新規なピペリジン−４−カルボン酸フェニル−アルキル−アミド誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬としてのその使用
本発明は、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬として有用な新規なピペリジン−４−カルボン酸フェニル−アルキル−アミド誘導体に関する。他の態様において、本発明は、治療方法におけるこれらの化合物の使用、及び本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬として有用な新規なピペリジン−４−カルボン酸フェニル−アルキル−アミド誘導体に関する。
【０００２】
他の態様では、本発明は、治療方法におけるこれらの化合物の使用、及び本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
セロトニン選択的再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）は、現在、うつ病及びパニック障害を含めた、いくつかのＣＮＳ障害の治療に効果をもたらす。ＳＳＲＩは、有効で十分な忍容性があり投与が容易であると精神科医及び家庭医によって一般に認識されている。しかし、ＳＳＲＩは、いくつかの望ましくない特徴を伴う。
【０００４】
したがって、セロトニン再取り込み対ノルアドレナリン及びドーパミン再取り込み活性の比など、モノアミン神経伝達物質セロトニン、ドーパミン及びノルアドレナリンの再取り込みに対する活性に関して最適化された薬理学的プロファイルを有する化合物が依然として強く求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の一目的は、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬として活性を示す新規な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化１】
その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩を提供する。式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは下記で定義する通りである。
【０００７】
他の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩を、少なくとも１種の医薬として許容される担体、賦形剤又は希釈剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
他の態様では、本発明は、ヒトを含めた哺乳動物の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための医薬組成物を製造するための、本発明の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩の使用を提供し、疾患、障害又は状態は、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に反応する。
【０００９】
他の態様では、本発明は、ヒトを含めた動物の生体の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための方法に関し、前記障害、疾患又は状態は、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に反応し、この方法は、治療有効量の本発明の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩を、それを必要とするそのような動物の生体に投与するステップを含む。
【００１０】
本発明の他の目的は、当業者には以下の詳細な説明及び実施例から明らかである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化２】
その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩を提供する。
式中、
Ｒａは、水素又はＣ１〜６−アルキルを表し、
Ｒｂは、Ｃ１〜６−アルキル又はＣ３〜７−シクロアルキルを表し、
Ｒｃは、フェニル基を表し、このフェニル基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びＣ１〜６−アルコキシからなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で場合によって置換されている。
【００１２】
本発明の式（Ｉ）中の一実施形態では、Ｒａは水素又はＣ１〜６−アルキルを表し、ＲｂはＣ１〜６−アルキル又はＣ３〜７−シクロアルキルを表し、Ｒｃはフェニル基を表し、フェニル基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びＣ１〜６−アルコキシからなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されている。
【００１３】
本発明の式（Ｉ）中の他の実施形態では、Ｒａは水素又はＣ１〜６−アルキルを表し、ＲｂはＣ１〜６−アルキルを表し、Ｒｃはフェニル基を表し、フェニル基は、ハロ及びトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されている。
【００１４】
本発明の式（Ｉ）中の他の実施形態では、Ｒａは水素を表す。他の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１〜６−アルキルを表し、例えば、メチルを表す。
【００１５】
本発明の式（Ｉ）中の他の実施形態では、Ｒｂは、Ｃ１〜３−アルキルなどのＣ１〜６−アルキルを表す。他の実施形態では、Ｒｂは、メチルを表す。他の実施形態では、Ｒｂはエチルを表す。他の実施形態では、Ｒｂはプロピルを表す。
【００１６】
本発明の式（Ｉ）中の他の実施形態では、Ｒｃは、ハロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されているフェニル基を表す。他の実施形態では、Ｒｃは、ハロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１個の置換基で置換されたフェニル基を表す。他の実施形態では、Ｒｃは、ハロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される３個の置換基で置換されているフェニル基を表す。他の実施形態では、Ｒｃは二置換されたフェニルを表す。他の実施形態では、Ｒｃは、二ハロ置換フェニルを表す。他の実施形態では、Ｒｃは、３，４−二ハロ置換フェニルを表し、ハロは、クロロ及びブロモからなる群から独立に選択される。他の実施形態では、Ｒｃは、ジクロロフェニルを表し、例えば、３，４−ジクロロフェニルを表す。他の実施形態では、Ｒｃは、ジブロモフェニルを表し、例えば、３，４−ジブロモフェニルを表す。
【００１７】
本発明の式（Ｉ）中の他の実施形態では、Ｒａは水素を表し、ＲｂはＣ１〜６−アルキルを表し、Ｒｃは二置換フェニルを表す。
【００１８】
本発明の式（Ｉ）中の他の実施形態では、Ｒａは水素を表し、Ｒｂはエチル又はプロピルを表し、Ｒｃは３，４−二置換フェニルを表し、この置換基は、クロロ及びブロモから独立に選択される。
【００１９】
本発明の式（Ｉ）中の他の実施形態では、ＲａはＣ１〜６−アルキルを表し、ＲｂはＣ１〜６−アルキルを表し、Ｒｃは二置換フェニルを表す。
【００２０】
他の実施形態では、本発明の化合物は、ピペリジン−４−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミド、又は医薬として許容されるその塩である。
【００２１】
他の実施形態では、本発明の化合物は、
ピペリジン−４−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチル−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エチル−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（２，３−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸エチル−（２，３，４−トリクロロ−フェニル）−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（２，５−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−エチル−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（３，４−ジブロモ−フェニル）−エチル−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸エチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−３−ヨード−フェニル）−エチル−アミド；
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミド；
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
又は医薬として許容されるその塩である。
【００２２】
上記の実施形態の２つ以上の任意の組み合わせは、本発明の範囲内とみなされる。
【００２３】
置換基の定義
本明細書及び添付した特許請求の範囲全体において、以下の用語は指定された意味を有する。
【００２４】
本明細書では、「Ｃ１〜６−アルキル」という用語は、例えば、Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルキル、Ｃ３〜６−アルキルなどの１〜６個の炭素原子を有する飽和の、分枝状又は直鎖の炭化水素基を意味する。代表的な実施例は、メチル、エチル、プロピル（例えば、プロパ−１−イル、プロパ−２−イル（又はイソプロピル））、ブチル（例えば、２−メチルプロパ−２−イル（又はｔ−ブチル）、ブタ−１−イル、ブタ−２−イル）、ペンチル（例えば、ペンタ−１−イル、ペンタ−２−イル、ペンタ−３−イル）、２−メチルブタ−１−イル、３−メチルブタ−１−イル、ヘキシル（例えば、ヘキサ−１−イル）などである。
【００２５】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味するものとする。
【００２６】
「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を意味するものとする。
【００２７】
「トリハロメチル」という用語は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、及び類似のトリハロ置換メチル基を意味するものとする。
【００２８】
本明細書では、「Ｃ１〜６−アルコキシ」という用語は、アルキル−Ｏ−基を意味する。代表的な実施例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、１−プロポキシ、２−プロポキシ）、ブトキシ（例えば、１−ブトキシ、２−ブトキシ、２−メチル−２−プロポキシ）、ペントキシ（１−ペントキシ、２−ペントキシ）、ヘキソキシ（１−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ）などである。
【００２９】
「トリハロメトキシ」という用語は、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、及び類似のトリハロ置換メトキシ基を意味するものとする。
【００３０】
本明細書では、「Ｃ３〜７−シクロアルキル」という用語は、例えば、Ｃ３〜４−アルキル、Ｃ３〜５−アルキル、Ｃ３〜６−アルキル、Ｃ３〜７−アルキルなど３〜７個の炭素原子を有する飽和の単環式環状炭素を表す。代表的な実施例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどである。
【００３１】
医薬として許容される塩
本発明の化合物は、所期の投与に適した任意の形態で提供することができる。適当な形態には、医薬として（すなわち、生理的に）許容される塩及び本発明の化合物のプレドラッグ又はプロドラッグの形態が含まれる。
【００３２】
医薬として許容される付加塩の例には、それだけには限らないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコナート、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩などの非毒性の無機酸付加塩及び有機酸付加塩が含まれる。かかる塩は、当技術分野でよく知られ記載される手順によって形成することができる。
【００３３】
本発明の化合物の医薬として許容される陽イオン塩の例は、それだけには限らないが、陰イオン基を含む本発明の化合物のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩、リチウム塩、コリン塩、リシニウム塩及びアンモニウム塩などが含まれる。かかる陽イオン塩は、当技術分野でよく知られ記載される手順によって形成することができる。
【００３４】
本発明の文脈では、Ｎ含有化合物の「オニウム塩」は、医薬として許容される塩としてもまた考えられている。好ましい「オニウム塩」には、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩、及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩が含まれる。
【００３５】
本発明の化合物のプレドラッグ又はプロドラッグの形態の例には、本発明による物質の適当なプロドラッグの例が含まれ、親化合物の１個若しくは複数の反応性の又は誘導体化可能な基で修飾された化合物が含まれる。特に興味があるのは、カルボキシル基、ヒドロキシル基、又はアミノ基で修飾された化合物である。適当な誘導体の例は、エステル又はアミドである。
【００３６】
本発明の化合物は、水、エタノールなどの医薬として許容される溶媒と共に分解性又は非分解性の形態で提供することができる。分解性の形態にはまた、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物などの水和物の形態が含まれる。一般に、分解性の形態は、本発明の目的では、非分解性の形態に等しいとみなされる。
【００３７】
立体異性体
本発明の化合物は、鏡像異性体、ジアステレオマー又はシス−トランス異性体を含めた異なる立体異性の形態で存在し得ることが当業者には認識される。
【００３８】
本発明には、かかるすべての異性体及びラセミ混合物を含めた任意のそれらの混合物が含まれる。
【００３９】
ラセミ体は、既知の方法及び技法によって光学的対掌体に分割することができる。（鏡像異性体中間体を含めた）鏡像異性体化合物を分離する一つの方法は、化合物がキラル酸である場合、光学活性アミンを使用して、ジアステレオマーを遊離し、酸で処理して塩を分割する。ラセミ体を光学的対掌体に分割する他の方法は、光学活性マトリックスのクロマトグラフィに基づいている。したがって、本発明のラセミ化合物は、例えば、Ｄ−若しくはＬ−（酒石酸、マンデル酸、又は樟脳スルホン酸）塩の分別再結晶によって、それらの光学的対掌体に分割することができる。
【００４０】
本発明の化合物はまた、本発明の化合物の（＋）若しくは（−）フェニルアラニン、（＋）若しくは（−）フェニルグリシン、（＋）若しくは（−）カンファン酸に由来するものなど光学活性により活性化されたカルボン酸との反応によりジアステレオマーアミドを形成させて分割することも本発明の化合物の光学活性クロロホルマートなどとの反応によりジアステレオマーのカルバマートを形成させて分割することもできる。
【００４１】
光学異性体を分割する追加の方法は、当技術分野で知られている。かかる方法には、Ｊａｑｕｅｓ Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ Ａ、＆Ｗｉｌｅｎ Ｓが「鏡像異性体、ラセミ体及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ， ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１年）に記載したものが含まれる。
【００４２】
光学活性化合物は、光学活性出発物質から調製することもできる。
【００４３】
標識化合物
本発明の化合物は、それらの標識された又は標識されていない形態で用いることができる。本発明の文脈では、標識化合物は、通常天然で見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換されている１種又は複数の原子を有する。標識によって前記化合物の定量的検出が容易になる。
【００４４】
本発明の標識化合物は、診断手段、放射性トレーサ、又は様々な診断方法におけるモニタリング剤として、及びｉｎ ｖｉｖｏ受容体の画像処理に有用となり得る。
【００４５】
本発明の標識された異性体は、標識として少なくとも１種の放射性核種を好ましくは含む。陽電子を放出する放射性核種は、すべて使用候補である。本発明の文脈では、放射性核種は、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、及び１８Ｆから好ましくは選択される。
【００４６】
本発明の標識された異性体を検出するための物理的方法は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）、単光子画像処理コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴スペクトル測定法（ＭＲＳ）、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）、及びコンピュータ化軸方向Ｘ線断層撮影（ＣＡＴ）から選択してもよく、それらの組み合わせから選択してもよい。
【００４７】
調製方法
本発明の化合物は、化学合成のための従来の方法、例えば、実施例に記載したものによって調製することができる。本出願に記載の方法のための出発物質は知られている、或いは市販の化学薬品から従来の方法によって容易に調製することができる。
【００４８】
本発明の一化合物はまた、従来の方法を用いて本発明の他の化合物に転換することができる。
【００４９】
本明細書に記載の反応の最終生成物は、従来の技法によって、例えば、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィなどによって単離することができる。
【００５０】
生物活性
本発明の化合物は、例えば、国際公開第９７／３０９９７号（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ Ａ／Ｓ）又は国際公開第９７／１６４５１号（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ Ａ／Ｓ）に記載されているような、シナプトソーム中で、モノアミンであるドーパミン、ノルアドレナリン及びセロトニンの再取り込みを阻害するその能力について試験することができる。これらの試験で観察された均衡な活性に基づいて、本発明の化合物は、ヒトを含めた哺乳動物の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のために有用とみなされ、疾患、障害又は状態は、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に反応する。
【００５１】
特別な実施形態において、本発明の化合物は、気分障害、うつ病、非定型うつ病、疼痛に続発するうつ病、大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性障害、１型双極性障害、２型双極性障害、気分循環性障害、一般的な医学上の状態による気分障害、物質誘発性気分障害、仮性認知症、ガンザー症候群、強迫性障害、パニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害の病歴を有さない広場恐怖症、パニック発作、記憶欠損、記憶喪失、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、肥満症、不安、全般性不安障害、摂食障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、認知症、老化の認知症、老人性認知症、アルツハイマー病、ダウン症候群、後天性免疫不全症候群認知症複合、老化における記憶機能障害、特定の恐怖、社会恐怖症、社会不安障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、薬物中毒、薬物乱用、薬物乱用傾向、コカイン乱用、ニコチン乱用、タバコ乱用、アルコール中毒、アルコール依存症、窃盗癖、習慣性物質の使用を停止することによって引き起こされる退薬症状、疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、片頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、うつ病に伴う疼痛、線維筋痛症、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、背痛、癌性疼痛、過敏性腸痛、過敏性腸症候群、術後疼痛、乳房切除術後疼痛症候群（ＰＭＰＳ）、脳卒中後疼痛、薬剤性ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、交感神経依存性疼痛、三叉神経痛、歯痛、筋筋膜痛、幻肢痛、過食症、月経前症候群、月経前不快気分障害、黄体期後期症候群、外傷後症候群、慢性疲労症候群、遷延性植物状態、尿失禁、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、夜間失禁、性機能低下、早漏症、勃起困難、勃起不全、早発性女性オルガズム、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動障害、摂食障害、神経性食欲不振症、睡眠障害、広汎性発達障害、自閉症、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害、学習障害、運動能力障害、無言症、抜毛癖、ナルコレプシー、脳卒中後うつ病、脳卒中誘発性脳損傷、脳卒中誘発性神経損傷、ジルドラツーレット病、耳鳴症、チック障害、身体醜形障害、反抗挑戦性障害又は脳卒中後身体障害の治療、予防又は軽減に有用であるとみなされる。他の特別な実施形態において、化合物は、うつ病の治療、予防又は軽減に有用であるとみなされる。他の特別な実施形態において、化合物は、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）の治療、予防又は軽減に有用である。
【００５２】
原薬（ＡＰＩ）の適当な用量が、ＡＰＩ１日約０．１〜約１０００ｍｇ、より好ましくはＡＰＩ１日約１０〜約５００ｍｇ、最も好ましくは、ＡＰＩ１日約３０〜約１００ｍｇの範囲内であるが、厳密な投与方法、投与される形態、考えられている指示、対象、特に、関与する対象の体重、さらに、担当の医師又は獣医師の判断及び経験に依存すると現在考えられている。
【００５３】
本発明の好ましい化合物は、μＭ未満及びμＭの範囲で、すなわち、１未満〜約１００μＭ以下までの生物活性を示す。
【００５４】
医薬組成物
他の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を含む新規な医薬組成物を提供する。
【００５５】
治療に使用するための本発明の化合物は、粗化合物の形態で投与することができるが、医薬組成物中で有効成分を、場合によっては、生理的に許容される塩の形態で、１種又は複数のアジュバント、賦形剤、担体、緩衝液、希釈剤、及び／又は他の慣例上の医薬助剤と共に導入することが好ましい。
【００５６】
一実施形態では、本発明は、本発明の化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは誘導体を、１種又は複数の医薬として許容される担体、場合によっては、当技術分野で知られ用いられる他の治療成分及び／又は予防成分と共に含む医薬組成物を提供する。担体（単数又は複数）は、配合物の他の成分に適合するという意味で「許容される」ものでなければならず、そのレシピエントに有害であってはならない。
【００５７】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、気管支、経鼻、経肺、（口腔及び舌下を含めた）局所、経皮、経膣若しくは（皮膚、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、大脳内、眼内注射若しくは注入を含めた）非経口投与に適したもの、又は粉末及び液体エアロゾル投与を含めた吸入若しくは吹入による投与又は徐放系による投与に適した形態のものとなり得る。徐放系の適当な実施例には、本発明の化合物を含む固形の疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、それらのマトリックスは、例えば、フィルム又はマイクロカプセルなどの造形品の形態となり得る。
【００５８】
したがって、本発明の化合物は、従来のアジュバント、担体、又は希釈剤と共に、医薬組成物及びそれらの単位剤形の形態で入れることができる。かかる形態には、固形剤、特に、錠剤、それらを充填したカプセル剤、散剤及びペレットの形態、及び液体、特に水性又は非水性溶液、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、及びそれらを充填したカプセル剤、経口で使用するものすべて、直腸投与用の坐剤及び非経口に使用するための無菌の注射剤が含まれる。かかる医薬組成物及びそれらの単位剤形は、追加の活性化合物又は有効成分を含んで又は含まずに、従来の割合で従来の成分を含むことができ、かかる単位剤形は、使用しようとする所期の１日投与量の範囲に相応する任意の適当な有効量の有効成分を含むことができる。
【００５９】
本発明の化合物は、広範囲の経口及び非経口剤形で投与することができる。以下の剤形は、活性成分として、本発明の化合物又は本発明の化合物の医薬として許容される塩を含み得ることは当業者には明らかである。
【００６０】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、医薬として許容される担体は、固体又は液体となり得る。固形製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が含まれる。固形担体は、希釈剤、矯味剤、可溶化剤、滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又は封入材料として作用することもできる１種又は複数の物質となり得る。
【００６１】
散剤では、担体は、微粉砕した固体であり、微粉砕した活性成分との混合物の形態である。
【００６２】
錠剤では、活性成分は、適当な割合で必要な結合能力を有する担体で混合し、所望の形状及びサイズに圧縮される。
【００６３】
散剤及び錠剤は、活性化合物の５若しくは１０〜約７０％を含むことができる。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、セルロース、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどである。「製剤」という用語は、担体を含む又は含まない活性成分が担体で取り囲まれ、したがって、担体が活性成分に会合しているカプセル剤を提供する担体としての封入材料との活性化合物の配合物を含むものとする。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤は、経口投与に適した固体形態として用いることができる。
【００６４】
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物などの低融点ワックスは最初に融解され、活性成分はその中で撹拌することによって均質に分散される。次いで、溶融した均質な混合物は、都合がよい大きさの金型中に注がれ、放冷し、それによって固化させる。
【００６５】
経膣投与に適した組成物は、有効成分の他に、当技術分野で適正であることが知られているこのような担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、発泡体又はスプレー剤として提供することができる。
【００６６】
液体製剤には、液剤、懸濁剤、及び乳剤、例えば、水又は水−プロピレングリコール溶液が含まれる。例えば、非経口注射の液状製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中で液剤として配合することができる。
【００６７】
したがって、本発明による化合物は、（例えば、ボーラス注入又は持続注入などの、例えば、注射による）非経口投与のために配合することができ、アンプル、プレフィルドシリンジ、小容量注入液として又は添加された保存剤を含む多回投与容器として、単位投与量の形態で提供することができる。組成物は、油性若しくは水性ビヒクル中で、懸濁剤、液剤、又は乳剤のようなこのような形態になり得、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤などの配合剤を含むことができる。或いは、有効成分は、使用前に例えば、無菌の発熱性物質のない水などの適当なビヒクルとの構成のために、無菌の固体を無菌的に単離することによって又は溶液からの凍結乾燥によって得られた散剤の形態となり得る。
【００６８】
経口使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解し、望み通りに、適当な着色料、香味料、安定化剤及び増粘剤を加えることによって調製することができる。
【００６９】
経口使用に適した水性懸濁剤は、微粉砕した活性成分を水に天然若しくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、又は他の周知の懸濁化剤などの粘稠材料と共に分散することによって製造することができる。
【００７０】
使用する直前に経口投与用の液体形態の製剤に転換することを目的とした、固体形態の製剤も含まれる。かかる液体形態には、液剤、懸濁剤、及び乳剤が含まれる。活性成分に加えて、かかる製剤は、着色料、香味料、安定剤、緩衝液、人工甘味剤及び天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含むことができる。
【００７１】
表皮に局所投与するために、本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤又はローション剤として配合しても、経皮パッチとして配合してもよい。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、水性若しくは油性基剤と共に適当な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えて配合することができる。ローション剤は、水性若しくは油性基剤と共に配合することができ、一般に、１種又は複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、又は着色剤をも含む。
【００７２】
口内への局所投与に適した組成物には、味付きの基剤、通常、スクロース及びアラビアゴム又はトラガカントゴム中に有効な薬剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴムなどの不活性基剤中に有効成分を含むトローチ；及び適当な液状担体中で有効成分を含む洗口剤が含まれる。
【００７３】
液剤又は懸濁剤は、従来の手段によって、例えば、スポイト、ピペット又はスプレーを用いて鼻腔に直接適用される。組成物は、単回若しくは多回投与の形態で提供することができる。スポイト又はピペットの多回投与の場合では、これは、患者が適当な所定の体積の液剤又は懸濁剤を投与することによって達成することができる。スプレーの場合では、これは、例えば、計量型微粒化噴霧スプレーポンプで達成することができる。
【００７４】
気道への投与は、有効成分が、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタンなどのクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、二酸化炭素、又は他の適当なガスなどの適当な噴射剤で加圧した包装で提供される、エアゾール用配合物で達成することもできる。エアゾール剤は、好都合には、レシチンなどの界面活性剤を含むこともできる。薬物の用量は、計量バルブを提供することによって制御することができる。
【００７５】
或いは、有効成分は、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適当な粉末基剤中の化合物の粉末混合などの乾燥粉剤の形態で提供することができる。好都合には、粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、ゼラチンの、例えば、カプセル若しくはカートリッジ、又は粉末を吸入器で投与することができるブリスター包装中、単位投与量の形態で提供することができる。
【００７６】
鼻腔内用組成物を含めた、気道への投与を目的とした組成物では、化合物は、一般に、例えば、５ミクロン以下程度の小さい粒度を有する。かかる粒度は、当技術分野で知られる手段によって、例えば、微粉化によって得ることができる。
【００７７】
望まれるとき、有効成分を徐放させるように適合された組成物を使用することができる。
【００７８】
医薬品は、好ましくは単位剤形になる。かかる形態では、製剤は、適当な量の活性成分を含む単位投与量に細区画される。単位剤形は、包装された製剤、すなわち、包装された錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉末など、個別の量の製剤を含むパッケージとなり得る。また、単位剤形は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤になってもよく、これらのいずれかの適当な数が包装された形態になってもよい。
【００７９】
一実施形態では、本発明は、経口投与用の錠剤又はカプセル剤を提供する。
【００８０】
他の実施形態では、本発明は、静脈内投与及び持続注入用の液体を提供する。
【００８１】
配合及び投与のための技法についてのさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）の最新版で見出すことができる。
【００８２】
投与される用量は、もちろん、治療対象となる個体の年齢、体重及び状態、並びに投与経路、剤形及びレジメン、及び所望の結果に慎重に合わせなければならず、厳密な用量は、もちろん、施術者によって決定されるべきである。
【００８３】
実際の用量は、治療対象となる疾患の性質及び重症度に応じて変わり、医師の判断の範囲内であり、本発明の個々の状況に対して所望の治療効果をもたらすために用量を滴定することによって変わることもある。しかし、有効成分を個別用量当たり約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは、約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇ含む医薬組成物が、治療上の処置に適していると現在考えられている。
【００８４】
有効成分は、１日１回又は複数回の用量で投与することができる。いくつかの場合では、満足できる結果は、静脈内に０．１μｇ／ｋｇ及び経口的に１μｇ／ｋｇという低用量で得られる。用量範囲の上限は、現在、静脈内に約１０ｍｇ／ｋｇ及び経口的に１００ｍｇ／ｋｇであると考えられている。範囲は、静脈内に約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日及び経口的に約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００８５】
治療方法
他の態様では、本発明は、ヒトを含めた動物の生体の疾患又は障害又は状態を治療する、予防する又は軽減するための方法を提供し、疾患、障害又は状態は、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に反応し、方法は、有効量の本発明の化合物を、それを必要とするヒトを含めたこのような動物の生体に投与することを含む。
【００８６】
適当な用量範囲は、毎日０．１〜１０００ミリグラム、毎日１０〜５００ミリグラム、特に毎日３０〜１００ミリグラムであり、通常、厳密な投与方法、投与する形態、投与が向けられている指示、関与する対象及び関与する対象の体重に応じて、さらに担当の医師又は獣医師の判断及び経験に依存すると現在考えられている。
【実施例】
【００８７】
以下の実施例及び一般的な手順は、本明細書で同定された一般式（Ｉ）のための中間体化合物及び最終生成物に関する。本発明の一般式（Ｉ）の化合物の調製は、以下の実施例を用いて詳細に記載されている。時々、反応は、本発明の開示した範囲内に含まれるそれぞれの化合物に、記載通りに適用できないこともある。このようなことが起こる化合物は、当業者に容易に認識される。こうした場合には、反応は、当業者に知られている従来の修正形態によって、すなわち、妨害基の適当な保護によって、従来の他の試薬に変更することによって、又は反応条件の通常の修正形態によってうまく実施することができる。或いは、本明細書に開示した他の反応又は従来の他の反応は、本発明の対応する化合物の調製に適用可能である。すべての調製用の方法において、すべての出発物質は知られている、或いは既知の出発物質から容易に調製することができる。
【００８８】
空気感受性試薬又は中間体が関与するすべての反応は、窒素中で及び無水溶媒で行われる。硫酸マグネシウムは完成手順において乾燥剤として用いられ、溶媒は減圧下で蒸発させる。
【００８９】
実施例で用いることができる略語は、以下の意味を有する。
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
【００９０】
方法Ａ
４−（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
１−プロペンホスホン酸環状無水物（８．３３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）をピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５０ｍｌ）の混合物に０℃で滴下した。混合物を室温で２０分間撹拌し、それに続いて、３，４−ジクロロアニリンを加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出し、有機相を水性の飽和塩化ナトリウム（２０ｍｌ）で洗浄した。混合物を乾燥し蒸発させ、ＥｔＯＡｃ及び石油エーテルの混合物（３０：７０）を溶離液として用いてカラムクロマトグラフィ（中性Ａｌ２Ｏ３）で精製した。純粋な生成物を９００ｍｇ（５６％）単離した。
【００９１】
方法Ｂ
４−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−カルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル
０℃で冷却した水素化ナトリウム（０．０８０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中懸濁液に、４−（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。ブロモエタン（０．２２ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。生成物を定量的な収率で単離した。
【００９２】
方法Ｃ
ピペリジン−４−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミドトリフルオロ酢酸塩（化合物Ｃ１）
４−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−カルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル（０．６０ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２０ｍｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を蒸発させメタノールから再結晶化した。白色の固形物をろ過し石油エーテルで洗浄した。収率２２０ｍｇ（３６％）。融点１５９．３〜１６０．７℃。
［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３０１．０８７７Ｄａを示す。計算値３０１．０８７４４４Ｄａ、偏差０．９ｐｐｍ。
【００９３】
ピペリジン−４−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミド塩酸塩（化合物Ｃ２）
方法Ｃに従って調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、２８７．０７１Ｄａを示す。計算値２８７．０７１７９４Ｄａ、偏差−２．８ｐｐｍ。
【００９４】
ピペリジン−４−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル−アミド塩酸塩（化合物Ｃ３）
方法Ｃに従って調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３１５．１０２Ｄａを示す。計算値３１５．１０３０９４Ｄａ、偏差−３．５ｐｐｍ。
【００９５】
ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチル−アミド塩酸塩（化合物Ｃ４）
方法Ｃに従って調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、２８５．１１８２Ｄａを示す。計算値２８５．１１６９９４Ｄａ、偏差４．２ｐｐｍ。
【００９６】
ピペリジン−４−カルボン酸（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エチル−アミド塩酸塩（化合物Ｃ５）
方法Ｃに従って調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、２８５．１１６３Ｄａを示す。計算値２８５．１１６９９４Ｄａ、偏差−２．４ｐｐｍ。
【００９７】
ピペリジン−４−カルボン酸（２，３−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミド塩酸塩（化合物Ｃ６）
方法Ｃに従って調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３０１．０８６９Ｄａを示す。計算値３０１．０８７４４４Ｄａ、偏差−１．８ｐｐｍ。
【００９８】
ピペリジン−４−カルボン酸（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド塩酸塩（化合物Ｃ７）
方法Ｃに従って調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３４５．０３５９Ｄａを示す。計算値３４５．０３６３８４Ｄａ、偏差−１．４ｐｐｍ。
【００９９】
ピペリジン−４−カルボン酸エチル−（２，３，４−トリクロロ−フェニル）−アミド塩酸塩（化合物Ｃ８）
方法Ｃに従って調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３３５．０４７５Ｄａを示す。計算値３３５．０４７９２７Ｄａ、偏差−１．３ｐｐｍ。
【０１００】
ピペリジン−４−カルボン酸（２，５−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミド塩酸塩（化合物Ｃ９）
方法Ｃに従って調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３０１．０８６９Ｄａを示す。計算値３０１．０８６８９９Ｄａ、偏差０ｐｐｍ。
【０１０１】
ピペリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミド塩酸塩（化合物Ｃ１０）
方法Ｃに従って調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３０１．０８７５Ｄａを示す。計算値３０１．０８６８９９Ｄａ、偏差２ｐｐｍ。
【０１０２】
ピペリジン−４−カルボン酸（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミド塩酸塩（化合物Ｃ１１）
方法Ｃに従って調製した。Ｍ＋のＧＣ−ＥＩ−ＨＲＭＳは、３００．０８１Ｄａを示す。計算値３００．０７９６１９Ｄａ、偏差４．６ｐｐｍ。
【０１０３】
ピペリジン−４−カルボン酸（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−エチル−アミド塩酸塩（化合物Ｃ１２）
方法Ｃに従って調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３４５．０３５９Ｄａを示す。計算値３４５．０３６３８４Ｄａ、偏差−１．４ｐｐｍ。
【０１０４】
ピペリジン−４−カルボン酸（３，４−ジブロモ−フェニル）−エチル−アミド塩酸塩（化合物Ｃ１３）
方法Ｃに従って調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３８８．９８５５Ｄａを示す。計算値３８８．９８５８６９Ｄａ、偏差−０．９ｐｐｍ。
【０１０５】
ピペリジン−４−カルボン酸エチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド塩酸塩（化合物Ｃ１４）
方法Ｃに従って調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３０１．１５１８Ｄａを示す。計算値３０１．１５２２２７Ｄａ、偏差−１．４ｐｐｍ。
【０１０６】
ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−３−ヨード−フェニル）−エチル−アミド塩酸塩（化合物Ｃ１５）
方法Ｃに従って調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３９３．０２１８Ｄａを示す。計算値３９３．０２２５４６Ｄａ、偏差−１．９ｐｐｍ。
【０１０７】
方法Ｄ
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミド塩酸塩（化合物Ｄ１）
ピペリジン−４−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミドトリフルオロ酢酸塩（０．５０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％）（５ｍｌ、１８２ｍｍｏｌ）及びギ酸（５ｍｌ、１３３ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１５時間撹拌した。氷及び過量の水性アンモニアを加えた。混合物をジエチルエーテルで抽出し、生成物をＥｔＯＨ（０．６５ｍｌ、３Ｍ）にＨＣｌを加えて沈殿させた。固体をろ過した。収率０．４４ｇ（７５％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３１５．１０３６Ｄａを示す。計算値３１５．１０２５４９Ｄａ、偏差３．３ｐｐｍ。
【０１０８】
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド塩酸塩（化合物Ｄ２）
方法Ｄに従って調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３１５．１６７６Ｄａを示す。計算値３１５．１６７８７７Ｄａ、偏差−０．９ｐｐｍ。
【０１０９】
インビトロ阻害活性
化合物を、国際公開第９７／１６４５１号（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ Ａ／Ｓ）に記載されたシナプトソーム中のモノアミン神経伝達物質ドーパミン（ＤＡ）、ノルアドレナリン（ＮＡ）及びセロトニン（５−ＨＴ）の再取り込みを阻害するそれらの能力について試験した。
【０１１０】
試験値は、ＩＣ５０（３Ｈ−ＤＡ、３Ｈ−ＮＡ、又は３Ｈ−５−ＨＴの特異的な結合を５０％まで阻害する試験物質の濃度（μＭ））として得られる。
【０１１１】
本発明の化合物を試験することによって得られた試験結果は下記の表より示される。
【表１】
【０１１２】
前述から、本発明の特定の実施形態は、例証の目的で本明細書に記載しているが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく様々な修正を加えることができることが理解されよう。したがって、本発明は、添付した特許請求の範囲によるものとして制限されるものではない。
【０１１３】
前述の説明、特許請求の範囲及び／又は添付図面で開示した特徴は、別々に及び任意の組み合わせで、それらの多様な形態で本発明を実現する物質となり得る。
【０１１４】
本発明の特徴：
１．式（Ｉ）の化合物
【化３】
その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩
［式中、
Ｒａは水素又はＣ１〜６−アルキルを表し、
ＲｂはＣ１〜６−アルキル又はＣ３〜７−シクロアルキルを表し、
Ｒｃはフェニル基を表し、このフェニル基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びＣ１〜６−アルコキシからなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で場合によって置換されている］。
２．Ｒａが水素を表す、第１項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩。
３．ＲｂがＣ１〜６−アルキルを表す、第１若しくは第２項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩。
４．Ｒｃがジハロフェニルを表す、第１〜３項のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩。
５．ピペリジン−４−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミドである第１項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩。
６．第１〜５項のいずれか一項の治療有効量の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩を、少なくとも１種の医薬として許容される担体、賦形剤又は希釈剤と共に含む医薬組成物。
７．医薬品を製造するための、第１〜６項のいずれかの化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩の使用。
８．ヒトを含めた哺乳動物の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための医薬組成物を製造するための第７項に記載の使用であって、前記疾患、障害又は状態は中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に反応する使用。
９．疾患、障害又は状態が、気分障害、うつ病、非定型うつ病、疼痛に続発するうつ病、大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性障害、１型双極性障害、２型双極性障害、気分循環性障害、一般的な医学上の状態による気分障害、物質誘発性気分障害、仮性認知症、ガンザー症候群、強迫性障害、パニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害の病歴を有さない広場恐怖症、パニック発作、記憶欠損、記憶喪失、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、肥満症、不安、全般性不安障害、摂食障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、認知症、老化の認知症、老人性認知症、アルツハイマー病、ダウン症候群、後天性免疫不全症候群認知症複合、老化における記憶機能障害、特定の恐怖、社会恐怖症、社会不安障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、薬物中毒、薬物乱用、薬物乱用傾向、コカイン乱用、ニコチン乱用、タバコ乱用、アルコール中毒、アルコール依存症、窃盗癖、習慣性物質の使用を停止することによって引き起こされる退薬症状、疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、片頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、うつ病に伴う疼痛、線維筋痛症、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、背痛、癌性疼痛、過敏性腸痛、過敏性腸症候群、術後疼痛、乳房切除術後疼痛症候群（ＰＭＰＳ）、脳卒中後疼痛、薬剤性ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、交感神経依存性疼痛、三叉神経痛、歯痛、筋筋膜痛、幻肢痛、過食症、月経前症候群、月経前不快気分障害、黄体期後期症候群、外傷後症候群、慢性疲労症候群、遷延性植物状態、尿失禁、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、夜間失禁、性機能低下、早漏症、勃起困難、勃起不全、早発性女性オルガズム、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動障害、摂食障害、神経性食欲不振症、睡眠障害、広汎性発達障害、自閉症、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害、学習障害、運動能力障害、無言症、抜毛癖、ナルコレプシー、脳卒中後うつ病、脳卒中誘発性脳損傷、脳卒中誘発性神経損傷、ジルドラツーレット病、耳鳴症、チック障害、身体醜形障害、反抗挑戦性障害又は脳卒中後身体障害である第８項に記載の使用。
１０．ヒトを含めた動物の生体の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための方法であって、前記障害、疾患又は状態は、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に反応する、第１〜５項のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物、又はその立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩を、それを必要とするこのような動物の生体に投与するステップを含む方法。
１１．医薬品として使用するための、第１〜５項のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩。
１２．ヒトを含めた哺乳動物の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に反応する疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減において使用するための、第１〜５項のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬として有用な新規なピペリジン−４−カルボン酸フェニル−アルキル−アミド誘導体に関する。
【０００２】
他の態様では、本発明は、治療方法におけるこれらの化合物の使用、及び本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
セロトニン選択的再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）は、現在、うつ病及びパニック障害を含めた、いくつかのＣＮＳ障害の治療に効果をもたらす。ＳＳＲＩは、有効で十分な忍容性があり投与が容易であると精神科医及び家庭医によって一般に認識されている。しかし、ＳＳＲＩは、いくつかの望ましくない特徴を伴う。
【０００４】
したがって、セロトニン再取り込み対ノルアドレナリン及びドーパミン再取り込み活性の比など、モノアミン神経伝達物質セロトニン、ドーパミン及びノルアドレナリンの再取り込みに対する活性に関して最適化された薬理学的プロファイルを有する化合物が依然として強く求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の一目的は、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬として活性を示す新規な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化１】
その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩を提供する。式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは下記で定義する通りである。
【０００７】
他の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩を、少なくとも１種の医薬として許容される担体、賦形剤又は希釈剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
他の態様では、本発明は、ヒトを含めた哺乳動物の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための医薬組成物を製造するための、本発明の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩の使用を提供し、疾患、障害又は状態は、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に反応する。
【０００９】
他の態様では、本発明は、ヒトを含めた動物の生体の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための方法に関し、前記障害、疾患又は状態は、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に反応し、この方法は、治療有効量の本発明の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩を、それを必要とするそのような動物の生体に投与するステップを含む。
【００１０】
本発明の他の目的は、当業者には以下の詳細な説明及び実施例から明らかである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化２】
その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩を提供する。
式中、
Ｒａは、水素又はＣ１〜６−アルキルを表し、
Ｒｂは、Ｃ１〜６−アルキル又はＣ３〜７−シクロアルキルを表し、
Ｒｃは、フェニル基を表し、このフェニル基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びＣ１〜６−アルコキシからなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で場合によって置換されている。
【００１２】
本発明の式（Ｉ）中の一実施形態では、Ｒａは水素又はＣ１〜６−アルキルを表し、ＲｂはＣ１〜６−アルキル又はＣ３〜７−シクロアルキルを表し、Ｒｃはフェニル基を表し、フェニル基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びＣ１〜６−アルコキシからなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されている。
【００１３】
本発明の式（Ｉ）中の他の実施形態では、Ｒａは水素又はＣ１〜６−アルキルを表し、ＲｂはＣ１〜６−アルキルを表し、Ｒｃはフェニル基を表し、フェニル基は、ハロ及びトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されている。
【００１４】
本発明の式（Ｉ）中の他の実施形態では、Ｒａは水素を表す。他の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１〜６−アルキルを表し、例えば、メチルを表す。
【００１５】
本発明の式（Ｉ）中の他の実施形態では、Ｒｂは、Ｃ１〜３−アルキルなどのＣ１〜６−アルキルを表す。他の実施形態では、Ｒｂは、メチルを表す。他の実施形態では、Ｒｂはエチルを表す。他の実施形態では、Ｒｂはプロピルを表す。
【００１６】
本発明の式（Ｉ）中の他の実施形態では、Ｒｃは、ハロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されているフェニル基を表す。他の実施形態では、Ｒｃは、ハロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１個の置換基で置換されたフェニル基を表す。他の実施形態では、Ｒｃは、ハロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される３個の置換基で置換されているフェニル基を表す。他の実施形態では、Ｒｃは二置換されたフェニルを表す。他の実施形態では、Ｒｃは、二ハロ置換フェニルを表す。他の実施形態では、Ｒｃは、３，４−二ハロ置換フェニルを表し、ハロは、クロロ及びブロモからなる群から独立に選択される。他の実施形態では、Ｒｃは、ジクロロフェニルを表し、例えば、３，４−ジクロロフェニルを表す。他の実施形態では、Ｒｃは、ジブロモフェニルを表し、例えば、３，４−ジブロモフェニルを表す。
【００１７】
本発明の式（Ｉ）中の他の実施形態では、Ｒａは水素を表し、ＲｂはＣ１〜６−アルキルを表し、Ｒｃは二置換フェニルを表す。
【００１８】
本発明の式（Ｉ）中の他の実施形態では、Ｒａは水素を表し、Ｒｂはエチル又はプロピルを表し、Ｒｃは３，４−二置換フェニルを表し、この置換基は、クロロ及びブロモから独立に選択される。
【００１９】
本発明の式（Ｉ）中の他の実施形態では、ＲａはＣ１〜６−アルキルを表し、ＲｂはＣ１〜６−アルキルを表し、Ｒｃは二置換フェニルを表す。
【００２０】
他の実施形態では、本発明の化合物は、ピペリジン−４−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミド、又は医薬として許容されるその塩である。
【００２１】
他の実施形態では、本発明の化合物は、
ピペリジン−４−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチル−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エチル−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（２，３−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸エチル−（２，３，４−トリクロロ−フェニル）−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（２，５−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−エチル−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（３，４−ジブロモ−フェニル）−エチル−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸エチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−３−ヨード−フェニル）−エチル−アミド；
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミド；
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
又は医薬として許容されるその塩である。
【００２２】
上記の実施形態の２つ以上の任意の組み合わせは、本発明の範囲内とみなされる。
【００２３】
置換基の定義
本明細書及び添付した特許請求の範囲全体において、以下の用語は指定された意味を有する。
【００２４】
本明細書では、「Ｃ１〜６−アルキル」という用語は、例えば、Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルキル、Ｃ３〜６−アルキルなどの１〜６個の炭素原子を有する飽和の、分枝状又は直鎖の炭化水素基を意味する。代表的な実施例は、メチル、エチル、プロピル（例えば、プロパ−１−イル、プロパ−２−イル（又はイソプロピル））、ブチル（例えば、２−メチルプロパ−２−イル（又はｔ−ブチル）、ブタ−１−イル、ブタ−２−イル）、ペンチル（例えば、ペンタ−１−イル、ペンタ−２−イル、ペンタ−３−イル）、２−メチルブタ−１−イル、３−メチルブタ−１−イル、ヘキシル（例えば、ヘキサ−１−イル）などである。
【００２５】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味するものとする。
【００２６】
「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を意味するものとする。
【００２７】
「トリハロメチル」という用語は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、及び類似のトリハロ置換メチル基を意味するものとする。
【００２８】
本明細書では、「Ｃ１〜６−アルコキシ」という用語は、アルキル−Ｏ−基を意味する。代表的な実施例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、１−プロポキシ、２−プロポキシ）、ブトキシ（例えば、１−ブトキシ、２−ブトキシ、２−メチル−２−プロポキシ）、ペントキシ（１−ペントキシ、２−ペントキシ）、ヘキソキシ（１−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ）などである。
【００２９】
「トリハロメトキシ」という用語は、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、及び類似のトリハロ置換メトキシ基を意味するものとする。
【００３０】
本明細書では、「Ｃ３〜７−シクロアルキル」という用語は、例えば、Ｃ３〜４−アルキル、Ｃ３〜５−アルキル、Ｃ３〜６−アルキル、Ｃ３〜７−アルキルなど３〜７個の炭素原子を有する飽和の単環式環状炭素を表す。代表的な実施例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどである。
【００３１】
医薬として許容される塩
本発明の化合物は、所期の投与に適した任意の形態で提供することができる。適当な形態には、医薬として（すなわち、生理的に）許容される塩及び本発明の化合物のプレドラッグ又はプロドラッグの形態が含まれる。
【００３２】
医薬として許容される付加塩の例には、それだけには限らないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコナート、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩などの非毒性の無機酸付加塩及び有機酸付加塩が含まれる。かかる塩は、当技術分野でよく知られ記載される手順によって形成することができる。
【００３３】
本発明の化合物の医薬として許容される陽イオン塩の例は、それだけには限らないが、陰イオン基を含む本発明の化合物のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩、リチウム塩、コリン塩、リシニウム塩及びアンモニウム塩などが含まれる。かかる陽イオン塩は、当技術分野でよく知られ記載される手順によって形成することができる。
【００３４】
本発明の文脈では、Ｎ含有化合物の「オニウム塩」は、医薬として許容される塩としてもまた考えられている。好ましい「オニウム塩」には、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩、及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩が含まれる。
【００３５】
本発明の化合物のプレドラッグ又はプロドラッグの形態の例には、本発明による物質の適当なプロドラッグの例が含まれ、親化合物の１個若しくは複数の反応性の又は誘導体化可能な基で修飾された化合物が含まれる。特に興味があるのは、カルボキシル基、ヒドロキシル基、又はアミノ基で修飾された化合物である。適当な誘導体の例は、エステル又はアミドである。
【００３６】
本発明の化合物は、水、エタノールなどの医薬として許容される溶媒と共に分解性又は非分解性の形態で提供することができる。分解性の形態にはまた、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物などの水和物の形態が含まれる。一般に、分解性の形態は、本発明の目的では、非分解性の形態に等しいとみなされる。
【００３７】
立体異性体
本発明の化合物は、鏡像異性体、ジアステレオマー又はシス−トランス異性体を含めた異なる立体異性の形態で存在し得ることが当業者には認識される。
【００３８】
本発明には、かかるすべての異性体及びラセミ混合物を含めた任意のそれらの混合物が含まれる。
【００３９】
ラセミ体は、既知の方法及び技法によって光学的対掌体に分割することができる。（鏡像異性体中間体を含めた）鏡像異性体化合物を分離する一つの方法は、化合物がキラル酸である場合、光学活性アミンを使用して、ジアステレオマーを遊離し、酸で処理して塩を分割する。ラセミ体を光学的対掌体に分割する他の方法は、光学活性マトリックスのクロマトグラフィに基づいている。したがって、本発明のラセミ化合物は、例えば、Ｄ−若しくはＬ−（酒石酸、マンデル酸、又は樟脳スルホン酸）塩の分別再結晶によって、それらの光学的対掌体に分割することができる。
【００４０】
本発明の化合物はまた、本発明の化合物の（＋）若しくは（−）フェニルアラニン、（＋）若しくは（−）フェニルグリシン、（＋）若しくは（−）カンファン酸に由来するものなど光学活性により活性化されたカルボン酸との反応によりジアステレオマーアミドを形成させて分割することも本発明の化合物の光学活性クロロホルマートなどとの反応によりジアステレオマーのカルバマートを形成させて分割することもできる。
【００４１】
光学異性体を分割する追加の方法は、当技術分野で知られている。かかる方法には、Ｊａｑｕｅｓ Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ Ａ、＆Ｗｉｌｅｎ Ｓが「鏡像異性体、ラセミ体及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ， ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１年）に記載したものが含まれる。
【００４２】
光学活性化合物は、光学活性出発物質から調製することもできる。
【００４３】
標識化合物
本発明の化合物は、それらの標識された又は標識されていない形態で用いることができる。本発明の文脈では、標識化合物は、通常天然で見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換されている１種又は複数の原子を有する。標識によって前記化合物の定量的検出が容易になる。
【００４４】
本発明の標識化合物は、診断手段、放射性トレーサ、又は様々な診断方法におけるモニタリング剤として、及びｉｎ ｖｉｖｏ受容体の画像処理に有用となり得る。
【００４５】
本発明の標識された異性体は、標識として少なくとも１種の放射性核種を好ましくは含む。陽電子を放出する放射性核種は、すべて使用候補である。本発明の文脈では、放射性核種は、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、及び１８Ｆから好ましくは選択される。
【００４６】
本発明の標識された異性体を検出するための物理的方法は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）、単光子画像処理コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴スペクトル測定法（ＭＲＳ）、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）、及びコンピュータ化軸方向Ｘ線断層撮影（ＣＡＴ）から選択してもよく、それらの組み合わせから選択してもよい。
【００４７】
調製方法
本発明の化合物は、化学合成のための従来の方法、例えば、実施例に記載したものによって調製することができる。本出願に記載の方法のための出発物質は知られている、或いは市販の化学薬品から従来の方法によって容易に調製することができる。
【００４８】
本発明の一化合物はまた、従来の方法を用いて本発明の他の化合物に転換することができる。
【００４９】
本明細書に記載の反応の最終生成物は、従来の技法によって、例えば、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィなどによって単離することができる。
【００５０】
生物活性
本発明の化合物は、例えば、国際公開第９７／３０９９７号（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ Ａ／Ｓ）又は国際公開第９７／１６４５１号（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ Ａ／Ｓ）に記載されているような、シナプトソーム中で、モノアミンであるドーパミン、ノルアドレナリン及びセロトニンの再取り込みを阻害するその能力について試験することができる。これらの試験で観察された均衡な活性に基づいて、本発明の化合物は、ヒトを含めた哺乳動物の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のために有用とみなされ、疾患、障害又は状態は、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に反応する。
【００５１】
特別な実施形態において、本発明の化合物は、気分障害、うつ病、非定型うつ病、疼痛に続発するうつ病、大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性障害、１型双極性障害、２型双極性障害、気分循環性障害、一般的な医学上の状態による気分障害、物質誘発性気分障害、仮性認知症、ガンザー症候群、強迫性障害、パニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害の病歴を有さない広場恐怖症、パニック発作、記憶欠損、記憶喪失、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、肥満症、不安、全般性不安障害、摂食障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、認知症、老化の認知症、老人性認知症、アルツハイマー病、ダウン症候群、後天性免疫不全症候群認知症複合、老化における記憶機能障害、特定の恐怖、社会恐怖症、社会不安障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、薬物中毒、薬物乱用、薬物乱用傾向、コカイン乱用、ニコチン乱用、タバコ乱用、アルコール中毒、アルコール依存症、窃盗癖、習慣性物質の使用を停止することによって引き起こされる退薬症状、疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、片頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、うつ病に伴う疼痛、線維筋痛症、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、背痛、癌性疼痛、過敏性腸痛、過敏性腸症候群、術後疼痛、乳房切除術後疼痛症候群（ＰＭＰＳ）、脳卒中後疼痛、薬剤性ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、交感神経依存性疼痛、三叉神経痛、歯痛、筋筋膜痛、幻肢痛、過食症、月経前症候群、月経前不快気分障害、黄体期後期症候群、外傷後症候群、慢性疲労症候群、遷延性植物状態、尿失禁、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、夜間失禁、性機能低下、早漏症、勃起困難、勃起不全、早発性女性オルガズム、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動障害、摂食障害、神経性食欲不振症、睡眠障害、広汎性発達障害、自閉症、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害、学習障害、運動能力障害、無言症、抜毛癖、ナルコレプシー、脳卒中後うつ病、脳卒中誘発性脳損傷、脳卒中誘発性神経損傷、ジルドラツーレット病、耳鳴症、チック障害、身体醜形障害、反抗挑戦性障害又は脳卒中後身体障害の治療、予防又は軽減に有用であるとみなされる。他の特別な実施形態において、化合物は、うつ病の治療、予防又は軽減に有用であるとみなされる。他の特別な実施形態において、化合物は、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）の治療、予防又は軽減に有用である。
【００５２】
原薬（ＡＰＩ）の適当な用量が、ＡＰＩ１日約０．１〜約１０００ｍｇ、より好ましくはＡＰＩ１日約１０〜約５００ｍｇ、最も好ましくは、ＡＰＩ１日約３０〜約１００ｍｇの範囲内であるが、厳密な投与方法、投与される形態、考えられている指示、対象、特に、関与する対象の体重、さらに、担当の医師又は獣医師の判断及び経験に依存すると現在考えられている。
【００５３】
本発明の好ましい化合物は、μＭ未満及びμＭの範囲で、すなわち、１未満〜約１００μＭ以下までの生物活性を示す。
【００５４】
医薬組成物
他の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を含む新規な医薬組成物を提供する。
【００５５】
治療に使用するための本発明の化合物は、粗化合物の形態で投与することができるが、医薬組成物中で有効成分を、場合によっては、生理的に許容される塩の形態で、１種又は複数のアジュバント、賦形剤、担体、緩衝液、希釈剤、及び／又は他の慣例上の医薬助剤と共に導入することが好ましい。
【００５６】
一実施形態では、本発明は、本発明の化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは誘導体を、１種又は複数の医薬として許容される担体、場合によっては、当技術分野で知られ用いられる他の治療成分及び／又は予防成分と共に含む医薬組成物を提供する。担体（単数又は複数）は、配合物の他の成分に適合するという意味で「許容される」ものでなければならず、そのレシピエントに有害であってはならない。
【００５７】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、気管支、経鼻、経肺、（口腔及び舌下を含めた）局所、経皮、経膣若しくは（皮膚、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、大脳内、眼内注射若しくは注入を含めた）非経口投与に適したもの、又は粉末及び液体エアロゾル投与を含めた吸入若しくは吹入による投与又は徐放系による投与に適した形態のものとなり得る。徐放系の適当な実施例には、本発明の化合物を含む固形の疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、それらのマトリックスは、例えば、フィルム又はマイクロカプセルなどの造形品の形態となり得る。
【００５８】
したがって、本発明の化合物は、従来のアジュバント、担体、又は希釈剤と共に、医薬組成物及びそれらの単位剤形の形態で入れることができる。かかる形態には、固形剤、特に、錠剤、それらを充填したカプセル剤、散剤及びペレットの形態、及び液体、特に水性又は非水性溶液、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、及びそれらを充填したカプセル剤、経口で使用するものすべて、直腸投与用の坐剤及び非経口に使用するための無菌の注射剤が含まれる。かかる医薬組成物及びそれらの単位剤形は、追加の活性化合物又は有効成分を含んで又は含まずに、従来の割合で従来の成分を含むことができ、かかる単位剤形は、使用しようとする所期の１日投与量の範囲に相応する任意の適当な有効量の有効成分を含むことができる。
【００５９】
本発明の化合物は、広範囲の経口及び非経口剤形で投与することができる。以下の剤形は、活性成分として、本発明の化合物又は本発明の化合物の医薬として許容される塩を含み得ることは当業者には明らかである。
【００６０】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、医薬として許容される担体は、固体又は液体となり得る。固形製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が含まれる。固形担体は、希釈剤、矯味剤、可溶化剤、滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又は封入材料として作用することもできる１種又は複数の物質となり得る。
【００６１】
散剤では、担体は、微粉砕した固体であり、微粉砕した活性成分との混合物の形態である。
【００６２】
錠剤では、活性成分は、適当な割合で必要な結合能力を有する担体で混合し、所望の形状及びサイズに圧縮される。
【００６３】
散剤及び錠剤は、活性化合物の５若しくは１０〜約７０％を含むことができる。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、セルロース、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどである。「製剤」という用語は、担体を含む又は含まない活性成分が担体で取り囲まれ、したがって、担体が活性成分に会合しているカプセル剤を提供する担体としての封入材料との活性化合物の配合物を含むものとする。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤は、経口投与に適した固体形態として用いることができる。
【００６４】
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物などの低融点ワックスは最初に融解され、活性成分はその中で撹拌することによって均質に分散される。次いで、溶融した均質な混合物は、都合がよい大きさの金型中に注がれ、放冷し、それによって固化させる。
【００６５】
経膣投与に適した組成物は、有効成分の他に、当技術分野で適正であることが知られているこのような担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、発泡体又はスプレー剤として提供することができる。
【００６６】
液体製剤には、液剤、懸濁剤、及び乳剤、例えば、水又は水−プロピレングリコール溶液が含まれる。例えば、非経口注射の液状製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中で液剤として配合することができる。
【００６７】
したがって、本発明による化合物は、（例えば、ボーラス注入又は持続注入などの、例えば、注射による）非経口投与のために配合することができ、アンプル、プレフィルドシリンジ、小容量注入液として又は添加された保存剤を含む多回投与容器として、単位投与量の形態で提供することができる。組成物は、油性若しくは水性ビヒクル中で、懸濁剤、液剤、又は乳剤のようなこのような形態になり得、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤などの配合剤を含むことができる。或いは、有効成分は、使用前に例えば、無菌の発熱性物質のない水などの適当なビヒクルとの構成のために、無菌の固体を無菌的に単離することによって又は溶液からの凍結乾燥によって得られた散剤の形態となり得る。
【００６８】
経口使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解し、望み通りに、適当な着色料、香味料、安定化剤及び増粘剤を加えることによって調製することができる。
【００６９】
経口使用に適した水性懸濁剤は、微粉砕した活性成分を水に天然若しくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、又は他の周知の懸濁化剤などの粘稠材料と共に分散することによって製造することができる。
【００７０】
使用する直前に経口投与用の液体形態の製剤に転換することを目的とした、固体形態の製剤も含まれる。かかる液体形態には、液剤、懸濁剤、及び乳剤が含まれる。活性成分に加えて、かかる製剤は、着色料、香味料、安定剤、緩衝液、人工甘味剤及び天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含むことができる。
【００７１】
表皮に局所投与するために、本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤又はローション剤として配合しても、経皮パッチとして配合してもよい。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、水性若しくは油性基剤と共に適当な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えて配合することができる。ローション剤は、水性若しくは油性基剤と共に配合することができ、一般に、１種又は複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、又は着色剤をも含む。
【００７２】
口内への局所投与に適した組成物には、味付きの基剤、通常、スクロース及びアラビアゴム又はトラガカントゴム中に有効な薬剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴムなどの不活性基剤中に有効成分を含むトローチ；及び適当な液状担体中で有効成分を含む洗口剤が含まれる。
【００７３】
液剤又は懸濁剤は、従来の手段によって、例えば、スポイト、ピペット又はスプレーを用いて鼻腔に直接適用される。組成物は、単回若しくは多回投与の形態で提供することができる。スポイト又はピペットの多回投与の場合では、これは、患者が適当な所定の体積の液剤又は懸濁剤を投与することによって達成することができる。スプレーの場合では、これは、例えば、計量型微粒化噴霧スプレーポンプで達成することができる。
【００７４】
気道への投与は、有効成分が、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタンなどのクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、二酸化炭素、又は他の適当なガスなどの適当な噴射剤で加圧した包装で提供される、エアゾール用配合物で達成することもできる。エアゾール剤は、好都合には、レシチンなどの界面活性剤を含むこともできる。薬物の用量は、計量バルブを提供することによって制御することができる。
【００７５】
或いは、有効成分は、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適当な粉末基剤中の化合物の粉末混合などの乾燥粉剤の形態で提供することができる。好都合には、粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、ゼラチンの、例えば、カプセル若しくはカートリッジ、又は粉末を吸入器で投与することができるブリスター包装中、単位投与量の形態で提供することができる。
【００７６】
鼻腔内用組成物を含めた、気道への投与を目的とした組成物では、化合物は、一般に、例えば、５ミクロン以下程度の小さい粒度を有する。かかる粒度は、当技術分野で知られる手段によって、例えば、微粉化によって得ることができる。
【００７７】
望まれるとき、有効成分を徐放させるように適合された組成物を使用することができる。
【００７８】
医薬品は、好ましくは単位剤形になる。かかる形態では、製剤は、適当な量の活性成分を含む単位投与量に細区画される。単位剤形は、包装された製剤、すなわち、包装された錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉末など、個別の量の製剤を含むパッケージとなり得る。また、単位剤形は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤になってもよく、これらのいずれかの適当な数が包装された形態になってもよい。
【００７９】
一実施形態では、本発明は、経口投与用の錠剤又はカプセル剤を提供する。
【００８０】
他の実施形態では、本発明は、静脈内投与及び持続注入用の液体を提供する。
【００８１】
配合及び投与のための技法についてのさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）の最新版で見出すことができる。
【００８２】
投与される用量は、もちろん、治療対象となる個体の年齢、体重及び状態、並びに投与経路、剤形及びレジメン、及び所望の結果に慎重に合わせなければならず、厳密な用量は、もちろん、施術者によって決定されるべきである。
【００８３】
実際の用量は、治療対象となる疾患の性質及び重症度に応じて変わり、医師の判断の範囲内であり、本発明の個々の状況に対して所望の治療効果をもたらすために用量を滴定することによって変わることもある。しかし、有効成分を個別用量当たり約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは、約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇ含む医薬組成物が、治療上の処置に適していると現在考えられている。
【００８４】
有効成分は、１日１回又は複数回の用量で投与することができる。いくつかの場合では、満足できる結果は、静脈内に０．１μｇ／ｋｇ及び経口的に１μｇ／ｋｇという低用量で得られる。用量範囲の上限は、現在、静脈内に約１０ｍｇ／ｋｇ及び経口的に１００ｍｇ／ｋｇであると考えられている。範囲は、静脈内に約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日及び経口的に約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００８５】
治療方法
他の態様では、本発明は、ヒトを含めた動物の生体の疾患又は障害又は状態を治療する、予防する又は軽減するための方法を提供し、疾患、障害又は状態は、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に反応し、方法は、有効量の本発明の化合物を、それを必要とするヒトを含めたこのような動物の生体に投与することを含む。
【００８６】
適当な用量範囲は、毎日０．１〜１０００ミリグラム、毎日１０〜５００ミリグラム、特に毎日３０〜１００ミリグラムであり、通常、厳密な投与方法、投与する形態、投与が向けられている指示、関与する対象及び関与する対象の体重に応じて、さらに担当の医師又は獣医師の判断及び経験に依存すると現在考えられている。
【実施例】
【００８７】
以下の実施例及び一般的な手順は、本明細書で同定された一般式（Ｉ）のための中間体化合物及び最終生成物に関する。本発明の一般式（Ｉ）の化合物の調製は、以下の実施例を用いて詳細に記載されている。時々、反応は、本発明の開示した範囲内に含まれるそれぞれの化合物に、記載通りに適用できないこともある。このようなことが起こる化合物は、当業者に容易に認識される。こうした場合には、反応は、当業者に知られている従来の修正形態によって、すなわち、妨害基の適当な保護によって、従来の他の試薬に変更することによって、又は反応条件の通常の修正形態によってうまく実施することができる。或いは、本明細書に開示した他の反応又は従来の他の反応は、本発明の対応する化合物の調製に適用可能である。すべての調製用の方法において、すべての出発物質は知られている、或いは既知の出発物質から容易に調製することができる。
【００８８】
空気感受性試薬又は中間体が関与するすべての反応は、窒素中で及び無水溶媒で行われる。硫酸マグネシウムは完成手順において乾燥剤として用いられ、溶媒は減圧下で蒸発させる。
【００８９】
実施例で用いることができる略語は、以下の意味を有する。
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
【００９０】
方法Ａ
４−（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
１−プロペンホスホン酸環状無水物（８．３３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）をピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５０ｍｌ）の混合物に０℃で滴下した。混合物を室温で２０分間撹拌し、それに続いて、３，４−ジクロロアニリンを加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出し、有機相を水性の飽和塩化ナトリウム（２０ｍｌ）で洗浄した。混合物を乾燥し蒸発させ、ＥｔＯＡｃ及び石油エーテルの混合物（３０：７０）を溶離液として用いてカラムクロマトグラフィ（中性Ａｌ２Ｏ３）で精製した。純粋な生成物を９００ｍｇ（５６％）単離した。
【００９１】
方法Ｂ
４−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−カルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル
０℃で冷却した水素化ナトリウム（０．０８０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中懸濁液に、４−（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。ブロモエタン（０．２２ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。生成物を定量的な収率で単離した。
【００９２】
方法Ｃ
ピペリジン−４−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミドトリフルオロ酢酸塩（化合物Ｃ１）
４−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−カルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル（０．６０ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２０ｍｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を蒸発させメタノールから再結晶化した。白色の固形物をろ過し石油エーテルで洗浄した。収率２２０ｍｇ（３６％）。融点１５９．３〜１６０．７℃。
［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３０１．０８７７Ｄａを示す。計算値３０１．０８７４４４Ｄａ、偏差０．９ｐｐｍ。
【００９３】
ピペリジン−４−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミド塩酸塩（化合物Ｃ２）
方法Ｃに従って調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、２８７．０７１Ｄａを示す。計算値２８７．０７１７９４Ｄａ、偏差−２．８ｐｐｍ。
【００９４】
ピペリジン−４−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル−アミド塩酸塩（化合物Ｃ３）
方法Ｃに従って調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３１５．１０２Ｄａを示す。計算値３１５．１０３０９４Ｄａ、偏差−３．５ｐｐｍ。
【００９５】
ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチル−アミド塩酸塩（化合物Ｃ４）
方法Ｃに従って調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、２８５．１１８２Ｄａを示す。計算値２８５．１１６９９４Ｄａ、偏差４．２ｐｐｍ。
【００９６】
ピペリジン−４−カルボン酸（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エチル−アミド塩酸塩（化合物Ｃ５）
方法Ｃに従って調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、２８５．１１６３Ｄａを示す。計算値２８５．１１６９９４Ｄａ、偏差−２．４ｐｐｍ。
【００９７】
ピペリジン−４−カルボン酸（２，３−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミド塩酸塩（化合物Ｃ６）
方法Ｃに従って調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３０１．０８６９Ｄａを示す。計算値３０１．０８７４４４Ｄａ、偏差−１．８ｐｐｍ。
【００９８】
ピペリジン−４−カルボン酸（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド塩酸塩（化合物Ｃ７）
方法Ｃに従って調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３４５．０３５９Ｄａを示す。計算値３４５．０３６３８４Ｄａ、偏差−１．４ｐｐｍ。
【００９９】
ピペリジン−４−カルボン酸エチル−（２，３，４−トリクロロ−フェニル）−アミド塩酸塩（化合物Ｃ８）
方法Ｃに従って調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３３５．０４７５Ｄａを示す。計算値３３５．０４７９２７Ｄａ、偏差−１．３ｐｐｍ。
【０１００】
ピペリジン−４−カルボン酸（２，５−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミド塩酸塩（化合物Ｃ９）
方法Ｃに従って調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３０１．０８６９Ｄａを示す。計算値３０１．０８６８９９Ｄａ、偏差０ｐｐｍ。
【０１０１】
ピペリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミド塩酸塩（化合物Ｃ１０）
方法Ｃに従って調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３０１．０８７５Ｄａを示す。計算値３０１．０８６８９９Ｄａ、偏差２ｐｐｍ。
【０１０２】
ピペリジン−４−カルボン酸（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミド塩酸塩（化合物Ｃ１１）
方法Ｃに従って調製した。Ｍ＋のＧＣ−ＥＩ−ＨＲＭＳは、３００．０８１Ｄａを示す。計算値３００．０７９６１９Ｄａ、偏差４．６ｐｐｍ。
【０１０３】
ピペリジン−４−カルボン酸（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−エチル−アミド塩酸塩（化合物Ｃ１２）
方法Ｃに従って調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３４５．０３５９Ｄａを示す。計算値３４５．０３６３８４Ｄａ、偏差−１．４ｐｐｍ。
【０１０４】
ピペリジン−４−カルボン酸（３，４−ジブロモ−フェニル）−エチル−アミド塩酸塩（化合物Ｃ１３）
方法Ｃに従って調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３８８．９８５５Ｄａを示す。計算値３８８．９８５８６９Ｄａ、偏差−０．９ｐｐｍ。
【０１０５】
ピペリジン−４−カルボン酸エチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド塩酸塩（化合物Ｃ１４）
方法Ｃに従って調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３０１．１５１８Ｄａを示す。計算値３０１．１５２２２７Ｄａ、偏差−１．４ｐｐｍ。
【０１０６】
ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−３−ヨード−フェニル）−エチル−アミド塩酸塩（化合物Ｃ１５）
方法Ｃに従って調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３９３．０２１８Ｄａを示す。計算値３９３．０２２５４６Ｄａ、偏差−１．９ｐｐｍ。
【０１０７】
方法Ｄ
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミド塩酸塩（化合物Ｄ１）
ピペリジン−４−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミドトリフルオロ酢酸塩（０．５０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％）（５ｍｌ、１８２ｍｍｏｌ）及びギ酸（５ｍｌ、１３３ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１５時間撹拌した。氷及び過量の水性アンモニアを加えた。混合物をジエチルエーテルで抽出し、生成物をＥｔＯＨ（０．６５ｍｌ、３Ｍ）にＨＣｌを加えて沈殿させた。固体をろ過した。収率０．４４ｇ（７５％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３１５．１０３６Ｄａを示す。計算値３１５．１０２５４９Ｄａ、偏差３．３ｐｐｍ。
【０１０８】
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド塩酸塩（化合物Ｄ２）
方法Ｄに従って調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３１５．１６７６Ｄａを示す。計算値３１５．１６７８７７Ｄａ、偏差−０．９ｐｐｍ。
【０１０９】
インビトロ阻害活性
化合物を、国際公開第９７／１６４５１号（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ Ａ／Ｓ）に記載されたシナプトソーム中のモノアミン神経伝達物質ドーパミン（ＤＡ）、ノルアドレナリン（ＮＡ）及びセロトニン（５−ＨＴ）の再取り込みを阻害するそれらの能力について試験した。
【０１１０】
試験値は、ＩＣ５０（３Ｈ−ＤＡ、３Ｈ−ＮＡ、又は３Ｈ−５−ＨＴの特異的な結合を５０％まで阻害する試験物質の濃度（μＭ））として得られる。
【０１１１】
本発明の化合物を試験することによって得られた試験結果は下記の表より示される。
【表１】
【０１１２】
前述から、本発明の特定の実施形態は、例証の目的で本明細書に記載しているが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく様々な修正を加えることができることが理解されよう。したがって、本発明は、添付した特許請求の範囲によるものとして制限されるものではない。
【０１１３】
前述の説明、特許請求の範囲及び／又は添付図面で開示した特徴は、別々に及び任意の組み合わせで、それらの多様な形態で本発明を実現する物質となり得る。
【０１１４】
本発明の特徴：
１．式（Ｉ）の化合物
【化３】
その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩
［式中、
Ｒａは水素又はＣ１〜６−アルキルを表し、
ＲｂはＣ１〜６−アルキル又はＣ３〜７−シクロアルキルを表し、
Ｒｃはフェニル基を表し、このフェニル基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びＣ１〜６−アルコキシからなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で場合によって置換されている］。
２．Ｒａが水素を表す、第１項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩。
３．ＲｂがＣ１〜６−アルキルを表す、第１若しくは第２項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩。
４．Ｒｃがジハロフェニルを表す、第１〜３項のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩。
５．ピペリジン−４−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミドである第１項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩。
６．第１〜５項のいずれか一項の治療有効量の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩を、少なくとも１種の医薬として許容される担体、賦形剤又は希釈剤と共に含む医薬組成物。
７．医薬品を製造するための、第１〜６項のいずれかの化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩の使用。
８．ヒトを含めた哺乳動物の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための医薬組成物を製造するための第７項に記載の使用であって、前記疾患、障害又は状態は中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に反応する使用。
９．疾患、障害又は状態が、気分障害、うつ病、非定型うつ病、疼痛に続発するうつ病、大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性障害、１型双極性障害、２型双極性障害、気分循環性障害、一般的な医学上の状態による気分障害、物質誘発性気分障害、仮性認知症、ガンザー症候群、強迫性障害、パニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害の病歴を有さない広場恐怖症、パニック発作、記憶欠損、記憶喪失、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、肥満症、不安、全般性不安障害、摂食障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、認知症、老化の認知症、老人性認知症、アルツハイマー病、ダウン症候群、後天性免疫不全症候群認知症複合、老化における記憶機能障害、特定の恐怖、社会恐怖症、社会不安障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、薬物中毒、薬物乱用、薬物乱用傾向、コカイン乱用、ニコチン乱用、タバコ乱用、アルコール中毒、アルコール依存症、窃盗癖、習慣性物質の使用を停止することによって引き起こされる退薬症状、疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、片頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、うつ病に伴う疼痛、線維筋痛症、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、背痛、癌性疼痛、過敏性腸痛、過敏性腸症候群、術後疼痛、乳房切除術後疼痛症候群（ＰＭＰＳ）、脳卒中後疼痛、薬剤性ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、交感神経依存性疼痛、三叉神経痛、歯痛、筋筋膜痛、幻肢痛、過食症、月経前症候群、月経前不快気分障害、黄体期後期症候群、外傷後症候群、慢性疲労症候群、遷延性植物状態、尿失禁、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、夜間失禁、性機能低下、早漏症、勃起困難、勃起不全、早発性女性オルガズム、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動障害、摂食障害、神経性食欲不振症、睡眠障害、広汎性発達障害、自閉症、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害、学習障害、運動能力障害、無言症、抜毛癖、ナルコレプシー、脳卒中後うつ病、脳卒中誘発性脳損傷、脳卒中誘発性神経損傷、ジルドラツーレット病、耳鳴症、チック障害、身体醜形障害、反抗挑戦性障害又は脳卒中後身体障害である第８項に記載の使用。
１０．ヒトを含めた動物の生体の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための方法であって、前記障害、疾患又は状態は、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に反応する、第１〜５項のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物、又はその立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩を、それを必要とするこのような動物の生体に投与するステップを含む方法。
１１．医薬品として使用するための、第１〜５項のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩。
１２．ヒトを含めた哺乳動物の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に反応する疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減において使用するための、第１〜５項のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩
［式中、
Ｒａは水素又はＣ１〜６−アルキルを表し、
ＲｂはＣ１〜６−アルキル又はＣ３〜７−シクロアルキルを表し、
Ｒｃはフェニル基を表し、このフェニル基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びＣ１〜６−アルコキシからなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されている］。
【請求項２】
Ｒａが水素を表す、請求項１に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項３】
ＲｂがＣ１〜６−アルキルを表す、請求項１又は２に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒｃがジハロフェニルを表す、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項５】
ピペリジン−４−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミドである、請求項１に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項６】
ピペリジン−４−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチル−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エチル−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（２，３−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸エチル−（２，３，４−トリクロロ−フェニル）−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（２，５−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−エチル−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（３，４−ジブロモ−フェニル）−エチル−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸エチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−３−ヨード−フェニル）−エチル−アミド；
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミド；
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
である、請求項１に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項７】
請求項１から６までのいずれか一項に記載の治療有効量の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩を、少なくとも１種の医薬として許容される担体、賦形剤又は希釈剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項８】
医薬品を製造するための、請求項１から６までのいずれかに記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩の使用。
【請求項９】
ヒトを含めた哺乳動物の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための医薬組成物を製造するための、請求項８に記載の使用であって、前記疾患、障害又は状態は中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に反応する上記使用。
【請求項１０】
疾患、障害又は状態が、気分障害、うつ病、非定型うつ病、疼痛に続発するうつ病、大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性障害、１型双極性障害、２型双極性障害、気分循環性障害、一般的な医学上の状態による気分障害、物質誘発性気分障害、仮性認知症、ガンザー症候群、強迫性障害、パニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害の病歴を有さない広場恐怖症、パニック発作、記憶欠損、記憶喪失、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、肥満症、不安、全般性不安障害、摂食障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、認知症、老化の認知症、老人性認知症、アルツハイマー病、ダウン症候群、後天性免疫不全症候群認知症複合、老化における記憶機能障害、特定の恐怖、社会恐怖症、社会不安障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、薬物中毒、薬物乱用、薬物乱用傾向、コカイン乱用、ニコチン乱用、タバコ乱用、アルコール中毒、アルコール依存症、窃盗癖、習慣性物質の使用を停止することによって引き起こされる退薬症状、疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、片頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、うつ病に伴う疼痛、線維筋痛症、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、背痛、癌性疼痛、過敏性腸痛、過敏性腸症候群、術後疼痛、乳房切除術後疼痛症候群（ＰＭＰＳ）、脳卒中後疼痛、薬剤性ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、交感神経依存性疼痛、三叉神経痛、歯痛、筋筋膜痛、幻肢痛、過食症、月経前症候群、月経前不快気分障害、黄体期後期症候群、外傷後症候群、慢性疲労症候群、遷延性植物状態、尿失禁、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、夜間失禁、性機能低下、早漏症、勃起困難、勃起不全、早発性女性オルガズム、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動障害、摂食障害、神経性食欲不振症、睡眠障害、広汎性発達障害、自閉症、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害、学習障害、運動能力障害、無言症、抜毛癖、ナルコレプシー、脳卒中後うつ病、脳卒中誘発性脳損傷、脳卒中誘発性神経損傷、ジルドラツーレット病、耳鳴症、チック障害、身体醜形障害、反抗挑戦性障害又は脳卒中後身体障害である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
ヒトを含めた動物の生体の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための方法であって、前記障害、疾患又は状態は、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に反応する、請求項１から６までのいずれか一項に記載の治療有効量の化合物、又はその立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩を、それを必要とするこのような動物の生体に投与するステップを含む上記方法。
【請求項１２】
医薬品として使用するための、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項１３】
ヒトを含めた哺乳動物の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に反応する疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減において使用するための、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩
［式中、
Ｒａは水素又はＣ１〜６−アルキルを表し、
ＲｂはＣ１〜６−アルキル又はＣ３〜７−シクロアルキルを表し、
Ｒｃはフェニル基を表し、このフェニル基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びＣ１〜６−アルコキシからなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されている］。
【請求項２】
Ｒａが水素を表す、請求項１に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項３】
ＲｂがＣ１〜６−アルキルを表す、請求項１又は２に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒｃがジハロフェニルを表す、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項５】
ピペリジン−４−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミドである、請求項１に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項６】
ピペリジン−４−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチル−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エチル−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（２，３−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸エチル−（２，３，４−トリクロロ−フェニル）−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（２，５−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−エチル−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（３，４−ジブロモ−フェニル）−エチル−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸エチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−３−ヨード−フェニル）−エチル−アミド；
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミド；
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
である、請求項１に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項７】
請求項１から６までのいずれか一項に記載の治療有効量の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩を、少なくとも１種の医薬として許容される担体、賦形剤又は希釈剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項８】
医薬品を製造するための、請求項１から６までのいずれかに記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩の使用。
【請求項９】
ヒトを含めた哺乳動物の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための医薬組成物を製造するための、請求項８に記載の使用であって、前記疾患、障害又は状態は中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に反応する上記使用。
【請求項１０】
疾患、障害又は状態が、気分障害、うつ病、非定型うつ病、疼痛に続発するうつ病、大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性障害、１型双極性障害、２型双極性障害、気分循環性障害、一般的な医学上の状態による気分障害、物質誘発性気分障害、仮性認知症、ガンザー症候群、強迫性障害、パニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害の病歴を有さない広場恐怖症、パニック発作、記憶欠損、記憶喪失、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、肥満症、不安、全般性不安障害、摂食障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、認知症、老化の認知症、老人性認知症、アルツハイマー病、ダウン症候群、後天性免疫不全症候群認知症複合、老化における記憶機能障害、特定の恐怖、社会恐怖症、社会不安障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、薬物中毒、薬物乱用、薬物乱用傾向、コカイン乱用、ニコチン乱用、タバコ乱用、アルコール中毒、アルコール依存症、窃盗癖、習慣性物質の使用を停止することによって引き起こされる退薬症状、疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、片頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、うつ病に伴う疼痛、線維筋痛症、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、背痛、癌性疼痛、過敏性腸痛、過敏性腸症候群、術後疼痛、乳房切除術後疼痛症候群（ＰＭＰＳ）、脳卒中後疼痛、薬剤性ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、交感神経依存性疼痛、三叉神経痛、歯痛、筋筋膜痛、幻肢痛、過食症、月経前症候群、月経前不快気分障害、黄体期後期症候群、外傷後症候群、慢性疲労症候群、遷延性植物状態、尿失禁、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、夜間失禁、性機能低下、早漏症、勃起困難、勃起不全、早発性女性オルガズム、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動障害、摂食障害、神経性食欲不振症、睡眠障害、広汎性発達障害、自閉症、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害、学習障害、運動能力障害、無言症、抜毛癖、ナルコレプシー、脳卒中後うつ病、脳卒中誘発性脳損傷、脳卒中誘発性神経損傷、ジルドラツーレット病、耳鳴症、チック障害、身体醜形障害、反抗挑戦性障害又は脳卒中後身体障害である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
ヒトを含めた動物の生体の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための方法であって、前記障害、疾患又は状態は、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に反応する、請求項１から６までのいずれか一項に記載の治療有効量の化合物、又はその立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩を、それを必要とするこのような動物の生体に投与するステップを含む上記方法。
【請求項１２】
医薬品として使用するための、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項１３】
ヒトを含めた哺乳動物の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に反応する疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減において使用するための、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は医薬として許容されるその塩。
【公表番号】特表２０１１−５０９９６７（Ｐ２０１１−５０９９６７Ａ）
【公表日】平成２３年３月３１日（２０１１．３．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４２６１０（Ｐ２０１０−５４２６１０）
【出願日】平成２１年１月１４日（２００９．１．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５０３２８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９０１７３
【国際公開日】平成２１年７月２３日（２００９．７．２３）
【出願人】（５０５３７７２０１）ノイロサーチ アクティーゼルスカブ (135)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月３１日（２０１１．３．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１月１４日（２００９．１．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５０３２８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９０１７３
【国際公開日】平成２１年７月２３日（２００９．７．２３）
【出願人】（５０５３７７２０１）ノイロサーチ アクティーゼルスカブ (135)
【Ｆターム（参考）】
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