新規Ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニストおよびそれらの使用方法が提供される。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規ビアリールアミン誘導体、医薬組成物、それらの調製方法、およびＭ３ムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
（背景技術）
末梢および中枢神経系にあるコリン作用性ニューロンから放出されるアセチルコリンは、２つの主要な類のアセチルコリン受容体−ニコチン性およびムスカリン性アセチルコリン受容体との相互作用を介して、多種多様な生物学的過程に作用する。ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）は、７回膜貫通型ドメインを有するＧ−蛋白質共役型受容体のスーパーファミリーに属する。ｍＡＣｈＲにはＭ１〜Ｍ５と呼ばれる５つのサブタイプがあり、それぞれ別個の遺伝子の産物である。これらの５つのサブタイプのそれぞれは、独特の薬理特性を示す。ムスカリン性アセチルコリン受容体は、脊椎動物の器官に広く分布しており、そこで、それらは多数の重要な機能を仲介する。ムスカリン性受容体は阻害性および興奮性作用の両方を仲介し得る。例えば、気道に見られる平滑筋において、Ｍ３ ｍＡＣｈＲは、収縮反応を仲介する。報文については、Ｃａｕｌｆｉｅｌｄ（１９９３ Ｐｈａｒｍａｃ．Ｔｈｅｒ．５８：３１９−７９）を参照のこと。
【０００３】
肺において、ｍＡＣｈＲは、気管および気管支にある平滑筋、粘膜下腺および副交感神経節に位置している。ムスカリン性受容体の密度は、副交感神経節において最も高く、そしてその密度は、粘膜下腺から気管、次いで、気管支の平滑筋へと減少する。ムスカリン性受容体は、肺胞にはほとんどない。肺におけるｍＡＣｈＲの発現および機能の報文については、ＦｒｙｅｒおよびＪａｃｏｂｙ（１９９８ Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １５８（５，ｐｔ ３）Ｓ １５４−６０）を参照のこと。
【０００４】
ｍＡＣｈＲの３つのサブタイプ、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３ ｍＡＣｈＲが肺において重要なものとして同定されている。気道の平滑筋に位置するＭ３ ｍＡＣｈＲは筋収縮を仲介する。Ｍ３ ｍＡＣｈＲの刺激は、刺激性Ｇ蛋白質Ｇｑ／１１（Ｇｓ）の結合を介して酵素ホスホリパーゼを活性化し、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸塩の遊離をもたらし、結果として、収縮蛋白質のリン酸化をもたらす。Ｍ３ ｍＡＣｈＲは、肺の粘膜下腺においても見出される。Ｍ３ ｍＡＣｈＲのこの集団の刺激は、粘液分泌をもたらす。
【０００５】
Ｍ２ ｍＡＣｈＲは、気道平滑筋上のコリン作用性受容体集団の約５０〜８０％を構成する。正確な機能は未だ知られていないが、それらは、ｃＡＭＰ産生を阻害することにより、気道平滑筋のカテコールアミンが関与する弛緩を阻害する。ニューロンのＭ２ ｍＡＣｈＲは、節後副交感神経に位置する。通常の生理学的状態の下では、ニューロンのＭ２ ｍＡＣｈＲは、副交感神経から放出されるアセチルコリンの厳しい制御をもたらす。阻害性Ｍ２ ｍＡＣｈＲも、ある種の肺の交感神経上にあることが示されている。これらの受容体は、ノルアドレナリンの放出を阻害し、かくして、肺への交感神経性入力が軽減される。
【０００６】
Ｍ１ ｍＡＣｈＲは肺の副交感神経節において見出されており、そこでそれらは機能し、神経伝達を強化する。これらの受容体は肺末梢部実質組織にも位置するが、実質組織におけるそれらの機能は知られていない。
【０００７】
肺におけるムスカリン性アセチルコリン受容体機能障害は、多種多様な病理学的状態において注目されてきた。特に、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）において、炎症状態は、肺平滑筋を満たす副交感神経における阻害性Ｍ２ムスカリン性アセチルコリン自己受容体機能の損失をもたらし、迷走神経の刺激後にアセチルコリンの放出増大を惹起する（Ｆｒｙｅｒら．１９９９ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ６４（６−７）４４９−５５）。このｍＡＣｈＲ機能障害は、Ｍ３ ｍＡＣｈＲの刺激増大に介される気道の機能亢進および反応性亢進をもたらす。故に、これらのｍＡＣｈＲ介在疾患状態における治療剤として強力なｍＡＣｈＲアンタゴニストを同定することは有用であろう。
【０００８】
ＣＯＰＤは、慢性気管支炎、慢性細気管支炎および気腫を含む様々な進行性の健康障害を含む不明確な用語であり、およびそれは世界中の死亡率および疾病率の主要な原因である。喫煙はＣＯＰＤの発症についての主要な危険性因子である。米国だけでは、ほぼ５０００万人が喫煙しており、１日に推定３０００人が喫煙を始めている。結果として、ＣＯＰＤは、２０２０年までに、世界的な健康負荷として上位５位内に入ることが予想される。吸入用抗コリン作用治療剤は、現在では、ＣＯＰＤの第一治療剤として「優れた（ｇｏｌｄ）基準」と見なされている（Ｐａｕｗｅｌｓら．２００１ Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１６３：１２５６−１２７６）。
【０００９】
気道の機能亢進障害の処置のための抗コリン作用治療剤の使用を支持する大量の証拠があるにも関わらず、相対的にほとんどの抗コリン作用性化合物は、肺症状についての臨床において利用できない。より具体的には、米国では、イプラトロピウムブロミド（アルブテロールと組み合わせたＡｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標）およびＣｏｍｂｉｖｅｎｔ（登録商標））は、現在、気道の機能亢進障害の処置のために市販されている唯一の吸入用抗コリン作用剤である。この化合物は強力な抗ムスカリン剤であるが、その作用時間は短く、それ故に、ＣＯＰＤ患者に緩和をもたらすためには、１日に４回も投与する必要がある。ヨーロッパおよびアジアでは、長時間作用性の抗コリン作用性チオトロピウムブロミド（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標））が最近認可されたが、この製品は現在でも米国では利用できない。故に、長時間作用し、かつ喘息およびＣＯＰＤのごとき気道の機能亢進障害の処置のために１日１回投与が可能となる、ｍＡＣｈＲでの遮断を惹起し得る新規化合物が依然として必要とされている。
【００１０】
ｍＡＣｈＲは体内に広く分布するので、気道に対して局部的および／または局所的に抗コリン作用剤を適用する能力は特に有利であり、それにより、利用されるべき薬剤の用量をより少なくできよう。さらに、長い作用持続時間を有し、および特に、受容体または肺のいずれかにより保持される局所的な活性薬剤を設計する能力により、全身性抗コリン作用剤の使用において見られ得る不要な副作用を回避することができるだろう。
【００１１】
（発明の概要）
本発明は、アセチルコリンがＭ３ ｍＡＣｈＲに結合している、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）介在疾患の処置方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
本発明は、その必要のある哺乳類においてアセチルコリンとその受容体の結合を阻害する方法であって、前記哺乳類へ有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法にも関する。
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、ならびに式（Ｉ）の化合物および医薬担体または希釈剤を含む医薬組成物も提供する。
【００１４】
本発明において有用な式（Ｉ）の化合物またはその任意の他の医薬上許容される塩は、構造式：
【化１】
［式中：
Ａｒ１およびＡｒ２は独立して、所望により置換されていてもよいフェニルおよび所望により置換されていてもよい単環ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｗ＋は、Ｎ＋Ｒ６Ｒ７Ｒ８であるか、または所望により置換されていてもよい４〜１０員の飽和もしくは部分飽和環系であり、ここで、１またはそれ以上の環は、１またはそれ以上の４級アンモニウム窒素を含み、および所望により１またはそれ以上の２級窒素、３級窒素、ＯもしくはＳを含み；
【００１５】
Ｚ−は、Ｉ−、Ｂｒ−、Ｃｌ−、Ｆ−、ＣＦ３ＣＯＯ−、メシレートおよびトシレートからなる群より選択される医薬上許容されるカウンターイオンであり；
Ｘは、Ｃ（Ｒ１）ｐもしくはＣ（Ｏ）であり；ここで、ＸがＣ（Ｒ１）ｐである場合、ｍは０〜３の整数であり；ＸがＣ（Ｏ）である場合、ｍは１であり；
ｐは、０〜２の整数であり；
ｎは、０〜３の整数であり；
Ｙは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＨＮＣ（Ｏ）もしくはＯＣ（Ｏ）であり；ここで、ｑは１もしくは２であり；
【００１６】
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよい複素環、所望により置換されていてもよい複素環アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
【００１７】
Ｒ３は、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリールアルキルおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；ここで、置換されている場合、一の基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、Ｃ１−１０アルキル、アルケニル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上のラジカルにより置換され、ここで、これらのアリールもしくはヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルもしくはハロ置換Ｃ１−１０アルキルにより１〜２回置換されていてもよく；
ｍ’は、０、１もしくは２であり；
【００１８】
Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；またはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と一緒になって、ＯおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい５〜７員環を形成し；および
【００１９】
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、所望により置換されていてもよい複素環および所望により置換されていてもよい複素環アルキルからなる群より選択されるか；またはＲ７およびＲ８はそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい５〜７員環を形成する］
で表される。
【００２０】
（詳細な説明）
本発明は、本発明の化合物の全ての水和物、溶媒和物、複合体およびプロドラッグを含む。プロドラッグは、インビボにおいて式Ｉで示される活性のある親薬剤を放出する任意の共有結合化合物である。キラル中心もしくは異性体中心の別形態が本発明の化合物中に存在するならば、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含むかかる１もしくは複数の異性体の全ての形態は、本発明に含まれることが意図される。キラル中心を含む本発明の化合物をラセミ混合物、エナンチオマーに富む混合物として用いてもよく、またはよく知られている技法を用いてラセミ混合物を分離してもよく、および個々のエナンチオマーを単独で用いてもよい。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体は共に本発明の範囲内である。化合物がケト−エノール互変体のごとき互変異性形態にて存在してもよい場合、平衡状態で存在しているかまたは一形態が優勢的に存在しているかに関わらず、各互変異性形態は本発明内に含まれるものと熟慮される。
【００２１】
別記しない限り、式Ｉまたはその任意の下位式中の任意の一の場合における任意の置換基の意味は、任意の他の場合におけるその意味または任意の他の置換基の意味に無関係である。
【００２２】
ペプチドおよび化学技術分野において一般的に用いられている省略形および記号は、本明細書中、本発明の化合物を説明するために用いられる。一般的に、アミノ酸の省略形は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１５８，９（１９８４）において記載されているように、ｔｈｅ ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅに従う。
【００２３】
本明細書中用いられる「部分を含むアリール、ヘテロアリールおよび複素環」なる語は、環およびアルキルの両方を言い、または含まれる場合には、アルケニル環、例えば、アリール、アリールアルキルおよびアリールアルケニル環を言う。用語「部分」および「環」は本明細書を通して同義的に用いられてもよい。
【００２４】
本明細書中用いられる「所望により置換されていてもよい」は、特に定義されない限り、水素；ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素；シアノ；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ、例えば、メトキシもしくはエトキシ；Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−１０アルキル［ここで、ｍ’は０、１もしくは２である］、例えば、メチルチオ、メチルスルフィニルもしくはメチルスルホニル；アミノ、モノおよびジ−置換アミノ、例えば、ＮＲ７Ｒ８基においてのような；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７；Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８；Ｃ（Ｏ）Ｒ７；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８；ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、Ｃ１−１０アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルもしくはｔ−ブチル；アルケニル、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニルもしくは２−メチル−１−プロペニル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えば、ＣＦ３；所望により置換されていてもよいアリール、例えば、フェニル、または所望により置換されていてもよいアリールアルキル、例えば、ベンジルもしくはフェネチル、所望により置換されていてもよい複素環、所望により置換されていてもよい複素環アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルを意味し、ここで、これらのアリール、ヘテロアリールもしくは複素環部分は、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−１０アルキル；アミノ、モノおよびジ−置換アルキルアミノ、例えば、ＮＲ７Ｒ８基においてのような；Ｃ１−１０アルキル、もしくはハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えば、ＣＦ３により１〜２回置換されていてもよい。
【００２５】
適当な医薬上許容される塩は当業者によく知られており、ならびに無機および有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、洒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸の塩基性塩を含む。
【００２６】
本明細書中用いられる以下の用語は：
「ハロ」もしくは「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを言い、
「Ｃ１−１０アルキル」もしくは「アルキル」は、鎖長が別に制限されない限り、１〜１０個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖部分を言い、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどを含むが、これらに限定されず、
「Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ」は、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３のごとき直鎖および分岐鎖ラジカルならびにｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシおよびヘキソキシなどを含み、
【００２７】
本明細書中用いられる「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むがこれらに限定されない環状部分を意味し、
本明細書中用いられる「アルケニル」は全ての場合において、鎖長が制限されない限り、２〜１０個の炭素原子からなる直鎖もしくは分岐鎖部分を意味し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなど含むが、これらに限定されず、
「アリール」は、フェニルおよびナフチルを言い；
「ヘテロアリール」（それ自体または「ヘテロアリールオキシ」もしくは「ヘテロアリールアルキル」のごとき任意の組み合わせにおいて）は、５〜１０員芳香環系を言い、ここで、１またはそれ以上の環は、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群より選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含み、例えば、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾールもしくはベンズイミダゾールであるが、これらに限定されず、
【００２８】
「複素環」（それ自体または「複素環アルキル」のごとき任意の組み合わせにおいて）は、４〜１０員の飽和もしくは部分飽和環系を言い、ここで、１またはそれ以上の環は、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群より選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含み、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、チオモルホリンもしくはイミダゾリジンであるが、これらに限定されず、さらに所望により、硫黄はスルホンもしくはスルホキシドへ酸化されてもよく、
【００２９】
本明細書中用いられる「２級窒素」は、１つの水素、所望により置換されていてもよい１つの炭素、および所望により置換されていてもよい１つの炭素、Ｃ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）ｍ［ここで、ｍ’は１もしくは２である］に直接連結されている窒素を意味し、
本明細書中用いられる「３級窒素」は、所望により置換されていてもよい２つの別個の炭素、および所望により置換されていてもよい１つの炭素、Ｃ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）ｍ［ここで、ｍ’は１もしくは２である］に直接連結されている窒素を意味し、
【００３０】
本明細書中用いられる「４級アンモニウム窒素」は、所望により置換されていてもよい４つの別個の炭素に直接連結されている窒素を意味し、
本明細書中用いられる「アリールアルキル」もしくは「ヘテロアリールアルキル」もしくは「複素環アルキル」は、別記しない限り、本明細書で定義するようなアリール、ヘテロアリールもしくは複素環部分に結合した、上で定義したようなＣ１−１０アルキルを意味し；
「スルフィニル」は、対応するスルフィドのオキシドＳ（Ｏ）を言い、用語「チオ」は、スルフィドを言い、および用語「スルホニル」は、完全に酸化されたＳ（Ｏ）２部分を言う。
【００３１】
式Ｉの好ましい化合物は、式中：
Ａｒ１およびＡｒ２が独立して、所望により置換されていてもよいフェニルおよび所望により置換されていてもよい単環ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｗ＋が、所望により置換されていてもよい４〜１０員の飽和もしくは部分飽和環系であり、ここで、１またはそれ以上の環は、１またはそれ以上の４級アンモニウム窒素を含み、および所望により、１またはそれ以上の２級窒素もしくは３級窒素を含んでいてもよく；
Ｚ−が、Ｉ−、Ｂｒ−、Ｃｌ−、Ｆ−、ＣＦ３ＣＯＯ−、メシレートおよびトシレートからなる群より選択される医薬上許容されるカウンターイオンであり；
Ｘが、Ｃ（Ｒ１）ｐであり、ｍは１であり；
ｐが２であり；
ｎが、１〜３の整数であり；
Ｙが、Ｃ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）ｑであり；ここで、ｑは１もしくは２であり；
Ｒ１が水素であり；
【００３２】
Ｒ２が、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよい複素環、所望により置換されていてもよい複素環アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
【００３３】
Ｒ３が、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルおよび所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキルからなる群より選択され；ここで、置換されている場合、一の基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、Ｃ１−１０アルキル、アルケニル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上のラジカルで置換され、ここで、これらのアリールもしくはヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルもしくはハロ置換Ｃ１−１０アルキル［ここで、ｍ’は０、１もしくは２である］で１〜２回置換されていてもよく；
【００３４】
Ｒ４およびＲ５が独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；またはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と一緒になって、ＯおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい５〜７員環を形成し；および
【００３５】
Ｒ７およびＲ８が独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、所望により置換されていてもよい複素環および所望により置換されていてもよい複素環アルキルからなる群より選択されるか；またはＲ７およびＲ８はそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい５〜７員環を形成する；
である化合物またはその任意の他の医薬上許容される塩を含む。
【００３６】
さらにより好ましいものは、式中：
Ａｒ１およびＡｒ２が独立して、所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｗ＋が、所望により置換されていてもよい５〜８員の飽和もしくは部分飽和環系であり、ここで、１またはそれ以上の環は、１またはそれ以上の４級アンモニウム窒素を含み、および所望により、１またはそれ以上の２級窒素もしくは３級窒素を含んでいてもよく；
Ｚ−が、Ｉ−、Ｂｒ−、Ｃｌ−、Ｆ−、ＣＦ３ＣＯＯ−、メシレートおよびトシレートからなる群より選択される医薬上許容されるカウンターイオンであり；
ＸがＣ（Ｒ１）ｐであり；
Ｒ１が水素であり；
ｐが２であり；
ｍが１であり；
ｎが１であり；
ＹがＣ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）ｑであり；ここで、ｑは１もしくは２であり；
【００３７】
Ｒ２が、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよい複素環、所望により置換されていてもよい複素環アルキル、所望により置換されていてもよいアリールアルキルおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
【００３８】
Ｒ３が、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルおよび所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキルからなる群より選択され；ここで、置換されている場合、一の基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、Ｃ１−１０アルキル、アルケニルおよびハロ置換Ｃ１−１０アルキル［ここで、ｍ’は０、１もしくは２である］からなる群より選択される１またはそれ以上のラジカルで置換され；
【００３９】
Ｒ４およびＲ５が独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；またはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と一緒になって、ＯおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい５〜７員環を形成し；および
【００４０】
Ｒ７およびＲ８が独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、所望により置換されていてもよい複素環および所望により置換されていてもよい複素環アルキルからなる群より選択されるか；またはＲ７およびＲ８はそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい５〜７員環を形成する；
である化合物またはその任意の他の医薬上許容される塩である。
【００４１】
式（Ｉ）の例示化合物は：
１−メチル−１−（｛３’−［（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ピペリジニウム・トリフルオロアセテート；
１−［（３’−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１−メチルピペリジニウム・トリフルオロアセテート；
１−［（３’−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート−トリフルオロ酢酸（１：１）；
１，１−ジメチル−４−（｛３’−［（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート−トリフルオロ酢酸（１：１）；
４−［（３’−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，１−ジメチルピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート−トリフルオロ酢酸（１：１）；
１−［（３’−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１−メチル−３−オキソピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート；
４−［（３’−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）カルボニル］−１，１−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イウム・トリフルオロアセテート−トリフルオロ酢酸（１：１）；および
４−｛［３’−（｛［（３−シアノフェニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，１−ジメチルピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート−トリフルオロ酢酸（１：１）；
または任意の他の医薬上許容されるカウンターイオンおよび／または塩を含む。
【００４２】
（調製方法）
調製
式（Ｉ）の化合物は、その幾つかが以下のスキームに示されている合成手順を適用することにより得られてもよい。これらのスキームにより提供される合成は、本明細書中に記載の反応との適合性を達成するのに、反応性を有する多種多様なＲ１およびＲ２を有し、適宜保護されている置換基を利用する、式（Ｉ）の化合物を調製するために適用できる。これらの場合、その後に脱保護を行い、一般的に開示されている性質の化合物を得る。幾つかのスキームが特定の化合物について示されているが、これは単に例示を目的としている。
【００４３】
調製１
スキーム１に示すように、還元的アルキル化を介して、ブロモベンジルアミン１を２，６−ジメトキシ−４−ポリスチレンベンジルオキシ−ベンズアルデヒド（ＤＭＨＢ樹脂）中にロードした。樹脂に結合したアミン２を様々なスルホニルクロリドと反応させて、スルホンアミド３を得、これを置換ホルミルフェニルボロン酸と共に鈴木カップリングに付し、ビフェニルアルデヒド４を得た。アミンを用いて４の還元的アルキル化を行い、ビフェニルアミン５を得、これをヨウ化メチルと反応させ、次いで、ジクロロエタン中の２０％のトリフルオロ酢酸を用いて切断することにより、所望の４級アンモニウム塩６を得た。
【００４４】
スキーム１
【化２】
条件：ａ）ＤＭＨＢ樹脂，Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ，ジイソプロピルエチルアミン，酢酸，１−メチル−２−ピロリジノン，室温；ｂ）Ｒ１ＳＯ２Ｃｌ，ピリジン，ジクロロエタン，室温；ｃ）置換ホルミルフェニル−ボロン酸，Ｐｄ（ＰＰｈ３）４，Ｋ２ＣＯ３，ジメトキシエタン，８０℃；ｄ）Ｒ２アミン，Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ，Ｎａ２ＳＯ４，ジクロロエタン，室温；ｅ）ヨウ化メチル（ＭｅＩ），ＭｅＣＮ，室温；ｆ）ジクロロエタン中、２０％のトリフルオロ酢酸，室温．
【００４５】
（合成実施例）
本発明は、ここで、以下の実施例を参照することにより説明されよう。該実施例は単なる例示であり、本発明の範囲を限定するものではない。ほとんどの試薬および中間体は市販されているか、または文献の方法に従って調製される。文献に記載のない中間体の調製は、以下に説明する。
【００４６】
実施例１
１−メチル−１−（｛３’−［（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ピペリジニウム・トリフルオロアセテートの調製
ａ）ＤＭＨＢ樹脂結合型３−ブロモ−ベンジルアミン
２５０ｍＬの振盪容器へ、２，６−ジメトキシ−４−ポリスチレンベンジルオキシ−ベンズアルデヒド（ＤＭＨＢ樹脂）（１０ｇ，１．５ｍｍｏｌ／ｇ，１５ｍｍｏｌ）および１５０ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）を加えた。次いで、３−ブロモ−ベンジルアミンＨＣｌ塩（１７ｇ，７５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（１３ｍＬ，７５ｍｍｏｌ）、酢酸（ＨＯＡｃ）（１５ｍＬ）およびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１９．１ｇ，９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩振盪し、次いで、ＮＭＰ（１５０ｍＬ×２）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５０ｍＬ×２）、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ×２）およびＤＣＭ（１５０ｍＬ×２）を用いて洗浄した。得られた樹脂を真空オーブン中、３５℃で一晩乾燥させ、ＤＭＨＢ樹脂結合型３−ブロモ−ベンジルアミン（１５ｍｍｏｌ）を得た。
【００４７】
ｂ）１−メチル−１−（｛３’−［（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ピペリジニウム・トリフルオロアセテート
８０ｍＬのジクロロエタン（ＤＣＥ）中の上記樹脂結合型３−ブロモ−ベンジルアミン（１ａ，２ｇ，１．２ｍｍｏｌ／ｇ（理論量），２．４ｍｍｏｌ）の混合物へ、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（５．０ｇ，２４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１３ｍＬ，１６０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で一晩振盪し、次いで、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ×２）およびＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で洗浄した。得られた樹脂を真空オーブン中、３５℃で一晩乾燥させた。ＤＣＥ中の２０％のトリフルオロ酢酸を用いて、分析用量の樹脂を１０分間分解した。得られた溶液を真空濃縮し、次いで、０．５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００４８】
８３ｍＬのジメトキシエタン（ＤＭＥ）中の上記樹脂結合型Ｎ−［（３−ブロモフェニル）メチル］−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（３．３８ｇ，０．９９ｍｍｏｌ／ｇ（理論量），３．３５ｍｍｏｌ）の混合物へ、３−ホルミルフェニルボロン酸（１．４９ｇ，９．９３ｍｍｏｌ）、２ＭのＫ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ，９．９３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１９ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。５〜１０分間アルゴンでパージした後、アルゴン下、８０℃で１０時間、混合物を加熱した。次いで、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，１００ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，１００ｍＬ×２）、ＴＨＦ（１００ｍＬ×２）、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）を用いて樹脂を洗浄し、次いで、真空オーブン中、３５℃で一晩乾燥させた。ＤＣＥ中の２０％のＴＦＡを用いて、分析用量の樹脂を１０分間分解した。得られた溶液を真空濃縮し、次いで、０．５ｍＬのＣＨ３ＣＮ中に溶解した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００４９】
２ｍＬのＤＣＥ中の上記樹脂結合型Ｎ−［（３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ／ｇ（理論量），０．０４８５ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｎａ２ＳＯ４（６０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（４１ｕＬ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間振盪した後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（９８ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で一晩振盪した。得られた樹脂をＴＨＦ（１０ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，１０ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，１０ｍＬ×２）、ＴＨＦ（１０ｍＬ×２）、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、真空オーブン中、３５℃で一晩乾燥させた。ＤＣＥ中の２０％のＴＦＡを用いて、分析用量の樹脂を１０分間分解した。得られた溶液を真空濃縮し、次いで、０．５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００５０】
６ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の上記樹脂結合型４−（メチルオキシ）−Ｎ−｛［３’−（１−ピペリジンイルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ／ｇ（理論量），０．０４５５ｍｍｏｌ）の混合物へ、ヨウ化メチル（ＭｅＩ）（０．０５ｍＬ）を加えた。その混合物を室温で一晩振盪した。その樹脂をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ×２）、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ×２）、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、真空オーブン中、３５℃で一晩乾燥させた。ＤＣＥ中の２０％のＴＦＡを用いて、得られた樹脂を３０分間分解し、次いで、再度、ＤＣＥ中の２０％のＴＦＡを用いて、３０分間処理した。合わせた分解溶液を真空濃縮した。残りをＤＭＳＯ中に溶解し、次いで、ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ（Ｃ−１８）カラム５０ｍｍ×２０ｍｍＩＤを用いたＧｉｌｓｏｎ分取（ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）ＨＰＬＣ系を利用し、１０％のＢ〜９０％のＢで３．２分間溶離させ［ここで、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％のトリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％のトリフルオロ酢酸）、ポンプ流量；２５ｍＬ／分］、１分間保持することにより精製し、１−メチル−１−（｛３’−［（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ピペリジニウム・トリフルオロアセテートを得た（白色粉末，８ｍｇ，６工程にわたって３８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６５［Ｍ］＋．
【００５１】
ピペリジンを１−メチルピペラジンで置き換えること以外は同様の方法を行って、表１中の以下の化合物を調製した。
表１
【表１】
【００５２】
調製２
樹脂結合型ブロモベンジルアミン２を酸と反応させて、アミド７を得、これを置換ホルミルフェニルボロン酸と共に鈴木カップリングに付し、ビフェニルアルデヒド８を得た（スキーム２）。アミンを用いて８の還元的アルキル化を行い、ビフェニルアミン９を得、これをＭｅＩで処理し、次いで、分解して、所望の４級アンモニウム塩１０を得た。
【００５３】
スキーム２
【化３】
条件：ａ）Ｒ１ＣＯ２Ｈ，１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ），ＤＣＭ：ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）＝１：１，室温；ｂ）様々なホルミルフェニル−ボロン酸，Ｐｄ（ＰＰｈ３）４，Ｋ２ＣＯ３，ＤＭＥ，８０℃；ｃ）Ｒ２アミン，Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ，Ｎａ２ＳＯ４，ＤＣＭ，室温；ｄ）ＭｅＩ，ＭｅＣＮ，室温；ｅ）ＤＣＥ中、２０％のＴＦＡ，室温
【００５４】
実施例３
１−［（３’−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１−メチルピペリジニウム・トリフルオロアセテートの調製
ａ）ＤＭＨＢ樹脂結合型Ｎ−［（３−ブロモフェニル）メチル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
ＤＣＥ／ＤＭＦ（１：１，８０ｍＬ）中のＤＭＨＢ樹脂結合型３−ブロモ−ベンジルアミン（１ａ，２ｇ，１．２ｍｍｏｌ／ｇ（理論量），２．４ｍｍｏｌ）の混合物へ、ピペロニル酸（４．０ｇ，２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＣ（３．７ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で一晩振盪し、次いで、ＤＭＦ（１００ｍＬ×２）、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ×２）およびＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で洗浄した。得られた樹脂を真空オーブン中、３５℃で一晩乾燥させ、ＤＭＨＢ樹脂結合型Ｎ−［（３−ブロモフェニル）メチル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（２．４ｍｍｏｌ）を得た。ＤＣＥ中の２０％のＴＦＡを用いて、分析用量の樹脂を１０分間分解した。得られた溶液を真空濃縮し、次いで、０．５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００５５】
ｂ）１−［（３’−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１−メチルピペリジニウム・トリフルオロアセテート
７６ｍＬのＤＭＥ中のＤＭＨＢ樹脂結合型Ｎ−［（３−ブロモフェニル）メチル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（３ａ，３．０３ｇ，１．０ｍｍｏｌ／ｇ（理論量），３．０３ｍｍｏｌ）の混合物へ、３−ホルミルフェニルボロン酸（１．３６ｇ，９．０９ｍｍｏｌ）、２ＭのＫ２ＣＯ３水溶液（４．５ｍＬ，９．０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１８ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。５〜１０分間、アルゴンでパージした後、アルゴン下、８０℃で一晩混合物を加熱した。ＴＨＦ（１００ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，１００ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，１００ｍＬ×２）、ＴＨＦ（１００ｍＬ×２）、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）を用いて得られた樹脂を洗浄し、次いで、真空オーブン中、３５℃で一晩乾燥させた。ＤＣＭ中の２０％のＴＦＡを用いて、分析用量の樹脂を１０分間分解した。得られた溶液を真空濃縮し、次いで、０．５ｍＬのＣＨ３ＣＮ中に溶解した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００５６】
２ｍＬのＤＣＥ中の上記樹脂（５０ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ／ｇ（理論量），０．０４９５ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｎａ２ＳＯ４（６０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（４１ｕＬ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間振盪した後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（９８ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩振盪した後、その樹脂をＴＨＦ（１０ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，１０ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，１０ｍＬ×２）、ＴＨＦ（１０ｍＬ×２）、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、真空オーブン中、３５℃で一晩乾燥させた。ＤＣＭ中の２０％のＴＦＡを用いて分析用量の樹脂を１０分間分解した。得られた溶液を真空濃縮し、次いで、０．５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００５７】
６ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の上記樹脂結合型Ｎ−｛［３’−（１−ピペリジンイルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（５０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ／ｇ（理論量），０．０４６５ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＭｅＩ（０．０５ｍＬ）を加えた。その混合物を室温で一晩振盪した。その樹脂をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ×２）、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ×２）、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、真空オーブン中、３５℃で一晩乾燥させた。ＤＣＭ中の２０％のＴＦＡを用いて得られた樹脂を３０分間分解し、次いで、再度、ＤＣＭ中の２０％のＴＦＡで処理した。合わせた分解溶液を真空濃縮した。残りをＤＭＳＯ中に溶解し、次いで、ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ（Ｃ−１８）カラム５０ｍｍ×２０ｍｍＩＤを用いたＧｉｌｓｏｎ分取（ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）ＨＰＬＣ系を利用し、１０％のＢ〜９０％のＢで３．２分間溶離させ［ここで、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％のトリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％のトリフルオロ酢酸）、ポンプ流量；２５ｍＬ／分］、１分間保持することにより精製し、１−［（３’−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１−メチルピペリジニウム・トリフルオロアセテートを得た（白色粉末，７ｍｇ，６工程にわたって３４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４３［Ｍ］＋．
【００５８】
ピペリジンを適切なアミン（例えば、実施例４の１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル、実施例５の１−メチルピペラジンおよび実施例６の７，２−ピペラジノン）で置き換えるか、および／またはピペロニル酸を適切な酸で置き換えること以外は同様の方法を行って、表２に記載の化合物を調製した。
【００５９】
表２
【表２】
【００６０】
調製３
樹脂結合型ブロモベンジルアミド７をジヒドロキシボラニル安息香酸と共に鈴木カップリングに付し、ビアリール酸１１を得た（スキーム３）。ジアミンを用いて１１のアミド形成を行って、アミド１２を得、これをＭｅＩで処理し、次いで、樹脂を分解し、所望の４級アンモニウム塩１３を得た。
スキーム３
【化４】
条件：ａ）ジヒドロキシボラニル安息香酸，１０％のＰｄ（ＰＰｈ３）４，Ｃｓ２ＣＯ３，ＤＭＦ，８０℃；ｂ）Ｒ２アミン，ＰｙＢＯＰ，ＤＩＥＡ，ＮＭＰ，室温；ｃ）ＭｅＩ，ＭｅＣＮ，室温；ｄ）ＤＣＥ中、２０％のＴＦＡ，室温
【００６１】
実施例８
４−［（３’−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）カルボニル］−１，１−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イウム・トリフルオロアセテート−トリフルオロ酢酸（１：１）の調製
３０ｍＬのＤＭＦ中のＤＭＨＢ樹脂結合型Ｎ−［（３−ブロモフェニル）メチル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（３ａ，１．３ｇ，１．０ｍｍｏｌ／ｇ（理論量），１．３ｍｍｏｌ）の混合物へ、３−（ジヒドロキシボラニル）安息香酸（１．３ｇ，７．８ｍｍｏｌ）、２ＭのＣｓＣＯ３水溶液（１．９５ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１５ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間アルゴンでパージし、次いで、一晩８０℃で加熱した。その樹脂をＤＭＦ（５０ｍＬ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，５０ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，５０ｍＬ×２）、ＴＨＦ（５０ｍＬ×２）、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、真空オーブン中、３５℃で一晩乾燥させた。ＤＣＭ中の２０％のＴＦＡを用いて分析用量の樹脂を１０分間分解した。得られた溶液を真空濃縮し、次いで、０．５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００６２】
３ｍＬのＮＭＰ中の上記樹脂結合型３’−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニルカルボン酸（１００ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ／ｇ（理論量），０．０９７ｍｍｏｌ）の混合物へ、１−メチルホモピペラジン（０．１１ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１６ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．２３ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で一晩振盪した。その樹脂をＮＭＰ（２０ｍＬ×２）、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×２）、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、真空オーブン中、３５℃で一晩乾燥させた。ＤＣＥ中の２０％のＴＦＡを用いて分析用量の樹脂を１０分間分解した。得られた溶液を真空濃縮し、次いで、０．５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００６３】
６ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の上記樹脂結合型Ｎ−（｛３’−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）カルボニル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ／ｇ（理論量），０．０８９ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＭｅＩ（０．０５ｍＬ）を加えた。その混合物を室温で一晩振盪した。その樹脂をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ×２）、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×２）、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、真空オーブン中、３５℃で一晩乾燥させた。ＤＣＥ中の２０％のＴＦＡ、３ｍＬを用いてその樹脂を３０分間分解し、次いで、再度、ＤＣＥ中の２０％のＴＦＡ、３ｍＬで処理した。合わせた分解溶液を真空濃縮した。残りをＤＭＳＯ中に溶解し、次いで、ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ（Ｃ−１８）カラム５０ｍｍ×２０ｍｍＩＤを用いたＧｉｌｓｏｎ分取（ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）ＨＰＬＣ系を利用し、１０％のＢ〜９０％のＢで３．２分間溶離させ［ここで、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％のトリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％のトリフルオロ酢酸）、ポンプ流量；２５ｍＬ／分］、１分間保持することにより精製し、４−［（３’−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）カルボニル］−１，１−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イウム・トリフルオロアセテート−トリフルオロ酢酸（１：１）（白色粉末，８．４ｍｇ，６工程にわたって２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８６［Ｍ］＋．
【００６４】
（生物学的実施例）
Ｍ３ ｍＡＣｈＲにおける本発明の化合物の阻害効果を以下のインビトロおよびインビボアッセイにより測定する：
【００６５】
カルシウム動員による受容体活性化の阻害分析：
１）３８４−ウェルＦＬＩＰＲアッセイ
ヒトＭ３ムスカリン性アセチルコリン受容体を安定に発現しているＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞株を、１０％のＦＢＳ、２ｍＭのグルタミンおよび２００ｕｇ／ｍｌのＧ４１８を加えたＤＭＥＭ中で成長させる。酵素もしくはイオンキレート化による方法のいずれかを用いるアッセイに備えて、管理およびプレート用の細胞を剥離する。ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）アッセイの前日、細胞を剥離し、再懸濁し、カウントし、次いで、５０ｕｌ容量で、３８４ウェルあたり２０，０００細胞を与えるようにプレートする。アッセイプレートはブラッククリアーボトムプレート、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎカタログ番号３５ ３９６２である。組織培養インキュベーター中、プレートした細胞を一晩３７℃でインキュベーションした次の日にアッセイを行う。アッセイを行うために、培地を吸引し、次いで、細胞を１×アッセイバッファー（１４５ｍＭのＮａＣｌ、２．５ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１．２ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭのＣａＣｌ２、２．５ｍＭのプロベネシド（ｐＨ７．４．）で洗浄した。次いで、細胞を５０ｕｌのＦｌｕｏ−３色素（アッセイバッファー中、４ｕＭ）と一緒に６０〜９０分間３７℃でインキュベーションする。カルシウム感受性色素により、細胞は、細胞内カルシウム貯蔵からのカルシウムの放出を介するリガンドに応答する、蛍光における増大を示すことが可能となる。細胞をアッセイバッファーで洗浄し、次いで、５０ｕｌのアッセイバッファー中に再懸濁し、次いで、実験に用いる。試験化合物およびアンタゴニストを２５ｕｌ容量で加え、次いで、３７℃で５〜３０分間インキュベーションする。次いで、今度は、アゴニスト攻撃、アセチルコリンを用いて、各ウェルに２度目の添加を行う。それを、ＦＬＩＰＲ装置に、２５ｕｌ容量で加える。蛍光単位における変化によりカルシウム応答を測定する。阻害剤／アンタゴニストの活性を測定するために、アセチルコリンリガンドをＥＣ８０濃度で加え、次いで、用量応答希釈曲線を用いて、アンタゴニストＩＣ５０を測定することができる。Ｍ３について用いた対照アンタゴニストはアントロピンである。
【００６６】
２）９６−ウェルＦＬＩＰＲアッセイ
以前記載されているように、受容体活性化カルシウム動員をモニタリングすることにより、ＣＨＯ細胞上で発現されているｍＡＣｈＲの刺激を分析した。９６ウェルブラックウォール／クリアーボトムプレート中に、Ｍ３ ｍＡＣｈＲを安定に発現しているＣＨＯ細胞をプレートした。１８〜２４時間後、培地を吸引し、次いで、１００μｌのローディング培地（Ｅａｒｌ’ｓ塩，０．１％のＲＩＡ−グレードＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ ＭＯ）および４μＭのＦｌｕｏ−３−アセトキシメチルエステル蛍光指示色素（Ｆｌｕｏ−３ ＡＭ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を加えたＥＭＥＭ）と交換し、次いで、３７℃で１時間インキュベーションした。次いで、色素を含有する培地を吸引し、新鮮な培地（Ｆｌｕｏ−３ ＡＭなし）と交換し、次いで、細胞を３７℃で１０分間インキュベーションした。次いで、細胞を３回洗浄し、１００μｌのアッセイバッファー（０．１％のゼラチン（Ｓｉｇｍａ）、１２０ｍＭのＮａＣｌ、４．６ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、２５ｍＭのＮａＨＣＯ３、１．０ｍＭのＣａＣｌ２、１．１ｍＭのＭｇＣｌ２、１１ｍＭのグルコース、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））中、３７℃で１０分間インキュベーションした。５０μｌの化合物（アッセイ中、１×１０−１１〜１×１０−５Ｍ最終）を加え、そのプレートを３７℃で１０分間インキュベーションした。次いで、プレートを蛍光強度プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）中にセットし、そこで、色素をローディングした細胞を、６ワットのアルゴンレーザーからの励起光（４８８ｎｍ）に曝した。０．１％のＢＳＡを含有するバッファー中で調製した５０μｌのアセチルコリン（０．１〜１０ｎＭ最終）を５０μｌ／秒で加えることにより、細胞を活性化した。サイトゾルのカルシウム濃度における変化としてモニタリングされるカルシウム動員を、５６６ｎｍの発光強度における変化として測定した。発光強度における変化は、サイトゾルのカルシウムレベルに直接関連付けられる。同時に、冷却ＣＣＤカメラを用いて、全９６ウェルから放出された蛍光を測定する。データポイントを毎秒集める。次いで、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭソフトウェアを用いて、このデータをプロットし、解析した。
【００６７】
メタコリンが誘導する気管支収縮
覚醒、無拘束のＢａｌｂＣマウス（各群、ｎ＝６）において、メタコリンに対する気道応答性を測定した。圧プレスチモグラフィを用いて、メタコリンでの気管支の攻撃の間に生じる気道抵抗の変化と相関関係にあることが分かっている、ポウズの増大（Ｐｅｎｈ）、すなわち、単位のない尺度を測定した。５０μｌのビヒクル（１０％のＤＭＳＯ）中の５０μｌの化合物（０．００３〜１０μｇ／マウス）を用いてマウスの鼻腔内を予め処置し、次いで、プレスチモグラフィチャンバー内に置いた。そのチャンバー内で、一旦、マウスを１０分間平衡状態とし、その後、５分間のベースラインＰｅｎｈ測定を行った。次いで、メタコリン（１０ｍｇ／ｍｌ）のエアロゾルを用いて２分間マウスを攻撃した。メタコリンエアロゾルの攻撃開始から７分間連続してＰｅｎｈを記録し、その後５分間攻撃を続けた。ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭソフトウェアを用いて、各マウスについてのデータを解析し、プロットした。
【００６８】
本発明の化合物は、気道障害、例えば、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸器閉塞、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎を含むがこれらに限定されない様々な適応症を処置するために有用である。
【００６９】
処方−投与
従って、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理機能誘導体（例えば、塩およびエステル）および医薬上許容される担体もしくは賦形剤ならびに所望により１またはそれ以上の他の治療成分を含む医薬処方を提供する。
【００７０】
以後、用語「活性成分」は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理機能誘導体を意味する。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物は、口もしくは鼻を介して吸入投与され得る。
【００７２】
吸入による肺への局所送達用のドライパウダー組成物は、吸入器もしくは粉末吸入器における使用のために、例えば、ゼラチンのごときカプセル剤およびカートリッジ中、またはラミネートアルミホイルのごときブリスター中にて提供されてもよい。一般的に、粉末ブレンド処方は、本発明の化合物を吸入するためのパウダーミックスおよび適当な粉末基剤（担体／希釈剤／賦形剤物質）、例えば、モノ−、ジ−もしくはポリ−サッカライド（例えば、ラクトースもしくはデンプン）、有機もしくは無機塩（例えば、塩化カルシウム、リン酸カルシウムもしくは塩化ナトリウム）、多価アルコール（例えば、マンニトール）またはそれらの混合物、或いは、１もしくはそれ以上の添加物質を含有し、かかるブレンド処方に配合された添加剤は、以下に示されるように、処方もしくはその混合物の化学的および／または物理的安定性もしくは性能を改善する。ラクトースの使用が好ましい。一般的に、各カプセル剤もしくはカートリッジは、所望により他の治療活性成分と組み合わせて、２０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含んでもよい。或いは、本発明の化合物は、賦形剤を用いることなく提供されてもよく、または共沈もしくはコーティングなどにより、化合物、所望により他の治療活性物質および賦形剤物質を含む粒子に処方されてもよい。
【００７３】
適当には、医薬ディスペンサーは、リザーバードライパウダー吸入器（ＲＤＰＩ）、複数回投与用ドライパウダー吸入器（ＭＤＰＩ）および一定用量吸入器（ＭＤＩ）からなる群より選択される型である。
【００７４】
リザーバードライパウダー吸入器（ＲＤＰＩ）により、乾燥粉末形態の複数の（定量されていない用量の）医薬を含むために適するリザーバー形態のパックを有し、およびリザーバーからデリバリー位置までの医薬用量を計量するための手段を含む吸入器が意味される。計量手段は、例えば、計量カップまたは穴あきプレートであってもよく、カップがリザーバーからの医薬で充填されてもよい初めの位置から、定量された医薬用量を患者が吸入に利用できる第２の位置を可動する。
【００７５】
複数回投与用ドライパウダー吸入器（ＭＤＰＩ）により、乾燥粉末形態の医薬を投与するために適する吸入器が意味され、ここで、医薬は、複数の一定用量（またはその部分）の医薬を含む（またはそうでなければ、それをもたらす）複数回投与用パック中に含まれる。好ましい一の態様において、担体はブリスターパックの形態であるが、例えば、カプセル剤ベースのパック形態か、または、その上に薬剤がプリント、ペイントおよび真空密閉を含む任意の適当な方法により塗布されている担体とすることもできる。
【００７６】
処方は予め定量され得るか（例えば、ディスカスのように。ＧＢ ２２４２１３４を参照のこと。またはディスクヘイラーについては、ＧＢ ２１７８９６５、２１２９６９１および２１６９２６５を参照のこと）または使用時に定量され得る（例えばタービュヘイラーのように。ＥＰ ６９７１５を参照のこと）。単位用量デバイスの一例は、ロタヘイラー（ＧＢ ２０６４３３６を参照のこと）である。吸入デバイス、ディスカスは、間隔を置いた多数のくぼみを有するベースシート、および密閉および剥離可能なリッドシートからなる伸縮性ストリップを含み、多数の容器を特徴としており、各容器は好ましくはラクトースと組み合わさっている式（Ｉ）の化合物を含む吸入用処方を有する。好ましくは、ストリップは十分に弾力があり、ロールに巻き取られる。好ましくは、リッドシートおよびベースシートは互いに封着できないリーディングエンド部分をもつが、少なくともそのリーディングエンド部分の１つは、巻き取り手段に付着するように作られている。また好ましくは、ベースとリッドのシート間の密封はシート全幅に伸びる。好ましくは、リッドシートはベースシートの一方の末端から縦方向にはがされてもよい。
【００７７】
一の態様において、複数投与用パックは、乾燥粉末形態の医薬を封じ込めるための複数のブリスターを含むブリスターパックである。典型的に、ブリスターは、そこからの医薬の放出を容易にするために、規則的に並べられる。
【００７８】
一の態様において、複数回投与用ブリスターパックは、ディスク型ブリスターパック上に通常円形に並べられた複数のブリスターを含む。別の態様において、複数回投与用ブリスターパックは、例えばストリップまたはテープを含む、伸縮形態である。
【００７９】
好ましくは、複数回投与用ブリスターパックは、互いに剥離可能に固定された２つの部材の間で定められる。米国特許第５，８６０，４１９号、第５，８７３，３６０号および第５，５９０，６４５号は、この一般型の医薬パックを記載している。この態様において、通常、デバイスは該２部材を剥離し、各薬剤を封入するための剥離手段を含むオープニングステーションを備えている。適当には、シート全長にわたる多数の薬剤容器を特徴とする、剥離可能部分が伸縮性シートであるデバイスが用いられ、またこのデバイスは各容器に順に番号をつけるインデックス手段を備えている。より好ましくは、シートの一方が多数のくぼみを有するベースシートであり、他方のシートがリッドシートであるデバイスが用いられ、各くぼみおよびリッドシートの隣接部分を１容器と定義する。該デバイスはオープニングステーションでリッドおよびベースシートを引き離す駆動手段を含む。
【００８０】
一定用量吸入器（ＭＤＩ）により、エアロゾル形態の医薬を投与するために適当な医薬ディスペンサーが意味され、ここで、医薬は、噴霧剤ベースのエアロゾル医薬処方を含むために適切なエアロゾル容器中に含まれる。典型的に、エアロゾル容器は、エアロゾル形態の医薬処方を患者へ放出するために、定量バルブ、例えばスライドバルブを備えている。エアロゾル容器は一般的に、予め定量した医薬が１作動でバルブから供給されるように設計されており、該容器は、容器固定時にはバルブを押し、またはバルブ固定時には容器を押すことにより開けられる。
【００８１】
吸入による肺への局所送達のためのスプレー組成物は、例えば、水溶液または懸濁液として処方されてもよく、または適当な液状噴霧剤と一緒に、一定用量吸入器のごとき加圧式パックから送達されるエアロゾルとして処方されてもよい。吸入に適するエアロゾル組成物は、懸濁液または溶液であり得、および一般的には、所望により別の治療活性成分および適当な噴霧剤、例えば、フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンまたはそれらの混合物、特に、ヒドロフルオロアルカン、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ−フルオロエタン、特に、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはそれらの混合物と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物を含む。二酸化炭素または他の適当な気体が噴霧剤として用いられてもよい。エアロゾル組成物は賦形剤不含であってもよく、または所望により当業者によく知られているさらなる処方の賦形剤、例えば、オレイン酸またはレシチンなどの界面活性剤、およびエタノールなどの共溶媒を含んでもよい。加圧された処方は、一般的に、バルブ（例えば、定量バルブ）で閉鎖され、およびマウスピースを備えたアクチュエーターに取り付けられたキャニスター中に保持され得る。
【００８２】
吸入投与のための医薬は、望ましくは、粒径を制御される。肺への局所送達のための気管支系への吸入のために最適な空気力学的粒径は、通常、１〜１０μｍ、好ましくは、２〜５μｍである。肺への全身投与を成し遂げるための肺胞領域への吸入のために最適な空気力学的粒径は、約０．５〜３μｍ、好ましくは、１〜３μｍである。末梢気道に到達させるために吸入される場合、２０μｍよりも大きい空気力学的粒径を有する粒子は、一般的に、大きすぎる。処方の空気力学的粒径の平均は、例えば、カスケードインパクションにより測定されてもよい。幾何学的な粒径の平均は、例えば、レーザー回折、光学的手段により測定されてもよい。
【００８３】
所望の粒径を成し遂げるために、生じる活性成分の粒子の大きさを、慣用的な手段、例えば、結晶化制御、微粒子化またはナノミリングにより、減じてもよい。所望のフラクションは、空気分級により分けられてもよい。或いは、所望の大きさの粒子は、例えばスプレー乾燥により直接形成されてもよく、スプレー乾燥のパラメーターを制御して、所望の大きさの範囲の粒子を生じる。好ましくは、粒子は結晶であり得るが、非晶物質も所望により用いられてもよい。ラクトースのごとき賦形剤が用いられる場合、一般的に、賦形剤の粒径は本発明内の吸入用医薬よりもはるかに大きいものであり得、その結果、「粗い」担体は呼吸に適さない。賦形剤がラクトースである場合、それは典型的には、粉砕ラクトースとして配合され得、ここで、ラクトース粒子の多くとも８５％が６０〜９０μｍのＭＭＤを有し、および少なくとも１５％が１５μｍ未満のＭＭＤを有し得る。担体に加えて、乾燥粉末混合物中の添加物質は、呼吸に適する、すなわち、空気力学的には１０ミクロン未満であってもよく、または呼吸に適さない、すなわち、空気力学的には１０ミクロン以上であってもよい。
【００８４】
用いられてもよい適当な添加物質は、アミノ酸、例えば、ロイシン；水可溶性または水不溶性、天然または合成の界面活性剤、例えば、レシチン（例えば、大豆レシチン）および固体脂肪酸（例えば、ラウリン酸、パルミチン酸およびステアリン酸）およびそれらの誘導体（例えば、塩およびエステル）；ホスファチジルコリン；糖エステルを含む。添加物質は、着色剤、味のマスキング剤（例えば、サッカリン）、静電防止剤、滑沢剤（例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ ８７／９０５２１３を参照のこと。該教示内容は出典明示により本発明の一部となる）、化学安定化剤、バッファー、防腐剤、吸収促進剤および当業者に知られている他の物質を含んでもよい。
【００８５】
徐放性コーティング物質（例えば、ステアリン酸またはポリマー、例えばポリビニルピロリドン、ポリ乳酸）も、活性物質または活性物質を含む粒子上にて用いられてもよい（例えば、米国特許第３，６３４，５８２号、独特許第１，２３０，０８７号、独特許第１，３８１，８７２号を参照のこと。該教示内容は出典明示により本発明の一部となる）。
【００８６】
鼻腔内スプレーは、水性または非水性ビヒクルと一緒に、増粘剤、ｐＨを調節するためのバッファー塩または酸もしくはアルカリ、等張化剤または抗酸化剤のごとき剤を添加して、処方されてもよい。
【００８７】
ネブライザーによる（ｎｅｂｕｌａｔｉｏｎ）吸入のための溶液は、水性ビヒクルと一緒に、酸もしくはアルカリ、バッファー塩、等張化剤または抗菌剤のごとき剤を添加して、処方されてもよい。それらは、濾過またはオートクレーブ中での加熱により滅菌されてもよく、或いは非滅菌製品として提供されてもよい。
【００８８】
好ましい単位投与処方は、前記したような有効量の活性成分またはその適切なフラクションを含むものである。
【００８９】
本明細書中にて引用した、特許および特許出願を含め、全ての文献は、出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。
【００９０】
上記記載は、その好ましい実施態様を含め、本発明を十分に開示する。本明細書中にて具体的に開示された実施態様の修飾および改善は、添付の特許請求の範囲内である。さらなる記載がなくとも、当業者は上記記載を用いて、本発明を最大限に利用し得るものと考えられる。故に、本明細書中の実施例は単なる例示と解釈されるべきであり、および本発明の範囲は決して限定されない。独占的な特性または特権が主張される本発明の実施態様は、添付の特許請求の範囲にて定義の通りである。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規ビアリールアミン誘導体、医薬組成物、それらの調製方法、およびＭ３ムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
（背景技術）
末梢および中枢神経系にあるコリン作用性ニューロンから放出されるアセチルコリンは、２つの主要な類のアセチルコリン受容体−ニコチン性およびムスカリン性アセチルコリン受容体との相互作用を介して、多種多様な生物学的過程に作用する。ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）は、７回膜貫通型ドメインを有するＧ−蛋白質共役型受容体のスーパーファミリーに属する。ｍＡＣｈＲにはＭ１〜Ｍ５と呼ばれる５つのサブタイプがあり、それぞれ別個の遺伝子の産物である。これらの５つのサブタイプのそれぞれは、独特の薬理特性を示す。ムスカリン性アセチルコリン受容体は、脊椎動物の器官に広く分布しており、そこで、それらは多数の重要な機能を仲介する。ムスカリン性受容体は阻害性および興奮性作用の両方を仲介し得る。例えば、気道に見られる平滑筋において、Ｍ３ ｍＡＣｈＲは、収縮反応を仲介する。報文については、Ｃａｕｌｆｉｅｌｄ（１９９３ Ｐｈａｒｍａｃ．Ｔｈｅｒ．５８：３１９−７９）を参照のこと。
【０００３】
肺において、ｍＡＣｈＲは、気管および気管支にある平滑筋、粘膜下腺および副交感神経節に位置している。ムスカリン性受容体の密度は、副交感神経節において最も高く、そしてその密度は、粘膜下腺から気管、次いで、気管支の平滑筋へと減少する。ムスカリン性受容体は、肺胞にはほとんどない。肺におけるｍＡＣｈＲの発現および機能の報文については、ＦｒｙｅｒおよびＪａｃｏｂｙ（１９９８ Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １５８（５，ｐｔ ３）Ｓ １５４−６０）を参照のこと。
【０００４】
ｍＡＣｈＲの３つのサブタイプ、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３ ｍＡＣｈＲが肺において重要なものとして同定されている。気道の平滑筋に位置するＭ３ ｍＡＣｈＲは筋収縮を仲介する。Ｍ３ ｍＡＣｈＲの刺激は、刺激性Ｇ蛋白質Ｇｑ／１１（Ｇｓ）の結合を介して酵素ホスホリパーゼを活性化し、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸塩の遊離をもたらし、結果として、収縮蛋白質のリン酸化をもたらす。Ｍ３ ｍＡＣｈＲは、肺の粘膜下腺においても見出される。Ｍ３ ｍＡＣｈＲのこの集団の刺激は、粘液分泌をもたらす。
【０００５】
Ｍ２ ｍＡＣｈＲは、気道平滑筋上のコリン作用性受容体集団の約５０〜８０％を構成する。正確な機能は未だ知られていないが、それらは、ｃＡＭＰ産生を阻害することにより、気道平滑筋のカテコールアミンが関与する弛緩を阻害する。ニューロンのＭ２ ｍＡＣｈＲは、節後副交感神経に位置する。通常の生理学的状態の下では、ニューロンのＭ２ ｍＡＣｈＲは、副交感神経から放出されるアセチルコリンの厳しい制御をもたらす。阻害性Ｍ２ ｍＡＣｈＲも、ある種の肺の交感神経上にあることが示されている。これらの受容体は、ノルアドレナリンの放出を阻害し、かくして、肺への交感神経性入力が軽減される。
【０００６】
Ｍ１ ｍＡＣｈＲは肺の副交感神経節において見出されており、そこでそれらは機能し、神経伝達を強化する。これらの受容体は肺末梢部実質組織にも位置するが、実質組織におけるそれらの機能は知られていない。
【０００７】
肺におけるムスカリン性アセチルコリン受容体機能障害は、多種多様な病理学的状態において注目されてきた。特に、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）において、炎症状態は、肺平滑筋を満たす副交感神経における阻害性Ｍ２ムスカリン性アセチルコリン自己受容体機能の損失をもたらし、迷走神経の刺激後にアセチルコリンの放出増大を惹起する（Ｆｒｙｅｒら．１９９９ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ６４（６−７）４４９−５５）。このｍＡＣｈＲ機能障害は、Ｍ３ ｍＡＣｈＲの刺激増大に介される気道の機能亢進および反応性亢進をもたらす。故に、これらのｍＡＣｈＲ介在疾患状態における治療剤として強力なｍＡＣｈＲアンタゴニストを同定することは有用であろう。
【０００８】
ＣＯＰＤは、慢性気管支炎、慢性細気管支炎および気腫を含む様々な進行性の健康障害を含む不明確な用語であり、およびそれは世界中の死亡率および疾病率の主要な原因である。喫煙はＣＯＰＤの発症についての主要な危険性因子である。米国だけでは、ほぼ５０００万人が喫煙しており、１日に推定３０００人が喫煙を始めている。結果として、ＣＯＰＤは、２０２０年までに、世界的な健康負荷として上位５位内に入ることが予想される。吸入用抗コリン作用治療剤は、現在では、ＣＯＰＤの第一治療剤として「優れた（ｇｏｌｄ）基準」と見なされている（Ｐａｕｗｅｌｓら．２００１ Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１６３：１２５６−１２７６）。
【０００９】
気道の機能亢進障害の処置のための抗コリン作用治療剤の使用を支持する大量の証拠があるにも関わらず、相対的にほとんどの抗コリン作用性化合物は、肺症状についての臨床において利用できない。より具体的には、米国では、イプラトロピウムブロミド（アルブテロールと組み合わせたＡｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標）およびＣｏｍｂｉｖｅｎｔ（登録商標））は、現在、気道の機能亢進障害の処置のために市販されている唯一の吸入用抗コリン作用剤である。この化合物は強力な抗ムスカリン剤であるが、その作用時間は短く、それ故に、ＣＯＰＤ患者に緩和をもたらすためには、１日に４回も投与する必要がある。ヨーロッパおよびアジアでは、長時間作用性の抗コリン作用性チオトロピウムブロミド（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標））が最近認可されたが、この製品は現在でも米国では利用できない。故に、長時間作用し、かつ喘息およびＣＯＰＤのごとき気道の機能亢進障害の処置のために１日１回投与が可能となる、ｍＡＣｈＲでの遮断を惹起し得る新規化合物が依然として必要とされている。
【００１０】
ｍＡＣｈＲは体内に広く分布するので、気道に対して局部的および／または局所的に抗コリン作用剤を適用する能力は特に有利であり、それにより、利用されるべき薬剤の用量をより少なくできよう。さらに、長い作用持続時間を有し、および特に、受容体または肺のいずれかにより保持される局所的な活性薬剤を設計する能力により、全身性抗コリン作用剤の使用において見られ得る不要な副作用を回避することができるだろう。
【００１１】
（発明の概要）
本発明は、アセチルコリンがＭ３ ｍＡＣｈＲに結合している、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）介在疾患の処置方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
本発明は、その必要のある哺乳類においてアセチルコリンとその受容体の結合を阻害する方法であって、前記哺乳類へ有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法にも関する。
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、ならびに式（Ｉ）の化合物および医薬担体または希釈剤を含む医薬組成物も提供する。
【００１４】
本発明において有用な式（Ｉ）の化合物またはその任意の他の医薬上許容される塩は、構造式：
【化１】
［式中：
Ａｒ１およびＡｒ２は独立して、所望により置換されていてもよいフェニルおよび所望により置換されていてもよい単環ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｗ＋は、Ｎ＋Ｒ６Ｒ７Ｒ８であるか、または所望により置換されていてもよい４〜１０員の飽和もしくは部分飽和環系であり、ここで、１またはそれ以上の環は、１またはそれ以上の４級アンモニウム窒素を含み、および所望により１またはそれ以上の２級窒素、３級窒素、ＯもしくはＳを含み；
【００１５】
Ｚ−は、Ｉ−、Ｂｒ−、Ｃｌ−、Ｆ−、ＣＦ３ＣＯＯ−、メシレートおよびトシレートからなる群より選択される医薬上許容されるカウンターイオンであり；
Ｘは、Ｃ（Ｒ１）ｐもしくはＣ（Ｏ）であり；ここで、ＸがＣ（Ｒ１）ｐである場合、ｍは０〜３の整数であり；ＸがＣ（Ｏ）である場合、ｍは１であり；
ｐは、０〜２の整数であり；
ｎは、０〜３の整数であり；
Ｙは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＨＮＣ（Ｏ）もしくはＯＣ（Ｏ）であり；ここで、ｑは１もしくは２であり；
【００１６】
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよい複素環、所望により置換されていてもよい複素環アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
【００１７】
Ｒ３は、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリールアルキルおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；ここで、置換されている場合、一の基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、Ｃ１−１０アルキル、アルケニル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上のラジカルにより置換され、ここで、これらのアリールもしくはヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルもしくはハロ置換Ｃ１−１０アルキルにより１〜２回置換されていてもよく；
ｍ’は、０、１もしくは２であり；
【００１８】
Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；またはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と一緒になって、ＯおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい５〜７員環を形成し；および
【００１９】
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、所望により置換されていてもよい複素環および所望により置換されていてもよい複素環アルキルからなる群より選択されるか；またはＲ７およびＲ８はそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい５〜７員環を形成する］
で表される。
【００２０】
（詳細な説明）
本発明は、本発明の化合物の全ての水和物、溶媒和物、複合体およびプロドラッグを含む。プロドラッグは、インビボにおいて式Ｉで示される活性のある親薬剤を放出する任意の共有結合化合物である。キラル中心もしくは異性体中心の別形態が本発明の化合物中に存在するならば、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含むかかる１もしくは複数の異性体の全ての形態は、本発明に含まれることが意図される。キラル中心を含む本発明の化合物をラセミ混合物、エナンチオマーに富む混合物として用いてもよく、またはよく知られている技法を用いてラセミ混合物を分離してもよく、および個々のエナンチオマーを単独で用いてもよい。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体は共に本発明の範囲内である。化合物がケト−エノール互変体のごとき互変異性形態にて存在してもよい場合、平衡状態で存在しているかまたは一形態が優勢的に存在しているかに関わらず、各互変異性形態は本発明内に含まれるものと熟慮される。
【００２１】
別記しない限り、式Ｉまたはその任意の下位式中の任意の一の場合における任意の置換基の意味は、任意の他の場合におけるその意味または任意の他の置換基の意味に無関係である。
【００２２】
ペプチドおよび化学技術分野において一般的に用いられている省略形および記号は、本明細書中、本発明の化合物を説明するために用いられる。一般的に、アミノ酸の省略形は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１５８，９（１９８４）において記載されているように、ｔｈｅ ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅに従う。
【００２３】
本明細書中用いられる「部分を含むアリール、ヘテロアリールおよび複素環」なる語は、環およびアルキルの両方を言い、または含まれる場合には、アルケニル環、例えば、アリール、アリールアルキルおよびアリールアルケニル環を言う。用語「部分」および「環」は本明細書を通して同義的に用いられてもよい。
【００２４】
本明細書中用いられる「所望により置換されていてもよい」は、特に定義されない限り、水素；ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素；シアノ；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ、例えば、メトキシもしくはエトキシ；Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−１０アルキル［ここで、ｍ’は０、１もしくは２である］、例えば、メチルチオ、メチルスルフィニルもしくはメチルスルホニル；アミノ、モノおよびジ−置換アミノ、例えば、ＮＲ７Ｒ８基においてのような；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７；Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８；Ｃ（Ｏ）Ｒ７；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８；ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、Ｃ１−１０アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルもしくはｔ−ブチル；アルケニル、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニルもしくは２−メチル−１−プロペニル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えば、ＣＦ３；所望により置換されていてもよいアリール、例えば、フェニル、または所望により置換されていてもよいアリールアルキル、例えば、ベンジルもしくはフェネチル、所望により置換されていてもよい複素環、所望により置換されていてもよい複素環アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルを意味し、ここで、これらのアリール、ヘテロアリールもしくは複素環部分は、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−１０アルキル；アミノ、モノおよびジ−置換アルキルアミノ、例えば、ＮＲ７Ｒ８基においてのような；Ｃ１−１０アルキル、もしくはハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えば、ＣＦ３により１〜２回置換されていてもよい。
【００２５】
適当な医薬上許容される塩は当業者によく知られており、ならびに無機および有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、洒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸の塩基性塩を含む。
【００２６】
本明細書中用いられる以下の用語は：
「ハロ」もしくは「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを言い、
「Ｃ１−１０アルキル」もしくは「アルキル」は、鎖長が別に制限されない限り、１〜１０個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖部分を言い、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどを含むが、これらに限定されず、
「Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ」は、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３のごとき直鎖および分岐鎖ラジカルならびにｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシおよびヘキソキシなどを含み、
【００２７】
本明細書中用いられる「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むがこれらに限定されない環状部分を意味し、
本明細書中用いられる「アルケニル」は全ての場合において、鎖長が制限されない限り、２〜１０個の炭素原子からなる直鎖もしくは分岐鎖部分を意味し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなど含むが、これらに限定されず、
「アリール」は、フェニルおよびナフチルを言い；
「ヘテロアリール」（それ自体または「ヘテロアリールオキシ」もしくは「ヘテロアリールアルキル」のごとき任意の組み合わせにおいて）は、５〜１０員芳香環系を言い、ここで、１またはそれ以上の環は、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群より選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含み、例えば、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾールもしくはベンズイミダゾールであるが、これらに限定されず、
【００２８】
「複素環」（それ自体または「複素環アルキル」のごとき任意の組み合わせにおいて）は、４〜１０員の飽和もしくは部分飽和環系を言い、ここで、１またはそれ以上の環は、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群より選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含み、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、チオモルホリンもしくはイミダゾリジンであるが、これらに限定されず、さらに所望により、硫黄はスルホンもしくはスルホキシドへ酸化されてもよく、
【００２９】
本明細書中用いられる「２級窒素」は、１つの水素、所望により置換されていてもよい１つの炭素、および所望により置換されていてもよい１つの炭素、Ｃ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）ｍ［ここで、ｍ’は１もしくは２である］に直接連結されている窒素を意味し、
本明細書中用いられる「３級窒素」は、所望により置換されていてもよい２つの別個の炭素、および所望により置換されていてもよい１つの炭素、Ｃ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）ｍ［ここで、ｍ’は１もしくは２である］に直接連結されている窒素を意味し、
【００３０】
本明細書中用いられる「４級アンモニウム窒素」は、所望により置換されていてもよい４つの別個の炭素に直接連結されている窒素を意味し、
本明細書中用いられる「アリールアルキル」もしくは「ヘテロアリールアルキル」もしくは「複素環アルキル」は、別記しない限り、本明細書で定義するようなアリール、ヘテロアリールもしくは複素環部分に結合した、上で定義したようなＣ１−１０アルキルを意味し；
「スルフィニル」は、対応するスルフィドのオキシドＳ（Ｏ）を言い、用語「チオ」は、スルフィドを言い、および用語「スルホニル」は、完全に酸化されたＳ（Ｏ）２部分を言う。
【００３１】
式Ｉの好ましい化合物は、式中：
Ａｒ１およびＡｒ２が独立して、所望により置換されていてもよいフェニルおよび所望により置換されていてもよい単環ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｗ＋が、所望により置換されていてもよい４〜１０員の飽和もしくは部分飽和環系であり、ここで、１またはそれ以上の環は、１またはそれ以上の４級アンモニウム窒素を含み、および所望により、１またはそれ以上の２級窒素もしくは３級窒素を含んでいてもよく；
Ｚ−が、Ｉ−、Ｂｒ−、Ｃｌ−、Ｆ−、ＣＦ３ＣＯＯ−、メシレートおよびトシレートからなる群より選択される医薬上許容されるカウンターイオンであり；
Ｘが、Ｃ（Ｒ１）ｐであり、ｍは１であり；
ｐが２であり；
ｎが、１〜３の整数であり；
Ｙが、Ｃ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）ｑであり；ここで、ｑは１もしくは２であり；
Ｒ１が水素であり；
【００３２】
Ｒ２が、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよい複素環、所望により置換されていてもよい複素環アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
【００３３】
Ｒ３が、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルおよび所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキルからなる群より選択され；ここで、置換されている場合、一の基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、Ｃ１−１０アルキル、アルケニル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上のラジカルで置換され、ここで、これらのアリールもしくはヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルもしくはハロ置換Ｃ１−１０アルキル［ここで、ｍ’は０、１もしくは２である］で１〜２回置換されていてもよく；
【００３４】
Ｒ４およびＲ５が独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；またはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と一緒になって、ＯおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい５〜７員環を形成し；および
【００３５】
Ｒ７およびＲ８が独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、所望により置換されていてもよい複素環および所望により置換されていてもよい複素環アルキルからなる群より選択されるか；またはＲ７およびＲ８はそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい５〜７員環を形成する；
である化合物またはその任意の他の医薬上許容される塩を含む。
【００３６】
さらにより好ましいものは、式中：
Ａｒ１およびＡｒ２が独立して、所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｗ＋が、所望により置換されていてもよい５〜８員の飽和もしくは部分飽和環系であり、ここで、１またはそれ以上の環は、１またはそれ以上の４級アンモニウム窒素を含み、および所望により、１またはそれ以上の２級窒素もしくは３級窒素を含んでいてもよく；
Ｚ−が、Ｉ−、Ｂｒ−、Ｃｌ−、Ｆ−、ＣＦ３ＣＯＯ−、メシレートおよびトシレートからなる群より選択される医薬上許容されるカウンターイオンであり；
ＸがＣ（Ｒ１）ｐであり；
Ｒ１が水素であり；
ｐが２であり；
ｍが１であり；
ｎが１であり；
ＹがＣ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）ｑであり；ここで、ｑは１もしくは２であり；
【００３７】
Ｒ２が、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよい複素環、所望により置換されていてもよい複素環アルキル、所望により置換されていてもよいアリールアルキルおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
【００３８】
Ｒ３が、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルおよび所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキルからなる群より選択され；ここで、置換されている場合、一の基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、Ｃ１−１０アルキル、アルケニルおよびハロ置換Ｃ１−１０アルキル［ここで、ｍ’は０、１もしくは２である］からなる群より選択される１またはそれ以上のラジカルで置換され；
【００３９】
Ｒ４およびＲ５が独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；またはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と一緒になって、ＯおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい５〜７員環を形成し；および
【００４０】
Ｒ７およびＲ８が独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、所望により置換されていてもよい複素環および所望により置換されていてもよい複素環アルキルからなる群より選択されるか；またはＲ７およびＲ８はそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい５〜７員環を形成する；
である化合物またはその任意の他の医薬上許容される塩である。
【００４１】
式（Ｉ）の例示化合物は：
１−メチル−１−（｛３’−［（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ピペリジニウム・トリフルオロアセテート；
１−［（３’−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１−メチルピペリジニウム・トリフルオロアセテート；
１−［（３’−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート−トリフルオロ酢酸（１：１）；
１，１−ジメチル−４−（｛３’−［（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート−トリフルオロ酢酸（１：１）；
４−［（３’−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，１−ジメチルピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート−トリフルオロ酢酸（１：１）；
１−［（３’−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１−メチル−３−オキソピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート；
４−［（３’−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）カルボニル］−１，１−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イウム・トリフルオロアセテート−トリフルオロ酢酸（１：１）；および
４−｛［３’−（｛［（３−シアノフェニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，１−ジメチルピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート−トリフルオロ酢酸（１：１）；
または任意の他の医薬上許容されるカウンターイオンおよび／または塩を含む。
【００４２】
（調製方法）
調製
式（Ｉ）の化合物は、その幾つかが以下のスキームに示されている合成手順を適用することにより得られてもよい。これらのスキームにより提供される合成は、本明細書中に記載の反応との適合性を達成するのに、反応性を有する多種多様なＲ１およびＲ２を有し、適宜保護されている置換基を利用する、式（Ｉ）の化合物を調製するために適用できる。これらの場合、その後に脱保護を行い、一般的に開示されている性質の化合物を得る。幾つかのスキームが特定の化合物について示されているが、これは単に例示を目的としている。
【００４３】
調製１
スキーム１に示すように、還元的アルキル化を介して、ブロモベンジルアミン１を２，６−ジメトキシ−４−ポリスチレンベンジルオキシ−ベンズアルデヒド（ＤＭＨＢ樹脂）中にロードした。樹脂に結合したアミン２を様々なスルホニルクロリドと反応させて、スルホンアミド３を得、これを置換ホルミルフェニルボロン酸と共に鈴木カップリングに付し、ビフェニルアルデヒド４を得た。アミンを用いて４の還元的アルキル化を行い、ビフェニルアミン５を得、これをヨウ化メチルと反応させ、次いで、ジクロロエタン中の２０％のトリフルオロ酢酸を用いて切断することにより、所望の４級アンモニウム塩６を得た。
【００４４】
スキーム１
【化２】
条件：ａ）ＤＭＨＢ樹脂，Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ，ジイソプロピルエチルアミン，酢酸，１−メチル−２−ピロリジノン，室温；ｂ）Ｒ１ＳＯ２Ｃｌ，ピリジン，ジクロロエタン，室温；ｃ）置換ホルミルフェニル−ボロン酸，Ｐｄ（ＰＰｈ３）４，Ｋ２ＣＯ３，ジメトキシエタン，８０℃；ｄ）Ｒ２アミン，Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ，Ｎａ２ＳＯ４，ジクロロエタン，室温；ｅ）ヨウ化メチル（ＭｅＩ），ＭｅＣＮ，室温；ｆ）ジクロロエタン中、２０％のトリフルオロ酢酸，室温．
【００４５】
（合成実施例）
本発明は、ここで、以下の実施例を参照することにより説明されよう。該実施例は単なる例示であり、本発明の範囲を限定するものではない。ほとんどの試薬および中間体は市販されているか、または文献の方法に従って調製される。文献に記載のない中間体の調製は、以下に説明する。
【００４６】
実施例１
１−メチル−１−（｛３’−［（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ピペリジニウム・トリフルオロアセテートの調製
ａ）ＤＭＨＢ樹脂結合型３−ブロモ−ベンジルアミン
２５０ｍＬの振盪容器へ、２，６−ジメトキシ−４−ポリスチレンベンジルオキシ−ベンズアルデヒド（ＤＭＨＢ樹脂）（１０ｇ，１．５ｍｍｏｌ／ｇ，１５ｍｍｏｌ）および１５０ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）を加えた。次いで、３−ブロモ−ベンジルアミンＨＣｌ塩（１７ｇ，７５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（１３ｍＬ，７５ｍｍｏｌ）、酢酸（ＨＯＡｃ）（１５ｍＬ）およびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１９．１ｇ，９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩振盪し、次いで、ＮＭＰ（１５０ｍＬ×２）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５０ｍＬ×２）、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ×２）およびＤＣＭ（１５０ｍＬ×２）を用いて洗浄した。得られた樹脂を真空オーブン中、３５℃で一晩乾燥させ、ＤＭＨＢ樹脂結合型３−ブロモ−ベンジルアミン（１５ｍｍｏｌ）を得た。
【００４７】
ｂ）１−メチル−１−（｛３’−［（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ピペリジニウム・トリフルオロアセテート
８０ｍＬのジクロロエタン（ＤＣＥ）中の上記樹脂結合型３−ブロモ−ベンジルアミン（１ａ，２ｇ，１．２ｍｍｏｌ／ｇ（理論量），２．４ｍｍｏｌ）の混合物へ、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（５．０ｇ，２４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１３ｍＬ，１６０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で一晩振盪し、次いで、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ×２）およびＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で洗浄した。得られた樹脂を真空オーブン中、３５℃で一晩乾燥させた。ＤＣＥ中の２０％のトリフルオロ酢酸を用いて、分析用量の樹脂を１０分間分解した。得られた溶液を真空濃縮し、次いで、０．５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００４８】
８３ｍＬのジメトキシエタン（ＤＭＥ）中の上記樹脂結合型Ｎ−［（３−ブロモフェニル）メチル］−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（３．３８ｇ，０．９９ｍｍｏｌ／ｇ（理論量），３．３５ｍｍｏｌ）の混合物へ、３−ホルミルフェニルボロン酸（１．４９ｇ，９．９３ｍｍｏｌ）、２ＭのＫ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ，９．９３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１９ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。５〜１０分間アルゴンでパージした後、アルゴン下、８０℃で１０時間、混合物を加熱した。次いで、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，１００ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，１００ｍＬ×２）、ＴＨＦ（１００ｍＬ×２）、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）を用いて樹脂を洗浄し、次いで、真空オーブン中、３５℃で一晩乾燥させた。ＤＣＥ中の２０％のＴＦＡを用いて、分析用量の樹脂を１０分間分解した。得られた溶液を真空濃縮し、次いで、０．５ｍＬのＣＨ３ＣＮ中に溶解した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００４９】
２ｍＬのＤＣＥ中の上記樹脂結合型Ｎ−［（３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ／ｇ（理論量），０．０４８５ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｎａ２ＳＯ４（６０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（４１ｕＬ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間振盪した後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（９８ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で一晩振盪した。得られた樹脂をＴＨＦ（１０ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，１０ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，１０ｍＬ×２）、ＴＨＦ（１０ｍＬ×２）、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、真空オーブン中、３５℃で一晩乾燥させた。ＤＣＥ中の２０％のＴＦＡを用いて、分析用量の樹脂を１０分間分解した。得られた溶液を真空濃縮し、次いで、０．５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００５０】
６ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の上記樹脂結合型４−（メチルオキシ）−Ｎ−｛［３’−（１−ピペリジンイルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ／ｇ（理論量），０．０４５５ｍｍｏｌ）の混合物へ、ヨウ化メチル（ＭｅＩ）（０．０５ｍＬ）を加えた。その混合物を室温で一晩振盪した。その樹脂をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ×２）、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ×２）、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、真空オーブン中、３５℃で一晩乾燥させた。ＤＣＥ中の２０％のＴＦＡを用いて、得られた樹脂を３０分間分解し、次いで、再度、ＤＣＥ中の２０％のＴＦＡを用いて、３０分間処理した。合わせた分解溶液を真空濃縮した。残りをＤＭＳＯ中に溶解し、次いで、ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ（Ｃ−１８）カラム５０ｍｍ×２０ｍｍＩＤを用いたＧｉｌｓｏｎ分取（ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）ＨＰＬＣ系を利用し、１０％のＢ〜９０％のＢで３．２分間溶離させ［ここで、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％のトリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％のトリフルオロ酢酸）、ポンプ流量；２５ｍＬ／分］、１分間保持することにより精製し、１−メチル−１−（｛３’−［（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ピペリジニウム・トリフルオロアセテートを得た（白色粉末，８ｍｇ，６工程にわたって３８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６５［Ｍ］＋．
【００５１】
ピペリジンを１−メチルピペラジンで置き換えること以外は同様の方法を行って、表１中の以下の化合物を調製した。
表１
【表１】
【００５２】
調製２
樹脂結合型ブロモベンジルアミン２を酸と反応させて、アミド７を得、これを置換ホルミルフェニルボロン酸と共に鈴木カップリングに付し、ビフェニルアルデヒド８を得た（スキーム２）。アミンを用いて８の還元的アルキル化を行い、ビフェニルアミン９を得、これをＭｅＩで処理し、次いで、分解して、所望の４級アンモニウム塩１０を得た。
【００５３】
スキーム２
【化３】
条件：ａ）Ｒ１ＣＯ２Ｈ，１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ），ＤＣＭ：ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）＝１：１，室温；ｂ）様々なホルミルフェニル−ボロン酸，Ｐｄ（ＰＰｈ３）４，Ｋ２ＣＯ３，ＤＭＥ，８０℃；ｃ）Ｒ２アミン，Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ，Ｎａ２ＳＯ４，ＤＣＭ，室温；ｄ）ＭｅＩ，ＭｅＣＮ，室温；ｅ）ＤＣＥ中、２０％のＴＦＡ，室温
【００５４】
実施例３
１−［（３’−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１−メチルピペリジニウム・トリフルオロアセテートの調製
ａ）ＤＭＨＢ樹脂結合型Ｎ−［（３−ブロモフェニル）メチル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
ＤＣＥ／ＤＭＦ（１：１，８０ｍＬ）中のＤＭＨＢ樹脂結合型３−ブロモ−ベンジルアミン（１ａ，２ｇ，１．２ｍｍｏｌ／ｇ（理論量），２．４ｍｍｏｌ）の混合物へ、ピペロニル酸（４．０ｇ，２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＣ（３．７ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で一晩振盪し、次いで、ＤＭＦ（１００ｍＬ×２）、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ×２）およびＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で洗浄した。得られた樹脂を真空オーブン中、３５℃で一晩乾燥させ、ＤＭＨＢ樹脂結合型Ｎ−［（３−ブロモフェニル）メチル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（２．４ｍｍｏｌ）を得た。ＤＣＥ中の２０％のＴＦＡを用いて、分析用量の樹脂を１０分間分解した。得られた溶液を真空濃縮し、次いで、０．５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００５５】
ｂ）１−［（３’−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１−メチルピペリジニウム・トリフルオロアセテート
７６ｍＬのＤＭＥ中のＤＭＨＢ樹脂結合型Ｎ−［（３−ブロモフェニル）メチル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（３ａ，３．０３ｇ，１．０ｍｍｏｌ／ｇ（理論量），３．０３ｍｍｏｌ）の混合物へ、３−ホルミルフェニルボロン酸（１．３６ｇ，９．０９ｍｍｏｌ）、２ＭのＫ２ＣＯ３水溶液（４．５ｍＬ，９．０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１８ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。５〜１０分間、アルゴンでパージした後、アルゴン下、８０℃で一晩混合物を加熱した。ＴＨＦ（１００ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，１００ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，１００ｍＬ×２）、ＴＨＦ（１００ｍＬ×２）、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）を用いて得られた樹脂を洗浄し、次いで、真空オーブン中、３５℃で一晩乾燥させた。ＤＣＭ中の２０％のＴＦＡを用いて、分析用量の樹脂を１０分間分解した。得られた溶液を真空濃縮し、次いで、０．５ｍＬのＣＨ３ＣＮ中に溶解した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００５６】
２ｍＬのＤＣＥ中の上記樹脂（５０ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ／ｇ（理論量），０．０４９５ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｎａ２ＳＯ４（６０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（４１ｕＬ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間振盪した後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（９８ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩振盪した後、その樹脂をＴＨＦ（１０ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，１０ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，１０ｍＬ×２）、ＴＨＦ（１０ｍＬ×２）、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、真空オーブン中、３５℃で一晩乾燥させた。ＤＣＭ中の２０％のＴＦＡを用いて分析用量の樹脂を１０分間分解した。得られた溶液を真空濃縮し、次いで、０．５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００５７】
６ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の上記樹脂結合型Ｎ−｛［３’−（１−ピペリジンイルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（５０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ／ｇ（理論量），０．０４６５ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＭｅＩ（０．０５ｍＬ）を加えた。その混合物を室温で一晩振盪した。その樹脂をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ×２）、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ×２）、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、真空オーブン中、３５℃で一晩乾燥させた。ＤＣＭ中の２０％のＴＦＡを用いて得られた樹脂を３０分間分解し、次いで、再度、ＤＣＭ中の２０％のＴＦＡで処理した。合わせた分解溶液を真空濃縮した。残りをＤＭＳＯ中に溶解し、次いで、ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ（Ｃ−１８）カラム５０ｍｍ×２０ｍｍＩＤを用いたＧｉｌｓｏｎ分取（ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）ＨＰＬＣ系を利用し、１０％のＢ〜９０％のＢで３．２分間溶離させ［ここで、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％のトリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％のトリフルオロ酢酸）、ポンプ流量；２５ｍＬ／分］、１分間保持することにより精製し、１−［（３’−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１−メチルピペリジニウム・トリフルオロアセテートを得た（白色粉末，７ｍｇ，６工程にわたって３４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４３［Ｍ］＋．
【００５８】
ピペリジンを適切なアミン（例えば、実施例４の１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル、実施例５の１−メチルピペラジンおよび実施例６の７，２−ピペラジノン）で置き換えるか、および／またはピペロニル酸を適切な酸で置き換えること以外は同様の方法を行って、表２に記載の化合物を調製した。
【００５９】
表２
【表２】
【００６０】
調製３
樹脂結合型ブロモベンジルアミド７をジヒドロキシボラニル安息香酸と共に鈴木カップリングに付し、ビアリール酸１１を得た（スキーム３）。ジアミンを用いて１１のアミド形成を行って、アミド１２を得、これをＭｅＩで処理し、次いで、樹脂を分解し、所望の４級アンモニウム塩１３を得た。
スキーム３
【化４】
条件：ａ）ジヒドロキシボラニル安息香酸，１０％のＰｄ（ＰＰｈ３）４，Ｃｓ２ＣＯ３，ＤＭＦ，８０℃；ｂ）Ｒ２アミン，ＰｙＢＯＰ，ＤＩＥＡ，ＮＭＰ，室温；ｃ）ＭｅＩ，ＭｅＣＮ，室温；ｄ）ＤＣＥ中、２０％のＴＦＡ，室温
【００６１】
実施例８
４−［（３’−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）カルボニル］−１，１−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イウム・トリフルオロアセテート−トリフルオロ酢酸（１：１）の調製
３０ｍＬのＤＭＦ中のＤＭＨＢ樹脂結合型Ｎ−［（３−ブロモフェニル）メチル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（３ａ，１．３ｇ，１．０ｍｍｏｌ／ｇ（理論量），１．３ｍｍｏｌ）の混合物へ、３−（ジヒドロキシボラニル）安息香酸（１．３ｇ，７．８ｍｍｏｌ）、２ＭのＣｓＣＯ３水溶液（１．９５ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１５ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間アルゴンでパージし、次いで、一晩８０℃で加熱した。その樹脂をＤＭＦ（５０ｍＬ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，５０ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，５０ｍＬ×２）、ＴＨＦ（５０ｍＬ×２）、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、真空オーブン中、３５℃で一晩乾燥させた。ＤＣＭ中の２０％のＴＦＡを用いて分析用量の樹脂を１０分間分解した。得られた溶液を真空濃縮し、次いで、０．５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００６２】
３ｍＬのＮＭＰ中の上記樹脂結合型３’−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニルカルボン酸（１００ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ／ｇ（理論量），０．０９７ｍｍｏｌ）の混合物へ、１−メチルホモピペラジン（０．１１ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１６ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．２３ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で一晩振盪した。その樹脂をＮＭＰ（２０ｍＬ×２）、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×２）、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、真空オーブン中、３５℃で一晩乾燥させた。ＤＣＥ中の２０％のＴＦＡを用いて分析用量の樹脂を１０分間分解した。得られた溶液を真空濃縮し、次いで、０．５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００６３】
６ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の上記樹脂結合型Ｎ−（｛３’−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）カルボニル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ／ｇ（理論量），０．０８９ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＭｅＩ（０．０５ｍＬ）を加えた。その混合物を室温で一晩振盪した。その樹脂をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ×２）、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×２）、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、真空オーブン中、３５℃で一晩乾燥させた。ＤＣＥ中の２０％のＴＦＡ、３ｍＬを用いてその樹脂を３０分間分解し、次いで、再度、ＤＣＥ中の２０％のＴＦＡ、３ｍＬで処理した。合わせた分解溶液を真空濃縮した。残りをＤＭＳＯ中に溶解し、次いで、ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ（Ｃ−１８）カラム５０ｍｍ×２０ｍｍＩＤを用いたＧｉｌｓｏｎ分取（ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）ＨＰＬＣ系を利用し、１０％のＢ〜９０％のＢで３．２分間溶離させ［ここで、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％のトリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％のトリフルオロ酢酸）、ポンプ流量；２５ｍＬ／分］、１分間保持することにより精製し、４−［（３’−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）カルボニル］−１，１−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イウム・トリフルオロアセテート−トリフルオロ酢酸（１：１）（白色粉末，８．４ｍｇ，６工程にわたって２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８６［Ｍ］＋．
【００６４】
（生物学的実施例）
Ｍ３ ｍＡＣｈＲにおける本発明の化合物の阻害効果を以下のインビトロおよびインビボアッセイにより測定する：
【００６５】
カルシウム動員による受容体活性化の阻害分析：
１）３８４−ウェルＦＬＩＰＲアッセイ
ヒトＭ３ムスカリン性アセチルコリン受容体を安定に発現しているＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞株を、１０％のＦＢＳ、２ｍＭのグルタミンおよび２００ｕｇ／ｍｌのＧ４１８を加えたＤＭＥＭ中で成長させる。酵素もしくはイオンキレート化による方法のいずれかを用いるアッセイに備えて、管理およびプレート用の細胞を剥離する。ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）アッセイの前日、細胞を剥離し、再懸濁し、カウントし、次いで、５０ｕｌ容量で、３８４ウェルあたり２０，０００細胞を与えるようにプレートする。アッセイプレートはブラッククリアーボトムプレート、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎカタログ番号３５ ３９６２である。組織培養インキュベーター中、プレートした細胞を一晩３７℃でインキュベーションした次の日にアッセイを行う。アッセイを行うために、培地を吸引し、次いで、細胞を１×アッセイバッファー（１４５ｍＭのＮａＣｌ、２．５ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１．２ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭのＣａＣｌ２、２．５ｍＭのプロベネシド（ｐＨ７．４．）で洗浄した。次いで、細胞を５０ｕｌのＦｌｕｏ−３色素（アッセイバッファー中、４ｕＭ）と一緒に６０〜９０分間３７℃でインキュベーションする。カルシウム感受性色素により、細胞は、細胞内カルシウム貯蔵からのカルシウムの放出を介するリガンドに応答する、蛍光における増大を示すことが可能となる。細胞をアッセイバッファーで洗浄し、次いで、５０ｕｌのアッセイバッファー中に再懸濁し、次いで、実験に用いる。試験化合物およびアンタゴニストを２５ｕｌ容量で加え、次いで、３７℃で５〜３０分間インキュベーションする。次いで、今度は、アゴニスト攻撃、アセチルコリンを用いて、各ウェルに２度目の添加を行う。それを、ＦＬＩＰＲ装置に、２５ｕｌ容量で加える。蛍光単位における変化によりカルシウム応答を測定する。阻害剤／アンタゴニストの活性を測定するために、アセチルコリンリガンドをＥＣ８０濃度で加え、次いで、用量応答希釈曲線を用いて、アンタゴニストＩＣ５０を測定することができる。Ｍ３について用いた対照アンタゴニストはアントロピンである。
【００６６】
２）９６−ウェルＦＬＩＰＲアッセイ
以前記載されているように、受容体活性化カルシウム動員をモニタリングすることにより、ＣＨＯ細胞上で発現されているｍＡＣｈＲの刺激を分析した。９６ウェルブラックウォール／クリアーボトムプレート中に、Ｍ３ ｍＡＣｈＲを安定に発現しているＣＨＯ細胞をプレートした。１８〜２４時間後、培地を吸引し、次いで、１００μｌのローディング培地（Ｅａｒｌ’ｓ塩，０．１％のＲＩＡ−グレードＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ ＭＯ）および４μＭのＦｌｕｏ−３−アセトキシメチルエステル蛍光指示色素（Ｆｌｕｏ−３ ＡＭ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を加えたＥＭＥＭ）と交換し、次いで、３７℃で１時間インキュベーションした。次いで、色素を含有する培地を吸引し、新鮮な培地（Ｆｌｕｏ−３ ＡＭなし）と交換し、次いで、細胞を３７℃で１０分間インキュベーションした。次いで、細胞を３回洗浄し、１００μｌのアッセイバッファー（０．１％のゼラチン（Ｓｉｇｍａ）、１２０ｍＭのＮａＣｌ、４．６ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、２５ｍＭのＮａＨＣＯ３、１．０ｍＭのＣａＣｌ２、１．１ｍＭのＭｇＣｌ２、１１ｍＭのグルコース、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））中、３７℃で１０分間インキュベーションした。５０μｌの化合物（アッセイ中、１×１０−１１〜１×１０−５Ｍ最終）を加え、そのプレートを３７℃で１０分間インキュベーションした。次いで、プレートを蛍光強度プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）中にセットし、そこで、色素をローディングした細胞を、６ワットのアルゴンレーザーからの励起光（４８８ｎｍ）に曝した。０．１％のＢＳＡを含有するバッファー中で調製した５０μｌのアセチルコリン（０．１〜１０ｎＭ最終）を５０μｌ／秒で加えることにより、細胞を活性化した。サイトゾルのカルシウム濃度における変化としてモニタリングされるカルシウム動員を、５６６ｎｍの発光強度における変化として測定した。発光強度における変化は、サイトゾルのカルシウムレベルに直接関連付けられる。同時に、冷却ＣＣＤカメラを用いて、全９６ウェルから放出された蛍光を測定する。データポイントを毎秒集める。次いで、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭソフトウェアを用いて、このデータをプロットし、解析した。
【００６７】
メタコリンが誘導する気管支収縮
覚醒、無拘束のＢａｌｂＣマウス（各群、ｎ＝６）において、メタコリンに対する気道応答性を測定した。圧プレスチモグラフィを用いて、メタコリンでの気管支の攻撃の間に生じる気道抵抗の変化と相関関係にあることが分かっている、ポウズの増大（Ｐｅｎｈ）、すなわち、単位のない尺度を測定した。５０μｌのビヒクル（１０％のＤＭＳＯ）中の５０μｌの化合物（０．００３〜１０μｇ／マウス）を用いてマウスの鼻腔内を予め処置し、次いで、プレスチモグラフィチャンバー内に置いた。そのチャンバー内で、一旦、マウスを１０分間平衡状態とし、その後、５分間のベースラインＰｅｎｈ測定を行った。次いで、メタコリン（１０ｍｇ／ｍｌ）のエアロゾルを用いて２分間マウスを攻撃した。メタコリンエアロゾルの攻撃開始から７分間連続してＰｅｎｈを記録し、その後５分間攻撃を続けた。ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭソフトウェアを用いて、各マウスについてのデータを解析し、プロットした。
【００６８】
本発明の化合物は、気道障害、例えば、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸器閉塞、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎を含むがこれらに限定されない様々な適応症を処置するために有用である。
【００６９】
処方−投与
従って、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理機能誘導体（例えば、塩およびエステル）および医薬上許容される担体もしくは賦形剤ならびに所望により１またはそれ以上の他の治療成分を含む医薬処方を提供する。
【００７０】
以後、用語「活性成分」は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理機能誘導体を意味する。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物は、口もしくは鼻を介して吸入投与され得る。
【００７２】
吸入による肺への局所送達用のドライパウダー組成物は、吸入器もしくは粉末吸入器における使用のために、例えば、ゼラチンのごときカプセル剤およびカートリッジ中、またはラミネートアルミホイルのごときブリスター中にて提供されてもよい。一般的に、粉末ブレンド処方は、本発明の化合物を吸入するためのパウダーミックスおよび適当な粉末基剤（担体／希釈剤／賦形剤物質）、例えば、モノ−、ジ−もしくはポリ−サッカライド（例えば、ラクトースもしくはデンプン）、有機もしくは無機塩（例えば、塩化カルシウム、リン酸カルシウムもしくは塩化ナトリウム）、多価アルコール（例えば、マンニトール）またはそれらの混合物、或いは、１もしくはそれ以上の添加物質を含有し、かかるブレンド処方に配合された添加剤は、以下に示されるように、処方もしくはその混合物の化学的および／または物理的安定性もしくは性能を改善する。ラクトースの使用が好ましい。一般的に、各カプセル剤もしくはカートリッジは、所望により他の治療活性成分と組み合わせて、２０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含んでもよい。或いは、本発明の化合物は、賦形剤を用いることなく提供されてもよく、または共沈もしくはコーティングなどにより、化合物、所望により他の治療活性物質および賦形剤物質を含む粒子に処方されてもよい。
【００７３】
適当には、医薬ディスペンサーは、リザーバードライパウダー吸入器（ＲＤＰＩ）、複数回投与用ドライパウダー吸入器（ＭＤＰＩ）および一定用量吸入器（ＭＤＩ）からなる群より選択される型である。
【００７４】
リザーバードライパウダー吸入器（ＲＤＰＩ）により、乾燥粉末形態の複数の（定量されていない用量の）医薬を含むために適するリザーバー形態のパックを有し、およびリザーバーからデリバリー位置までの医薬用量を計量するための手段を含む吸入器が意味される。計量手段は、例えば、計量カップまたは穴あきプレートであってもよく、カップがリザーバーからの医薬で充填されてもよい初めの位置から、定量された医薬用量を患者が吸入に利用できる第２の位置を可動する。
【００７５】
複数回投与用ドライパウダー吸入器（ＭＤＰＩ）により、乾燥粉末形態の医薬を投与するために適する吸入器が意味され、ここで、医薬は、複数の一定用量（またはその部分）の医薬を含む（またはそうでなければ、それをもたらす）複数回投与用パック中に含まれる。好ましい一の態様において、担体はブリスターパックの形態であるが、例えば、カプセル剤ベースのパック形態か、または、その上に薬剤がプリント、ペイントおよび真空密閉を含む任意の適当な方法により塗布されている担体とすることもできる。
【００７６】
処方は予め定量され得るか（例えば、ディスカスのように。ＧＢ ２２４２１３４を参照のこと。またはディスクヘイラーについては、ＧＢ ２１７８９６５、２１２９６９１および２１６９２６５を参照のこと）または使用時に定量され得る（例えばタービュヘイラーのように。ＥＰ ６９７１５を参照のこと）。単位用量デバイスの一例は、ロタヘイラー（ＧＢ ２０６４３３６を参照のこと）である。吸入デバイス、ディスカスは、間隔を置いた多数のくぼみを有するベースシート、および密閉および剥離可能なリッドシートからなる伸縮性ストリップを含み、多数の容器を特徴としており、各容器は好ましくはラクトースと組み合わさっている式（Ｉ）の化合物を含む吸入用処方を有する。好ましくは、ストリップは十分に弾力があり、ロールに巻き取られる。好ましくは、リッドシートおよびベースシートは互いに封着できないリーディングエンド部分をもつが、少なくともそのリーディングエンド部分の１つは、巻き取り手段に付着するように作られている。また好ましくは、ベースとリッドのシート間の密封はシート全幅に伸びる。好ましくは、リッドシートはベースシートの一方の末端から縦方向にはがされてもよい。
【００７７】
一の態様において、複数投与用パックは、乾燥粉末形態の医薬を封じ込めるための複数のブリスターを含むブリスターパックである。典型的に、ブリスターは、そこからの医薬の放出を容易にするために、規則的に並べられる。
【００７８】
一の態様において、複数回投与用ブリスターパックは、ディスク型ブリスターパック上に通常円形に並べられた複数のブリスターを含む。別の態様において、複数回投与用ブリスターパックは、例えばストリップまたはテープを含む、伸縮形態である。
【００７９】
好ましくは、複数回投与用ブリスターパックは、互いに剥離可能に固定された２つの部材の間で定められる。米国特許第５，８６０，４１９号、第５，８７３，３６０号および第５，５９０，６４５号は、この一般型の医薬パックを記載している。この態様において、通常、デバイスは該２部材を剥離し、各薬剤を封入するための剥離手段を含むオープニングステーションを備えている。適当には、シート全長にわたる多数の薬剤容器を特徴とする、剥離可能部分が伸縮性シートであるデバイスが用いられ、またこのデバイスは各容器に順に番号をつけるインデックス手段を備えている。より好ましくは、シートの一方が多数のくぼみを有するベースシートであり、他方のシートがリッドシートであるデバイスが用いられ、各くぼみおよびリッドシートの隣接部分を１容器と定義する。該デバイスはオープニングステーションでリッドおよびベースシートを引き離す駆動手段を含む。
【００８０】
一定用量吸入器（ＭＤＩ）により、エアロゾル形態の医薬を投与するために適当な医薬ディスペンサーが意味され、ここで、医薬は、噴霧剤ベースのエアロゾル医薬処方を含むために適切なエアロゾル容器中に含まれる。典型的に、エアロゾル容器は、エアロゾル形態の医薬処方を患者へ放出するために、定量バルブ、例えばスライドバルブを備えている。エアロゾル容器は一般的に、予め定量した医薬が１作動でバルブから供給されるように設計されており、該容器は、容器固定時にはバルブを押し、またはバルブ固定時には容器を押すことにより開けられる。
【００８１】
吸入による肺への局所送達のためのスプレー組成物は、例えば、水溶液または懸濁液として処方されてもよく、または適当な液状噴霧剤と一緒に、一定用量吸入器のごとき加圧式パックから送達されるエアロゾルとして処方されてもよい。吸入に適するエアロゾル組成物は、懸濁液または溶液であり得、および一般的には、所望により別の治療活性成分および適当な噴霧剤、例えば、フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンまたはそれらの混合物、特に、ヒドロフルオロアルカン、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ−フルオロエタン、特に、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはそれらの混合物と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物を含む。二酸化炭素または他の適当な気体が噴霧剤として用いられてもよい。エアロゾル組成物は賦形剤不含であってもよく、または所望により当業者によく知られているさらなる処方の賦形剤、例えば、オレイン酸またはレシチンなどの界面活性剤、およびエタノールなどの共溶媒を含んでもよい。加圧された処方は、一般的に、バルブ（例えば、定量バルブ）で閉鎖され、およびマウスピースを備えたアクチュエーターに取り付けられたキャニスター中に保持され得る。
【００８２】
吸入投与のための医薬は、望ましくは、粒径を制御される。肺への局所送達のための気管支系への吸入のために最適な空気力学的粒径は、通常、１〜１０μｍ、好ましくは、２〜５μｍである。肺への全身投与を成し遂げるための肺胞領域への吸入のために最適な空気力学的粒径は、約０．５〜３μｍ、好ましくは、１〜３μｍである。末梢気道に到達させるために吸入される場合、２０μｍよりも大きい空気力学的粒径を有する粒子は、一般的に、大きすぎる。処方の空気力学的粒径の平均は、例えば、カスケードインパクションにより測定されてもよい。幾何学的な粒径の平均は、例えば、レーザー回折、光学的手段により測定されてもよい。
【００８３】
所望の粒径を成し遂げるために、生じる活性成分の粒子の大きさを、慣用的な手段、例えば、結晶化制御、微粒子化またはナノミリングにより、減じてもよい。所望のフラクションは、空気分級により分けられてもよい。或いは、所望の大きさの粒子は、例えばスプレー乾燥により直接形成されてもよく、スプレー乾燥のパラメーターを制御して、所望の大きさの範囲の粒子を生じる。好ましくは、粒子は結晶であり得るが、非晶物質も所望により用いられてもよい。ラクトースのごとき賦形剤が用いられる場合、一般的に、賦形剤の粒径は本発明内の吸入用医薬よりもはるかに大きいものであり得、その結果、「粗い」担体は呼吸に適さない。賦形剤がラクトースである場合、それは典型的には、粉砕ラクトースとして配合され得、ここで、ラクトース粒子の多くとも８５％が６０〜９０μｍのＭＭＤを有し、および少なくとも１５％が１５μｍ未満のＭＭＤを有し得る。担体に加えて、乾燥粉末混合物中の添加物質は、呼吸に適する、すなわち、空気力学的には１０ミクロン未満であってもよく、または呼吸に適さない、すなわち、空気力学的には１０ミクロン以上であってもよい。
【００８４】
用いられてもよい適当な添加物質は、アミノ酸、例えば、ロイシン；水可溶性または水不溶性、天然または合成の界面活性剤、例えば、レシチン（例えば、大豆レシチン）および固体脂肪酸（例えば、ラウリン酸、パルミチン酸およびステアリン酸）およびそれらの誘導体（例えば、塩およびエステル）；ホスファチジルコリン；糖エステルを含む。添加物質は、着色剤、味のマスキング剤（例えば、サッカリン）、静電防止剤、滑沢剤（例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ ８７／９０５２１３を参照のこと。該教示内容は出典明示により本発明の一部となる）、化学安定化剤、バッファー、防腐剤、吸収促進剤および当業者に知られている他の物質を含んでもよい。
【００８５】
徐放性コーティング物質（例えば、ステアリン酸またはポリマー、例えばポリビニルピロリドン、ポリ乳酸）も、活性物質または活性物質を含む粒子上にて用いられてもよい（例えば、米国特許第３，６３４，５８２号、独特許第１，２３０，０８７号、独特許第１，３８１，８７２号を参照のこと。該教示内容は出典明示により本発明の一部となる）。
【００８６】
鼻腔内スプレーは、水性または非水性ビヒクルと一緒に、増粘剤、ｐＨを調節するためのバッファー塩または酸もしくはアルカリ、等張化剤または抗酸化剤のごとき剤を添加して、処方されてもよい。
【００８７】
ネブライザーによる（ｎｅｂｕｌａｔｉｏｎ）吸入のための溶液は、水性ビヒクルと一緒に、酸もしくはアルカリ、バッファー塩、等張化剤または抗菌剤のごとき剤を添加して、処方されてもよい。それらは、濾過またはオートクレーブ中での加熱により滅菌されてもよく、或いは非滅菌製品として提供されてもよい。
【００８８】
好ましい単位投与処方は、前記したような有効量の活性成分またはその適切なフラクションを含むものである。
【００８９】
本明細書中にて引用した、特許および特許出願を含め、全ての文献は、出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。
【００９０】
上記記載は、その好ましい実施態様を含め、本発明を十分に開示する。本明細書中にて具体的に開示された実施態様の修飾および改善は、添付の特許請求の範囲内である。さらなる記載がなくとも、当業者は上記記載を用いて、本発明を最大限に利用し得るものと考えられる。故に、本明細書中の実施例は単なる例示と解釈されるべきであり、および本発明の範囲は決して限定されない。独占的な特性または特権が主張される本発明の実施態様は、添付の特許請求の範囲にて定義の通りである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下に示す式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は独立して、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい単環ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｗ＋は、Ｎ＋Ｒ６Ｒ７Ｒ８であるか、或いは置換されていてもよい飽和もしくは部分飽和の４〜１０員環系であり、その１またはそれ以上の環は、１またはそれ以上の４級アンモニウム窒素を含み、かつ１またはそれ以上の２級窒素、３級窒素、ＯもしくはＳを含んでいてもよく；
Ｚ−は、Ｉ−、Ｂｒ−、Ｃｌ−、Ｆ−、ＣＦ３ＣＯＯ−、メシレートおよびトシレートからなる群より選択される医薬上許容されるカウンターイオンであり；
Ｘは、Ｃ（Ｒ１）ｐまたはＣ（Ｏ）であり；ここで、ＸがＣ（Ｒ１）ｐの場合、ｍは０〜３の整数であり；ＸがＣ（Ｏ）の場合、ｍは１であり；
ｐは、０〜２の整数であり；
ｎは、０〜３の整数であり；
Ｙは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＨＮＣ（Ｏ）またはＯＣ（Ｏ）であり；ここで、ｑは１もしくは２であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリールアルキルおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；ここで、置換されている場合、一つの基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｃ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、Ｃ１−１０アルキル、アルケニル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上のラジカルで置換され、ここで、これらのアリールもしくはヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルもしくはハロ置換Ｃ１−１０アルキルで１〜２回置換されていてもよく；
ｍ’は０、１もしくは２であり；
Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；またはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と一緒になって、ＯおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員環を形成し；および
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよい複素環および置換されていてもよい複素環アルキルからなる群より選択されるか；またはＲ７およびＲ８はそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員環を形成する］
の化合物またはその任意の他の医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ａｒ１およびＡｒ２が独立して、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい単環ヘテロアリールからなる群より選択される；
Ｗ＋が、置換されていてもよい飽和もしくは部分飽和の４〜１０員環系であり、ここで、その１またはそれ以上の環は、１またはそれ以上の４級アンモニウム窒素を含み、かつ１またはそれ以上の２級窒素もしくは３級窒素を含んでいてもよい；
Ｚ−が、Ｉ−、Ｂｒ−、Ｃｌ−、Ｆ−、ＣＦ３ＣＯＯ−、メシレートおよびトシレートからなる群より選択される医薬上許容されるカウンターイオンである；
ＸがＣ（Ｒ１）ｐであり、ｍは１である；
ｐが２である；
ｎが１〜３の整数である；
ＹがＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｑであり；ここで、ｑは１または２である；
Ｒ１が水素である；
Ｒ２が、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択される；
Ｒ３が、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルおよび置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキルからなる群より選択され；ここで、置換されている場合、一つの基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｃ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、Ｃ１−１０アルキル、アルケニル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上のラジカルで置換されており、ここで、これらのアリールまたはヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルまたはハロ置換Ｃ１−１０アルキルで１〜２回置換されていてもよく；およびｍ’は０、１または２である；
Ｒ４およびＲ５が独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；またはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と一緒になって、ＯおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員環を形成する；および
Ｒ７およびＲ８が独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよい複素環および置換されていてもよい複素環アルキルからなる群より選択されるか；またはＲ７およびＲ８はそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員環を形成する：
からなる群より選択される請求項１記載の化合物またはその任意の他の医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ａｒ１およびＡｒ２が独立して、置換されていてもよいフェニルである；
Ｗ＋が、置換されていてもよい飽和もしくは部分飽和の５〜８員環系であり、その１またはそれ以上の環は、１またはそれ以上の４級アンモニウム窒素を含み、かつ１またはそれ以上の２級窒素もしくは３級窒素を含んでいてもよい；
Ｚ−が、Ｉ−、Ｂｒ−、Ｃｌ−、Ｆ−、ＣＦ３ＣＯＯ−、メシレートおよびトシレートからなる群より選択される医薬上許容されるカウンターイオンである；
ＸがＣ（Ｒ１）ｐである；
Ｒ１が水素である；
ｐが２である；
ｍが１である；
ｎが１である；
ＹがＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｑであり；ここで、ｑは１または２である；
Ｒ２が、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルキルおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択される；
Ｒ３が、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルおよび置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキルからなる群より選択され；ここで、置換されている場合、一つの基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、Ｃ１−１０アルキル、アルケニルおよびハロ置換Ｃ１−１０アルキルからなる群より選択される１またはそれ以上のラジカルで置換され；ここで、ｍ’は０、１または２である；
Ｒ４およびＲ５が独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；またはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と一緒になって、ＯおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員環を形成する；ならびに
Ｒ７およびＲ８が独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよい複素環および置換されていてもよい複素環アルキルからなる群より選択されるか；またはＲ７およびＲ８はそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員環を形成する；
からなる群より選択される請求項１記載の化合物またはその任意の他の医薬上許容される塩。
【請求項４】
１−メチル−１−（｛３’−［（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ピペリジニウム・トリフルオロアセテート；
１−［（３’−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１−メチルピペリジニウム・トリフルオロアセテート；
１−［（３’−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート−トリフルオロ酢酸（１：１）；
１，１−ジメチル−４−（｛３’−［（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート−トリフルオロ酢酸（１：１）；
４−［（３’−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，１−ジメチルピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート−トリフルオロ酢酸（１：１）；
１−［（３’−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１−メチル−３−オキソピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート；
４−［（３’−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）カルボニル］−１，１−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イウム・トリフルオロアセテート−トリフルオロ酢酸（１：１）；および
４−｛［３’−（｛［（３−シアノフェニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，１−ジメチルピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート−トリフルオロ酢酸（１：１）：
からなる群より選択される請求項１記載の化合物または任意の他の医薬上許容されるカウンターイオンおよび／または塩。
【請求項５】
請求項１記載の化合物およびその医薬上許容される担体を含む、ムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患を処置するための医薬組成物。
【請求項６】
その必要のある哺乳類においてアセチルコリンとその受容体の結合を阻害する方法であって、安全かつ有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項７】
アセチルコリンがその受容体に結合している、ムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患の処置方法であって、安全かつ有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項８】
疾患が、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸器閉塞、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎からなる群より選択される、請求項７記載の方法。
【請求項９】
口または鼻を介して吸入投与される、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
リザーバードライパウダー吸入器、複数回投与用ドライパウダー吸入器または一定用量吸入器から選択される医薬ディスペンサーを介して投与される、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
化合物がヒトに投与され、かつ１２時間またはそれ以上の作用持続時間を有する、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
化合物が２４時間またはそれ以上の作用持続時間を有する、請求項１１記載の方法。
−ジメチル−
【請求項１３】
化合物が３６時間またはそれ以上の作用持続時間を有する、請求項１２記載の方法。
【請求項１】
以下に示す式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は独立して、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい単環ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｗ＋は、Ｎ＋Ｒ６Ｒ７Ｒ８であるか、或いは置換されていてもよい飽和もしくは部分飽和の４〜１０員環系であり、その１またはそれ以上の環は、１またはそれ以上の４級アンモニウム窒素を含み、かつ１またはそれ以上の２級窒素、３級窒素、ＯもしくはＳを含んでいてもよく；
Ｚ−は、Ｉ−、Ｂｒ−、Ｃｌ−、Ｆ−、ＣＦ３ＣＯＯ−、メシレートおよびトシレートからなる群より選択される医薬上許容されるカウンターイオンであり；
Ｘは、Ｃ（Ｒ１）ｐまたはＣ（Ｏ）であり；ここで、ＸがＣ（Ｒ１）ｐの場合、ｍは０〜３の整数であり；ＸがＣ（Ｏ）の場合、ｍは１であり；
ｐは、０〜２の整数であり；
ｎは、０〜３の整数であり；
Ｙは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＨＮＣ（Ｏ）またはＯＣ（Ｏ）であり；ここで、ｑは１もしくは２であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリールアルキルおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；ここで、置換されている場合、一つの基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｃ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、Ｃ１−１０アルキル、アルケニル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上のラジカルで置換され、ここで、これらのアリールもしくはヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルもしくはハロ置換Ｃ１−１０アルキルで１〜２回置換されていてもよく；
ｍ’は０、１もしくは２であり；
Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；またはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と一緒になって、ＯおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員環を形成し；および
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよい複素環および置換されていてもよい複素環アルキルからなる群より選択されるか；またはＲ７およびＲ８はそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員環を形成する］
の化合物またはその任意の他の医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ａｒ１およびＡｒ２が独立して、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい単環ヘテロアリールからなる群より選択される；
Ｗ＋が、置換されていてもよい飽和もしくは部分飽和の４〜１０員環系であり、ここで、その１またはそれ以上の環は、１またはそれ以上の４級アンモニウム窒素を含み、かつ１またはそれ以上の２級窒素もしくは３級窒素を含んでいてもよい；
Ｚ−が、Ｉ−、Ｂｒ−、Ｃｌ−、Ｆ−、ＣＦ３ＣＯＯ−、メシレートおよびトシレートからなる群より選択される医薬上許容されるカウンターイオンである；
ＸがＣ（Ｒ１）ｐであり、ｍは１である；
ｐが２である；
ｎが１〜３の整数である；
ＹがＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｑであり；ここで、ｑは１または２である；
Ｒ１が水素である；
Ｒ２が、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択される；
Ｒ３が、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルおよび置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキルからなる群より選択され；ここで、置換されている場合、一つの基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｃ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、Ｃ１−１０アルキル、アルケニル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上のラジカルで置換されており、ここで、これらのアリールまたはヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルまたはハロ置換Ｃ１−１０アルキルで１〜２回置換されていてもよく；およびｍ’は０、１または２である；
Ｒ４およびＲ５が独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；またはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と一緒になって、ＯおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員環を形成する；および
Ｒ７およびＲ８が独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよい複素環および置換されていてもよい複素環アルキルからなる群より選択されるか；またはＲ７およびＲ８はそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員環を形成する：
からなる群より選択される請求項１記載の化合物またはその任意の他の医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ａｒ１およびＡｒ２が独立して、置換されていてもよいフェニルである；
Ｗ＋が、置換されていてもよい飽和もしくは部分飽和の５〜８員環系であり、その１またはそれ以上の環は、１またはそれ以上の４級アンモニウム窒素を含み、かつ１またはそれ以上の２級窒素もしくは３級窒素を含んでいてもよい；
Ｚ−が、Ｉ−、Ｂｒ−、Ｃｌ−、Ｆ−、ＣＦ３ＣＯＯ−、メシレートおよびトシレートからなる群より選択される医薬上許容されるカウンターイオンである；
ＸがＣ（Ｒ１）ｐである；
Ｒ１が水素である；
ｐが２である；
ｍが１である；
ｎが１である；
ＹがＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｑであり；ここで、ｑは１または２である；
Ｒ２が、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルキルおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択される；
Ｒ３が、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルおよび置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキルからなる群より選択され；ここで、置換されている場合、一つの基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、Ｃ１−１０アルキル、アルケニルおよびハロ置換Ｃ１−１０アルキルからなる群より選択される１またはそれ以上のラジカルで置換され；ここで、ｍ’は０、１または２である；
Ｒ４およびＲ５が独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；またはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と一緒になって、ＯおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員環を形成する；ならびに
Ｒ７およびＲ８が独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよい複素環および置換されていてもよい複素環アルキルからなる群より選択されるか；またはＲ７およびＲ８はそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員環を形成する；
からなる群より選択される請求項１記載の化合物またはその任意の他の医薬上許容される塩。
【請求項４】
１−メチル−１−（｛３’−［（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ピペリジニウム・トリフルオロアセテート；
１−［（３’−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１−メチルピペリジニウム・トリフルオロアセテート；
１−［（３’−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート−トリフルオロ酢酸（１：１）；
１，１−ジメチル−４−（｛３’−［（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート−トリフルオロ酢酸（１：１）；
４−［（３’−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，１−ジメチルピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート−トリフルオロ酢酸（１：１）；
１−［（３’−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１−メチル−３−オキソピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート；
４−［（３’−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）カルボニル］−１，１−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イウム・トリフルオロアセテート−トリフルオロ酢酸（１：１）；および
４−｛［３’−（｛［（３−シアノフェニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，１−ジメチルピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート−トリフルオロ酢酸（１：１）：
からなる群より選択される請求項１記載の化合物または任意の他の医薬上許容されるカウンターイオンおよび／または塩。
【請求項５】
請求項１記載の化合物およびその医薬上許容される担体を含む、ムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患を処置するための医薬組成物。
【請求項６】
その必要のある哺乳類においてアセチルコリンとその受容体の結合を阻害する方法であって、安全かつ有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項７】
アセチルコリンがその受容体に結合している、ムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患の処置方法であって、安全かつ有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項８】
疾患が、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸器閉塞、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎からなる群より選択される、請求項７記載の方法。
【請求項９】
口または鼻を介して吸入投与される、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
リザーバードライパウダー吸入器、複数回投与用ドライパウダー吸入器または一定用量吸入器から選択される医薬ディスペンサーを介して投与される、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
化合物がヒトに投与され、かつ１２時間またはそれ以上の作用持続時間を有する、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
化合物が２４時間またはそれ以上の作用持続時間を有する、請求項１１記載の方法。
−ジメチル−
【請求項１３】
化合物が３６時間またはそれ以上の作用持続時間を有する、請求項１２記載の方法。
【公表番号】特表２００７−５３０４５１（Ｐ２００７−５３０４５１Ａ）
【公表日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０２９７０（Ｐ２００７−５０２９７０）
【出願日】平成１７年３月１１日（２００５．３．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００７８２２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８６８７３
【国際公開日】平成１７年９月２２日（２００５．９．２２）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月１１日（２００５．３．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００７８２２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８６８７３
【国際公開日】平成１７年９月２２日（２００５．９．２２）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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