炎症またはアレルギー状態の処置に有用なピラジノイルグアニジン化合物
上皮性ナトリウムチャネルの遮断が仲介する状態、特に炎症またはアレルギー状態の処置のための、式(Ｉ)の化合物
【化１】
〔式中、Ｍ１、Ｍ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ａ、Ｒ５およびＲ５ａは明細書で定義の通りである。〕
またはそれらの立体異性体、または溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
【化１】
〔式中、Ｍ１、Ｍ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ａ、Ｒ５およびＲ５ａは明細書で定義の通りである。〕
またはそれらの立体異性体、または溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物、それらの製造法および医薬としての使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
一つの局面において、本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
〔式中、
Ｍ、Ｍ１およびＭ２は独立して
【化２】
であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基、４から１４員ヘテロ環式基、４から１４員ヘテロ環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、およびＣ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルから選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＲ１４で置換されているＣ３−Ｃ１４−員ヘテロ環式基を形成するか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＲ１４で置換されているＣ３−Ｃ１４−員ヘテロ環式基を形成し；
Ｌ、Ｌ１およびＬ２は、独立して：
【化３】
から選択され；
Ｒ６、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲｘは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基、４から１４員ヘテロ環式基、４から１４員ヘテロ環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、およびＣ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルから選択されるか、または
Ｒ５は、それが結合している窒素原子と共に、Ｘ１がＣ０−Ｃ８−アルキレン、Ｏ、−ＮＲ７−またはＳであるとき、Ａと一緒になって、４から１４員ヘテロ環式基を形成するか、または
Ｒ５ａは、Ｘ２がＣ０−Ｃ８−アルキレン、Ｏ、−ＮＲ７−またはＳであるとき、それが結合している窒素原子と共に、Ａと一緒になって、４から１４員ヘテロ環式基を形成するか、または
Ｒ５ｂは、ＸがＣ０−Ｃ８−アルキレン、Ｏ、−ＮＲ７−またはＳであるとき、それが結合している窒素原子と共に、Ａと一緒になって、４から１４員ヘテロ環式基を形成し；
Ｗ、Ｗ１およびＷ２は、独立して、Ｃ０−Ｃ８−アルキレンから選択され；
Ｘ、Ｘ１およびＸ２は、独立して、Ｃ０−Ｃ８−アルキレン、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ７−、−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)−、ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ８−、−ＮＲ８ＳＯ２−、−ＮＲ７(ＳＯ２)ＮＲ８−、−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−、−(Ｃ＝Ｓ)ＮＲ７−、−(Ｃ＝ＮＲ７)ＮＲ８−、−(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−、−(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、−(ＳＯ２)(Ｃ０−Ｃ８−アルキレン)−、−(ＳＯ２)ＮＲ８−および−(ＳＯ２)ＮＲ７−Ｚ−(ＳＯ２)ＮＲ８−から選択され；
Ｙ、Ｙ１およびＹ２は、独立して、−Ｃ０−Ｃ８−アルキレン−であり；
ＺはＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
【０００３】
ここで、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２およびＺは、所望により、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基、Ｃ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４から１４員ヘテロ環式基、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４から１４員ヘテロ環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、およびＣ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されており；
Ａは、所望により−Ｙ−Ｘ−Ｗ−ＮＲ５ｂ−Ｌ−Ｍで置換されているＣ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基、所望により−Ｙ−Ｘ−Ｗ−ＮＲ５ｂ−Ｌ−Ｍで置換されているＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、所望により−Ｙ−Ｘ−Ｗ−ＮＲ５ｂ−Ｌ−Ｍで置換されている４から１４員ヘテロ環式基、窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子され、ここで、窒素は、−Ｙ−Ｘ−Ｗ−ＮＲ５ｂ−Ｌ−Ｍ、所望により−Ｙ−Ｘ−Ｗ−ＮＲ５ｂ−Ｌ−Ｍで置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよく(ただし、Ｒ５およびＲ５ａがＡを有する４から１４員ヘテロ環式基を形成しないならば、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２がＣ０−Ｃ８−アルキレンであるとき、Ａが−Ｙ−Ｘ−Ｗ−ＮＲ５ｂ−Ｌ−Ｍで置換されていない限り、ＡはＣ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、Ｏ、Ｃ＝ＯまたはＣ１−Ｃ８−アルキル基ではない)；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、所望によりＣ７−Ｃ１０−アラルキルで置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルおよび５から１４員ヘテロ環式基；独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基が、５から１４員ヘテロ環式基を形成するために基Ｗ、Ｗ１、Ｗ２、Ｙ、Ｙ２、またはＹ２上の炭素原子と結合できる方法で、Ｒ７およびＲ８から選択され；
Ｔは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、Ｃ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基、およびＣ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルから選択され；
ここで、各Ｃ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基および各４から１４員ヘテロ環式基は、特記されない限り、独立して、そして所望により、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、所望によりヒドロキシルで置換されている、ヒドロキシＣ１−Ｃ８−アルコキシ(Ｃ０−Ｃ４−アルキレン)ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、(Ｃ０−Ｃ４−アルキレン)Ｎ＝Ｃ(ＮＲ１１Ｒ１２)２、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４−アルキレン)−Ｎ＝Ｃ(ＮＲ１１Ｒ１２)２、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４−アルキレン)−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ６−Ｃ１０−アラルコキシ、Ｃ７−Ｃ１０−アラルキル、ＳＨ、Ｓ(Ｃ１−Ｃ８−アルキレン)、ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ８−アルキレン)ＳＯ(Ｃ１−Ｃ８−アルキレン)、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１５で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｒ１６、Ｒ１６で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ(Ｃ１−Ｃ８−アルキレン)−ＮＲ１１Ｃ(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−(Ｃ０−Ｃ４−アルキレン)−Ｒ１５、シアノ、オキソ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ(ヒドロキシ)Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよび所望によりアミノカルボニルで置換されているＣ１−Ｃ８−アルコキシから選択される１個以上の基で置換されており、ここで、Ｒ１５は、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ８−ハロアルキルで置換されているＣ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基であり、Ｒ１６は、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ８−ハロアルキルで置換されている３から１４員ヘテロ環式基であり、
そして、各アルキレン基は、特記されない限り、所望により、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｒ１５、Ｒ１５で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｒ１６またはＲ１６で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されており；そして
Ｒ１４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＯＨ、Ｃ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、およびＯ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルから選択される。〕
の化合物またはそれらの立体異性体、または溶媒和物、または薬学的に許容される塩を提供する。
【０００４】
本発明の一つの局面は、
Ｍ、Ｍ１およびＭ２が独立して
【化４】
であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボキシから選択され；
Ｌ、Ｌ１およびＬ２が独立して：
【化５】
から選択され；
Ｒ５、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが独立してＨ、およびＣ１−Ｃ８−アルキルから選択されるか、または
Ｒ５が、Ｘ１がＣ０−Ｃ８−アルキレン、Ｏ、−ＮＲ７−、またはＳであるとき、それが結合している窒素原子と共に、Ａと一緒になって、４から１４員ヘテロ環式基を形成するか、または
Ｒ５ａが、Ｘ２がＣ０−Ｃ８−アルキレン、Ｏ、−ＮＲ７−、またはＳであるとき、それが結合している窒素原子と共に、Ａと一緒になって、４から１４員ヘテロ環式基を形成するか、または
Ｒ５ｂが、ＸがＣ０−Ｃ８−アルキレン、Ｏ、−ＮＲ７−、またはＳであるとき、それが結合している窒素原子と共に、Ａと一緒になって、４から１４員ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ６がＨ、およびＣ１−Ｃ８−アルキルから選択され；
Ｗ、Ｗ１およびＷ２が、Ｃ０−Ｃ８−アルキレンから選択され；
Ｘ、Ｘ１およびＸ２が、Ｃ０−Ｃ８−アルキレン、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ７−、−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ８−、−ＮＲ８ＳＯ２−、−ＮＲ７(ＳＯ２)ＮＲ８−、−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−、(Ｃ＝Ｓ)ＮＲ７−、−(Ｃ＝ＮＲ７)ＮＲ８−、−(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−、−(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、−(ＳＯ２)(Ｃ０−Ｃ８−アルキレン)−、(ＳＯ２)ＮＲ８−および−(ＳＯ２)ＮＲ７−Ｚ−(ＳＯ２)ＮＲ８−から選択され；
Ｙ、Ｙ１およびＹ２が、−Ｃ０−Ｃ８−アルキレン−であり；
Ｚが、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンであり；
【０００５】
ここで、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、およびＺが、所望により、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基、Ｃ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４から１４員ヘテロ環式基、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４から１４員ヘテロ環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、およびＣ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されており；
Ａが、Ｃ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、４から１４員ヘテロ環式基、窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、ここで、窒素は、−Ｙ−Ｘ−Ｗ−ＮＲ５ｂ−Ｌ−Ｍ、所望により−Ｙ−Ｘ−Ｗ−ＮＲ５ｂ−Ｌ−Ｍで置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよい。ただし、Ｒ５およびＲ５ａがＡを含む４から１４員ヘテロ環式基を形成しないならば、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２がＣ０−Ｃ８−アルキレンであるとき、Ａが−Ｙ−Ｘ−Ｗ−ＮＲ５ｂ−Ｌ−Ｍでない限り、ＡはＣ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、Ｏ、Ｃ＝ＯまたはＣ１−Ｃ８−アルキル基ではなく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、所望によりＣ７−Ｃ１４−アラルキルで置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、５から１４員ヘテロ環式基、ならびに独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基が５から１４員ヘテロ環式基を形成する基ＷまたはＹの炭素原子と結合できる方法でＲ７およびＲ８から選択され；そして
ＴがＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、Ｃ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基、およびＣ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルから選択される、
式(Ｉ)の化合物、またはそれらの互変異性体、または立体異性体、または薬学的に許容される塩を提供する。
【０００６】
式(Ｉ)の化合物において、以下の意味が独立して、集合的にまたは任意の組合せで好ましい：
式(Ｉ)に従い、Ｌ、Ｌ１およびＬ２が適当には
【化６】
である。等しく適当には、Ｌ、Ｌ１およびＬ２が；
【化７】
であり；
【０００７】
式(Ｉ)に従い、Ｒ１が好ましくはＨである。
式(Ｉ)に従い、Ｒ２が好ましくはＨである。
式(Ｉ)に従い、Ｒ３が好ましくはＨである。
式(Ｉ)に従い、Ｒ４が好ましくはＨである。
【０００８】
Ｍ、Ｍ１、およびＭ２が好ましくは
【化８】
である。
式(Ｉ)に従い、好ましくは、Ｒ５、Ｒ５ａおよびＲ５ｂがＨである。
式(Ｉ)に従い、Ｒ６が好ましくはＨである。
【０００９】
式(Ｉ)に従い、ＡがＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であるとき、これは、適当には４から６員炭素環式基、例えば、シクロブタンおよびシクロヘキサンである。
式(Ｉ)に従い、Ａが、−Ｙ−Ｘ−Ｗ−ＮＲ５ｂ−Ｌ−Ｍで置換された窒素であり得る。
式(Ｉ)に従い、Ｗ、Ｗ１およびＷ２が、独立して、メチレン、エチレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンであり、好ましくはＷ１およびＷ２がメチレンである。
【００１０】
式(Ｉ)に従い、Ｘ、Ｘ１およびＸ２が、適当にはＣ０−Ｃ８−アルキレン、−ＮＲ７−、−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)−、ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ８−、−ＮＲ８ＳＯ２−、−ＮＲ７(ＳＯ２)ＮＲ８−、−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−、−(Ｃ＝Ｓ)ＮＲ７−、−(Ｃ＝ＮＲ７)ＮＲ８−、−(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−、−(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、−(ＳＯ２)(Ｃ０−Ｃ８−アルキレン)−、(ＳＯ２)ＮＲ１８−、−(ＳＯ２)ＮＲ８−Ｚ−(ＳＯ２)ＮＲ８−、または独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基が５から１４員ヘテロ環式基、例えば、
【化９】
を形成するために基Ｗ１またはＷ２またはＹ１またはＹ２の炭素原子と結合できる方法で、Ｒ７およびＲ８である。
【００１１】
Ｒ７およびＲ８が、好ましくは、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ８−アルキルである。
好ましくはＸ、Ｘ１およびＸ２が、Ｃ０−アルキレン、すなわち、結合である。
式(Ｉ)に従い、Ｚが適当には−(Ｃ０−Ｃ２−アルキレン)−である。好ましくはＺがメチレンまたはエチレンである。
【００１２】
式(Ｉ)に従い、Ｙ、Ｙ１およびＹ２が、適当には−(Ｃ０−Ｃ２−アルキレン)−である。好ましくはＹ１およびＹ２がＣ０、すなわち、結合、メチレンまたはエチレンである。
式(Ｉ)に従い、Ｔが、適当にはハロゲン、好ましくは塩素である。
【００１３】
より好ましい態様において、本発明は、式(Ｉａ)：
【化１０】
〔式中、
Ａ２は
【化１１】
から選択される。〕
の化合物、またはそれらの互変異性体、または立体異性体、または薬学的に許容される塩を提供する。
【００１４】
他の態様において、本発明は、遊離または薬学的に許容される塩形態の、上記態様のいずれかの式(Ｉ)の化合物の、炎症またはアレルギー状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用薬剤の製造のための使用を提供する。
【００１５】
本発明の好ましい態様は、嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、呼吸器感染症、肺癌腫、口内乾燥、および乾性角結膜炎(keratoconjunctivitis sire)から選択される炎症またはアレルギー状態の処置用薬剤の製造のための、遊離または薬学的に許容される塩形態の、上記態様のいずれかの式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
【００１６】
本発明の何らかの態様を何らかの他の態様と組み合わせて、本発明のさらなる態様となし得ることは当然である。さらに、ある態様の何らかの要素は、何らかの態様の他の要素と組み合わせて、さらなる態様とすることもできる。当業者には、不可能である置換基の組合わせは、本発明の態様ではないことが理解される。
【００１７】
定義
本明細書において使用する用語は、以下の意味を有する：
“所望により置換されている”は、言及されている基が、１箇所以上の位置を、その前に挙げられているラジカルの任意の１個または任意の組み合わせで置換されていてよいことを意味する。
ここで使用する“ハロ”または“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。
【００１８】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、１−８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、１−８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。
用語“アルキレン”は、直線状または分枝状飽和炭化水素鎖を意味する。
【００１９】
“アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”および“アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、窒素原子によりＣ１−Ｃ８−アルキルに(例えば、ＮＨ２−(Ｃ１−Ｃ８)−)、またはＣ１−Ｃ８−アルコキシに(例えば、ＮＨ２−(Ｃ１−Ｃ８)−Ｏ−)結合したアミノを意味する。
“アミノ−(ヒドロキシ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、窒素原子によりＣ１−Ｃ８−アルキルに結合したアミノおよび酸素原子により同じＣ１−Ｃ８−アルキルに結合したヒドロキシを意味する。
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル”および“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル”は、炭素原子によりカルボニル基に結合したＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシを各々意味する。
【００２０】
ここで使用する“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル”は、炭素原子によりカルボニル基に結合した、上記で定義のＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを意味する。
ここで使用する“Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル”は、上記で定義のＣ６−Ｃ１０−芳香族性炭素環式基により置換された、上記で定義のアルキル、例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを意味する。
【００２１】
ここで使用する“Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基”は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルのような、飽和または部分的に飽和された、３から１５環炭素原子を有する炭素環式基を意味する。Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルまたは二環式基、例えばビシクロオクチル、インダニルおよびインデニルを含むビシクロノニル、およびビシクロデシルを含むが、これらに限定されない。
【００２２】
ここで使用する“Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基”は、６から１５環炭素原子を有する芳香族基を意味する。Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基の例は、フェニル、フェニレン、ベンゼントリイル、ナフチル、ナフチレン、ナフタレントリイルまたはアントリレンを含むが、これらに限定されない。
【００２３】
“４から１４員ヘテロ環式基”は、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４から１４員ヘテロ環式環を意味し、それは飽和、部分的に飽和または不飽和(芳香族性)であり得る。３から１４員ヘテロ環式基の例は、フラン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソトリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、オキサゾール、イソキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリジノン、モルホリン、トリアジン、オキサジン、テトラヒドロ(hyro)フラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロピラン、１,４−ジオキサン、１,４−オキサチアン、インダゾール、キノリン、インダゾール、インドールまたはチアゾールを含むが、これらに限定されない。
【００２４】
明細書および添付の特許請求の範囲を通して、文脈から他の解釈が必要でない限り、用語“含む”または“含み”もしくは“含んで”のようなその変形は、記載の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を含むことを意図するが、他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を除外しないことは理解されよう。
【００２５】
とりわけ好ましい具体的式(Ｉ)の化合物は、以後の実施例に記載のものである。
【００２６】
式(Ｉ)により示される化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えば、脂肪族モノカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸；脂肪族ヒドロキシ酸、例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸；ジカルボン酸、例えばマレイン酸またはコハク酸；芳香族性カルボン酸、例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、パラ−ビフェニル安息香酸またはトリフェニル酢酸；芳香族性ヒドロキシ酸、例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸；ケイ皮酸、例えば３−(２−ナフタレニル)プロペン酸、パラ−メトキシケイ皮酸またはパラ−メチルケイ皮酸；およびスルホン酸、例えばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸の塩を含む。これらの塩は、式(Ｉ)の化合物から既知の塩形成法により製造できる。
【００２７】
酸性基、例えば、カルボキシル基を含み得る式(Ｉ)の化合物はまた、塩基、特に、当分野で既知のもののような薬学的に許容される塩基と塩を形成できる；適当なこのような塩は、金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩；またはアンモニアまたは薬学的に許容される有機アミンまたはヘテロ環式塩基との塩、例えばエタノールアミン、ベンジルアミンまたはピリジンを含む。これらの塩は、式(Ｉ)の化合物から既知の塩形成法により製造できる。
【００２８】
立体異性体は、不斉炭素原子が存在するときの化合物である。本化合物は、個々の光学活性異性体形としてまたはそれらの混合物として、例えば、ジアステレオマー混合物として存在できる。本発明は個々の光学活性ＲおよびＳ異性体、ならびにそれらの混合物の両方を包含する。個々の異性体は、当業者に既知の方法により、例えばキラル高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により分離できる。
【００２９】
互変異性体は、平衡で存在し、一方の異性体形から他方へと容易に変換する２個以上の構造異性体の一つである。
【００３０】
本発明の化合物は、溶媒和されていないおよび溶媒和されている形の両方で存在できる。用語“溶媒和物”は、ここでは、本発明の化合物および１個以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子複合倍を述べるために使用する。用語“水和物”は、該溶媒が水であるときに用いる。
【００３１】
合成
本発明の一つの態様は、式(Ｉ)：
【化１２】
〔式中、Ｍ１、Ｍ２、Ｌ１、Ｌ２、ＮＲ５、ＮＲ５ａ、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、およびＡは上記で定義の通りである。〕
の化合物またはそれらの互変異性体、または立体異性体、または薬学的に許容される塩の製造方法であって：
(ｉ) 式(IV)
【化１３】
〔式中、Ｍ＊はＭ１またはＭ２であり；
Ｌ＊はＬ１またはＬ２であり；そして
Ｍ１、Ｍ２、Ｌ１、Ｌ２およびＴは上記で定義の通りである。〕
の化合物と、式(Ｖ)：
【化１４】
〔式中、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２およびＡは上記で定義の通りである。〕
の化合物を、所望により塩基、例えば、有機塩基の存在下；および有機溶媒、例えば、非プロトン性双極性溶媒中で反応させ；そして
(ii) 得られた式(Ｉ)の化合物を遊離または薬学的に許容される塩形態で回収する
工程を含む、方法を提供する。
【００３２】
式(Ｉ)の化合物は、例えば、下記のおよび実施例に記載の反応および技術を使用して製造できる。本反応は、用いる試薬および材料に適当であり、そして行われる変換に適当である溶媒中で行い得る。有機合成の分野の当業者には、分子上に存在する官能性が、進行する変換と一致すべきであることは理解されよう。これには、望む本発明の化合物を得るために、合成工程の順序を変更するための、または一つの特定の工程スキームを他から選択するための判断を必要とすることがある。
【００３３】
以下の反応スキームにおいて示す合成中間体および最終生成物上の種々の置換基は、その完全に完成された形で、当業者により理解される通り必要な場合適当な保護基と共に、または、当業者には周知の方法により後段で最終形態に完成できる前駆形態で存在し得る。置換基はまた合成連続反応を通した種々の段階で、または合成連続反応が完了後にまた付加してよい。多くの場合、一般的に使用される官能基操作を使用して、一つの中間体から他の中間体に、または一つの式(Ｉ)の化合物から他の式(Ｉ)の化合物に変換できる。このような操作の例は、エステルまたはケトンからアルコールへの変換；エステルからケトンへの変換；エステル、酸およびアミドの相互変換；アルコールおよびアミンのアルキル化、アシル化およびスルホニル化；および多くのその他の変換である。置換基はまた、アルキル化、アシル化、ハロゲン化または酸化のような一般的反応を使用しても付加できる。このような操作は当分野で既知であり、多くの参考書がこのような操作の工程および方法を要約している。多くの官能基操作についての有機合成の主要文献、ならびに有機合成の分野で一般的に使用される他の変換に関する例および参考文献を提供するいくつかの参考書は、March's Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley and Chichester, Eds. (2001); Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al. (series editors), Pergamon (1995);およびComprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming (series editors), Pergamon (1991)である。この分野で何らかの合成経路を計画するときの他の大きな懸念は、本発明において記載の化合物に存在する反応性官能基の保護に使用するための保護基の賢明な選択であることも認識されよう。同じ分子内の多くの保護基を、望む結果に依存して、これらの保護基の各々が、同じ分子内の他の保護基の除去なしに除去できるように、または数個の保護基が、同じ反応工程を使用して除去できるように選択できる。訓練された実施者に多くの選択肢を記載する信頼できる記述は、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons (1999)である。
【００３４】
一般に、本特許出願の範囲内で記載されている化合物は、スキーム１およびスキーム２ならびに実施例に記載の経路により合成できる。
【００３５】
スキーム１において、式(Ｉ)の化合物は、Cragoe et al., J Med Chem, Vol. 10, pp. 66-73(1967)；および欧州特許ＥＰ００１７１５２および米国特許３,５４４,５７１に記載の方法に従い、製造できる。例えば、中間体１を中間体２（ここで、Ａは上記で定義の通りである）と、トリエチルアミンの存在下有機溶媒中で反応させて、化合物３を遊離塩基として得ることができる。次いで、本遊離塩基を、塩形態に、適当な酸での処理により変換できる。中間体は、当業者に既知の方法により製造できるか、または市販されている。
【化１５】
【００３６】
式(Ｉ)の化合物はまた、スキーム２に従い、中間体１を、一保護されたジアミン(中間体２)と、トリエチルアミンの存在下、有機溶媒中反応させて、中間体３を得ることができる。通常の脱保護技術を使用したその後の中間体３の脱保護により、中間体４を得る。中間体４をＭ２−Ｊ（ここで、Ｍ２は上記で定義の通りである）と反応させて、化合物５を得ることができる。Ｐは標準アミン保護基、例えば、Ｂｏｃ、ＣＢｚ、アセテートを示し、そして、脱保護は標準方法による。Ｊは、アミンと反応できる基、例えば、ハロゲン、チオエーテル、カルボン酸、イソシアネート、スルホニルクロライド、アルデヒドおよびケトンである。
【化１６】
【００３７】
遊離形の式(Ｉ)の化合物を、当業者により理解される通常の方法で塩形態に変換でき、そして逆もそうである。遊離または塩形態の化合物を水和物の形で、または結晶化に使用した溶媒を含む溶媒和物の形で得ることができる。式(Ｉ)の化合物を、慣用の方法で反応混合物から単離し、精製できる。立体異性体のような異性体を、慣用の豊富で、例えば、分別結晶または対応して不斉に置換された、例えば、光学活性、出発物質からの不斉合成により得ることができる。
【００３８】
薬理学的活性
それらの上皮性ナトリウムチャネル(ＥＮａＣ)の遮断を考慮して、遊離または薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物（以後集合的に“本発明の薬剤”と呼ぶ）は、上皮性ナトリウムチャネルに応答する状態、特に粘膜水和から利益を受ける状態の処置に有用である。
【００３９】
上皮性ナトリウムチャネルの遮断が仲介する疾患は、上皮性膜を通過する流体量の制御と関連する疾患を含む。例えば、気道表面液の量は、粘膜繊毛クリアランスおよび肺健康の維持の重要なレギュレーターである。上皮性ナトリウムチャネルの遮断は、気道上皮の粘膜側への流体の蓄積を促進し、それにより粘液クリアランスを促進し、呼吸器組織(肺気道を含む)への粘液および唾液の蓄積を防止する。そのような疾患は、呼吸器疾患、例えば嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息、呼吸器感染症(急性および慢性；ウイルスおよび細菌)および肺癌腫を含む。上皮性ナトリウムチャネルの遮断が仲介する疾患はまた、恐らく表面上の保護的表面液の異常生理学が関与する、上皮を通過する異常な流体制御と関連した、呼吸器疾患以外の疾患、例えば、口内乾燥(口渇)または乾性角結膜炎(ドライ・アイ)を含む。さらに、腎臓における上皮性ナトリウムチャネルの遮断は利尿促進に使用でき、それにより血圧低下作用を誘発する。
本発明に従う処置は対症的または予防的であり得る。
【００４０】
喘息は、如何なるタイプまたは原因であれ、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方、軽度喘息、中程度喘息、重度喘息、気管支喘息、運動誘発喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息を含む。喘息の処置はまた、主要な医学的関心を伴う確立された患者群であり、現在しばしば初期または初期相喘息患者として特定される、喘鳴症状を示し、“喘鳴幼児(wheezy infants)”と診断されたまたは診断可能な、例えば４歳または５歳未満の対象の処置も含むと理解される。(便宜上、この特定の喘息状態を“幼児喘鳴症候群(wheezy-infant syndrome)”と呼ぶ。)
【００４１】
喘息の処置における予防的効果は、症候性発作、例えば急性喘息または気管支収縮発作の減少した頻度または重症度、改善された肺機能または改善された気道反応性亢進により証明される。さらに、他の、対症治療、すなわち症候発作が起こったときにそれを限定するか中止させるためのまたはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性の減少により証明できる。喘息における予防的利益は、特に“早朝悪化(morning dipping)”の傾向のある患者で特に明白であり得る。“早朝悪化”は認識された喘息症候群であり、喘息患者のかなりの割合に共通し、例えば、概ね４から６ａｍの間の時間の、すなわち通常何らかの前に投与した対症的喘息治療から相当離れた時間の喘息発作により特徴付けられる。
【００４２】
慢性閉塞性肺疾患は、慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難、気腫、ならびに他の薬物療法、特に他の吸入薬物療法の結果として起こる気道過敏の悪化を含む。本発明はまた、例えば、急性、アラキジン性(arachidic)、カタル性、クループ性(croupus)、慢性または結核様(phthinoid)気管支炎を含む如何なるタイプまたは原因であれ、気管支炎の処置に適用できる。
【００４３】
粘膜水和により利益を受ける疾患の処置としての上皮性ナトリウムチャネルブロッカーの適性は、Bridges et al., Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, Vol. 281, No. 1, pp. L16-L23(2001);およびDonaldson et al., J Biol Chem, Vol. 277, No. 10, pp. 8338-8345(2002)に記載の方法を使用した、適当な単離細胞またはコンフルエント上皮におけるイオンチャネル／イオン輸送機能に対するチャネル活性化プロテアーゼ阻害剤の阻害作用を測定することにより試験できる。
【００４４】
式(Ｉ)の化合物を含む上皮性ナトリウムチャネルブロッカーは、抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または鎮咳性医薬物質のような他の薬剤との組合せで、特に嚢胞性線維症または、上記のような閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、例えば、このような薬剤の治療活性の増強剤として、またはこのような薬剤の必要量を減らすもしくは可能性のある副作用を軽減する手段として使用するための併用剤としても有用である。
【００４５】
上皮性ナトリウムチャネルブロッカーは、固定された医薬組成物として他の医薬物質と混合してよく、またはそれは他の医薬物質と別々に、前に、同時にまたは後に投与してよい。
【００４６】
従って、本発明は、上皮性ナトリウムチャネルブロッカーと抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン、鎮咳剤、抗生物質またはＤＮａｓｅ医薬物質の組合せを含み、該上皮性ナトリウムチャネルブロッカーおよび該医薬物質は同じまたは異なる医薬組成物中にある。
【００４７】
適当な抗生物質は、マクロライド系抗生物質、例えば、トブラマイシン(ＴＯＢＩＴＭ)を含む。
適当なＤＮａｓｅ医薬物質は、ＤＮＡを選択的に開裂する、組み換えヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ(ｒｈＤＮａｓｅ)の高純度溶液であるドルナーゼアルファ(PulmozymeＴＭ)を含む。ドルナーゼアルファは嚢胞性線維症の処置に使用される。
【００４８】
上皮性ナトリウムチャネルブロッカーと抗炎症剤の他の有用な組合せは、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ；Takedaアンタゴニスト、例えばＮ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチル−フェニル)−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド(ＴＡＫ−７７０)；およびＵＳＰ６,１６６,０３７(特に請求項１８および１９)、ＷＯ００／６６５５８(特に請求項８)、ＷＯ００／６６５５９(特に請求項９)、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストとのものである。
【００４９】
適当な抗炎症剤は、ステロイド、特に、グルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクロメタゾン(beclamethasone)ジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエート、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９(とりわけｔｈｏｓｅ ｏｆ 実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１)、ＷＯ０３／３５６６８、ＷＯ０３／４８１８１、ＷＯ０３／６２２５９、ＷＯ０３／６４４４５、ＷＯ０３／７２５９２、ＷＯ０４／３９８２７およびＷＯ０４／６６９２０に記載のステロイド；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばＤＥ１０２６１８７４、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／８２２８０、ＷＯ０３／８２７８７、ＷＯ０３／８６２９４、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０４／０５２２９、ＷＯ０４／１８４２９、ＷＯ０４／１９９３５およびＷＯ０４／２６２４８に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト(Ariflo(登録商標) GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、Ｖ−１１２９４Ａ(Napp)、ＢＡＹ１９−８００４(Bayer)、ＳＣＨ−３５１５９１(Schering-Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７(Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ)、ＡＷＤ−１２−２８１(Asta Medica)、ＣＤＣ−８０１(Celgene)、ＳｅｌＣＩＤ(ＴＭ)ＣＣ−１０００４(Celgene)、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５(Vernalis)、Ｔ−４４０(田辺)、ＫＷ−４４９０(協和発酵工業)、およびＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７およびＷＯ０４／０３７８０５に記載のもの；アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ０２／４２２９８に記載のもの；およびベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロール、カルモテロールおよびそれらの薬学的に許容される塩、および引用により本明細書に包含させるＷＯ００７５１１４の式(Ｉ)の化合物(遊離または塩または溶媒和物形)、好ましくはその実施例の化合物、とりわけインダカテロールおよびそれらの薬学的に許容される塩に対応する式
【化１７】
の化合物、ならびにＷＯ０４／１６６０１の式(Ｉ)の化合物(遊離または塩または溶媒和物形)、およびまたＥＰ１４４０９６６、ＪＰ０５０２５０４５、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５、ＵＳＰ２００２／００５５６５１、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／６６４２２、ＷＯ０２／７０４９０、ＷＯ０２／７６９３３、ＷＯ０３／２４４３９、ＷＯ０３／４２１６０、ＷＯ０３／４２１６４、ＷＯ０３／７２５３９、ＷＯ０３／９１２０４、ＷＯ０３／９９７６４、ＷＯ０４／１６５７８、ＷＯ０４／２２５４７、ＷＯ０４／３２９２１、ＷＯ０４／３３４１２、ＷＯ０４／３７７６８、ＷＯ０４／３７７７３、ＷＯ０４／３７８０７、ＷＯ０４／３９７６２、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８、ＷＯ０４／４６０８３、ＷＯ０４／８０９６４、ＷＯ０４／１０８７６５およびＷＯ０４／１０８６７６の化合物を含む。
【００５０】
適当な気管支拡張剤は、抗コリンまたは抗ムスカリン剤、特に、イプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム塩およびＣＨＦ ４２２６(Chiesi)、およびグリコピロレートだけでなく、ＥＰ４２４０２１、ＵＳＰ３,７１４,３５７、ＵＳＰ５,１７１,７４４、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／３３４９５、ＷＯ０３／５３９６６、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０１８４２２およびＷＯ０４／０５２８５に記載のものを含む。
【００５１】
適当な二機能性抗炎症性および気管支拡張剤は、二重ベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリンアンタゴニスト、例えばＵＳＰ２００４／０１６７１６７、ＷＯ０４／７４２４６およびＷＯ０４／７４８１２に記載のものを含む。
【００５２】
適当な抗ヒスタミン医薬物質は、セチリジンヒドロクロライド、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン(loratidine)、デスロラタジン、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライド、アクティバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン(tefenadine)、ならびにＪＰ２００４１０７２９９、ＷＯ０３／０９９８０７およびＷＯ０４／０２６８４１に記載のものを含む。
【００５３】
“本発明の薬剤”と抗炎症剤の他の有用な組合せは、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ ５５７００およびＳＣＨ−Ｄ；Takedaアンタゴニスト、例えばＮ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチルフェニル)−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド(ＴＡＫ−７７０)、およびＵＳＰ６,１６６,０３７(特に請求項１８および１９)、ＷＯ００／６６５５８(特に請求項８)、ＷＯ００／６６５５９(特に請求項９)、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストとのものである。
【００５４】
前記によって、本発明はまた、上皮性ナトリウムチャネルの遮断に応答する疾患、例えば、上皮性膜を通過する流体量の制御に関連する疾患、特に閉塞性気道疾患の処置方法であって、処置を必要とする対象、特にヒト対象に、遊離形または薬学的に許容される塩の形の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法も提供する。他の局面において、本発明は、上皮性ナトリウムチャネルの遮断に応答する状態、特に閉塞性気道疾患、例えば、嚢胞性線維症およびＣＯＰＤの処置用薬剤の製造において使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩の形の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００５５】
“本発明の薬剤”は、適当な経路で、例えば経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形で；非経腸的に、例えば、静脈内に；例えば、閉塞性気道疾患の処置において吸入により；例えば、アレルギー性鼻炎の処置において鼻腔内に；皮膚に局所的に；または直腸に投与できる。さらなる局面において、本発明はまた、遊離形または薬学的に許容される塩の形の式(Ｉ)の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物を提供する。本組成物は、併用剤、例えば上記の抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミンまたは鎮咳剤医薬物質を含み得る。このような組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤およびガレヌス分野(galenic art)で既知の技術を使用して、製造できる。故に、経口投与形態は、錠剤およびカプセルを含む。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達系、例えば、パッチの形を取り得る。吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の霧化可能(atomizable)製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。
【００５６】
組成物がエアロゾル製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、ヒドロ−フルオロ−アルカン(ＨＦＡ)噴射剤、例えばＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物を含み、当分野で既知の１種以上の共溶媒、例えばエタノール(２０重量％まで)、および／または１種以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはソルビタントリオレエート、および／または１種以上の増量剤、例えばラクトースを含み得る。組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、それは、好ましくは、例えば、１０ミクロンまでの粒子径を有する式(Ｉ)の化合物を、所望により望む粒子サイズ分布の希釈剤または担体、例えばラクトースおよび湿度による製品性能劣化に対する保護を助ける化合物、例えば、ステアリン酸マグネシウムと共に含む。組成物が噴霧可能(nebulizable)製剤であるとき、それは、好ましくは、例えば、水、共溶媒、例えばエタノールまたはプロピレングリコールおよび界面活性剤でもあり得る安定化剤を含む媒体中に溶解または懸濁された式(Ｉ)の化合物を含む。
【００５７】
本発明は：
(ａ) 吸入可能形態、例えば、エアロゾルまたは他の霧化可能組成物または吸入可能粒子、例えば、微粒子形態の式(Ｉ)の化合物；
(ｂ) 吸入可能形態の式(Ｉ)の化合物を含む吸入可能薬剤；
(ｃ) 吸入可能形態の式(Ｉ)の化合物と共に吸入デバイスを含む医薬製品；および
(ｄ) 吸入可能形態の式(Ｉ)の化合物を含む吸入デバイス
を含む。
【００５８】
本発明の実施に際して用いる式(Ｉ)の化合物の量は、もちろん、例えば、処置すべき特定の状態、望む効果および投与形態に依存して変化する。一般に、吸入投与のための適当な１日量は、０.００５−１０mgの程度であり、一方、経口投与のために適当な１日量は０.０５−１００mgの程度である。
【００５９】
医薬使用およびアッセイ
式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩（以後代替的に“本発明の薬剤”と呼ぶ）は、医薬として有用である。特に、本化合物は、ＥＮａＣブロッカー活性を有し、以下のアッセイで試験できる。
【００６０】
細胞培養
ヒト気管支上皮性細胞(ＨＢＥＣ)(Cambrex)を、空気−液体界面条件下に培養し、十分に分化した粘膜繊毛表現型を提供した。
【００６１】
ＨＢＥＣを、Grayおよび同僚ら(Gray et al., 1996)により記載された方法の変法を使用して培養した。細胞をプラスチックＴ−１６２フラスコに播種し、ウシ下垂体抽出物(５２μg／mL)、ヒドロコルチゾン(０.５μg／mL)、ヒト組み換え上皮細胞増殖因子(０.５ng／mL)、エピネフリン(０.５μg／mL)、トランスフェリン(１０μg／mL)、インスリン(５μg／mL)、レチノイン酸(０.１μg／mL)、トリヨードサイロニン(６.５μg／mL)、ゲンタマイシン(５０μg／mL)およびアンフォテリシンＢ(５０ng／mL)を補った気管支上皮性細胞増殖培地(ＢＥＧＭ；Cambrex)で増殖させた。細胞が９０％コンフルエントになるまで培地を４８時間毎に交換した。次いで細胞を継代し、トリヨードサイロニンがなく、５０nMの最終レチノイン酸濃度(全ｔｒａｎｓレチノイン酸)である以外、上記と同じ添加物を有する５０％ＤＭＥＭのＢＥＧＭ溶液を含む種々の培地の、ポリカーボネートSnapwellインサート(Costar)上に播種した(８.２５×１０５ 細胞／インサート)。細胞を培養の最初の７日間浸水させ、培養の残りの期間は頂上の空気界面に暴露させた。その時点で、培地を、培養の残り時間のために、２％ｖ／ｖ Ultroser G含有ＤＭＥＭ：Ｆ１２培地に変えた。アンフォテリシンＢを、Ussingチャンバーにおいて使用する前に全培地３供給から除去した。細胞を頂上−空気界面確立後７から２１日の間に使用した。培養の全工程で、細胞を、空気インキュベーター中、３７℃で５％ＣＯ２に維持した。
【００６２】
短絡回路電流(ＩＳＣ)測定
Snapwellインサートを垂直拡散チャンバー(Costar)にマウントし、(mMで)：１２０ ＮａＣｌ、２５ ＮａＨＣＯ３、３.３ ＫＨ２ＰＯ４、０.８ Ｋ２ＨＰＯ４、１.２ ＣａＣｌ２、１.２ ＭｇＣｌ２、および１０ グルコースを含む、３７℃に維持した連続的にガス供給しているリンゲル溶液(Ｏ２中５％ＣＯ２；ｐＨ７.４)に浸した。溶液モル浸透圧濃度は、使用した全生理学的塩溶液について２８０から３００mOsmol／kg Ｈ２Ｏであった。細胞を１０mV(モデルＥＶＣ４０００；ＷＰＩ)に電位固定した。ＲＴを、３０秒間隔で１または２mVパルスを適用することにより測定し、オーム法によりＲＴを計算した。データをPowerLabワークステーション(ADInstruments)を使用して記録した。
【００６３】
試験化合物を、ＤＭＳＯ(９５％)中１０mM貯蔵溶液として調製した。連続３倍希釈を、適当な媒体(蒸留Ｈ２Ｏまたはリンゲル液)で新たに調製した。最初の濃度は、頂上チャンバーに５μL中１０００ｘ濃度として添加し、Ussingチャンバーの５mL容量で最終１ｘ濃度とした。その後の化合物の添加は、１０００ｘ連続希釈貯蔵溶液の３.３μL容量中で添加した。濃度応答実験の完了時、アミロライド(１０μM)を頂上チャンバーに添加し、総アミロライド感受性電流の測定を可能とした。アミロライドコントロールＩＣ５０を、各実験の開始時に確立させた。
【００６４】
結果は、アミロライド感受性ＩＳＣの平均阻害％として示す。濃度応答曲線をプロットし、ＩＣ５０値をGraphPad Prism 3.02を使用して作成した。セル・インサートは典型的にデュプリケートで行い、ＩＣ５０は平均阻害％データを元に計算した。
【００６５】
以下の実施例の化合物は、一般に、上記のデータ測定において、１０μM未満のＩＣ５０値を有する。例えば、実施例２、および５の化合物は、各々０.００５７および０.０００２μMのＩＣ５０値を有する。
本発明を、以下の実施例により説明する。
【実施例】
【００６６】
一般条件
ＬＣＭＳをAgilent 1100 LC系とWaters Xterra MS C18 ４.６×１００ ５μMカラム上で記録し、陰イオンエレクトロスプレーイオン化と共に５−９５％１０mM 水性重炭酸アンモニウムのアセトニトリル溶液で２.５分溶出するか、または陽イオンエレクトロスプレーイオン化と共に５−９５％水＋０.１％ＴＦＡのアセトニトリル溶液で溶出する。[Ｍ＋Ｈ]＋および[Ｍ−Ｈ]−は、モノアイソトピック分子量を意味する。
【表１】
【００６７】
以下の実施例化合物は、ここに記載の方法を使用して製造している。
【化１８】
【表２】
【００６８】
実施例１ ３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸({４−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノメチル]−ピペリジン−１−イル}−イミノ−メチル)−アミド。
ＤＭＦ(１mL)に溶解した１−(３,５ジアミノ−６−クロロピラジノイル)−２−メチル−２−チオプソイド(seudo)ウレア(II)(１００mg、０.２６mmol)の溶液に、４−アミノメチルピペリジン(１４.８mg、０.１３mmol)およびＥｔ３Ｎ(１４６μL、１.０４mmol)を添加する。撹拌をＲＴで１８時間続ける。生成物を逆相カラムクロマトグラフィー(２０分にわたり０−１００％アセトニトリル勾配および水性および有機相両方に０.０５％ＴＦＡモディファイヤー)で精製して、表題生成物をトリフルオロ酢酸塩として得る。
【００６９】
実施例２−５を、適当な出発化合物を使用して、実施例１に準じて製造する。
【００７０】
実施例６ Ｎ−[２−(ビス−{２−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)グアニジノ]−エチル}−アミノ)−エチル]−Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジン
ＤＭＦ(５mL)に溶解した１−(３,５−ジアミノ−６−クロロピラジノイル)−２−メチル−２−チオプソイド(seudo)ウレア(II)(１ｇ、２.５８mmol)の溶液に、トリス(２−アミノエチル)アミン(１２５.８mg、０.８６mmol)およびＥｔ３Ｎ(３８６μL、１.０４mmol)を添加する。撹拌をＲＴで１８時間続ける。反応物を真空で濾過し、濾液を濃縮し、生成物を逆相カラムクロマトグラフィー(２０分にわたり０−１００％アセトニトリル勾配)で精製して、表題生成物を遊離塩基として得る。
【００７１】
さらに好ましい式(Ｉａ)の化合物を、以下の表２に示す。製造方法は後記である。
【化１９】
【表３】
【００７２】
【表４】
【００７３】
【表５】
【００７４】
【表６】
【００７５】
実施例７ ３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸１−アミノ−１−{４−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−ピペリジン−１−イル}−メト−(Ｅ)−イリデンアミドトリフルオロアセテート
工程１：
【化２０】
ピペリジン−４−イルアミン(５.０mg、０.０５mmol)を中間体Ａ(０.０６ｇ、０.１６mmol)のＤＭＦ(１.０mL)溶液、その後Ｅｔ３Ｎ(２５.３mg、０.２５mmol)で処理し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。アミノメチルポリスチレンおよびマクロ多孔性イソシアネート(スカベンジャー樹脂)を添加し、混合物をＲＴで一晩振盪させる。混合物を濾過し、真空で蒸発させて、生成物を得る。
【００７６】
工程２： ３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸１−アミノ−１−{４−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−ピペリジン−１−イル}−メト−(Ｅ)−イリデンアミドトリフルオロアセテート
実施例７、工程１(０.０５mmol)を、１０％ＴＦＡのＤＣＭ(０.９mL)溶液で処理し、ＲＴで１時間静置する。溶媒を真空で除去し、粗生成物の１０−１００％ＭｅＣＮの水溶液(０.１％ＴＦＡ)で溶出する分取ＨＰＬＣでの精製により、表題化合物を得る。
【００７７】
実施例８−１５
これらの化合物、すなわち、
Ｎ−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−Ｎ'−{３−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノメチル]−シクロヘキシルメチル}−グアニジントリフルオロアセテート(実施例８)、
Ｎ−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−Ｎ'−{(２Ｒ,５Ｓ)−５−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノメチル]−[１,４]ジオキサン−２−イルメチル}−グアニジントリフルオロアセテート(実施例９)、
Ｎ,Ｎ'−ビス−{２−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−エチル}−２,３−ジヒドロキシ−テレフタルアミドトリフルオロアセテート(実施例１０)、
Ｎ−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−Ｎ'−[３−(４−{３−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−プロポキシ}−フェノキシ)−プロピル]−グアニジントリフルオロアセテート(実施例１１)、
Ｎ−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−Ｎ'−[３−(４−{３−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−プロピル}−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−グアニジントリフルオロアセテート(実施例１２)、
Ｎ−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−Ｎ'−[５−(５−{５−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−ペンチル}−ピラジン−２−イル)−ペンチル]−グアニジントリフルオロアセテート(実施例１３)、
Ｎ−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−Ｎ'−[３−(９−{３−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−プロピル}−２,４,８,１０−テトラオキサ−スピロ[５.５]ウンデク−３−イル)−プロピル]−グアニジントリフルオロアセテート(実施例１４)および
Ｎ−(３−{ベンジル−[３−(ベンジル−{３−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−プロピル}−アミノ)−プロピル]−アミノ}−プロピル)−Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジントリフルオロアセテート(実施例１５)、
を、適当なジアミンを用いて実施例７に準じて製造する。
【００７８】
実施例１６−１９
これらの化合物、すなわち、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸１−アミノ−１−{(Ｒ)−３−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−ピロリジン−１−イル}−メト−(Ｅ)−イリデンアミドトリフルオロアセテート(実施例１６)、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸１−アミノ−１−{(Ｓ)−３−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−ピロリジン−１−イル}−メト−(Ｅ)−イリデンアミドトリフルオロアセテート(実施例１７)、
Ｎ−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−Ｎ'−{４−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−シクロヘキシル}−グアニジントリフルオロアセテート(実施例１８)および
Ｎ−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−Ｎ'−{４−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノメチル]−シクロヘキシル}−グアニジントリフルオロアセテート(実施例１９)、
を、適当なジアミンを用いて、二塩化水銀(２当量)のＤＭＦ溶液を反応混合物に添加する以外実施例７に準じて製造する。反応副産物を、スカベンジャー樹脂、例えばアミノメチルポリスチレン、マクロ多孔性イソシアネートおよび固体支持シリカ１−プロパンチオールの添加により精製中に除去する。
【００７９】
実施例２０ Ｎ−[３−(ビス−{３−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−プロピル}−アミノ)−プロピル]−Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジントリフルオロアセテート
この化合物を、中間体Ａ(３当量)から、実施例７に準じて、ピペリジン−４−イルアミンをトリス(２−アミノエチル)アミンに置き換えることにより製造する。
【００８０】
実施例２１ Ｎ,Ｎ'−ビス−{４−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−ブチル}−テレフタルアミドブロマイド
この化合物を、実施例１に準じて、１−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−２−メチル−イソチオウレアヒドロアイオダイドを中間体Ａに置き換えることにより製造する。形成されるｂｏｃ保護中間体を、３３％ＨＢｒの酢酸溶液を使用して脱保護する。反応副産物を、スカベンジャー樹脂、例えばアミノメチルポリスチレンおよびマクロ多孔性イソシアネートの添加により精製中に除去する。
【００８１】
実施例２２ Ｎ−{４−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−ブチル}−２−[４−({４−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−ブチルカルバモイル}−メチル)−フェニル]−アセトアミドトリフルオロアセテート
工程１： 以下の化合物の製造
【化２１】
ＤＭＦ(０.７５mL)およびＥｔ３Ｎ(０.２mL)中の１,４−フェニレン二酢酸酸(２４mg、０.１２５mmol)の溶液をＨＡＴＵ(９５mg、０.２５mmol)で処理し、ＲＴで３０分撹拌する。この混合物に、中間体Ｂ(０.１ｇ、０.２５mmol)を添加し、撹拌をさらに３０分続ける。反応混合物を１ｇ ＡＬ−Ｂ固相抽出カートリッジを通し、ＤＭＦ(１.５mL)で溶出する。溶媒を真空で除去し、粗残渣のＭｅＯＨからの再結晶により、生成物を得る。[Ｍ＋Ｈ]＋ ９５９.７４。
【００８２】
工程２： Ｎ−{４−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−ブチル}−２−[４−({４−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−ブチルカルバモイル}−メチル)−フェニル]−アセトアミドトリフルオロアセテート
実施例２２、工程１(２０mg、０.０２１mmol)を、１０％ＴＦＡのＤＣＭ溶液(２mL)で処理し、ＲＴで一晩静置する。溶媒を真空で除去し、粗生成物の、１０−１００％ＭｅＣＮの水溶液(０.１％ＴＦＡ)で溶出する分取ＨＰＬＣでの精製により、表題化合物を得る。
【００８３】
実施例２３ １−{４−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−ブチル}−３−[４−(３−{４−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−ブチル}−ウレイド)−ブチル]−ウレア
中間体Ｂ(０.１ｇ、０.２５mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液を１,４−ジイソシアナートブタン(１７.５mg、０.１２５mmol)で処理し、ＲＴで一晩撹拌する。反応混合物を０.１ｇアミノメチルポリスチレンおよび(０.１ｇ)マクロ多孔性イソシアネート(スカベンジャー樹脂)で処理し、ＲＴで３日間撹拌する。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物を得る。[Ｍ＋Ｈ]＋ ７４１.３４
【００８４】
実施例２４ Ｎ−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−Ｎ'−[５−(４−{５−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−ペンチル}−ピペラジン−１−イル)−ペンチル]−グアニジン
５−[４−(５−アミノ−ペンチル)−ピペラジン−１−イル]−ペンチルアミントリフルオロアセテート(中間体Ｐ)(１７２mg、０.２４mmol)を、撹拌している１−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−２−メチル−イソチオウレアヒドロアイオダイド(９３mg、０.４８mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に添加する。得られた混合物を５０℃で８時間加熱し、次いでＲＴに冷却する。反応混合物５％クエン酸溶液でクエンチし、ＤＣＭの添加がガムの形成をもたらす。ガムを単離し、ＭｅＯＨ(２mL)に溶解する。溶液を、ＭｅＯＨ中１Ｎアンモニアその後１：１ ＭｅＯＨ：アンモニア溶液で溶出する“キャプチャ−リリース”ＣＸ−２カートリッジを通し、表題化合物を得る。
【００８５】
なおさらに好ましい本発明の化合物は、式(Ｉｂ)の化合物を含み、下記表３に示す通りである。製造方法は後記である。
【化２２】
【表７】
【００８６】
【表８】
【００８７】
【表９】
【００８８】
【表１０】
【００８９】
【表１１】
【００９０】
【表１２】
【００９１】
【表１３】
【００９２】
【表１４】
【００９３】
【表１５】
【００９４】
【表１６】
【００９５】
【表１７】
【００９６】
【表１８】
【００９７】
【表１９】
【００９８】
【表２０】
【００９９】
【表２１】
【０１００】
【表２２】
【０１０１】
【表２３】
【０１０２】
【表２４】
【０１０３】
【表２５】
【０１０４】
【表２６】
【０１０５】
【表２７】
【０１０６】
【表２８】
【０１０７】
【表２９】
【０１０８】
【表３０】
【０１０９】
【表３１】
【０１１０】
【表３２】
【０１１１】
【表３３】
【０１１２】
【表３４】
【０１１３】
【表３５】
【０１１４】
【表３６】
【０１１５】
【表３７】
【０１１６】
【表３８】
【０１１７】
【表３９】
【０１１８】
【表４０】
【０１１９】
【表４１】
【０１２０】
【表４２】
【０１２１】
【表４３】
【０１２２】
【表４４】
【０１２３】
【表４５】
【０１２４】
【表４６】
【０１２５】
【表４７】
【０１２６】
【表４８】
【０１２７】
【表４９】
【０１２８】
【表５０】
【０１２９】
【表５１】
【０１３０】
【表５２】
【０１３１】
【表５３】
【０１３２】
【表５４】
【０１３３】
【表５５】
【０１３４】
【表５６】
【０１３５】
【表５７】
【０１３６】
【表５８】
【０１３７】
【表５９】
【０１３８】
【表６０】
【０１３９】
【表６１】
【０１４０】
【表６２】
【０１４１】
【表６３】
【０１４２】
なおさらに好ましい本発明の化合物を下記表４に示す。製造方法は後記である。
【表６４】
【０１４３】
【表６５】
【０１４４】
【表６６】
【０１４５】
なおさらに好ましい本発明の化合物は、式(Ｉｃ)の化合物を含み、下記表５に示す。製造方法は後記である。
【化２３】
【表６７】
【０１４６】
【表６８】
【０１４７】
【表６９】
【０１４８】
【表７０】
【０１４９】
【表７１】
【０１５０】
【表７２】
【０１５１】
表３−５に示す実施例化合物は、以下のスキームに従い製造する：
【化２４】
【０１５２】
スキームに示す中間体の製造方法は、中間体セクションに記載する。
【０１５３】
Ｙ１ＡＹ２は、一保護されたジアミンおよび中間体２を使用して異なり得る。これは上記スキームで説明する。Ｐ１およびＰ２が異なる標準アミン保護基、例えば、Ｂｏｃ、ＣＢｚ、アセテートを示し、そして脱保護が標準葆法によるものであるとき。Ｊがアミンと反応可能な基、例えば、ハロゲン、カルボン酸、イソシアネート、スルホニルクロライド、アルデヒドおよびケトン、メタンスルホネートであるとき。Ｘがハロゲン、ＯＨ、エステルまたはカップリング剤、例えば、ＥＤＣＩの使用に由来する活性化エステル種である。これらの試薬が市販されていないとき、それらは当分野で既知の一般法により合成できる。
【０１５４】
【化２５】
Ｙ１ＡＹ２は、モノアミンおよび中間体２の利用により異なり得る。Ｊはアミンとの反応が可能基、例えば、ハロゲン、カルボン酸である。
【０１５５】
表３−５に示す実施例は、スキーム３および４に従い、適当な中間体Ｇ、ＨまたはＫと共に後記の表に記載の経路を使用して製造する。
【０１５６】
経路１
二酸クロライドまたは三酸クロライド(１当量)を、撹拌している中間体Ｈ(２当量)およびＥｔ３Ｎ(３当量)のＤＭＦ(１０容量)溶液に添加する。反応完了後、溶液を水でクエンチし、生成物(中間体Ｉ)を濾過により単離する。
【０１５７】
経路２
ＥＤＣＩ(１当量)を、撹拌している二酸または三酸(１当量)のＤＭＦ(１０容量)溶液に添加する。Ｎ−エチル−モルホリン(３当量)および中間体Ｇ(２当量)を添加し、反応を加熱する。完了後、反応をＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、生成物(中間体Ｉ)を濾過により単離する。
【０１５８】
経路３
ジ−イソシアネート(１当量)を、撹拌している中間体Ｈ(２当量)およびＥｔ３Ｎ(２.５当量)のＤＣＭ(４０容量)溶液に添加する。反応物を還流で８時間加熱し、生成物(中間体Ｉ)を濾過により単離する。
【０１５９】
経路４
ジフェニルホスホリルアジド(１当量)を、撹拌している二酸または三酸(１当量)Ｅｔ３Ｎ(２当量)および中間体ＨのＤＣＭ(４０容量)溶液に添加する。反応物を還流で８時間加熱する。生成物(中間体Ｉ)を冷却した反応混合物から濾過により単離する。
【０１６０】
経路５
ジアミン(１当量)を、ビス−４−ニトロフェニルカーボネート(２当量)のＤＭＦ溶液に添加する。反応物を１−２時間撹拌し続け、中間体Ｈを添加し、反応を加熱する。完了後、反応を水でクエンチし、粗生成物(中間体Ｉ)を濾過により単離し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する。
【０１６１】
経路６
中間体Ｋ(２当量)を、撹拌しているジアミン(１当量)およびトリエチルアミン(aine）(２当量)のＤＭＦ溶液に添加する。完了後、反応を水でクエンチし、生成物(中間体Ｌ)を濾過により単離するか、ＤＣＭで抽出する。
【０１６２】
経路７
ジ−スルホニルクロライド(１当量)を、撹拌している中間体Ｈ(２当量)のＤＭＦ溶液に添加する。完了後、反応を水でクエンチし、生成物(中間体Ｉ)を濾過により単離する。
【０１６３】
注：スルホニルクロライドが文献、例えば、Org Synth, coll Vol 1, p. 84(1941)において既知の方法により、スルホン酸と塩素化剤、例えば、ＳＯＣｌ２、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３の反応により得ることができる。
【０１６４】
表３−５に示す実施例化合物を得るための中間体Ｉおよび中間体Ｌの脱保護の一般法の例は、方法１および２に記載する：
【０１６５】
方法１
中間体Ｉまたは中間体Ｌ(１当量)を３３％ＨＢｒ／酢酸(５０容量)に溶解し、５０℃で８時間加熱する。冷却後生成物を濾過によりまたはＴＨＦでのトリチュレーションにより単離する。
【０１６６】
方法２
中間体Ｉまたは中間体ＬをＤＣＭ(２０容量)に懸濁し、ＴＭＳＩ(１.５当量)を添加する。反応物を０℃で２−４時間加熱し、次いでＲＴでＭｅＯＨでクエンチした。溶液をＲＴで２−３時間撹拌し続け、得られた沈殿を濾過し、真空下で乾燥させて、生成物を得た。
【０１６７】
経路８
あるいは、表３−５に示す化合物は、実施例１と同様にして、適当なジアミンを使用して合成できる。ジアミン(中間体Ｏ)を、中間体セクションにおいて後記の工程１ａ−ｅを介して一保護されたアミンから、文献において既知の標準法を使用して合成できる中間体Ｎから製造する。標準法での脱保護および同時の１−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−２−メチル−イソチオウレアヒドロアイオダイドとの反応により、化合物Ｐを製造する。
【０１６８】
【化２６】
【０１６９】
中間体Ｍから製造した化合物は以下の通り製造する：
中間体Ｏ(１当量)を、撹拌している１−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−２−メチル−イソチオウレアヒドロアイオダイド(２当量)のＤＭＦ(１０容量)溶液に添加する。得られた混合物を５０℃で８時間加熱し、次いでＲＴに冷却する。反応混合物５％クエン酸溶液でクエンチし、粗生成物(Ｐ)をＤＣＭ添加後に単離する。ＭｅＯＨへの溶解およびＳＣＸ−２カートリッジを使用した“キャプチャ−リリース”での精製により、１ＮアンモニアのＭｅＯＨ溶液での溶出により、表題化合物を得る。
【０１７０】
一保護されたアミンから製造した化合物は以下の通り製造する：
中間体Ｏ(１当量)を、撹拌している１−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−２−メチル−イソチオウレアヒドロアイオダイド(２当量)のＤＭＦ(１０容量)溶液に添加する。得られた混合物を５０℃に加熱する。完了後、反応を水でクエンチし、生成物(Ｐ)を濾過により単離する。
【０１７１】
さらに好ましい本発明の化合物は、式(Ｘ)の化合物を含み、下記表６に示す。これらの化合物を、スキームＸに下記の通りの反応のマルチパラレルシークエンス(multiparallel sequence)で製造する。このような化合物の製造方法は後記である。
【０１７２】
【化２７】
【表７３】
【０１７３】
【表７４】
【０１７４】
【表７５】
【０１７５】
【表７６】
【０１７６】
【表７７】
【０１７７】
【表７８】
【０１７８】
【表７９】
【０１７９】
【表８０】
【０１８０】
【表８１】
【０１８１】
【化２８】
【０１８２】
工程１：
中間体ＨとＢｏｃ保護アミノ酸(市販されているかまたは市販されているアミノ酸から製造)の、標準ペプチドカップリング試薬を使用した反応により中間体Ｘ１を得る。
【０１８３】
工程２：
中間体Ｘ１のＴＦＡでの脱保護により中間体Ｘ２を得る。
【０１８４】
工程３：
中間体Ｘ２と中間体Ｈのウレア形成試薬(例えば、ＣＤＩ、ビス(ｐ−ニトロフェニル)カーボネート)を用いた反応により、中間体Ｘ３を得る。
【０１８５】
工程４：
中間体Ｘ３のＨＢｒ／酢酸での脱保護により、式(Ｘ)の化合物を得る。
【０１８６】
さらに好ましい本発明の化合物は、式(Ｙ)の化合物を含み、表６に示す。それらは、スキームＹに下記の通りの反応のマルチパラレルシークエンスで製造する：
【０１８７】
【化２９】
【表８２】
【０１８８】
【表８３】
【０１８９】
【表８４】
【０１９０】
【表８５】
【０１９１】
【表８６】
【０１９２】
【表８７】
【０１９３】
【表８８】
【０１９４】
【表８９】
【０１９５】
【表９０】
【０１９６】
【表９１】
【０１９７】
【化３０】
【０１９８】
工程１：
中間体Ｆ２とｔｅｒｔ−ブチルアミノアルカンカルボキシレート(市販されているか、または市販のアミノ酸から製造)の反応により、中間体Ｙ１を得る。
【０１９９】
工程２：
中間体Ｙ１のＴＦＡでの脱保護により、中間体Ｙ２を得る。
【０２００】
工程３：
中間体Ｙ２と中間体Ｘ２のペプチドカップリング試薬を使用した反応により、中間体Ｙ３を得る。
【０２０１】
工程４：
中間体Ｙ３のＨＢｒ／酢酸での脱保護により、最終化合物Ｙを得る。
【０２０２】
さらに好ましい本発明の化合物は、式Ｚの化合物を含み、下記表８に示す。これらの化合物は、スキームＺに下記の通りの反応のマルチパラレルシークエンスで製造する。このような化合物の製造方法は後記である。
【０２０３】
【化３１】
【表９２】
【０２０４】
【表９３】
【０２０５】
【表９４】
【０２０６】
【表９５】
【０２０７】
【表９６】
【０２０８】
【表９７】
【０２０９】
【表９８】
【０２１０】
【表９９】
【０２１１】
【表１００】
【０２１２】
【表１０１】
【０２１３】
【化３２】
【０２１４】
工程１：
中間体Ｈと適当なイソシアネート[JOC, Vol. 68, No. 19, p. 7274(2003)に従い製造]の反応により、中間体Ｚ１を得る。
【０２１５】
工程２：
中間体Ｚ１からのピペリジンでの保護基の除去により、中間体Ｚ２を得る。
【０２１６】
工程３：
中間体Ｚ２と中間体Ｈの、ウレア形成試薬(例えばＣＤＩ、ビス(ｐ−ニトロフェニル)カーボネート)を使用した反応により、中間体Ｚ３を得る。
【０２１７】
工程４：
中間体Ｚ３のＨＢｒ／酢酸での脱保護により、最終化合物Ｚを得る。
【０２１８】
なおさらに好ましい本発明の化合物は、式(Ｔ)の化合物を含み、下記表９に示す。このような化合物の製造方法は後記である。
【０２１９】
【化３３】
【表１０２】
【０２２０】
【表１０３】
【０２２１】
【表１０４】
【０２２２】
【表１０５】
【０２２３】
実施例８５７
中間体Ｒ(１５mg、１６μmol)を(０.７５ml)水素ブロマイド(酢酸中３３％ｗ／ｗ溶液)に溶解し、ＲＴで一晩撹拌する。表題化合物を、逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ Ｃ１８、０−３０％アセトニトリルの水溶液−０.１％ＴＦＡ)での精製後に得る。(ＭＨ＋ ６７８.２８)。
【０２２４】
実施例８５７−８９７
これらの実施例化合物は、以下の通り製造する：
中間体Ａおよび対応する中間体Ｓの乾燥ＤＭＦ中の懸濁液をＴＥＡで処理し、６５℃で９６時間加熱する。反応混合物をＲＴに冷却し、生成物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ Ｃ１８、０−１００％アセトニトリルの水溶液−０.１％ＴＦＡ)で精製する。生成物含有フラクションを真空で濃縮する。得られる固体を４Ｍ ＨＣｌ(ジオキサン中)に溶解し、一晩撹拌する。反応混合物を真空で濃縮して、表題化合物を得る。
【０２２５】
なおさらに好ましい本発明の化合物を表１０に示す。製造方法は上記である。
【表１０６】
【０２２６】
【表１０７】
【０２２７】
【表１０８】
【０２２８】
【表１０９】
【０２２９】
中間体の製造
中間体Ａ
【化３４】
１−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−２−メチル−イソチオウレアヒドロアイオダイド(１１.４ｇ、２９mmol)、４−ジメチルアミノピリジン(０.８７ｇ、７mmol)、Ｅｔ３Ｎ(２０mL)を含むＴＨＦ(４００mL)の懸濁液をジ−ｔｅｒｔブチルジカーボネート(１２ｇ、５５mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液で一度に処理する。得られた混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いで真空で濃縮する。粗生成物をＥｔＯＡｃ(５０mL)および水(５０mL)に分配し、ＲＴで１０分撹拌する。懸濁液を濾過し、水(５mL)、ＥｔＯＡｃ(２０mL)で洗浄し、真空下で４０℃で乾燥させて、表題化合物を得る。[Ｍ＋Ｈ]＋ ３６１.０５
【０２３０】
中間体Ｂ
工程１：
【化３５】
中間体Ａ(６.５５ｇ、１８.２mmol)、Ｎ−Ｚ−１,４−ジアミノブタンヒドロクロライド(４.７ｇ、１８.２mmol)およびＥｔ３Ｎ(２０mL)を含むＤＭＦ(３００mL)の懸濁液をＲＴで一晩撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗残渣をＥｔＯＡｃ(７００mL)に溶解し、水(２×２００mL)、塩水(１００mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮する。ＥｔＯＡｃ(４００mL)からの生成物の再結晶による精製により、生成物を黄色固体として得る。
【０２３１】
工程２：
ＭｅＯＨ(５００mL)中の懸濁液(６.７ｇ、１２.５mmol)を４０℃に温めて、濁った溶液とする。溶液をアルゴン雰囲気下に置き、１０％パラジウム炭素で処理する。混合物を次いで水素雰囲気下に一晩置き、次いで濾過する。濾液を真空で濃縮し、得られる固体をＥｔＯＡｃ(２０mL)に懸濁し、濾過して表題化合物を緑色固体として得る。[Ｍ＋Ｈ]＋ ４０１.３４
【０２３２】
中間体Ｃ Ｎ,Ｎ'−ビス−(４−アミノ−ブチル)−テレフタルアミド
工程１： {４−[４−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチルカルバモイル)−ベンゾイルアミノ]−ブチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テレフタロイルクロライド(５.０ｇ、０.０２４６mol)ｉの乾燥ＤＭＦ(１００mL)溶液を、Ｎ−Ｂｏｃ−１,４−ジアミノブタン(９.４１８mL、０.０４９３mol)で処理し、ＲＴで３０分撹拌する。Ｅｔ３Ｎ(１０.２９８mL、０.０７３９mol)を添加し、撹拌を一晩続ける。得られた混合物を脱イオン水(１００mL)で希釈し、ＲＴで３０分撹拌後、混合物を濾過する。フィルターケーキを水で洗浄し、真空(４０℃)で乾燥させて、表題化合物を得る。
【０２３３】
工程２： Ｎ,Ｎ'−ビス−(４−アミノ−ブチル)−テレフタルアミド
{４−[４−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチルカルバモイル)−ベンゾイルアミノ]−ブチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.４９ｇ)を非希釈(neat)ＴＦＡ(５mL)で処理し、ＲＴで一晩静置する。酸を真空で除去して、表題化合物を黄色固体として得る。あるいは、３３％ＨＢｒの酢酸溶液を使用して、脱保護を行い得る。[Ｍ＋Ｈ]＋ ３０７.２２
【０２３４】
中間体Ｄ Ｎ＊１＊−{３−[(３−アミノ−プロピル)−ベンジル−アミノ]−プロピル}−Ｎ＊１＊−ベンジル−プロパン−１,３−ジアミンジヒドロクロライド
工程１： ３−(ベンジル−{３−[ベンジル−(２−シアノ−エチル)−アミノ]−プロピル}−アミノ)−プロピオニトリル
Ｎ,Ｎ'−ジベンジル−プロパン−１,３−ジアミンジヒドロクロライド(３１ｇ、９５mmol)および酢酸ナトリウム(１５.６ｇ、１９０mmol)を含むＭｅＯＨ(３１５mL)の懸濁液を、酢酸(５.７mL)で処理し、その後アクリロニトリルを２０分にわたり滴下する。得られた懸濁液を７０℃で１０時間、次いでＲＴで１０時間撹拌する。懸濁液を濾過により除去し、少容量のＭｅＯＨで洗浄する。濾液を真空で濃縮し、粗残渣をエーテルに溶解し、炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機部分を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮する。粗生成物の１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物を黄色油状物として得る。
【０２３５】
工程２： Ｎ＊１＊−{３−[(３−アミノ−プロピル)−ベンジル−アミノ]−プロピル}−Ｎ＊１＊−ベンジル−プロパン−１,３−ジアミンジヒドロクロライド
３−(ベンジル−{３−[ベンジル−(２−シアノ−エチル)−アミノ]−プロピル}−アミノ)−プロピオニトリル(２６.６ｇ、７３.８mmol))のＥｔＯＨ(５００mL)溶液をラネイニッケル(１０ｇ)で処理し、水素雰囲気下にＲＴで２０時間置く。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮する。粗残渣をＥｔＯＨ(１００mL)に溶解し、１.８Ｍ エタノール性ＨＣｌで処理する。得られた懸濁液を０℃に冷却し、濾過により回収する。固体を冷ＥｔＯＨ／エーテルで洗浄し、真空下乾燥させて、表題化合物を得る。
【０２３６】
中間体Ｅ Ｎ,Ｎ'−ビス−(２−アミノ−エチル)−２,３−ジヒドロキシ−テレフタルアミドジヒドロクロライド
２,３−ジヒドロキシ−テレフタル酸ジメチルエステル(２.２６ｇ、１０mmol)のエチレンジアミン(５０mL)溶液を、一晩加熱還流する。ＲＴに冷却後、溶媒を真空で除去し、粗残渣をＭｅＯＨ(５０mL)に溶解する。溶液を氷浴で冷却し、ＨＣｌガスを、ｐＨがｐＨ７に丁度合うまで溶液中を通す。得られた懸濁液を濾過し、冷ＭｅＯＨで洗浄して、表題化合物を得る。
【０２３７】
中間体Ｆ
撹拌している１−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−２−メチル−イソチオウレアヒドロアイオダイド(５０ｇ、０.１２９mol)の乾燥ＴＨＦ(１Ｌ)の溶液に、Ｅｔ３Ｎ(１８mL、０.１２９mol)、その後Ｎ−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)−スクシンイミド(３２.１ｇ、０.１２９mol)を添加する。次いで、反応混合物を６時間加熱還流(６６℃)する。反応物をＲＴに冷却し、次いで真空で濃縮して黄色固体を得る。粗物質をＥｔＯＡｃ(５００mL)および水(５００mL)に懸濁し、３０分の間激しくトリチュレートする。得られた懸濁液を濾過し、真空オーブン(４０℃)でＰ２Ｏ５上で乾燥させて、生成物を薄黄色固体として得る。２回目の収穫物(１０ｇ)が、ＥｔＯＡｃ層から、それを４８時間冷却(４℃)した後に得られた。(ＭＨ＋；３９４.７７および３９６.７９)
【０２３８】
中間体Ｇ
【化３６】
中間体Ｆ(１当量)を撹拌している適当なモノ−Ｂｏｃ保護アミン(例えば、プロパンジアミン、ブタンジアミンまたはペンタンジアミン)(１当量)のＴＨＦ(２０容量)溶液に添加する。反応物を６０℃で８時間加熱する。粗生成物を冷却した反応混合物から濾過により単離し、(９：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する。
【０２３９】
中間体Ｈ
【化３７】
中間体Ｇを、ＴＦＡおよびＤＣＭ １：１溶液(２０容量)を使用して脱保護する。ＮａＨＣＯ３溶液での中和およびＤＣＭでの抽出により、濃縮後望む生成物が得られる。
【０２４０】
中間体Ｊ
アミノプロパノールまたはアミノブタノールまたはアミノペンタノール(１当量)を、撹拌している中間体Ｆ(１当量)のＴＨＦ(１０容量)溶液に添加する。完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％クエン酸溶液、塩水および水で洗浄する。有機相を真空で濃縮し、得られた物質を粗製のままで、またはフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製する。
【０２４１】
中間体Ｋ
メタンスルホニルクロライド(１当量)を、撹拌している中間体Ｊ(１当量)およびＥｔ３Ｎ(３当量)のＤＣＭ溶液に添加する。完了後、反応をＮａＨＣＯ３溶液でクエンチする。ＤＣＭ層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗残渣を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する。
【０２４２】
中間体Ｍ
メタンスルホニルクロライド(１当量)を、撹拌しているＮ−Ｂｏｃ−プロパン−１−オール、Ｎ−Ｂｏｃ−ブタン−１−オールまたはＮ−Ｂｏｃ−ペンタン−１−オール(１当量)およびＥｔ３Ｎ(３当量)のＤＣＭ溶液に添加した。完了後、反応をＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。ＤＣＭ層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して粗残渣を得て、それを粗製のままで使用するか、またはフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０２４３】
中間体Ｎ
工程１ａ
二酸クロライドまたは三酸クロライド(１当量)を、撹拌しているＮ−Ｂｏｃ−プロピルジアミン、Ｎ−Ｂｏｃ−ブチルジアミンまたはＮ−Ｂｏｃ−ペンチルジアミン(２当量)およびＥｔ３Ｎ(３当量)のＤＭＦ(１０容量)溶液に添加した。反応完了後、溶液を水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、生成物(中間体Ｎａ)をＤＣＭで抽出し、真空で濃縮した。
【０２４４】
工程１ｂ
ＥＤＣＩ(１当量)を、撹拌している二酸または三酸(１当量)のＤＭＦ(１０容量)溶液に添加した。Ｎ−エチル−モルホリン(３当量)およびＮ−Ｂｏｃ−プロピルジアミン、Ｎ−Ｂｏｃ−ブチルジアミンまたはＮ−Ｂｏｃ−ペンチルジアミン(２当量)を添加し、反応を加熱した。完了後、反応をＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、生成物(中間体Ｎｂ)をＤＣＭで抽出し、真空で濃縮した。
【０２４５】
工程１ｃ
ジ−イソシアネート(１当量)を、撹拌しているＮ−Ｂｏｃ−プロピルジアミン、Ｎ−Ｂｏｃ−ブチルジアミンまたはＮ−Ｂｏｃ−ペンチルジアミン(１当量)およびＥｔ３Ｎ(２.５当量)のＤＣＭ(４０容量)溶液に添加した。反応を８時間加熱還流し、生成物(中間体Ｎｃ)を濾過により単離した。
【０２４６】
工程１ｄ
ジフェニルホスホリルアジド(１当量)を、撹拌している二酸または三酸(１当量)、Ｅｔ３Ｎ(２当量)およびＮ−Ｂｏｃ−プロピルジアミン、Ｎ−Ｂｏｃ−ブチルジアミンまたはＮ−Ｂｏｃ−ペンチルジアミンのＤＣＭ(４０容量)溶液に添加した。反応を８時間加熱還流した。生成物(中間体Ｎｄ)を冷却した反応混合物から濾過により単離するか、またはフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０２４７】
工程１ｅ
ジアミン(１当量)を、ビス−４−ニトロフェニルカーボネート(２当量)のＤＭＦ溶液に添加する。反応物を１−２時間撹拌し続け、Ｎ−Ｂｏｃ−プロピルジアミン、Ｎ−Ｂｏｃ−ブチルジアミンまたはＮ−Ｂｏｃ−ペンチルジアミンを添加し、反応を加熱する。完了後、反応を水でクエンチし、粗生成物(中間体Ｎｅ)を濾過により単離し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する。
【０２４８】
工程１ｆ
Ｎ−Ｂｏｃ−プロピルアミンメタンスルホネート、Ｎ−Ｂｏｃ−ブチルアミンメタンスルホネートまたはＮ−Ｂｏｃ−ペンチルアミンメタンスルホネート(２当量)を、撹拌しているジアミン(１当量)およびトリエチルアミン(aine)(２当量)のＤＭＦ溶液に添加する。完了後、反応を水でクエンチし、生成物(中間体Ｎｇ)を濾過またはＤＣＭでの抽出により、またはフラッシュカラムクロマトグラフィーにより単離する。
【０２４９】
中間体Ｎ(中間体Ｍから製造)
ジ−スルホニルクロライド(１当量)を、撹拌している中間体Ｍ(２当量)のＤＭＦ溶液に添加する。完了後、反応を水でクエンチし、生成物(中間体Ｎ)を濾過により、またはフラッシュカラムクロマトグラフィーより単離した。
【０２５０】
中間体Ｏ
中間体ＮをＤＣＭ(５容量)に溶解し、ＴＦＡ(２−５容量)を添加する。完了後、生成物(中間体Ｏ)を濃縮およびトルエン共沸により単離する。
【０２５１】
中間体Ｐ ５−[４−(５−アミノ−ペンチル)−ピペラジン−１−イル]−ペンチルアミン
工程１： (５−メタンスルホニルアミノ−ペンチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタンスルホニルクロライド(０.４mL、５.３mmol)を、撹拌しているＢｏｃ−アミノペンタノール(１.０ｇ、４.９mmol)およびＥｔ３Ｎ(１.６８mL、１５mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に添加する。反応をＲＴで１時間撹拌し続け、次いで、炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、有機相を５％クエン酸溶液で洗浄する。得られた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を粘性黄色油状物として得る。
【０２５２】
工程２： {５−[４−(５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンチル)−ピペラジン−１−イル]−ペンチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(５−メタンスルホニルアミノ−ペンチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５００mg、１.７mmolをＤＭＦ(１０mL)に溶解し、Ｅｔ３Ｎ(０.２８６mL、２.６mmol)およびピペラジン(７３mg、０.８５mmol)を添加する。反応を１００℃で４時間加熱し、次いで冷却しながら水でクエンチした。反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機部分を真空で濃縮し、真空下で濃縮して、表題化合物を固体として得る。
【０２５３】
工程３： ５−[４−(５−アミノ−ペンチル)−ピペラジン−１−イル]−ペンチルアミントリフルオロアセテート。
{５−[４−(５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンチル)−ピペラジン−１−イル]−ペンチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３２９mg、０.７２mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液を、トリフルオロ酢酸(１mL)で処理する。反応物をＲＴで４日間撹拌し続け、次いで溶媒を真空で除去する。物質を粗製のまま使用し、変換は５−[４−(５−アミノ−ペンチル)−ピペラジン−１−イル]−ペンチルアミンの製造に定量的であると仮定した。
【０２５４】
中間体Ｑ
【化３８】
２,４−ジクロロ−１,３,５−トリアジン(１５.５mg、０１０mmol)をＮ−メチル−２−ピロリドン(２mL)に溶解し、０℃に冷却する。中間体Ｈ(９０mg、０.２１mmol)のＮ−メチル−２−ピロリドン(１mL)溶液を反応混合物に添加し、一晩、ＲＴで撹拌する。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ Ｃ１８、０−１００％アセトニトリルの水溶液−０.１％ＴＦＡ)で精製する。次いで、アセトニトリルを透明フラクションから真空で除去し、得られた水性溶液をジクロロメタンおよびＮａＨＣＯ３(水性)に分配する。２層間に形成した固体を濾取し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る。(ＭＨ＋ ９４６.４)
【０２５５】
中間体Ｒ
【化３９】
中間体Ｒは、Rankovic, Zoran;Cai, Jiaqiang;Cumming, Iainの製造法を使用して製造する。骨粗鬆症およびアテローム性動脈硬化症の処置のための２−シアノ−１,３,５−トリアジン−４,６−ジアミン誘導体の製造。(ＷＯ２００５／０１１７０３Ａ１、６頁)。
【０２５６】
中間体Ｓ
【化４０】
これらの中間体を、中間体Ｒと２当量の(４アミノ−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを６０℃で１時間、Ｎ−メチル−２−ピロリドン中で反応させ、その後４Ｍ ＨＣｌ(ジオキサン中)を添加し、一晩撹拌することにより製造する。慣用法での精製により、必要なトリアジンジアミン生成物を得る。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物、それらの製造法および医薬としての使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
一つの局面において、本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
〔式中、
Ｍ、Ｍ１およびＭ２は独立して
【化２】
であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基、４から１４員ヘテロ環式基、４から１４員ヘテロ環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、およびＣ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルから選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＲ１４で置換されているＣ３−Ｃ１４−員ヘテロ環式基を形成するか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＲ１４で置換されているＣ３−Ｃ１４−員ヘテロ環式基を形成し；
Ｌ、Ｌ１およびＬ２は、独立して：
【化３】
から選択され；
Ｒ６、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲｘは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基、４から１４員ヘテロ環式基、４から１４員ヘテロ環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、およびＣ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルから選択されるか、または
Ｒ５は、それが結合している窒素原子と共に、Ｘ１がＣ０−Ｃ８−アルキレン、Ｏ、−ＮＲ７−またはＳであるとき、Ａと一緒になって、４から１４員ヘテロ環式基を形成するか、または
Ｒ５ａは、Ｘ２がＣ０−Ｃ８−アルキレン、Ｏ、−ＮＲ７−またはＳであるとき、それが結合している窒素原子と共に、Ａと一緒になって、４から１４員ヘテロ環式基を形成するか、または
Ｒ５ｂは、ＸがＣ０−Ｃ８−アルキレン、Ｏ、−ＮＲ７−またはＳであるとき、それが結合している窒素原子と共に、Ａと一緒になって、４から１４員ヘテロ環式基を形成し；
Ｗ、Ｗ１およびＷ２は、独立して、Ｃ０−Ｃ８−アルキレンから選択され；
Ｘ、Ｘ１およびＸ２は、独立して、Ｃ０−Ｃ８−アルキレン、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ７−、−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)−、ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ８−、−ＮＲ８ＳＯ２−、−ＮＲ７(ＳＯ２)ＮＲ８−、−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−、−(Ｃ＝Ｓ)ＮＲ７−、−(Ｃ＝ＮＲ７)ＮＲ８−、−(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−、−(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、−(ＳＯ２)(Ｃ０−Ｃ８−アルキレン)−、−(ＳＯ２)ＮＲ８−および−(ＳＯ２)ＮＲ７−Ｚ−(ＳＯ２)ＮＲ８−から選択され；
Ｙ、Ｙ１およびＹ２は、独立して、−Ｃ０−Ｃ８−アルキレン−であり；
ＺはＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
【０００３】
ここで、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２およびＺは、所望により、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基、Ｃ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４から１４員ヘテロ環式基、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４から１４員ヘテロ環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、およびＣ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されており；
Ａは、所望により−Ｙ−Ｘ−Ｗ−ＮＲ５ｂ−Ｌ−Ｍで置換されているＣ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基、所望により−Ｙ−Ｘ−Ｗ−ＮＲ５ｂ−Ｌ−Ｍで置換されているＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、所望により−Ｙ−Ｘ−Ｗ−ＮＲ５ｂ−Ｌ−Ｍで置換されている４から１４員ヘテロ環式基、窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子され、ここで、窒素は、−Ｙ−Ｘ−Ｗ−ＮＲ５ｂ−Ｌ−Ｍ、所望により−Ｙ−Ｘ−Ｗ−ＮＲ５ｂ−Ｌ−Ｍで置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよく(ただし、Ｒ５およびＲ５ａがＡを有する４から１４員ヘテロ環式基を形成しないならば、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２がＣ０−Ｃ８−アルキレンであるとき、Ａが−Ｙ−Ｘ−Ｗ−ＮＲ５ｂ−Ｌ−Ｍで置換されていない限り、ＡはＣ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、Ｏ、Ｃ＝ＯまたはＣ１−Ｃ８−アルキル基ではない)；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、所望によりＣ７−Ｃ１０−アラルキルで置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルおよび５から１４員ヘテロ環式基；独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基が、５から１４員ヘテロ環式基を形成するために基Ｗ、Ｗ１、Ｗ２、Ｙ、Ｙ２、またはＹ２上の炭素原子と結合できる方法で、Ｒ７およびＲ８から選択され；
Ｔは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、Ｃ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基、およびＣ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルから選択され；
ここで、各Ｃ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基および各４から１４員ヘテロ環式基は、特記されない限り、独立して、そして所望により、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、所望によりヒドロキシルで置換されている、ヒドロキシＣ１−Ｃ８−アルコキシ(Ｃ０−Ｃ４−アルキレン)ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、(Ｃ０−Ｃ４−アルキレン)Ｎ＝Ｃ(ＮＲ１１Ｒ１２)２、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４−アルキレン)−Ｎ＝Ｃ(ＮＲ１１Ｒ１２)２、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４−アルキレン)−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ６−Ｃ１０−アラルコキシ、Ｃ７−Ｃ１０−アラルキル、ＳＨ、Ｓ(Ｃ１−Ｃ８−アルキレン)、ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ８−アルキレン)ＳＯ(Ｃ１−Ｃ８−アルキレン)、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１５で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｒ１６、Ｒ１６で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ(Ｃ１−Ｃ８−アルキレン)−ＮＲ１１Ｃ(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−(Ｃ０−Ｃ４−アルキレン)−Ｒ１５、シアノ、オキソ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ(ヒドロキシ)Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよび所望によりアミノカルボニルで置換されているＣ１−Ｃ８−アルコキシから選択される１個以上の基で置換されており、ここで、Ｒ１５は、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ８−ハロアルキルで置換されているＣ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基であり、Ｒ１６は、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ８−ハロアルキルで置換されている３から１４員ヘテロ環式基であり、
そして、各アルキレン基は、特記されない限り、所望により、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｒ１５、Ｒ１５で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｒ１６またはＲ１６で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されており；そして
Ｒ１４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＯＨ、Ｃ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、およびＯ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルから選択される。〕
の化合物またはそれらの立体異性体、または溶媒和物、または薬学的に許容される塩を提供する。
【０００４】
本発明の一つの局面は、
Ｍ、Ｍ１およびＭ２が独立して
【化４】
であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボキシから選択され；
Ｌ、Ｌ１およびＬ２が独立して：
【化５】
から選択され；
Ｒ５、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが独立してＨ、およびＣ１−Ｃ８−アルキルから選択されるか、または
Ｒ５が、Ｘ１がＣ０−Ｃ８−アルキレン、Ｏ、−ＮＲ７−、またはＳであるとき、それが結合している窒素原子と共に、Ａと一緒になって、４から１４員ヘテロ環式基を形成するか、または
Ｒ５ａが、Ｘ２がＣ０−Ｃ８−アルキレン、Ｏ、−ＮＲ７−、またはＳであるとき、それが結合している窒素原子と共に、Ａと一緒になって、４から１４員ヘテロ環式基を形成するか、または
Ｒ５ｂが、ＸがＣ０−Ｃ８−アルキレン、Ｏ、−ＮＲ７−、またはＳであるとき、それが結合している窒素原子と共に、Ａと一緒になって、４から１４員ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ６がＨ、およびＣ１−Ｃ８−アルキルから選択され；
Ｗ、Ｗ１およびＷ２が、Ｃ０−Ｃ８−アルキレンから選択され；
Ｘ、Ｘ１およびＸ２が、Ｃ０−Ｃ８−アルキレン、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ７−、−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ８−、−ＮＲ８ＳＯ２−、−ＮＲ７(ＳＯ２)ＮＲ８−、−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−、(Ｃ＝Ｓ)ＮＲ７−、−(Ｃ＝ＮＲ７)ＮＲ８−、−(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−、−(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、−(ＳＯ２)(Ｃ０−Ｃ８−アルキレン)−、(ＳＯ２)ＮＲ８−および−(ＳＯ２)ＮＲ７−Ｚ−(ＳＯ２)ＮＲ８−から選択され；
Ｙ、Ｙ１およびＹ２が、−Ｃ０−Ｃ８−アルキレン−であり；
Ｚが、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンであり；
【０００５】
ここで、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、およびＺが、所望により、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基、Ｃ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４から１４員ヘテロ環式基、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４から１４員ヘテロ環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、およびＣ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されており；
Ａが、Ｃ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、４から１４員ヘテロ環式基、窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、ここで、窒素は、−Ｙ−Ｘ−Ｗ−ＮＲ５ｂ−Ｌ−Ｍ、所望により−Ｙ−Ｘ−Ｗ−ＮＲ５ｂ−Ｌ−Ｍで置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよい。ただし、Ｒ５およびＲ５ａがＡを含む４から１４員ヘテロ環式基を形成しないならば、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２がＣ０−Ｃ８−アルキレンであるとき、Ａが−Ｙ−Ｘ−Ｗ−ＮＲ５ｂ−Ｌ−Ｍでない限り、ＡはＣ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、Ｏ、Ｃ＝ＯまたはＣ１−Ｃ８−アルキル基ではなく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、所望によりＣ７−Ｃ１４−アラルキルで置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、５から１４員ヘテロ環式基、ならびに独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基が５から１４員ヘテロ環式基を形成する基ＷまたはＹの炭素原子と結合できる方法でＲ７およびＲ８から選択され；そして
ＴがＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、Ｃ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基、およびＣ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルから選択される、
式(Ｉ)の化合物、またはそれらの互変異性体、または立体異性体、または薬学的に許容される塩を提供する。
【０００６】
式(Ｉ)の化合物において、以下の意味が独立して、集合的にまたは任意の組合せで好ましい：
式(Ｉ)に従い、Ｌ、Ｌ１およびＬ２が適当には
【化６】
である。等しく適当には、Ｌ、Ｌ１およびＬ２が；
【化７】
であり；
【０００７】
式(Ｉ)に従い、Ｒ１が好ましくはＨである。
式(Ｉ)に従い、Ｒ２が好ましくはＨである。
式(Ｉ)に従い、Ｒ３が好ましくはＨである。
式(Ｉ)に従い、Ｒ４が好ましくはＨである。
【０００８】
Ｍ、Ｍ１、およびＭ２が好ましくは
【化８】
である。
式(Ｉ)に従い、好ましくは、Ｒ５、Ｒ５ａおよびＲ５ｂがＨである。
式(Ｉ)に従い、Ｒ６が好ましくはＨである。
【０００９】
式(Ｉ)に従い、ＡがＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であるとき、これは、適当には４から６員炭素環式基、例えば、シクロブタンおよびシクロヘキサンである。
式(Ｉ)に従い、Ａが、−Ｙ−Ｘ−Ｗ−ＮＲ５ｂ−Ｌ−Ｍで置換された窒素であり得る。
式(Ｉ)に従い、Ｗ、Ｗ１およびＷ２が、独立して、メチレン、エチレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンであり、好ましくはＷ１およびＷ２がメチレンである。
【００１０】
式(Ｉ)に従い、Ｘ、Ｘ１およびＸ２が、適当にはＣ０−Ｃ８−アルキレン、−ＮＲ７−、−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)−、ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ８−、−ＮＲ８ＳＯ２−、−ＮＲ７(ＳＯ２)ＮＲ８−、−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−、−(Ｃ＝Ｓ)ＮＲ７−、−(Ｃ＝ＮＲ７)ＮＲ８−、−(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−、−(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、−(ＳＯ２)(Ｃ０−Ｃ８−アルキレン)−、(ＳＯ２)ＮＲ１８−、−(ＳＯ２)ＮＲ８−Ｚ−(ＳＯ２)ＮＲ８−、または独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基が５から１４員ヘテロ環式基、例えば、
【化９】
を形成するために基Ｗ１またはＷ２またはＹ１またはＹ２の炭素原子と結合できる方法で、Ｒ７およびＲ８である。
【００１１】
Ｒ７およびＲ８が、好ましくは、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ８−アルキルである。
好ましくはＸ、Ｘ１およびＸ２が、Ｃ０−アルキレン、すなわち、結合である。
式(Ｉ)に従い、Ｚが適当には−(Ｃ０−Ｃ２−アルキレン)−である。好ましくはＺがメチレンまたはエチレンである。
【００１２】
式(Ｉ)に従い、Ｙ、Ｙ１およびＹ２が、適当には−(Ｃ０−Ｃ２−アルキレン)−である。好ましくはＹ１およびＹ２がＣ０、すなわち、結合、メチレンまたはエチレンである。
式(Ｉ)に従い、Ｔが、適当にはハロゲン、好ましくは塩素である。
【００１３】
より好ましい態様において、本発明は、式(Ｉａ)：
【化１０】
〔式中、
Ａ２は
【化１１】
から選択される。〕
の化合物、またはそれらの互変異性体、または立体異性体、または薬学的に許容される塩を提供する。
【００１４】
他の態様において、本発明は、遊離または薬学的に許容される塩形態の、上記態様のいずれかの式(Ｉ)の化合物の、炎症またはアレルギー状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用薬剤の製造のための使用を提供する。
【００１５】
本発明の好ましい態様は、嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、呼吸器感染症、肺癌腫、口内乾燥、および乾性角結膜炎(keratoconjunctivitis sire)から選択される炎症またはアレルギー状態の処置用薬剤の製造のための、遊離または薬学的に許容される塩形態の、上記態様のいずれかの式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
【００１６】
本発明の何らかの態様を何らかの他の態様と組み合わせて、本発明のさらなる態様となし得ることは当然である。さらに、ある態様の何らかの要素は、何らかの態様の他の要素と組み合わせて、さらなる態様とすることもできる。当業者には、不可能である置換基の組合わせは、本発明の態様ではないことが理解される。
【００１７】
定義
本明細書において使用する用語は、以下の意味を有する：
“所望により置換されている”は、言及されている基が、１箇所以上の位置を、その前に挙げられているラジカルの任意の１個または任意の組み合わせで置換されていてよいことを意味する。
ここで使用する“ハロ”または“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。
【００１８】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、１−８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、１−８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。
用語“アルキレン”は、直線状または分枝状飽和炭化水素鎖を意味する。
【００１９】
“アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”および“アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、窒素原子によりＣ１−Ｃ８−アルキルに(例えば、ＮＨ２−(Ｃ１−Ｃ８)−)、またはＣ１−Ｃ８−アルコキシに(例えば、ＮＨ２−(Ｃ１−Ｃ８)−Ｏ−)結合したアミノを意味する。
“アミノ−(ヒドロキシ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、窒素原子によりＣ１−Ｃ８−アルキルに結合したアミノおよび酸素原子により同じＣ１−Ｃ８−アルキルに結合したヒドロキシを意味する。
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル”および“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル”は、炭素原子によりカルボニル基に結合したＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシを各々意味する。
【００２０】
ここで使用する“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル”は、炭素原子によりカルボニル基に結合した、上記で定義のＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを意味する。
ここで使用する“Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル”は、上記で定義のＣ６−Ｃ１０−芳香族性炭素環式基により置換された、上記で定義のアルキル、例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを意味する。
【００２１】
ここで使用する“Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基”は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルのような、飽和または部分的に飽和された、３から１５環炭素原子を有する炭素環式基を意味する。Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルまたは二環式基、例えばビシクロオクチル、インダニルおよびインデニルを含むビシクロノニル、およびビシクロデシルを含むが、これらに限定されない。
【００２２】
ここで使用する“Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基”は、６から１５環炭素原子を有する芳香族基を意味する。Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基の例は、フェニル、フェニレン、ベンゼントリイル、ナフチル、ナフチレン、ナフタレントリイルまたはアントリレンを含むが、これらに限定されない。
【００２３】
“４から１４員ヘテロ環式基”は、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４から１４員ヘテロ環式環を意味し、それは飽和、部分的に飽和または不飽和(芳香族性)であり得る。３から１４員ヘテロ環式基の例は、フラン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソトリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、オキサゾール、イソキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリジノン、モルホリン、トリアジン、オキサジン、テトラヒドロ(hyro)フラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロピラン、１,４−ジオキサン、１,４−オキサチアン、インダゾール、キノリン、インダゾール、インドールまたはチアゾールを含むが、これらに限定されない。
【００２４】
明細書および添付の特許請求の範囲を通して、文脈から他の解釈が必要でない限り、用語“含む”または“含み”もしくは“含んで”のようなその変形は、記載の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を含むことを意図するが、他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を除外しないことは理解されよう。
【００２５】
とりわけ好ましい具体的式(Ｉ)の化合物は、以後の実施例に記載のものである。
【００２６】
式(Ｉ)により示される化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えば、脂肪族モノカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸；脂肪族ヒドロキシ酸、例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸；ジカルボン酸、例えばマレイン酸またはコハク酸；芳香族性カルボン酸、例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、パラ−ビフェニル安息香酸またはトリフェニル酢酸；芳香族性ヒドロキシ酸、例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸；ケイ皮酸、例えば３−(２−ナフタレニル)プロペン酸、パラ−メトキシケイ皮酸またはパラ−メチルケイ皮酸；およびスルホン酸、例えばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸の塩を含む。これらの塩は、式(Ｉ)の化合物から既知の塩形成法により製造できる。
【００２７】
酸性基、例えば、カルボキシル基を含み得る式(Ｉ)の化合物はまた、塩基、特に、当分野で既知のもののような薬学的に許容される塩基と塩を形成できる；適当なこのような塩は、金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩；またはアンモニアまたは薬学的に許容される有機アミンまたはヘテロ環式塩基との塩、例えばエタノールアミン、ベンジルアミンまたはピリジンを含む。これらの塩は、式(Ｉ)の化合物から既知の塩形成法により製造できる。
【００２８】
立体異性体は、不斉炭素原子が存在するときの化合物である。本化合物は、個々の光学活性異性体形としてまたはそれらの混合物として、例えば、ジアステレオマー混合物として存在できる。本発明は個々の光学活性ＲおよびＳ異性体、ならびにそれらの混合物の両方を包含する。個々の異性体は、当業者に既知の方法により、例えばキラル高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により分離できる。
【００２９】
互変異性体は、平衡で存在し、一方の異性体形から他方へと容易に変換する２個以上の構造異性体の一つである。
【００３０】
本発明の化合物は、溶媒和されていないおよび溶媒和されている形の両方で存在できる。用語“溶媒和物”は、ここでは、本発明の化合物および１個以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子複合倍を述べるために使用する。用語“水和物”は、該溶媒が水であるときに用いる。
【００３１】
合成
本発明の一つの態様は、式(Ｉ)：
【化１２】
〔式中、Ｍ１、Ｍ２、Ｌ１、Ｌ２、ＮＲ５、ＮＲ５ａ、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、およびＡは上記で定義の通りである。〕
の化合物またはそれらの互変異性体、または立体異性体、または薬学的に許容される塩の製造方法であって：
(ｉ) 式(IV)
【化１３】
〔式中、Ｍ＊はＭ１またはＭ２であり；
Ｌ＊はＬ１またはＬ２であり；そして
Ｍ１、Ｍ２、Ｌ１、Ｌ２およびＴは上記で定義の通りである。〕
の化合物と、式(Ｖ)：
【化１４】
〔式中、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２およびＡは上記で定義の通りである。〕
の化合物を、所望により塩基、例えば、有機塩基の存在下；および有機溶媒、例えば、非プロトン性双極性溶媒中で反応させ；そして
(ii) 得られた式(Ｉ)の化合物を遊離または薬学的に許容される塩形態で回収する
工程を含む、方法を提供する。
【００３２】
式(Ｉ)の化合物は、例えば、下記のおよび実施例に記載の反応および技術を使用して製造できる。本反応は、用いる試薬および材料に適当であり、そして行われる変換に適当である溶媒中で行い得る。有機合成の分野の当業者には、分子上に存在する官能性が、進行する変換と一致すべきであることは理解されよう。これには、望む本発明の化合物を得るために、合成工程の順序を変更するための、または一つの特定の工程スキームを他から選択するための判断を必要とすることがある。
【００３３】
以下の反応スキームにおいて示す合成中間体および最終生成物上の種々の置換基は、その完全に完成された形で、当業者により理解される通り必要な場合適当な保護基と共に、または、当業者には周知の方法により後段で最終形態に完成できる前駆形態で存在し得る。置換基はまた合成連続反応を通した種々の段階で、または合成連続反応が完了後にまた付加してよい。多くの場合、一般的に使用される官能基操作を使用して、一つの中間体から他の中間体に、または一つの式(Ｉ)の化合物から他の式(Ｉ)の化合物に変換できる。このような操作の例は、エステルまたはケトンからアルコールへの変換；エステルからケトンへの変換；エステル、酸およびアミドの相互変換；アルコールおよびアミンのアルキル化、アシル化およびスルホニル化；および多くのその他の変換である。置換基はまた、アルキル化、アシル化、ハロゲン化または酸化のような一般的反応を使用しても付加できる。このような操作は当分野で既知であり、多くの参考書がこのような操作の工程および方法を要約している。多くの官能基操作についての有機合成の主要文献、ならびに有機合成の分野で一般的に使用される他の変換に関する例および参考文献を提供するいくつかの参考書は、March's Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley and Chichester, Eds. (2001); Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al. (series editors), Pergamon (1995);およびComprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming (series editors), Pergamon (1991)である。この分野で何らかの合成経路を計画するときの他の大きな懸念は、本発明において記載の化合物に存在する反応性官能基の保護に使用するための保護基の賢明な選択であることも認識されよう。同じ分子内の多くの保護基を、望む結果に依存して、これらの保護基の各々が、同じ分子内の他の保護基の除去なしに除去できるように、または数個の保護基が、同じ反応工程を使用して除去できるように選択できる。訓練された実施者に多くの選択肢を記載する信頼できる記述は、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons (1999)である。
【００３４】
一般に、本特許出願の範囲内で記載されている化合物は、スキーム１およびスキーム２ならびに実施例に記載の経路により合成できる。
【００３５】
スキーム１において、式(Ｉ)の化合物は、Cragoe et al., J Med Chem, Vol. 10, pp. 66-73(1967)；および欧州特許ＥＰ００１７１５２および米国特許３,５４４,５７１に記載の方法に従い、製造できる。例えば、中間体１を中間体２（ここで、Ａは上記で定義の通りである）と、トリエチルアミンの存在下有機溶媒中で反応させて、化合物３を遊離塩基として得ることができる。次いで、本遊離塩基を、塩形態に、適当な酸での処理により変換できる。中間体は、当業者に既知の方法により製造できるか、または市販されている。
【化１５】
【００３６】
式(Ｉ)の化合物はまた、スキーム２に従い、中間体１を、一保護されたジアミン(中間体２)と、トリエチルアミンの存在下、有機溶媒中反応させて、中間体３を得ることができる。通常の脱保護技術を使用したその後の中間体３の脱保護により、中間体４を得る。中間体４をＭ２−Ｊ（ここで、Ｍ２は上記で定義の通りである）と反応させて、化合物５を得ることができる。Ｐは標準アミン保護基、例えば、Ｂｏｃ、ＣＢｚ、アセテートを示し、そして、脱保護は標準方法による。Ｊは、アミンと反応できる基、例えば、ハロゲン、チオエーテル、カルボン酸、イソシアネート、スルホニルクロライド、アルデヒドおよびケトンである。
【化１６】
【００３７】
遊離形の式(Ｉ)の化合物を、当業者により理解される通常の方法で塩形態に変換でき、そして逆もそうである。遊離または塩形態の化合物を水和物の形で、または結晶化に使用した溶媒を含む溶媒和物の形で得ることができる。式(Ｉ)の化合物を、慣用の方法で反応混合物から単離し、精製できる。立体異性体のような異性体を、慣用の豊富で、例えば、分別結晶または対応して不斉に置換された、例えば、光学活性、出発物質からの不斉合成により得ることができる。
【００３８】
薬理学的活性
それらの上皮性ナトリウムチャネル(ＥＮａＣ)の遮断を考慮して、遊離または薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物（以後集合的に“本発明の薬剤”と呼ぶ）は、上皮性ナトリウムチャネルに応答する状態、特に粘膜水和から利益を受ける状態の処置に有用である。
【００３９】
上皮性ナトリウムチャネルの遮断が仲介する疾患は、上皮性膜を通過する流体量の制御と関連する疾患を含む。例えば、気道表面液の量は、粘膜繊毛クリアランスおよび肺健康の維持の重要なレギュレーターである。上皮性ナトリウムチャネルの遮断は、気道上皮の粘膜側への流体の蓄積を促進し、それにより粘液クリアランスを促進し、呼吸器組織(肺気道を含む)への粘液および唾液の蓄積を防止する。そのような疾患は、呼吸器疾患、例えば嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息、呼吸器感染症(急性および慢性；ウイルスおよび細菌)および肺癌腫を含む。上皮性ナトリウムチャネルの遮断が仲介する疾患はまた、恐らく表面上の保護的表面液の異常生理学が関与する、上皮を通過する異常な流体制御と関連した、呼吸器疾患以外の疾患、例えば、口内乾燥(口渇)または乾性角結膜炎(ドライ・アイ)を含む。さらに、腎臓における上皮性ナトリウムチャネルの遮断は利尿促進に使用でき、それにより血圧低下作用を誘発する。
本発明に従う処置は対症的または予防的であり得る。
【００４０】
喘息は、如何なるタイプまたは原因であれ、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方、軽度喘息、中程度喘息、重度喘息、気管支喘息、運動誘発喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息を含む。喘息の処置はまた、主要な医学的関心を伴う確立された患者群であり、現在しばしば初期または初期相喘息患者として特定される、喘鳴症状を示し、“喘鳴幼児(wheezy infants)”と診断されたまたは診断可能な、例えば４歳または５歳未満の対象の処置も含むと理解される。(便宜上、この特定の喘息状態を“幼児喘鳴症候群(wheezy-infant syndrome)”と呼ぶ。)
【００４１】
喘息の処置における予防的効果は、症候性発作、例えば急性喘息または気管支収縮発作の減少した頻度または重症度、改善された肺機能または改善された気道反応性亢進により証明される。さらに、他の、対症治療、すなわち症候発作が起こったときにそれを限定するか中止させるためのまたはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性の減少により証明できる。喘息における予防的利益は、特に“早朝悪化(morning dipping)”の傾向のある患者で特に明白であり得る。“早朝悪化”は認識された喘息症候群であり、喘息患者のかなりの割合に共通し、例えば、概ね４から６ａｍの間の時間の、すなわち通常何らかの前に投与した対症的喘息治療から相当離れた時間の喘息発作により特徴付けられる。
【００４２】
慢性閉塞性肺疾患は、慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難、気腫、ならびに他の薬物療法、特に他の吸入薬物療法の結果として起こる気道過敏の悪化を含む。本発明はまた、例えば、急性、アラキジン性(arachidic)、カタル性、クループ性(croupus)、慢性または結核様(phthinoid)気管支炎を含む如何なるタイプまたは原因であれ、気管支炎の処置に適用できる。
【００４３】
粘膜水和により利益を受ける疾患の処置としての上皮性ナトリウムチャネルブロッカーの適性は、Bridges et al., Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, Vol. 281, No. 1, pp. L16-L23(2001);およびDonaldson et al., J Biol Chem, Vol. 277, No. 10, pp. 8338-8345(2002)に記載の方法を使用した、適当な単離細胞またはコンフルエント上皮におけるイオンチャネル／イオン輸送機能に対するチャネル活性化プロテアーゼ阻害剤の阻害作用を測定することにより試験できる。
【００４４】
式(Ｉ)の化合物を含む上皮性ナトリウムチャネルブロッカーは、抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または鎮咳性医薬物質のような他の薬剤との組合せで、特に嚢胞性線維症または、上記のような閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、例えば、このような薬剤の治療活性の増強剤として、またはこのような薬剤の必要量を減らすもしくは可能性のある副作用を軽減する手段として使用するための併用剤としても有用である。
【００４５】
上皮性ナトリウムチャネルブロッカーは、固定された医薬組成物として他の医薬物質と混合してよく、またはそれは他の医薬物質と別々に、前に、同時にまたは後に投与してよい。
【００４６】
従って、本発明は、上皮性ナトリウムチャネルブロッカーと抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン、鎮咳剤、抗生物質またはＤＮａｓｅ医薬物質の組合せを含み、該上皮性ナトリウムチャネルブロッカーおよび該医薬物質は同じまたは異なる医薬組成物中にある。
【００４７】
適当な抗生物質は、マクロライド系抗生物質、例えば、トブラマイシン(ＴＯＢＩＴＭ)を含む。
適当なＤＮａｓｅ医薬物質は、ＤＮＡを選択的に開裂する、組み換えヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ(ｒｈＤＮａｓｅ)の高純度溶液であるドルナーゼアルファ(PulmozymeＴＭ)を含む。ドルナーゼアルファは嚢胞性線維症の処置に使用される。
【００４８】
上皮性ナトリウムチャネルブロッカーと抗炎症剤の他の有用な組合せは、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ；Takedaアンタゴニスト、例えばＮ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチル−フェニル)−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド(ＴＡＫ−７７０)；およびＵＳＰ６,１６６,０３７(特に請求項１８および１９)、ＷＯ００／６６５５８(特に請求項８)、ＷＯ００／６６５５９(特に請求項９)、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストとのものである。
【００４９】
適当な抗炎症剤は、ステロイド、特に、グルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクロメタゾン(beclamethasone)ジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエート、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９(とりわけｔｈｏｓｅ ｏｆ 実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１)、ＷＯ０３／３５６６８、ＷＯ０３／４８１８１、ＷＯ０３／６２２５９、ＷＯ０３／６４４４５、ＷＯ０３／７２５９２、ＷＯ０４／３９８２７およびＷＯ０４／６６９２０に記載のステロイド；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばＤＥ１０２６１８７４、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／８２２８０、ＷＯ０３／８２７８７、ＷＯ０３／８６２９４、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０４／０５２２９、ＷＯ０４／１８４２９、ＷＯ０４／１９９３５およびＷＯ０４／２６２４８に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト(Ariflo(登録商標) GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、Ｖ−１１２９４Ａ(Napp)、ＢＡＹ１９−８００４(Bayer)、ＳＣＨ−３５１５９１(Schering-Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７(Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ)、ＡＷＤ−１２−２８１(Asta Medica)、ＣＤＣ−８０１(Celgene)、ＳｅｌＣＩＤ(ＴＭ)ＣＣ−１０００４(Celgene)、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５(Vernalis)、Ｔ−４４０(田辺)、ＫＷ−４４９０(協和発酵工業)、およびＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７およびＷＯ０４／０３７８０５に記載のもの；アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ０２／４２２９８に記載のもの；およびベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロール、カルモテロールおよびそれらの薬学的に許容される塩、および引用により本明細書に包含させるＷＯ００７５１１４の式(Ｉ)の化合物(遊離または塩または溶媒和物形)、好ましくはその実施例の化合物、とりわけインダカテロールおよびそれらの薬学的に許容される塩に対応する式
【化１７】
の化合物、ならびにＷＯ０４／１６６０１の式(Ｉ)の化合物(遊離または塩または溶媒和物形)、およびまたＥＰ１４４０９６６、ＪＰ０５０２５０４５、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５、ＵＳＰ２００２／００５５６５１、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／６６４２２、ＷＯ０２／７０４９０、ＷＯ０２／７６９３３、ＷＯ０３／２４４３９、ＷＯ０３／４２１６０、ＷＯ０３／４２１６４、ＷＯ０３／７２５３９、ＷＯ０３／９１２０４、ＷＯ０３／９９７６４、ＷＯ０４／１６５７８、ＷＯ０４／２２５４７、ＷＯ０４／３２９２１、ＷＯ０４／３３４１２、ＷＯ０４／３７７６８、ＷＯ０４／３７７７３、ＷＯ０４／３７８０７、ＷＯ０４／３９７６２、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８、ＷＯ０４／４６０８３、ＷＯ０４／８０９６４、ＷＯ０４／１０８７６５およびＷＯ０４／１０８６７６の化合物を含む。
【００５０】
適当な気管支拡張剤は、抗コリンまたは抗ムスカリン剤、特に、イプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム塩およびＣＨＦ ４２２６(Chiesi)、およびグリコピロレートだけでなく、ＥＰ４２４０２１、ＵＳＰ３,７１４,３５７、ＵＳＰ５,１７１,７４４、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／３３４９５、ＷＯ０３／５３９６６、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０１８４２２およびＷＯ０４／０５２８５に記載のものを含む。
【００５１】
適当な二機能性抗炎症性および気管支拡張剤は、二重ベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリンアンタゴニスト、例えばＵＳＰ２００４／０１６７１６７、ＷＯ０４／７４２４６およびＷＯ０４／７４８１２に記載のものを含む。
【００５２】
適当な抗ヒスタミン医薬物質は、セチリジンヒドロクロライド、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン(loratidine)、デスロラタジン、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライド、アクティバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン(tefenadine)、ならびにＪＰ２００４１０７２９９、ＷＯ０３／０９９８０７およびＷＯ０４／０２６８４１に記載のものを含む。
【００５３】
“本発明の薬剤”と抗炎症剤の他の有用な組合せは、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ ５５７００およびＳＣＨ−Ｄ；Takedaアンタゴニスト、例えばＮ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチルフェニル)−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド(ＴＡＫ−７７０)、およびＵＳＰ６,１６６,０３７(特に請求項１８および１９)、ＷＯ００／６６５５８(特に請求項８)、ＷＯ００／６６５５９(特に請求項９)、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストとのものである。
【００５４】
前記によって、本発明はまた、上皮性ナトリウムチャネルの遮断に応答する疾患、例えば、上皮性膜を通過する流体量の制御に関連する疾患、特に閉塞性気道疾患の処置方法であって、処置を必要とする対象、特にヒト対象に、遊離形または薬学的に許容される塩の形の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法も提供する。他の局面において、本発明は、上皮性ナトリウムチャネルの遮断に応答する状態、特に閉塞性気道疾患、例えば、嚢胞性線維症およびＣＯＰＤの処置用薬剤の製造において使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩の形の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００５５】
“本発明の薬剤”は、適当な経路で、例えば経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形で；非経腸的に、例えば、静脈内に；例えば、閉塞性気道疾患の処置において吸入により；例えば、アレルギー性鼻炎の処置において鼻腔内に；皮膚に局所的に；または直腸に投与できる。さらなる局面において、本発明はまた、遊離形または薬学的に許容される塩の形の式(Ｉ)の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物を提供する。本組成物は、併用剤、例えば上記の抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミンまたは鎮咳剤医薬物質を含み得る。このような組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤およびガレヌス分野(galenic art)で既知の技術を使用して、製造できる。故に、経口投与形態は、錠剤およびカプセルを含む。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達系、例えば、パッチの形を取り得る。吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の霧化可能(atomizable)製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。
【００５６】
組成物がエアロゾル製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、ヒドロ−フルオロ−アルカン(ＨＦＡ)噴射剤、例えばＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物を含み、当分野で既知の１種以上の共溶媒、例えばエタノール(２０重量％まで)、および／または１種以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはソルビタントリオレエート、および／または１種以上の増量剤、例えばラクトースを含み得る。組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、それは、好ましくは、例えば、１０ミクロンまでの粒子径を有する式(Ｉ)の化合物を、所望により望む粒子サイズ分布の希釈剤または担体、例えばラクトースおよび湿度による製品性能劣化に対する保護を助ける化合物、例えば、ステアリン酸マグネシウムと共に含む。組成物が噴霧可能(nebulizable)製剤であるとき、それは、好ましくは、例えば、水、共溶媒、例えばエタノールまたはプロピレングリコールおよび界面活性剤でもあり得る安定化剤を含む媒体中に溶解または懸濁された式(Ｉ)の化合物を含む。
【００５７】
本発明は：
(ａ) 吸入可能形態、例えば、エアロゾルまたは他の霧化可能組成物または吸入可能粒子、例えば、微粒子形態の式(Ｉ)の化合物；
(ｂ) 吸入可能形態の式(Ｉ)の化合物を含む吸入可能薬剤；
(ｃ) 吸入可能形態の式(Ｉ)の化合物と共に吸入デバイスを含む医薬製品；および
(ｄ) 吸入可能形態の式(Ｉ)の化合物を含む吸入デバイス
を含む。
【００５８】
本発明の実施に際して用いる式(Ｉ)の化合物の量は、もちろん、例えば、処置すべき特定の状態、望む効果および投与形態に依存して変化する。一般に、吸入投与のための適当な１日量は、０.００５−１０mgの程度であり、一方、経口投与のために適当な１日量は０.０５−１００mgの程度である。
【００５９】
医薬使用およびアッセイ
式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩（以後代替的に“本発明の薬剤”と呼ぶ）は、医薬として有用である。特に、本化合物は、ＥＮａＣブロッカー活性を有し、以下のアッセイで試験できる。
【００６０】
細胞培養
ヒト気管支上皮性細胞(ＨＢＥＣ)(Cambrex)を、空気−液体界面条件下に培養し、十分に分化した粘膜繊毛表現型を提供した。
【００６１】
ＨＢＥＣを、Grayおよび同僚ら(Gray et al., 1996)により記載された方法の変法を使用して培養した。細胞をプラスチックＴ−１６２フラスコに播種し、ウシ下垂体抽出物(５２μg／mL)、ヒドロコルチゾン(０.５μg／mL)、ヒト組み換え上皮細胞増殖因子(０.５ng／mL)、エピネフリン(０.５μg／mL)、トランスフェリン(１０μg／mL)、インスリン(５μg／mL)、レチノイン酸(０.１μg／mL)、トリヨードサイロニン(６.５μg／mL)、ゲンタマイシン(５０μg／mL)およびアンフォテリシンＢ(５０ng／mL)を補った気管支上皮性細胞増殖培地(ＢＥＧＭ；Cambrex)で増殖させた。細胞が９０％コンフルエントになるまで培地を４８時間毎に交換した。次いで細胞を継代し、トリヨードサイロニンがなく、５０nMの最終レチノイン酸濃度(全ｔｒａｎｓレチノイン酸)である以外、上記と同じ添加物を有する５０％ＤＭＥＭのＢＥＧＭ溶液を含む種々の培地の、ポリカーボネートSnapwellインサート(Costar)上に播種した(８.２５×１０５ 細胞／インサート)。細胞を培養の最初の７日間浸水させ、培養の残りの期間は頂上の空気界面に暴露させた。その時点で、培地を、培養の残り時間のために、２％ｖ／ｖ Ultroser G含有ＤＭＥＭ：Ｆ１２培地に変えた。アンフォテリシンＢを、Ussingチャンバーにおいて使用する前に全培地３供給から除去した。細胞を頂上−空気界面確立後７から２１日の間に使用した。培養の全工程で、細胞を、空気インキュベーター中、３７℃で５％ＣＯ２に維持した。
【００６２】
短絡回路電流(ＩＳＣ)測定
Snapwellインサートを垂直拡散チャンバー(Costar)にマウントし、(mMで)：１２０ ＮａＣｌ、２５ ＮａＨＣＯ３、３.３ ＫＨ２ＰＯ４、０.８ Ｋ２ＨＰＯ４、１.２ ＣａＣｌ２、１.２ ＭｇＣｌ２、および１０ グルコースを含む、３７℃に維持した連続的にガス供給しているリンゲル溶液(Ｏ２中５％ＣＯ２；ｐＨ７.４)に浸した。溶液モル浸透圧濃度は、使用した全生理学的塩溶液について２８０から３００mOsmol／kg Ｈ２Ｏであった。細胞を１０mV(モデルＥＶＣ４０００；ＷＰＩ)に電位固定した。ＲＴを、３０秒間隔で１または２mVパルスを適用することにより測定し、オーム法によりＲＴを計算した。データをPowerLabワークステーション(ADInstruments)を使用して記録した。
【００６３】
試験化合物を、ＤＭＳＯ(９５％)中１０mM貯蔵溶液として調製した。連続３倍希釈を、適当な媒体(蒸留Ｈ２Ｏまたはリンゲル液)で新たに調製した。最初の濃度は、頂上チャンバーに５μL中１０００ｘ濃度として添加し、Ussingチャンバーの５mL容量で最終１ｘ濃度とした。その後の化合物の添加は、１０００ｘ連続希釈貯蔵溶液の３.３μL容量中で添加した。濃度応答実験の完了時、アミロライド(１０μM)を頂上チャンバーに添加し、総アミロライド感受性電流の測定を可能とした。アミロライドコントロールＩＣ５０を、各実験の開始時に確立させた。
【００６４】
結果は、アミロライド感受性ＩＳＣの平均阻害％として示す。濃度応答曲線をプロットし、ＩＣ５０値をGraphPad Prism 3.02を使用して作成した。セル・インサートは典型的にデュプリケートで行い、ＩＣ５０は平均阻害％データを元に計算した。
【００６５】
以下の実施例の化合物は、一般に、上記のデータ測定において、１０μM未満のＩＣ５０値を有する。例えば、実施例２、および５の化合物は、各々０.００５７および０.０００２μMのＩＣ５０値を有する。
本発明を、以下の実施例により説明する。
【実施例】
【００６６】
一般条件
ＬＣＭＳをAgilent 1100 LC系とWaters Xterra MS C18 ４.６×１００ ５μMカラム上で記録し、陰イオンエレクトロスプレーイオン化と共に５−９５％１０mM 水性重炭酸アンモニウムのアセトニトリル溶液で２.５分溶出するか、または陽イオンエレクトロスプレーイオン化と共に５−９５％水＋０.１％ＴＦＡのアセトニトリル溶液で溶出する。[Ｍ＋Ｈ]＋および[Ｍ−Ｈ]−は、モノアイソトピック分子量を意味する。
【表１】
【００６７】
以下の実施例化合物は、ここに記載の方法を使用して製造している。
【化１８】
【表２】
【００６８】
実施例１ ３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸({４−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノメチル]−ピペリジン−１−イル}−イミノ−メチル)−アミド。
ＤＭＦ(１mL)に溶解した１−(３,５ジアミノ−６−クロロピラジノイル)−２−メチル−２−チオプソイド(seudo)ウレア(II)(１００mg、０.２６mmol)の溶液に、４−アミノメチルピペリジン(１４.８mg、０.１３mmol)およびＥｔ３Ｎ(１４６μL、１.０４mmol)を添加する。撹拌をＲＴで１８時間続ける。生成物を逆相カラムクロマトグラフィー(２０分にわたり０−１００％アセトニトリル勾配および水性および有機相両方に０.０５％ＴＦＡモディファイヤー)で精製して、表題生成物をトリフルオロ酢酸塩として得る。
【００６９】
実施例２−５を、適当な出発化合物を使用して、実施例１に準じて製造する。
【００７０】
実施例６ Ｎ−[２−(ビス−{２−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)グアニジノ]−エチル}−アミノ)−エチル]−Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジン
ＤＭＦ(５mL)に溶解した１−(３,５−ジアミノ−６−クロロピラジノイル)−２−メチル−２−チオプソイド(seudo)ウレア(II)(１ｇ、２.５８mmol)の溶液に、トリス(２−アミノエチル)アミン(１２５.８mg、０.８６mmol)およびＥｔ３Ｎ(３８６μL、１.０４mmol)を添加する。撹拌をＲＴで１８時間続ける。反応物を真空で濾過し、濾液を濃縮し、生成物を逆相カラムクロマトグラフィー(２０分にわたり０−１００％アセトニトリル勾配)で精製して、表題生成物を遊離塩基として得る。
【００７１】
さらに好ましい式(Ｉａ)の化合物を、以下の表２に示す。製造方法は後記である。
【化１９】
【表３】
【００７２】
【表４】
【００７３】
【表５】
【００７４】
【表６】
【００７５】
実施例７ ３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸１−アミノ−１−{４−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−ピペリジン−１−イル}−メト−(Ｅ)−イリデンアミドトリフルオロアセテート
工程１：
【化２０】
ピペリジン−４−イルアミン(５.０mg、０.０５mmol)を中間体Ａ(０.０６ｇ、０.１６mmol)のＤＭＦ(１.０mL)溶液、その後Ｅｔ３Ｎ(２５.３mg、０.２５mmol)で処理し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。アミノメチルポリスチレンおよびマクロ多孔性イソシアネート(スカベンジャー樹脂)を添加し、混合物をＲＴで一晩振盪させる。混合物を濾過し、真空で蒸発させて、生成物を得る。
【００７６】
工程２： ３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸１−アミノ−１−{４−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−ピペリジン−１−イル}−メト−(Ｅ)−イリデンアミドトリフルオロアセテート
実施例７、工程１(０.０５mmol)を、１０％ＴＦＡのＤＣＭ(０.９mL)溶液で処理し、ＲＴで１時間静置する。溶媒を真空で除去し、粗生成物の１０−１００％ＭｅＣＮの水溶液(０.１％ＴＦＡ)で溶出する分取ＨＰＬＣでの精製により、表題化合物を得る。
【００７７】
実施例８−１５
これらの化合物、すなわち、
Ｎ−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−Ｎ'−{３−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノメチル]−シクロヘキシルメチル}−グアニジントリフルオロアセテート(実施例８)、
Ｎ−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−Ｎ'−{(２Ｒ,５Ｓ)−５−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノメチル]−[１,４]ジオキサン−２−イルメチル}−グアニジントリフルオロアセテート(実施例９)、
Ｎ,Ｎ'−ビス−{２−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−エチル}−２,３−ジヒドロキシ−テレフタルアミドトリフルオロアセテート(実施例１０)、
Ｎ−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−Ｎ'−[３−(４−{３−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−プロポキシ}−フェノキシ)−プロピル]−グアニジントリフルオロアセテート(実施例１１)、
Ｎ−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−Ｎ'−[３−(４−{３−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−プロピル}−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−グアニジントリフルオロアセテート(実施例１２)、
Ｎ−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−Ｎ'−[５−(５−{５−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−ペンチル}−ピラジン−２−イル)−ペンチル]−グアニジントリフルオロアセテート(実施例１３)、
Ｎ−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−Ｎ'−[３−(９−{３−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−プロピル}−２,４,８,１０−テトラオキサ−スピロ[５.５]ウンデク−３−イル)−プロピル]−グアニジントリフルオロアセテート(実施例１４)および
Ｎ−(３−{ベンジル−[３−(ベンジル−{３−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−プロピル}−アミノ)−プロピル]−アミノ}−プロピル)−Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジントリフルオロアセテート(実施例１５)、
を、適当なジアミンを用いて実施例７に準じて製造する。
【００７８】
実施例１６−１９
これらの化合物、すなわち、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸１−アミノ−１−{(Ｒ)−３−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−ピロリジン−１−イル}−メト−(Ｅ)−イリデンアミドトリフルオロアセテート(実施例１６)、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸１−アミノ−１−{(Ｓ)−３−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−ピロリジン−１−イル}−メト−(Ｅ)−イリデンアミドトリフルオロアセテート(実施例１７)、
Ｎ−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−Ｎ'−{４−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−シクロヘキシル}−グアニジントリフルオロアセテート(実施例１８)および
Ｎ−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−Ｎ'−{４−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノメチル]−シクロヘキシル}−グアニジントリフルオロアセテート(実施例１９)、
を、適当なジアミンを用いて、二塩化水銀(２当量)のＤＭＦ溶液を反応混合物に添加する以外実施例７に準じて製造する。反応副産物を、スカベンジャー樹脂、例えばアミノメチルポリスチレン、マクロ多孔性イソシアネートおよび固体支持シリカ１−プロパンチオールの添加により精製中に除去する。
【００７９】
実施例２０ Ｎ−[３−(ビス−{３−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−プロピル}−アミノ)−プロピル]−Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジントリフルオロアセテート
この化合物を、中間体Ａ(３当量)から、実施例７に準じて、ピペリジン−４−イルアミンをトリス(２−アミノエチル)アミンに置き換えることにより製造する。
【００８０】
実施例２１ Ｎ,Ｎ'−ビス−{４−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−ブチル}−テレフタルアミドブロマイド
この化合物を、実施例１に準じて、１−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−２−メチル−イソチオウレアヒドロアイオダイドを中間体Ａに置き換えることにより製造する。形成されるｂｏｃ保護中間体を、３３％ＨＢｒの酢酸溶液を使用して脱保護する。反応副産物を、スカベンジャー樹脂、例えばアミノメチルポリスチレンおよびマクロ多孔性イソシアネートの添加により精製中に除去する。
【００８１】
実施例２２ Ｎ−{４−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−ブチル}−２−[４−({４−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−ブチルカルバモイル}−メチル)−フェニル]−アセトアミドトリフルオロアセテート
工程１： 以下の化合物の製造
【化２１】
ＤＭＦ(０.７５mL)およびＥｔ３Ｎ(０.２mL)中の１,４−フェニレン二酢酸酸(２４mg、０.１２５mmol)の溶液をＨＡＴＵ(９５mg、０.２５mmol)で処理し、ＲＴで３０分撹拌する。この混合物に、中間体Ｂ(０.１ｇ、０.２５mmol)を添加し、撹拌をさらに３０分続ける。反応混合物を１ｇ ＡＬ−Ｂ固相抽出カートリッジを通し、ＤＭＦ(１.５mL)で溶出する。溶媒を真空で除去し、粗残渣のＭｅＯＨからの再結晶により、生成物を得る。[Ｍ＋Ｈ]＋ ９５９.７４。
【００８２】
工程２： Ｎ−{４−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−ブチル}−２−[４−({４−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−ブチルカルバモイル}−メチル)−フェニル]−アセトアミドトリフルオロアセテート
実施例２２、工程１(２０mg、０.０２１mmol)を、１０％ＴＦＡのＤＣＭ溶液(２mL)で処理し、ＲＴで一晩静置する。溶媒を真空で除去し、粗生成物の、１０−１００％ＭｅＣＮの水溶液(０.１％ＴＦＡ)で溶出する分取ＨＰＬＣでの精製により、表題化合物を得る。
【００８３】
実施例２３ １−{４−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−ブチル}−３−[４−(３−{４−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−ブチル}−ウレイド)−ブチル]−ウレア
中間体Ｂ(０.１ｇ、０.２５mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液を１,４−ジイソシアナートブタン(１７.５mg、０.１２５mmol)で処理し、ＲＴで一晩撹拌する。反応混合物を０.１ｇアミノメチルポリスチレンおよび(０.１ｇ)マクロ多孔性イソシアネート(スカベンジャー樹脂)で処理し、ＲＴで３日間撹拌する。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物を得る。[Ｍ＋Ｈ]＋ ７４１.３４
【００８４】
実施例２４ Ｎ−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−Ｎ'−[５−(４−{５−[Ｎ'−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−ペンチル}−ピペラジン−１−イル)−ペンチル]−グアニジン
５−[４−(５−アミノ−ペンチル)−ピペラジン−１−イル]−ペンチルアミントリフルオロアセテート(中間体Ｐ)(１７２mg、０.２４mmol)を、撹拌している１−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−２−メチル−イソチオウレアヒドロアイオダイド(９３mg、０.４８mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に添加する。得られた混合物を５０℃で８時間加熱し、次いでＲＴに冷却する。反応混合物５％クエン酸溶液でクエンチし、ＤＣＭの添加がガムの形成をもたらす。ガムを単離し、ＭｅＯＨ(２mL)に溶解する。溶液を、ＭｅＯＨ中１Ｎアンモニアその後１：１ ＭｅＯＨ：アンモニア溶液で溶出する“キャプチャ−リリース”ＣＸ−２カートリッジを通し、表題化合物を得る。
【００８５】
なおさらに好ましい本発明の化合物は、式(Ｉｂ)の化合物を含み、下記表３に示す通りである。製造方法は後記である。
【化２２】
【表７】
【００８６】
【表８】
【００８７】
【表９】
【００８８】
【表１０】
【００８９】
【表１１】
【００９０】
【表１２】
【００９１】
【表１３】
【００９２】
【表１４】
【００９３】
【表１５】
【００９４】
【表１６】
【００９５】
【表１７】
【００９６】
【表１８】
【００９７】
【表１９】
【００９８】
【表２０】
【００９９】
【表２１】
【０１００】
【表２２】
【０１０１】
【表２３】
【０１０２】
【表２４】
【０１０３】
【表２５】
【０１０４】
【表２６】
【０１０５】
【表２７】
【０１０６】
【表２８】
【０１０７】
【表２９】
【０１０８】
【表３０】
【０１０９】
【表３１】
【０１１０】
【表３２】
【０１１１】
【表３３】
【０１１２】
【表３４】
【０１１３】
【表３５】
【０１１４】
【表３６】
【０１１５】
【表３７】
【０１１６】
【表３８】
【０１１７】
【表３９】
【０１１８】
【表４０】
【０１１９】
【表４１】
【０１２０】
【表４２】
【０１２１】
【表４３】
【０１２２】
【表４４】
【０１２３】
【表４５】
【０１２４】
【表４６】
【０１２５】
【表４７】
【０１２６】
【表４８】
【０１２７】
【表４９】
【０１２８】
【表５０】
【０１２９】
【表５１】
【０１３０】
【表５２】
【０１３１】
【表５３】
【０１３２】
【表５４】
【０１３３】
【表５５】
【０１３４】
【表５６】
【０１３５】
【表５７】
【０１３６】
【表５８】
【０１３７】
【表５９】
【０１３８】
【表６０】
【０１３９】
【表６１】
【０１４０】
【表６２】
【０１４１】
【表６３】
【０１４２】
なおさらに好ましい本発明の化合物を下記表４に示す。製造方法は後記である。
【表６４】
【０１４３】
【表６５】
【０１４４】
【表６６】
【０１４５】
なおさらに好ましい本発明の化合物は、式(Ｉｃ)の化合物を含み、下記表５に示す。製造方法は後記である。
【化２３】
【表６７】
【０１４６】
【表６８】
【０１４７】
【表６９】
【０１４８】
【表７０】
【０１４９】
【表７１】
【０１５０】
【表７２】
【０１５１】
表３−５に示す実施例化合物は、以下のスキームに従い製造する：
【化２４】
【０１５２】
スキームに示す中間体の製造方法は、中間体セクションに記載する。
【０１５３】
Ｙ１ＡＹ２は、一保護されたジアミンおよび中間体２を使用して異なり得る。これは上記スキームで説明する。Ｐ１およびＰ２が異なる標準アミン保護基、例えば、Ｂｏｃ、ＣＢｚ、アセテートを示し、そして脱保護が標準葆法によるものであるとき。Ｊがアミンと反応可能な基、例えば、ハロゲン、カルボン酸、イソシアネート、スルホニルクロライド、アルデヒドおよびケトン、メタンスルホネートであるとき。Ｘがハロゲン、ＯＨ、エステルまたはカップリング剤、例えば、ＥＤＣＩの使用に由来する活性化エステル種である。これらの試薬が市販されていないとき、それらは当分野で既知の一般法により合成できる。
【０１５４】
【化２５】
Ｙ１ＡＹ２は、モノアミンおよび中間体２の利用により異なり得る。Ｊはアミンとの反応が可能基、例えば、ハロゲン、カルボン酸である。
【０１５５】
表３−５に示す実施例は、スキーム３および４に従い、適当な中間体Ｇ、ＨまたはＫと共に後記の表に記載の経路を使用して製造する。
【０１５６】
経路１
二酸クロライドまたは三酸クロライド(１当量)を、撹拌している中間体Ｈ(２当量)およびＥｔ３Ｎ(３当量)のＤＭＦ(１０容量)溶液に添加する。反応完了後、溶液を水でクエンチし、生成物(中間体Ｉ)を濾過により単離する。
【０１５７】
経路２
ＥＤＣＩ(１当量)を、撹拌している二酸または三酸(１当量)のＤＭＦ(１０容量)溶液に添加する。Ｎ−エチル−モルホリン(３当量)および中間体Ｇ(２当量)を添加し、反応を加熱する。完了後、反応をＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、生成物(中間体Ｉ)を濾過により単離する。
【０１５８】
経路３
ジ−イソシアネート(１当量)を、撹拌している中間体Ｈ(２当量)およびＥｔ３Ｎ(２.５当量)のＤＣＭ(４０容量)溶液に添加する。反応物を還流で８時間加熱し、生成物(中間体Ｉ)を濾過により単離する。
【０１５９】
経路４
ジフェニルホスホリルアジド(１当量)を、撹拌している二酸または三酸(１当量)Ｅｔ３Ｎ(２当量)および中間体ＨのＤＣＭ(４０容量)溶液に添加する。反応物を還流で８時間加熱する。生成物(中間体Ｉ)を冷却した反応混合物から濾過により単離する。
【０１６０】
経路５
ジアミン(１当量)を、ビス−４−ニトロフェニルカーボネート(２当量)のＤＭＦ溶液に添加する。反応物を１−２時間撹拌し続け、中間体Ｈを添加し、反応を加熱する。完了後、反応を水でクエンチし、粗生成物(中間体Ｉ)を濾過により単離し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する。
【０１６１】
経路６
中間体Ｋ(２当量)を、撹拌しているジアミン(１当量)およびトリエチルアミン(aine）(２当量)のＤＭＦ溶液に添加する。完了後、反応を水でクエンチし、生成物(中間体Ｌ)を濾過により単離するか、ＤＣＭで抽出する。
【０１６２】
経路７
ジ−スルホニルクロライド(１当量)を、撹拌している中間体Ｈ(２当量)のＤＭＦ溶液に添加する。完了後、反応を水でクエンチし、生成物(中間体Ｉ)を濾過により単離する。
【０１６３】
注：スルホニルクロライドが文献、例えば、Org Synth, coll Vol 1, p. 84(1941)において既知の方法により、スルホン酸と塩素化剤、例えば、ＳＯＣｌ２、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３の反応により得ることができる。
【０１６４】
表３−５に示す実施例化合物を得るための中間体Ｉおよび中間体Ｌの脱保護の一般法の例は、方法１および２に記載する：
【０１６５】
方法１
中間体Ｉまたは中間体Ｌ(１当量)を３３％ＨＢｒ／酢酸(５０容量)に溶解し、５０℃で８時間加熱する。冷却後生成物を濾過によりまたはＴＨＦでのトリチュレーションにより単離する。
【０１６６】
方法２
中間体Ｉまたは中間体ＬをＤＣＭ(２０容量)に懸濁し、ＴＭＳＩ(１.５当量)を添加する。反応物を０℃で２−４時間加熱し、次いでＲＴでＭｅＯＨでクエンチした。溶液をＲＴで２−３時間撹拌し続け、得られた沈殿を濾過し、真空下で乾燥させて、生成物を得た。
【０１６７】
経路８
あるいは、表３−５に示す化合物は、実施例１と同様にして、適当なジアミンを使用して合成できる。ジアミン(中間体Ｏ)を、中間体セクションにおいて後記の工程１ａ−ｅを介して一保護されたアミンから、文献において既知の標準法を使用して合成できる中間体Ｎから製造する。標準法での脱保護および同時の１−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−２−メチル−イソチオウレアヒドロアイオダイドとの反応により、化合物Ｐを製造する。
【０１６８】
【化２６】
【０１６９】
中間体Ｍから製造した化合物は以下の通り製造する：
中間体Ｏ(１当量)を、撹拌している１−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−２−メチル−イソチオウレアヒドロアイオダイド(２当量)のＤＭＦ(１０容量)溶液に添加する。得られた混合物を５０℃で８時間加熱し、次いでＲＴに冷却する。反応混合物５％クエン酸溶液でクエンチし、粗生成物(Ｐ)をＤＣＭ添加後に単離する。ＭｅＯＨへの溶解およびＳＣＸ−２カートリッジを使用した“キャプチャ−リリース”での精製により、１ＮアンモニアのＭｅＯＨ溶液での溶出により、表題化合物を得る。
【０１７０】
一保護されたアミンから製造した化合物は以下の通り製造する：
中間体Ｏ(１当量)を、撹拌している１−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−２−メチル−イソチオウレアヒドロアイオダイド(２当量)のＤＭＦ(１０容量)溶液に添加する。得られた混合物を５０℃に加熱する。完了後、反応を水でクエンチし、生成物(Ｐ)を濾過により単離する。
【０１７１】
さらに好ましい本発明の化合物は、式(Ｘ)の化合物を含み、下記表６に示す。これらの化合物を、スキームＸに下記の通りの反応のマルチパラレルシークエンス(multiparallel sequence)で製造する。このような化合物の製造方法は後記である。
【０１７２】
【化２７】
【表７３】
【０１７３】
【表７４】
【０１７４】
【表７５】
【０１７５】
【表７６】
【０１７６】
【表７７】
【０１７７】
【表７８】
【０１７８】
【表７９】
【０１７９】
【表８０】
【０１８０】
【表８１】
【０１８１】
【化２８】
【０１８２】
工程１：
中間体ＨとＢｏｃ保護アミノ酸(市販されているかまたは市販されているアミノ酸から製造)の、標準ペプチドカップリング試薬を使用した反応により中間体Ｘ１を得る。
【０１８３】
工程２：
中間体Ｘ１のＴＦＡでの脱保護により中間体Ｘ２を得る。
【０１８４】
工程３：
中間体Ｘ２と中間体Ｈのウレア形成試薬(例えば、ＣＤＩ、ビス(ｐ−ニトロフェニル)カーボネート)を用いた反応により、中間体Ｘ３を得る。
【０１８５】
工程４：
中間体Ｘ３のＨＢｒ／酢酸での脱保護により、式(Ｘ)の化合物を得る。
【０１８６】
さらに好ましい本発明の化合物は、式(Ｙ)の化合物を含み、表６に示す。それらは、スキームＹに下記の通りの反応のマルチパラレルシークエンスで製造する：
【０１８７】
【化２９】
【表８２】
【０１８８】
【表８３】
【０１８９】
【表８４】
【０１９０】
【表８５】
【０１９１】
【表８６】
【０１９２】
【表８７】
【０１９３】
【表８８】
【０１９４】
【表８９】
【０１９５】
【表９０】
【０１９６】
【表９１】
【０１９７】
【化３０】
【０１９８】
工程１：
中間体Ｆ２とｔｅｒｔ−ブチルアミノアルカンカルボキシレート(市販されているか、または市販のアミノ酸から製造)の反応により、中間体Ｙ１を得る。
【０１９９】
工程２：
中間体Ｙ１のＴＦＡでの脱保護により、中間体Ｙ２を得る。
【０２００】
工程３：
中間体Ｙ２と中間体Ｘ２のペプチドカップリング試薬を使用した反応により、中間体Ｙ３を得る。
【０２０１】
工程４：
中間体Ｙ３のＨＢｒ／酢酸での脱保護により、最終化合物Ｙを得る。
【０２０２】
さらに好ましい本発明の化合物は、式Ｚの化合物を含み、下記表８に示す。これらの化合物は、スキームＺに下記の通りの反応のマルチパラレルシークエンスで製造する。このような化合物の製造方法は後記である。
【０２０３】
【化３１】
【表９２】
【０２０４】
【表９３】
【０２０５】
【表９４】
【０２０６】
【表９５】
【０２０７】
【表９６】
【０２０８】
【表９７】
【０２０９】
【表９８】
【０２１０】
【表９９】
【０２１１】
【表１００】
【０２１２】
【表１０１】
【０２１３】
【化３２】
【０２１４】
工程１：
中間体Ｈと適当なイソシアネート[JOC, Vol. 68, No. 19, p. 7274(2003)に従い製造]の反応により、中間体Ｚ１を得る。
【０２１５】
工程２：
中間体Ｚ１からのピペリジンでの保護基の除去により、中間体Ｚ２を得る。
【０２１６】
工程３：
中間体Ｚ２と中間体Ｈの、ウレア形成試薬(例えばＣＤＩ、ビス(ｐ−ニトロフェニル)カーボネート)を使用した反応により、中間体Ｚ３を得る。
【０２１７】
工程４：
中間体Ｚ３のＨＢｒ／酢酸での脱保護により、最終化合物Ｚを得る。
【０２１８】
なおさらに好ましい本発明の化合物は、式(Ｔ)の化合物を含み、下記表９に示す。このような化合物の製造方法は後記である。
【０２１９】
【化３３】
【表１０２】
【０２２０】
【表１０３】
【０２２１】
【表１０４】
【０２２２】
【表１０５】
【０２２３】
実施例８５７
中間体Ｒ(１５mg、１６μmol)を(０.７５ml)水素ブロマイド(酢酸中３３％ｗ／ｗ溶液)に溶解し、ＲＴで一晩撹拌する。表題化合物を、逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ Ｃ１８、０−３０％アセトニトリルの水溶液−０.１％ＴＦＡ)での精製後に得る。(ＭＨ＋ ６７８.２８)。
【０２２４】
実施例８５７−８９７
これらの実施例化合物は、以下の通り製造する：
中間体Ａおよび対応する中間体Ｓの乾燥ＤＭＦ中の懸濁液をＴＥＡで処理し、６５℃で９６時間加熱する。反応混合物をＲＴに冷却し、生成物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ Ｃ１８、０−１００％アセトニトリルの水溶液−０.１％ＴＦＡ)で精製する。生成物含有フラクションを真空で濃縮する。得られる固体を４Ｍ ＨＣｌ(ジオキサン中)に溶解し、一晩撹拌する。反応混合物を真空で濃縮して、表題化合物を得る。
【０２２５】
なおさらに好ましい本発明の化合物を表１０に示す。製造方法は上記である。
【表１０６】
【０２２６】
【表１０７】
【０２２７】
【表１０８】
【０２２８】
【表１０９】
【０２２９】
中間体の製造
中間体Ａ
【化３４】
１−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−２−メチル−イソチオウレアヒドロアイオダイド(１１.４ｇ、２９mmol)、４−ジメチルアミノピリジン(０.８７ｇ、７mmol)、Ｅｔ３Ｎ(２０mL)を含むＴＨＦ(４００mL)の懸濁液をジ−ｔｅｒｔブチルジカーボネート(１２ｇ、５５mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液で一度に処理する。得られた混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いで真空で濃縮する。粗生成物をＥｔＯＡｃ(５０mL)および水(５０mL)に分配し、ＲＴで１０分撹拌する。懸濁液を濾過し、水(５mL)、ＥｔＯＡｃ(２０mL)で洗浄し、真空下で４０℃で乾燥させて、表題化合物を得る。[Ｍ＋Ｈ]＋ ３６１.０５
【０２３０】
中間体Ｂ
工程１：
【化３５】
中間体Ａ(６.５５ｇ、１８.２mmol)、Ｎ−Ｚ−１,４−ジアミノブタンヒドロクロライド(４.７ｇ、１８.２mmol)およびＥｔ３Ｎ(２０mL)を含むＤＭＦ(３００mL)の懸濁液をＲＴで一晩撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗残渣をＥｔＯＡｃ(７００mL)に溶解し、水(２×２００mL)、塩水(１００mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮する。ＥｔＯＡｃ(４００mL)からの生成物の再結晶による精製により、生成物を黄色固体として得る。
【０２３１】
工程２：
ＭｅＯＨ(５００mL)中の懸濁液(６.７ｇ、１２.５mmol)を４０℃に温めて、濁った溶液とする。溶液をアルゴン雰囲気下に置き、１０％パラジウム炭素で処理する。混合物を次いで水素雰囲気下に一晩置き、次いで濾過する。濾液を真空で濃縮し、得られる固体をＥｔＯＡｃ(２０mL)に懸濁し、濾過して表題化合物を緑色固体として得る。[Ｍ＋Ｈ]＋ ４０１.３４
【０２３２】
中間体Ｃ Ｎ,Ｎ'−ビス−(４−アミノ−ブチル)−テレフタルアミド
工程１： {４−[４−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチルカルバモイル)−ベンゾイルアミノ]−ブチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テレフタロイルクロライド(５.０ｇ、０.０２４６mol)ｉの乾燥ＤＭＦ(１００mL)溶液を、Ｎ−Ｂｏｃ−１,４−ジアミノブタン(９.４１８mL、０.０４９３mol)で処理し、ＲＴで３０分撹拌する。Ｅｔ３Ｎ(１０.２９８mL、０.０７３９mol)を添加し、撹拌を一晩続ける。得られた混合物を脱イオン水(１００mL)で希釈し、ＲＴで３０分撹拌後、混合物を濾過する。フィルターケーキを水で洗浄し、真空(４０℃)で乾燥させて、表題化合物を得る。
【０２３３】
工程２： Ｎ,Ｎ'−ビス−(４−アミノ−ブチル)−テレフタルアミド
{４−[４−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチルカルバモイル)−ベンゾイルアミノ]−ブチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.４９ｇ)を非希釈(neat)ＴＦＡ(５mL)で処理し、ＲＴで一晩静置する。酸を真空で除去して、表題化合物を黄色固体として得る。あるいは、３３％ＨＢｒの酢酸溶液を使用して、脱保護を行い得る。[Ｍ＋Ｈ]＋ ３０７.２２
【０２３４】
中間体Ｄ Ｎ＊１＊−{３−[(３−アミノ−プロピル)−ベンジル−アミノ]−プロピル}−Ｎ＊１＊−ベンジル−プロパン−１,３−ジアミンジヒドロクロライド
工程１： ３−(ベンジル−{３−[ベンジル−(２−シアノ−エチル)−アミノ]−プロピル}−アミノ)−プロピオニトリル
Ｎ,Ｎ'−ジベンジル−プロパン−１,３−ジアミンジヒドロクロライド(３１ｇ、９５mmol)および酢酸ナトリウム(１５.６ｇ、１９０mmol)を含むＭｅＯＨ(３１５mL)の懸濁液を、酢酸(５.７mL)で処理し、その後アクリロニトリルを２０分にわたり滴下する。得られた懸濁液を７０℃で１０時間、次いでＲＴで１０時間撹拌する。懸濁液を濾過により除去し、少容量のＭｅＯＨで洗浄する。濾液を真空で濃縮し、粗残渣をエーテルに溶解し、炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機部分を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮する。粗生成物の１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物を黄色油状物として得る。
【０２３５】
工程２： Ｎ＊１＊−{３−[(３−アミノ−プロピル)−ベンジル−アミノ]−プロピル}−Ｎ＊１＊−ベンジル−プロパン−１,３−ジアミンジヒドロクロライド
３−(ベンジル−{３−[ベンジル−(２−シアノ−エチル)−アミノ]−プロピル}−アミノ)−プロピオニトリル(２６.６ｇ、７３.８mmol))のＥｔＯＨ(５００mL)溶液をラネイニッケル(１０ｇ)で処理し、水素雰囲気下にＲＴで２０時間置く。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮する。粗残渣をＥｔＯＨ(１００mL)に溶解し、１.８Ｍ エタノール性ＨＣｌで処理する。得られた懸濁液を０℃に冷却し、濾過により回収する。固体を冷ＥｔＯＨ／エーテルで洗浄し、真空下乾燥させて、表題化合物を得る。
【０２３６】
中間体Ｅ Ｎ,Ｎ'−ビス−(２−アミノ−エチル)−２,３−ジヒドロキシ−テレフタルアミドジヒドロクロライド
２,３−ジヒドロキシ−テレフタル酸ジメチルエステル(２.２６ｇ、１０mmol)のエチレンジアミン(５０mL)溶液を、一晩加熱還流する。ＲＴに冷却後、溶媒を真空で除去し、粗残渣をＭｅＯＨ(５０mL)に溶解する。溶液を氷浴で冷却し、ＨＣｌガスを、ｐＨがｐＨ７に丁度合うまで溶液中を通す。得られた懸濁液を濾過し、冷ＭｅＯＨで洗浄して、表題化合物を得る。
【０２３７】
中間体Ｆ
撹拌している１−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−２−メチル−イソチオウレアヒドロアイオダイド(５０ｇ、０.１２９mol)の乾燥ＴＨＦ(１Ｌ)の溶液に、Ｅｔ３Ｎ(１８mL、０.１２９mol)、その後Ｎ−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)−スクシンイミド(３２.１ｇ、０.１２９mol)を添加する。次いで、反応混合物を６時間加熱還流(６６℃)する。反応物をＲＴに冷却し、次いで真空で濃縮して黄色固体を得る。粗物質をＥｔＯＡｃ(５００mL)および水(５００mL)に懸濁し、３０分の間激しくトリチュレートする。得られた懸濁液を濾過し、真空オーブン(４０℃)でＰ２Ｏ５上で乾燥させて、生成物を薄黄色固体として得る。２回目の収穫物(１０ｇ)が、ＥｔＯＡｃ層から、それを４８時間冷却(４℃)した後に得られた。(ＭＨ＋；３９４.７７および３９６.７９)
【０２３８】
中間体Ｇ
【化３６】
中間体Ｆ(１当量)を撹拌している適当なモノ−Ｂｏｃ保護アミン(例えば、プロパンジアミン、ブタンジアミンまたはペンタンジアミン)(１当量)のＴＨＦ(２０容量)溶液に添加する。反応物を６０℃で８時間加熱する。粗生成物を冷却した反応混合物から濾過により単離し、(９：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する。
【０２３９】
中間体Ｈ
【化３７】
中間体Ｇを、ＴＦＡおよびＤＣＭ １：１溶液(２０容量)を使用して脱保護する。ＮａＨＣＯ３溶液での中和およびＤＣＭでの抽出により、濃縮後望む生成物が得られる。
【０２４０】
中間体Ｊ
アミノプロパノールまたはアミノブタノールまたはアミノペンタノール(１当量)を、撹拌している中間体Ｆ(１当量)のＴＨＦ(１０容量)溶液に添加する。完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％クエン酸溶液、塩水および水で洗浄する。有機相を真空で濃縮し、得られた物質を粗製のままで、またはフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製する。
【０２４１】
中間体Ｋ
メタンスルホニルクロライド(１当量)を、撹拌している中間体Ｊ(１当量)およびＥｔ３Ｎ(３当量)のＤＣＭ溶液に添加する。完了後、反応をＮａＨＣＯ３溶液でクエンチする。ＤＣＭ層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗残渣を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する。
【０２４２】
中間体Ｍ
メタンスルホニルクロライド(１当量)を、撹拌しているＮ−Ｂｏｃ−プロパン−１−オール、Ｎ−Ｂｏｃ−ブタン−１−オールまたはＮ−Ｂｏｃ−ペンタン−１−オール(１当量)およびＥｔ３Ｎ(３当量)のＤＣＭ溶液に添加した。完了後、反応をＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。ＤＣＭ層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して粗残渣を得て、それを粗製のままで使用するか、またはフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０２４３】
中間体Ｎ
工程１ａ
二酸クロライドまたは三酸クロライド(１当量)を、撹拌しているＮ−Ｂｏｃ−プロピルジアミン、Ｎ−Ｂｏｃ−ブチルジアミンまたはＮ−Ｂｏｃ−ペンチルジアミン(２当量)およびＥｔ３Ｎ(３当量)のＤＭＦ(１０容量)溶液に添加した。反応完了後、溶液を水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、生成物(中間体Ｎａ)をＤＣＭで抽出し、真空で濃縮した。
【０２４４】
工程１ｂ
ＥＤＣＩ(１当量)を、撹拌している二酸または三酸(１当量)のＤＭＦ(１０容量)溶液に添加した。Ｎ−エチル−モルホリン(３当量)およびＮ−Ｂｏｃ−プロピルジアミン、Ｎ−Ｂｏｃ−ブチルジアミンまたはＮ−Ｂｏｃ−ペンチルジアミン(２当量)を添加し、反応を加熱した。完了後、反応をＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、生成物(中間体Ｎｂ)をＤＣＭで抽出し、真空で濃縮した。
【０２４５】
工程１ｃ
ジ−イソシアネート(１当量)を、撹拌しているＮ−Ｂｏｃ−プロピルジアミン、Ｎ−Ｂｏｃ−ブチルジアミンまたはＮ−Ｂｏｃ−ペンチルジアミン(１当量)およびＥｔ３Ｎ(２.５当量)のＤＣＭ(４０容量)溶液に添加した。反応を８時間加熱還流し、生成物(中間体Ｎｃ)を濾過により単離した。
【０２４６】
工程１ｄ
ジフェニルホスホリルアジド(１当量)を、撹拌している二酸または三酸(１当量)、Ｅｔ３Ｎ(２当量)およびＮ−Ｂｏｃ−プロピルジアミン、Ｎ−Ｂｏｃ−ブチルジアミンまたはＮ−Ｂｏｃ−ペンチルジアミンのＤＣＭ(４０容量)溶液に添加した。反応を８時間加熱還流した。生成物(中間体Ｎｄ)を冷却した反応混合物から濾過により単離するか、またはフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０２４７】
工程１ｅ
ジアミン(１当量)を、ビス−４−ニトロフェニルカーボネート(２当量)のＤＭＦ溶液に添加する。反応物を１−２時間撹拌し続け、Ｎ−Ｂｏｃ−プロピルジアミン、Ｎ−Ｂｏｃ−ブチルジアミンまたはＮ−Ｂｏｃ−ペンチルジアミンを添加し、反応を加熱する。完了後、反応を水でクエンチし、粗生成物(中間体Ｎｅ)を濾過により単離し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する。
【０２４８】
工程１ｆ
Ｎ−Ｂｏｃ−プロピルアミンメタンスルホネート、Ｎ−Ｂｏｃ−ブチルアミンメタンスルホネートまたはＮ−Ｂｏｃ−ペンチルアミンメタンスルホネート(２当量)を、撹拌しているジアミン(１当量)およびトリエチルアミン(aine)(２当量)のＤＭＦ溶液に添加する。完了後、反応を水でクエンチし、生成物(中間体Ｎｇ)を濾過またはＤＣＭでの抽出により、またはフラッシュカラムクロマトグラフィーにより単離する。
【０２４９】
中間体Ｎ(中間体Ｍから製造)
ジ−スルホニルクロライド(１当量)を、撹拌している中間体Ｍ(２当量)のＤＭＦ溶液に添加する。完了後、反応を水でクエンチし、生成物(中間体Ｎ)を濾過により、またはフラッシュカラムクロマトグラフィーより単離した。
【０２５０】
中間体Ｏ
中間体ＮをＤＣＭ(５容量)に溶解し、ＴＦＡ(２−５容量)を添加する。完了後、生成物(中間体Ｏ)を濃縮およびトルエン共沸により単離する。
【０２５１】
中間体Ｐ ５−[４−(５−アミノ−ペンチル)−ピペラジン−１−イル]−ペンチルアミン
工程１： (５−メタンスルホニルアミノ−ペンチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタンスルホニルクロライド(０.４mL、５.３mmol)を、撹拌しているＢｏｃ−アミノペンタノール(１.０ｇ、４.９mmol)およびＥｔ３Ｎ(１.６８mL、１５mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に添加する。反応をＲＴで１時間撹拌し続け、次いで、炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、有機相を５％クエン酸溶液で洗浄する。得られた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を粘性黄色油状物として得る。
【０２５２】
工程２： {５−[４−(５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンチル)−ピペラジン−１−イル]−ペンチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(５−メタンスルホニルアミノ−ペンチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５００mg、１.７mmolをＤＭＦ(１０mL)に溶解し、Ｅｔ３Ｎ(０.２８６mL、２.６mmol)およびピペラジン(７３mg、０.８５mmol)を添加する。反応を１００℃で４時間加熱し、次いで冷却しながら水でクエンチした。反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機部分を真空で濃縮し、真空下で濃縮して、表題化合物を固体として得る。
【０２５３】
工程３： ５−[４−(５−アミノ−ペンチル)−ピペラジン−１−イル]−ペンチルアミントリフルオロアセテート。
{５−[４−(５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンチル)−ピペラジン−１−イル]−ペンチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３２９mg、０.７２mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液を、トリフルオロ酢酸(１mL)で処理する。反応物をＲＴで４日間撹拌し続け、次いで溶媒を真空で除去する。物質を粗製のまま使用し、変換は５−[４−(５−アミノ−ペンチル)−ピペラジン−１−イル]−ペンチルアミンの製造に定量的であると仮定した。
【０２５４】
中間体Ｑ
【化３８】
２,４−ジクロロ−１,３,５−トリアジン(１５.５mg、０１０mmol)をＮ−メチル−２−ピロリドン(２mL)に溶解し、０℃に冷却する。中間体Ｈ(９０mg、０.２１mmol)のＮ−メチル−２−ピロリドン(１mL)溶液を反応混合物に添加し、一晩、ＲＴで撹拌する。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ Ｃ１８、０−１００％アセトニトリルの水溶液−０.１％ＴＦＡ)で精製する。次いで、アセトニトリルを透明フラクションから真空で除去し、得られた水性溶液をジクロロメタンおよびＮａＨＣＯ３(水性)に分配する。２層間に形成した固体を濾取し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る。(ＭＨ＋ ９４６.４)
【０２５５】
中間体Ｒ
【化３９】
中間体Ｒは、Rankovic, Zoran;Cai, Jiaqiang;Cumming, Iainの製造法を使用して製造する。骨粗鬆症およびアテローム性動脈硬化症の処置のための２−シアノ−１,３,５−トリアジン−４,６−ジアミン誘導体の製造。(ＷＯ２００５／０１１７０３Ａ１、６頁)。
【０２５６】
中間体Ｓ
【化４０】
これらの中間体を、中間体Ｒと２当量の(４アミノ−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを６０℃で１時間、Ｎ−メチル−２−ピロリドン中で反応させ、その後４Ｍ ＨＣｌ(ジオキサン中)を添加し、一晩撹拌することにより製造する。慣用法での精製により、必要なトリアジンジアミン生成物を得る。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
〔式中、Ｍ、Ｍ１およびＭ２は独立して
【化２】
であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基、４から１４員ヘテロ環式基、４から１４員ヘテロ環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、およびＣ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルから選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＲ１４で置換されているＣ３−Ｃ１４−員ヘテロ環式基を形成するか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＲ１４で置換されているＣ３−Ｃ１４−員ヘテロ環式基を形成し；
Ｌ、Ｌ１およびＬ２は、独立して：
【化３】
から選択され；
Ｒ６、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲｘは、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基、４から１４員ヘテロ環式基、４から１４員ヘテロ環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、およびＣ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルから選択されるか、または
Ｒ５は、Ｘ１がＣ０−Ｃ８−アルキレン、Ｏ、−ＮＲ７−またはＳであるとき、それが結合している窒素原子と共に、Ａと一緒になって、４から１４員ヘテロ環式基を形成するか、または
Ｒ５ａは、Ｘ２がＣ０−Ｃ８−アルキレン、Ｏ、−ＮＲ７−またはＳであるとき、それが結合している窒素原子と共に、Ａと一緒になって、４から１４員ヘテロ環式基を形成するか、または
Ｒ５ｂは、ＸがＣ０−Ｃ８−アルキレン、Ｏ、−ＮＲ７−またはＳであるとき、それが結合している窒素原子と共に、Ａと一緒になって、４から１４員ヘテロ環式基を形成し；
Ｗ、Ｗ１およびＷ２は、独立して、Ｃ０−Ｃ８−アルキレンから選択され；
Ｘ、Ｘ１およびＸ２は、独立して、Ｃ０−Ｃ８−アルキレン、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ７−、−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)−、ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ８−、−ＮＲ８ＳＯ２−、−ＮＲ７(ＳＯ２)ＮＲ８−、−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−、−(Ｃ＝Ｓ)ＮＲ７−、−(Ｃ＝ＮＲ７)ＮＲ８−、−(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−、−(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、−(ＳＯ２)(Ｃ０−Ｃ８−アルキレン)−、−(ＳＯ２)ＮＲ８−および−(ＳＯ２)ＮＲ７−Ｚ−(ＳＯ２)ＮＲ８−から選択され；
Ｙ、Ｙ１およびＹ２は、独立して、−Ｃ０−Ｃ８−アルキレン−であり；
ＺはＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
ここで、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２およびＺは、所望により、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基、Ｃ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４から１４員ヘテロ環式基、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４から１４員ヘテロ環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、およびＣ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されており；
Ａは、所望により−Ｙ−Ｘ−Ｗ−ＮＲ５ｂ−Ｌ−Ｍで置換されているＣ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基、所望により−Ｙ−Ｘ−Ｗ−ＮＲ５ｂ−Ｌ−Ｍで置換されているＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、所望により−Ｙ−Ｘ−Ｗ−ＮＲ５ｂ−Ｌ−Ｍで置換されている４から１４員ヘテロ環式基、窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子から選択され、ここで、窒素は、−Ｙ−Ｘ−Ｗ−ＮＲ５ｂ−Ｌ−Ｍ、所望により−Ｙ−Ｘ−Ｗ−ＮＲ５ｂ−Ｌ−Ｍで置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよく(ただし、Ｒ５およびＲ５ａがＡを有する４から１４員ヘテロ環式基を形成しないならば、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２がＣ０−Ｃ８−アルキレンであるとき、Ａが−Ｙ−Ｘ−Ｗ−ＮＲ５ｂ−Ｌ−Ｍで置換されていない限り、ＡはＣ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、Ｏ、Ｃ＝ＯまたはＣ１−Ｃ８−アルキル基ではなく)；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、所望によりＣ７−Ｃ１０−アラルキルで置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルおよび５から１４員ヘテロ環式基；独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基が、５から１４員ヘテロ環式基を形成するために基Ｗ、Ｗ１、Ｗ２、Ｙ、Ｙ２、またはＹ２上の炭素原子と結合できる方法で、Ｒ７およびＲ８から選択され；
Ｔは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、Ｃ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基、およびＣ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルから選択され；
ここで、各Ｃ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基および各４から１４員ヘテロ環式基は、特記されない限り、独立して、そして所望により、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、所望によりヒドロキシルで置換されている、ヒドロキシＣ１−Ｃ８−アルコキシ、(Ｃ０−Ｃ４−アルキレン)ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、(Ｃ０−Ｃ４−アルキレン)Ｎ＝Ｃ(ＮＲ１１Ｒ１２)２、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４−アルキレン)−Ｎ＝Ｃ(ＮＲ１１Ｒ１２)２、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４−アルキレン)−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ６−Ｃ１０−アラルコキシ、Ｃ７−Ｃ１０−アラルキル、ＳＨ、Ｓ(Ｃ１−Ｃ８−アルキレン)、ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ８−アルキレン)ＳＯ(Ｃ１−Ｃ８−アルキレン)、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１５で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｒ１６、Ｒ１６で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ(Ｃ１−Ｃ８−アルキレン)−ＮＲ１１Ｃ(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−(Ｃ０−Ｃ４−アルキレン)−Ｒ１５、シアノ、オキソ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ(ヒドロキシ)Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよび所望によりアミノカルボニルで置換されているＣ１−Ｃ８−アルコキシから選択される１個以上の基で置換されており、ここで、Ｒ１５は、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ８−ハロアルキルで置換されているＣ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基であり、Ｒ１６は、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ８−ハロアルキルで置換されている３から１４員ヘテロ環式基であり、
そして、各アルキレン基は、特記されない限り、所望により、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｒ１５、Ｒ１５で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｒ１６またはＲ１６で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されており；そして
Ｒ１４はＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＯＨ、Ｃ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、およびＯ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルから選択される。〕
の化合物またはそれらの立体異性体、または溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｍ、Ｍ１およびＭ２が独立して
【化４】
であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボキシから選択され；
Ｌ、Ｌ１およびＬ２が独立して：
【化５】
から選択され；
Ｒ５、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが独立してＨ、およびＣ１−Ｃ８−アルキルから選択されるか、または
Ｒ５が、Ｘ１がＣ０−Ｃ８−アルキレン、Ｏ、−ＮＲ７−、またはＳであるとき、それが結合している窒素原子と共に、Ａと一緒になって、４から１４員ヘテロ環式基を形成するか、または
Ｒ５ａが、Ｘ２がＣ０−Ｃ８−アルキレン、Ｏ、−ＮＲ７−、またはＳであるとき、それが結合している窒素原子と共に、Ａと一緒になって、４から１４員ヘテロ環式基を形成するか、または
Ｒ５ｂが、ＸがＣ０−Ｃ８−アルキレン、Ｏ、−ＮＲ７−、またはＳであるとき、それが結合している窒素原子と共に、Ａと一緒になって、４から１４員ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ６がＨ、およびＣ１−Ｃ８−アルキルから選択され；
Ｗ、Ｗ１およびＷ２が、Ｃ０−Ｃ８−アルキレンから選択され；
Ｘ、Ｘ１およびＸ２が、Ｃ０−Ｃ８−アルキレン、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ７−、−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ８−、−ＮＲ８ＳＯ２−、−ＮＲ７(ＳＯ２)ＮＲ８−、−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−、(Ｃ＝Ｓ)ＮＲ７−、−(Ｃ＝ＮＲ７)ＮＲ８−、−(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−、−(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、−(ＳＯ２)(Ｃ０−Ｃ８−アルキレン)−、(ＳＯ２)ＮＲ８−および−(ＳＯ２)ＮＲ７−Ｚ−(ＳＯ２)ＮＲ８−から選択され；
Ｙ、Ｙ１およびＹ２が、−Ｃ０−Ｃ８−アルキレン−であり；
Ｚが、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンであり；
ここで、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、およびＺが、所望により、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基、Ｃ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４から１４員ヘテロ環式基、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４から１４員ヘテロ環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、およびＣ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されており；
Ａが、Ｃ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、４から１４員ヘテロ環式基、窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、ここで、窒素は、−Ｙ−Ｘ−Ｗ−ＮＲ５ｂ−Ｌ−Ｍ、所望により−Ｙ−Ｘ−Ｗ−ＮＲ５ｂ−Ｌ−Ｍで置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよい。ただし、Ｒ５およびＲ５ａがＡを含む４から１４員ヘテロ環式基を形成しないならば、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２がＣ０−Ｃ８−アルキレンであるとき、Ａが−Ｙ−Ｘ−Ｗ−ＮＲ５ｂ−Ｌ−Ｍでない限り、ＡはＣ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、Ｏ、Ｃ＝ＯまたはＣ１−Ｃ８−アルキル基ではなく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、所望によりＣ７−Ｃ１４−アラルキルで置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、５から１４員ヘテロ環式基、ならびに独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基が５から１４員ヘテロ環式基を形成する基ＷまたはＹの炭素原子と結合できる方法でＲ７およびＲ８から選択され；そして
ＴがＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、Ｃ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基、およびＣ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルから選択される、
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはそれらの互変異性体、または立体異性体、または薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｍ、Ｍ１およびＭ２が
【化６】
であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６がＨであり；
Ｌ、Ｌ１およびＬ２が独立して：
【化７】
から選択され；
ＡがＣ３−Ｃ１５−炭素環式基またであるか、窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、ここで該窒素は−Ｙ−Ｘ−Ｗ−ＮＲ５ｂ−Ｌ−Ｍで置換されており；
Ｗ、Ｗ１およびＷ２が、独立してＣ０−Ｃ８−アルキレンから選択され；
Ｘ、Ｘ１およびＸ２が、独立してＣ０−Ｃ８−アルキレン、−ＮＲ７−、−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−、ＮＲ８ＳＯ２−、−ＮＲ８(ＳＯ２)ＮＲ８−、−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−、(Ｃ＝Ｓ)ＮＲ７−、−(Ｃ＝ＮＲ７)ＮＲ７−、−(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−、−(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、−(ＳＯ２)(Ｃ０−Ｃ８−アルキレン)−、(ＳＯ２)ＮＲ１８−、−(ＳＯ２)ＮＲ８−Ｚ−(ＳＯ２)ＮＲ８−であるか、または、独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基が５から１４員ヘテロ環式基を形成するために基ＷまたはＹの炭素原子と結合できる方法でＲ７およびＲ８であり；
Ｒ７およびＲ８が、独立して、Ｈ、およびＣ１−Ｃ８−アルキルから選択され；
Ｙ、Ｙ１およびＹ２が、独立して、−(Ｃ０−Ｃ８−アルキレン)−から選択され；
ＺがＣ１−Ｃ２−アルキレンであり；そして
Ｔがハロゲンである、
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはそれらの互変異性体、または立体異性体、または薬学的に許容される塩。
【請求項４】
化合物が、式(Ｉａ)：
【化８】
〔式中、
Ａ２は
【化９】
から選択される。〕
の化合物である、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはそれらの互変異性体、または立体異性体、または薬学的に許容される塩。
【請求項５】
実施例のいずれか一つを参照して、実質的にここに記載の、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
医薬として使用するための、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
請求項１−５のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項８】
上皮性ナトリウムチャネルの遮断が仲介する疾患の処置用薬剤の製造における、請求項１−５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
炎症またはアレルギー状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用薬剤の製造における、請求項１−４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、呼吸器感染症、肺癌腫、口内乾燥、および乾性角結膜炎(keratoconjunctivitis sire)から選択される炎症またはアレルギー状態の処置用薬剤の製造における、請求項１−４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１−４のいずれかに記載の化合物と抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または鎮咳性医薬物質との組合せ。
【請求項１２】
式(Ｉ)：
【化１０】
〔式中、Ｍ１、Ｍ２、Ｌ１、Ｌ２、ＮＲ５、ＮＲ５ａ、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２およびＡは上記で定義の通りである。〕
の化合物の製造方法であって：
(ｉ) 式(IV)：
【化１１】
〔式中、Ｍ＊はＭ１またはＭ２であり；
Ｌ＊はＬ１またはＬ２であり；そして
Ｍ１、Ｍ２、Ｌ１、Ｌ２およびＴは上記で定義の通りである。〕
の化合物と、式(Ｖ)：
【化１２】
〔式中、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２およびＡは上記で定義の通りである。〕
の化合物を、所望により塩基、例えば、有機塩基の存在下；および有機溶媒、例えば、非プロトン性双極性溶媒中で反応させ；そして
(ii) 得られた式(Ｉ)の化合物を遊離または薬学的に許容される塩形態で回収する
工程を含む、方法。
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
〔式中、Ｍ、Ｍ１およびＭ２は独立して
【化２】
であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基、４から１４員ヘテロ環式基、４から１４員ヘテロ環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、およびＣ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルから選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＲ１４で置換されているＣ３−Ｃ１４−員ヘテロ環式基を形成するか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＲ１４で置換されているＣ３−Ｃ１４−員ヘテロ環式基を形成し；
Ｌ、Ｌ１およびＬ２は、独立して：
【化３】
から選択され；
Ｒ６、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲｘは、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基、４から１４員ヘテロ環式基、４から１４員ヘテロ環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、およびＣ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルから選択されるか、または
Ｒ５は、Ｘ１がＣ０−Ｃ８−アルキレン、Ｏ、−ＮＲ７−またはＳであるとき、それが結合している窒素原子と共に、Ａと一緒になって、４から１４員ヘテロ環式基を形成するか、または
Ｒ５ａは、Ｘ２がＣ０−Ｃ８−アルキレン、Ｏ、−ＮＲ７−またはＳであるとき、それが結合している窒素原子と共に、Ａと一緒になって、４から１４員ヘテロ環式基を形成するか、または
Ｒ５ｂは、ＸがＣ０−Ｃ８−アルキレン、Ｏ、−ＮＲ７−またはＳであるとき、それが結合している窒素原子と共に、Ａと一緒になって、４から１４員ヘテロ環式基を形成し；
Ｗ、Ｗ１およびＷ２は、独立して、Ｃ０−Ｃ８−アルキレンから選択され；
Ｘ、Ｘ１およびＸ２は、独立して、Ｃ０−Ｃ８−アルキレン、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ７−、−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)−、ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ８−、−ＮＲ８ＳＯ２−、−ＮＲ７(ＳＯ２)ＮＲ８−、−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−、−(Ｃ＝Ｓ)ＮＲ７−、−(Ｃ＝ＮＲ７)ＮＲ８−、−(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−、−(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、−(ＳＯ２)(Ｃ０−Ｃ８−アルキレン)−、−(ＳＯ２)ＮＲ８−および−(ＳＯ２)ＮＲ７−Ｚ−(ＳＯ２)ＮＲ８−から選択され；
Ｙ、Ｙ１およびＹ２は、独立して、−Ｃ０−Ｃ８−アルキレン−であり；
ＺはＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
ここで、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２およびＺは、所望により、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基、Ｃ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４から１４員ヘテロ環式基、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４から１４員ヘテロ環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、およびＣ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されており；
Ａは、所望により−Ｙ−Ｘ−Ｗ−ＮＲ５ｂ−Ｌ−Ｍで置換されているＣ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基、所望により−Ｙ−Ｘ−Ｗ−ＮＲ５ｂ−Ｌ−Ｍで置換されているＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、所望により−Ｙ−Ｘ−Ｗ−ＮＲ５ｂ−Ｌ−Ｍで置換されている４から１４員ヘテロ環式基、窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子から選択され、ここで、窒素は、−Ｙ−Ｘ−Ｗ−ＮＲ５ｂ−Ｌ−Ｍ、所望により−Ｙ−Ｘ−Ｗ−ＮＲ５ｂ−Ｌ−Ｍで置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよく(ただし、Ｒ５およびＲ５ａがＡを有する４から１４員ヘテロ環式基を形成しないならば、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２がＣ０−Ｃ８−アルキレンであるとき、Ａが−Ｙ−Ｘ−Ｗ−ＮＲ５ｂ−Ｌ−Ｍで置換されていない限り、ＡはＣ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、Ｏ、Ｃ＝ＯまたはＣ１−Ｃ８−アルキル基ではなく)；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、所望によりＣ７−Ｃ１０−アラルキルで置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルおよび５から１４員ヘテロ環式基；独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基が、５から１４員ヘテロ環式基を形成するために基Ｗ、Ｗ１、Ｗ２、Ｙ、Ｙ２、またはＹ２上の炭素原子と結合できる方法で、Ｒ７およびＲ８から選択され；
Ｔは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、Ｃ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基、およびＣ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルから選択され；
ここで、各Ｃ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基および各４から１４員ヘテロ環式基は、特記されない限り、独立して、そして所望により、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、所望によりヒドロキシルで置換されている、ヒドロキシＣ１−Ｃ８−アルコキシ、(Ｃ０−Ｃ４−アルキレン)ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、(Ｃ０−Ｃ４−アルキレン)Ｎ＝Ｃ(ＮＲ１１Ｒ１２)２、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４−アルキレン)−Ｎ＝Ｃ(ＮＲ１１Ｒ１２)２、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４−アルキレン)−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ６−Ｃ１０−アラルコキシ、Ｃ７−Ｃ１０−アラルキル、ＳＨ、Ｓ(Ｃ１−Ｃ８−アルキレン)、ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ８−アルキレン)ＳＯ(Ｃ１−Ｃ８−アルキレン)、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１５で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｒ１６、Ｒ１６で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ(Ｃ１−Ｃ８−アルキレン)−ＮＲ１１Ｃ(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−(Ｃ０−Ｃ４−アルキレン)−Ｒ１５、シアノ、オキソ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ(ヒドロキシ)Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよび所望によりアミノカルボニルで置換されているＣ１−Ｃ８−アルコキシから選択される１個以上の基で置換されており、ここで、Ｒ１５は、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ８−ハロアルキルで置換されているＣ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基であり、Ｒ１６は、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ８−ハロアルキルで置換されている３から１４員ヘテロ環式基であり、
そして、各アルキレン基は、特記されない限り、所望により、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｒ１５、Ｒ１５で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｒ１６またはＲ１６で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されており；そして
Ｒ１４はＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＯＨ、Ｃ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、およびＯ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルから選択される。〕
の化合物またはそれらの立体異性体、または溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｍ、Ｍ１およびＭ２が独立して
【化４】
であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボキシから選択され；
Ｌ、Ｌ１およびＬ２が独立して：
【化５】
から選択され；
Ｒ５、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが独立してＨ、およびＣ１−Ｃ８−アルキルから選択されるか、または
Ｒ５が、Ｘ１がＣ０−Ｃ８−アルキレン、Ｏ、−ＮＲ７−、またはＳであるとき、それが結合している窒素原子と共に、Ａと一緒になって、４から１４員ヘテロ環式基を形成するか、または
Ｒ５ａが、Ｘ２がＣ０−Ｃ８−アルキレン、Ｏ、−ＮＲ７−、またはＳであるとき、それが結合している窒素原子と共に、Ａと一緒になって、４から１４員ヘテロ環式基を形成するか、または
Ｒ５ｂが、ＸがＣ０−Ｃ８−アルキレン、Ｏ、−ＮＲ７−、またはＳであるとき、それが結合している窒素原子と共に、Ａと一緒になって、４から１４員ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ６がＨ、およびＣ１−Ｃ８−アルキルから選択され；
Ｗ、Ｗ１およびＷ２が、Ｃ０−Ｃ８−アルキレンから選択され；
Ｘ、Ｘ１およびＸ２が、Ｃ０−Ｃ８−アルキレン、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ７−、−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ８−、−ＮＲ８ＳＯ２−、−ＮＲ７(ＳＯ２)ＮＲ８−、−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−、(Ｃ＝Ｓ)ＮＲ７−、−(Ｃ＝ＮＲ７)ＮＲ８−、−(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−、−(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、−(ＳＯ２)(Ｃ０−Ｃ８−アルキレン)−、(ＳＯ２)ＮＲ８−および−(ＳＯ２)ＮＲ７−Ｚ−(ＳＯ２)ＮＲ８−から選択され；
Ｙ、Ｙ１およびＹ２が、−Ｃ０−Ｃ８−アルキレン−であり；
Ｚが、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンであり；
ここで、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、およびＺが、所望により、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基、Ｃ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４から１４員ヘテロ環式基、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４から１４員ヘテロ環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、およびＣ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されており；
Ａが、Ｃ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、４から１４員ヘテロ環式基、窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、ここで、窒素は、−Ｙ−Ｘ−Ｗ−ＮＲ５ｂ−Ｌ−Ｍ、所望により−Ｙ−Ｘ−Ｗ−ＮＲ５ｂ−Ｌ−Ｍで置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよい。ただし、Ｒ５およびＲ５ａがＡを含む４から１４員ヘテロ環式基を形成しないならば、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２がＣ０−Ｃ８−アルキレンであるとき、Ａが−Ｙ−Ｘ−Ｗ−ＮＲ５ｂ−Ｌ−Ｍでない限り、ＡはＣ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、Ｏ、Ｃ＝ＯまたはＣ１−Ｃ８−アルキル基ではなく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、所望によりＣ７−Ｃ１４−アラルキルで置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、５から１４員ヘテロ環式基、ならびに独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基が５から１４員ヘテロ環式基を形成する基ＷまたはＹの炭素原子と結合できる方法でＲ７およびＲ８から選択され；そして
ＴがＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、Ｃ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基、およびＣ６−Ｃ１５−員芳香族性炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルから選択される、
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはそれらの互変異性体、または立体異性体、または薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｍ、Ｍ１およびＭ２が
【化６】
であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６がＨであり；
Ｌ、Ｌ１およびＬ２が独立して：
【化７】
から選択され；
ＡがＣ３−Ｃ１５−炭素環式基またであるか、窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、ここで該窒素は−Ｙ−Ｘ−Ｗ−ＮＲ５ｂ−Ｌ−Ｍで置換されており；
Ｗ、Ｗ１およびＷ２が、独立してＣ０−Ｃ８−アルキレンから選択され；
Ｘ、Ｘ１およびＸ２が、独立してＣ０−Ｃ８−アルキレン、−ＮＲ７−、−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−、ＮＲ８ＳＯ２−、−ＮＲ８(ＳＯ２)ＮＲ８−、−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−、(Ｃ＝Ｓ)ＮＲ７−、−(Ｃ＝ＮＲ７)ＮＲ７−、−(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−、−(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、−(ＳＯ２)(Ｃ０−Ｃ８−アルキレン)−、(ＳＯ２)ＮＲ１８−、−(ＳＯ２)ＮＲ８−Ｚ−(ＳＯ２)ＮＲ８−であるか、または、独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基が５から１４員ヘテロ環式基を形成するために基ＷまたはＹの炭素原子と結合できる方法でＲ７およびＲ８であり；
Ｒ７およびＲ８が、独立して、Ｈ、およびＣ１−Ｃ８−アルキルから選択され；
Ｙ、Ｙ１およびＹ２が、独立して、−(Ｃ０−Ｃ８−アルキレン)−から選択され；
ＺがＣ１−Ｃ２−アルキレンであり；そして
Ｔがハロゲンである、
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはそれらの互変異性体、または立体異性体、または薬学的に許容される塩。
【請求項４】
化合物が、式(Ｉａ)：
【化８】
〔式中、
Ａ２は
【化９】
から選択される。〕
の化合物である、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはそれらの互変異性体、または立体異性体、または薬学的に許容される塩。
【請求項５】
実施例のいずれか一つを参照して、実質的にここに記載の、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
医薬として使用するための、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
請求項１−５のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項８】
上皮性ナトリウムチャネルの遮断が仲介する疾患の処置用薬剤の製造における、請求項１−５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
炎症またはアレルギー状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用薬剤の製造における、請求項１−４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、呼吸器感染症、肺癌腫、口内乾燥、および乾性角結膜炎(keratoconjunctivitis sire)から選択される炎症またはアレルギー状態の処置用薬剤の製造における、請求項１−４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１−４のいずれかに記載の化合物と抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または鎮咳性医薬物質との組合せ。
【請求項１２】
式(Ｉ)：
【化１０】
〔式中、Ｍ１、Ｍ２、Ｌ１、Ｌ２、ＮＲ５、ＮＲ５ａ、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２およびＡは上記で定義の通りである。〕
の化合物の製造方法であって：
(ｉ) 式(IV)：
【化１１】
〔式中、Ｍ＊はＭ１またはＭ２であり；
Ｌ＊はＬ１またはＬ２であり；そして
Ｍ１、Ｍ２、Ｌ１、Ｌ２およびＴは上記で定義の通りである。〕
の化合物と、式(Ｖ)：
【化１２】
〔式中、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２およびＡは上記で定義の通りである。〕
の化合物を、所望により塩基、例えば、有機塩基の存在下；および有機溶媒、例えば、非プロトン性双極性溶媒中で反応させ；そして
(ii) 得られた式(Ｉ)の化合物を遊離または薬学的に許容される塩形態で回収する
工程を含む、方法。
【公表番号】特表２００９−５２０７２８（Ｐ２００９−５２０７２８Ａ）
【公表日】平成２１年５月２８日（２００９．５．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４６２４９（Ｐ２００８−５４６２４９）
【出願日】平成１８年１２月２０日（２００６．１２．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０１２３１４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７１３９６
【国際公開日】平成１９年６月２８日（２００７．６．２８）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年５月２８日（２００９．５．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月２０日（２００６．１２．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０１２３１４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７１３９６
【国際公開日】平成１９年６月２８日（２００７．６．２８）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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