新規なジアザ二環式アリール誘導体及びその医薬用途
本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体におけるコリン作動性リガンド、並びにモノアミン受容体及び輸送体のモジュレータであることが分かった新規なジアザ二環式アリール誘導体に関する。その薬理学的プロファイルのために、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関連するものなど多様な疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症、疼痛、及び化学物質乱用の中止に起因する禁断症状に関連する疾患又は障害の治療に有用である可能性がある。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体におけるコリン作動性リガンド、並びにモノアミン受容体及び輸送体のモジュレータであることが分かった新規なジアザ二環式アリール誘導体に関する。その薬理学的プロファイルのために、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関連するものなど多様な疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症、疼痛、及び化学物質乱用の中止に起因する禁断症状に関連する疾患又は障害の治療に有用である可能性がある。
【背景技術】
【０００２】
内因性コリン作動性神経伝達物質、アセチルコリンは、２種のコリン作動性受容体、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）及びニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）を介して生物学的作用を及ぼす。
【０００３】
ムスカリン性アセチルコリン受容体は、記憶及び認知に重要な脳領域中で、ニコチン性アセチルコリン受容体より量的に優位を占めることが十分に証明されているので、記憶に関連する障害の治療用薬剤の開発を目的とするより多くの研究が、ムスカリン性アセチルコリン受容体モジュレータの合成に集中している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、最近ｎＡＣｈＲモジュレータの開発に関心が高まっている。いくつかの疾患は、コリン作動系の変性、即ち、アルツハイマー病タイプの老人性認知症血管性痴呆及びアルコール依存症に直接関連する器質性脳損傷疾患による認知障害に関係する。実際、いくつかのＣＮＳ障害は、コリン作動性欠損、ドーパミン作動性欠損、アドレナリン作動性欠損又はセロトニン作動性欠損に起因することがある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、コリン作動性受容体、特にニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）、セロトニン受容体（５−ＨＴＲ）、ドーパミン受容体（ＤＡＲ）及びノルエピネフリン受容体（ＮＥＲ）に関連する疾患又は障害の治療に有用である、ニコチン性及び／又はモノアミン受容体のモジュレータ、並びにセロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）及びノルエピネフリン（ＮＥ）に対する生体アミン輸送体の新規なモジュレータを提供することに関する。
【０００６】
その薬理学的プロファイルのために、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関連するものなど多様な疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症、疼痛、及び化学物質の乱用の中止に起因する禁断症状に関連する疾患又は障害の治療に有用である可能性がある。
【０００７】
本発明の化合物は、種々の診断方法において診断用手段又は監視剤としても、特にｉｎ ｖｉｖｏ受容体画像化（ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ）用に有用であり、これらは標識されているか又は標識されていない形態で使用してよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
第１の態様では、本発明は、式Ｉ
【化１】
の新規なジアザ二環式アリール誘導体、任意のそのエナンチオマー若しくはそのエナンチオマーの任意の混合物、又は薬剤として許容されるその塩
［式中、
Ｒ’は、水素又はアルキルを表し、
Ａは、フェニル、フラニル、チエニル、セレノフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択される芳香族単環式基を表し、
Ｂは、芳香族単環式又は二環式の炭素環基又は複素環基を表し、その炭素環基又は複素環基が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ及びアルキル−カルボニル−アミノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されている］を提供する。
【０００９】
第２の態様では、本発明は、本発明のジアザ二環式アリール誘導体、又は薬剤として許容されるその付加塩の治療有効量を、薬剤として許容される少なくとも１種の担体又は希釈剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
他の態様では、本発明は、コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に応答する、ヒトを含む哺乳動物の疾患又は障害又は状態を治療、予防又は緩和する医薬組成物／薬物の製造のための、本発明のジアザ二環式アリール誘導体、又は薬剤として許容されるその付加塩の使用に関する。
【００１１】
最後の態様では、本発明は、コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に応答する、ヒトを含む動物生体の疾患、障害又は状態を治療、予防又は緩和する方法であって、その方法が、それを必要とする動物生体に本発明のジアザ二環式アリール誘導体の治療有効量を投与するステップを含む方法を提供する。
【００１２】
本発明のその他の目的は、当業者であれば以下の詳細な説明及び実施例から明らかであろう。
【００１３】
（ジアザ二環式アリール誘導体）
第１の態様において、新規な３、８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンアリール誘導体を提供する。本発明のジアザ二環式アリール誘導体は、一般式Ｉ、
【化２】
任意のそのエナンチオマー若しくはそのエナンチオマーの任意の混合物、又は薬剤として許容されるその塩
［式中、
Ｒ’は、水素又はアルキルを表し、
Ａは、フェニル、フラニル、チエニル、セレノフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択される芳香族単環式基を表し、
Ｂは、芳香族単環式又は二環式の炭素環基又は複素環基を表し、その炭素環基又は複素環基が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ及びアルキル−カルボニル−アミノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されている］で表すことができる。
【００１４】
好ましい実施形態では、本発明のジアザ二環式アリール誘導体は、３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン又は８−メチル−３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンでない。
【００１５】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ’は、水素又はアルキルを表す。
【００１６】
より好ましい実施形態では、Ｒ’は水素を表す。
【００１７】
より好ましい実施形態では、Ｒ’はアルキルを表す。
【００１８】
より好ましい実施形態では、Ｒ’は、メチル又はエチルを表す。
【００１９】
本発明の第３の好ましい実施形態では、Ａは、フェニル、フラニル、チエニル、セレノフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択される芳香族単環式基を表す。
【００２０】
より好ましい実施形態では、Ａは、フラニル、チエニル、セレノフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択される芳香族複素環基を表す。
【００２１】
より好ましい実施形態では、Ａは、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル又はピリダジニルを表す。
【００２２】
より好ましい実施形態では、Ａは、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルを表す。
【００２３】
より好ましい実施形態では、Ａは、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、又はピリダジニルを表す。
【００２４】
他の好ましい実施形態では、Ａは、オキサジアゾリル、特に１，３，４−オキサジアゾリルを表す。
【００２５】
他の好ましい実施形態では、Ａは、チアジアゾリル、特に１，３，４−チアジアゾリルを表す。
【００２６】
他の好ましい実施形態では、Ａは、ピリジニル、特にピリジン−２，５−ジイル又はピリジン−２，６−ジイルを表す。
【００２７】
他の好ましい実施形態では、Ａは、ピリダジニル、特にピリダジン−３，６−ジイルを表す。
【００２８】
他の好ましい実施形態では、Ａは、ピリミジニル、特にピリミジン−２，４−ジイル又はピリミジン−２，５−ジイルを表す。
【００２９】
他の好ましい実施形態では、Ａは、ピラジニル、特にピラジン−２，５−ジイルを表す。
【００３０】
他の好ましい実施形態では、Ａは、チアゾリル、特にチアゾール−２，５−ジイルを表す。
【００３１】
本発明の第４の好ましい実施形態では、Ｂは、芳香族単環式又は二環式の炭素環基又は複素環基を表し、その炭素環基又は複素環基が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ及びアルキル−カルボニル−アミノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されている。
【００３２】
より好ましい実施形態では、Ｂは、芳香族単環式又は二環式の炭素環基又は複素環基を表し、その炭素環基又は複素環基が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ及びニトロからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されている。
【００３３】
さらにより好ましい実施形態では、Ｂは、フラニル、チエニル及びピリジニルからなる群から選択される芳香族単環式複素環基を表し、その複素環基が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ及びアルキル−カルボニル−アミノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されている。
【００３４】
さらにより好ましい実施形態では、Ｂは、フラニル、チエニル及びピリジニルからなる群から選択される芳香族単環式複素環基を表す。
【００３５】
さらに他の好ましい実施形態では、Ｂは、フラニル、特にフラン−２−イル又はフラン−３−イルを表す。
【００３６】
さらに他の好ましい実施形態では、Ｂは、チエニル、特にチエン−２−イル又はチエン−３−イルを表す。
【００３７】
さらに他の好ましい実施形態では、Ｂは、ピリジニル、特にピリジン−２−イル又はピリジン−３−イルを表す。
【００３８】
第５の好ましい実施形態では、Ｂはフェニル又はナフチルを表し、その炭素環基が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ及びアルキル−カルボニル−アミノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されている。
【００３９】
より好ましい実施形態では、Ｂはフェニル又はナフチルを表し、その炭素環基が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ及びニトロからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されている。
【００４０】
さらにより好ましい実施形態では、Ｂはフェニル又はナフチルを表し、その炭素環基が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ及びアルキル−カルボニル−アミノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されている。
【００４１】
さらにより好ましい実施形態では、Ｂはフェニルを表し、その炭素環基が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ及びニトロからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されている。
【００４２】
さらにより好ましい実施形態では、Ｂは、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ又はアルキル−カルボニル−アミノにより任意選択で置換されたフェニル又はナフチルを表す。
【００４３】
他の好ましい実施形態では、Ｂは、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、アミノ又はアルキル−カルボニル−アミノにより任意選択で置換されたフェニル又はナフチルを表す。
【００４４】
さらに他の好ましい実施形態では、Ｂは、アルコキシ、ハロ、アミノ又はアルキル−カルボニル−アミノにより任意選択で置換されたフェニル又はナフチルを表す。
【００４５】
さらに他の好ましい実施形態では、Ｂは、メトキシ、フルオロ、クロロ、アミノ又はメチル−カルボニル−アミノ（アセトアミド）により任意選択で置換されたフェニル又はナフチルを表す。
【００４６】
さらに他の好ましい実施形態では、Ｂは、メトキシ、フルオロ、クロロ、アミノ又はメチル−カルボニル−アミノ（アセトアミド）により任意選択で置換されたナフチルを表す。
【００４７】
さらに他の好ましい実施形態では、Ｂはフェニル又はナフチルを表す。
【００４８】
さらに他の好ましい実施形態では、Ｂはフェニルを表す。
【００４９】
さらに他の好ましい実施形態では、Ｂはナフチルを表す。
【００５０】
第６の好ましい実施形態では、炭素環基又は複素環基は、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニル及びピリジニルからなる群から選択され、その複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ及びアルキル−カルボニル−アミノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されている。
【００５１】
より好ましい実施形態では、炭素環基又は複素環基は、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニル及びピリジニルからなる群から選択され、その複素環基は、アルコキシ、ハロ、アミノ又はアルキル−カルボニル−アミノにより任意選択で置換されている。
【００５２】
さらにより好ましい実施形態では、炭素環基又は複素環基は、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニル及びピリジニルからなる群から選択され、その複素環基は、メトキシ、フルオロ、クロロ、アミノ又はメチル−カルボニル−アミノ（アセトアミド）により任意選択で置換されている。
【００５３】
最も好ましい実施形態では、本発明のジアザ二環式アリール誘導体は、
８−メチル−３−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（６−フェニル−ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（６−チオフェン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（６−チオフェン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（６−フラン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（６−ピリジン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（６−フラン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニルアミン；
Ｎ−｛３−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
３−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［６−（３−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
２−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニルアミン；
８−メチル−３−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
Ｎ−｛２−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
３−［６−（３−クロロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［６−（４−クロロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［６−（２−クロロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［６−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（５−チオフェン−２−イル−ピリジン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（５−フラン−２−イル−ピリジン−２−イル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（５−チオフェン−３−イル−ピリジン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（５−フラン−３−イル−ピリジン−２−イル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［５−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［５−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［５−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［５−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（５−フェニル−ピリミジン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（５−フェニル−ピラジン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（２−フェニル−ピリミジン−４−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（５−チオフェン−２−イル−ピリジン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（５−チオフェン−３−イル−ピリジン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（６−チオフェン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（６−フラン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（６−チオフェン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；又は
３−（６−フラン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
又はエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、或いは薬剤として許容されるその塩である。
【００５４】
本明細書に記載の２つ以上の実施形態の任意の組合せは、本発明の範囲内にあるものとみなされる。
【００５５】
置換基の定義
本発明に関連して、ハロは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を表す。したがって、トリハロメチル基は、例えば、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基及び類似のトリハロ置換メチル基を表す。
【００５６】
本発明に関連して、アルキル基は、一価で飽和の直鎖又は分枝炭化水素鎖を示す。この炭化水素鎖は、好ましくは１から１８個の炭素原子（Ｃ１〜１８アルキル）、より好ましくは、１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜６アルキル；低級アルキル）を含み、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、３級ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルが含まれる。好ましい実施形態ではアルキルは、Ｃ１〜４アルキル基を表し、ブチル、イソブチル、２級ブチル、及び３級ブチルが含まれる。本発明の他の好ましい実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜３アルキル基を表し、これらは特に、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり得る。
【００５７】
本発明に関連して、シクロアルキル基は、環状アルキル基を示し、好ましくは３〜７個の炭素原子（Ｃ３〜７シクロアルキル）を含み、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。
【００５８】
本発明に関連して、シクロアルキル−アルキル基は、上記に定義したシクロアルキル基を示し、このシクロアルキル基は、上記に定義したアルキル基で置換されている。本発明の好ましいシクロアルキル−アルキル基の例としては、シクロプロピルメチル及びシクロプロピルエチルがある。
【００５９】
本発明に関連して、アルコキシ基は「アルキル−Ｏ−」基を示し、アルキルは上記に定義した通りである。本発明の好ましいアルコキシ基の例としては、メトキシ及びエトキシがある。
【００６０】
本発明に関連して、シアノアルキル基は「−アルキル−ＣＮ」基を示し、アルキルは上記に定義した通りである。
【００６１】
本発明に関連して、アルキル−カルボニル−アミノ基は、「アルキル−ＣＯ−ＮＨ−」基を示し、アルキルは上記に定義した通りである。本発明の好ましいアルキル−カルボニル−アミノ基としては、アセトアミドがある。
【００６２】
本発明に関連して、芳香族単環式又は二環式炭素環基は、単環式又は多環式芳香族炭化水素基を示す。本発明の好ましいアリール基の例としては、フェニル、インデニル、ナフチル、アズレニル、フルオレニル、及びアントラセニルがある。
【００６３】
本発明に関連して、芳香族単環式又は二環式複素環基は、その環構造中に１個又は複数のヘテロ原子を保持している、単環式又は二環式化合物である。「二−及びポリ−複素環基」という用語には、１個又は複数のヘテロ原子を含むベンゾ縮合５及び６員複素環が含まれる。好ましいヘテロ原子としては、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、及び硫黄（Ｓ）がある。
【００６４】
本発明に関連して、５〜６員芳香族単環式複素環は、１個又は複数のヘテロ原子をその環構造中に保持している、５又は６員ヘテロアリールを示す。好ましいヘテロ原子としては、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、及び硫黄（Ｓ）がある。
【００６５】
本発明の好ましい５員ヘテロアリール基としては、フラニル、特にフラン−２−イル又は３−イル；チエニル、特にチエン−２−イル又は３−イル；ピロリル（アゾリル）、特にピロール−２−イル又は３−イル；オキサゾリル、特にオキサゾール−２−イル，４−イル又は５−イル；チアゾリル、特にチアゾール−２−イル，４−イル又は５−イル；イソオキサゾリル、特にイソオキサゾール−３−イル、４−イル又は５−イル；イソチアゾリル、特にイソチアゾール−３−イル、４−イル又は５−イル；オキサジアゾリル、特に１，２，３−オキサジアゾール−４，５−ジイル又は１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル及びチアジアゾリル、特に１，２，３−チアジアゾール−４−イル若しくは５−イル、又は１，３，４−チアジアゾール−２−イルがある。
【００６６】
本発明のより好ましい５員ヘテロアリール基としては、オキサジアゾリル、特に１，２，３−オキサジアゾール−４，５−ジイル又は１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル及びチアジアゾリル、特に１，２，３−チアジアゾール−４−イル若しくは５−イル、又は１，３，４−チアジアゾール−２−イルがある。
【００６７】
本発明の好ましい６員ヘテロアリール基としては、ピリジニル、特にピリド−２−イル、３−イル又は４−イル；及びピラジニル、特にピラジン−２−イル又は３−イルがある。
【００６８】
本発明の好ましい二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、特にインドール−２−イル、５−イル又は６−イル；ベンゾ［ｂ］フラニル、特にベンゾフラン−２−イル、５−イル又は６−イル；ベンゾ［ｂ］チエニル、特にベンゾチエン−２−イル、５−イル又は６−イル；及びベンゾチアゾリル、特にベンゾチアゾール−２−イル、５−イル又は６−イルがある。
【００６９】
薬剤として許容される塩
本発明のジアザ二環式アリール誘導体は、所望の投与に適した任意の形態で提供してよい。適した形態には、本発明の化合物の薬剤として（即ち、生理的に）許容される塩、プレドラッグ又はプロドラッグの形態が含まれる。
【００７０】
薬剤として許容される付加塩の例としては、これに限定することなく、非毒性の無機及び有機酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩等がある。このような塩は、当技術分野でよく知られている及び記載されている手順によって形成することができる。
【００７１】
本発明の化合物の金属塩には、アルカリ金属塩、例えば、カルボキシ基を含む本発明の化合物のナトリウム塩が含まれる。
【００７２】
本発明に関連して、Ｎ含有化合物の「オニウム塩」も、薬剤として許容される塩として企図される。好ましい「オニウム塩」としては、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩、及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩がある。
【００７３】
立体異性体
本発明の化合物は、（＋）及び（−）形並びにラセミの形で存在してよい。これらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体自体は、本発明の範囲内にある。
【００７４】
ラセミ形は、既知の方法及び技術によって光学的対掌体に分割することができる。ジアステレオマー塩を分割する１つの方法は、光学活性な酸を使用し、塩基で処理することによって光学活性なアミン化合物を遊離することである。ラセミ化合物を光学的対掌体に分割する他の方法は、光学活性なマトリックスによるクロマトグラフィーに基づく。これによって、本発明のラセミ化合物は、例えば、ｄ−又はｌ−塩（酒石酸塩、マンデル酸塩、又はカンファースルホン酸塩）の分別晶出によってその光学的対掌体に分割することができる。
【００７５】
本発明の化合物はまた、本発明の化合物と光学活性な活性化カルボン酸、例えば、（＋）又は（−）フェニルアラニン、（＋）又は（−）フェニルグリシン、（＋）又は（−）カンファン酸に由来するカルボン酸との反応によるジアステレオマーアミドの形成によって、或いは、本発明の化合物と光学活性なクロロギ酸塩等との反応によるジアステレオマーカルバミン酸塩の形成によって分割することができる。
【００７６】
光学異性体を分割する他の方法は、当技術分野で既知である。このような方法には、Ｊａｑｕｅｓ Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ Ａ、及びＷｉｌｅｎ Ｓにより「エナンチオマー、ラセミ化合物、及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、ニューヨーク（１９８１）に記載されたものが含まれる。
【００７７】
光学活性な化合物は、光学活性な出発材料から調製することもできる。
【００７８】
（ジアザ二環式アリール誘導体を製造する方法）
本発明のジアザ二環式アリール誘導体は、化学合成の従来の方法、例えば実施例中に記載の方法によって調製することができる。本出願に記載の方法のための出発材料は、知られているか又は市販されている化学薬品から従来の方法によって容易に調製することができる。
【００７９】
また、本発明の１つの化合物は、従来の方法を用いて本発明の他の化合物に変換することができる。
【００８０】
本明細書に記載の反応の最終生成物は、従来の技術、例えば、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等によって単離することができる。
【００８１】
（生物学的活性）
本発明は、コリン作動性受容体、特にニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）に関連する疾患又は障害の治療に有用である、ニコチン性受容体の新規なリガンド及びモジュレータを提供することに関する。本発明の好ましい化合物は、顕著なニコチン性アセチルコリンα７受容体サブタイプ選択性を示す。
【００８２】
本発明の化合物は、特に、ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、及び／又はアロステリックモジュレータであり得る。
【００８３】
その薬理学的プロファイルのために、本発明の化合物は、ＣＮＳに関連する疾患、ＰＮＳに関連する疾患、平滑筋収縮に関連する疾患、内分泌障害、神経変性に関連する疾患、炎症、疼痛、及び化学物質の乱用の中止に起因する禁断症状に関連する疾患のような多様な疾患又は状態の治療に有用である可能性がある。
【００８４】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、中枢神経系に関連する疾患、障害又は状態の治療のために使用される。このような疾患又は障害としては、不安、認知障害、学習障害、記憶障害及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ジルドラトゥーレット症候群、鬱病、躁病、躁鬱病、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、摂食障害、例えば神経性食欲不振症、過食症及び肥満症、ナルコレプシー、侵害受容、ＡＩＤＳ認知症、老人性痴呆症、末梢神経障害、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後症候群、対人恐怖、睡眠障害、仮性認知症ガンザー症候群、月経前症候群、後期黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖、及び時差ぼけがある。
【００８５】
他の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、痙攣性疾患、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、早漏、及び勃起障害を含む平滑筋収縮に関連する疾患、障害又は状態の治療に有用である可能性がある。
【００８６】
さらに他の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、内分泌障害、例えば、甲状腺機能亢進症、クロム親和細胞腫、高血圧症及び不整脈の治療に有用である可能性がある。
【００８７】
さらに他の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、一過性酸素欠乏症及び誘発性神経変性を含む神経変性障害の治療に有用である可能性がある。
【００８８】
さらに他の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、座瘡及び酒さなどの炎症性皮膚障害、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、及び下痢を含む炎症性の疾患、障害又は状態の治療に有用である可能性がある。
【００８９】
さらに他の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、急性、慢性、又は反復性の特徴を持つ、軽度、中等度又は重度の疼痛、片頭痛に起因する疼痛、術後痛、幻肢痛、炎症性疼痛、慢性頭痛、中心性疼痛、神経因性疼痛、糖尿病性神経障害に、治療後神経痛に、又は末梢神経損傷に関連する疼痛の治療に有用である可能性がある。
【００９０】
他の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、糖尿病性神経障害、統合失調症、統合失調症に関連する認知障害又は注意欠陥、或いは鬱病の治療に有用である可能性がある。
【００９１】
最後に、本発明の化合物は、嗜癖物質の使用の中止に起因する禁断症状の治療に有用である可能性がある。このような嗜癖物質としては、タバコなどのニコチン含有製品、オピオイド、例えばヘロイン、コカイン及びモルヒネ、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物、及びアルコールがある。嗜癖物質からの禁断は、一般的には不安及び欲求不満、怒り、不安、集中困難、不穏状態、心拍数の減少及び食欲増進及び体重増加を特徴とする衝撃的な体験となる。
【００９２】
これに関連して、「治療」とは、離脱症状及び禁断の治療、予防、予防及び緩和、並びに嗜癖物質の随意の減少した摂取量の結果となる治療を包含する。
【００９３】
他の態様では、本発明の化合物は、例えば、種々の組織中のニコチン性受容体の同定用及び局在化用診断剤として使用される。
【００９４】
（医薬組成物）
他の態様では、本発明は、本発明のジアザ二環式アリール誘導体の治療有効量を含む新規な医薬組成物を提供する。
【００９５】
本発明の化合物は、治療に使用するために原料化合物の形態で投与してよいが、任意選択で生理的に許容される塩の形態の活性成分を、１種又は複数の補助剤、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、及び／又はその他の通例の薬剤用助剤と共に医薬組成物中に導入することが好ましい。
【００９６】
好ましい実施形態では、本発明は、本発明のジアザ二環式アリール誘導体、又は薬剤として許容されるその塩若しくは誘導体を、１種又は複数の薬剤として許容されるその担体、及び任意選択で、当技術分野で既知であり使用されているその他の治療及び／又は予防用成分と共に含む医薬組成物を提供する。この担体（複数可）は、その製剤の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。
【００９７】
本発明の医薬組成物は、所望の治療に適合する任意の好都合な経路によって投与してよい。投与の好ましい経路には、経口投与、特に、錠剤、カプセル剤、糖衣錠、散剤、液剤の形態、及び非経口投与、特に、皮膚、皮下、筋肉内、静脈内注射が含まれる。本発明の医薬組成物は、任意の当業者によって所望の製剤に適する標準的な方法及び従来の技術の使用により製造することができる。所望の場合は、活性成分が持続放出するようになされた組成物を使用してよい。
【００９８】
配合及び投与のための技術についてのさらなる詳細は、「レミントンの製薬の科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ペンシルバニア州）の最新版に見出される。
【００９９】
実際の用量は、治療する疾患の性質及び重症度により決まり、医師の裁量に任されており、所望の治療効果を生じさせるために本発明の特定の状況に応じて用量を増減させることにより変化させることができる。しかし、単位用量当たり活性成分約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇを含む医薬組成物が、治療の処置に適していると現在考えられる。
【０１００】
活性成分を、１日１回又は数回の用量で投与することができる。ある場合は、満足のいく結果が、０．１μｇ／ｋｇ（静脈内）及び１μｇ／ｋｇ（経口）ほどの低用量で得られることがある。用量範囲の上限は、約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（経口）であると現在考えられている。好ましい範囲は、約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日（静脈内）及び約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日（経口）である。
【０１０１】
（治療法）
本発明のジアザ二環式アリール誘導体は、有用なニコチン性及びモノアミン受容体モジュレータであり、したがって、コリン作動性機能障害に関する一連の疾病、並びにｎＡＣｈＲモジュレータの作用に応答する一連の障害の治療に有用である。
【０１０２】
他の態様では、本発明は、コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に応答する、ヒトを含む動物生体の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は緩和する方法であって、この方法が、本発明のジアザ二環式アリール誘導体の有効量を、これらを必要とするヒトを含む動物生体に投与することを含む方法を提供する。
【０１０３】
好ましい実施形態では、この疾患、障害又は状態は中枢神経系に関する。
【０１０４】
好ましい実施形態では、この疾患、障害又は状態は、不安、認知障害、学習障害、記憶障害及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ジルドラトゥーレット症候群、鬱病、躁病、躁鬱病、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、摂食障害、例えば神経性食欲不振症、過食症及び肥満症、ナルコレプシー、侵害受容、ＡＩＤＳ認知症、老人性痴呆症、末梢神経障害、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後症候群、対人恐怖、睡眠障害、仮性認知症ガンザー症候群、月経前症候群、後期黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖、及び時差ぼけである。
【０１０５】
他の好ましい実施形態では、この疾患、障害又は状態は、痙攣性疾患、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、早漏、及び勃起障害を含む、平滑筋収縮に関連する。
【０１０６】
第３の好ましい実施形態では、この疾患、障害又は状態は、内分泌系、例えば、甲状腺機能亢進症、クロム親和細胞腫、高血圧症及び不整脈に関連する。
【０１０７】
第４の好ましい実施形態では、この疾患、障害又は状態は、一過性酸素欠乏症及び誘発性神経変性を含む神経変性障害である。
【０１０８】
第６の好ましい実施形態では、この疾患、障害又は状態は、座瘡及び酒さなどの炎症性皮膚障害、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、及び下痢を含む炎症性障害である。
【０１０９】
第７の好ましい実施形態では、この疾患、障害又は状態は、急性、慢性、又は反復性の特徴を持つ軽度、中等度又は重度の疼痛、並びに片頭痛に起因する疼痛、術後痛、幻肢痛である。
【０１１０】
第８の好ましい実施形態では、この疾患、障害又は状態は、タバコなどのニコチン含有製品、オピオイド、例えばヘロイン、コカイン及びモルヒネ、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物、及びアルコールを含む、嗜癖物質の使用の中止に起因する禁断症状に関連する。
【０１１１】
適当な用量は、通常、投与の厳密な方式、投与される形態、投与の対象となる適応症、当該患者及び当該患者の体重、及びさらに担当する医師又は獣医の好み及び経験に応じて、１日当たり０．１〜１０００ミリグラム、１日当たり１０〜５００ミリグラム、特に１日当たり３０〜１００ミリグラムの範囲にあると現在考えられている。
【０１１２】
ある場合は、満足のいく結果が０．００５ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び０．０１ｍｇ／ｋｇ（経口）もの低い用量で得られる。用量の範囲の上限は、約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（経口）である。好ましい範囲は、約０．００１〜約１ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（経口）である。
【０１１３】
（実施例）
本発明を以下の実施例を参照して例示するが、これは、決して特許請求する本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【０１１４】
（調製例）
空気不安定性の試薬又は中間体が関与するすべての反応は、窒素下及び無水溶媒中で実施した。後処理において乾燥剤として硫酸マグネシウムを使用し、溶媒は減圧下で蒸発した。
【０１１５】
ｃｉｓ−１−メチルピロリジン−２，５−ジカルボン酸ジエチル（中間化合物）
ｍｅｚｏ−２，５−ジブロモアジピン酸ジエチル（１０１．７ｇ、０．２８３モル）をＴＨＦ（４００ｍｌ）中にアルゴン下で加熱することによって溶解し、次いで０℃に冷却した。得られた溶液に、予め冷却したメチルアミン（２７．３ｇ、０．８８モル）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。分離された結晶物質をろ過して除去し、ろ液を濃縮し、残渣を、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル４：１を用いたシリカゲルカラム（長さ１０ｃｍ）によるクロマトグラフィーにかけて、５８．９ｇ（９１％）を得た。
【０１１６】
【化３】
【０１１７】
３−ベンジル−８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオン（中間化合物）
ｃｉｓ−１−メチルピロリジン−２，５−ジカルボン酸ジエチル（７４．８ｇ、０．３８３モル）のキシレン（１５０ｍｌ）溶液にベンジルアミン（４１．０ｇ、０．３８３モル）を添加し、混合物を１６時間還流加熱した。減圧下でキシレンを除去し、残渣を２２０℃で１８時間加熱した。得られた粗生成物を、１８０℃及び０．１ミリバールで蒸留するためにＢｕｃｈｉオーブンにより少しずつ（３０〜４０ｇ）蒸留し、第１留分を回収した（約１時間後）。最初の留分を組み合わせ、ヘキサンと酢酸エチル１：１の混合物から結晶化して、３０．６（３４％）を得た。
【０１１８】
【化４】
【０１１９】
３−ベンジル−８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（中間化合物）
３−ベンジル−８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオン（２８．３ｇ、０．１１６モル）の無水ジオキサン（２００ｍｌ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（７．６ｇ、０．２モル）を添加し、混合物をアルゴン下で１８時間沸騰した。次いで、水（７．５ｍｌ）とジオキサン（４０ｍｌ）の混合物を、この反応混合物に滴下した。この懸濁液を２０分間混合し、高密度ガラスフィルターを通してろ過した。ろ液を蒸発し、残渣を１２０℃及び０．１ミリバールで蒸留するためにＢｕｃｈｉオーブンにより蒸留した。収量１７．６ｇ（７０％）。
【０１２０】
【化５】
【０１２１】
８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（中間化合物）
３−ベンジル−８−メチル−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタン（１７．６ｇ、０．０８モル）のメタノール（５０ｍｌ）溶液をアルゴンにより脱気したものに、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を添加し、反応混合物中に水素を２４時間通した。この触媒をろ過して除去し、ろ液を蒸発させ、残渣を１００℃及び０．１ミリバールで蒸留するために、Ｂｕｃｈｉオーブンにより蒸留した。収量８．５ｇ（８５％）。
【０１２２】
【化６】
【０１２３】
中間化合物の調製に関する参考文献
【０１２４】
２−クロロ−５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール（中間化合物）
２−アミノ−５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール硫酸塩（２５．１２ｇ、１４２ミリモル）を濃塩酸（３００ｍｌ）中で０℃で撹拌した。亜硝酸ナトリウム（１２．７ｇ、１８４ミリモル）を１０分間かけて添加した。反応混合物を５０℃で１５時間撹拌した。塩酸は蒸発させた。水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ、２５０ｍｌ）を添加し、沈殿をろ過した。溶媒として酢酸エチルを用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーにより、純粋な生成物を得た。収量１５．５ｇ（５６％）。
【０１２５】
方法Ａ
８−メチル−３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン遊離塩基（化合物Ａ１）
８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（２．０ｇ、１５．８ミリモル）と３−クロロ−６−フェニルピリダジン（３．０ｇ、１５．８ミリモル）の混合物を１２０℃で２．５時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、５０ｍｌ）を添加し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した（２×５０ｍｌ）。溶媒としてジクロロメタン、１０％メタノール及び１％アンモニア水を用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーにより、表記化合物を結晶性固体として得た。収量１．５ｇ（６８％）。融点１５１℃。
【０１２６】
８−メチル−３−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンフマル酸塩（化合物Ａ２）
を、８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン及び２−クロロ−５−フェニル−１，３，４−チアジアゾールから方法Ａに従って調製した。フマル酸で飽和したジエチルエーテルとメタノール混合物（９：１）を添加することによって、対応する塩を得た。融点１９２〜２００℃。
【０１２７】
２−メルカプトベンジル−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール（中間化合物）
５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−チオール（２５．２ｇ、１４１ミリモル）、トリエチルアミン（１９．７ｍｌ、１４１ミリモル）及びエタノール（２５０ｍｌ）の混合物に、臭化ベンジル（１６．８ｍｌ、１４１ミリモル）を室温で１０分間かけて添加した。混合物を室温で３時間撹拌させた。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２５０ｍｌ）を添加し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した（２×２００ｍｌ）。溶媒としてジクロロメタン、１０％メタノール及び１％アンモニア水を用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーにより、表記化合物を油として得た。収量３４．２ｇ（９０％）。
【０１２８】
方法Ｂ
８−メチル−３−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンフマル酸塩（化合物Ｂ１）
８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（０．２８ｇ、２．２３ミリモル）と２−メルカプトベンジル−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール（０．６０ｇ、２．２３ミリモル）の混合物を１２０℃で２．５時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２０ｍｌ）を添加し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した（２×２０ｍｌ）。溶媒としてジクロロメタン、１０％メタノール及び１％アンモニア水を用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーより、この化合物を結晶性固体として得た。フマル酸で飽和したジエチルエーテルとメタノール混合物（９：１）を添加することによって、対応する塩を得た。収量０．１６ｇ（１９％）。融点１７０〜１９１℃。
【０１２９】
方法Ｃ
３−（６−ブロモ−ピリダジン−３−イル）−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン遊離塩基（中間化合物）
３，６−ジブロモピリダジン（１３．０ｇ、５４．６ミリモル）、８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（６．９ｇ、５４．６ミリモル）及びジオキサン（１００ｍｌ）の混合物を室温で１５時間、続いて７０℃で１２時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１００ｍｌ）を添加し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した（２×１００ｍｌ）。溶媒としてジクロロメタン、１０％メタノール及び１％アンモニア水を用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーにより、この化合物を結晶性固体として得た。融点１１８．５〜１１９．５℃。
【０１３０】
３−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンフマル酸塩（中間化合物）
を方法Ｃに従って調製した。融点１８２．３℃。
【０１３１】
方法Ｄ
８−メチル−３−（６−フェニル−ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンフマル酸塩（化合物Ｄ１）
３−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１．０ｇ、３．４５ミリモル）、フェニルトリメチルスズ（１．７１ｇ、７．０９ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１２４ｍｇ、０．１７７ミリモル）とジオキサン（２０ｍｌ）の混合物を還流で１５時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ、１Ｍ）を添加し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した（２×５０ｍｌ）。溶媒としてジクロロメタン、１０％メタノール及び１％アンモニア水を用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーにより、この化合物を結晶性固体として得た。フマル酸で飽和したジエチルエーテルとメタノール混合物（９：１）を添加することによって、対応する塩を得た。融点１５９〜１６０℃。
【０１３２】
方法Ｅ
８−メチル−３−（６−チオフェン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン遊離塩基（化合物Ｅ１）
３−（６−ブロモ−ピリダジン−３−イル）−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（０．５０ｇ、１．７７ミリモル）、チオフェンボロン酸（３３９ｍｇ、２．６５ミリモル）、パラダサイクル（３３ｍｇ、０．０３５ミリモル）、１，３−プロパンジオール（４０３ｍｇ、５．３０ミリモル）、炭酸カリウム（７３２ｍｇ、５．３ミリモル）、水（２．６５ｍｌ）及び１，２−ジメトキシエタン（２５ｍｌ）の混合物を還流で１５時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２０ｍｌ）を添加し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した（２×２０ｍｌ）。溶媒としてジクロロメタン、１０％メタノール及び１％アンモニア水を用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーにより、この化合物を結晶性固体として得た。融点１５６℃。
【０１３３】
８−メチル−３−（６−チオフェン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン遊離塩基（化合物Ｅ２）
を方法Ｅに従って調製した。融点１７２〜１７３℃。
【０１３４】
３−（６−フラン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン遊離塩基（化合物Ｅ３）
を方法Ｅに従って調製した。融点１４４℃。
【０１３５】
８−メチル−３−（６−ピリジン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン遊離塩基（化合物Ｅ４）
を方法Ｅに従って調製した。融点１３１〜１３３℃。
【０１３６】
３−（６−フラン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン遊離塩基（化合物Ｅ５）
を方法Ｅに従って調製した。融点１５２℃。
【０１３７】
３−［６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン遊離塩基（化合物Ｅ６）
を方法Ｅに従って調製した。融点１５４〜１５５℃。
【０１３８】
３−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ピリダジン−３イル］−フェニルアミン遊離塩基（化合物Ｅ７）
を方法Ｅに従って調製した。融点１６４℃。
【０１３９】
Ｎ−｛３−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド遊離塩基（化合物Ｅ８）
を方法Ｅに従って調製した。融点７４℃。
【０１４０】
３−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン遊離塩基（化合物Ｅ９）
を方法Ｅに従って調製した。融点１５２℃。
【０１４１】
３−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン遊離塩基（化合物Ｅ１０）
を方法Ｅに従って調製した。融点１６４〜１６５℃。
【０１４２】
３−［６−（３−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン遊離塩基（化合物Ｅ１１）
を方法Ｅに従って調製した。融点１４９〜１５０℃。
【０１４３】
２−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニルアミンフマル酸塩（化合物Ｅ１２）
を方法Ｅに従って調製した。融点１８６〜１９５℃。
【０１４４】
８−メチル−３−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン遊離塩基（化合物Ｅ１３）
を３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンから方法Ｅに従って調製した。融点１１０．５℃。
【０１４５】
３−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン遊離塩基（化合物Ｅ１４）
を方法Ｅに従って調製した。融点１７０〜１７２℃。
【０１４６】
３−［６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン遊離塩基（化合物Ｅ１５）
を方法Ｅに従って調製した。融点９２〜９７℃。
【０１４７】
Ｎ−｛２−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミドフマル酸塩（化合物Ｅ１６）
を方法Ｅに従って調製した。融点２１９〜２２２℃。
【０１４８】
３−［６−（３−クロロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン遊離塩基（化合物Ｅ１７）
を方法Ｅに従って調製した。融点１５９℃。
【０１４９】
３−［６−（４−クロロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン遊離塩基（化合物Ｅ１８）
を方法Ｅに従って調製した。融点１８０℃。
【０１５０】
３−［６−（２−クロロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンフマル酸塩（化合物Ｅ１９）
を方法Ｅに従って調製した。融点１９２〜２００℃。
【０１５１】
３−［６−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンフマル酸塩（化合物Ｅ２０）
を方法Ｅに従って調製した。融点２４２℃。
【０１５２】
以下の化合物を方法Ｅに従って調製する：
８−メチル−３−（５−チオフェン−２−イル−ピリジン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（５−フラン−２−イル−ピリジン−２−イル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（５−チオフェン−３−イル−ピリジン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（５−フラン−３−イル−ピリジン−２−イル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［５−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［５−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［５−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［５−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（５−フェニル−ピリミジン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（５−フェニル−ピラジン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（２−フェニル−ピリミジン−４−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（５−チオフェン−２−イル−ピリジン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（５−チオフェン−３−イル−ピリジン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（６−チオフェン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（６−フラン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（６−チオフェン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；及び
３−（６−フラン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン。
【実施例２】
【０１５３】
（ラット脳における３Ｈ−α−ブンガロトキシン結合のｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害）
この実施例では、本発明の化合物のニコチン性受容体のα７−サブタイプへの結合の親和力を決定する。
【０１５４】
α−ブンガロトキシンは、コブラ科（Ｅｌａｐｉｄａｅ）ヘビ、アマガサヘビ（Ｂｕｎｇａｒｕｓ ｍｕｌｔｉｃｉｎｃｔｕｓ）の毒液から単離されたペプチドである。これは神経及び神経筋のニコチン性受容体に高い親和力を有し、強力なアンタゴニストとして作用する。
【０１５５】
３Ｈ−α−ブンガロトキシンは、脳中に見出されるα７サブユニットアイソフォーム及び神経筋接合部中のα１アイソフォームによって形成されたニコチン性アセチルコリン受容体を標識する。
【０１５６】
組織調製物
調製は０〜４℃で実施する。雄のウイスターラット（１５０〜２５０ｇ）から得られた大脳皮質をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用いて、１１８ｍＭ ＮａＣｌ、４．８ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ４及び２．５ｍＭ ＣａＣｌ２を含有する２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．５）１５ｍｌ中で１０秒間ホモジナイズする。この組織懸濁液を２７，０００×ｇで１０分間遠心分離にかける。上澄み液を捨て、ペレットを新しい緩衝液２０ｍｌ中で２７，０００×ｇ１０分間の遠心分離によって２回洗浄し、次いで、最終ペレットを０．０１％ＢＳＡを含有する新しい緩衝液（原組織１ｇ当たり３５ｍｌ）中に再懸濁し、結合アッセイに使用する。
【０１５７】
アッセイ
ホモジネートの５００μｌのアリコートを、２５μｌの試験溶液及び２５μｌの３Ｈ−α−ブンガロトキシン（最終濃度、２ｎＭ）に加えて混合し、３７℃で２時間インキュベートする。非特異的結合を（−）−ニコチン（最終濃度、１ｍＭ）を用いて測定する。インキュベーション後、試料を０．０５％ＰＥＩを含有する氷冷Ｈｅｐｅｓ緩衝液５ｍｌに加え、吸引下のＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター（０．１％ＰＥＩ中に少なくとも６時間予め浸漬した）上に直接注ぎ、直ちに氷冷緩衝液２×５ｍｌで洗浄する。
【０１５８】
フィルター上の放射能量を従来の液体シンチレーション計数法によって測定する。特異的結合は、総結合−非特異的結合である。
【０１５９】
試験値はＩＣ５０（３Ｈ−α−ブンガロトキシンの特異的結合を５０％だけ阻害するこの試験物質の濃度）として示される。
【０１６０】
当初から化合物Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ５、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９及びＥ１１をこのアッセイにかけ、これらすべてはマイクロモル未満（即ち、＜１μＭ）の濃度の結果を示した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体におけるコリン作動性リガンド、並びにモノアミン受容体及び輸送体のモジュレータであることが分かった新規なジアザ二環式アリール誘導体に関する。その薬理学的プロファイルのために、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関連するものなど多様な疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症、疼痛、及び化学物質乱用の中止に起因する禁断症状に関連する疾患又は障害の治療に有用である可能性がある。
【背景技術】
【０００２】
内因性コリン作動性神経伝達物質、アセチルコリンは、２種のコリン作動性受容体、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）及びニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）を介して生物学的作用を及ぼす。
【０００３】
ムスカリン性アセチルコリン受容体は、記憶及び認知に重要な脳領域中で、ニコチン性アセチルコリン受容体より量的に優位を占めることが十分に証明されているので、記憶に関連する障害の治療用薬剤の開発を目的とするより多くの研究が、ムスカリン性アセチルコリン受容体モジュレータの合成に集中している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、最近ｎＡＣｈＲモジュレータの開発に関心が高まっている。いくつかの疾患は、コリン作動系の変性、即ち、アルツハイマー病タイプの老人性認知症血管性痴呆及びアルコール依存症に直接関連する器質性脳損傷疾患による認知障害に関係する。実際、いくつかのＣＮＳ障害は、コリン作動性欠損、ドーパミン作動性欠損、アドレナリン作動性欠損又はセロトニン作動性欠損に起因することがある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、コリン作動性受容体、特にニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）、セロトニン受容体（５−ＨＴＲ）、ドーパミン受容体（ＤＡＲ）及びノルエピネフリン受容体（ＮＥＲ）に関連する疾患又は障害の治療に有用である、ニコチン性及び／又はモノアミン受容体のモジュレータ、並びにセロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）及びノルエピネフリン（ＮＥ）に対する生体アミン輸送体の新規なモジュレータを提供することに関する。
【０００６】
その薬理学的プロファイルのために、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関連するものなど多様な疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症、疼痛、及び化学物質の乱用の中止に起因する禁断症状に関連する疾患又は障害の治療に有用である可能性がある。
【０００７】
本発明の化合物は、種々の診断方法において診断用手段又は監視剤としても、特にｉｎ ｖｉｖｏ受容体画像化（ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ）用に有用であり、これらは標識されているか又は標識されていない形態で使用してよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
第１の態様では、本発明は、式Ｉ
【化１】
の新規なジアザ二環式アリール誘導体、任意のそのエナンチオマー若しくはそのエナンチオマーの任意の混合物、又は薬剤として許容されるその塩
［式中、
Ｒ’は、水素又はアルキルを表し、
Ａは、フェニル、フラニル、チエニル、セレノフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択される芳香族単環式基を表し、
Ｂは、芳香族単環式又は二環式の炭素環基又は複素環基を表し、その炭素環基又は複素環基が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ及びアルキル−カルボニル−アミノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されている］を提供する。
【０００９】
第２の態様では、本発明は、本発明のジアザ二環式アリール誘導体、又は薬剤として許容されるその付加塩の治療有効量を、薬剤として許容される少なくとも１種の担体又は希釈剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
他の態様では、本発明は、コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に応答する、ヒトを含む哺乳動物の疾患又は障害又は状態を治療、予防又は緩和する医薬組成物／薬物の製造のための、本発明のジアザ二環式アリール誘導体、又は薬剤として許容されるその付加塩の使用に関する。
【００１１】
最後の態様では、本発明は、コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に応答する、ヒトを含む動物生体の疾患、障害又は状態を治療、予防又は緩和する方法であって、その方法が、それを必要とする動物生体に本発明のジアザ二環式アリール誘導体の治療有効量を投与するステップを含む方法を提供する。
【００１２】
本発明のその他の目的は、当業者であれば以下の詳細な説明及び実施例から明らかであろう。
【００１３】
（ジアザ二環式アリール誘導体）
第１の態様において、新規な３、８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンアリール誘導体を提供する。本発明のジアザ二環式アリール誘導体は、一般式Ｉ、
【化２】
任意のそのエナンチオマー若しくはそのエナンチオマーの任意の混合物、又は薬剤として許容されるその塩
［式中、
Ｒ’は、水素又はアルキルを表し、
Ａは、フェニル、フラニル、チエニル、セレノフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択される芳香族単環式基を表し、
Ｂは、芳香族単環式又は二環式の炭素環基又は複素環基を表し、その炭素環基又は複素環基が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ及びアルキル−カルボニル−アミノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されている］で表すことができる。
【００１４】
好ましい実施形態では、本発明のジアザ二環式アリール誘導体は、３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン又は８−メチル−３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンでない。
【００１５】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ’は、水素又はアルキルを表す。
【００１６】
より好ましい実施形態では、Ｒ’は水素を表す。
【００１７】
より好ましい実施形態では、Ｒ’はアルキルを表す。
【００１８】
より好ましい実施形態では、Ｒ’は、メチル又はエチルを表す。
【００１９】
本発明の第３の好ましい実施形態では、Ａは、フェニル、フラニル、チエニル、セレノフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択される芳香族単環式基を表す。
【００２０】
より好ましい実施形態では、Ａは、フラニル、チエニル、セレノフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択される芳香族複素環基を表す。
【００２１】
より好ましい実施形態では、Ａは、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル又はピリダジニルを表す。
【００２２】
より好ましい実施形態では、Ａは、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルを表す。
【００２３】
より好ましい実施形態では、Ａは、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、又はピリダジニルを表す。
【００２４】
他の好ましい実施形態では、Ａは、オキサジアゾリル、特に１，３，４−オキサジアゾリルを表す。
【００２５】
他の好ましい実施形態では、Ａは、チアジアゾリル、特に１，３，４−チアジアゾリルを表す。
【００２６】
他の好ましい実施形態では、Ａは、ピリジニル、特にピリジン−２，５−ジイル又はピリジン−２，６−ジイルを表す。
【００２７】
他の好ましい実施形態では、Ａは、ピリダジニル、特にピリダジン−３，６−ジイルを表す。
【００２８】
他の好ましい実施形態では、Ａは、ピリミジニル、特にピリミジン−２，４−ジイル又はピリミジン−２，５−ジイルを表す。
【００２９】
他の好ましい実施形態では、Ａは、ピラジニル、特にピラジン−２，５−ジイルを表す。
【００３０】
他の好ましい実施形態では、Ａは、チアゾリル、特にチアゾール−２，５−ジイルを表す。
【００３１】
本発明の第４の好ましい実施形態では、Ｂは、芳香族単環式又は二環式の炭素環基又は複素環基を表し、その炭素環基又は複素環基が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ及びアルキル−カルボニル−アミノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されている。
【００３２】
より好ましい実施形態では、Ｂは、芳香族単環式又は二環式の炭素環基又は複素環基を表し、その炭素環基又は複素環基が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ及びニトロからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されている。
【００３３】
さらにより好ましい実施形態では、Ｂは、フラニル、チエニル及びピリジニルからなる群から選択される芳香族単環式複素環基を表し、その複素環基が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ及びアルキル−カルボニル−アミノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されている。
【００３４】
さらにより好ましい実施形態では、Ｂは、フラニル、チエニル及びピリジニルからなる群から選択される芳香族単環式複素環基を表す。
【００３５】
さらに他の好ましい実施形態では、Ｂは、フラニル、特にフラン−２−イル又はフラン−３−イルを表す。
【００３６】
さらに他の好ましい実施形態では、Ｂは、チエニル、特にチエン−２−イル又はチエン−３−イルを表す。
【００３７】
さらに他の好ましい実施形態では、Ｂは、ピリジニル、特にピリジン−２−イル又はピリジン−３−イルを表す。
【００３８】
第５の好ましい実施形態では、Ｂはフェニル又はナフチルを表し、その炭素環基が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ及びアルキル−カルボニル−アミノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されている。
【００３９】
より好ましい実施形態では、Ｂはフェニル又はナフチルを表し、その炭素環基が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ及びニトロからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されている。
【００４０】
さらにより好ましい実施形態では、Ｂはフェニル又はナフチルを表し、その炭素環基が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ及びアルキル−カルボニル−アミノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されている。
【００４１】
さらにより好ましい実施形態では、Ｂはフェニルを表し、その炭素環基が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ及びニトロからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されている。
【００４２】
さらにより好ましい実施形態では、Ｂは、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ又はアルキル−カルボニル−アミノにより任意選択で置換されたフェニル又はナフチルを表す。
【００４３】
他の好ましい実施形態では、Ｂは、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、アミノ又はアルキル−カルボニル−アミノにより任意選択で置換されたフェニル又はナフチルを表す。
【００４４】
さらに他の好ましい実施形態では、Ｂは、アルコキシ、ハロ、アミノ又はアルキル−カルボニル−アミノにより任意選択で置換されたフェニル又はナフチルを表す。
【００４５】
さらに他の好ましい実施形態では、Ｂは、メトキシ、フルオロ、クロロ、アミノ又はメチル−カルボニル−アミノ（アセトアミド）により任意選択で置換されたフェニル又はナフチルを表す。
【００４６】
さらに他の好ましい実施形態では、Ｂは、メトキシ、フルオロ、クロロ、アミノ又はメチル−カルボニル−アミノ（アセトアミド）により任意選択で置換されたナフチルを表す。
【００４７】
さらに他の好ましい実施形態では、Ｂはフェニル又はナフチルを表す。
【００４８】
さらに他の好ましい実施形態では、Ｂはフェニルを表す。
【００４９】
さらに他の好ましい実施形態では、Ｂはナフチルを表す。
【００５０】
第６の好ましい実施形態では、炭素環基又は複素環基は、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニル及びピリジニルからなる群から選択され、その複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ及びアルキル−カルボニル−アミノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されている。
【００５１】
より好ましい実施形態では、炭素環基又は複素環基は、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニル及びピリジニルからなる群から選択され、その複素環基は、アルコキシ、ハロ、アミノ又はアルキル−カルボニル−アミノにより任意選択で置換されている。
【００５２】
さらにより好ましい実施形態では、炭素環基又は複素環基は、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニル及びピリジニルからなる群から選択され、その複素環基は、メトキシ、フルオロ、クロロ、アミノ又はメチル−カルボニル−アミノ（アセトアミド）により任意選択で置換されている。
【００５３】
最も好ましい実施形態では、本発明のジアザ二環式アリール誘導体は、
８−メチル−３−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（６−フェニル−ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（６−チオフェン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（６−チオフェン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（６−フラン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（６−ピリジン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（６−フラン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニルアミン；
Ｎ−｛３−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
３−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［６−（３−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
２−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニルアミン；
８−メチル−３−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
Ｎ−｛２−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
３−［６−（３−クロロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［６−（４−クロロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［６−（２−クロロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［６−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（５−チオフェン−２−イル−ピリジン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（５−フラン−２−イル−ピリジン−２−イル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（５−チオフェン−３−イル−ピリジン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（５−フラン−３−イル−ピリジン−２−イル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［５−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［５−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［５−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［５−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（５−フェニル−ピリミジン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（５−フェニル−ピラジン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（２−フェニル−ピリミジン−４−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（５−チオフェン−２−イル−ピリジン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（５−チオフェン−３−イル−ピリジン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（６−チオフェン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（６−フラン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（６−チオフェン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；又は
３−（６−フラン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
又はエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、或いは薬剤として許容されるその塩である。
【００５４】
本明細書に記載の２つ以上の実施形態の任意の組合せは、本発明の範囲内にあるものとみなされる。
【００５５】
置換基の定義
本発明に関連して、ハロは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を表す。したがって、トリハロメチル基は、例えば、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基及び類似のトリハロ置換メチル基を表す。
【００５６】
本発明に関連して、アルキル基は、一価で飽和の直鎖又は分枝炭化水素鎖を示す。この炭化水素鎖は、好ましくは１から１８個の炭素原子（Ｃ１〜１８アルキル）、より好ましくは、１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜６アルキル；低級アルキル）を含み、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、３級ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルが含まれる。好ましい実施形態ではアルキルは、Ｃ１〜４アルキル基を表し、ブチル、イソブチル、２級ブチル、及び３級ブチルが含まれる。本発明の他の好ましい実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜３アルキル基を表し、これらは特に、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり得る。
【００５７】
本発明に関連して、シクロアルキル基は、環状アルキル基を示し、好ましくは３〜７個の炭素原子（Ｃ３〜７シクロアルキル）を含み、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。
【００５８】
本発明に関連して、シクロアルキル−アルキル基は、上記に定義したシクロアルキル基を示し、このシクロアルキル基は、上記に定義したアルキル基で置換されている。本発明の好ましいシクロアルキル−アルキル基の例としては、シクロプロピルメチル及びシクロプロピルエチルがある。
【００５９】
本発明に関連して、アルコキシ基は「アルキル−Ｏ−」基を示し、アルキルは上記に定義した通りである。本発明の好ましいアルコキシ基の例としては、メトキシ及びエトキシがある。
【００６０】
本発明に関連して、シアノアルキル基は「−アルキル−ＣＮ」基を示し、アルキルは上記に定義した通りである。
【００６１】
本発明に関連して、アルキル−カルボニル−アミノ基は、「アルキル−ＣＯ−ＮＨ−」基を示し、アルキルは上記に定義した通りである。本発明の好ましいアルキル−カルボニル−アミノ基としては、アセトアミドがある。
【００６２】
本発明に関連して、芳香族単環式又は二環式炭素環基は、単環式又は多環式芳香族炭化水素基を示す。本発明の好ましいアリール基の例としては、フェニル、インデニル、ナフチル、アズレニル、フルオレニル、及びアントラセニルがある。
【００６３】
本発明に関連して、芳香族単環式又は二環式複素環基は、その環構造中に１個又は複数のヘテロ原子を保持している、単環式又は二環式化合物である。「二−及びポリ−複素環基」という用語には、１個又は複数のヘテロ原子を含むベンゾ縮合５及び６員複素環が含まれる。好ましいヘテロ原子としては、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、及び硫黄（Ｓ）がある。
【００６４】
本発明に関連して、５〜６員芳香族単環式複素環は、１個又は複数のヘテロ原子をその環構造中に保持している、５又は６員ヘテロアリールを示す。好ましいヘテロ原子としては、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、及び硫黄（Ｓ）がある。
【００６５】
本発明の好ましい５員ヘテロアリール基としては、フラニル、特にフラン−２−イル又は３−イル；チエニル、特にチエン−２−イル又は３−イル；ピロリル（アゾリル）、特にピロール−２−イル又は３−イル；オキサゾリル、特にオキサゾール−２−イル，４−イル又は５−イル；チアゾリル、特にチアゾール−２−イル，４−イル又は５−イル；イソオキサゾリル、特にイソオキサゾール−３−イル、４−イル又は５−イル；イソチアゾリル、特にイソチアゾール−３−イル、４−イル又は５−イル；オキサジアゾリル、特に１，２，３−オキサジアゾール−４，５−ジイル又は１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル及びチアジアゾリル、特に１，２，３−チアジアゾール−４−イル若しくは５−イル、又は１，３，４−チアジアゾール−２−イルがある。
【００６６】
本発明のより好ましい５員ヘテロアリール基としては、オキサジアゾリル、特に１，２，３−オキサジアゾール−４，５−ジイル又は１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル及びチアジアゾリル、特に１，２，３−チアジアゾール−４−イル若しくは５−イル、又は１，３，４−チアジアゾール−２−イルがある。
【００６７】
本発明の好ましい６員ヘテロアリール基としては、ピリジニル、特にピリド−２−イル、３−イル又は４−イル；及びピラジニル、特にピラジン−２−イル又は３−イルがある。
【００６８】
本発明の好ましい二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、特にインドール−２−イル、５−イル又は６−イル；ベンゾ［ｂ］フラニル、特にベンゾフラン−２−イル、５−イル又は６−イル；ベンゾ［ｂ］チエニル、特にベンゾチエン−２−イル、５−イル又は６−イル；及びベンゾチアゾリル、特にベンゾチアゾール−２−イル、５−イル又は６−イルがある。
【００６９】
薬剤として許容される塩
本発明のジアザ二環式アリール誘導体は、所望の投与に適した任意の形態で提供してよい。適した形態には、本発明の化合物の薬剤として（即ち、生理的に）許容される塩、プレドラッグ又はプロドラッグの形態が含まれる。
【００７０】
薬剤として許容される付加塩の例としては、これに限定することなく、非毒性の無機及び有機酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩等がある。このような塩は、当技術分野でよく知られている及び記載されている手順によって形成することができる。
【００７１】
本発明の化合物の金属塩には、アルカリ金属塩、例えば、カルボキシ基を含む本発明の化合物のナトリウム塩が含まれる。
【００７２】
本発明に関連して、Ｎ含有化合物の「オニウム塩」も、薬剤として許容される塩として企図される。好ましい「オニウム塩」としては、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩、及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩がある。
【００７３】
立体異性体
本発明の化合物は、（＋）及び（−）形並びにラセミの形で存在してよい。これらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体自体は、本発明の範囲内にある。
【００７４】
ラセミ形は、既知の方法及び技術によって光学的対掌体に分割することができる。ジアステレオマー塩を分割する１つの方法は、光学活性な酸を使用し、塩基で処理することによって光学活性なアミン化合物を遊離することである。ラセミ化合物を光学的対掌体に分割する他の方法は、光学活性なマトリックスによるクロマトグラフィーに基づく。これによって、本発明のラセミ化合物は、例えば、ｄ−又はｌ−塩（酒石酸塩、マンデル酸塩、又はカンファースルホン酸塩）の分別晶出によってその光学的対掌体に分割することができる。
【００７５】
本発明の化合物はまた、本発明の化合物と光学活性な活性化カルボン酸、例えば、（＋）又は（−）フェニルアラニン、（＋）又は（−）フェニルグリシン、（＋）又は（−）カンファン酸に由来するカルボン酸との反応によるジアステレオマーアミドの形成によって、或いは、本発明の化合物と光学活性なクロロギ酸塩等との反応によるジアステレオマーカルバミン酸塩の形成によって分割することができる。
【００７６】
光学異性体を分割する他の方法は、当技術分野で既知である。このような方法には、Ｊａｑｕｅｓ Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ Ａ、及びＷｉｌｅｎ Ｓにより「エナンチオマー、ラセミ化合物、及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、ニューヨーク（１９８１）に記載されたものが含まれる。
【００７７】
光学活性な化合物は、光学活性な出発材料から調製することもできる。
【００７８】
（ジアザ二環式アリール誘導体を製造する方法）
本発明のジアザ二環式アリール誘導体は、化学合成の従来の方法、例えば実施例中に記載の方法によって調製することができる。本出願に記載の方法のための出発材料は、知られているか又は市販されている化学薬品から従来の方法によって容易に調製することができる。
【００７９】
また、本発明の１つの化合物は、従来の方法を用いて本発明の他の化合物に変換することができる。
【００８０】
本明細書に記載の反応の最終生成物は、従来の技術、例えば、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等によって単離することができる。
【００８１】
（生物学的活性）
本発明は、コリン作動性受容体、特にニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）に関連する疾患又は障害の治療に有用である、ニコチン性受容体の新規なリガンド及びモジュレータを提供することに関する。本発明の好ましい化合物は、顕著なニコチン性アセチルコリンα７受容体サブタイプ選択性を示す。
【００８２】
本発明の化合物は、特に、ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、及び／又はアロステリックモジュレータであり得る。
【００８３】
その薬理学的プロファイルのために、本発明の化合物は、ＣＮＳに関連する疾患、ＰＮＳに関連する疾患、平滑筋収縮に関連する疾患、内分泌障害、神経変性に関連する疾患、炎症、疼痛、及び化学物質の乱用の中止に起因する禁断症状に関連する疾患のような多様な疾患又は状態の治療に有用である可能性がある。
【００８４】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、中枢神経系に関連する疾患、障害又は状態の治療のために使用される。このような疾患又は障害としては、不安、認知障害、学習障害、記憶障害及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ジルドラトゥーレット症候群、鬱病、躁病、躁鬱病、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、摂食障害、例えば神経性食欲不振症、過食症及び肥満症、ナルコレプシー、侵害受容、ＡＩＤＳ認知症、老人性痴呆症、末梢神経障害、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後症候群、対人恐怖、睡眠障害、仮性認知症ガンザー症候群、月経前症候群、後期黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖、及び時差ぼけがある。
【００８５】
他の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、痙攣性疾患、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、早漏、及び勃起障害を含む平滑筋収縮に関連する疾患、障害又は状態の治療に有用である可能性がある。
【００８６】
さらに他の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、内分泌障害、例えば、甲状腺機能亢進症、クロム親和細胞腫、高血圧症及び不整脈の治療に有用である可能性がある。
【００８７】
さらに他の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、一過性酸素欠乏症及び誘発性神経変性を含む神経変性障害の治療に有用である可能性がある。
【００８８】
さらに他の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、座瘡及び酒さなどの炎症性皮膚障害、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、及び下痢を含む炎症性の疾患、障害又は状態の治療に有用である可能性がある。
【００８９】
さらに他の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、急性、慢性、又は反復性の特徴を持つ、軽度、中等度又は重度の疼痛、片頭痛に起因する疼痛、術後痛、幻肢痛、炎症性疼痛、慢性頭痛、中心性疼痛、神経因性疼痛、糖尿病性神経障害に、治療後神経痛に、又は末梢神経損傷に関連する疼痛の治療に有用である可能性がある。
【００９０】
他の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、糖尿病性神経障害、統合失調症、統合失調症に関連する認知障害又は注意欠陥、或いは鬱病の治療に有用である可能性がある。
【００９１】
最後に、本発明の化合物は、嗜癖物質の使用の中止に起因する禁断症状の治療に有用である可能性がある。このような嗜癖物質としては、タバコなどのニコチン含有製品、オピオイド、例えばヘロイン、コカイン及びモルヒネ、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物、及びアルコールがある。嗜癖物質からの禁断は、一般的には不安及び欲求不満、怒り、不安、集中困難、不穏状態、心拍数の減少及び食欲増進及び体重増加を特徴とする衝撃的な体験となる。
【００９２】
これに関連して、「治療」とは、離脱症状及び禁断の治療、予防、予防及び緩和、並びに嗜癖物質の随意の減少した摂取量の結果となる治療を包含する。
【００９３】
他の態様では、本発明の化合物は、例えば、種々の組織中のニコチン性受容体の同定用及び局在化用診断剤として使用される。
【００９４】
（医薬組成物）
他の態様では、本発明は、本発明のジアザ二環式アリール誘導体の治療有効量を含む新規な医薬組成物を提供する。
【００９５】
本発明の化合物は、治療に使用するために原料化合物の形態で投与してよいが、任意選択で生理的に許容される塩の形態の活性成分を、１種又は複数の補助剤、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、及び／又はその他の通例の薬剤用助剤と共に医薬組成物中に導入することが好ましい。
【００９６】
好ましい実施形態では、本発明は、本発明のジアザ二環式アリール誘導体、又は薬剤として許容されるその塩若しくは誘導体を、１種又は複数の薬剤として許容されるその担体、及び任意選択で、当技術分野で既知であり使用されているその他の治療及び／又は予防用成分と共に含む医薬組成物を提供する。この担体（複数可）は、その製剤の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。
【００９７】
本発明の医薬組成物は、所望の治療に適合する任意の好都合な経路によって投与してよい。投与の好ましい経路には、経口投与、特に、錠剤、カプセル剤、糖衣錠、散剤、液剤の形態、及び非経口投与、特に、皮膚、皮下、筋肉内、静脈内注射が含まれる。本発明の医薬組成物は、任意の当業者によって所望の製剤に適する標準的な方法及び従来の技術の使用により製造することができる。所望の場合は、活性成分が持続放出するようになされた組成物を使用してよい。
【００９８】
配合及び投与のための技術についてのさらなる詳細は、「レミントンの製薬の科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ペンシルバニア州）の最新版に見出される。
【００９９】
実際の用量は、治療する疾患の性質及び重症度により決まり、医師の裁量に任されており、所望の治療効果を生じさせるために本発明の特定の状況に応じて用量を増減させることにより変化させることができる。しかし、単位用量当たり活性成分約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇを含む医薬組成物が、治療の処置に適していると現在考えられる。
【０１００】
活性成分を、１日１回又は数回の用量で投与することができる。ある場合は、満足のいく結果が、０．１μｇ／ｋｇ（静脈内）及び１μｇ／ｋｇ（経口）ほどの低用量で得られることがある。用量範囲の上限は、約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（経口）であると現在考えられている。好ましい範囲は、約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日（静脈内）及び約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日（経口）である。
【０１０１】
（治療法）
本発明のジアザ二環式アリール誘導体は、有用なニコチン性及びモノアミン受容体モジュレータであり、したがって、コリン作動性機能障害に関する一連の疾病、並びにｎＡＣｈＲモジュレータの作用に応答する一連の障害の治療に有用である。
【０１０２】
他の態様では、本発明は、コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に応答する、ヒトを含む動物生体の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は緩和する方法であって、この方法が、本発明のジアザ二環式アリール誘導体の有効量を、これらを必要とするヒトを含む動物生体に投与することを含む方法を提供する。
【０１０３】
好ましい実施形態では、この疾患、障害又は状態は中枢神経系に関する。
【０１０４】
好ましい実施形態では、この疾患、障害又は状態は、不安、認知障害、学習障害、記憶障害及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ジルドラトゥーレット症候群、鬱病、躁病、躁鬱病、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、摂食障害、例えば神経性食欲不振症、過食症及び肥満症、ナルコレプシー、侵害受容、ＡＩＤＳ認知症、老人性痴呆症、末梢神経障害、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後症候群、対人恐怖、睡眠障害、仮性認知症ガンザー症候群、月経前症候群、後期黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖、及び時差ぼけである。
【０１０５】
他の好ましい実施形態では、この疾患、障害又は状態は、痙攣性疾患、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、早漏、及び勃起障害を含む、平滑筋収縮に関連する。
【０１０６】
第３の好ましい実施形態では、この疾患、障害又は状態は、内分泌系、例えば、甲状腺機能亢進症、クロム親和細胞腫、高血圧症及び不整脈に関連する。
【０１０７】
第４の好ましい実施形態では、この疾患、障害又は状態は、一過性酸素欠乏症及び誘発性神経変性を含む神経変性障害である。
【０１０８】
第６の好ましい実施形態では、この疾患、障害又は状態は、座瘡及び酒さなどの炎症性皮膚障害、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、及び下痢を含む炎症性障害である。
【０１０９】
第７の好ましい実施形態では、この疾患、障害又は状態は、急性、慢性、又は反復性の特徴を持つ軽度、中等度又は重度の疼痛、並びに片頭痛に起因する疼痛、術後痛、幻肢痛である。
【０１１０】
第８の好ましい実施形態では、この疾患、障害又は状態は、タバコなどのニコチン含有製品、オピオイド、例えばヘロイン、コカイン及びモルヒネ、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物、及びアルコールを含む、嗜癖物質の使用の中止に起因する禁断症状に関連する。
【０１１１】
適当な用量は、通常、投与の厳密な方式、投与される形態、投与の対象となる適応症、当該患者及び当該患者の体重、及びさらに担当する医師又は獣医の好み及び経験に応じて、１日当たり０．１〜１０００ミリグラム、１日当たり１０〜５００ミリグラム、特に１日当たり３０〜１００ミリグラムの範囲にあると現在考えられている。
【０１１２】
ある場合は、満足のいく結果が０．００５ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び０．０１ｍｇ／ｋｇ（経口）もの低い用量で得られる。用量の範囲の上限は、約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（経口）である。好ましい範囲は、約０．００１〜約１ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（経口）である。
【０１１３】
（実施例）
本発明を以下の実施例を参照して例示するが、これは、決して特許請求する本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【０１１４】
（調製例）
空気不安定性の試薬又は中間体が関与するすべての反応は、窒素下及び無水溶媒中で実施した。後処理において乾燥剤として硫酸マグネシウムを使用し、溶媒は減圧下で蒸発した。
【０１１５】
ｃｉｓ−１−メチルピロリジン−２，５−ジカルボン酸ジエチル（中間化合物）
ｍｅｚｏ−２，５−ジブロモアジピン酸ジエチル（１０１．７ｇ、０．２８３モル）をＴＨＦ（４００ｍｌ）中にアルゴン下で加熱することによって溶解し、次いで０℃に冷却した。得られた溶液に、予め冷却したメチルアミン（２７．３ｇ、０．８８モル）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。分離された結晶物質をろ過して除去し、ろ液を濃縮し、残渣を、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル４：１を用いたシリカゲルカラム（長さ１０ｃｍ）によるクロマトグラフィーにかけて、５８．９ｇ（９１％）を得た。
【０１１６】
【化３】
【０１１７】
３−ベンジル−８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオン（中間化合物）
ｃｉｓ−１−メチルピロリジン−２，５−ジカルボン酸ジエチル（７４．８ｇ、０．３８３モル）のキシレン（１５０ｍｌ）溶液にベンジルアミン（４１．０ｇ、０．３８３モル）を添加し、混合物を１６時間還流加熱した。減圧下でキシレンを除去し、残渣を２２０℃で１８時間加熱した。得られた粗生成物を、１８０℃及び０．１ミリバールで蒸留するためにＢｕｃｈｉオーブンにより少しずつ（３０〜４０ｇ）蒸留し、第１留分を回収した（約１時間後）。最初の留分を組み合わせ、ヘキサンと酢酸エチル１：１の混合物から結晶化して、３０．６（３４％）を得た。
【０１１８】
【化４】
【０１１９】
３−ベンジル−８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（中間化合物）
３−ベンジル−８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオン（２８．３ｇ、０．１１６モル）の無水ジオキサン（２００ｍｌ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（７．６ｇ、０．２モル）を添加し、混合物をアルゴン下で１８時間沸騰した。次いで、水（７．５ｍｌ）とジオキサン（４０ｍｌ）の混合物を、この反応混合物に滴下した。この懸濁液を２０分間混合し、高密度ガラスフィルターを通してろ過した。ろ液を蒸発し、残渣を１２０℃及び０．１ミリバールで蒸留するためにＢｕｃｈｉオーブンにより蒸留した。収量１７．６ｇ（７０％）。
【０１２０】
【化５】
【０１２１】
８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（中間化合物）
３−ベンジル−８−メチル−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタン（１７．６ｇ、０．０８モル）のメタノール（５０ｍｌ）溶液をアルゴンにより脱気したものに、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を添加し、反応混合物中に水素を２４時間通した。この触媒をろ過して除去し、ろ液を蒸発させ、残渣を１００℃及び０．１ミリバールで蒸留するために、Ｂｕｃｈｉオーブンにより蒸留した。収量８．５ｇ（８５％）。
【０１２２】
【化６】
【０１２３】
中間化合物の調製に関する参考文献
【０１２４】
２−クロロ−５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール（中間化合物）
２−アミノ−５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール硫酸塩（２５．１２ｇ、１４２ミリモル）を濃塩酸（３００ｍｌ）中で０℃で撹拌した。亜硝酸ナトリウム（１２．７ｇ、１８４ミリモル）を１０分間かけて添加した。反応混合物を５０℃で１５時間撹拌した。塩酸は蒸発させた。水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ、２５０ｍｌ）を添加し、沈殿をろ過した。溶媒として酢酸エチルを用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーにより、純粋な生成物を得た。収量１５．５ｇ（５６％）。
【０１２５】
方法Ａ
８−メチル−３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン遊離塩基（化合物Ａ１）
８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（２．０ｇ、１５．８ミリモル）と３−クロロ−６−フェニルピリダジン（３．０ｇ、１５．８ミリモル）の混合物を１２０℃で２．５時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、５０ｍｌ）を添加し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した（２×５０ｍｌ）。溶媒としてジクロロメタン、１０％メタノール及び１％アンモニア水を用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーにより、表記化合物を結晶性固体として得た。収量１．５ｇ（６８％）。融点１５１℃。
【０１２６】
８−メチル−３−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンフマル酸塩（化合物Ａ２）
を、８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン及び２−クロロ−５−フェニル−１，３，４−チアジアゾールから方法Ａに従って調製した。フマル酸で飽和したジエチルエーテルとメタノール混合物（９：１）を添加することによって、対応する塩を得た。融点１９２〜２００℃。
【０１２７】
２−メルカプトベンジル−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール（中間化合物）
５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−チオール（２５．２ｇ、１４１ミリモル）、トリエチルアミン（１９．７ｍｌ、１４１ミリモル）及びエタノール（２５０ｍｌ）の混合物に、臭化ベンジル（１６．８ｍｌ、１４１ミリモル）を室温で１０分間かけて添加した。混合物を室温で３時間撹拌させた。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２５０ｍｌ）を添加し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した（２×２００ｍｌ）。溶媒としてジクロロメタン、１０％メタノール及び１％アンモニア水を用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーにより、表記化合物を油として得た。収量３４．２ｇ（９０％）。
【０１２８】
方法Ｂ
８−メチル−３−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンフマル酸塩（化合物Ｂ１）
８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（０．２８ｇ、２．２３ミリモル）と２−メルカプトベンジル−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール（０．６０ｇ、２．２３ミリモル）の混合物を１２０℃で２．５時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２０ｍｌ）を添加し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した（２×２０ｍｌ）。溶媒としてジクロロメタン、１０％メタノール及び１％アンモニア水を用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーより、この化合物を結晶性固体として得た。フマル酸で飽和したジエチルエーテルとメタノール混合物（９：１）を添加することによって、対応する塩を得た。収量０．１６ｇ（１９％）。融点１７０〜１９１℃。
【０１２９】
方法Ｃ
３−（６−ブロモ−ピリダジン−３−イル）−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン遊離塩基（中間化合物）
３，６−ジブロモピリダジン（１３．０ｇ、５４．６ミリモル）、８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（６．９ｇ、５４．６ミリモル）及びジオキサン（１００ｍｌ）の混合物を室温で１５時間、続いて７０℃で１２時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１００ｍｌ）を添加し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した（２×１００ｍｌ）。溶媒としてジクロロメタン、１０％メタノール及び１％アンモニア水を用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーにより、この化合物を結晶性固体として得た。融点１１８．５〜１１９．５℃。
【０１３０】
３−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンフマル酸塩（中間化合物）
を方法Ｃに従って調製した。融点１８２．３℃。
【０１３１】
方法Ｄ
８−メチル−３−（６−フェニル−ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンフマル酸塩（化合物Ｄ１）
３−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１．０ｇ、３．４５ミリモル）、フェニルトリメチルスズ（１．７１ｇ、７．０９ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１２４ｍｇ、０．１７７ミリモル）とジオキサン（２０ｍｌ）の混合物を還流で１５時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ、１Ｍ）を添加し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した（２×５０ｍｌ）。溶媒としてジクロロメタン、１０％メタノール及び１％アンモニア水を用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーにより、この化合物を結晶性固体として得た。フマル酸で飽和したジエチルエーテルとメタノール混合物（９：１）を添加することによって、対応する塩を得た。融点１５９〜１６０℃。
【０１３２】
方法Ｅ
８−メチル−３−（６−チオフェン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン遊離塩基（化合物Ｅ１）
３−（６−ブロモ−ピリダジン−３−イル）−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（０．５０ｇ、１．７７ミリモル）、チオフェンボロン酸（３３９ｍｇ、２．６５ミリモル）、パラダサイクル（３３ｍｇ、０．０３５ミリモル）、１，３−プロパンジオール（４０３ｍｇ、５．３０ミリモル）、炭酸カリウム（７３２ｍｇ、５．３ミリモル）、水（２．６５ｍｌ）及び１，２−ジメトキシエタン（２５ｍｌ）の混合物を還流で１５時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２０ｍｌ）を添加し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した（２×２０ｍｌ）。溶媒としてジクロロメタン、１０％メタノール及び１％アンモニア水を用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーにより、この化合物を結晶性固体として得た。融点１５６℃。
【０１３３】
８−メチル−３−（６−チオフェン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン遊離塩基（化合物Ｅ２）
を方法Ｅに従って調製した。融点１７２〜１７３℃。
【０１３４】
３−（６−フラン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン遊離塩基（化合物Ｅ３）
を方法Ｅに従って調製した。融点１４４℃。
【０１３５】
８−メチル−３−（６−ピリジン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン遊離塩基（化合物Ｅ４）
を方法Ｅに従って調製した。融点１３１〜１３３℃。
【０１３６】
３−（６−フラン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン遊離塩基（化合物Ｅ５）
を方法Ｅに従って調製した。融点１５２℃。
【０１３７】
３−［６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン遊離塩基（化合物Ｅ６）
を方法Ｅに従って調製した。融点１５４〜１５５℃。
【０１３８】
３−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ピリダジン−３イル］−フェニルアミン遊離塩基（化合物Ｅ７）
を方法Ｅに従って調製した。融点１６４℃。
【０１３９】
Ｎ−｛３−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド遊離塩基（化合物Ｅ８）
を方法Ｅに従って調製した。融点７４℃。
【０１４０】
３−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン遊離塩基（化合物Ｅ９）
を方法Ｅに従って調製した。融点１５２℃。
【０１４１】
３−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン遊離塩基（化合物Ｅ１０）
を方法Ｅに従って調製した。融点１６４〜１６５℃。
【０１４２】
３−［６−（３−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン遊離塩基（化合物Ｅ１１）
を方法Ｅに従って調製した。融点１４９〜１５０℃。
【０１４３】
２−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニルアミンフマル酸塩（化合物Ｅ１２）
を方法Ｅに従って調製した。融点１８６〜１９５℃。
【０１４４】
８−メチル−３−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン遊離塩基（化合物Ｅ１３）
を３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンから方法Ｅに従って調製した。融点１１０．５℃。
【０１４５】
３−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン遊離塩基（化合物Ｅ１４）
を方法Ｅに従って調製した。融点１７０〜１７２℃。
【０１４６】
３−［６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン遊離塩基（化合物Ｅ１５）
を方法Ｅに従って調製した。融点９２〜９７℃。
【０１４７】
Ｎ−｛２−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミドフマル酸塩（化合物Ｅ１６）
を方法Ｅに従って調製した。融点２１９〜２２２℃。
【０１４８】
３−［６−（３−クロロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン遊離塩基（化合物Ｅ１７）
を方法Ｅに従って調製した。融点１５９℃。
【０１４９】
３−［６−（４−クロロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン遊離塩基（化合物Ｅ１８）
を方法Ｅに従って調製した。融点１８０℃。
【０１５０】
３−［６−（２−クロロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンフマル酸塩（化合物Ｅ１９）
を方法Ｅに従って調製した。融点１９２〜２００℃。
【０１５１】
３−［６−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンフマル酸塩（化合物Ｅ２０）
を方法Ｅに従って調製した。融点２４２℃。
【０１５２】
以下の化合物を方法Ｅに従って調製する：
８−メチル−３−（５−チオフェン−２−イル−ピリジン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（５−フラン−２−イル−ピリジン−２−イル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（５−チオフェン−３−イル−ピリジン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（５−フラン−３−イル−ピリジン−２−イル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［５−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［５−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［５−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［５−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（５−フェニル−ピリミジン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（５−フェニル−ピラジン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（２−フェニル−ピリミジン−４−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（５−チオフェン−２−イル−ピリジン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（５−チオフェン−３−イル−ピリジン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（６−チオフェン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（６−フラン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（６−チオフェン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；及び
３−（６−フラン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン。
【実施例２】
【０１５３】
（ラット脳における３Ｈ−α−ブンガロトキシン結合のｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害）
この実施例では、本発明の化合物のニコチン性受容体のα７−サブタイプへの結合の親和力を決定する。
【０１５４】
α−ブンガロトキシンは、コブラ科（Ｅｌａｐｉｄａｅ）ヘビ、アマガサヘビ（Ｂｕｎｇａｒｕｓ ｍｕｌｔｉｃｉｎｃｔｕｓ）の毒液から単離されたペプチドである。これは神経及び神経筋のニコチン性受容体に高い親和力を有し、強力なアンタゴニストとして作用する。
【０１５５】
３Ｈ−α−ブンガロトキシンは、脳中に見出されるα７サブユニットアイソフォーム及び神経筋接合部中のα１アイソフォームによって形成されたニコチン性アセチルコリン受容体を標識する。
【０１５６】
組織調製物
調製は０〜４℃で実施する。雄のウイスターラット（１５０〜２５０ｇ）から得られた大脳皮質をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用いて、１１８ｍＭ ＮａＣｌ、４．８ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ４及び２．５ｍＭ ＣａＣｌ２を含有する２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．５）１５ｍｌ中で１０秒間ホモジナイズする。この組織懸濁液を２７，０００×ｇで１０分間遠心分離にかける。上澄み液を捨て、ペレットを新しい緩衝液２０ｍｌ中で２７，０００×ｇ１０分間の遠心分離によって２回洗浄し、次いで、最終ペレットを０．０１％ＢＳＡを含有する新しい緩衝液（原組織１ｇ当たり３５ｍｌ）中に再懸濁し、結合アッセイに使用する。
【０１５７】
アッセイ
ホモジネートの５００μｌのアリコートを、２５μｌの試験溶液及び２５μｌの３Ｈ−α−ブンガロトキシン（最終濃度、２ｎＭ）に加えて混合し、３７℃で２時間インキュベートする。非特異的結合を（−）−ニコチン（最終濃度、１ｍＭ）を用いて測定する。インキュベーション後、試料を０．０５％ＰＥＩを含有する氷冷Ｈｅｐｅｓ緩衝液５ｍｌに加え、吸引下のＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター（０．１％ＰＥＩ中に少なくとも６時間予め浸漬した）上に直接注ぎ、直ちに氷冷緩衝液２×５ｍｌで洗浄する。
【０１５８】
フィルター上の放射能量を従来の液体シンチレーション計数法によって測定する。特異的結合は、総結合−非特異的結合である。
【０１５９】
試験値はＩＣ５０（３Ｈ−α−ブンガロトキシンの特異的結合を５０％だけ阻害するこの試験物質の濃度）として示される。
【０１６０】
当初から化合物Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ５、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９及びＥ１１をこのアッセイにかけ、これらすべてはマイクロモル未満（即ち、＜１μＭ）の濃度の結果を示した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
［式中、
Ｒ’は、水素又はアルキルを表し、
Ａは、フェニル、フラニル、チエニル、セレノフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択される芳香族単環式基を表し、
Ｂは、芳香族単環式又は二環式の炭素環基又は複素環基を表し、前記炭素環基又は複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ及びアルキル−カルボニル−アミノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されている］
で表されるジアザ二環式アリール誘導体、任意のそのエナンチオマー若しくはそのエナンチオマーの任意の混合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ’が水素又はアルキルを表す、請求項１に記載のジアザ二環式アリール誘導体。
【請求項３】
Ｒ’がアルキルを表す、請求項２に記載のジアザ二環式アリール誘導体。
【請求項４】
Ａが、フェニル、フラニル、チエニル、セレノフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択される芳香族単環式基を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載のジアザ二環式アリール誘導体。
【請求項５】
Ａが、フラニル、チエニル、セレノフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択される芳香族複素環基を表す、請求項４に記載のジアザ二環式アリール誘導体。
【請求項６】
Ａが、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルを表す、請求項５に記載のジアザ二環式アリール誘導体。
【請求項７】
Ｂが、芳香族単環式又は二環式の炭素環基又は複素環基を表し、前記炭素環基又は複素環基が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ及びアルキル−カルボニル−アミノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されている、請求項１〜６のいずれか一項に記載のジアザ二環式アリール誘導体。
【請求項８】
Ｂがフェニル又はナフチルを表し、その炭素環基が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ及びアルキル−カルボニル−アミノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されている、請求項７に記載のジアザ二環式アリール誘導体。
【請求項９】
Ｂが、フェニル又はナフチルを表し、その炭素環基が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ及びアルキル−カルボニル−アミノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されている、請求項８に記載のジアザ二環式アリール誘導体。
【請求項１０】
Ｂが、フェニル又はナフチルを表す、請求項９に記載のジアザ二環式アリール誘導体。
【請求項１１】
８−メチル−３−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（６−フェニル−ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（６−チオフェン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（６−チオフェン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（６−フラン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（６−ピリジン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（６−フラン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニルアミン；
Ｎ｛３−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
３−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［６−（３−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
２−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニルアミン；
８−メチル−３−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
Ｎ−｛２−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
３−［６−（３−クロロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［６−（４−クロロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［６−（２−クロロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［６−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（５−チオフェン−２−イル−ピリジン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（５−フラン−２−イル−ピリジン−２−イル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（５−チオフェン−３−イル−ピリジン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（５−フラン−３−イル−ピリジン−２−イル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［５−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［５−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［５−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［５−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（５−フェニル−ピリミジン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（５−フェニル−ピラジン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（２−フェニル−ピリミジン−４−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（５−チオフェン−２−イル−ピリジン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（５−チオフェン−３−イル−ピリジン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（６−チオフェン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（６−フラン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（６−チオフェン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；又は
３−（６−フラン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
又はエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、或いは薬剤として
許容されるその塩である、請求項１に記載のジアザ二環式アリール誘導体。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載のジアザ二環式アリール誘導体、又は薬剤として許容されるその付加塩の治療有効量を、少なくとも１種の薬剤として許容される担体又は希釈剤と共に含む医薬組成物。
【請求項１３】
コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に応答する、ヒトを含む哺乳動物の疾患又は障害又は状態を治療、予防又は緩和する医薬組成物／薬物の製造のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のジアザ二環式アリール誘導体、又は薬剤として許容されるその付加塩の使用。
【請求項１４】
前記疾患、障害又は状態が、中枢神経系に関連する、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記疾患、障害又は状態が、不安、認知障害、学習障害、記憶障害及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ジルドラトゥーレット症候群、鬱病、躁病、躁鬱病、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、摂食障害、例えば神経性食欲不振症、過食症及び肥満症、ナルコレプシー、侵害受容、ＡＩＤＳ認知症、老人性痴呆症、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後症候群、対人恐怖、睡眠障害、仮性認知症ガンザー症候群、月経前症候群、後期黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖、及び時差ぼけである、請求項１３に記載の使用。
【請求項１６】
前記疾患、障害又は状態が、痙攣性疾患、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、早漏、及び勃起障害を含む平滑筋収縮に関連する、請求項１３に記載の使用。
【請求項１７】
前記疾患、障害又は状態が、甲状腺機能亢進症、クロム親和細胞腫、高血圧症及び不整脈のように、内分泌系に関連する、請求項１３に記載の使用。
【請求項１８】
前記疾患、障害又は状態が、一過性酸素欠乏症及び誘発性神経変性を含む神経変性障害である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１９】
前記疾患、障害又は状態が、座瘡及び酒さなどの炎症性皮膚障害、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、及び下痢を含む炎症性障害である、請求項１３に記載の使用。
【請求項２０】
前記疾患、障害又は状態が、急性、慢性又は反復性の特徴を持つ軽度、中等度又は重度の疼痛、片頭痛に起因する疼痛、術後痛、幻肢痛、炎症性疼痛、慢性頭痛、中心性疼痛、神経因性疼痛、糖尿病性神経障害に、治療後神経痛に、又は末梢神経損傷に関連する疼痛である、請求項１３に記載の使用。
【請求項２１】
前記疾患、障害又は状態が、糖尿病性神経障害、統合失調症、統合失調症に関連する認知障害又は注意欠陥、或いは鬱病である、請求項１３に記載の使用。
【請求項２２】
前記疾患、障害又は状態が、タバコなどのニコチン含有製品、オピオイド、例えばヘロイン、コカイン及びモルヒネ、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物、並びにアルコールを含む、嗜癖物質の使用の中止に起因する禁断症状に関連する、請求項１３に記載の使用。
【請求項２３】
コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に応答する、ヒトを含む動物生体の疾患又は障害又は状態を治療、予防又は緩和する方法であって、それを必要とする動物生体に請求項１〜１１のいずれか一項に記載のジアザ二環式アリール誘導体の治療有効量を投与するステップを含む方法。
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
［式中、
Ｒ’は、水素又はアルキルを表し、
Ａは、フェニル、フラニル、チエニル、セレノフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択される芳香族単環式基を表し、
Ｂは、芳香族単環式又は二環式の炭素環基又は複素環基を表し、前記炭素環基又は複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ及びアルキル−カルボニル−アミノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されている］
で表されるジアザ二環式アリール誘導体、任意のそのエナンチオマー若しくはそのエナンチオマーの任意の混合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ’が水素又はアルキルを表す、請求項１に記載のジアザ二環式アリール誘導体。
【請求項３】
Ｒ’がアルキルを表す、請求項２に記載のジアザ二環式アリール誘導体。
【請求項４】
Ａが、フェニル、フラニル、チエニル、セレノフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択される芳香族単環式基を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載のジアザ二環式アリール誘導体。
【請求項５】
Ａが、フラニル、チエニル、セレノフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択される芳香族複素環基を表す、請求項４に記載のジアザ二環式アリール誘導体。
【請求項６】
Ａが、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルを表す、請求項５に記載のジアザ二環式アリール誘導体。
【請求項７】
Ｂが、芳香族単環式又は二環式の炭素環基又は複素環基を表し、前記炭素環基又は複素環基が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ及びアルキル−カルボニル−アミノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されている、請求項１〜６のいずれか一項に記載のジアザ二環式アリール誘導体。
【請求項８】
Ｂがフェニル又はナフチルを表し、その炭素環基が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ及びアルキル−カルボニル−アミノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されている、請求項７に記載のジアザ二環式アリール誘導体。
【請求項９】
Ｂが、フェニル又はナフチルを表し、その炭素環基が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ及びアルキル−カルボニル−アミノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されている、請求項８に記載のジアザ二環式アリール誘導体。
【請求項１０】
Ｂが、フェニル又はナフチルを表す、請求項９に記載のジアザ二環式アリール誘導体。
【請求項１１】
８−メチル−３−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（６−フェニル−ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（６−チオフェン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（６−チオフェン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（６−フラン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（６−ピリジン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（６−フラン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニルアミン；
Ｎ｛３−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
３−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［６−（３−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
２−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニルアミン；
８−メチル−３−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
Ｎ−｛２−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
３−［６−（３−クロロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［６−（４−クロロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［６−（２−クロロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［６−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（５−チオフェン−２−イル−ピリジン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（５−フラン−２−イル−ピリジン−２−イル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（５−チオフェン−３−イル−ピリジン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（５−フラン−３−イル−ピリジン−２−イル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［５−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［５−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［５−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−［５−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（５−フェニル−ピリミジン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（５−フェニル−ピラジン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（２−フェニル−ピリミジン−４−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（５−チオフェン−２−イル−ピリジン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（５−チオフェン−３−イル−ピリジン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（６−チオフェン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（６−フラン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（６−チオフェン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；又は
３−（６−フラン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
又はエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、或いは薬剤として
許容されるその塩である、請求項１に記載のジアザ二環式アリール誘導体。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載のジアザ二環式アリール誘導体、又は薬剤として許容されるその付加塩の治療有効量を、少なくとも１種の薬剤として許容される担体又は希釈剤と共に含む医薬組成物。
【請求項１３】
コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に応答する、ヒトを含む哺乳動物の疾患又は障害又は状態を治療、予防又は緩和する医薬組成物／薬物の製造のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のジアザ二環式アリール誘導体、又は薬剤として許容されるその付加塩の使用。
【請求項１４】
前記疾患、障害又は状態が、中枢神経系に関連する、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記疾患、障害又は状態が、不安、認知障害、学習障害、記憶障害及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ジルドラトゥーレット症候群、鬱病、躁病、躁鬱病、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、摂食障害、例えば神経性食欲不振症、過食症及び肥満症、ナルコレプシー、侵害受容、ＡＩＤＳ認知症、老人性痴呆症、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後症候群、対人恐怖、睡眠障害、仮性認知症ガンザー症候群、月経前症候群、後期黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖、及び時差ぼけである、請求項１３に記載の使用。
【請求項１６】
前記疾患、障害又は状態が、痙攣性疾患、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、早漏、及び勃起障害を含む平滑筋収縮に関連する、請求項１３に記載の使用。
【請求項１７】
前記疾患、障害又は状態が、甲状腺機能亢進症、クロム親和細胞腫、高血圧症及び不整脈のように、内分泌系に関連する、請求項１３に記載の使用。
【請求項１８】
前記疾患、障害又は状態が、一過性酸素欠乏症及び誘発性神経変性を含む神経変性障害である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１９】
前記疾患、障害又は状態が、座瘡及び酒さなどの炎症性皮膚障害、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、及び下痢を含む炎症性障害である、請求項１３に記載の使用。
【請求項２０】
前記疾患、障害又は状態が、急性、慢性又は反復性の特徴を持つ軽度、中等度又は重度の疼痛、片頭痛に起因する疼痛、術後痛、幻肢痛、炎症性疼痛、慢性頭痛、中心性疼痛、神経因性疼痛、糖尿病性神経障害に、治療後神経痛に、又は末梢神経損傷に関連する疼痛である、請求項１３に記載の使用。
【請求項２１】
前記疾患、障害又は状態が、糖尿病性神経障害、統合失調症、統合失調症に関連する認知障害又は注意欠陥、或いは鬱病である、請求項１３に記載の使用。
【請求項２２】
前記疾患、障害又は状態が、タバコなどのニコチン含有製品、オピオイド、例えばヘロイン、コカイン及びモルヒネ、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物、並びにアルコールを含む、嗜癖物質の使用の中止に起因する禁断症状に関連する、請求項１３に記載の使用。
【請求項２３】
コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に応答する、ヒトを含む動物生体の疾患又は障害又は状態を治療、予防又は緩和する方法であって、それを必要とする動物生体に請求項１〜１１のいずれか一項に記載のジアザ二環式アリール誘導体の治療有効量を投与するステップを含む方法。
【公表番号】特表２００８−５１７０３２（Ｐ２００８−５１７０３２Ａ）
【公表日】平成２０年５月２２日（２００８．５．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３７２６３（Ｐ２００７−５３７２６３）
【出願日】平成１７年１０月１８日（２００５．１０．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０５５３３３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４５７１６
【国際公開日】平成１８年５月４日（２００６．５．４）
【出願人】（５０５３７７２０１）ノイロサーチ アクティーゼルスカブ (135)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年５月２２日（２００８．５．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１０月１８日（２００５．１０．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０５５３３３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４５７１６
【国際公開日】平成１８年５月４日（２００６．５．４）
【出願人】（５０５３７７２０１）ノイロサーチ アクティーゼルスカブ (135)
【Ｆターム（参考）】
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