新規３−ヒドロキシ−５−アリールイソチアゾール誘導体
【課題】新規なＧＰＲ４０アゴニスト作用を有する化合物またはその塩またはそれらの溶媒和物等を有効成分とするＧＰＲ４０活性化剤、とりわけインスリン分泌促進剤、糖尿病、肥満等の予防及び／または治療剤の提供。
【解決手段】式（Ｉ）
【化１】
（式中、ｎは０〜２；ｐは０〜４；ｊは０〜３；ｋは０〜２；環ＡはＬで置換されていてもよいアリール基、ヘテロ環基；環Ｂはベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環；ＸはＯ、Ｓ、−ＮＲ7−；Ｒ1〜Ｒ7、Ｌは特定の基を示す）
で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物。
【解決手段】式（Ｉ）
【化１】
（式中、ｎは０〜２；ｐは０〜４；ｊは０〜３；ｋは０〜２；環ＡはＬで置換されていてもよいアリール基、ヘテロ環基；環Ｂはベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環；ＸはＯ、Ｓ、−ＮＲ7−；Ｒ1〜Ｒ7、Ｌは特定の基を示す）
で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（ＶＩ）
【化１】
（式中、ｐは０〜４の整数を表し；ｊは０〜３の整数を表し；ｋは０〜２の整数を表し；環Ａは、Ｌで１〜５個置換されていてもよいＣ６〜１４アリール基、またはＬで１〜５個置換されていてもよい３〜１４員のヘテロ環基を表し；
環Ｂはベンゼン環、ピリジン環、またはピリミジン環を表し；
Ｘは酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ７−を表し；
Ｒ１は、各々独立に、ハロゲン原子、置換基ＲＩで１〜５個置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、置換基ＲＩで１〜５個置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル基、置換基ＲＩで１〜５個置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル基、置換基ＲＩで１〜５個置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシル基及びシアノ基から任意に選ばれる基を表し；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基及びＣ２〜６アルキニル基から任意に選ばれる基を表し；
Ｌは、各々独立に、ハロゲン原子、−ＯＨ、シアノ基、置換基ＲＩで１〜５個置換されていてもよいＣ１〜１０アルキル基、置換基ＲＩで１〜５個置換されていてもよいＣ２〜１０アルケニル基、置換基ＲＩで１〜５個置換されていてもよいＣ２〜１０アルキニル基、置換基ＲＩで１〜５個置換されていてもよいＣ１〜１０アルコキシル基、置換基ＲＩで１〜５個置換されていてもよいＣ１〜１０アルケニルオキシ基、置換基ＲＩで１〜５個置換されていてもよいＣ１〜１０アルキニルオキシ基、置換基ＲＩＩで１〜５個置換されていてもよいアリール基、置換基ＲＩＩで１〜５個置換されていてもよいヘテロ環基、置換基ＲＩＩで１〜５個置換されていてもよいアラルキル基、置換基ＲＩＩで１〜５個置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基ＲＩＩで１〜５個置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基ＲＩＩで１〜５個置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換基ＲＩＩで１〜５個置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環オキシ基、置換基ＲＩＩで１〜５個置換されていてもよいアラルキルオキシ基、置換基ＲＩＩで１〜５個置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ基、−ＳＨ、基：−Ｓ（Ｏ）ｉＲａ（ｉは０〜２の整数を表す）、または基：−ＮＲｂＲｃを表し；
Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル基及びハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基から任意に選ばれる基を表し；
Ｒｂ、Ｒｃは、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｃ２〜７アルカノイル基（当該アルカノイル基は、−ＯＨもしくはＣ１〜６アルコキシル基で置換されていてもよい）、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、アリールカルボニル基及びヘテロ環カルボニル基から任意に選ばれる基を表し、Ｒｂ、Ｒｃはそれらが結合する窒素原子とともに３〜８員の環状基を形成してもよく、当該環状基は、その環内の炭素原子１個が、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子（当該窒素原子は、置換基ＲＩで１〜５個置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基で置換されていてもよい）から任意に選ばれる原子またはカルボニル基で置き換えられていてもよく、当該環状基はさらに置換基ＲＩＩで１〜５個置換されていてもよい、を表し；
以上の置換基ＲＩは、同一または互いに異なって、ハロゲン原子、−ＯＨ、シアノ基、Ｃ１〜６アルコキシル基（当該Ｃ１〜６アルコキシル基は、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ１〜
６アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基（当該ヘテロ環基は、Ｃ１〜６アルキル基で置換されていてもよい）、基：−Ｓ（Ｏ）ｉＲａ（ｉは０〜２の整数を表す）、基：−ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、基：−ＣＯＮＲｄＲｅもしくは基：−ＮＲｂ１Ｒｃ１で任意に１〜５個置換されていてもよい）、基：−ＮＲｂ１Ｒｃ１及び非芳香族ヘテロ環オキシ基から任意に選ばれる基を表し；
以上の置換基ＲＩＩは、同一または互いに異なって、上記の置換基ＲＩ及びＣ１〜６アルキル基（当該Ｃ１〜６アルキル基は、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシル基、基：−Ｓ（Ｏ）ｉＲａ（ｉは０〜２の整数を表す）、基：−ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、基：−ＣＯＮＲｄＲｅもしくは基：−ＮＲｂ１Ｒｃ１で任意に１〜５個置換されていてもよい）から任意に選ばれる基を表し；
Ｒｄ、Ｒｅは、各々独立に、水素原子もしくはＣ１〜６アルキル基を表し；
Ｒｂ１、Ｒｃ１は、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜７アルカノイル基及びＣ１〜６アルキルスルホニル基から任意に選ばれる基を表し、Ｒｂ１、Ｒｃ１はそれらが結合する窒素原子とともに３〜８員の環状基を形成してもよく、当該環状基は、その環内の炭素原子１個が、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子（当該窒素原子は、Ｃ１〜６アルキル基で置換されていても良い）から任意に選ばれる原子またはカルボニル基で置き換えられていてもよい、を表す）
で表される化合物を、反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で水硫化ナトリウム、硫化水素ガス等のチオール（ＳＨ）源と反応させた後、得られたチオール付加体を、ハロゲン存在下で、さらに塩基存在下あるいは非存在下、反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、
下記式（Ｉ）−ａ
【化２】
（式中、ｐ、ｊ、ｋ、環Ａ、環Ｂ、Ｘ，Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の定義は前記式（ＶＩ）と同じである）で表される化合物を製造し、必要に応じて、
式（Ｉ）−ａで表される化合物を、過酸化水素水、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、およびｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）等の過酸または過酸化物の存在下、反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、下記式（Ｉ）−ｂ
【化３】
（式中、ｐ、ｊ、ｋ、環Ａ、環Ｂ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の定義は前記式（ＶＩ）と同じであり、ｍは１または２の整数を表す）で表される化合物を得ることを特徴とするか、
前記式（Ｉ）−ａで表される化合物のフェノール性の水酸基を、アルコキシアルキル基、アリールメチル基、シリル基、アルカノイル基、アロイル基、アルキルカルボニル基およびアリールメチルカルボニル基から選ばれる基でＰ２として保護し、下記式（Ｂ−ＶＩ）
【化４】
（式中、ｐ、ｊ、ｋ、環Ａ、環Ｂ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の定義は前記式（ＶＩ）と同じであり、Ｐ２はアルコキシアルキル基、アリールメチル基、シリル基、アルカノイル基、アロイル基、アルキルカルボニル基およびアリールメチルカルボニル基から選ばれる基を表す）で表される化合物を得て、
ハロゲン化剤および塩基の存在下、反応に関与しない溶媒中、−７８℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、必要に応じて、対応するシアノ化剤、パラジウム触媒、ホスフィン系試薬および塩基の存在下、またはホスフィン系試薬の替わりにテトラメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド等存在下、反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、
下記式（Ｄ−Ｉ）
【化５】
（式中、ｐ、ｊ、ｋ、環Ａ、環Ｂ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記式（ＶＩ）と同じであり、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｃ１〜６アルコキシル基またはシアノ基を表し；
Ｐ２はアルコキシアルキル基、アリールメチル基、シリル基、アルカノイル基、アロイル基、アルキルカルボニル基およびアリールメチルカルボニル基から選ばれる基を表す）で表される化合物を製造し、必要に応じて、式（Ｄ−Ｉ）で表される化合物の硫黄原子の酸化反応を、過酸化水素水、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、およびｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）等の過酸または過酸化物の存在下、反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で行い、
下記式（Ｄ−ＩＩ）
【化６】
（式中、ｐ、ｊ、ｋ、環Ａ、環Ｂ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＰ２は前記式（Ｄ−Ｉ）と同じであり、ｍは１または２の整数を表す）で表される化合物を製造し、
式（Ｄ−Ｉ）で表される化合物、もしくは式（Ｄ−ＩＩ）で表される化合物の保護基Ｐ２の脱保護反応を行うことを特徴とする、
下記式（Ｉ）
【化７】
（式中、ｐ、ｊ、ｋ、環Ａ、環Ｂ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記式（Ｄ−Ｉ）と同じであり、ｎは０〜２の整数を表す）で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
ｎ及びｍが１であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）で表わされる化合物の製造方法。
【請求項３】
下記式（Ｃ−Ｉ）
【化８】
（式中、Ｗは、ボロン酸、ボロン酸エステルまたはトリフルオロボレート塩であり、
ｐは０〜４の整数を表し；ｊは０〜３の整数を表し；ｋは０〜２の整数を表し；
環Ａは、Ｌで１〜５個置換されていてもよいＣ６〜１４アリール基、またはＬで１〜５個置換されていてもよい３〜１４員のヘテロ環基を表し；
環Ｂはベンゼン環、ピリジン環、またはピリミジン環を表し；
Ｘは酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ７−を表し；
Ｒ１は、各々独立に、ハロゲン原子、置換基ＲＩで１〜５個置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、置換基ＲＩで１〜５個置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル基、置換基ＲＩで１〜５個置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル基、置換基ＲＩで１〜５個置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシル基及びシアノ基から任意に選ばれる基を表し；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基及びＣ２〜６アルキニル基から任意に選ばれる基を表し；
Ｌは、各々独立に、ハロゲン原子、−ＯＨ、シアノ基、置換基ＲＩで１〜５個置換されていてもよいＣ１〜１０アルキル基、置換基ＲＩで１〜５個置換されていてもよいＣ２〜１０アルケニル基、置換基ＲＩで１〜５個置換されていてもよいＣ２〜１０アルキニル基、置換基ＲＩで１〜５個置換されていてもよいＣ１〜１０アルコキシル基、置換基ＲＩで１〜５個置換されていてもよいＣ１〜１０アルケニルオキシ基、置換基ＲＩで１〜５個置換されていてもよいＣ１〜１０アルキニルオキシ基、置換基ＲＩＩで１〜５個置換されていてもよいアリール基、置換基ＲＩＩで１〜５個置換されていてもよいヘテロ環基、置換基ＲＩＩで１〜５個置換されていてもよいアラルキル基、置換基ＲＩＩで１〜５個置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基ＲＩＩで１〜５個置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基ＲＩＩで１〜５個置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換基ＲＩＩで１〜５個置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環オキシ基、置換基Ｒ
ＩＩで１〜５個置換されていてもよいアラルキルオキシ基、置換基ＲＩＩで１〜５個置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ基、−ＳＨ、基：−Ｓ（Ｏ）ｉＲａ（ｉは０〜２の整数を表す）、または基：−ＮＲｂＲｃを表し；
Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル基及びハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基から任意に選ばれる基を表し；
Ｒｂ、Ｒｃは、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｃ２〜７アルカノイル基（当該アルカノイル基は、−ＯＨもしくはＣ１〜６アルコキシル基で置換されていてもよい）、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、アリールカルボニル基及びヘテロ環カルボニル基から任意に選ばれる基を表し、Ｒｂ、Ｒｃはそれらが結合する窒素原子とともに３〜８員の環状基を形成してもよく、当該環状基は、その環内の炭素原子１個が、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子（当該窒素原子は、置換基ＲＩで１〜５個置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基で置換されていてもよい）から任意に選ばれる原子またはカルボニル基で置き換えられていてもよく、当該環状基はさらに置換基ＲＩＩで１〜５個置換されていてもよい、を表し；
以上の置換基ＲＩは、同一または互いに異なって、ハロゲン原子、−ＯＨ、シアノ基、Ｃ１〜６アルコキシル基（当該Ｃ１〜６アルコキシル基は、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基（当該ヘテロ環基は、Ｃ１〜６アルキル基で置換されていてもよい）、基：−Ｓ（Ｏ）ｉＲａ（ｉは０〜２の整数を表す）、基：−ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、基：−ＣＯＮＲｄＲｅもしくは基：−ＮＲｂ１Ｒｃ１で任意に１〜５個置換されていてもよい）、基：−ＮＲｂ１Ｒｃ１及び非芳香族ヘテロ環オキシ基から任意に選ばれる基を表し；
以上の置換基ＲＩＩは、同一または互いに異なって、上記の置換基ＲＩ及びＣ１〜６アルキル基（当該Ｃ１〜６アルキル基は、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシル基、基：−Ｓ（Ｏ）ｉＲａ（ｉは０〜２の整数を表す）、基：−ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、基：−ＣＯＮＲｄＲｅもしくは基：−ＮＲｂ１Ｒｃ１で任意に１〜５個置換されていてもよい）から任意に選ばれる基を表し；
Ｒｄ、Ｒｅは、各々独立に、水素原子もしくはＣ１〜６アルキル基を表し；
Ｒｂ１、Ｒｃ１は、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜７アルカノイル基及びＣ１〜６アルキルスルホニル基から任意に選ばれる基を表し、Ｒｂ１、Ｒｃ１はそれらが結合する窒素原子とともに３〜８員の環状基を形成してもよく、当該環状基は、その環内の炭素原子１個が、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子（当該窒素原子は、Ｃ１〜６アルキル基で置換されていても良い）から任意に選ばれる原子またはカルボニル基で置き換えられていてもよい、を表す）で表される化合物と、
下記式（Ｃ−ＩＩ）
【化９】
（式中、ｎは０〜２の整数を表し；Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｃ１〜６アルコキシル基またはシアノ基を表し；Ｙはハロゲン原子である）で表される化合物とを、
パラジウム触媒、ホスフィン系試薬及び塩基の存在下、またはホスフィン系試薬の替わりにテトラメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド等の存在下、反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行うことを特徴とする、下記式（Ｉ）
【化１０】
（式中、ｐ、ｊ、ｋ、ｎ、環Ａ、環Ｂ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の定義は、請求項１に記載の前記式（Ｉ）と同じである）で表される化合物の製造方法。
【請求項４】
ｎが１であることを特徴とする、請求項３に記載の式（Ｉ）で表わされる化合物の製造方法。
【請求項１】
下記式（ＶＩ）
【化１】
（式中、ｐは０〜４の整数を表し；ｊは０〜３の整数を表し；ｋは０〜２の整数を表し；環Ａは、Ｌで１〜５個置換されていてもよいＣ６〜１４アリール基、またはＬで１〜５個置換されていてもよい３〜１４員のヘテロ環基を表し；
環Ｂはベンゼン環、ピリジン環、またはピリミジン環を表し；
Ｘは酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ７−を表し；
Ｒ１は、各々独立に、ハロゲン原子、置換基ＲＩで１〜５個置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、置換基ＲＩで１〜５個置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル基、置換基ＲＩで１〜５個置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル基、置換基ＲＩで１〜５個置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシル基及びシアノ基から任意に選ばれる基を表し；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基及びＣ２〜６アルキニル基から任意に選ばれる基を表し；
Ｌは、各々独立に、ハロゲン原子、−ＯＨ、シアノ基、置換基ＲＩで１〜５個置換されていてもよいＣ１〜１０アルキル基、置換基ＲＩで１〜５個置換されていてもよいＣ２〜１０アルケニル基、置換基ＲＩで１〜５個置換されていてもよいＣ２〜１０アルキニル基、置換基ＲＩで１〜５個置換されていてもよいＣ１〜１０アルコキシル基、置換基ＲＩで１〜５個置換されていてもよいＣ１〜１０アルケニルオキシ基、置換基ＲＩで１〜５個置換されていてもよいＣ１〜１０アルキニルオキシ基、置換基ＲＩＩで１〜５個置換されていてもよいアリール基、置換基ＲＩＩで１〜５個置換されていてもよいヘテロ環基、置換基ＲＩＩで１〜５個置換されていてもよいアラルキル基、置換基ＲＩＩで１〜５個置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基ＲＩＩで１〜５個置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基ＲＩＩで１〜５個置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換基ＲＩＩで１〜５個置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環オキシ基、置換基ＲＩＩで１〜５個置換されていてもよいアラルキルオキシ基、置換基ＲＩＩで１〜５個置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ基、−ＳＨ、基：−Ｓ（Ｏ）ｉＲａ（ｉは０〜２の整数を表す）、または基：−ＮＲｂＲｃを表し；
Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル基及びハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基から任意に選ばれる基を表し；
Ｒｂ、Ｒｃは、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｃ２〜７アルカノイル基（当該アルカノイル基は、−ＯＨもしくはＣ１〜６アルコキシル基で置換されていてもよい）、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、アリールカルボニル基及びヘテロ環カルボニル基から任意に選ばれる基を表し、Ｒｂ、Ｒｃはそれらが結合する窒素原子とともに３〜８員の環状基を形成してもよく、当該環状基は、その環内の炭素原子１個が、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子（当該窒素原子は、置換基ＲＩで１〜５個置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基で置換されていてもよい）から任意に選ばれる原子またはカルボニル基で置き換えられていてもよく、当該環状基はさらに置換基ＲＩＩで１〜５個置換されていてもよい、を表し；
以上の置換基ＲＩは、同一または互いに異なって、ハロゲン原子、−ＯＨ、シアノ基、Ｃ１〜６アルコキシル基（当該Ｃ１〜６アルコキシル基は、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ１〜
６アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基（当該ヘテロ環基は、Ｃ１〜６アルキル基で置換されていてもよい）、基：−Ｓ（Ｏ）ｉＲａ（ｉは０〜２の整数を表す）、基：−ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、基：−ＣＯＮＲｄＲｅもしくは基：−ＮＲｂ１Ｒｃ１で任意に１〜５個置換されていてもよい）、基：−ＮＲｂ１Ｒｃ１及び非芳香族ヘテロ環オキシ基から任意に選ばれる基を表し；
以上の置換基ＲＩＩは、同一または互いに異なって、上記の置換基ＲＩ及びＣ１〜６アルキル基（当該Ｃ１〜６アルキル基は、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシル基、基：−Ｓ（Ｏ）ｉＲａ（ｉは０〜２の整数を表す）、基：−ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、基：−ＣＯＮＲｄＲｅもしくは基：−ＮＲｂ１Ｒｃ１で任意に１〜５個置換されていてもよい）から任意に選ばれる基を表し；
Ｒｄ、Ｒｅは、各々独立に、水素原子もしくはＣ１〜６アルキル基を表し；
Ｒｂ１、Ｒｃ１は、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜７アルカノイル基及びＣ１〜６アルキルスルホニル基から任意に選ばれる基を表し、Ｒｂ１、Ｒｃ１はそれらが結合する窒素原子とともに３〜８員の環状基を形成してもよく、当該環状基は、その環内の炭素原子１個が、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子（当該窒素原子は、Ｃ１〜６アルキル基で置換されていても良い）から任意に選ばれる原子またはカルボニル基で置き換えられていてもよい、を表す）
で表される化合物を、反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で水硫化ナトリウム、硫化水素ガス等のチオール（ＳＨ）源と反応させた後、得られたチオール付加体を、ハロゲン存在下で、さらに塩基存在下あるいは非存在下、反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、
下記式（Ｉ）−ａ
【化２】
（式中、ｐ、ｊ、ｋ、環Ａ、環Ｂ、Ｘ，Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の定義は前記式（ＶＩ）と同じである）で表される化合物を製造し、必要に応じて、
式（Ｉ）−ａで表される化合物を、過酸化水素水、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、およびｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）等の過酸または過酸化物の存在下、反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、下記式（Ｉ）−ｂ
【化３】
（式中、ｐ、ｊ、ｋ、環Ａ、環Ｂ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の定義は前記式（ＶＩ）と同じであり、ｍは１または２の整数を表す）で表される化合物を得ることを特徴とするか、
前記式（Ｉ）−ａで表される化合物のフェノール性の水酸基を、アルコキシアルキル基、アリールメチル基、シリル基、アルカノイル基、アロイル基、アルキルカルボニル基およびアリールメチルカルボニル基から選ばれる基でＰ２として保護し、下記式（Ｂ−ＶＩ）
【化４】
（式中、ｐ、ｊ、ｋ、環Ａ、環Ｂ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の定義は前記式（ＶＩ）と同じであり、Ｐ２はアルコキシアルキル基、アリールメチル基、シリル基、アルカノイル基、アロイル基、アルキルカルボニル基およびアリールメチルカルボニル基から選ばれる基を表す）で表される化合物を得て、
ハロゲン化剤および塩基の存在下、反応に関与しない溶媒中、−７８℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、必要に応じて、対応するシアノ化剤、パラジウム触媒、ホスフィン系試薬および塩基の存在下、またはホスフィン系試薬の替わりにテトラメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド等存在下、反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、
下記式（Ｄ−Ｉ）
【化５】
（式中、ｐ、ｊ、ｋ、環Ａ、環Ｂ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記式（ＶＩ）と同じであり、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｃ１〜６アルコキシル基またはシアノ基を表し；
Ｐ２はアルコキシアルキル基、アリールメチル基、シリル基、アルカノイル基、アロイル基、アルキルカルボニル基およびアリールメチルカルボニル基から選ばれる基を表す）で表される化合物を製造し、必要に応じて、式（Ｄ−Ｉ）で表される化合物の硫黄原子の酸化反応を、過酸化水素水、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、およびｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）等の過酸または過酸化物の存在下、反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で行い、
下記式（Ｄ−ＩＩ）
【化６】
（式中、ｐ、ｊ、ｋ、環Ａ、環Ｂ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＰ２は前記式（Ｄ−Ｉ）と同じであり、ｍは１または２の整数を表す）で表される化合物を製造し、
式（Ｄ−Ｉ）で表される化合物、もしくは式（Ｄ−ＩＩ）で表される化合物の保護基Ｐ２の脱保護反応を行うことを特徴とする、
下記式（Ｉ）
【化７】
（式中、ｐ、ｊ、ｋ、環Ａ、環Ｂ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記式（Ｄ−Ｉ）と同じであり、ｎは０〜２の整数を表す）で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
ｎ及びｍが１であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）で表わされる化合物の製造方法。
【請求項３】
下記式（Ｃ−Ｉ）
【化８】
（式中、Ｗは、ボロン酸、ボロン酸エステルまたはトリフルオロボレート塩であり、
ｐは０〜４の整数を表し；ｊは０〜３の整数を表し；ｋは０〜２の整数を表し；
環Ａは、Ｌで１〜５個置換されていてもよいＣ６〜１４アリール基、またはＬで１〜５個置換されていてもよい３〜１４員のヘテロ環基を表し；
環Ｂはベンゼン環、ピリジン環、またはピリミジン環を表し；
Ｘは酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ７−を表し；
Ｒ１は、各々独立に、ハロゲン原子、置換基ＲＩで１〜５個置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、置換基ＲＩで１〜５個置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル基、置換基ＲＩで１〜５個置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル基、置換基ＲＩで１〜５個置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシル基及びシアノ基から任意に選ばれる基を表し；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基及びＣ２〜６アルキニル基から任意に選ばれる基を表し；
Ｌは、各々独立に、ハロゲン原子、−ＯＨ、シアノ基、置換基ＲＩで１〜５個置換されていてもよいＣ１〜１０アルキル基、置換基ＲＩで１〜５個置換されていてもよいＣ２〜１０アルケニル基、置換基ＲＩで１〜５個置換されていてもよいＣ２〜１０アルキニル基、置換基ＲＩで１〜５個置換されていてもよいＣ１〜１０アルコキシル基、置換基ＲＩで１〜５個置換されていてもよいＣ１〜１０アルケニルオキシ基、置換基ＲＩで１〜５個置換されていてもよいＣ１〜１０アルキニルオキシ基、置換基ＲＩＩで１〜５個置換されていてもよいアリール基、置換基ＲＩＩで１〜５個置換されていてもよいヘテロ環基、置換基ＲＩＩで１〜５個置換されていてもよいアラルキル基、置換基ＲＩＩで１〜５個置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基ＲＩＩで１〜５個置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基ＲＩＩで１〜５個置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換基ＲＩＩで１〜５個置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環オキシ基、置換基Ｒ
ＩＩで１〜５個置換されていてもよいアラルキルオキシ基、置換基ＲＩＩで１〜５個置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ基、−ＳＨ、基：−Ｓ（Ｏ）ｉＲａ（ｉは０〜２の整数を表す）、または基：−ＮＲｂＲｃを表し；
Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル基及びハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基から任意に選ばれる基を表し；
Ｒｂ、Ｒｃは、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｃ２〜７アルカノイル基（当該アルカノイル基は、−ＯＨもしくはＣ１〜６アルコキシル基で置換されていてもよい）、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、アリールカルボニル基及びヘテロ環カルボニル基から任意に選ばれる基を表し、Ｒｂ、Ｒｃはそれらが結合する窒素原子とともに３〜８員の環状基を形成してもよく、当該環状基は、その環内の炭素原子１個が、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子（当該窒素原子は、置換基ＲＩで１〜５個置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基で置換されていてもよい）から任意に選ばれる原子またはカルボニル基で置き換えられていてもよく、当該環状基はさらに置換基ＲＩＩで１〜５個置換されていてもよい、を表し；
以上の置換基ＲＩは、同一または互いに異なって、ハロゲン原子、−ＯＨ、シアノ基、Ｃ１〜６アルコキシル基（当該Ｃ１〜６アルコキシル基は、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基（当該ヘテロ環基は、Ｃ１〜６アルキル基で置換されていてもよい）、基：−Ｓ（Ｏ）ｉＲａ（ｉは０〜２の整数を表す）、基：−ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、基：−ＣＯＮＲｄＲｅもしくは基：−ＮＲｂ１Ｒｃ１で任意に１〜５個置換されていてもよい）、基：−ＮＲｂ１Ｒｃ１及び非芳香族ヘテロ環オキシ基から任意に選ばれる基を表し；
以上の置換基ＲＩＩは、同一または互いに異なって、上記の置換基ＲＩ及びＣ１〜６アルキル基（当該Ｃ１〜６アルキル基は、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシル基、基：−Ｓ（Ｏ）ｉＲａ（ｉは０〜２の整数を表す）、基：−ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、基：−ＣＯＮＲｄＲｅもしくは基：−ＮＲｂ１Ｒｃ１で任意に１〜５個置換されていてもよい）から任意に選ばれる基を表し；
Ｒｄ、Ｒｅは、各々独立に、水素原子もしくはＣ１〜６アルキル基を表し；
Ｒｂ１、Ｒｃ１は、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜７アルカノイル基及びＣ１〜６アルキルスルホニル基から任意に選ばれる基を表し、Ｒｂ１、Ｒｃ１はそれらが結合する窒素原子とともに３〜８員の環状基を形成してもよく、当該環状基は、その環内の炭素原子１個が、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子（当該窒素原子は、Ｃ１〜６アルキル基で置換されていても良い）から任意に選ばれる原子またはカルボニル基で置き換えられていてもよい、を表す）で表される化合物と、
下記式（Ｃ−ＩＩ）
【化９】
（式中、ｎは０〜２の整数を表し；Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｃ１〜６アルコキシル基またはシアノ基を表し；Ｙはハロゲン原子である）で表される化合物とを、
パラジウム触媒、ホスフィン系試薬及び塩基の存在下、またはホスフィン系試薬の替わりにテトラメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド等の存在下、反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行うことを特徴とする、下記式（Ｉ）
【化１０】
（式中、ｐ、ｊ、ｋ、ｎ、環Ａ、環Ｂ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の定義は、請求項１に記載の前記式（Ｉ）と同じである）で表される化合物の製造方法。
【請求項４】
ｎが１であることを特徴とする、請求項３に記載の式（Ｉ）で表わされる化合物の製造方法。
【公開番号】特開２０１２−１５３７２６（Ｐ２０１２−１５３７２６Ａ）
【公開日】平成２４年８月１６日（２０１２．８．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１１３８６８（Ｐ２０１２−１１３８６８）
【出願日】平成２４年５月１７日（２０１２．５．１７）
【分割の表示】特願２０１１−５４７６７６（Ｐ２０１１−５４７６７６）の分割
【原出願日】平成２２年１２月２４日（２０１０．１２．２４）
【出願人】（０００１８１１４７）持田製薬株式会社 (62)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年８月１６日（２０１２．８．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年５月１７日（２０１２．５．１７）
【分割の表示】特願２０１１−５４７６７６（Ｐ２０１１−５４７６７６）の分割
【原出願日】平成２２年１２月２４日（２０１０．１２．２４）
【出願人】（０００１８１１４７）持田製薬株式会社 (62)
【Ｆターム（参考）】
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