をさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDの治療有効量をさらに含む。
【００４３】
典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレル、プラスグレル及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量並びにオメプラゾール、エソメプラゾール及びそれらの混合物から選択されるPPIの治療有効量を含む単一単位剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレルの治療有効量並びにオメプラゾール、エソメプラゾール及びそれらの混合物から選択されるPPIの治療有効量を含む単一単位剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレルの治療有効量及びオメプラゾールの治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、プラスグレルの治療有効量及びオメプラゾールから選択されるPPIの治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレルの治療有効量及びエソメプラゾールの治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、プラスグレルの治療有効量及びエソメプラゾールから選択されるPPIの治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンの治療有効量をさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDの治療有効量をさらに含む。
【００４４】
典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレルの治療有効量並びにオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、約50mgから約100mgのクロピドグレル及び約10mgから約40mgのオメプラゾールを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、約50mgから約100mgのクロピドグレル及び約10mgから約40mgのエソメプラゾールを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、約50mgから約100mgのクロピドグレル及び約15mgから約30mgのランソプラゾールを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、約50mgから約100mgのクロピドグレル及び約10mgから約60mgのラベプラゾールを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、約50mgから約100mgのクロピドグレル及び約10mgから約40mgのパントプラゾールを含む単一単位経口剤形を提供する。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形におけるクロピドグレルの量は、約65mgから約80mgである。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンの治療有効量をさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDの治療有効量をさらに含む。
【００４５】
典型的な実施態様において、本発明は、プラスグレルの治療有効量並びにオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、約1mgから約20mgのプラスグレル及び約10mgから約40mgのオメプラゾールを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、約1mgから約20mgのプラスグレル及び約10mgから約40mgのエソメプラゾールを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、約1mgから約20mgのプラスグレル及び約15mgから約30mgのランソプラゾールを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、約1mgから約20mgのプラスグレル及び約10mgから約60mgのラベプラゾールを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、約1mgから約20mgのプラスグレル及び約10mgから約40mgのパントプラゾールを含む単一単位経口剤形を提供する。このパラグラフに記載の単一単位経口剤形におけるプラスグレルの量は、約4mgから約11mgである。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンの治療有効量をさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDの治療有効量をさらに含む。
【００４６】
（I.c4)抗血小板薬と特定のH2阻害薬との具体的な組合せ）
典型的な実施態様において、本発明は、抗血小板薬の治療有効量及びH2遮断薬治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、H2遮断薬は、シメチジンである。別の典型的な実施態様において、シメチジンは、約300mgから約800mgの量で存在する。典型的な実施態様において、H2遮断薬は、ファモチジンである。別の典型的な実施態様において、ファモチジンは、約20mgから約80mgの量で存在する。別の典型的な実施態様において、ファモチジンは、約40mgの量で存在する。典型的な実施態様において、H2遮断薬は、ニザチジンである。別の典型的な実施態様において、ニザチジンは、約150mgから約450mgの量で存在する。別の典型的な実施態様において、ニザチジンは、約300mgの量で存在する。典型的な実施態様において、H2遮断薬は、ラニチジンである。別の典型的な実施態様において、ラニチジンは、約150mgから約450mgの量で存在する。別の典型的な実施態様において、ラニチジンは、約300mgの量で存在する。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンの治療有効量をさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDの治療有効量をさらに含む。
【００４７】
（I.c5)クロピドグレル又はプラスグレルとH2遮断薬との具体的な組合せ）
典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレル、プラスグレル及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量並びにラニチジン、シメチジン、ニザチジン、ファモチジン、ロキサチジン及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンの治療有効量をさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDの治療有効量をさらに含む。
【００４８】
典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレル、プラスグレル及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量並びにラニチジン、シメチジン、ニザチジン、ファモチジン、ロキサチジン及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレルの治療有効量並びにラニチジン、シメチジン、ニザチジン、ファモチジン、ロキサチジン及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、プラスグレルの治療有効量並びにラニチジン、シメチジン、ニザチジン、ファモチジン、ロキサチジン及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンの治療有効量をさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDの治療有効量をさらに含む。
【００４９】
典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレル、プラスグレル及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量並びにラニチジン、シメチジン及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレルの治療有効量並びにラニチジン、シメチジン及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、プラスグレルの治療有効量並びにラニチジン、シメチジン及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンの治療有効量をさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDの治療有効量をさらに含む。
【００５０】
典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレルの治療有効量並びにラニチジン、シメチジン、ニザチジン、ファモチジン、ロキサチジン及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、約50mgから約100mgのクロピドグレル及び約300mgから約800mgのシメチジンを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、約50mgから約100mgのクロピドグレル及び約20mgから約80mgのファモチジンを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、約50mgから約100mgのクロピドグレル及び約150mgから約300mgのニザチジンを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、約50mgから約100mgのクロピドグレル及び約150mgから約300mgのラニチジンを含む単一単位経口剤形を提供する。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンの治療有効量をさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDの治療有効量をさらに含む。
【００５１】
典型的な実施態様において、本発明は、プラスグレルの治療有効量並びにラニチジン、シメチジン、ニザチジン、ファモチジン、ロキサチジン及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、約1mgから約20mgのプラスグレル及び約300mgから約800mgのシメチジンを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、約1mgから約20mgのプラスグレル及び約20mgから約80mgのファモチジンを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、約1mgから約20mgのプラスグレル及び約150mgから約300mgのニザチジンを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、約1mgから約20mgのプラスグレル及び約150mgから約300mgのラニチジンを含む単一単位経口剤形を提供する。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンの治療有効量をさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDの治療有効量をさらに含む。
【００５２】
（I.c6)ホスホジエステラーゼ阻害薬と酸阻害薬との具体的な組合せ）
典型的な実施態様において、本発明は、ホスホジエステラーゼ阻害薬の治療有効量及び酸阻害薬の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、ホスホジエステラーゼ阻害薬の治療有効量及び不可逆プロトンポンプ阻害薬の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、ホスホジエステラーゼ阻害薬の治療有効量及び可逆プロトンポンプ阻害薬の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、ホスホジエステラーゼ阻害薬の治療有効量及びH2遮断薬の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、ホスホジエステラーゼ阻害薬の治療有効量及びアルカリ化薬の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンの治療有効量をさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDの治療有効量をさらに含む。
【００５３】
（I.c7)アデノシン再取込み阻害薬と酸阻害薬との具体的な組合せ）
典型的な実施態様において、本発明は、アデノシン再取込み阻害薬の治療有効量及び不可逆プロトンポンプ阻害薬の治療有効量を含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、アデノシン再取込み阻害薬の治療有効量と、可逆プロトンポンプ阻害薬の治療有効量との組合せを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、アデノシン再取込み阻害薬の治療有効量と、H2遮断薬の治療有効量との組合せを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、アデノシン再取込み阻害薬の治療有効量と、アルカリ化薬の治療有効量との組合せを含む単一単位経口剤形を提供する。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンの治療有効量をさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDの治療有効量をさらに含む。
【００５４】
（I.c8)ジピリダモールと酸阻害薬との具体的な組合せ）
典型的な実施態様において、本発明は、ジピリダモールの治療有効量と、不可逆プロトンポンプ阻害薬の治療有効量との組合せを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、ジピリダモールの治療有効量と、可逆プロトンポンプ阻害薬の治療有効量との組合せを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、ジピリダモールの治療有効量と、H2遮断薬の治療有効量との組合せを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、ジピリダモールの治療有効量と、アルカリ化薬の治療有効量との組合せを含む単一単位経口剤形を提供する。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンの治療有効量をさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDの治療有効量をさらに含む。
【００５５】
（I.c9)ジピリダモールと特定の酸阻害薬との具体的な組合せ）
典型的な実施態様において、本発明は、ジピリダモールの治療有効量と、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、レミノプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、パリプラゾール、ドントプラゾール、ハベプラゾール、ペリプラゾール、ランソプラゾール及びテナトプラゾール(ベナトプラゾール)、及びそれらの組合せから選択されるPPIの治療有効量との組合せを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、ジピリダモールの治療有効量と、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、レミノプラゾール及びそれらの組合せから選択されるPPIの治療有効量との組合せを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、ジピリダモールの治療有効量と、オメプラゾール、エソメプラゾール及びそれらの組合せから選択されるPPIの治療有効量との組合せを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、ジピリダモールの治療有効量と、ラニチジン、シメチジン、ニザチジン、ファモチジン、ロキサチジン及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量との組合せを含む単一単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、ジピリダモールの治療有効量と、ラニチジン、シメチジン及びそれらの混合物から選択される構成要素の治療有効量との組合せを含む単一単位経口剤形を提供する。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、アスピリンの治療有効量をさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、このパラグラフに記載の単一単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDの治療有効量をさらに含む。
【００５６】
（I.d)追加的な構成要素）
本明細書に記載されている経口剤形に追加的な構成要素を含めることができる。典型的な実施態様において、追加的な構成要素は、第3の活性成分である。別の典型的な実施態様において、経口剤形は、第3の活性成分の治療有効量をさらに含む。別の典型的な実施態様において、経口剤形は、第4の活性成分の治療有効量をさらに含まない。典型的な実施態様において、追加的な構成要素は、医薬として許容し得る賦形剤である。
【００５７】
（I.d1)アスピリン又は非アスピリンNSAID）
いくつかの実施態様において、経口剤形は、抗血小板薬、酸阻害薬及びアスピリンを含む。アスピリン又はアセチルサリチル酸(アセトサル)は、(軽度の疼痛及び痛みに対する)鎮痛薬、(熱に対する)解熱薬及び抗炎症薬としてしばしば使用されるサリチル酸塩のファミリーの薬物である。それは、抗血小板薬(「血液希釈」)効果もあり、心臓発作及び癌を予防するために長期的に低投与量で使用される。本明細書に記載されている経口剤形のいくつかについて記載されたアスピリンは、腸溶コーティングされてもよいし、されなくてもよい。
【００５８】
他の実施態様において、該剤形は、抗血小板薬、酸阻害薬及び非アスピリンNSAIDを含む。NSAID活性を有する好適な化合物としては、非選択的COX阻害薬、選択的COX-2阻害薬、選択的COX-1阻害薬及びCOX-LOX阻害薬、並びにそれらの医薬として許容し得る塩、異性体、鏡像異性体、溶媒和物、水和物、非晶質形を含む多形体結晶形、共晶体、誘導体、プロドラッグが挙げられるが、それらに限定されない。
【００５９】
典型的な非アスピリンNSAIDとしては、それらの医薬として許容し得る塩、異性体、鏡像異性体、誘導体、プロドラッグ、結晶多形体、非晶質変態、共晶体、溶媒和物、水和物及びそれらの組合せを含めて、セレコキシブ(Celebrex(商標));ロフェコキシブ(Vioxx(商標))、エトリコキシブ(Arcoxia(商標))、メロキシカム(Mobic(商標))、バルデコキシブ、ジクロフェナック(Voltaren(商標)、Cataflam(商標))、エトドラック(Lodine(商標))、スリンダック(Clinori(商標))、アスピリン、アルクロフェナック、フェンクロフェナック、ジフルニサル(Dolobid(商標))、ベノリレート、ホスホサル、アセチルサリチル酸、ナトリウムアセチルサリチル酸、カルシウムアセチルサリチル酸及びサリチル酸ナトリウムを含むサリチル酸;イブプロフェン(Motrin)、ケトプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、スプロフェン、トリアプロフェン酸、フェノプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、フルフェナミック、メフェナミック、メクロフェナミック、ニフルミック、サルサレート、ロルメリン、フェンチアザック、チロミソール、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、アパゾン、フェプラゾン、スドキシカム、イソキシカム、テノキシカム、ピロキシカム(Feldene(商標))、インドメタシン(Indocin(商標))、ナブメトン(Relafen(商標))、ナプロキセン(Naprosyn(商標))、トルメチン、ルミラコキシブ、パレコキシブ、リコフェロン(ML3000)が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書に記載されている経口剤形のいくつかについて記載された非NSAIDアスピリンは、腸溶コーティングされてもよいし、されなくてもよい。
一実施態様において、該剤形は、非アスピリンNSAIDを含まない。別の実施態様において、それは、アスピリンを含まない。さらに別の実施態様において、それは、第3の薬剤の治療有効量を含まない、
【００６０】
（I.d2)賦形剤）
本明細書に記載されている経口剤形を、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、乳化剤、湿潤剤、緩衝剤、可塑剤、希釈剤、コーティング剤、例えば腸溶コーティング剤、顔料又は着色剤、流動化剤、滑剤、サブコーティング材料等を含む医薬として許容し得る賦形剤を使用して従来の技術によって調製することができる。一般的な結合剤としては、デンプン、アルファ化デンプン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びPVP(例えばポビドンK29〜32)等が挙げられる。充填剤としては、ラクトース、微結晶セルロース、マンニトール及びリン酸水素カルシウム等が挙げられる。潤滑剤としては、ポリエチレングリコール(例えばPEG 6000)、ヒマシ油、水素添加ヒマシ油、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸及びタルク等が挙げられる。経口製剤の溶解及び分散を制御するための崩壊剤としては、化工デンプン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスポビドン又はクロスカルメロースナトリウム等が挙げられる。乳化剤及び湿潤剤としては、イオン性及び非イオン性並びに天然又は合成由来の様々な界面活性剤、例えば、リン脂質、ポリソルベート、レシチン、オキシプロピレンポリマー、ポリエチレングリコール、ツウィーン、プルロニック及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。例として、医薬グレードの糖をオメプラゾールペレット剤又は顆粒剤の核に使用し;二塩基性リン酸ナトリウムを緩衝剤及び希釈剤として使用し;炭酸カルシウムをアルカリ材料及びサブコーティングのための打ち粉又は粉末として使用し;ラウリル硫酸ナトリウムを界面活性剤として使用し;ヒプロメロースを結合剤又はコーティング剤として使用し;メタクリル酸共重合体を腸溶コーティング剤として使用し;フタル酸ジエチルを可塑剤として使用し;タルクを潤滑剤/滑剤として使用し;二酸化チタンを顔料又は着色剤として使用し;デンプンを崩壊剤又は核として使用し;コロイドシリカを流動化剤又は滑剤として使用することができる。
【００６１】
上記の活性体及び許容可能な賦形剤に加えて、様々な添加剤を本発明の経口剤形に含めることができる。これらの添加剤としては、医薬として許容し得る香料、甘味料、安定剤、防腐剤、抗菌剤、流動助剤、着色剤、酸化防止剤、湿潤剤、界面活性剤、乳化剤、流出阻害薬及び当業者に知られている他の賦形剤が挙げられるが、それらに限定されない。
甘味料又は香料は、存在する場合は、経口剤形の全重量に対して約0.1から約80重量%の量で存在するのが好ましい。好適な甘味料又は香料は、当該技術分野で良く知られている。典型的な甘味料としては、デキストロース、ポリデキストロース、マンニトール、サッカリン、ソルビトール、スクロース、アスパルテーム、アセスルファムK又はキシリトールが挙げられるが、それらに限定されない。
【００６２】
経口剤形は、医薬として許容し得る着色剤、水溶性染料又は顔料を所望により含有する。典型的な着色剤としては、合成酸化鉄、例えばFD&Cレッド及びFD&Cブルー等が挙げられる。経口剤形は、タルクを含むが、それに限定されない医薬として許容し得る乳白剤を所望により含有する。
【００６３】
（I.d3)経口剤形）
様々な経口剤形が本明細書に開示され、当業者に理解される。代表的な製剤技術は、なかでも、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれているRemington:The Science and Practice of Pharmacy. 第21版、Mack Publishing Co., Easton. PA(2006)及びHandbook of Pharmaceutical Excipients、第3版、Kibbe. A.H.編、Washington DC、American Pharmaceutical Association(2000)、或いはPharmaceutical Dosage Forms-Tablets、Lieberman、Herbert A.、Lachman、Leonら編、Marcel Dekker Inc.(1998)に教示されている。本発明の典型的な経口剤形としては、固形剤、錠剤、カプセル、粉剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、フィルム剤及び当該技術分野で知られている他の製剤を挙げることができる。経口剤形の各々は、腸溶コーティングを所望により含むことができる。経口剤形を単一単位又は多数の単位で提供することができる。経口剤形を小束、ボトル、ブリスター、サシェ及び他の種類の容器で提供することができ、適宜、防湿のための乾燥剤を伴うことができる。投与量を測定するためのデバイスで経口剤形を提供することもできる。
【００６４】
いくつかの実施態様において、経口剤形は、抗血小板薬と酸阻害薬との組合せを含む錠剤である。
具体的な実施態様において、経口剤形は、約1mgから約1000mgの抗血小板薬を含む。別の典型的な実施態様において、経口剤形は、約5mgから100mgの抗血小板薬を含む。別の典型的な実施態様において、経口剤形は、約50〜100mgのクロピドグレル又は約1〜20mgのプラスグレルを含む。別の典型的な実施態様において、経口剤形は、カプセル又は錠剤である。
【００６５】
PPI、例えばオメプラゾールの投与量は、抗血小板薬の有害な副作用を低減するその有益な効果を提供しながら、抗血小板薬の効能を低減する潜在的な効果を最小限にするという十分なレベルの慎重なバランスによって決定される。例えば、クロピドグレルは、約4を超えるpHにおいて、生物学的利用能及び/又は効能を低下させ得る溶解性の低下をもたらすことが知られている。本明細書に記載されているオメプラゾールの投与量、例えば40mg以上までの投与量では、オメプラゾールの作用は、クロピドグレルの生物学的利用能及び効能を実質的に低下させるほど胃腸管内上部のpHレベルを上昇させないことが判っている。10mgを越える、例えば40mgまで又はそれ以上、好ましくは15から40mg、より好ましくは20から30〜40mgのPPI(オメプラゾール)の投与量は、抗血小板薬の効能に実質的な悪影響を及ぼすことなく、その有害な副作用を低減する有益な効果を与えることが判っている。さらに、オメプラゾール又は他のプロトンポンプ阻害薬及びクロピドグレル又はプラスグレルの両方が肝臓シトクロムP450によって代謝され、このクロピドグレル又はプラスグレルの代謝は、ADP誘発血小板凝集に対する阻害効果を有する活性代謝物質の形成に必要である。高用量のオメプラゾールをクロピドグレルと共投与すると、この代謝したがってクロピドグレル又はプラスグレルの効能を防げる可能性がある。抗血小板阻害薬の使用に伴う胃腸副作用を防止又は低減するためのオメプラゾールの投与量の選択には、その効能の低下を回避するためのこれらの要因が考慮されなければならない。
【００６６】
具体的な実施態様において、経口剤形は、約1mgから1000mgの酸阻害薬を含む。別の典型的な実施態様において経口剤形は、約5mgから150mg、10mgから80mg、15mgから60mg又は20mgから40mgの酸阻害薬を含む。別の典型的な実施態様において、経口剤形は、少なくとも約10から約80mg、好ましくは約10から約40mg以上、好ましくは少なくとも約10、15、20、25、30、35、40、45、50、55又は60mgを含む。好ましい範囲は、10から40mg以上、好ましくは15から35又は40;或いは20から30mgである。オメプラゾール、エソメプラゾール又はランソプラゾールの有用な投与量は、10、15、20、25、30、35又は40mg或いはその間の量である。別の典型的な実施態様において、経口剤形は、約15〜30mgのオメプラゾール、エソメプラゾール又はランソプラゾールを含む。別の典型的な実施態様において、経口剤形は、カプセル又は錠剤である。
【００６７】
具体的な実施態様において、経口剤形は、約1mgから500mgの抗血小板薬及び約1mgから約500mgの酸阻害薬を含む単一単位経口剤形である。別の典型的な実施態様において、単一単位経口剤形は、約5mgから100mgの抗血小板薬及び約5mgから150mgの酸阻害薬を含む。別の典型的な実施態様において、単一単位経口剤形は、約50〜100mgのクロピドグレル又は約1〜20mgのプラスグレルを含み、先述の量のオメプラゾール、エソメプラゾール又はランソプラゾールを含む。別の典型的な実施態様において、単一単位経口剤形は、カプセル又は錠剤である。
【００６８】
具体的な実施態様において、錠剤は、微結晶セルロース、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、潤滑剤及び崩壊剤を含むが、それに限定されない賦形剤とともに造粒された約10〜80mg、好ましくは約15〜40mgのオメプラゾール及び約50〜100mgのクロピドグレル又は約1〜20mgのプラスグレルを含む。
【００６９】
具体的な実施態様において、錠剤は、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム若しくはグリコール酸ナトリウムデンプンなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、コロイドシリカなどの流動助剤を含むが、それらに限定されない賦形剤とともに造粒された約50〜100mgのクロピドグレル又は約1〜20mgのプラスグレル及び約10〜20mgのファモチジン又は50〜200mgのラニチジンなどのH2遮断薬を含む。
【００７０】
酸阻害薬及びNSAIDなどの他の活性体を含む組合性医薬組成物が当該技術分野で知られている(例えば、米国特許第6,926.907号;同第6,599,529号;同第6,365,184号;同第6,869,615号;同第6,184,220号;同第6.284,269号、同第6,682,747号;同第6,613,354号及び同第6,740,340号参照)。活性体及び賦形剤を圧縮して錠剤にすることができる。いくつかの実施態様において、錠剤は、1つ以上の腸溶コーティング及び/又は腸溶コーティングされた活性体を含むことができる。経口剤形、組合せ医薬及び/又は腸溶コーティングを有する様々な錠剤製剤が当該技術分野で知られている(例えば、米国特許第6,613,354号及び同第6,740,340号参照)。
【００７１】
（顆粒剤）
いくつかの実施態様において、本明細書に記載されている経口剤形における活性成分の1種以上を顆粒剤、ペレット剤又はビード剤に配置及び/又は埋め込む。これらの顆粒剤は、選択された割合の1種以上の活性成分を含有することができ、その質量の残りは、不活性成分からなる。これらの不活性成分の例としては、糖、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、メタクリル酸共重合体、酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒプロメロースが挙げられるが、それらに限定されない。
【００７２】
顆粒剤の重量を構成する活性成分の重量の割合は、薬物充填量として知られる。経口剤形における活性成分の薬物充填量は平均である。ある顆粒剤は、活性成分をほとんど又は全く含んでいなくてもよく、他の顆粒剤は、記載の割合より多くの量を含んでいてもよい。物理的により小さい経口剤形が望まれる場合は、薬物充填量を増加させる必要がある。より多量の薬物充填量は、経口剤形の物理的サイズを小さくすることが可能である。
【００７３】
別の典型的な実施態様において、酸阻害薬は、プロトンポンプ阻害薬であり、プロトンポンプ阻害薬は、顆粒剤の内部及び/又は顆粒剤上に存在する。さらに別の典型的な実施態様において、酸阻害薬は、プロトンポンプ阻害薬であり、プロトンポンプ阻害薬は、顆粒剤の内部及び/又は顆粒剤上に存在し、顆粒剤は、腸溶コーティングを有する。典型的な実施態様において、本明細書に記載されている経口剤形における顆粒剤の内部及び/又は顆粒剤上の活性成分の薬物充填量は、約1%から約50%である。別の典型的な実施態様において、活性成分は、酸阻害薬であり、その薬物充填量は、約5%から約25%である。さらに別の典型的な実施態様において、酸阻害薬の薬物充填量は、約6%から約15%である。さらに別の典型的な実施態様において、酸阻害薬の薬物充填量は、約7%から約13%である。さらに別の典型的な実施態様において、酸阻害薬の薬物充填量は、約8%から約12%である。さらに別の典型的な実施態様において、酸阻害薬は、プロトンポンプ阻害薬であり、プロトンポンプ阻害薬は、顆粒剤の内部及び/又は顆粒剤上に存在し、顆粒剤の内部及び/又は顆粒剤上に存在するプロトンポンプ阻害薬の重量は、顆粒剤の全重量の約7パーセントから約13パーセントである。
【００７４】
（腸溶コーティング）
いくつかの実施態様において、本明細書に記載されている経口剤形における1つ以上の活性成分を腸溶コーティングする。他の実施態様において、本明細書に記載されている経口剤形の1つ以上の単位を腸溶コーティングする。別の典型的な実施態様において、前記プロトンポンプ阻害薬の本質的にすべてを腸溶コーティングする。当該技術分野で良く知られているように、プロトンポンプ阻害薬などのいくつかの活性薬は、酸に敏感又は不安定であり、酸性媒体中で劣化及び/又は変質しやすい。プロトンポンプ阻害薬の劣化をアルカリ性化合物との混合で安定化することができる。この抗分泌性化合物類は、また、水分、熱、有機溶媒、及びある程度光に影響される。プロトンポンプ阻害薬の安定性に関して、経口固形剤形では、それらを酸性の胃液と接触させないようにすることが好ましい。pHがほぼ中性であり、医薬が迅速に吸収され得る胃腸管の部分に活性物質を本来の形で移動させるのが好ましい。酸性媒体中でのプロトンポンプ阻害薬の劣化に対処する製剤が、例えば、米国特許第4,786,505号;同第5,817,338号;同第5,798,120号及び同第6,551,621号に記載されており、それらの特許に記載の製剤の各々を本発明による1つ以上の抗血小板薬を含むように改質することができる。一般に、腸溶材料は、胃などの酸環境では不溶であるが、小腸などのほぼ中性の環境では可溶である。コーティングされた材料は、腸溶特性を有するため、実質的に溶解されずに胃を通過することができ、活性体は、腸管の底部で放出され得る。いくつかの実施態様において、腸溶コーティングは、5から7.5のpHで溶解する。
【００７５】
いくつかの実施態様において、経口剤形は、経口剤形に組み込まれる前に腸溶コーティングされた顆粒剤を含む。いくつかの実施態様において、顆粒剤は、PPI、例えばオメプラゾールなどの酸阻害薬を含有する。いくつかの実施態様において、酸阻害薬は腸溶コーティングされ、抗血小板薬は腸溶コーティングされない。他の実施態様において、抗血小板薬は腸溶コーティングされ、酸阻害薬は腸溶コーティングされない。他の実施態様において、腸溶コーティングは、酸阻害薬及び抗血小板薬の両方、並びに経口剤形の任意の他の構成要素を被覆する。他の実施態様において、第1の腸溶コーティングが酸阻害薬を被覆し、第2の腸溶コーティングが抗血小板薬を被覆する。いくつかの実施態様において、抗血小板薬は、腸溶コーティングされた多粒子単位の形をとり、酸阻害薬は、顆粒、或いは腸溶コーティング層状単位又は放出制御層が積層された単位などの放出改変処方単位の形をとる。別の実施態様において、酸阻害薬は、腸溶コーティングされた多粒子単位の形をとり、抗血小板薬は、顆粒、或いは腸溶コーティング層状単位又は放出制御層が積層された単位などの放出改変処方単位の形をとる。多粒子単位の例は、ペレット剤、顆粒剤又はビーズ剤である。
【００７６】
様々な腸溶材料が、当該技術分野で知られており、そのいくつかが市販されている。本発明に使用される典型的な腸溶コーティングは、当業者に知られている任意の腸溶材料であり得る(例えば、米国特許第6,855,702号及び同第6,605,300号参照)。腸溶材料は、腸溶特性を有するポリマーを通常含む。好適な非限定例としては、メタクリル酸/メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸/アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体などのメタクリル酸共重合体、シェラック、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸-コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸-フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタルビニル又はこれらの化合物の混合物或いは他の好適な腸溶材料が挙げられる。
【００７７】
いくつかの実施態様において、標準的なコーティング技術を用いて腸溶コーティング層を塗布する。噴霧又は成層などの当該技術分野で知られている様々な方法を用いて腸溶コーティングを塗布する(例えば、米国特許第4,287,221号及び同第6,605,300参照)。腸溶コーティングの厚さは、コーティング材料の性質及び経口剤形成分の放出の所望の遅れ時間又は遅延に基づいて設計される。好適なコーティング技術を用いて、腸溶コーティングを経口剤形又はコーティングの外面に塗布することができる。腸溶コーティング層材料を水又はコーティング用の好適な有機溶媒に分散又は溶解させることができる。
【００７８】
いくつかの実施態様において、腸溶コーティングは、腸溶コーティング層の柔軟性などの所望の機械特性を得るための医薬として許容し得る可塑剤の有効量を含有する。当該可塑剤は、例えば、限定することなく、トリアセチン、クエン酸エステル、フタル酸エステル、セバシン酸ジブチル、セチルアルコール、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、ポリソルベート又は他の可塑剤である。可塑剤の量は、特定の状況に応じて最適化される。可塑剤の量は、好ましくは、腸溶コーティングポリマーの10重量%を超え、好ましくは15〜50重量%、より好ましくは20〜50重量%である。分散剤、着色剤、顔料、粘着防止剤などの添加剤を腸溶コーティング層に含めることができる。他の構成要素を添加して、膜厚又は不透明性を高め、酸性の胃酸の剤形への拡散を低下させることができる。
【００７９】
上記のように、PPIは酸に敏感である。一定の実施態様において、メタクリル酸共重合体などの腸溶コーティング材料は、PPIの劣化を引き起こすのに十分に酸性である。これを回避するために、例えば、ヒプロメロースで構成されたサブコーティング又は中間バリヤ及び/又は米国特許第4,738,974号に開示されているような炭酸カルシウム若しくは二塩基性リン酸ナトリウムなどの塩基性緩衝又はアルカリ性試薬をPPIに使用することができる。
【００８０】
当業者に理解されるように、腸溶コーティングされた経口剤形にオーバーコーティングを例えば保護層及び香料等として塗布することができる。好適なオーバーコーティング材料としては、糖、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられるが、それらに限定されない。可塑剤、着色剤、顔料、充填剤、粘着防止剤及び耐電防止剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、タルク及び他の添加剤などの添加剤をオーバーコーティング層に含めることもできる。
【００８１】
本明細書に提示されている腸溶コーティングされた経口剤形からいくつかの利点が導かれる。例えば、腸溶コーティングは、活性体、例えばプロトンポンプ阻害薬を胃内での酸劣化から保護する。加えて、経口剤形の個々の活性成分に腸溶コーティングする必要がないため、製造コストを有意に引き下げ、生産性を向上させることができる。また、プロトンポンプ阻害薬の個々の単位に腸溶コーティングを行い、保護腸溶コーティングの保全性を損なわないように、腸溶コーティングされたプロトンポンプ阻害薬を他の成分と処方する必要がない。よって、抗血小板薬又はアスピリンを、胃腸副作用を最小限に抑えながら、腸溶コーティングされた剤形で送達することができる。
【００８２】
（カプセル）
典型的な実施態様において、本明細書に記載されている経口剤形を経口投与可能なカプセル、例えば硬質又は軟質ゼラチンカプセル、又は当該技術分野で知られているHPMCカプセルなどの他のカプセル化剤形として提供することができる。カプセル壁は、例として限定することなく、ゼラチン、カラゲニン、多糖類(例えば、寒天、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ペクチン、デンプン等又はそれらの混合物)を含む、製薬業界で従来使用されている様々な材料のいずれかを含むことができる。好適な硬質ゼラチンカプセルは、Capsugelによって供給される。好適なHPMCカプセルは、Shinogiによって供給される。
【００８３】
経口投与可能なカプセルは、1つ以上の活性薬の基体、懸濁物又は水溶液を含むことができる。例えば、室温まで冷却されるとカプセル内で固化する蝋状及び/又は脂質ベースの製剤において活性薬の粉末、加温溶液又は懸濁物を硬質ゼラチンカプセルに充填することができる。油及び/又は脂質及び/又はPEG若しくはプロピレングリコールなどの溶媒において軟質ゲルカプセルに抗血小板薬及び酸阻害薬の溶液又は懸濁物を充填することができる。
【００８４】
抗血小板薬及び酸阻害薬を乾燥混合し、カプセルに充填することができる。カプセルは、要望に応じて形状及び柔軟性を付与するためのグリセリン、トリアセチン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、クエン酸塩及びフタル酸塩などの可塑剤を含むことができる。
【００８５】
いくつかの実施態様において、経口投与可能なカプセルは、腸溶コーティングを含む。いくつかの実施態様において、活性体又は顆粒などの活性体含有基体は、カプセルに充填される前に腸溶コーティングされる。いくつかの実施態様において、酸阻害薬は、腸溶コーティングされた多粒子単位の形をとり、抗血小板薬は、顆粒の形、或いは腸溶コーティング層状単位又は放出性御層が積層された単位などの放出改変処方単位の形をとる。
【００８６】
具体的な実施態様において、カプセルは、約10〜80mg、好ましくは約15〜30mgのオメプラゾール、エソメプラゾール又はランソプラゾール及び約50〜100mgのクロピドグレル又は1〜20mgのプラスグレルを含み、アクリル共重合体又は酢酸フタル酸セルロースを含むが、それらに限定されないフィルム形成ポリマー及び可塑剤がカプセルにコーティングされる。
【００８７】
具体的な実施態様において、カプセルは、約10〜80mgのオメプラゾール、エソメプラゾール又はランソプラゾール及び約50〜100mgのクロピドグレル又は1〜20mgのプラスグレルを、大豆油、オリーブ油、トウモロコシ油又はGelucires(商標)などの脂質由来の賦形剤を含むが、それらに限定されない油系マトリックス中に含む。
【００８８】
（従来の錠剤）
本明細書に記載されている経口剤形は、従来の圧縮錠剤の形であってもよい(Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing参照)。典型的な実施態様において、抗血小板薬と酸阻害薬を互いに均質に混合し、従来の錠剤に圧縮することができる。
錠剤化剤形は、腸溶コーティングされた酸阻害薬を含むことができ、抗血小板薬は、圧縮錠剤の活性成分の残りを構成する。好ましくは、腸溶コーティングされた酸阻害薬は、活性体の錠剤への圧縮がその耐酸性に有意に影響しないような特性を有する(例えば、米国特許第6,613,354号参照)。これにより、カプセルに必要とされる濃度より高いコーティング中可塑剤濃度が必要とされ、圧縮性のために他の錠剤化賦形剤の巧妙な選択が必要とされる。
【００８９】
或いは、抗血小板薬と酸阻害薬を互いに均質に混合し、従来の錠剤に圧縮し、錠剤全体に腸溶コーティングすることができる(例えば、米国特許第6,926,907号参照)。この構成において、錠剤は、適切な賦形剤、及び所望により溶解を促進させるための薬剤、潤滑剤、充填剤等とともに必要な投与量の酸阻害薬及び抗血小板薬を含有する。ここで、錠剤全体が腸溶コーティングされて、PPIを保護することができる。
【００９０】
（多層錠剤）
別の好適な剤形は、多層錠剤である(例えば、米国特許第6,926,907号及び同第6,132,768号参照)。多層錠剤において、第1の構成要素を1つの層に圧縮し、第2の構成要素を多層錠剤の第2の層として順次追加することができる。所望により、1つ以上のサブコーティング又はバリヤコーティングを、第2の層の前、又は腸溶コーティングを追加する前に追加することができる(例えば、米国特許第6,926,907号参照)。
【００９１】
具体的な実施態様において、多層錠剤は、適切な賦形剤、溶解を促進させるための薬剤、潤滑剤、充填剤等と所望により組み合わせた酸阻害薬、好ましくはオメプラゾールを含有する1つの部分を含む。錠剤の第2の部分は、他の賦形剤、溶解剤、潤滑剤、充填剤等と所望により組み合わせた抗血小板薬、好ましくはクロピドグレル又はプラスグレルを含む。いくつかの実施態様において、酸阻害薬に腸溶コーティングすることができる。或いは、多層錠剤の層、又は錠剤全体に腸溶コーティングすることができる。
【００９２】
いくつかの実施態様において、多層錠剤は、錠剤の核に抗血小板薬を含み、酸阻害薬がその核を被覆する。いくつかの実施態様において、クロピドグレル又はプラスグレルは、錠剤の核に存在し、酸阻害薬がその核を被覆する。いくつかの実施態様において、酸阻害薬は、腸溶コーティングされた顆粒剤であり得る。或いは、いくつかの実施態様において、多層錠剤は、錠剤の核に抗血小板薬を含み、酸阻害薬がその核を被覆し、錠剤全体が腸溶コーティングされる。腸溶コーティングされた錠剤の例については、例えば、米国特許第6,926,907号を参照されたい。いくつかの実施態様において、クロピドグレル又はプラスグレルは、錠剤の核に存在し、オメプラゾールがその核を被覆し、錠剤全体が腸溶コーティングされる。
【００９３】
或いは、多層錠剤は、酸阻害薬を錠剤の核に含み、抗血小板薬がその核を被覆する。いくつかの実施態様において、クロピドグレル又はプラスグレルは、錠剤の核を被覆する。いくつかの実施態様において、多層錠剤は、腸溶コーティングされた酸阻害薬を錠剤の核に含み、抗血小板薬がその核を被覆する。いくつかの実施態様において、腸溶コーティングされた酸阻害薬は、オメプラゾールである。或いは、いくつかの実施態様において、多層錠剤は、錠剤の核に酸阻害薬を含み、腸溶コーティングがその核を被覆し、抗血小板薬が腸溶コーティングを被覆する。或いは、いくつかの実施態様において、多層錠剤は、酸阻害薬を錠剤の核に含み、抗血小板薬がその核を被覆し、錠剤全体が腸溶コーティングされる。
【００９４】
（放出制御）
いくつかの実施態様において、本明細書に記載されている経口剤形は、1つ以上の放出制御薬を使用して1つ以上の活性体を放出制御する。様々な放出制御医薬組成物が、当該技術分野で知られている(例えば、米国特許第6,861,072号;同第6,599,539号及び同第6,905,708号参照)。「放出制御」という用語は、予め選択された速度又は所望の速度における活性体の放出を指すことを意図する。この速度は、用途に応じて異なる。望ましい速度は、高速又は即時放出プロファイル並びに遅延、持続又は順次放出を含む。初期放出の後に活性体のより低量の持続放出が続くといったような放出パターンの組合せが具体的に企図される。
酸阻害薬に腸溶コーティングし、抗血小板薬を長時間放出させる製剤を与えるポリマーマトリックスなどのポリマーの膨潤又は浸食マトリックスに抗血小板薬を含めるさらなる別法が例示されている(例えば、米国特許第6,613,354号参照)。典型的な実施態様において、ゲル化マトリックスにおける抗血小板薬は、クロピドグレル又はプラスグレルである。別の典型的な実施態様において、ゲル化マトリックスにおける抗血小板薬は、クロピドグレル又はプラスグレルであり、酸阻害薬は、オメプラゾール、エソメプラゾール又はランソプラゾールである。
【００９５】
（発泡剤）
さらに、活性薬を発泡性剤形に含めることができる(例えば、米国特許第6,964,978号参照)。1つ以上の発泡剤を崩壊剤として、及び/又は本発明の組成物の官能特性を向上させるために使用することができる。1つ以上の発泡剤は、剤形の崩壊を促進するために本発明の組成物に存在する場合、好ましくは、組成物に対して重量%で約30%から約75%、好ましくは約45%から約70%、例えば約60%の全量で存在する。
【００９６】
いくつかの実施態様において、剤形の崩壊を促進するのに有効な量より小さい量で剤形に存在する発泡剤は、水性媒体における活性体の分散を向上させる。理論に縛られることなく、発泡剤は、胃腸管において剤形からの活性体の分散を加速させることによって、吸収及び治療効果の迅速な発生をさらに増強させるのに効果的であり得る。発泡剤は、崩壊を増強させるのでなく、胃腸内分散を促進させるために本発明の剤形に存在する場合に、組成物に対して重量%で、好ましくは約1%から約20%、より好ましくは約2.5%から約15%、さらにより好ましくは約5%から約10%の量で存在する。
【００９７】
発泡剤は、一緒に又は個々に作用して、水と接触すると気体を発生する1つ以上の化合物を含む薬剤である。発生する気体は、一般には酸素又は二酸化炭素である。好ましい発泡剤は、水の存在下で反応して、二酸化炭素ガスを発生する酸及び塩基を含む。好ましくは、塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩又は重炭酸塩を含み、酸は、脂肪族カルボン酸を含む。
【００９８】
本発明に有用な発泡剤の構成要素としての好適な塩基の非限定例としては、炭酸塩(例えば炭酸カルシウム)、重炭酸塩(例えば重炭酸ナトリウム)、セスキ炭酸塩及びそれらの混合物が挙げられる。
本発明に有用な発泡剤の構成要素としての好適な酸の非限定例としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、当該酸の酸無水物、当該酸の酸塩及びそれらの組合せが挙げられる。
【００９９】
具体的な実施態様において、発泡投与物は、約50〜100mgのクロピドグレル又は約1〜20mgのプラスグレル及び約10〜80mg、好ましくは約15〜40mgの腸溶コーティングされたオメプラゾール、エソメプラゾール又はランソプラゾール顆粒剤を含む。発泡化合物としては、重炭酸ナトリウム及びクエン酸が挙げられるが、それらに限定されない。錠剤の他の構成要素は、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１００】
（経口投与可能錠剤）
経口投与可能錠剤を単一単位若しくは多単位経口剤形として、又は多単位経口剤形の一部として使用することができる。典型的な実施態様において、単一単位経口投与可能錠剤は、抗血小板薬及び酸阻害薬を含むことができる(例えば、米国特許第6,723,348号;同第6,692,771号;同第6,365,182号;同第6,221,392号;同第6,899,899号;及び同第7,008,640号参照)。いくつかの実施態様において、経口投与可能錠剤は、抗血小板薬、酸阻害薬及びゲル形成水溶性ポリマーを含む。さらなる医薬として許容し得る賦形剤としては、活性体の溶解又は吸収を向上させるための重炭酸ナトリウムなどの界面活性剤が挙げられるが、それらに限定されない。具体的な実施態様において、経口投与可能錠剤は、約50〜100mgのクロピドグレル又は約1〜20mgのプラスグレル及び約10〜80mg、好ましくは約15〜30mgの腸溶コーティングされたオメプラゾール顆粒剤を含む。
【０１０１】
（咀嚼錠）
典型的な実施態様において、本明細書に記載されている経口剤形は、咀嚼錠であり得る。咀嚼錠は、製剤にマンニトールなどの多量の香味物質を通常含有し、当該技術分野で知られている(例えば、米国特許第7,014,862号及び同第7,008,640号参照)。具体的な実施態様において、咀嚼錠は、約50〜100mgのクロピドグレル又は約1〜20mgのプラスグレル及び約10〜80mg、好ましくは約15〜30mgの酸阻害薬を含む。
【０１０２】
（経口投与可能フィルム剤）
典型的な実施態様において、本明細書に記載されている経口剤形は、経口投与可能フィルム剤の形をとることができる。フィルム剤中の活性薬の量は、フィルム剤の種類、厚さ及びフィルム剤の表面積に依存することが具体的に考えられる。
本明細書に記載されている経口投与可能フィルム剤は、単一フィルム層又は多フィルム層を含むことができると考えられる。例えば、第1の活性体並びに第1のフィルムに積層できる第2の活性体を含む第2のフィルムを含む経口投与可能フィルム剤を形成することが望ましい。フィルムの1つ以上が、製剤に改変放出特性を付与することができる。
【０１０３】
いくつかの実施態様において、経口投与可能フィルム剤は、抗血小板薬及びプロトンポンプ阻害薬を含む。他の実施態様において、経口投与可能フィルム剤は、抗血小板薬及びH2遮断薬を含む。さらに他の実施態様において、経口投与可能フィルム剤は、抗血小板薬及び可逆プロトンポンプ阻害薬を含む。
【０１０４】
経口投与可能フィルム剤及び当該フィルム剤の製造方法は、当該技術分野で良く知られている(例えば、例えば、米国特許第4,136,145号;同第4,713,243号;同第5,166,233号;同第5,700,478号;同第5,800,832号、同第5,948,430号;同第6,419,903号;同第6,177,096号;同第6,284,264号;同第6,596,298号;同第6,656,493号;同第6,709,671号;同第6,824,829号;同第6,923,981号並びに米国特許出願公開第US2001/0046511号;同第US2001/0022964号;同第US2002/0131990号;同第US2003/0107149号;同第US2004/0151756号;同第US2004/0241242号;同第US2004/0247649号;同第US2004/0258896号;同第US2005/0184427号;同第US2005/0196358号;同第US 2005/0075432号及び同第US2005/0037055号参照)。
【０１０５】
経口投与可能フィルム剤を例えば米国特許第6,709,671号に記載されているように調製することができる。ポリアルコール、界面活性剤、可塑剤、及び水溶性又は水分散性ポリマーを除く可能な他の成分を、それらと相溶性を有する十分量の溶媒に溶解させる。相溶性を有する溶媒の例としては、水、アルコール又はそれらの混合物が挙げられる。透明な溶液が形成された後に、水分散性ポリマー又は水分散性ポリマーの混合物を撹拌しながらゆっくりと添加し、透明渇均一の溶液が形成されるまで必要に応じて加熱した後に、活性体及び香料を添加する。溶液を好適な担体材料にコーティングし、乾燥させて、フィルムを形成する。
【０１０６】
いくつかの実施態様において、経口投与可能フィルム剤を米国特許出願第2005/0184427号に記載されているように調製することができる。手短に述べると、所望の構成要素を組み合わせて、ポリマー、水及び活性体又は要望に応じて他の構成要素を含む多成分マトリックスを形成し、該組合せを多成分マトリックスの押出、コーティング、散布、キャスティング又は延伸などの当該技術分野で知られている任意の方法によってシート又はフィルムに成形する。多層フィルムが望まれる場合は、同一又は異なる組成の構成要素の2つ以上の組合せを共押出することによって形成することができる。既に形成されたフィルム層に構成要素の組合せをコーティング、散布又はキャストすることによって多層フィルムを形成することができる。
【０１０７】
上記のように、所望の活性体をフィルム形成溶液と混合して、所望の経口投与可能フィルム剤を形成することができる。活性体をともに不溶性固体粒子の形で及び/又は可溶性活性体としてフィルム形成溶液に均一に分散させることができる。いくつかの実施態様において、抗血小板薬及び腸溶コーティングされたプロトンポンプ阻害薬顆粒剤をフィルム形成溶液に添加する。他の実施態様において、クロピドグレル又はプラスグレル粉末及び腸溶コーティングされたオメプラゾール、エソメプラゾール又はランソプラゾール顆粒剤をフィルム形成溶液に添加する。
【０１０８】
いくつかの実施態様において、抗血小板薬を腸溶コーティングされたプロトンポンプ阻害薬顆粒剤とともに顆粒剤の形でフィルム形成ポリマー溶液に添加することができる。いくつかの実施態様において、クロピドグレル又はプラスグレルを、腸溶コーティングされたオメプラゾール、エソメプラゾール又はランソプラゾール顆粒剤とともに顆粒剤の形でフィルム形成ポリマー溶液に添加することができる。
【０１０９】
いくつかの実施態様において、抗血小板薬及び/又は酸阻害薬を、フィルムがコーティングされた固体粒子でなく、溶液又は懸濁液のような液体の形でフィルム形成混合物に組み込むことができる。これは、腸溶コーティングを必要としない可逆プロトンポンプ阻害薬などの酸阻害薬に特に有用である。
【０１１０】
経口投与可能フィルム剤は、一般的には、1つ以上のポリマー並びに要望に応じて充填剤を含む。フィルム形成ポリマーは、当該技術分野で良く知られている(例えば、米国特許出願第11/092217号参照)。一般に、ポリマーは、水溶性、水不溶性、水膨潤性又はそれらの組合せであり得る。いくつかの実施態様において、ポリマーは、セルロース又はセルロース誘導体を含むことができる。水溶性ポリマーの好適な非限定例としては、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸プルランナトリウム、ポリエチレングリコール、アカシアゴム、アラビアゴム、キサンタンゴム、トラガカントゴム、ガーゴム、ポリアクリル酸、メチルメタクリレート共重合体、カルボキシビニル共重合体、デンプン及びそれらの組合せが挙げられる。水不溶性ポリマーの好適な非限定例としては、酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタレートエチルセルロース、フタレート及びそれらの組合せが挙げられる。
【０１１１】
1つ以上の腸溶コーティングされた医薬剤を有する経口投与可能フィルム剤も本明細書に提示される。腸溶コーティングされた医薬剤及び当該薬剤の製造方法は、当該技術分野で良く知られている(例えば、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれている以下の参考文献:米国特許第4,786,505号;同第6,013,281号;同第6,365,184号;同第6,296,876号;同第6,780,435号;及び同第6,926,907号参照)。いくつかの実施態様において、経口投与可能フィルム剤は、抗血小板薬及び酸阻害薬を含む。典型的な実施態様において、酸阻害薬は、腸溶コーティングされる。いくつかの実施態様において、酸阻害薬を基体の表面にコーティングし、腸溶コーティングを上塗りすることができる。
【０１１２】
経口投与可能フィルム剤における腸溶コーティングされた活性体の濃度は、口の中のざらつきのような不快な感触を生じさせることなく治療便益に好適なものである必要がある。経口投与可能フィルム剤における腸溶コーティングされた活性体の量は、活性体の種類に依存し、通常は約0.01から約20%、さらには30%(w/w)程度であり、所望の効果を達成するために必要に応じてより多くなり得る。
【０１１３】
いくつかの実施態様において、経口投与可能フィルム剤は、抗血小板薬及び酸阻害薬を含み、活性体の1つ以上が、微粒子の基体の表面にコーティングされる。いくつかの実施態様において、経口投与可能フィルム剤は、抗血小板薬及び酸阻害薬を含み、活性体の1つ以上が微粒子の基体の表面にコーティングされ、酸阻害薬は、腸溶コーティングされない。腸溶コーティングを必要としない酸阻害薬、例えば可逆プロトンポンプ阻害薬又はH2遮断薬にこの実施態様を使用することができる。具体的な実施態様において、経口投与可能フィルム剤は、抗血小板薬及び可逆プロトンポンプ阻害薬を含み、可逆プロトンポンプ阻害薬は、微粒子の基体の表面にコーティングされ、可逆プロトンポンプ阻害薬は、腸溶コーティングされない。
【０１１４】
別の実施態様において、経口投与可能フィルム剤は、抗血小板薬と酸阻害薬との組合せを含み、酸阻害薬は、腸溶コーティングされる。腸溶コーティングできるプロトンポンプ阻害薬の好適な非限定例としては、オメプラゾール(Prilosec(商標))、エソメプラゾール(Nexium(商標))、ランソプラゾール(Prevacid(商標))、レミノプラゾール、ラベプラゾール(Aciphex(商標))及びパントプラゾレム(Protonix(商標))並びにそれらの医薬として許容し得る塩、多形体結晶形、異性体、非晶質変態、共晶体、誘導体、プロドラッグ、鏡像異性体及びそれらの組合せが挙げられる。
【０１１５】
具体的な実施態様において、経口投与可能フィルム剤は、クロピドグレル又はプラスグレル及び腸溶コーティングされたオメプラゾール、エソメプラゾール又はランソプラゾールを含む。
いくつかの実施態様において、経口投与可能フィルム剤は、1つ以上の放出制御薬を使用して1つ以上の活性体を放出制御する。経口投与可能フィルム剤におけるポリマーを1つ以上の医薬成分の放出制御のための薬剤に選択することができる。いくつかの実施態様において、フィルムから経時的に放出される1つ以上の医薬成分を組み込む実質的に水不溶性のフィルムを設けることによって、放出制御を達成することができる。いくつかの実施態様において、様々な異なる水溶性又は水不溶性ポリマーを使用することができ、該ポリマーは、生分解性ポリマーの組合せを所望により含むことができる。
【０１１６】
いくつかの実施態様において、本発明に採用される1つ以上の活性成分を制御放出の形でフィルム剤に組み込むことができる。例えば、活性成分にエチルセルロース又はポリメタクリレートなどのポリマーをコーティングすることができる。
【０１１７】
本発明のフィルム剤に組み込むことができるさらなる構成要素としては、限定することなく、着色剤、香料、芳香剤、洗口剤構成要素、防腐剤、甘味料、ビタミン、酸化防止剤及びそれらの組合せが挙げられる。さらなる構成要素としては、限定することなく、混合物内の構成要素を隔離するための界面活性剤及び可塑剤;ポリアルコール;並びに構成要素の分散の維持に役立つことができるペクチン、カラゲニン及びゼラチンなどの熱硬化性ゲルが挙げられる。クエン酸又は他の好適な薬剤を添加して、唾液生成を刺激し、口腔におけるフィルムの迅速な溶解を促進し、及び/又は腸溶コーティングされたプロトンポンプ阻害薬のための酸性環境を提供することができる。
【０１１８】
いくつかの実施態様において、溶解フィルムを口腔に接着することによって、経口剤形の活性成分、例えば抗血小板薬及び酸阻害薬を放出することができる。いくつかの実施態様において、溶解フィルムを口腔に接着することによって、口腔において活性成分の一部を局部的に放出することができる。例えば、本発明は、抗血小板薬及び腸溶コーティングされたプロトンポンプ阻害薬を含む溶解フィルムであって、抗血小板薬が口腔内に放出され、腸溶コーティングされたプロトンポンプ阻害薬が口腔内で不溶性を維持し、そのまま嚥下される溶解フィルムを提供する。
【０１１９】
所望により、経口投与可能フィルム製剤は、可塑剤、界面活性剤、着色剤、甘味料、香料、香味向上剤及び/又は口腔への適用を目的とした製剤の味を改変するのに広く使用される他の賦形剤の組合せを含有することができる。
本明細書に提示されている経口投与可能フィルム剤は、広範な量の活性成分を収容することができる。当業者に理解されるように、フィルム剤に組み込まれる活性体の量は、一部に、フィルム剤の種類、ポリマー、表面積及びフィルム剤の厚さに依存する。いくつかの実施態様において、フィルム剤に対する活性体の量は、約0.01から約50%(w/w)であるが、所望の効果を達成するために必要に応じてより多い量であり得る。
【０１２０】
（個別単位における活性成分）
いくつかの実施態様において、本発明は、抗血小板薬の治療有効量の単位及び酸阻害薬の治療有効量の個別単位を含むパッケージを含む。いくつかの実施態様において、1つ以上の抗血小板薬及び酸阻害薬が共投与のために同一の経口剤形又はパッケージ若しくは容器において個別単位で提供されるパッケージングで経口剤形を提供することができる。好適には、抗血小板薬及び抗酸化剤の各々に対する単位は、錠剤、カプセル、フィルム剤、粉剤、顆粒剤、液剤、固形剤、懸濁剤又は他の許容し得る経口剤形であり得る。例えば、該単位の1つは、酸阻害薬を含有せずに抗血小板薬を含有することができ、パッケージングにおける該単位の別の単位は、抗血小板薬を含有せずに酸阻害薬を含有することができる。具体例において、重硫酸クロピドグレル又はプラスグレルの錠剤、及び腸溶コーティングされたオメプラゾール、エソメプラゾール又はランソプラゾール顆粒のカプセルを共投与のために同一のブリスターパックに入れることができる。これらの組合せを、例えば、様々な構成要素の2つ以上の剤形が共投与のために同一の調剤単位で提供される一緒に収縮包装されたキット、ブリスターパック、小束又はボトルなどのパッケージングで提供することができる。
【０１２１】
いくつかの実施態様において、ブリスターパックの1つ以上のシートが1つ以上の抗血小板薬の剤形を含み、ブリスターパックの1つ以上のシートが酸阻害薬の剤形を含むキットが提供される。いくつかの実施態様において、該キットは、ブリスターパックの複数のシートを含み、各シートは、1つ以上の抗血小板薬の剤形を含む少なくとも1つのブリスターパック及び酸阻害薬の剤形を含む少なくとも1つのブリスターパックを含む。抗血小板薬及び酸阻害薬の各々に対する剤形は、錠剤、カプセル、フィルム剤、粉剤、顆粒剤、液剤、固形剤、懸濁剤及び別の許容し得る経口剤形からなる群から選択される。
【０１２２】
経口剤形を密封された気密及び耐湿性パッケージで梱包して、活性体を環境への曝露、並びに環境との相互作用に起因する酸化、加水分解、揮発から保護することができる。梱包された経口剤形は、意図する治療に応じて典型的に処方された医薬の充填供給物を含有することができる。特定の治療に応じた規定の投薬又は治療、例えば3〜90日の供給に従って一連の単位投与物を一緒に梱包することができる。
【０１２３】
本明細書に提示されている経口剤形からいくつかの利点が導かれる。例えば、経口投与可能錠剤、咀嚼性錠剤及び経口フィルムストリップ製剤を、水を使用せずに投与することができる。水を必要としないこれらの薬物投与方法は、また、移動社会に特に好適である。本明細書に提示されている経口剤形は、小児、高齢者などの医薬を嚥下するのが困難な対象にとって、且つ獣医用途において特に魅力的である。例えば、舌下剤形からの吸収は一般に速く、最初の通過代謝を回避するため、舌下部に配置された錠剤及びフィルム剤を含む剤形は、腸溶コーティングされていない酸阻害薬に好適である。
加えて、本明細書に提示されている経口剤形は、正確な投与量を与える。例えば、経口フィルムストリップ製剤において、フィルム剤のサイズ及び本来のポリマー/水又はポリマー/溶媒の組合せにおける活性体の濃度によって投与量を決定することができる。
【０１２４】
（経口剤形の日用量）
本明細書に提示されている経口剤形は、治療有効量の抗血小板薬及び酸阻害薬を含むことができる。他の医薬品と同様に、本発明の医薬組成物の全日用量は、患者の担当医によって決定されることが理解されるであろう。特定の患者に対する具体的な治療有効投与量は、治療される傷害及び障害の重症度;採用される具体的な化合物の活性;採用される具体的な組成物;患者の年齢、体重、総合的健康状態、性別及び食事;採用される具体的な化合物の投与時間、投与経路及び排泄速度;治療の持続時間;採用される具体的な化合物と併用又は同時投与される薬物;並びに医薬技術分野の当業者に知られている他の要因を含む様々な要因に依存する。例えば、所望の治療効果を達成するのに必要な量より少ない量で化合物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることは、十分に当業者の技量に含まれる。
【０１２５】
当業者は、経口剤形における活性成分の量を調整し、或いは当該技術分野で良く知られている標準的な技術に基づいて患者に投与することができる。剤形を抗血小板薬及び酸阻害薬についての従来の投与量までの投与量及びそれを超える投与量で投与することができる。抗血小板薬及び酸阻害薬投与についての包括的なガイドラインが当該技術分野で知られている。
【０１２６】
好適な投与量は、一部に、選択される活性体の効果及び治療される状態に依存する。一般に、対象に投与される活性体の日治療有効量は、典型的には体重1kg当たり約0.1から約100mgの範囲である。活性体の日治療有効量を達成するために、経口剤形を一日当たり1回、2回、3回又は4回以上投与することができる。
【０１２７】
2つ以上の活性体及び所望によりさらなる活性成分及び/又は医薬として許容し得る賦形剤を単一単位経口剤形に組み込むと、患者コンプライアンスが向上することになる。例えば、患者が複数の薬物を1日に1回又は数節摂取しなければならない場合は、患者コンプライアンスが低下し、治療の失敗に至る。患者コンプライアンスの向上は、薬物を毎日数回投与しなければならない場合に、より重要になり得る。
【０１２８】
いくつかの実施態様において、各剤形は、約0.1〜200mgの酸阻害薬及び約0.1〜1000mgの抗血小板薬を含むことになる。好ましくは、各剤形は、約10〜80mgの酸阻害薬及び約5〜500mgの抗血小板薬、より好ましくは約10〜40mgの酸阻害薬及び約50〜100mgの抗血小板薬をそれぞれ含むことになる。
【０１２９】
具体的な実施態様において、経口剤形は、クロピドグレルを含む。いくつかの実施態様において、剤形は、約20〜200mgのクロピドグレルを含むことになる。好ましくは、剤形は、約40〜100mgのクロピドグレル、より好ましくは約25、50又は75mgのクロピドグレルを含むことになる。
具体的な実施態様において、経口剤形は、プラスグレルを含む。いくつかの実施態様において、剤形は、約1〜20mgのプラスグレルを含むことになる。好ましくは、剤形は、約4〜11mgのプラスグレル、より好ましくは約5又は10mgのプラスグレルを含むことになる。
【０１３０】
いくつかの実施態様において、経口剤形は、オメプラゾールを含む。いくつかの実施態様において、剤形は、約10〜100mgのオメプラゾールを含むことになる。好ましくは、剤形は、約10〜80mg、好ましくは約15〜30mgのオメプラゾール、より好ましくは約10、20、30、40又は50mgのオメプラゾールを含むことになる。一定の潜在的な活性成分の好適な好ましい投与量は、エソメプラゾール(約20から約40mg)、スルフィンピラゾール(約100から約200mg)又はファモチジン(約10、約20又は約40mg)等を含む。
【０１３１】
（II.使用方法）
対象における血小板凝集を抑制する、及び/又は胃腸障害を治療、軽減及び/又は予防する方法であって、1つ以上の抗血小板薬及び1つ以上の酸阻害薬の治療有効量を単一のパッケージで単一単位又は複数単位として経口投与することを含む方法を本明細書に提示する。また、対象における血小板凝集を抑制する、及び/又は胃腸障害を治療、軽減及び/又は予防する方法であって、本明細書に記載の経口剤形を対象に経口投与することを含む方法を本明細書に提示する。典型的な実施態様において、対象は、そうでなければ、血小板凝集及び/又は胃腸障害の治療を必要としない。
【０１３２】
また、対象を治療する方法であって、1つ以上の抗血小板薬及び1つ以上の酸阻害薬並びに所望により1つ以上のさらなる医薬剤を単一のパッケージで単一単位又は複数単位として対象に経口投与することを含む方法を本明細書に提示する。「共投与」という用語は、1つ以上の抗血小板薬、1つ以上の酸阻害薬及び所望により1つ以上のさらなる医薬剤を、それらの効果がほぼ同時に現れる、又は実質的に重複するようにほぼ同時に又は接近した順序で投与することを指す。具体的な時間は求められないが、共投与は、60、30、15、10、5又は1分未満以内であり得る。
そうでなければ当該治療を必要としない対象における胃腸障害を抑制する方法であって、1つ以上の抗血小板薬及び1つ以上の酸阻害薬の治療有効量を含む経口剤形を投与することを含む方法を本明細書に提示する。
【０１３３】
また、1つ以上の抗血小板薬及び1つ以上の酸阻害薬を対象に経口共投与することを含む対象を治療する方法であって、抗血小板薬及び酸阻害薬が個別の単位で提供される方法を本明細書に提示する。いくつかの実施態様において、個別の単位を同一のパッケージ又は容器で提供する。経口剤形が、同一のパッケージ又は容器において個別の単位で1つ以上の抗血小板薬及び1つ以上の酸阻害薬として提供される実施態様において、経口剤形を、それらの効果がほぼ同時に現れる、又は実質的に重複するようにほぼ同時に又は接近した順序で対象に共投与する。例えば、対象は、パッケージを開封し、個々の単位を口腔に入れることによって、同一のパッケージにおいて個別単位で提供される抗血小板薬及び酸阻害薬を含む経口剤形を共投与することができる。いくつかの実施態様において、対象は、パッケージを開封し、個々の単位を口腔にほぼ同時に入れることによって、同一のパッケージにおいて個別単位で提供される抗血小板薬及び酸阻害薬を含む経口剤形を共投与することができる。いくつかの実施態様において、対象は、パッケージを開封し、個々の単位を口腔に60、30、15、10、5又は1分未満以内に入れることによって、同一のパッケージにおいて個別単位で提供される抗血小板薬及び酸阻害薬を含む経口剤形を共投与することができる。
【０１３４】
本明細書に記載されている方法は、1つ以上の抗血小板薬、1つ以上の酸阻害薬及び1つ以上のさらなる活性成分を対象に投与することを含むことができる。該方法は、抗血小板薬、酸阻害薬及びさらなる活性成分を単一剤形で投与すること、並びに抗血小板薬、阻害薬及びさらなる活性成分を個別の単位で複数単位経口剤形の一部として共投与すること及び/又は組み合わせて投与することを含むことを理解すべきである。いくつかの実施態様において、さらなる活性成分はアスピリンである。別の典型的な実施態様において、さらなる活性成分は非アスピリンNSAIDである。NSAID活性を有する好適な化合物が本明細書に記載されている。具体的な実施態様において、該方法は、クロピドグレル又はプラスグレル、オメプラゾール、エソメプラゾール又はランソプラゾール及びアスピリンを単一のパッケージで単一単位又は複数単位として対象に投与することを含む。
【０１３５】
本明細書に記載されている経口製剤及び方法を使用して、抗血小板薬及び/又は酸阻害薬が指示されるほぼ任意の生理的傷害を治療、予防又はそのリスクを低減することができる。本明細書に記載されている方法及び製剤を、患者を含むヒト、イヌ、ネコ、フェレット及び鳥を限定することなく含むコンパニオン動物、ウシ、ブタ及びヒツジを限定することなく含む食用動物、サル及び他の霊長類などの動物園の動物、並びに類似の他の動物種限定することなく含む、それを必要とする任意の対象に投与することができる。
【０１３６】
本明細書に提示されている方法及び製剤を、抗血小板薬が典型的に指示される障害について、それを必要とする対象に投与することができる。概して、本明細書に提示されている製剤を、抗血小板治療、又は血小板凝集の抑制等が必要なときにいつでも使用することができる。例えば、本明細書に提示されている製剤を使用して、血栓及び血栓塞栓を治療、予防又はその形成のリスクを低減することができるため、血栓閉塞及び再閉塞を治療、予防又はそのリスクを低減することができる。本明細書に提示されている方法及び製剤を、粥腫切除、血管形成、冠状動脈バイパス手術又は心臓弁交換などの急性的介入の後の血小板性血栓症、血栓塞栓症及び再閉塞の発生を予防又はそのリスクを低減するために用いることができる。血栓溶解治療の最中及び後に、血小板性血栓症、血栓塞栓症及び再閉塞の発生を予防又はそのリスクを低減するために、組合せ治療を用いることもできる。血管は、アテローム硬化症の病態生理プロセスによって慢性的損傷を被り得るため、アテローム硬化症の患者を本明細書に記載されている製剤で治療して、閉塞性血栓形成を予防又はそのリスクを低減することもできる。
【０１３７】
本明細書に提示されている製剤及び方法を用いて、一次又は後発心筋梗塞のリスクを有する人における当該事象を治療、予防又はそのリスクを低減するとともに、再狭窄のリスクを有する人における再狭窄を予防又はそのリスクを低減することもできる。また、本明細書に提示されている製剤及び方法を、急性脳血管虚血事象(例えば、一次又は続発血栓性卒中又は一過性虚血発作)の発生を治療、予防又はそのリスクを低減するために使用することができる。
【０１３８】
本明細書に提示されている製剤及び方法を用いて、胃腸障害又は将来のその再発を治療、予防又はそのリスクを低減し、胃腸障害の重症度、持続時間及び/又は症状を軽減することができる。胃腸障害は、当該技術分野における任意のものであり、NSAIDなどの抗血小板薬に関連する胃腸障害を含む。胃腸障害としては、限定することなく、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍を含む消化性潰瘍、出血消化性潰瘍、ストレス性潰瘍、吻合部潰瘍、難治性潰瘍、食道潰瘍、H.ピロリ(H. pylori)等の細菌誘発潰瘍、真菌誘発潰瘍及びウィルス誘発潰瘍等の潰瘍が挙げられる。
【０１３９】
上記のように、胃腸障害の発生に寄与する主たる要因は、胃及び小腸上部における酸の存在である。したがって、抗血小板薬と酸阻害薬の組合せを含む剤形を対象に投与すると、対象における胃腸障害の発生に寄与する主たる要因を抑えることができる。概して、該方法は、抗血小板薬の治療有効量と酸阻害薬の組合せを含む剤形を対象に経口投与することを含む。同様に、1つ以上の抗血小板薬及び1つ以上の酸阻害薬を経口共投与すると、対象における胃腸障害の発生に寄与する主たる要因を抑えることができる。該方法は、1つ以上の抗血小板薬及び1つ以上の酸阻害薬を対象に経口共投与することを含む。
【０１４０】
いくつかの実施態様において、患者は、出血及び/又は潰瘍などの胃腸障害を有さない。当該実施態様において、患者は、胃腸障害を有さないと医師によって診断され、抗血小板薬の治療有効量と酸阻害薬の組合せを含む剤形が経口投与される。或いは、いくつかの実施態様において、患者は、出血及び/又は潰瘍などの胃腸障害を有する。当該実施態様において、患者は、胃腸障害を有すると診断され、抗血小板薬の治療有効量と酸阻害薬の組合せを含む剤形が経口投与される。具体的な実施態様において、潰瘍、出血の発症若しくは進行の低減及び/又は潰瘍若しくは真性潰瘍前病変を治癒する対象の能力の向上を目的として、経口剤形を投与する。
【０１４１】
いくつかの実施態様において、対象は、胃腸障害を有すると診断され、単一パッケージにおける単一単位又は複数単位として、治療有効量の抗血小板薬と酸阻害薬との組合せが経口投与される。具体的な実施態様において、潰瘍、出血の発症若しくは進行の低減及び/又は潰瘍若しくは真性潰瘍前病変を治癒する対象の能力の向上を目的として、抗血小板薬及び酸阻害薬を共投与する。
【０１４２】
また、対象におけるNSAID治療に関連する胃腸障害を治療、予防又はそのリスクを低減するための方法を提供する。例えば、NSAIDの投与は、影響されやすい個体において、胃腸障害、例えば潰瘍及び浸食の発生をもたらし得る。これらの病変の発生に寄与する主たる要因は、患者の胃及び小腸上部における酸の存在である(例えば、Drug Safety 21:503〜512 (1999);Aliment. Pharmacol、Ther. 12:135〜140 (1998);Am. J. Med. 104(3A):67S〜74S (1998):Clin. Ther. 17:1 159〜1173 (1995)参照)。該方法は、単一パッケージにおける単一単位又は複数単位として、治療有効量の抗血小板薬と酸阻害薬との組合せを対象に経口投与することを含む。
【０１４３】
本明細書に提示されている製剤及び方法は、抗血小板薬による連続治療等において、抗血小板薬に関連する胃腸障害を最小限に抑える、又は回避するのに有利である。製剤を1日1回から数回投与することができる。該方法を1日1回から数回実施することができる。活性物質の日投与量は変動し、患者の要件、活性体の特性、投与形態又は障害などの様々な要因に依存することになる。
【０１４４】
いくつかの実施態様において、経口剤形は、クロピドグレル又はプラスグレルとオメプラゾール、エソメプラゾール又はランソプラゾールとの組合せを含み、PLAVIX(商標)(重硫酸クロピドグレル)による治療が適切である患者に投与され得る。具体的な実施態様において、経口剤形は、クロピドグレル又はプラスグレルとオメプラゾール、エソメプラゾール又はランソプラゾールとの組合せを含み、最近の心筋梗塞(MI)、最近の卒中又は定着末梢動脈疾患を含む血栓事象を抑えるためにPLAVIX(商標)による治療が指示される患者における胃腸事象の発生を抑え、(致命的又はそうでない)新しい虚血性卒中、(致命的又はそうでない)新しいMI及び他の血管死の複合終点速度を低下させるために患者に投与され得る。医学的に管理すべき患者及び(ステントを使用する、又は使用しない)皮下冠状動脈介入又はCABGで管理すべき患者を含む冠状動脈症候群(不安定アンギナ/非Q波MI)の患者に対しては、PLAVIX(商標)は、心臓血管死、MI又は卒中の複合終点速度並びに心臓血管死、MI、卒中又は難治性虚血の複合終点速度を低下させることが示された。
【０１４５】
いくつかの実施態様において、該方法は、単一パッケージにおける単一単位又は複数単位として、クロピドグレル又はプラスグレルとオメプラゾール、エソメプラゾール又はランソプラゾールとの組合せを対象に経口投与することを含む。一般に、クロピドグレル及びオメプラゾールの経口共投与は、PLAVIX(商標)(重硫酸クロピドグレル)による治療が適切である患者に適する。具体的な実施態様において、該方法は、単一パッケージにおける単一単位又は複数単位として、クロピドグレル及びオメプラゾールを患者に経口投与して、最近の心筋梗塞(MI)、最近の卒中又は定着末梢動脈疾患を含む血栓事象を抑えるためにPLAVIX(商標)による治療が指示される患者における胃腸事象の発生を低下させ、(致命的又はそうでない)新しい虚血性卒中、(致命的又はそうでない)新しいMI及び他の血管死の複合終点速度を低下させることを含む。医学的に管理すべき患者及び(ステントを使用する、又は使用しない)皮下冠状動脈介入又はCABGで管理すべき患者を含む冠状動脈症候群(不安定アンギナ/非Q波MI)の患者に対しては、PLAVIX(商標)は、心臓血管死、MI又は卒中の複合終点速度並びに心臓血管死、MI、卒中又は難治性虚血の複合終点速度を低下させることが示された。
【０１４６】
別の典型的な実施態様において、本発明は、患者における抗血小板薬に関連する胃腸障害の重症度、持続時間及び/又は症状を軽減する方法であって、抗血小板薬である第1の活性成分の治療有効量、及び酸阻害薬である第2の活性成分の治療有効量を含む経口剤形を前記患者に経口投与することを含む方法を提供する。典型的な実施態様において、抗血小板薬は、クロピドグレルであり、酸阻害薬は、オメプラゾール、エソメプラゾール及びランソプラゾールから選択される構成要素である。典型的な実施態様において、抗血小板薬は、プラスグレルであり、酸阻害薬は、オメプラゾール、エソメプラゾール及びランソプラゾールから選択される構成要素である。
【０１４７】
別の典型的な実施態様において、本発明は、患者における抗血小板薬に関連する胃腸障害を予防する、或いはその重症度、持続時間及び/又は症状を軽減する方法であって、抗血小板薬である第1の活性成分の治療有効量、酸阻害薬である第2の活性成分の治療有効量、及びアスピリンである第3の活性成分を含む経口剤形を前記患者に経口共投与することを含む。典型的な実施態様において、抗血小板薬は、クロピドグレルであり、酸阻害薬は、オメプラゾール、エソメプラゾール及びランソプラゾールから選択される構成要素である。典型的な実施態様において、抗血小板薬は、プラスグレルであり、酸阻害薬は、オメプラゾール、エソメプラゾール及びランソプラゾールから選択される構成要素である。
【０１４８】
本発明の具体的な実施態様の先述の内容は、例示及び説明を目的として提示されたものである。それらは、網羅的であること、又は本発明を開示の厳密な形に限定することを意図するものでなく、上記教示に鑑み、明らかに多くの修正及び変更が可能である。本発明の原理及びその実用的用途を最も良く説明することによって、他の当業者が、考えられる特定の使用に適する様々な修正を加えて本発明及び様々な実施態様を最良に利用することを可能にするために、実施態様を選択し、かつ記載した。本発明の範囲は、本明細書に添付の請求項及びそれらの同等物によって規定されることを意図する。
本明細書に引用されているすべての特許、特許出願、文献及び参考文献は、それぞれの文献又は特許出願が具体的且つ個別に参照により本明細書に組み込まれているように示されているように、同等に参照により明確に組み込まれている。
【実施例】
【０１４９】
本教示の態様を、いかなる場合も本教示の範囲を限定するものと見なされるべきではない以下の実施例に鑑みてさらに理解することができる。
この実施例のセクションに限っては、特に指定がなければ、抗血小板薬及び酸阻害薬の説明は、それらの医薬として許容し得る塩、非晶質形を含む多形体結晶形、溶媒和物、水和物、共晶体、錯体、活性代謝物質、活性誘導体、変態又はプロドラッグを包括しない。例えば、この実施例のセクションにおける「クロピドグレル」は、対応する塩を含めずに分子そのものを指すのに対して、「重硫酸クロピドグレル」は、抗血小板薬クロピドグレル及びその重硫酸塩を指す。
【０１５０】
(実施例1)
チエノピリジン抗血小板薬の合成
a)経口剤形のためのクロピドグレルの合成
クロピドグレルを米国特許第4,529,596号に記載されているように合成することができる。1当量の2-クロロ-オルトクロロフェニル酢酸メチル及び1当量の炭酸カリウムを、1当量の4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジンを200mLのジメチルホルムアミドに含む溶液に添加する。次いで、溶液を90℃で4時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、無機塩を濾過し、溶媒を蒸発させる。残渣を水に吸収させ、次いでエチルエーテルで抽出する。エーテル抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、黄色油を得て、それをその塩酸塩によって精製する。白色結晶:融点=130〜140℃(酢酸エチル、イソプロパノール)。収率:45%。
該方法によって鏡像異性体を生成し、それらを米国特許第4,847,265号に記載の方法に従って分離することができる。
【０１５１】
b)経口剤形のためのプラスグレルの合成
プラスグレル(2-アセトキシ-5-(α-シクロプロピルカルボニル-2-フルオロベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン)を米国特許第6,693,115号に記載の方法に従って製造することができる。1つの製造法を以下に記載する。
【０１５２】
2-アセトキシ-5-(α-シクロプロピルカルボニル-2-フルオロベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン
(a)シクロプロピル2-フルオロベンジルケトン
マグネシウム粉末(7.2g)を無水ジエチルエーテル(60ml)に含めた懸濁物に対して、臭化2-フルオロベンジル(30ml)をジエチルエーテル(30ml)に溶解させた溶液を添加し、次いで混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、シアン化シクロプロピル(18.2mL)をジエチルエーテル(120mL)に溶液に100分間にわたって一滴ずつ添加した。室温で30分間撹拌した後、撹拌した混合物を還流下で1時間加熱した。反応後、反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液の間で分離させた。酢酸エチル層を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させた。残渣を、トルエンを溶離剤として使用するシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製して、黄色の液体として所望の生成物(溶媒を含めて23g)を得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm: 0.82-0.98 (2H, m), 1.03-1.17 (2H, m), 1.92-2.06 (1H, m), 3.86 (2H, s), 7.10-7.30 (4H, m): Mass (CI, m/z): 179 (M.sup.+ +1).
【０１５３】
(b)5-(α-シクロプロピルカルボニル-2-フルオロベンジル)-2-オキソ-2,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン
パート(a)で得られたシクロプロピル2-フルオロベンジルケトン(8.7g)を四塩化炭素(80ml)に含めた溶液に対して、N-ブロモスクシンイミド(9.6g)及び過酸化ベンゾイル(0.5g)を添加し、次いで混合物を還流下で6時間加熱した。反応後、トルエンを反応混合物に添加し、得られた固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、トルエンを溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色油として臭化α-シクロプロピルカルボニル-2-フルオロベンジル(8.5g)を得た。
【０１５４】
以上で得られた臭化α-シクロプロピルカルボニル-2-フルオロベンジ(6.0g)をジメチルホルムアミド(20mL)に溶解させた溶液に対して、EP 192535(特開昭61-246186号)に記載の方法に従って調製した塩酸2-オキソ-2,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン(4.8g)及び重炭酸カリウム(7.0g)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルと水の間で分離させた。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。トルエン/酢酸エチル=3/1を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーよって残渣を精製した後に、生成物をジイソプロピルエーテルから結晶化して、淡褐色の結晶として所望の生成物(2.6g、収率35%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm: 0.75-0.96 (2H, m), 0.99-1.14 (2H, m), 1.83-2.01 (1H, m), 2.02-2.17 (1H, m), 2.25-2.45及び2.47-2.62 (合計2H, 各m), 2.85及び3.10 (合計2H, 各d, J=12.0 Hz), 3.88-4.01及び4.03-4.16 (合計2H, 各m), 4.85及び4.89 (合計1H, 各s), 6.03及び6.06 (合計1H, 各s), 7.10-7.45 (4H, m). Mass (CI, m/z):332 (M.sup.+ + 1), 262; 元素分析C18H18FNO2Sの計算値: C,65.23; H,5.48: N,4.23 実測値: C,65.09; H,5.55: N,4.20.
【０１５５】
(c)2-アセトキシ-5-(α-シクロプロピルカルボニル-2-フルオロベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロチエニル[3,2-c]ピリジン
パート(b)で得られた5-(α-シクロプロピルカルボニル-2-フルオロベンジル)-2-オキソ-2,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン(2.6g)をジメチルホルムアミド(10ml)と無水酢酸(5ml)との混合物に溶解させ、氷浴で冷却した溶液に対して、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物、0.35g)を添加し、次いで混合物を同一温度で30分間撹拌し、次いで室温で3時間撹拌した。反応後、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。トルエン/酢酸エチル=3/1を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーによって残渣を精製した後、生成物をジイソプロピルエーテルから結晶化して、白色結晶として表題の化合物(1.88g、収率65%)を得た。融点:120〜122℃。1H NMR (CDCl3) δ ppm: 0.80-0.95 (2H, m), 0 99-1.16 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.21-2.34 (1H, m), 2.70-2.95 (4H, m), 3.47 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.57 (1H, d, J=15.0 Hz), 4.83 (1H, s), 6.27 (1H, s), 7.10-7.55 (4H, m): Mass (CI, m/z): 374 (M.sup.+ +1), 304; 元素分析C20H20FNO3Sの計算値: C,64.32; H,5.40; N,3.75 実測値: C,64.46; H,5.39: N,3.73.
【０１５６】
(実施例2)
酸剤の製造
いくつかのプロトタイプカプセル製剤を製造した。それらを以下の表に示す。
【表１】
【０１５７】
(実施例3)
クロピドグレル/オメプラゾールカプセル(75mgのクロピドグレル/40mgのオメプラゾール)
クロピドグレル/オメプラゾール75/40カプセルの構成要素を表1に示す。
【表２】
【０１５８】
クロピドグレル/オメプラゾール75/40カプセルの不活性構成要素を分析法に従って試験し、それらの薬局方に掲載された規格に順守した。
クロピドグレル/オメプラゾール75/40カプセルの製造に使用したすべての不活性成分は、コンペンディアルであり、FDAの不活性成分ガイド(IIG)に記載されている。以下の表2は、(1日当たり1回投与される)クロピドグレル/オメプラゾール75/40カプセル中の各成分の量及びIIGに掲載されている経口製剤中のその成分の最大量を示す。すべての賦形剤は、IIGに掲載されている量を十分に下回る。
【表３】
【０１５９】
マンニトール粉末は、SPI Polymer(デラウェア州New Castle)によって供給された。微結晶セルロースは、FMC BioPolymer(アイルランドWallingstown、Cork)によって供給された。ヒドロキシプロピルセルロースEPは、Hercules、Aqualon Division(バージニア州Hopewell)によって供給された。ポリエチレングリコール6000は、Clariant Corporation、Detergents(ノースカロライナ州Mt. Holly)によって供給された。水素化ヒマシ油は、Cognis Deutschland Gmbh(ドイツDusseldorf)によって供給された。本発明に使用したカプセルは、Capsugel(サウスカロライナ州Greenwood)製の#00 White Opaque Capsuleであった。
【０１６０】
定性組成物
クロピドグレル/オメプラゾール75/40カプセルの定性組成物を表3に示す。
【表４】
【０１６１】
クロピドグレル/オメプラゾール75/40カプセルの特性決定/開発
主に、市販の重硫酸クロピドグレル製剤に含まれる不活性構成要素に基づいて賦形剤を選択した。12週間の公式の薬物賦形剤試験を、重硫酸クロピドグレル、単一の賦形剤及び腸溶コーティングされたオメプラゾールペレット8.5%の混合物を使用して行った。市販の製剤に使用される賦形剤に加えて、広く使用されているいくつかの賦形剤の試験も行った。応力条件は、40℃/75%RHであり、開始時及び1、2、4、6、8及び12週目にサンプルの試験を行った。また、応力サンプルが破壊されるかどうかについてのみ試験するために、サンプルを25℃/60%RHで保管した。重硫酸クロピドグレル及び腸溶コーティングされたオメプラゾールペレット8.5%をそれぞれ単独で、及び組み合わせて、同一条件下で保管し、対照として使用した。
【０１６２】
いくつかのプロトタイプ製剤を手動式のゼラチンカプセル充填法のために開発した。表4は、重硫酸クロピドグレル配合物及びクロピドグレル/オメプラゾールカプセルのプロトタイプ製剤の概要を示す。
以下の製剤は、カプセル中に2つの成分、すなわちクロピドグレル(75mg)及びペレット中充填率8.5%の腸溶コーティングされたペレット(10mg、20mg、40mg)を含むカプセルの製剤である。
【表５】
【０１６３】
統一性については、以下の賦形剤の相対量をすべてのプロトタイプ製剤にわたって固定した。微結晶セルロース:12.0%、ヒドロキシプロピルセルロース:4.0%、ポリエチレングリコール6000:3.0%及び水素化ヒマシ油:1.0%。製剤は、充填剤マンニトールの量及びオメプラゾールペレット8.5%の量のみ異なっていた。
【０１６４】
材料の充填容量がサイズ00のゼラチンカプセルの容量を超えたため、重硫酸クロピドグレル及びオメプラゾールペレット8.5%(いずれも100%未満)の有効性に基づいて、クロピドグレル/オメプラゾール75/40カプセルの製剤を表7に記載の製剤に合わせて調整した。75/40製剤におけるマンニトールの量の102.0mgから62.0mgまでの減少をプロトタイプ製剤に用いた範囲によって一括した。
【０１６５】
(実施例4)
クロピドグレル/オメプラゾールカプセル(クロピドグレル75mg/オメプラゾール40mg)の製造及び梱包
このセクションでは、クロピドグレル/オメプラゾール75/40カプセルの製造法を説明する。
【０１６６】
クロピドグレル配合物
以下の成分、すなわち重硫酸クロピドグレル、マンニトール粉末USP/EP、微結晶セルロースNF(PH 102)、ヒドロキシプロピルセルロースEP、ポリエチレングリコール6000及び水素化ヒマシ油をバッチに分配する前に#20メッシュスクリーンに通した。
【０１６７】
使用される重硫酸クロピドグレルのロットの効力が100%未満である場合は、重硫酸クロピドグレルの量をバッチ記録毎に分配する前に効力に合わせて調整する。バッチに加えられた余剰量の重硫酸クロピドグレルを計算し、同重量のマンニトールを除去して、200gの粉末配合物充填量を維持する。
【０１６８】
材料を、重硫酸クロピドグレル、マンニトール粉末USP/EP、微結晶セルロースNF(PH 102)、ヒドロキシプロピルセルロースEP及びポリエチレングリコール6000の順序で4-qt Vシェル型ブレンダに充填し、25rpmで10分間混合する。10分間前混合した後に、水素化ヒマシ油を添加し、材料を25rpmでさらに3分間混合する。最終配合物を、二重ポリエチレンバッグで裏打ちされた容器内に排出する。
【０１６９】
カプセル充填
使用するオメプラゾールペレット8.5%のロットの効力が100%未満である場合は、オメプラゾールペレット8.5%の量をバッチ記録毎に分配する前に効力に合わせて調整する。秤量し、各ゼラチンカプセルに充填するオメプラゾールペレット8.5%の効力調整量を計算する。
【０１７０】
1つの空サイズ00ゼラチンカプセルの平均重量は、無作為に選択された100個のカプセルを秤量することによって求められる。個々の充填カプセル(及び30個の充填カプセル)の理論的総量は、1つの空カプセルの平均重量+オメプラゾールペレット8.5%の効力調整重量とクロピドグレル配合物0.200gを加えることによって計算される(30個の充填カプセルについてすべて30を掛ける)。充填カプセル限界量を計算し(1又は30個のカプセルの総充填量の±3%)、カプセル封入記録に記録する。個々の充填カプセル重量の相対標準偏差は、5.0%以下である。
【０１７１】
AL-90自動カプセルローダを使用して、空ゼラチンカプセルをMF-30マニュアルカプセル充填機のカプセル保持板に装填する。オメプラゾールペレット8.5%(±1%)の効力調整量を手操作で秤量し、各ゼラチンカプセルに移す。カプセル保持トレー内のすべての300個のカプセルをオメプラゾールペレット8.5%で充填して、クロピドグレル配合物をすべてのカプセルに対して均一に分布させる(注:配合物を容量によりオメプラゾールペレット装填カプセルに充填する)。
【０１７２】
カプセル封入して、充填カプセルをMF-30マニュアルカプセル充填機からポリエチレンで裏打ちされたプラスチック保持容器に排出する。300個の充填カプセルの各トレーから、無作為に選択した30個のカプセルを個々の重量チェックのためにサンプリングする。1個以上のカプセルが個別重量変動試験に不合格である場合は、カプセルのトレー全体に対して100%重量チェックを実施する。
【０１７３】
(実施例5)
経口剤形の分析法
クロピドグレル/オメプラゾール75/40カプセルを試験する上で以下の4つの分析法及び2つのUSP法を用いた。
【０１７４】
オメプラゾールペレット及びクロピドグレル/オメプラゾール75/40カプセルにおけるオメプラゾールペレットの腸溶剤安定性の測定
オメプラゾールペレット及びクロピドグレル/オメプラゾール75/40カプセルにおけるオメプラゾールペレットの腸溶剤安定性の試験を行った。クロピドグレル/オメプラゾール75/40カプセルにおけるオメプラゾールペレットを溶解媒体0.1N HClに2時間接触させた。280nmにおける紫外線検出による逆相液体クロマトグラフィーを用いて、残留するオメプラゾールの定量を行った。クロピドグレル/オメプラゾール75/40カプセルにおいて溶解するオメプラゾールは10%を超えないと判断された。
【０１７５】
クロピドグレル/オメプラゾール75/40カプセルにおけるクロピドグレル及びオメプラゾールの溶解アッセイ
クロピドグレル/オメプラゾール75/40からの重硫酸クロピドグレル及びオメプラゾールの溶解プロファイルを、USP装置1を使用して測定した。溶解媒体としては、重硫酸クロピドグレルに対して0.1N HClを使用した後、オメプラゾールに対して0.05M硫酸緩衝剤を使用した。10、15、30、45及び60分で重硫酸クロピドグレル及びオメプラゾールの両方についてのサンプルを採取した。重硫酸クロピドグレルに対して220nmにおける紫外線検出、そしてオメプラゾールに対して280nmにおける紫外線検出による逆相液体クロマトグラフィーを用いて定量を行った。
【０１７６】
クロピドグレル/オメプラゾール75/40カプセルにおける重硫酸クロピドグレルの識別並びに重硫酸クロピドグレル及び関連物質の判定
クロピドグレル/オメプラゾール75/40カプセルにおける重硫酸クロピドグレルの含有量、重硫酸クロピドグレルの識別及び重硫酸クロピドグレルの関連物質の判定の測定を行った。重硫酸クロピドグレル及び関連物質を調製済みの希釈液に抽出した。220nmにおける紫外線検出による逆相液体クロマトグラフィーを用いて定量を行った。サンプル製剤における主ピークの保持時間は、標準製剤における保持時間に対応する。
【０１７７】
クロピドグレル/オメプラゾール75/40カプセルにおけるオメプラゾールの識別並びにオメプラゾール及び関連物質の判定
クロピドグレル/オメプラゾール75/40カプセルにおけるオメプラゾールの含有量、オメプラゾールの識別及びオメプラゾールの関連物質の判定の測定を行った。オメプラゾール及び関連物質を調製済みの希釈液に抽出した。280nmにおける紫外線検出による逆相液体クロマトグラフィーを用いて定量を行った。サンプル製剤における主ピークの保持時間は、標準製剤における保持時間に対応する。
【０１７８】
(実施例6)
クロピドグレル/オメプラゾールカプセルに対する賦形剤相溶性試験報告
この試験の目的は、賦形剤相溶性プロトコルVAL 1790による75/10、75/20及び75/40mgのクロピドグレル/オメプラゾールカプセルの製剤についての活性医薬成分(active pharmaceutical ingredients)(API)、重硫酸クロピドグレル及びオメプラゾール腸溶コーティングペレットに対する潜在的な賦形剤の評価を行うことであった。
【０１７９】
異なる温度及び湿度条件における賦形剤の機能に応じてそれぞれ異なる割合の指定賦形剤の各々に対する両方のAPIの相溶性を開発作業によって調査した。
重硫酸クロピドグレル効力回復、薬物関連不純物の割合(% w/w)及び物理的外観についてサンプルの評価を行った。オメプラゾールは、恐らく、腸溶コーティングによって保護されており、賦形剤との相互作用に影響されないため、それらのサンプルでは、ECペレットにおけるオメプラゾールの効力の評価を行わなかった。
【０１８０】
選択した賦形剤を賦形剤の機能に応じて異なる割合でAPIと混合した(表5)。加えて、純粋のAPI及び賦形剤のサンプルを調製し、それぞれ基準及び対照として提供した。すべてのサンプルを透明ガラスバイアルに入れ、プラスチックキャップをネジ留めし、以下の保管条件で保管した。
・40℃/75% RH
・25℃/60% RH
・5℃/雰囲気RH
【表６】
【０１８１】
表6に従って、HPLCにより、物理的外観、薬物(重硫酸クロピドグレル)回収率(%)及び薬物関連物質/分解生成物(存在する場合)についてサンプルの試験を行った。
【表７】
【０１８２】
サンプル毎の物理的外観、重硫酸クロピドグレルの回収率(%)及び関連物質の割合(% w/w)の評価を行った。各混合物の物理的外観の結果を表7に示す。回収された重硫酸クロピドグレルの割合(%)を表8に要約する。
【表８】
【表９】
【０１８３】
表7及び8に要約された結果によれば、重硫酸クロピドグレル及びオメプラゾールECペレットとの不相溶性の程度が最も大きい賦形剤は、クロスカルメロースナトリウムであった。オメプラゾールECペレットと重硫酸クロピドグレルとクロスカルメロースナトリウムとを1.00:0.40:0.20の割合で混合すると、重硫酸クロピドグレルの回収率(%)が、40℃/75% RHで8週間保管した後に、92.6%から85.3%まで着実に低下した。同じサンプルについて、薬物関連不純物の割合も最大値の10.42% w/wであった。これは、サンプル中の重硫酸クロピドグレルの大規模な分解を示唆していた。クロスカルメロースナトリウムは、さらに8週間後に試験が行われず、重硫酸クロピドグレル及びオメプラゾールECペレットと相溶性がないと思われた。
【０１８４】
オメプラゾールECペレットと重硫酸クロピドグレルとマンニトールとを1.00:0.40:1.20の割合で混合した。40℃/75% RHで12週間保管した後の重硫酸クロピドグレルの回収率(%)は、93.5%であった。この結果は、重硫酸クロピドグレルがわずかに分解したことを示唆するものであった。同じ時点及び保管条件における同じサンプルの薬物関連不純物の量(2.77% w/w)もわずかに分解したことを示唆するものであった。この分解は、たいてい、重硫酸クロピドグレルそのものの分解物であることが知られるHPLCクロマトグラムにおける0.66の保持時間で認められた。同じサンプルにおけるマンニトールの量は、カプセル製剤に見いだされるであろう量の3倍であった。この理由により、マンニトールは、クロピドグレル/オメプラゾールカプセル製剤における不相溶性賦形剤として懸念されるものではなかった。
【０１８５】
ヒドロキシプロピルセルロースは、また、関連不純物の全量が緩慢且つ着実に増加し、最終的な最大値が12週間目において40℃/75% RHで3.75% w/wに達した。不純物のバルクは、HPLCクロマトグラムにおける相対的な保持時間が0.66であり、これも重硫酸クロピドグレルの固有分解物であることが知られた。重硫酸クロピドグレルの回収率(%)は、40℃/75% RHで12週間まで許容可能であり、その回収率(%)は93.1%であった。この値は、物質収支の観点から、同じ時点及び保管条件で同じサンプルに見いだされたより多量の分解生成物に関連づけられた。サンプル製剤におけるヒドロキシプロピルセルロースの量は、カプセル製剤に見いだされるであろう量の5倍を超え、サンプルに施される条件は、苛酷であると考えられた(40℃/75% RH)。したがって、クロピドグレル/オメプラゾールカプセルの製剤においてヒドロキシプロピルセルロースを考慮した。
【０１８６】
ポビドンK29〜32を含有するサンプルは、40℃/75% RHで6週間目において、サンプル調製時のサンプルの見込まれる汚染により、関連物質の異常な回収率(%)及び量(% w/w)を示し、それぞれ77.6%及び12.32% w/wであった。残留時点のサンプルは、不相溶性を示した。この理由により、この賦形剤は、製剤のための有望な賦形剤と見なされた。
【０１８７】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物の初期のサンプルを試験したときに低回収率(%)の重硫酸クロピドグレルが得られた。1、2及び4週間目に、サンプルは許容し得る重硫酸クロピドグレルの回収率(%)を示したため、これは分析誤差によるものと考えられた。40℃/75%RHにおいて8週間目に重硫酸クロピドグレルの回収率(%)(91.1%)の顕著な低下が認められた。これは、関連不純物の% w/wが0.85% w/wの初期値と比較してより高く(1.37%)なっていたことにも関連づけることができた。40℃/75% RHにおいて12週間目に、重硫酸クロピドグレルの回収率及び関連物質の両方が増加し、良好であることが認められた。その薬物関連不純物の% w/wの主な原因は、HPLCクロマトグラムにおける0.66付近の相対的保持時間にあると認められた。先述のように、この不純物は、恐らく重硫酸クロピドグレルそのものの分解物であった。
【０１８８】
他の賦形剤は、40℃/75% RHで12週間保管しても重硫酸クロピドグレルの回収率(%)が大きく低下しなかった。それらは、いずれも低量(% w/w)の薬物関連不純物/分解生成物を含んでいた。クロスカルメロースナトリウムを除くすべての賦形剤が、重硫酸クロピドグレル及びオメプラゾールECペレットと不相溶であると見なされた。したがって、それらをクロピドグレル/オメプラゾールカプセル製剤に使用することが可能であった。
【０１８９】
この試験から導かれた結果によれば、以下の賦形剤は、重硫酸クロピドグレル及びオメプラゾール腸溶コーティングペレットと相溶性を有すると見なされ、クロピドグレル／オメプラゾールカプセル製剤の開発に使用され得る。
・マンニトール
・微結晶セルロース
・ヒドロキシプロピルセルロース
・ポリエチレングリコール6000
・水素化ヒマシ油
・ポビドンK29〜32
・ラクトース316Fast Flo(一水和物)
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース
・白色/白色不透明カプセル
【０１９０】
(実施例7)
硬質ゼラチンカプセル-クロピドグレル顆粒及び腸溶コーティングオメプラゾール顆粒
本実施例は、クロピドグレル顆粒及び腸溶コーティングオメプラゾール顆粒を有するカプセル経口剤形の実施態様を実証するものである(表1)。7〜10%のオメプラゾール及び賦形剤を含有する腸溶コーティングオメプラゾール顆粒は、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、微結晶セルロース、クロスポビドン及び二リン酸水素二ナトリウムを含むことができるが、それらに限定されない。腸溶コーティングは、それらの顆粒に5〜20重量%堆積され、メタクリル酸共重合体、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニルを含むことができるが、それらに限定されない。クロピドグレル顆粒は、微結晶セルロース、マンニトール、アルファ化デンプン、PEG6000及び水素化ヒマシ油を含むことができるが、それらに限定されない。腸溶コーティングオメプラゾール顆粒をクロピドグレル顆粒と混合し、硬質ゼラチンカプセル又はHPMCカプセルに充填する。
【表１０】
【０１９１】
(実施例8)
硬質ゼラチンカプセル-チクロピジン250mg及びファモチジン10mg
本実施例は、チクロピジン顆粒及びファモチジン顆粒を含むカプセル経口剤形の実施態様を実証するものである(表10)。
チクロピジンHClを微結晶セルロース、クエン酸、ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム及びポビドンとともに粒状化する。ファモチジンを微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、マンニトール、ステアリン酸マグネシウムとともに粒状化する。チクロピジンHCl顆粒とファモチジン顆粒とを混合し、硬質ゼラチン又はHPMCカプセルに充填する。
【０１９２】
或いは、チクロピジンHCl及びファモチジンを微結晶セルロース、クエン酸、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン及びステアリン酸マグネシウムとともに粒状化して、共通の顆粒とする。それらの顆粒を硬質ゼラチン又はHPMCカプセルのいずれかに充填する。
【表１１】
【０１９３】
(実施例9)
硬質ゼラチンカプセル-スルフィンピラゾン100mg及び腸溶コーティングオメプラゾール顆粒20mg
本実施例は、スルフィンピラゾン顆粒及び腸溶コーティングオメプラゾール顆粒を含むカプセル経口剤形の実施態様を実証するものである(表11)。
【０１９４】
腸溶コーティングオメプラゾール顆粒を実施例1に記載のように調製する。スルフィンピラゾンをラクトース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及びコロイドシリカとともに粒状化する。スルフィンピラゾン顆粒を腸溶コーティング顆粒と混合し、硬質ゼラチンカプセル又はHPMCカプセルのいずれかに充填する。
【表１２】
【０１９５】
(実施例10)
硬質ゼラチンカプセル-スルフィンピラゾン100mg及び腸溶コーティングランソプラゾール顆粒15又は30mg
本実施例は、スルフィンピラゾン顆粒及び腸溶コーティングランソプラゾール顆粒を含むカプセル経口剤形の実施態様を実証するものである(表12)。
【０１９６】
スルフィンピラゾール顆粒を実施例9に記載されているように調製する。ランソプラゾールを炭酸マグネシウム、デンプン、ラクトース及びスクロースとともに粒状化する。顆粒にクエン酸トリエチルで可塑化されたメタクリル酸共重合体で腸溶コーティングする。腸溶コーティングランソプラゾール顆粒をスルフィンピラゾン顆粒と混合し、硬質ゼラチン又はHPMCカプセルのいずれかに充填する。
【表１３】
【０１９７】
(実施例11)
硬質ゼラチンカプセル-クロピドグレル75mg及び腸溶コーティングエソメプラゾール20mg又は40mg
本実施例は、重硫酸クロピドグレル及び腸溶コーティングエソメプラゾールを含むカプセル経口剤形の実施態様を実証するものである。
【０１９８】
クロピドグレル顆粒を実施例1又は7に記載されているように調製する。エソメプラゾールを微結晶セルロース、クロスポビドン及びステアリルフマル酸ナトリウムとともに粒子化する。それらの顆粒にクエン酸トリエチルで可塑化されたメタクリル酸共重合体で腸溶コーティングする。腸溶コーティングされたエソメプラゾール顆粒をクロピドグレル顆粒と混合し、硬質ゼラチン又はHPMCカプセルのいずれかに充填する。
【表１４】
【０１９９】
(実施例12)
硬質ゼラチンカプセル-クロピドグレル75mg及びラニチジン75mg又は150mg
本実施例は、クロピドグレル及びラニチジンHClを含むカプセル経口剤形の実施態様を実証するものである。
ラニチジンHClを微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムとともに粒状化する。これらの顆粒を、実施例1又は7に従って調製されたクロピドグレル顆粒と混合し、硬質ゼラチン又はHPMCカプセルのいずれかに充填する。
【０２００】
或いは、重硫酸クロピドグレル及びラニチジンHClを微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及び水素化ヒマシ油とともに粒状化して、共通の顆粒とする。それらの顆粒を硬質ゼラチン又はHPMCカプセルのいずれかに充填する。
【表１５】
【０２０１】
(実施例13)
腸溶コーティングカプセル製剤
酸易動性プロトンポンプ阻害薬を腸溶コーティングすることなく、実施例7、9、10及び11に記載されている製剤を調製することができ、カプセルに15%増量するように腸溶コーティングする。2つの異なる活性体の顆粒を硬質ゼラチンカプセル又はHPMCカプセルのいずれかに充填する。メタクリル酸共重合体又はポリ酢酸フタル酸ビニル或いは他の腸溶ポリマーを使用して、カプセルを腸溶コーティングする。フィルムコーティングは、着色剤及び他の一般的な添加剤を含有することができる。
【０２０２】
(実施例14)
腸溶コーティングされていない錠剤製剤
実施例8及び12に記載の製剤を錠剤として調製することができる。実施例に記載されている活性成分の粒状化に続いて、個々の活性体の顆粒を混合し、分級し、0.5重量%のステアリン酸マグネシウムで潤滑させ、圧縮して従来の胃内崩壊錠剤とする。錠剤に5%増量するようにヒドロキシプロピルメチルセルロースでフィルムコーティングし、トリアセチンで可塑化し、乳白剤及び着色剤として二酸化チタン及び/又はタルクをも含有させる。フィルムは、必要に応じて味覚マスキングを提供することができる。
【０２０３】
(実施例15)
腸溶コーティングされた錠剤製剤
酸易動性プロトンポンプ阻害薬を含有する、実施例7、9、10及び11に記載の製剤を腸溶コーティング錠剤として調製することができる。プロトンポンプ阻害薬顆粒を腸溶コーティングすることなく、個々の活性体の顆粒を実施例に記載されているように調製する。2つの活性体の顆粒を混合し、分級し、潤滑させ、圧縮して錠剤とし、メタクリル酸共重合体又はポリ酢酸フタル酸ビニル或いは他の腸溶ポリマーを使用して、錠剤に10〜15%増量するように腸溶コーティングする。フィルムコーティングは、着色剤、乳白剤及び他の一般的な添加剤を含有することができる。
(実施例16)
咀嚼性錠剤
本実施例は、重硫酸クロピドグレル及びファモチジンを含む咀嚼性錠剤経口剤形の実施態様を実証するものである(表15)。
クロピドグレル(75mg)及びファモチジン(10mg)をマンニトール、マルトデキストリン、アスパルテーム、クエン酸、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム並びに香料及び着色剤とともに粒状化する。それらの顆粒を圧縮して咀嚼性錠剤とする。
【０２０４】
製剤の酸阻害効果をさらに向上させるために、pH調節剤を顆粒に添加することができる。クロピドグレル(75mg)、ファモチジン(10mg)、炭酸カルシウム(500mg)及び水酸化マグネシウム(100mg)をマンニトール及び/又はラクトース、ステアリン酸マグネシウム、香料、糖並びに着色剤とともに粒状化し、圧縮して咀嚼性錠剤とする。
【表１６】
【０２０５】
(実施例17)
(a)クロピドグレル構成要素における錠剤用賦形剤:
フィルムコーティングされた、又はされていない97.875mgの重硫酸クロピドグレル、微結晶セルロース、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール6000、1%の水素化ヒマシ油。
(b)オメプラゾール構成要素のための賦形剤
【０２０６】
ポリビニルピロリドン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール6000、ポリソルベート80、モノステアリン酸グリセリル又はスクロース、次いでメタクリル酸、クエン酸トリエチル、ステアリルフマル酸ナトリウム、並びに微結晶セルロース、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、ステアリン酸マグネシウムにおける配合物からの錠剤。
クロピドグレル及びオメプラゾールを組み合わせて錠剤とし、腸溶コーティングなどの遮断層がそれら2つの活性成分を隔てるのであれば、錠剤の個別の部分で上記賦形剤の1種以上をクロピドグレル及び/又はオメプラゾールと混合する。
【０２０７】
本明細書に記載されている実施例及び実施態様は、例示のみを目的としていること、及びそれに関する様々な修正又は変更も当業者に示唆され、本出願の主旨及び範囲並びに添付の請求項の範囲に含まれることが理解される。本明細書に引用されているすべての文献、特許及び特許出願は、あらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗血小板薬である第1の活性成分の治療有効量と、
酸阻害薬である第2の活性成分の治療有効量と
を含む経口剤形。
【請求項２】
実質的にアスピリンを含まない、請求項1記載の経口剤形。
【請求項３】
実質的に非アスピリンNSAIDを含まない、請求項1記載の経口剤形。
【請求項４】
第3の活性成分の治療有効量をさらに含まない、請求項1記載の経口剤形。
【請求項５】
治療有効量のアスピリンをさらに含む、請求項1記載の経口剤形。
【請求項６】
単一単位である、請求項1記載の経口剤形。
【請求項７】
2単位であり、第1の単位が前記抗血小板薬を含み、第2の単位が前記酸阻害薬を含む、請求項1記載の経口剤形。
【請求項８】
前記抗血小板薬がチエノピリジンである、請求項1記載の経口剤形。
【請求項９】
前記抗血小板薬がアデノシン二リン酸アンタゴニストである、請求項1記載の経口剤形。
【請求項１０】
前記アデノシン二リン酸アンタゴニストが、クロピドグレル、チクロピジン、スルフィンピラゾン、AZD6140、プラスグレル及びそれらの混合物から選択される構成要素である、請求項9記載の経口剤形。
【請求項１１】
前記アデノシン二リン酸アンタゴニストがクロピドグレルである、請求項10記載の経口剤形。
【請求項１２】
クロピドグレルの前記治療有効量が、約50mgから約100mgである、請求項11記載の経口剤形。
【請求項１３】
前記アデノシン二リン酸アンタゴニストがプラスグレルである、請求項10記載の経口剤形。
【請求項１４】
プラスグレルの前記治療有効量が、約1mgから約20mgである、請求項13記載の経口剤形。
【請求項１５】
前記酸阻害薬がプロトンポンプ阻害薬である、請求項1記載の経口剤形。
【請求項１６】
前記プロトンポンプ阻害薬が腸溶コーティングされている、請求項15記載の経口剤形。
【請求項１７】
前記プロトンポンプ阻害薬が顆粒剤の内部及び顆粒剤上に存在し、前記顆粒剤が腸溶コーティングを有する、請求項15記載の経口剤形。
【請求項１８】
前記プロトンポンプ阻害薬が顆粒剤の内部及び顆粒剤上に存在し、前記顆粒剤の内部及び前記顆粒剤上の前記プロトンポンプ阻害薬の重量が前記顆粒剤の全重量の約7パーセントから約13パーセントである、請求項17記載の経口剤形。
【請求項１９】
前記プロトンポンプ阻害薬が、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール及びランソプラゾールから選択される構成要素である、請求項15記載の経口剤形。
【請求項２０】
前記プロトンポンプ阻害薬が、オメプラゾール及びエソメプラゾールから選択される構成要素であり、オメプラゾールの前記治療有効量が約10mgから約80mgである、請求項19記載の経口剤形。
【請求項２１】
前記抗血小板薬がクロピドグレルである、請求項19記載の経口剤形。
【請求項２２】
前記抗血小板薬がプラスグレルである、請求項19記載の経口剤形。
【請求項２３】
第3の活性成分の治療有効量をさらに含む、請求項1記載の経口剤形。
【請求項２４】
第4の活性成分の治療有効量をさらに含まない、請求項23記載の経口剤形。
【請求項２５】
前記第3の活性成分がアスピリンである、請求項23記載の経口剤形。
【請求項２６】
前記抗血小板薬がクロピドグレルである、請求項25記載の経口剤形。
【請求項２７】
前記抗血小板薬がプラスグレルである、請求項25記載の経口剤形。
【請求項２８】
前記第2の活性成分が、オメプラゾール、エソメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール及びランソプラゾールから選択される構成要素である、請求項25記載の経口剤形。
【請求項２９】
前記第2の活性成分が、オメプラゾール及びエソメプラゾールから選択される構成要素であり、前記第2の活性成分の前記治療有効量が約10mgから約80mgである、請求項26記載の経口剤形。
【請求項３０】
前記抗血小板薬がクロピドグレルである、請求項28記載の経口剤形。
【請求項３１】
前記抗血小板薬がプラスグレルである、請求項28記載の経口剤形。
【請求項３２】
カプセル及び錠剤から選択される構成要素である、請求項1記載の経口剤形。
【請求項３３】
前記酸阻害薬がプロトンポンプ阻害薬である、請求項32記載の経口剤形。
【請求項３４】
前記プロトンポンプ阻害薬の本質的にすべてが腸溶コーティングされている、請求項33記載の経口剤形。
【請求項３５】
前記プロトンポンプ阻害薬が顆粒剤の内部及び/又は顆粒剤上に存在し、前記顆粒剤が腸溶コーティングを有する、請求項33記載の経口剤形。
【請求項３６】
前記プロトンポンプ阻害薬が顆粒剤の内部及び/又は顆粒剤上に存在し、前記顆粒剤の内部及び前記顆粒剤上の前記プロトンポンプ阻害薬の重量が前記顆粒剤の全重量の約7パーセントから約13パーセントである、請求項35記載の経口剤形。
【請求項３７】
前記プロトンポンプ阻害薬が、オメプラゾール、エソメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール及びランソプラゾールから選択される構成要素である、請求項35記載の経口剤形。
【請求項３８】
前記第2の活性成分が、オメプラゾール及びエソメプラゾールから選択される構成要素であり、オメプラゾールの前記治療有効量が約10mgから約80mgである、請求項37記載の経口剤形。
【請求項３９】
前記抗血小板薬がクロピドグレルである、請求項37記載の経口剤形。
【請求項４０】
アスピリンの治療有効量をさらに含む、請求項39記載の経口剤形。
【請求項４１】
前記抗血小板薬がプラスグレルである、請求項37記載の経口剤形。
【請求項４２】
アスピリンの治療有効量をさらに含む、請求項41記載の経口剤形。
【請求項４３】
前記経口剤形が、錠剤及びカプセルから選択される構成要素であり、前記腸溶コーティングが前記錠剤又は前記カプセルを被う、請求項33記載の経口剤形。
【請求項４４】
少なくとも1つの医薬として許容し得る賦形剤をさらに含む、請求項1記載の経口剤形。
【請求項４５】
患者における抗血小板薬に関連する胃腸障害の重症度、持続時間及び/又は症状を予防又は軽減する方法であって、請求項1記載の経口剤形を前記患者に経口投与することを含む、前記方法。
【請求項４６】
前記患者が胃腸障害を有すると診断された、請求項45記載の方法。
【請求項４７】
前記患者が胃腸障害を有する、請求項45記載の方法。
【請求項４８】
前記患者が胃腸障害を有することが知られていない、請求項45記載の方法。
【請求項４９】
患者における抗血小板薬に関連する胃腸障害の重症度、持続時間及び/又は症状を予防又は軽減する方法であって、請求項6記載の経口剤形を前記患者に経口投与することを含む、前記方法。
【請求項５０】
患者における抗血小板薬に関連する胃腸障害の重症度、持続時間及び/又は症状を予防又は軽減する方法であって、請求項21記載の経口剤形を前記患者に経口投与することを含み、前記経口剤形が単一単位である、前記方法。
【請求項５１】
患者における抗血小板薬に関連する胃腸障害の重症度、持続時間及び/又は症状を予防又は軽減する方法であって、請求項22記載の経口剤形を前記患者に経口投与することを含み、前記経口剤形が単一単位である、前記方法。
【請求項５２】
患者における抗血小板薬に関連する胃腸障害の重症度、持続時間及び/又は症状を予防又は軽減する方法であって、請求項30記載の経口剤形を前記患者に経口投与することを含み、前記経口剤形が単一単位である、前記方法。
【請求項５３】
患者における抗血小板薬に関連する胃腸障害の重症度、持続時間及び/又は症状を予防又は軽減する方法であって、請求項31記載の経口剤形を前記患者に経口投与することを含み、前記経口剤形が単一単位である、前記方法。
【請求項１】
抗血小板薬である第1の活性成分の治療有効量と、
酸阻害薬である第2の活性成分の治療有効量と
を含む経口剤形。
【請求項２】
実質的にアスピリンを含まない、請求項1記載の経口剤形。
【請求項３】
実質的に非アスピリンNSAIDを含まない、請求項1記載の経口剤形。
【請求項４】
第3の活性成分の治療有効量をさらに含まない、請求項1記載の経口剤形。
【請求項５】
治療有効量のアスピリンをさらに含む、請求項1記載の経口剤形。
【請求項６】
単一単位である、請求項1記載の経口剤形。
【請求項７】
2単位であり、第1の単位が前記抗血小板薬を含み、第2の単位が前記酸阻害薬を含む、請求項1記載の経口剤形。
【請求項８】
前記抗血小板薬がチエノピリジンである、請求項1記載の経口剤形。
【請求項９】
前記抗血小板薬がアデノシン二リン酸アンタゴニストである、請求項1記載の経口剤形。
【請求項１０】
前記アデノシン二リン酸アンタゴニストが、クロピドグレル、チクロピジン、スルフィンピラゾン、AZD6140、プラスグレル及びそれらの混合物から選択される構成要素である、請求項9記載の経口剤形。
【請求項１１】
前記アデノシン二リン酸アンタゴニストがクロピドグレルである、請求項10記載の経口剤形。
【請求項１２】
クロピドグレルの前記治療有効量が、約50mgから約100mgである、請求項11記載の経口剤形。
【請求項１３】
前記アデノシン二リン酸アンタゴニストがプラスグレルである、請求項10記載の経口剤形。
【請求項１４】
プラスグレルの前記治療有効量が、約1mgから約20mgである、請求項13記載の経口剤形。
【請求項１５】
前記酸阻害薬がプロトンポンプ阻害薬である、請求項1記載の経口剤形。
【請求項１６】
前記プロトンポンプ阻害薬が腸溶コーティングされている、請求項15記載の経口剤形。
【請求項１７】
前記プロトンポンプ阻害薬が顆粒剤の内部及び顆粒剤上に存在し、前記顆粒剤が腸溶コーティングを有する、請求項15記載の経口剤形。
【請求項１８】
前記プロトンポンプ阻害薬が顆粒剤の内部及び顆粒剤上に存在し、前記顆粒剤の内部及び前記顆粒剤上の前記プロトンポンプ阻害薬の重量が前記顆粒剤の全重量の約7パーセントから約13パーセントである、請求項17記載の経口剤形。
【請求項１９】
前記プロトンポンプ阻害薬が、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール及びランソプラゾールから選択される構成要素である、請求項15記載の経口剤形。
【請求項２０】
前記プロトンポンプ阻害薬が、オメプラゾール及びエソメプラゾールから選択される構成要素であり、オメプラゾールの前記治療有効量が約10mgから約80mgである、請求項19記載の経口剤形。
【請求項２１】
前記抗血小板薬がクロピドグレルである、請求項19記載の経口剤形。
【請求項２２】
前記抗血小板薬がプラスグレルである、請求項19記載の経口剤形。
【請求項２３】
第3の活性成分の治療有効量をさらに含む、請求項1記載の経口剤形。
【請求項２４】
第4の活性成分の治療有効量をさらに含まない、請求項23記載の経口剤形。
【請求項２５】
前記第3の活性成分がアスピリンである、請求項23記載の経口剤形。
【請求項２６】
前記抗血小板薬がクロピドグレルである、請求項25記載の経口剤形。
【請求項２７】
前記抗血小板薬がプラスグレルである、請求項25記載の経口剤形。
【請求項２８】
前記第2の活性成分が、オメプラゾール、エソメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール及びランソプラゾールから選択される構成要素である、請求項25記載の経口剤形。
【請求項２９】
前記第2の活性成分が、オメプラゾール及びエソメプラゾールから選択される構成要素であり、前記第2の活性成分の前記治療有効量が約10mgから約80mgである、請求項26記載の経口剤形。
【請求項３０】
前記抗血小板薬がクロピドグレルである、請求項28記載の経口剤形。
【請求項３１】
前記抗血小板薬がプラスグレルである、請求項28記載の経口剤形。
【請求項３２】
カプセル及び錠剤から選択される構成要素である、請求項1記載の経口剤形。
【請求項３３】
前記酸阻害薬がプロトンポンプ阻害薬である、請求項32記載の経口剤形。
【請求項３４】
前記プロトンポンプ阻害薬の本質的にすべてが腸溶コーティングされている、請求項33記載の経口剤形。
【請求項３５】
前記プロトンポンプ阻害薬が顆粒剤の内部及び/又は顆粒剤上に存在し、前記顆粒剤が腸溶コーティングを有する、請求項33記載の経口剤形。
【請求項３６】
前記プロトンポンプ阻害薬が顆粒剤の内部及び/又は顆粒剤上に存在し、前記顆粒剤の内部及び前記顆粒剤上の前記プロトンポンプ阻害薬の重量が前記顆粒剤の全重量の約7パーセントから約13パーセントである、請求項35記載の経口剤形。
【請求項３７】
前記プロトンポンプ阻害薬が、オメプラゾール、エソメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール及びランソプラゾールから選択される構成要素である、請求項35記載の経口剤形。
【請求項３８】
前記第2の活性成分が、オメプラゾール及びエソメプラゾールから選択される構成要素であり、オメプラゾールの前記治療有効量が約10mgから約80mgである、請求項37記載の経口剤形。
【請求項３９】
前記抗血小板薬がクロピドグレルである、請求項37記載の経口剤形。
【請求項４０】
アスピリンの治療有効量をさらに含む、請求項39記載の経口剤形。
【請求項４１】
前記抗血小板薬がプラスグレルである、請求項37記載の経口剤形。
【請求項４２】
アスピリンの治療有効量をさらに含む、請求項41記載の経口剤形。
【請求項４３】
前記経口剤形が、錠剤及びカプセルから選択される構成要素であり、前記腸溶コーティングが前記錠剤又は前記カプセルを被う、請求項33記載の経口剤形。
【請求項４４】
少なくとも1つの医薬として許容し得る賦形剤をさらに含む、請求項1記載の経口剤形。
【請求項４５】
患者における抗血小板薬に関連する胃腸障害の重症度、持続時間及び/又は症状を予防又は軽減する方法であって、請求項1記載の経口剤形を前記患者に経口投与することを含む、前記方法。
【請求項４６】
前記患者が胃腸障害を有すると診断された、請求項45記載の方法。
【請求項４７】
前記患者が胃腸障害を有する、請求項45記載の方法。
【請求項４８】
前記患者が胃腸障害を有することが知られていない、請求項45記載の方法。
【請求項４９】
患者における抗血小板薬に関連する胃腸障害の重症度、持続時間及び/又は症状を予防又は軽減する方法であって、請求項6記載の経口剤形を前記患者に経口投与することを含む、前記方法。
【請求項５０】
患者における抗血小板薬に関連する胃腸障害の重症度、持続時間及び/又は症状を予防又は軽減する方法であって、請求項21記載の経口剤形を前記患者に経口投与することを含み、前記経口剤形が単一単位である、前記方法。
【請求項５１】
患者における抗血小板薬に関連する胃腸障害の重症度、持続時間及び/又は症状を予防又は軽減する方法であって、請求項22記載の経口剤形を前記患者に経口投与することを含み、前記経口剤形が単一単位である、前記方法。
【請求項５２】
患者における抗血小板薬に関連する胃腸障害の重症度、持続時間及び/又は症状を予防又は軽減する方法であって、請求項30記載の経口剤形を前記患者に経口投与することを含み、前記経口剤形が単一単位である、前記方法。
【請求項５３】
患者における抗血小板薬に関連する胃腸障害の重症度、持続時間及び/又は症状を予防又は軽減する方法であって、請求項31記載の経口剤形を前記患者に経口投与することを含み、前記経口剤形が単一単位である、前記方法。
【公表番号】特表２００９−５３２５００（Ｐ２００９−５３２５００Ａ）
【公表日】平成２１年９月１０日（２００９．９．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０４４４９（Ｐ２００９−５０４４４９）
【出願日】平成１９年４月４日（２００７．４．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６５９６７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１１５３０５
【国際公開日】平成１９年１０月１１日（２００７．１０．１１）
【出願人】（５０８２９７６３２）クオゲントウス プハルマセウチカルス，インコーポレーテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年９月１０日（２００９．９．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年４月４日（２００７．４．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６５９６７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１１５３０５
【国際公開日】平成１９年１０月１１日（２００７．１０．１１）
【出願人】（５０８２９７６３２）クオゲントウス プハルマセウチカルス，インコーポレーテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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