新たなタンパク質アイソフォーム及びその使用
被験体における神経疾患の診断又は予防のためのスクリーニング法、被験体におけるそのような神経疾患の段階又は重症度の決定法、そのような神経疾患の発症のリスクのある被験体の同定法、又はそのような神経疾患を有する被験体へ投与される療法の作用のモニタリング法であり、(a)表1に列記されたタンパク質アイソフォーム番号1-6から選択される少なくとも１つのタンパク質アイソフォームを含む、被験体由来の体液又は組織の試験試料を分析すること；並びに、(b)前記試験試料中の前記タンパク質アイソフォームの存在量を、神経疾患がない1人以上からの試験試料中の前記タンパク質アイソフォームの存在量又は神経疾患がない被験体におけるそのタンパク質アイソフォームについて前もって決定された基準範囲と比較することを含み、前記神経疾患のより進行した状態の診断、又はスクリーニング若しくは予後における陽性結果を、神経疾患がない1人以上からの試験試料中の該タンパク質アイソフォーム(群)の存在量又は神経疾患がない被験体においてタンパク質アイソフォームについて前もって決定された基準範囲と比較して、試験試料中の該タンパク質アイソフォーム(群)の増加した存在量により示す、前記方法。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体における神経疾患のスクリーニング又はその診断若しくは予後のための、被験体におけるこのような神経疾患の段階又は重症度を決定するための、このような神経疾患を発病するリスクのある被験体を同定するための、又はこのような神経疾患を有する被験体に施される療法の効果をモニターするための方法であって：
(a)表1に列記されたタンパク質アイソフォーム番号1-6から選択される少なくとも１つのタンパク質アイソフォームを含む、被験体からの体液又は組織の試験試料を解析すること；及び、
(b)前記試験試料中の前記タンパク質アイソフォーム(群)の存在量を、1人以上の神経疾患がないヒトからの試験試料中の前記タンパク質アイソフォーム(群)の存在量と、又は神経疾患がない被験体におけるそのタンパク質アイソフォームについて前もって決定された基準範囲と比較することを含み、前記神経疾患のより進行した状態の診断又はそのスクリーニングにおける陽性結果又はその予後を、1人以上の神経疾患がないヒトからの試験試料中の該タンパク質アイソフォーム(群)の存在量、又は神経疾患がない被験体におけるそのタンパク質アイソフォームについて前もって決定された基準範囲と比べ、試験試料中の該タンパク質アイソフォーム(群)の増加した存在量により示す、前記方法。
【請求項２】
前記試料がCSF又は脳組織の試料である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
前記神経疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、又は鬱病である、請求項1又は2記載の方法。
【請求項４】
前記工程(a)の解析が、特徴の二次元アレイを作製するための二次元電気泳動法によって行われる、請求項1〜3のいずれか1項記載の方法。
【請求項５】
前記工程(a)が、等電点電気泳動と、それに続くドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動法(SDS-PAGE)を含む、請求項4記載の方法。
【請求項６】
前記工程(b)が、表Iに列記されたタンパク質アイソフォームから選択された1つ以上のタンパク質アイソフォーム(群)を定量的に検出することを含む、請求項1〜5のいずれか1項記載の方法。
【請求項７】
前記定量的に検出する工程が、前記試料の少なくとも１つの一定分量を試験することを含み、前記試験工程は：
(a)前記一定分量を、予め選択されたタンパク質アイソフォームに対して免疫特異的な抗体(又はアフィボディーなどのその他の親和性試薬)と接触させること、及び、
(b)前記抗体(又はアフィボディーなどのその他の親和性試薬)と前記一定分量の少なくとも1種との間に生じた何らかの結合を定量的に測定すること、
を含む、請求項6記載の方法。
【請求項８】
前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項7記載の方法。
【請求項９】
前記定量的に検出する工程が、複数の一定分量を、複数の予め選択されたタンパク質アイソフォームの定量的検出のための複数の抗体(又はアフィボディーなどのその他の親和性試薬)で試験することを含む、請求項7記載の方法。
【請求項１０】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
被験体における神経疾患のスクリーニング又はその診断若しくは予後のための、被験体におけるこのような神経疾患の段階又は重症度を決定するための、このような神経疾患を発病するリスクのある被験体を同定するための、又はこのような神経疾患を有する被験体に施される療法の効果をモニターするための方法であって：
試験被験体のCSF又は脳組織中の該タンパク質アイソフォーム(群)の存在量を、1人以上の神経疾患がないヒトからのCSF又は脳組織中の該タンパク質アイソフォーム(群)の存在量と、又は神経疾患がない被験体におけるそのタンパク質アイソフォームについて前もって決定された基準範囲と比較することを含み、前記神経疾患のより進行した状態の診断又はそのスクリーニングにおける陽性結果又はその予後を、1人以上の神経疾患がないヒトからのCSF又は脳組織中の該タンパク質アイソフォーム(群)の存在量、又は神経疾患がない被験体におけるそのタンパク質アイソフォームについて前もって決定された基準範囲と比べ、被験体のCSF又は脳組織中の該タンパク質アイソフォーム(群)の増加した存在量により示す、前記方法。
【請求項１２】
前記CSF又は脳組織中のタンパク質アイソフォームの存在量が、イメージング技術により決定される、請求項11記載の方法。
【請求項１３】
前記イメージング技術が、PET又はSPECTの使用に関連する、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
前記イメージング技術が、標識されたアフィボディーの使用に関連している、請求項12記載の方法。
【請求項１５】
前記イメージング技術が、標識された抗体の使用に関連している、請求項12記載の方法。
【請求項１６】
前記被験体が、ニコチン経路において作用する薬物で治療されており、かつ前記方法は治療を最適化するために使用される、請求項1〜15のいずれか1項記載の方法。
【請求項１７】
前記方法が、ニコチン経路において作用する薬物の評価のため、薬物を試験するため、又は薬物で治療するための患者を層別化するために使用される、請求項1〜15のいずれか1項記載の方法。
【請求項１８】
表Iに列記されたタンパク質アイソフォーム番号1-6から選択された1つのタンパク質アイソフォームを含む医薬製剤。
【請求項１９】
表Iに列記されたタンパク質アイソフォーム番号1-6から選択された1つのタンパク質アイソフォームに免疫特異的に結合することが可能である抗体(又はアフィボディーなどのその他の親和性試薬)。
【請求項２０】
モノクローナル抗体である、請求項19記載の抗体。
【請求項２１】
請求項19又は請求項20記載の抗体(又はアフィボディーなどのその他の親和性試薬)を含む、神経疾患のスクリーニング、又は診断若しくは予後のためのキット。
【請求項２２】
請求項19又は請求項20記載の個別の抗体(又はアフィボディーなどのその他の親和性試薬)を複数含む、神経疾患のスクリーニング、又は診断若しくは予後のためのキット。
【請求項２３】
請求項19又は請求項20記載の抗体(又はアフィボディーなどのその他の親和性試薬)を治療的有効量及び医薬として許容し得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
請求項19又は請求項20の抗体(若しくはアフィボディーなどのその他の親和性試薬)の結合ドメインを含む前記抗体(又はアフィボディーなどのその他の親和性試薬)の断片又は誘導体の治療的有効量；及び
医薬として許容し得る担体と、
を含む医薬組成物。
【請求項２５】
表Iに列記されたタンパク質アイソフォーム番号1-6から選択されたタンパク質アイソフォームをコードしている核酸の治療的有効量を、そのような治療又は予防を必要とする被験体へ投与することを含む、神経疾患を治療又は予防する方法。
【請求項２６】
請求項19又は請求項20記載の抗体(又はアフィボディーなどのその他の親和性試薬)の治療的有効量を、そのような治療又は予防を必要とする被験体へ投与することを含む、神経疾患を治療又は予防する方法。
【請求項２７】
表Iに列記されたタンパク質アイソフォーム番号1-6から選択されたタンパク質アイソフォームの機能を調節する薬剤の治療的有効量を、そのような治療又は予防を必要とする被験体へ投与することを含む、神経疾患を治療又は予防する方法。
【請求項２８】
前記薬剤が核酸である、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
前記核酸が、タンパク質アイソフォームアンチセンス核酸、リボザイム、又はsiRNAである、請求項25又は26記載の方法。
【請求項３０】
タンパク質アイソフォーム、タンパク質アイソフォーム断片、又はタンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドと相互作用する薬剤をスクリーニングする方法であって：
(a)タンパク質アイソフォーム、タンパク質アイソフォームの生物学的活性部分、又はタンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドを候補薬剤と接触させること；及び、
(b)前記候補薬剤が、前記タンパク質アイソフォーム、タンパク質アイソフォーム断片、又はタンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドと相互作用するか否かを決定すること；を含み、
ここで該タンパク質アイソフォームが、表Iに列記されたタンパク質アイソフォーム1-6から選択される、前記方法。
【請求項３１】
前記タンパク質アイソフォーム、タンパク質アイソフォーム断片、又はタンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドが、細胞により発現される、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
前記細胞が、組換えタンパク質アイソフォーム、組換えタンパク質アイソフォーム断片、又は組換えタンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドを発現する、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
前記タンパク質アイソフォーム又はタンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドの発現又は活性を調節する薬剤をスクリーニングする方法であって：
(a)タンパク質アイソフォーム又はタンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドを発現する第1の細胞の集団を候補薬剤と接触させること；
(b)該タンパク質アイソフォーム又は該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドを発現する第2の細胞の集団を対照薬剤と接触させること；及び、
(c)前記第1及び第2の細胞の集団における該タンパク質アイソフォーム若しくは該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチド、又は該タンパク質アイソフォーム若しくは該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドをコードしているmRNAのレベルを比較するか、あるいは前記第1及び第2の細胞の集団における細胞二次メッセンジャーの誘導のレベルを比較すること、を含み、
ここで該タンパク質アイソフォームが、表Iに列記されたタンパク質アイソフォーム1-6から選択される、前記方法。
【請求項３４】
前記タンパク質アイソフォーム若しくは該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチド、該タンパク質アイソフォーム若しくは該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドをコードするmRNA、又は該細胞二次メッセンジャーのレベルが、前記第2の細胞の集団におけるよりも前記第1の細胞の集団において高い、請求項33記載の方法。
【請求項３５】
前記タンパク質アイソフォーム若しくは該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチド、該タンパク質アイソフォーム若しくは該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドをコードするmRNA、又は該細胞二次メッセンジャーのレベルが、前記第2の細胞の集団におけるよりも前記第1の細胞の集団において低い、請求項33記載の方法。
【請求項３６】
タンパク質アイソフォーム又はタンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドの発現又は活性を調節する薬剤をスクリーニング又は同定する方法であって：
(a)候補薬剤を第1の哺乳類又は哺乳類の群に投与すること；
(b)対照薬剤を第2の哺乳類又は哺乳類の群に投与すること；及び、
(c)前記第1及び第2の群における該タンパク質アイソフォーム若しくは該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドの発現レベル、又は該タンパク質アイソフォーム若しくは該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドをコードするmRNAの発現レベルを比較すること、あるいは該第1及び第2の群における細胞二次メッセンジャーの誘導のレベルを比較すること、を含み、
ここで該タンパク質アイソフォームが、表Iに列記されたタンパク質アイソフォーム1-6から選択される、前記方法。
【請求項３７】
前記哺乳類が、神経疾患の動物モデルである、請求項36記載の方法。
【請求項３８】
前記タンパク質アイソフォーム若しくは該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチド、該タンパク質アイソフォーム若しくは該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドをコードするmRNA、又は前記細胞二次メッセンジャーの発現レベルが、前記第2の群におけるよりも前記第1の群において高い、請求項36又は37記載の方法。
【請求項３９】
前記タンパク質アイソフォーム若しくは該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチド、該タンパク質アイソフォーム若しくは該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドをコードするmRNA、又は該細胞二次メッセンジャーの発現レベルが、前記第2の群におけるよりも前記第1の群において低い、請求項36又は37記載の方法。
【請求項４０】
前記第1及び第2の群における該タンパク質アイソフォーム若しくは該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチド、該タンパク質アイソフォーム若しくは該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドをコードするmRNA、又は該細胞二次メッセンジャーのレベルを、正常な対照哺乳類における該タンパク質アイソフォーム若しくは該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチド、又は該タンパク質アイソフォーム若しくは該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドをコードする前記mRNAのレベルと更に比較させる、請求項36記載の方法。
【請求項４１】
前記候補薬剤の投与により、前記第1の群における該タンパク質アイソフォーム若しくは該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチド、又は該タンパク質アイソフォーム若しくは該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドをコードする該mRNA、又は該細胞二次メッセンジャーのレベルを、前記第2の群における該タンパク質アイソフォーム若しくは該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチド、又は該mRNA、又は該細胞二次メッセンジャーのレベルの方へと調節する、請求項36記載の方法。
【請求項４２】
前記哺乳類が、神経疾患を有するヒト被験者である、請求項36〜41のいずれか1項記載の方法。
【請求項４３】
タンパク質アイソフォーム又はタンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドと相互作用する薬剤をスクリーニング又は同定する方法であって、
(a)候補薬剤を、該タンパク質アイソフォーム又は該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドと接触させること、及び、
(b)もしあれば、該薬剤と該タンパク質アイソフォーム又は該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドとの間の結合を定量的に検出すること、を含み、
ここで該タンパク質アイソフォームが、表Iに列記されたタンパク質アイソフォーム1-6から選択される、前記方法。
【請求項４４】
タンパク質アイソフォーム又はタンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドの活性を調節する薬剤をスクリーニング又は同定する方法であって、
(a)第1の一定分量にて、候補薬剤を、該タンパク質アイソフォーム又は該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドと接触させること、及び、
(b)前記候補薬剤の添加後の第1の一定分量にて、該タンパク質アイソフォーム又は該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドの活性を、対照一定分量の該タンパク質アイソフォーム若しくは該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドの活性と、又は前もって決定された基準範囲と比較すること、を含み、
ここで該タンパク質アイソフォームが、表Iに列記されたタンパク質アイソフォーム1-6から選択される、前記方法。
【請求項４５】
前記タンパク質アイソフォーム又は該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドが組換えタンパク質である、請求項43又は44記載の方法。
【請求項４６】
前記タンパク質アイソフォーム又は該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドが固相上に固定されている、請求項43又は44記載の方法。
【請求項４７】
被験体における神経疾患のスクリーニング、診断若しくは予後のための、又は被験体に投与される抗神経障害薬若しくは抗神経障害療法の効果をモニターするための方法であって：
(a)表Iに列記されたタンパク質アイソフォーム番号1-6から選択されたタンパク質アイソフォームをコードしているヌクレオチド配列に対して相補的な10個以上の連続したヌクレオチドを含む少なくとも１つのオリゴヌクレオチドプローブを、該被験体由来の生体試料から得られたRNAと、又は該RNAから複製されたcDNAと接触させることであり、ここで該接触は、該ヌクレオチド配列が存在する場合に、該ヌクレオチド配列に対するプローブのハイブリダイゼーションが可能な条件下で行われること；
(b)もしあれば、該プローブと該ヌクレオチド配列との間のハイブリダイゼーションを検出すること；並びに、
(c)もしあれば、工程(b)で検出されたハイブリダイゼーションを、対照試料において検出されたハイブリダイゼーションと、又は前もって決定された基準範囲と比較すること、を含む、前記方法。
【請求項４８】
工程(a)が表Iに列記されたタンパク質アイソフォーム番号1-6から選択されたタンパク質アイソフォームをコードするヌクレオチド配列に対して相補的な10個以上の連続したヌクレオチドを含む複数のオリゴヌクレオチドプローブを、該被験体由来の生体試料から得られたRNAと、又は該RNAから複製されたcDNAと接触させることを含み、ここで該接触は、該ヌクレオチド配列が存在する場合に、該ヌクレオチド配列に対するプローブのハイブリダイゼーションを可能にする条件下で行われる、請求項47記載の方法。
【請求項４９】
工程(a)が前記ヌクレオチド配列をDNAアレイに対してハイブリダイズする工程を含み、該アレイの1つ以上のメンバーは、異なるタンパク質アイソフォームをコードする複数のヌクレオチド配列に対して相補的なプローブである、請求項47記載の方法。
【請求項５０】
前記タンパク質アイソフォームが、pI約8.13及び分子量約11768Daにより規定される、請求項1〜49のいずれか1項記載の方法、製剤、抗体(又はアフィボディーなどのその他の親和性試薬)、キット又は組成物。
【請求項５１】
前記タンパク質アイソフォームが、配列番号:2及び3の配列を含む、請求項1〜50のいずれか1項記載の方法、製剤、抗体(又はアフィボディーなどのその他の親和性試薬)、キット又は組成物。
【請求項５２】
前記タンパク質アイソフォームが、pI約6.72及び分子量約27959Daにより規定される、請求項1〜49のいずれか1項記載の方法、製剤、抗体(又はアフィボディーなどのその他の親和性試薬)、キット又は組成物。
【請求項５３】
前記タンパク質アイソフォームが、配列番号:2の配列を含む、請求項1〜49及び52のいずれか1項記載の方法、製剤、抗体(又はアフィボディーなどのその他の親和性試薬)、キット又は組成物。
【請求項５４】
前記タンパク質アイソフォームが、pI約7.25及び分子量約12234Daにより規定される、請求項1〜49のいずれか1項記載の方法、製剤、抗体(又はアフィボディーなどのその他の親和性試薬)、キット又は組成物。
【請求項５５】
前記タンパク質アイソフォームが、分子量約18171Daにより規定される、請求項1〜49のいずれか1項記載の方法、製剤、抗体(又はアフィボディーなどのその他の親和性試薬)、キット又は組成物。
【請求項５６】
前記タンパク質アイソフォームが、分子量約17391Daにより規定される、請求項1〜49のいずれか1項記載の方法、製剤、抗体(又はアフィボディーなどのその他の親和性試薬)、キット又は組成物。
【請求項５７】
前記タンパク質アイソフォームが、分子量約17980Daにより規定される、請求項1〜49のいずれか1項記載の方法、製剤、抗体(又はアフィボディーなどのその他の親和性試薬)、キット又は組成物。
【請求項５８】
前記タンパク質アイソフォームが、配列番号:3の配列を含む、請求項1〜49及び請求項54〜57のいずれか1項記載の方法、製剤、抗体(又はアフィボディーなどのその他の親和性試薬)、キット又は組成物。
【請求項５９】
。
【請求項６０】
前記神経疾患がアルツハイマー病である、請求項1〜17又は25〜58のいずれか1項記載の方法。
【請求項６１】
前記神経疾患がパーキンソン病である、請求項1〜17又は25〜58のいずれか1項記載の方法。
【請求項１】
被験体における神経疾患のスクリーニング又はその診断若しくは予後のための、被験体におけるこのような神経疾患の段階又は重症度を決定するための、このような神経疾患を発病するリスクのある被験体を同定するための、又はこのような神経疾患を有する被験体に施される療法の効果をモニターするための方法であって：
(a)表1に列記されたタンパク質アイソフォーム番号1-6から選択される少なくとも１つのタンパク質アイソフォームを含む、被験体からの体液又は組織の試験試料を解析すること；及び、
(b)前記試験試料中の前記タンパク質アイソフォーム(群)の存在量を、1人以上の神経疾患がないヒトからの試験試料中の前記タンパク質アイソフォーム(群)の存在量と、又は神経疾患がない被験体におけるそのタンパク質アイソフォームについて前もって決定された基準範囲と比較することを含み、前記神経疾患のより進行した状態の診断又はそのスクリーニングにおける陽性結果又はその予後を、1人以上の神経疾患がないヒトからの試験試料中の該タンパク質アイソフォーム(群)の存在量、又は神経疾患がない被験体におけるそのタンパク質アイソフォームについて前もって決定された基準範囲と比べ、試験試料中の該タンパク質アイソフォーム(群)の増加した存在量により示す、前記方法。
【請求項２】
前記試料がCSF又は脳組織の試料である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
前記神経疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、又は鬱病である、請求項1又は2記載の方法。
【請求項４】
前記工程(a)の解析が、特徴の二次元アレイを作製するための二次元電気泳動法によって行われる、請求項1〜3のいずれか1項記載の方法。
【請求項５】
前記工程(a)が、等電点電気泳動と、それに続くドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動法(SDS-PAGE)を含む、請求項4記載の方法。
【請求項６】
前記工程(b)が、表Iに列記されたタンパク質アイソフォームから選択された1つ以上のタンパク質アイソフォーム(群)を定量的に検出することを含む、請求項1〜5のいずれか1項記載の方法。
【請求項７】
前記定量的に検出する工程が、前記試料の少なくとも１つの一定分量を試験することを含み、前記試験工程は：
(a)前記一定分量を、予め選択されたタンパク質アイソフォームに対して免疫特異的な抗体(又はアフィボディーなどのその他の親和性試薬)と接触させること、及び、
(b)前記抗体(又はアフィボディーなどのその他の親和性試薬)と前記一定分量の少なくとも1種との間に生じた何らかの結合を定量的に測定すること、
を含む、請求項6記載の方法。
【請求項８】
前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項7記載の方法。
【請求項９】
前記定量的に検出する工程が、複数の一定分量を、複数の予め選択されたタンパク質アイソフォームの定量的検出のための複数の抗体(又はアフィボディーなどのその他の親和性試薬)で試験することを含む、請求項7記載の方法。
【請求項１０】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
被験体における神経疾患のスクリーニング又はその診断若しくは予後のための、被験体におけるこのような神経疾患の段階又は重症度を決定するための、このような神経疾患を発病するリスクのある被験体を同定するための、又はこのような神経疾患を有する被験体に施される療法の効果をモニターするための方法であって：
試験被験体のCSF又は脳組織中の該タンパク質アイソフォーム(群)の存在量を、1人以上の神経疾患がないヒトからのCSF又は脳組織中の該タンパク質アイソフォーム(群)の存在量と、又は神経疾患がない被験体におけるそのタンパク質アイソフォームについて前もって決定された基準範囲と比較することを含み、前記神経疾患のより進行した状態の診断又はそのスクリーニングにおける陽性結果又はその予後を、1人以上の神経疾患がないヒトからのCSF又は脳組織中の該タンパク質アイソフォーム(群)の存在量、又は神経疾患がない被験体におけるそのタンパク質アイソフォームについて前もって決定された基準範囲と比べ、被験体のCSF又は脳組織中の該タンパク質アイソフォーム(群)の増加した存在量により示す、前記方法。
【請求項１２】
前記CSF又は脳組織中のタンパク質アイソフォームの存在量が、イメージング技術により決定される、請求項11記載の方法。
【請求項１３】
前記イメージング技術が、PET又はSPECTの使用に関連する、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
前記イメージング技術が、標識されたアフィボディーの使用に関連している、請求項12記載の方法。
【請求項１５】
前記イメージング技術が、標識された抗体の使用に関連している、請求項12記載の方法。
【請求項１６】
前記被験体が、ニコチン経路において作用する薬物で治療されており、かつ前記方法は治療を最適化するために使用される、請求項1〜15のいずれか1項記載の方法。
【請求項１７】
前記方法が、ニコチン経路において作用する薬物の評価のため、薬物を試験するため、又は薬物で治療するための患者を層別化するために使用される、請求項1〜15のいずれか1項記載の方法。
【請求項１８】
表Iに列記されたタンパク質アイソフォーム番号1-6から選択された1つのタンパク質アイソフォームを含む医薬製剤。
【請求項１９】
表Iに列記されたタンパク質アイソフォーム番号1-6から選択された1つのタンパク質アイソフォームに免疫特異的に結合することが可能である抗体(又はアフィボディーなどのその他の親和性試薬)。
【請求項２０】
モノクローナル抗体である、請求項19記載の抗体。
【請求項２１】
請求項19又は請求項20記載の抗体(又はアフィボディーなどのその他の親和性試薬)を含む、神経疾患のスクリーニング、又は診断若しくは予後のためのキット。
【請求項２２】
請求項19又は請求項20記載の個別の抗体(又はアフィボディーなどのその他の親和性試薬)を複数含む、神経疾患のスクリーニング、又は診断若しくは予後のためのキット。
【請求項２３】
請求項19又は請求項20記載の抗体(又はアフィボディーなどのその他の親和性試薬)を治療的有効量及び医薬として許容し得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
請求項19又は請求項20の抗体(若しくはアフィボディーなどのその他の親和性試薬)の結合ドメインを含む前記抗体(又はアフィボディーなどのその他の親和性試薬)の断片又は誘導体の治療的有効量；及び
医薬として許容し得る担体と、
を含む医薬組成物。
【請求項２５】
表Iに列記されたタンパク質アイソフォーム番号1-6から選択されたタンパク質アイソフォームをコードしている核酸の治療的有効量を、そのような治療又は予防を必要とする被験体へ投与することを含む、神経疾患を治療又は予防する方法。
【請求項２６】
請求項19又は請求項20記載の抗体(又はアフィボディーなどのその他の親和性試薬)の治療的有効量を、そのような治療又は予防を必要とする被験体へ投与することを含む、神経疾患を治療又は予防する方法。
【請求項２７】
表Iに列記されたタンパク質アイソフォーム番号1-6から選択されたタンパク質アイソフォームの機能を調節する薬剤の治療的有効量を、そのような治療又は予防を必要とする被験体へ投与することを含む、神経疾患を治療又は予防する方法。
【請求項２８】
前記薬剤が核酸である、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
前記核酸が、タンパク質アイソフォームアンチセンス核酸、リボザイム、又はsiRNAである、請求項25又は26記載の方法。
【請求項３０】
タンパク質アイソフォーム、タンパク質アイソフォーム断片、又はタンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドと相互作用する薬剤をスクリーニングする方法であって：
(a)タンパク質アイソフォーム、タンパク質アイソフォームの生物学的活性部分、又はタンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドを候補薬剤と接触させること；及び、
(b)前記候補薬剤が、前記タンパク質アイソフォーム、タンパク質アイソフォーム断片、又はタンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドと相互作用するか否かを決定すること；を含み、
ここで該タンパク質アイソフォームが、表Iに列記されたタンパク質アイソフォーム1-6から選択される、前記方法。
【請求項３１】
前記タンパク質アイソフォーム、タンパク質アイソフォーム断片、又はタンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドが、細胞により発現される、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
前記細胞が、組換えタンパク質アイソフォーム、組換えタンパク質アイソフォーム断片、又は組換えタンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドを発現する、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
前記タンパク質アイソフォーム又はタンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドの発現又は活性を調節する薬剤をスクリーニングする方法であって：
(a)タンパク質アイソフォーム又はタンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドを発現する第1の細胞の集団を候補薬剤と接触させること；
(b)該タンパク質アイソフォーム又は該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドを発現する第2の細胞の集団を対照薬剤と接触させること；及び、
(c)前記第1及び第2の細胞の集団における該タンパク質アイソフォーム若しくは該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチド、又は該タンパク質アイソフォーム若しくは該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドをコードしているmRNAのレベルを比較するか、あるいは前記第1及び第2の細胞の集団における細胞二次メッセンジャーの誘導のレベルを比較すること、を含み、
ここで該タンパク質アイソフォームが、表Iに列記されたタンパク質アイソフォーム1-6から選択される、前記方法。
【請求項３４】
前記タンパク質アイソフォーム若しくは該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチド、該タンパク質アイソフォーム若しくは該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドをコードするmRNA、又は該細胞二次メッセンジャーのレベルが、前記第2の細胞の集団におけるよりも前記第1の細胞の集団において高い、請求項33記載の方法。
【請求項３５】
前記タンパク質アイソフォーム若しくは該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチド、該タンパク質アイソフォーム若しくは該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドをコードするmRNA、又は該細胞二次メッセンジャーのレベルが、前記第2の細胞の集団におけるよりも前記第1の細胞の集団において低い、請求項33記載の方法。
【請求項３６】
タンパク質アイソフォーム又はタンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドの発現又は活性を調節する薬剤をスクリーニング又は同定する方法であって：
(a)候補薬剤を第1の哺乳類又は哺乳類の群に投与すること；
(b)対照薬剤を第2の哺乳類又は哺乳類の群に投与すること；及び、
(c)前記第1及び第2の群における該タンパク質アイソフォーム若しくは該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドの発現レベル、又は該タンパク質アイソフォーム若しくは該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドをコードするmRNAの発現レベルを比較すること、あるいは該第1及び第2の群における細胞二次メッセンジャーの誘導のレベルを比較すること、を含み、
ここで該タンパク質アイソフォームが、表Iに列記されたタンパク質アイソフォーム1-6から選択される、前記方法。
【請求項３７】
前記哺乳類が、神経疾患の動物モデルである、請求項36記載の方法。
【請求項３８】
前記タンパク質アイソフォーム若しくは該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチド、該タンパク質アイソフォーム若しくは該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドをコードするmRNA、又は前記細胞二次メッセンジャーの発現レベルが、前記第2の群におけるよりも前記第1の群において高い、請求項36又は37記載の方法。
【請求項３９】
前記タンパク質アイソフォーム若しくは該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチド、該タンパク質アイソフォーム若しくは該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドをコードするmRNA、又は該細胞二次メッセンジャーの発現レベルが、前記第2の群におけるよりも前記第1の群において低い、請求項36又は37記載の方法。
【請求項４０】
前記第1及び第2の群における該タンパク質アイソフォーム若しくは該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチド、該タンパク質アイソフォーム若しくは該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドをコードするmRNA、又は該細胞二次メッセンジャーのレベルを、正常な対照哺乳類における該タンパク質アイソフォーム若しくは該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチド、又は該タンパク質アイソフォーム若しくは該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドをコードする前記mRNAのレベルと更に比較させる、請求項36記載の方法。
【請求項４１】
前記候補薬剤の投与により、前記第1の群における該タンパク質アイソフォーム若しくは該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチド、又は該タンパク質アイソフォーム若しくは該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドをコードする該mRNA、又は該細胞二次メッセンジャーのレベルを、前記第2の群における該タンパク質アイソフォーム若しくは該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチド、又は該mRNA、又は該細胞二次メッセンジャーのレベルの方へと調節する、請求項36記載の方法。
【請求項４２】
前記哺乳類が、神経疾患を有するヒト被験者である、請求項36〜41のいずれか1項記載の方法。
【請求項４３】
タンパク質アイソフォーム又はタンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドと相互作用する薬剤をスクリーニング又は同定する方法であって、
(a)候補薬剤を、該タンパク質アイソフォーム又は該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドと接触させること、及び、
(b)もしあれば、該薬剤と該タンパク質アイソフォーム又は該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドとの間の結合を定量的に検出すること、を含み、
ここで該タンパク質アイソフォームが、表Iに列記されたタンパク質アイソフォーム1-6から選択される、前記方法。
【請求項４４】
タンパク質アイソフォーム又はタンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドの活性を調節する薬剤をスクリーニング又は同定する方法であって、
(a)第1の一定分量にて、候補薬剤を、該タンパク質アイソフォーム又は該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドと接触させること、及び、
(b)前記候補薬剤の添加後の第1の一定分量にて、該タンパク質アイソフォーム又は該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドの活性を、対照一定分量の該タンパク質アイソフォーム若しくは該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドの活性と、又は前もって決定された基準範囲と比較すること、を含み、
ここで該タンパク質アイソフォームが、表Iに列記されたタンパク質アイソフォーム1-6から選択される、前記方法。
【請求項４５】
前記タンパク質アイソフォーム又は該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドが組換えタンパク質である、請求項43又は44記載の方法。
【請求項４６】
前記タンパク質アイソフォーム又は該タンパク質アイソフォーム関連ポリペプチドが固相上に固定されている、請求項43又は44記載の方法。
【請求項４７】
被験体における神経疾患のスクリーニング、診断若しくは予後のための、又は被験体に投与される抗神経障害薬若しくは抗神経障害療法の効果をモニターするための方法であって：
(a)表Iに列記されたタンパク質アイソフォーム番号1-6から選択されたタンパク質アイソフォームをコードしているヌクレオチド配列に対して相補的な10個以上の連続したヌクレオチドを含む少なくとも１つのオリゴヌクレオチドプローブを、該被験体由来の生体試料から得られたRNAと、又は該RNAから複製されたcDNAと接触させることであり、ここで該接触は、該ヌクレオチド配列が存在する場合に、該ヌクレオチド配列に対するプローブのハイブリダイゼーションが可能な条件下で行われること；
(b)もしあれば、該プローブと該ヌクレオチド配列との間のハイブリダイゼーションを検出すること；並びに、
(c)もしあれば、工程(b)で検出されたハイブリダイゼーションを、対照試料において検出されたハイブリダイゼーションと、又は前もって決定された基準範囲と比較すること、を含む、前記方法。
【請求項４８】
工程(a)が表Iに列記されたタンパク質アイソフォーム番号1-6から選択されたタンパク質アイソフォームをコードするヌクレオチド配列に対して相補的な10個以上の連続したヌクレオチドを含む複数のオリゴヌクレオチドプローブを、該被験体由来の生体試料から得られたRNAと、又は該RNAから複製されたcDNAと接触させることを含み、ここで該接触は、該ヌクレオチド配列が存在する場合に、該ヌクレオチド配列に対するプローブのハイブリダイゼーションを可能にする条件下で行われる、請求項47記載の方法。
【請求項４９】
工程(a)が前記ヌクレオチド配列をDNAアレイに対してハイブリダイズする工程を含み、該アレイの1つ以上のメンバーは、異なるタンパク質アイソフォームをコードする複数のヌクレオチド配列に対して相補的なプローブである、請求項47記載の方法。
【請求項５０】
前記タンパク質アイソフォームが、pI約8.13及び分子量約11768Daにより規定される、請求項1〜49のいずれか1項記載の方法、製剤、抗体(又はアフィボディーなどのその他の親和性試薬)、キット又は組成物。
【請求項５１】
前記タンパク質アイソフォームが、配列番号:2及び3の配列を含む、請求項1〜50のいずれか1項記載の方法、製剤、抗体(又はアフィボディーなどのその他の親和性試薬)、キット又は組成物。
【請求項５２】
前記タンパク質アイソフォームが、pI約6.72及び分子量約27959Daにより規定される、請求項1〜49のいずれか1項記載の方法、製剤、抗体(又はアフィボディーなどのその他の親和性試薬)、キット又は組成物。
【請求項５３】
前記タンパク質アイソフォームが、配列番号:2の配列を含む、請求項1〜49及び52のいずれか1項記載の方法、製剤、抗体(又はアフィボディーなどのその他の親和性試薬)、キット又は組成物。
【請求項５４】
前記タンパク質アイソフォームが、pI約7.25及び分子量約12234Daにより規定される、請求項1〜49のいずれか1項記載の方法、製剤、抗体(又はアフィボディーなどのその他の親和性試薬)、キット又は組成物。
【請求項５５】
前記タンパク質アイソフォームが、分子量約18171Daにより規定される、請求項1〜49のいずれか1項記載の方法、製剤、抗体(又はアフィボディーなどのその他の親和性試薬)、キット又は組成物。
【請求項５６】
前記タンパク質アイソフォームが、分子量約17391Daにより規定される、請求項1〜49のいずれか1項記載の方法、製剤、抗体(又はアフィボディーなどのその他の親和性試薬)、キット又は組成物。
【請求項５７】
前記タンパク質アイソフォームが、分子量約17980Daにより規定される、請求項1〜49のいずれか1項記載の方法、製剤、抗体(又はアフィボディーなどのその他の親和性試薬)、キット又は組成物。
【請求項５８】
前記タンパク質アイソフォームが、配列番号:3の配列を含む、請求項1〜49及び請求項54〜57のいずれか1項記載の方法、製剤、抗体(又はアフィボディーなどのその他の親和性試薬)、キット又は組成物。
【請求項５９】
。
【請求項６０】
前記神経疾患がアルツハイマー病である、請求項1〜17又は25〜58のいずれか1項記載の方法。
【請求項６１】
前記神経疾患がパーキンソン病である、請求項1〜17又は25〜58のいずれか1項記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２００９−５１５１８３（Ｐ２００９−５１５１８３Ａ）
【公表日】平成２１年４月９日（２００９．４．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３９５０８（Ｐ２００８−５３９５０８）
【出願日】平成１８年１１月８日（２００６．１１．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／０５０３７５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７２０７０
【国際公開日】平成１９年６月２８日（２００７．６．２８）
【出願人】（５０８０３４６１３）オクフォルド ゲノメ スシエンセス （ユーケー） エルティーディー (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月９日（２００９．４．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１１月８日（２００６．１１．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／０５０３７５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７２０７０
【国際公開日】平成１９年６月２８日（２００７．６．２８）
【出願人】（５０８０３４６１３）オクフォルド ゲノメ スシエンセス （ユーケー） エルティーディー (5)
【Ｆターム（参考）】
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