説明

気管支弛緩性化合物

Aは、RがH、C〜Cアルキル:nは1〜3であるCHRであり;Bは、R10がH、C〜Cアルキル:mは1または2であるCHR10であり;Dは、OまたはSであり;Eは、R11およびR12が互いに独立してHまたはC〜Cアルキル、R13がHまたはC〜CアルキルであるCR1112またはNR13であり;Fは、モノ不飽和またはジ不飽和および/または置換されているC〜C18アルキルまたはR−R−シクロアルキルである一般式(I)の化合物は、その製薬的に許容できる酸付加塩を含めて、気管支狭窄を特徴とする肺疾患の治療および予防に有用である。また、式(I)の化合物、製薬的担体および任意に、抗喘息剤、その製造方法、ならびにそのような疾患を治療または予防する方法も開示される。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式(I)

の化合物であって、該化合物にはその製薬的に許容できる酸付加塩類も含まれ、式中、
およびRがHである場合は、nは2であり、mは1であり、DはSであり、EはNHであり、Fは2−(4−クロロフェニル)エチルまたはオクチルであり、RおよびRは双方ともOHでないかまたはOHとOCHであり;
およびRがHである場合は、nは1から3であり、mは1であり、DはSであり、EはNHであり、Fは2−(4−クロロフェニル)エチルまたはオクチルであり、RおよびRは双方ともOHでないかまたはOHとOCHであり;
、RおよびRがHである場合は、nは2であり、mは1であり、DはOであり、Eは2−フェニルエチル、Rはジメチルアミノではなく;
およびRがHである場合は、nは2または3であり、mは1であり、RおよびRは双方ともOCHではなく;
〜Rのうち3つ以下のものがHであり;
n+mが2から4であり;
pが2または3の場合、Fは−(CH−チエニルではなく;
およびRがHの場合は、mは2であり、nは1であり、DはOであり、EはCHであり、FはCHであり、RおよびRは双方ともOHではない
という条件で、
〜Rは、互いに独立してHであり;C〜Cアルキル;ハロゲン;RおよびRが互いに独立してH、C〜Cアルキル、C〜CアシルであるNR;RがH、C〜CアルキルまたはC〜CアシルであるOR;CN;RがH,C〜CアルキルまたはC〜CアルコキシであるCORであり;
Aは、RがH,C〜CアルキルであるCHRであり;
nは、1〜3であり;
Bは、R10がHであり、C〜CアルキルであるCHR10であり;
mは、1または2であり;
Dは、OまたはSであり;
Eは、R11およびR12が互いに独立して、HまたはC〜Cアルキルであり、R13がHまたはC〜CアルキルであるCR1112またはNR13であり;
Fは、C〜C18アルキルまたはC〜Cシクロアルキルであって、該アルキルまたはシクロアルキルがモノ不飽和またはジ不飽和であるか、および/またはアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールによって置換されており、互いに独立して、前記C〜C18アルキル、前記C〜Cシクロアルキルおよび前記アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール置換基(1つまたは複数)が、F、Cl、Br、から独立して選択される1つから3つの置換基によって任意にさらに置換されている
化合物。
【請求項2】
およびR10がHである請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
およびR10がHであるかどうかとは独立して、R11がHである請求項1または2に記載の化合物。
【請求項4】
、R10、R11の1つ以上がHであるかどうかとは独立して、R12もまたHである請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項5】
、R10、R11、R12の1つ以上がHであるかどうかとは独立して、R13がHである請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
11およびR13がHである請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
およびR10がHである請求項6に記載の化合物。
【請求項8】
12がHである請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
Fがω−(C〜C)R14であり、R14が置換または非置換アリールまたはヘテロアリールである請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項10】
ジまたはトリ置換の場合、置換基は同一であるか、または異なっているという条件で、R14がモノ、ジまたはトリ置換アリールまたはモノ、ジまたはトリ置換ヘテロアリールであり、前記モノ、ジまたはトリ置換がC〜Cアルキル;アリール;ヘテロアリール;ハロゲン;ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ;メチレンジオキシ;ニトロ、シアノ;カルボキシC〜Cアルキル;R15COのうちのいずれかによるものであり、式中、R15はH、C〜Cアルキル、アリール;アミノ;アルキルアミノ、ジアルキルアミノ;完全に、または部分的にフッ素化したC〜Cアルキルである請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
前記モノ、ジまたはトリ置換の少なくとも1つの置換基が、C〜Cアルキル、アリール、F、Cl、Br、メチル、トリフルオロメチル、ニトロ、メトキシから選択される請求項10に記載の化合物。
【請求項12】
前記モノ、ジまたはトリ置換の少なくとも2つの置換基が、C〜Cアルキル、アリール、F、Cl、Br、メチル、トリフルオロメチル、ニトロ、メトキシから選択される請求項10に記載の化合物。
【請求項13】
〜Rのうちの少なくとも1つがハロゲンである請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項14】
前記R〜Rのうちの少なくとも1つがRまたはRである請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
前記ハロゲンがクロロまたはブロモである請求項13または14に記載の化合物。
【請求項16】
前記ハロゲンがクロロである請求項13または14に記載の化合物。
【請求項17】
前記少なくとも1つのハロゲンに加えて、残りのR〜Rのうちの少なくとも1つがヒドロキシまたはメトキシである請求項13〜16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項18】
〜Rのうちの少なくとも2つがハロゲンである請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項19】
前記ハロゲンがクロロおよび/またはブロモである請求項18に記載の化合物。
【請求項20】
前記ハロゲンがクロロである請求項19に記載の化合物。
【請求項21】
前記R〜Rのうちの少なくとも2つがRおよび/またはRを含んでなる請求項18から20のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項22】
前記少なくとも2つのハロゲンに加えて、残りのR〜Rのうちの少なくとも1つがヒドロキシまたはメトキシである請求項18から21のいずれか一項に記載の化合物。
請求項18〜21のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項23】
残りのR〜Rのうちの2つが互いに独立して、ヒドロキシまたはメトキシまたはメチレンジオキシである請求項22に記載の化合物。
【請求項24】
〜Rのうちの少なくとも1つが互いに独立して、ヒドロキシまたはメトキシまたはメチレンジオキシである請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項25】
〜Rのうちの少なくとも2つがヒドロキシである請求項24に記載の化合物。
【請求項26】
前記ヒドロキシがピロカテコール構造に含まれている請求項25に記載の化合物。
【請求項27】
前記ピロカテコール構造がジメチル化されている請求項26に記載の化合物。
【請求項28】
〜Rのうちの1つがヒドロキシであり、もう1つがメトキシである請求項25に記載の化合物。
【請求項29】
前記ヒドロキシとメトキシがオルト関係にある請求項25に記載の化合物。
【請求項30】
からRのうちの少なくとも1つがヒドロキシまたはメトキシであり、RからRのうちの他の少なくとも1つがクロロまたはブロモである請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項31】
からRの前記他の少なくとも1つがクロロである請求項30に記載の化合物。
【請求項32】
前記ヒドロキシまたはメトキシおよび前記クロロまたはブロモがオルト関係にある請求項30または請求項31に記載の化合物。
【請求項33】
からRのうちの少なくとも2つがメトキシであるか、またはメチレンジオキシに含まれている請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項34】
DがOであることが好ましい請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項35】
DがSであることが好ましい請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項36】
製薬的に許容できる酸付加塩の形態にある請求項1から35のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項37】
以下の化合物:



のうちのいずれかの化合物。
【請求項38】
以下の化合物:

のうちのいずれかの化合物。
【請求項39】
以下の化合物。

【請求項40】
以下の化合物:


のうちのいずれかの化合物。
【請求項41】
構造要素

またはmがゼロであり、nが1であるか、またはmおよびnが2であり、および/またはClの1つまたは2つがBrである対応する要素を含んでなる請求項1に記載の化合物。
【請求項42】
以下の化合物:


のうちのいずれかの化合物。
【請求項43】
以下の化合物:


のうちのいずれかの化合物。
【請求項44】
製薬的に許容できる酸付加塩の形態にある請求項36〜43のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項45】
請求項1〜44のうちのいずれか一項に記載の化合物の有効な気管支収縮弛緩用量および製薬的に許容できる担体を含んでなる製薬組成物。
【請求項46】
療法における請求項1〜44のうちのいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項47】
気管支収縮を特徴とする呼吸器疾患の予防または治療における請求項1〜44のうちのいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項48】
前記疾患が喘息、慢性閉塞性肺疾患(慢性気管支炎および肺気腫を含む)、気管支拡張症、嚢胞性線維症、気管支梢炎または気管支肺異形成である請求項47に記載の使用。
【請求項49】
気管支収縮を特徴とする呼吸器疾患の予防または治療用薬剤の製造のための請求項1〜44のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項50】
前記疾患が喘息、慢性閉塞性肺疾患(慢性気管支炎および肺気腫を含む)、気管支拡張症、嚢胞性線維症、気管支梢炎または気管支肺異形成である請求項49に記載の使用。
【請求項51】
請求項1〜44のいずれか一項に記載の化合物の気管支収縮弛緩用量を必要とする人に投与することを含んでなる、気管支収縮を特徴とする肺疾患を治療または予防する方法。
【請求項52】
前記疾患が喘息、慢性閉塞性肺疾患(慢性気管支炎および肺気腫を含む)、気管支拡張症、嚢胞性線維症、気管支梢炎または気管支肺異形成である請求項51に記載の方法。
【請求項53】
気管支収縮を特徴とする病態の治療のための、抗喘息薬、請求項1〜44のいずれか一項に記載の化合物および製薬的担体を含んでなる製薬組成物。
【請求項54】
請求項1〜44のいずれか一項に記載の化合物の生理学的有効ドーズ(does)および抗喘息薬の同時投与または連続的投与を含んでなる、気管支収縮を特徴とする病態を治療する方法。
【請求項55】
抗喘息薬がβ−アゴニスト、抗コリン薬、副腎皮質ステロイド、およびカルシウムアンタゴニストから選択される、請求項53の製薬組成物または請求項54の方法。
【請求項56】
前記β−アゴニスト、抗コリン薬、副腎皮質ステロイド、およびカルシウムアンタゴニストの生理学的有効用量が、同じ病態の治療において、β−アゴニスト、抗コリン薬、副腎皮質ステロイド、またはカルシウムアンタゴニストが単独で投与される場合に治療的に有効である確立された用量の0.1から1.0に相当する請求項55に記載の製薬組成物または方法。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【公表番号】特表2007−518798(P2007−518798A)
【公表日】平成19年7月12日(2007.7.12)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−550993(P2006−550993)
【出願日】平成17年1月21日(2005.1.21)
【国際出願番号】PCT/SE2005/000062
【国際公開番号】WO2005/070887
【国際公開日】平成17年8月4日(2005.8.4)
【出願人】(506226256)レスピラトリウス エービー (1)
【Fターム(参考)】