炭水化物分解酵素阻害剤の胃内滞留型徐放性製剤
【課題】 本発明は、炭水化物分解酵素阻害剤の持続的な効果発現を目的として、炭水化物分解酵素阻害剤を胃内で持続的に放出することができ、十分な胃内滞留時間を有する服用しやすい大きさの炭水化物分解酵素阻害剤製剤であって、しかも工業的に製造しやすいものを提供することを課題とする。
【解決手段】 炭水化物分解酵素阻害剤を含む薬物放出層に加え、胃内においては高い機械的強度に基づく十分な滞留性を示し、かつ腸管内においては良好な崩壊性を示す胃内滞留層を含むことを特徴とする炭水化物分解酵素阻害剤胃内滞留製剤。
【解決手段】 炭水化物分解酵素阻害剤を含む薬物放出層に加え、胃内においては高い機械的強度に基づく十分な滞留性を示し、かつ腸管内においては良好な崩壊性を示す胃内滞留層を含むことを特徴とする炭水化物分解酵素阻害剤胃内滞留製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炭水化物分解酵素阻害剤の徐放性製剤に関するものである。さらに詳しく述べれば、本発明は、炭水化物分解酵素阻害剤を胃内で持続的に放出することにより，炭水化物分解酵素阻害剤の作用部位である小腸上部へ持続的に炭水化物分解酵素阻害剤を送達する投与剤形に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
アカルボース、ボグリボース、ミグリトール等のα−グルコシダーゼ阻害剤などの炭水化物分解酵素阻害剤は、腸管において二糖類から単糖類への分解を担う二糖類水解酵素（α-グルコシダーゼ）を阻害し、糖質の消化・吸収を遅延させることにより食後の過血糖を改善する。
【０００３】
α-グルコシダーゼ阻害剤は、通常、毎食直前に服用する薬剤であり、患者にとってこの煩雑な服用がコンプライアンス低下の原因の一つとなっている。
また、α-グルコシダーゼ阻害剤が、十分な血糖上昇抑制効果を発揮するには、消化管内でα-グルコシダーゼと接触する必要があるため、長時間消化管内に滞留してα-グルコシダーゼ阻害剤を放出し続ける製剤が好ましい。このような目的に適合する製剤として、粘膜付着型、特殊形状型、膨潤型及び浮遊型等の胃内滞留製剤が開発されている。
【０００４】
粘膜付着型胃内滞留製剤は、製剤中に粘膜付着性物質を含有させることにより、製剤を胃粘膜に付着させ、胃内滞留時間を延長させるものである。しかしながら、この製剤は運動が活発な胃壁に付着しにくく、また粘膜の代謝回転により粘膜からはがれやすいため、十分な胃内滞留時間が得られない。さらに胃粘膜に対する刺激性が懸念される等、安全性に問題がある。
【０００５】
特殊形状型胃内滞留製剤は、特定の温度又はｐＨ等の胃内環境のもとで伸長、伸展することにより、交叉棒状又は風車状等の胃内に保持される特殊な形状をとるように設計された製剤である。しかしながら、その特殊な形状のため、製造が困難であり、しかも胃粘膜を傷つけたり食物の通過を妨げたりするおそれがある。
【０００６】
膨潤型胃内滞留製剤は、水と接触すると膨潤する基剤を用いて、製剤を、幽門を通過しにくい大きさとすることにより、胃内滞留時間を延長させようとするものである。
【０００７】
しかしながら、膨潤型の胃内滞留製剤は、幽門の通過を製剤の大型化により阻止しようとするものであり、その大型化を製剤の膨潤化により達成しようとするものである。したがって、本質的に胃の収縮等の機械的運動に抵抗するのに必要な強度を欠いているため、膨潤した製剤は浸食され小型化しやすい。さらに、薬物の放出が製剤の浸食によって制御されていることから、浸食されにくい製剤とすれば薬物放出を制御するのが難しくなり、浸食されやすい製剤とすれば小型化して容易に胃から排出されてしまう。このように、膨潤型胃内滞留製剤は、他の胃内滞留製剤よりも大きくなり、服用しづらいという欠点を有する。
【０００８】
最近、キサンタンガム、グアーガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール及びアラビアゴムから選択される基剤を含有する膨潤層と薬物層との二層構造とすることにより、薬物放出性と膨潤性とを独立して制御できる膨潤型胃内滞留製剤が報告された（特許文献１参照）。しかしながら、本発明者らがこの製剤を検討したところ、膨潤後の機械的強度が低いため浸食されやすく、服用しやすい大きさとすれば胃内滞留時間が不十分となり、十分な胃内滞留時間を有する製剤とすれば服用しづらくなるという従来の問題が解決されていないものであった。
【０００９】
また、胃液と接触すると膨潤するポリマーマトリックスの一部を、ポリエチレン、ポリスチレン、エチレン−ビニルアセテートコポリマー類、ポリカプロラクトン等の不溶性物質から調製されるバンドで取り囲みポリマーマトリックスの一部が膨潤することを防ぐことにより、胃の収縮に耐え、胃から製剤を遅延排出するのに十分な剛性（機械的強度）を有する製剤が報告されている（特許文献２参照）。しかしながら、ポリマーマトリックスの一部をバンドで取り囲むには複雑な操作が必要であり、このような製剤を工業的に製造することは困難である。
【００１０】
浮遊型胃内滞留製剤は、製剤を胃内で浮遊させることにより胃内滞留時間を延長させるものである。しかしながら、この製剤は、経口投与されてから浮遊するまで時間がかかるため、胃内で浮遊する前に胃から排出されてしまうことがある。
【００１１】
この問題を解決するため、低嵩密度の医薬品添加剤から構成される層（浮遊層）と薬物放出制御層との二層構造の浮遊型胃内滞留製剤が提案された（特許文献２参照）。この製剤の浮遊層は、エチルセルロース等の低密度の嵩高いセルロース誘導体を含むものであり、十分な胃内滞留時間を示す。しかし、体内ではほとんど浸食されないため、消化管を傷つけるなどの問題を引き起こす可能性がある。また、そのままの形状で糞便中に排泄されることから、患者に不安を与えるおそれがある。
【００１２】
炭水化物分解酵素阻害剤を含有する胃内滞留製剤としては、ポリグリセリン脂肪酸エステル及び／又は脂質よりなるマトリックスを含有する製剤（特許文献３）や、架橋されたアクリル酸系ポリマーを含有する製剤（特許文献４）などの粘膜付着型のものが報告されている。
【特許文献１】特開２００５−１３２８０３号公報
【特許文献２】ＷＯ９９／０７３４２号パンフレット
【特許文献３】ＷＯ９９／１００１０号パンフレット
【特許文献４】特開２００１−２５６７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、炭水化物分解酵素阻害剤を持続的に放出することができる服用しやすい大きさの炭水化物分解酵素阻害剤製剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、鋭意検討を行ったところ、同じ大きさの製剤では機械的強度が低いものほど胃排出されやすいことを見出し、胃内においては高い機械強度に基づく十分な滞留性を示し、かつ腸管内においては良好な崩壊性を示すというこれまでのどの型にも属しない胃内滞留層を用いることにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成させた。
【００１５】
すなわち、本発明の要旨は、胃内滞留層及び薬物として炭水化物分解酵素阻害剤を含有する薬物放出層を有する胃内滞留製剤であって、胃内滞留層が酸性媒体中よりも弱酸性乃至弱アルカリ性の媒体中で高い溶解性又は膨潤性を示す高分子基剤を含むものであることを特徴とする製剤、に存する。
【発明の効果】
【００１６】
本発明に係る胃内滞留製剤は、胃内に長時間滞留し炭水化物分解酵素阻害剤を放出し続けることから、炭水化物分解酵素阻害剤の薬効を持続的に発現させることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明に係る胃内滞留型の炭水化物分解酵素阻害剤含有製剤は、胃内滞留層及び薬物放出層を有し、その胃内滞留層が胃内では崩壊せず、腸管内では崩壊することを特徴とするものである。
【００１８】
本明細書において、「胃内では崩壊せず」とは、胃液や胃の収縮運動によって浸食されず安定な形状を保持することを意味する。胃内で崩壊しない胃内滞留層を有する製剤としては、例えば、第１４改正日本薬局方（以下「日局」という。）溶出試験法のパドル法の条件で、第１液中、２００ｒｐｍ、３７℃で１５時間攪拌した後の胃内滞留層の最短径（以下、「短径」という。）が幽門を通過しにくい７ｍｍ以上、好ましくは８ｍｍ以上である製剤が挙げられる。
【００１９】
胃内では、胃液による浸食に加え胃の収縮運動等の機械的な作用も受けることから、製剤が機械的強度を有するのが好ましい。機械的強度を有する製剤としては、例えば、胃内で受ける機械的作用を模した試験に付してもその形状を保持することができる製剤、例えば５０ｍＬ容（３０ｘ１１５ｍｍ）のコニカルチューブに、外径約４〜５ｍｍのガラスビーズ（５０ｇ）及び日局１液（３０ｍＬ）を入れ、チューブを横向きに設置し、日局１液（３０ｍＬ）を２．５時間ごとに交換しながら、３７℃で１０時間、２００ｒｐｍで旋回させた後、厚さ１ｍｍになるまで毎分６０ｍｍで圧縮したときの最大荷重が５０００ｇ以上である製剤が挙げられる。最大荷重が５０００ｇ未満の製剤は、胃排泄され易く、さらに浸食を受けやすいため、幽門を通過できる大きさにまで小型化するおそれがある。したがって、最大荷重が１００００ｇ以上である製剤が好ましい。試験後の製剤の短径は、幽門を通過しにくい７ｍｍ以上、特に８ｍｍ以上であるのが好ましい。
【００２０】
「腸管内で崩壊する」とは、胃内滞留層が腸液中で速やかに崩壊することを意味する。腸管内で崩壊する胃内滞留層としては、例えば、上述した日局溶出試験のパドル法の条件において第１液中で攪拌処理した製剤を引き上げた後、第２液中、２００ｒｐｍ、３７℃で９時間攪拌した後の胃内滞留層の最長径（以下、「長径」という。）が６ｍｍ以下である製剤が挙げられる。試験後の胃内滞留層の長径が短い製剤ほど崩壊性が高いといえるので、長径が４ｍｍ以下、特に２ｍｍ以下の製剤が好ましく、胃内滞留層が完全に崩壊する製剤が最も好ましい。
【００２１】
胃内滞留製剤の胃内滞留層は、胃液（ｐＨ１〜３）のような酸性媒体中よりも、腸液（ｐＨ５〜８）のような弱酸性乃至弱アルカリ性の媒体中で高い溶解性又は膨潤性を示す高分子基剤（以下「ｐＨ依存型高分子基剤」という。）を含むものであり、これにより胃内では崩壊せず、腸管内で崩壊する製剤とすることができる。
【００２２】
ｐＨ依存型高分子基剤としては、腸溶性基剤や、カルボキシメチルセルロース類、ポリアクリル酸類及びカルボキシル基若しくはスルホ基を有する多糖類よりなる群から選ばれた高分子基剤（以下「酸性官能基含有高分子基剤」）が挙げられる。
【００２３】
腸溶性基剤としては、腸溶性製剤に常用されているｐＨ５．５以上の水溶液中で溶解又は膨潤する基剤であれば任意であり、例えば、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートサクシネート、メチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートトリメリテート及びカルボキシメチルエチルセルロース等の腸溶性セルロース誘導体；メタクリル酸メチル−メタクリル酸共重合体、スチレン−アクリル酸共重合体、アクリル酸メチル−メタクリル酸−アクリル酸オクチル共重合体、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（オイドラギットＬ１００‐５５、オイドラギットＬ３０Ｄ‐５５；商標）、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸共重合体（オイドラギットＦＳ３０Ｄ；商標）及びメタクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体（オイドラギットＬ１００、オイドラギットＳ１００；商標）等の腸溶性アクリル酸系共重合体；ポリビニルブチレートフタレート及びポリビニルアセトアセタールフタレート等の腸溶性ポリビニル誘導体；ビニルアセテートマレイン酸無水物共重合体、ビニルブチルエーテルマレイン酸無水物共重合体及びスチレンマレイン酸モノエステル共重合体等の腸溶性マレイン酸−ビニル系共重合体などが挙げられる。これらのうち、腸溶性セルロース誘導体又は腸溶性アクリル酸系共重合体が好ましい。腸溶性基剤は、１種類を単独で用いても、２種類以上を任意の比率で混合して用いてもよい。
【００２４】
カルボキシメチルセルロース類としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム等が挙げられる。ポリアクリル酸類としては、例えば、カルボキシビニルポリマー、ポリカルボフィルカルシウム等が挙げられる。カルボキシル基又はスルホ基を有する多糖類としては、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウム、アルギン酸、キサンタンガム、ジェランガム、ヒアルロン酸、カラギーナン、コンドロイチン硫酸及び硫酸デキストラン等が挙げられる。これらのうち、カルボキシメチルセルロース類又はポリアクリル酸類が好ましい。酸性官能基含有高分子基剤は、１種類を単独で用いても、２種類以上を任意の比率で混合して用いてもよく、さらに腸溶性基剤と混合してもよい。
【００２５】
ｐＨ依存型高分子基剤の溶解性又は膨潤性が高いと、胃内滞留製剤が崩壊しやすくなることがある。この傾向は、基剤に酸性官能基含有高分子基剤を用いたときにより多く見られる。このようなときには、水中において適度な強度を示す疎水性基剤を含ませることにより、胃内では形状を保持し、腸管内では崩壊性を示す胃内滞留製剤とすることができる。このような疎水性基剤としては、例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース等のセルロース誘導体；アクリル酸エチル‐メタクリル酸メチル共重合体（オイドラギットＮＥ；商標）及びアクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（オイドラギットＲＬ、オイドラギットＲＳ；商標）等のアクリル酸系共重合体；エチレン−酢酸ビニル共重合体、酢酸ビニル樹脂等のポリビニル誘導体；硬化油、鯨ロウ、蜜蝋、カルナバロウ、ラノリン及びカカオ脂等の油脂類；カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキン酸及びベヘン酸等の高級脂肪酸；高級脂肪酸アルキルエステル、（ポリ）グリセリン脂肪酸エステル、高級脂肪酸ソルビタン、高級脂肪酸ポリエチレングリコール及びショ糖脂肪酸エステル等の高級脂肪酸エステル；ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール及びベヘニルアルコール等の高級アルコール類；ポリエチレン、ポリスチレン、ポリイソブチレン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；ポリカプロラクトン；ポリ乳酸；ポリグリコール酸；ポリアミド類などが挙げられる。また、高級脂肪酸アルキルエステルとしては、例えば、ミリスチン酸ミリスチル、パルミチン酸セチル、ステアリン酸コレステリル及びモノステアリン酸バチル等が挙げられる。（ポリ）グリセリン脂肪酸エステルとしては、例えば、ミリスチン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸ジグリセリル、モノステアリン酸テトラグリセリル、トリステアリン酸テトラグリセリル、ペンタステアリン酸テトラグリセリル、モノステアリン酸ヘキサグリセリル、トリステアリン酸ヘキサグリセリル、テトラベヘン酸ヘキサグリセリル、モノステアリン酸デカグリセリル、ジステアリン酸デカグリセリル、トリステアリン酸デカグリセリル、ペンタステアリン酸デカグリセリル、ペンタヒドロキシステアリン酸デカグリセリル、ヘプタステアリン酸デカグリセリル、デカステアリン酸デカグリセリルが挙げられる。高級脂肪酸ソルビタンとしては、例えば、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン等が挙げられる。高級脂肪酸ポリエチレングリコールとしては、例えば、モノステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ジステアリン酸エチレングリコール、ステアリン酸ジエチレングリコール及びジステアリン酸ポリエチレングリコール等が挙げられる。ショ糖高級脂肪酸エステルとしては、例えば、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ベヘニン酸エステル及びショ糖エルカ酸エステルが挙げられる。これらのうち、セルロース誘導体又は油脂類が好ましい。疎水性基剤は、１種類を単独で用いても、２種類以上を任意の比率で混合して用いてもよい。
【００２６】
ｐＨ依存型高分子基剤と疎水性基剤との比率は、それぞれに用いる基剤に応じてヒトでの滞留時間が１２時間以上、好ましくは１２〜２４時間となり、かつ腸管内で速やかに崩壊するように定めればよい。胃内滞留層のｐＨ依存型高分子基剤１重量部に対する疎水性基剤は、通常０〜４０重量部であり、０〜３０重量部、特に０〜２０重量部が好ましい。
【００２７】
また、酸性官能基含有高分子基剤と疎水性基剤との比率は、それぞれに用いる基剤に応じてヒトでの滞留時間が１２時間以上、好ましくは１２〜２４時間となり、かつ腸管内で速やかに崩壊するように定めればよい。胃内滞留層の酸性官能基含有高分子基剤１重量部に対する疎水性基剤は、通常１〜４０重量部であり、２〜３０重量部、特に５〜２０重量部が好ましい。
【００２８】
胃内滞留層に、ｐＨ依存型高分子基剤及び必要な疎水性基剤と共に、水溶性基剤を含ませることにより、胃内滞留層の崩壊性を調節し、胃内滞留時間や腸管内における崩壊性を調節することができる。水溶性基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２２０８、２９０６、２９１０）及びヒドロキシエチルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロース；ポビドン、クロスポビドン及びポリビニルアルコール等のポリビニル誘導体；ポリエチレンオキシド類；メチルセルロース；ゼラチン；α化澱粉、部分α化澱粉、プルラン、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム等の多糖類；乳糖、白糖、トレハロース及びグルコース等の糖；マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール及びマルチトール等の糖アルコールなどが挙げられる。
【００２９】
水溶性基剤の比率は、胃内での滞留時間が１２時間以上、好ましくは１２〜２４時間となり、かつ腸管内で速やかに崩壊するように適宜定めればよい。
【００３０】
腸溶性基剤を含む胃内滞留層に、さらに水溶性基剤を含ませる場合、胃内滞留層に占める水溶性基剤の割合が５０重量％を超えると、胃内滞留層の機械的強度が低下し胃内滞留時間が不十分となることがある。このため胃内滞留層に占める腸溶性基剤の割合は、５０重量％以上、特に６０重量％以上が好ましい。
【００３１】
酸性官能基含有高分子基剤及び疎水性基剤を含む胃内滞留層に、さらに水溶性基剤を含ませる場合、胃内滞留層に占める水溶性基剤の割合が６０重量％を超えると、機械的強度が低下し胃内滞留時間が不十分となることがある。このため胃内滞留層に占める水溶性基剤の割合の上限は、６０重量％以下、特に５０重量％以下が好ましい。逆に、胃内滞留層に占める水溶性基剤の割合が５重量％未満となると、腸管内での崩壊性が低下することがある。したがって、胃内滞留層に占める水溶性基剤の割合の下限は、５重量％以上、特に１０重量％以上が好ましい。
【００３２】
胃内滞留層には、さらに賦形剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等を含ませることができる。賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、コーンスターチ及び無水リン酸水素カルシウム等が挙げられる。結合剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポピドン、ポリビニルアルコール、プルラン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、アラビアゴム、α化澱粉及び部分α化澱粉等が挙げられる。流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸及び含水二酸化ケイ素等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、ジメチルポリシロキサン及びフマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。胃内滞留層中に占める上述の基剤の割合は、併せて用いる他の基剤の種類や量に応じて、適宜定めればよい。
【００３３】
胃内滞留層は、常法により製造することができる。例えば、上述した各基剤を混合し、３ｋＮ〜２０ｋＮ、好ましくは５ｋＮ〜１５ｋＮの圧力で圧縮成型する方法が挙げられる。
【００３４】
薬物放出層の基剤は、速放性及び／又は徐放性の機能を有するように、適宜、選択することができる。このような基剤としては、例えば、結晶セルロース；メチルセルロース及びエチルセルロース等のアルキルセルロース；ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２２０８、２９０６、２９１０）及びヒドロキシエチルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロース；カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウム等のカルボキシメチルセルロース類；グアーガム、キサンタンガム及びジェランガム等のガム類；ポリエチレンオキシド類；アミノアルキルメタアクリレートコポリマー類；アクリル酸系共重合体類；カルボキシビニルポリマー類；ポリビニルピロリドン類；ポリビニルアルコール類；マクロゴール類；カルナバロウ及び硬化油等の油脂類；トウモロコシ澱粉、馬鈴薯澱粉、小麦澱粉、デキストリン、α化澱粉、部分α化澱粉、カルボキシメチルスターチナトリウム及びプルラン等の澱粉類；乳糖及び白糖等の糖類；マンニトール、キシリトール、ソルビトール及びマルチトール等の糖アルコール；カオリン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化チタン、沈降炭酸カルシウム及びリン酸水素カルシウム等の無機質；クエン酸トリエチル、プロピレングリコール、トリアセチン及び中鎖脂肪酸トリグリセライド等の可塑剤などが挙げられる。これらの基剤を、適宜、選択することにより、所望の徐放化の条件を設定することができる。これらのうち、ヒドロキシアルキルセルロース又はポリエチレンオキシド類を含むのが好ましい。上述した基剤は、１種類を単独で用いても、２種類以上を任意の比率で混合して用いてもよい。
【００３５】
薬物放出層に、速放性及び徐放性の機能を有するそれぞれの基剤を含ませることにより良好な消化管内薬物濃度を維持することもできる。このときには、胃内滞留層、徐放性薬物放出層及び速放性薬物放出層からなる３層錠としても、胃内滞留層及び徐放性薬物放出層とを速放性機能を有する基剤で覆った製剤としてもよい。
【００３６】
薬物放出層に含ませる炭水化物分解酵素阻害剤としては、α-アミラーゼ阻害剤及びα-グルコシダーゼ阻害剤等が挙げられ、α-グルコシダーゼ阻害剤が好ましい。α-グルコシダーゼ阻害剤としては、例えば、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース及びエミグリテート等が挙げられ、これらのうちボグリボース又はミグリトールが好ましい。
【００３７】
薬物放出層は、常法により製造することができる。例えば、上述した基剤及び薬物を混合し、３ｋＮ〜２０ｋＮ、好ましくは５ｋＮ〜１５ｋＮの圧力で圧縮成形することにより製造する方法が挙げられる。
【００３８】
本発明に係る胃内滞留製剤は、二層錠又は多層錠の製造に常用されている方法により製造することができる。例えば、胃内滞留層及び薬物放出層に用いる基剤を別々に打錠機に充填し、３ｋＮ〜２０ｋＮ、好ましくは５ｋＮ〜１５ｋＮの圧力で圧縮成型することにより製造する方法が挙げられる。接着する方法としては、例えば、胃内滞留層と薬物放出層とを打錠圧縮する方法、及び胃内滞留層と薬物放出層との間にヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤を含む接着層を挟み込んで圧縮打錠する方法等が挙げられる。
【００３９】
腸溶性基剤、特にアクリル酸系共重合体を含む胃内滞留層は、比較的疎水性を示し、一方、ヒドロキシアルキルセルロース又はポリエチレンオキシド類を含む薬物放出層は、比較的親水性を示す。したがって、両者を圧縮打錠しただけでは接着しにくいことがあり、これらを接着させる際、接着強度を高めるため胃内滞留層に前述した水溶性基剤を含ませるのが好ましい。
【００４０】
胃内滞留製剤の形状は、製造や服用等に適したものであれば任意であり、例えば、レンズ形、円板形、円形、カプレット形、だ円形、三角形、四角形、五角形、六角形、花形、小判型等が挙げられる。
【００４１】
胃内滞留製剤の大きさは、直径の下限（異形のときは短径）が６ｍｍより大きく、特に７ｍｍ以上であるのが好ましい。短径が６ｍｍ以下になると、胃内滞留時間が不十分となることがある。また、直径の上限（異形のときは長径）は服用できれば任意であり、通常は３０ｍｍ以下である。
【００４２】
胃内滞留製剤には、識別性を向上させるため、薬物放出層及び／又は胃内滞留層に色素などの着色剤を含ませてもよい。着色剤は、医薬品として使用可能なものであれば任意であり、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号及び食用青色２号等の食用色素；食用レーキ色素；三二酸化鉄；黄色三二酸化鉄；黄酸化鉄；黒色酸化鉄等が挙げられる。
【実施例】
【００４３】
以下に実施例を用いて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【００４４】
（溶解試験）
日局溶解試験法のパドル法に従い、被験製剤をシンカーに入れ、日局１液（９００ｍＬ）に沈め、３７℃、パドル回転数２００ｒｐｍで１５時間攪拌した。次いで、被験製剤を静かに引き上げ、日局２液（９００ｍＬ）に沈め、３７℃、パドル回転数２００ｒｐｍで9時間攪拌した後、製剤の胃内滞留層の長径をノギスで測定した。また、胃内滞留層が、残留物を認めないか、又は認めても海綿状であるか若しくは軟質の物質がわずかになったときは、攪拌開始から要した時間を溶解時間として記載した。
【００４５】
（強度試験）
５０ｍＬ容（３０ｘ１１５ｍｍ）のファルコンＴＭコニカルチューブ（遠心分離用）（ブルーマックス，日本ベクトン・ディッキンソン社製）に、被験製剤（１個）、外径３．９６２〜４．６９９ｍｍのガラスビーズＢＺ−４（アズワン社製）（５０ｇ）及び日局１液（３０ｍＬ）を入れた。チューブを横向きに設置し、３７℃で１０時間、日局１液（３０ｍＬ）を２．５時間ごとに交換しながら、２００ｒｐｍで旋回させた後、製剤の胃内滞留層の短径をノギスで測定した。次いで、得られた被験製剤を、薬物放出層を下、胃内滞留層を上にレオメーター（ＳＵＮ ＲＨＥＯ ＭＥＴＥＲ ＣＲ−１５０；サン科学社製）に設置し、３．５ｃｍ円形平面の圧縮アダプターを用い、圧縮クリアランス１ｍｍ、測定レンジ１０ｋｇで最大荷重を測定した。図１に試験に用いた装置を示す。
【００４６】
（胃内滞留時間）
被験製剤を一群２〜３頭の８〜１０月齢のビーグル犬に経口投与した後、経時的にＸ線撮影することにより、胃内滞留時間を測定した。すなわち、自由に水を飲めるようにしたケージ内にビーグル犬を入れ、２０時間以上絶食した後、製剤投与３０分前に、固形ドッグフード２５０ｇ、チャム５０ｇを混ぜた餌を与えた。食べ終わったことを確認した後、被験製剤と２０ｍＬの水とを投与した。次いで、２０ｗ／ｖ％の硫酸バリウムを１０ｍＬ／ｂｏｄｙ投与し、試験終了まで絶水した。被験製剤の投与後、１時間おきにＸ線撮影を行い、適宜、２０ｗ／ｖ％の硫酸バリウムを１０ｍＬ／ｂｏｄｙ投与した。被験製剤には、薬物放出層及び胃内滞留層の各層の中央に、硫酸バリウム（５００ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ微粉、５００ｍｇ）を混合し、直径３ｍｍのＩＲ測定用製錠機を用いて調製したＸ線造影用の円形錠剤を埋包した。被験製剤の投与からＸ線撮影で最後に胃内に観察されるまでに要した時間の平均値を胃内滞留時間とした。なお、１６時間では胃内に観察されたが、２４時間後には胃内で観察されなかったものの胃内滞留時間は１６時間とした。
【００４７】
（参考例１）
フロセミド（１２５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、３２５０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｍ微粉、５００ｍｇ）を乳鉢中で混合して、薬物放出層用組成物を調製した。別途、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（信越ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＭＦ、８００ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｍ微粉、２００ｍｇ）及び黄色三二酸化鉄（５ｍｇ）を乳鉢中で混合して、胃内滞留層用組成物を調製した。最初に薬物放出層用組成物を、次いで胃内滞留層用組成物を打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工社製；以下同じ）に充填し、直径８ｍｍの円形の臼杵を用い、約 １０ｋＮの打錠圧で圧縮成型することによって、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（１３０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（８０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）及び黄色三二酸化鉄（０．５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。なお、薬物放出層用組成物の充填時にはその半量充填後、Ｘ線造影用錠剤を中心に置き、さらに残りの半量を充填することにより薬物放出層にＸ線造影用錠剤を埋包した。また、胃内滞留層用組成物の充填時にも半量充填後、Ｘ線造影用錠剤を中心に置き、残りの半量を充填することにより、胃内滞留層にＸ線造影用錠剤を埋包した。
【００４８】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．５３ｍｍ
溶解時間（日局２液）：３．０時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．３２ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１６時間
【００４９】
（参考例２）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（７０ｍｇ）、乳糖（３０ｍｇ）及び黄色三二酸化鉄（０．５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【００５０】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．４２ｍｍ
溶解時間（日局２液）：１．０時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．２３ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１６時間
【００５１】
（参考例３）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（オイドラギットＬ１００−５５、８０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）及び黄色三二酸化鉄（０．５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【００５２】
（溶解試験）
短径（日局１液）：９．３２ｍｍ
溶解時間（日局２液）：３．０時間
（強度試験）
短径（日局１液）：９．２３ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１６時間
【００５３】
（参考例４）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（８０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、２０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【００５４】
（溶解試験）
短径（日局１液）：９．８４ｍｍ
溶解時間（日局２液）：５．０時間
（強度試験）
短径（日局１液）：９．３１ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
【００５５】
（参考例５）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（８０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、２０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【００５６】
（溶解試験）
短径（日局１液）：１０．２９ｍｍ
長径（日局２液）：１．７１ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：９．４１ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
【００５７】
（参考例６）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（８０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１０００００ＳＲ、２０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【００５８】
（強度試験）短径（日局１液）：９．６５ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
【００５９】
（参考例７）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（７０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、２０ｍｇ）及び乳糖（１０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【００６０】
（溶解試験）
短径（日局１液）：１０．２５ｍｍ
溶解時間（日局２液）：７．０時間
（強度試験）
短径（日局１液）：９．６２ｍｍ、最大荷重：９７６０ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１９時間
【００６１】
（参考例８）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（６０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、４０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【００６２】
（強度試験）
短径（日局１液）：９．３４ｍｍ、最大荷重：６４９０ｇ
（参考例９）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（７０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、３０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【００６３】
（溶解試験）
短径（日局１液）：１０．４３ｍｍ
長径（日局２液）：１．８２mm
（強度試験）
短径（日局１液）：９．９０ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
【００６４】
（参考例１０）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（４０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（１０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【００６５】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．７４ｍｍ
溶解時間（日局２液）：３．５時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．７９ｍｍ、最大荷重：６１３０ｇ
【００６６】
（参考例１１）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にシプロフロキサシン（３０ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ−３０３、８５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（８５ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（３５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、１０ｍｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【００６７】
（溶解試験）
短径（日局１液）：９．６５ｍｍ
溶解時間（日局２液）：３．０時間
（強度試験）
短径（日局１液）：９．２１ｍｍ、最大荷重：５１４０ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１５時間
【００６８】
（参考例１２）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（ラブリワックス１０１（以下同じ）、７５ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（５ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ、５ｍｇ）、無水リン酸水素カルシウム（１５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【００６９】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．００ｍｍ
溶解時間（日局２液）：８．０時間
（強度試験）
短径（日局１液）：７．００ｍｍ、最大荷重：６７２０ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１９時間
【００７０】
（参考例１３）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にエチルセルロース（エトセルＳＴＤ１０ＦＰ、８０ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（１０ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ ３０１、１０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【００７１】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．８２ｍｍ
長径（日局２液）：４．１４mm
（強度試験）
短径（日局１液）：８．４７ｍｍ、最大荷重：７７５０ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１６時間
【００７２】
（参考例１４）
参考例１において、長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形の臼杵を用いた以外は参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（メトローズ６０ＳＨ５０、１１５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３５ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（１３５ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（７.５ｍｇ）、クロスポビドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ−１０、７.５ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。
【００７３】
（溶解試験）
短径（日局１液）：７．１４ｍｍ
溶解時間（日局２液）：８時間
（強度試験）
短径（日局１液）：７．０５ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１９時間
【００７４】
（参考例１５）
参考例１において長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形の臼杵を用いた以外は参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（メトローズ６０ＳＨ５０，２０５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（４５ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（１４０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（４０ｍｇ）、乳糖（２０mg）を含む長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。
【００７５】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．２５ｍｍ
溶解時間（日局２液）：７時間
（強度試験）
短径（日局１液）：７．８２ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１６時間
【００７６】
（参考例１６）
参考例１において長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形の臼杵を用いた以外は参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（メトローズ６０ＳＨ５０，２０５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（４５ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（１６０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、４０ｍｇ）を含む長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。
【００７７】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．９８ｍｍ
溶解時間（日局２液）：４時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．５５ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１９時間
【００７８】
（参考例１７）
参考例１において長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形の臼杵を用いた以外は参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（メトローズ６０ＳＨ５０，２０５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（４５ｍｇ）を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（１６０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、４０ｍｇ）を含む長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。
【００７９】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．７６ｍｍ
溶解時間（日局２液）：４時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．４３ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１７時間
【００８０】
（参考例１８）
参考例１において長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形の臼杵を用いた以外は参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（メトローズ６０ＳＨ５０、１１５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３５ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（５２．５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（５２．５mg）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、３０ｍｇ）、乳糖（１５mg）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。
【００８１】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．７９ｍｍ
溶解時間（日局２液）：５時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．３５ｍｍ、最大荷重：７９４０ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１８時間
【００８２】
（参考例１９）
参考例１において長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形の臼杵を用いた以外は参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（メトローズ６０ＳＨ５０，２０５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（４５ｍｇ）を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（１６０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（４０ｍｇ）を含む長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。
【００８３】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．２１ｍｍ
溶解時間（日局２液）：４時間
（強度試験）
短径（日局１液）：７．９７ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
【００８４】
（参考例２０）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（１００ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【００８５】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．０９ｍｍ
溶解時間（日局２液）：２．５時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．００ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
【００８６】
（参考例２１）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（７０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース（３０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【００８７】
（溶解試験）
短径（日局１液）：９．００ｍｍ
溶解時間（日局２液）：８時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．５１ｍｍ、最大荷重：６７７０ｇ
【００８８】
（参考例２２）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（６０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（５ｍｇ）及び乳糖（３５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【００８９】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．３８ｍｍ
溶解時間（日局２液）：２時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．２０ｍｍ、最大荷重：８４６０ｇ
【００９０】
（参考例２３）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（４０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、１０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【００９１】
（溶解試験）
短径（日局１液）：９．３４ｍｍ
溶解時間（日局２液）：２時間
（強度試験）
短径（日局１液）：９．３５ｍｍ、最大荷重：６７９０ｇ
【００９２】
（参考例２４）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にシプロフロキサシン（３０ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ−３０３、８５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（８５ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（３５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、１０ｍｇ）、カルメロースカルシウム（５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【００９３】
（溶解試験）
短径（日局１液）：９．５９ｍｍ
溶解時間（日局２液）：３時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．９６ｍｍ、最大荷重：５１２０ｇ
【００９４】
（参考例２５）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に粉砕したヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２００７３１（ＨＰＭＣＰＨＰ−５５、８０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【００９５】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．３４ｍｍ
溶解時間（日局２液）：５時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．１４ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
【００９６】
（参考例２６）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に粉砕したセルロースアセテートフタレート（８０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【００９７】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．３１ｍｍ
溶解時間（日局２液）：２．５時間
（強度試験）
短径（日局１液）：７．８２ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
【００９８】
（参考例２７）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にシプロフロキサシン（３０ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ−３０３、８５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（８５ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（９０ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ N−７５０、５ｍｇ）、カルメロースカルシウム（ECG−５０５、５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【００９９】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．０３ｍｍ
溶解時間（日局２液）：５．３４ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：８．１２ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１４時間
【０１００】
（参考例２８）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にメトホルミン（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ３００００Ｆ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（８０ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（１０ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ ３０１、１０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【０１０１】
（溶解試験）
短径（日局１液）：９．００ｍｍ
溶解時間（日局２液）：９時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．８０ｍｍ、最大荷重：５１６０ｇ
【０１０２】
（参考例２９）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（７０ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（５ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ、５ｍｇ）、無水リン酸水素カルシウム（２０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【０１０３】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．２７ｍｍ
溶解時間（日局２液）：４．８５ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：７．７０ｍｍ、最大荷重：５３００ｇ
【０１０４】
（参考例３０）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（７５ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（１０ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ、１０ｍｇ）、結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１、５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【０１０５】
（溶解試験）
短径（日局１液）：９．２１ｍｍ
溶解時間（日局２液）：５．７９ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：８．７０ｍｍ、最大荷重：５１８０ｇ
【０１０６】
（参考例３１）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（８０ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（５ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ、５ｍｇ）、無水リン酸水素カルシウム（１０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【０１０７】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．２７ｍｍ
溶解時間（日局２液）：４．８４ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：８．０１ｍｍ、最大荷重：８０９０ｇ
【０１０８】
（参考例３２）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（９０ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（５ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ−Ｎ７５０、５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【０１０９】
（溶解試験）
短径（日局１液）：９．２１ｍｍ
溶解時間（日局２液）：４．１３ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：８．１０ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
【０１１０】
（参考例３３）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（９０ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（１０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【０１１１】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．４１ｍｍ
溶解時間（日局２液）：４．７７ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：８．２６ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
【０１１２】
（参考例３４）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（９０ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ−Ｎ７５０、５ｍｇ）、カルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジェル、５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【０１１３】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．０８ｍｍ
溶解時間（日局２液）：５．５３ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：８．０２ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
【０１１４】
（参考例３５）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（９０ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（５ｍｇ）、ポビドン（ＰＬＡＳＤＯＮＥ Ｋ２９／３２、５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【０１１５】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．００ｍｍ
溶解時間（日局２液）：４．９７ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：８．０５ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
【０１１６】
（参考例３６）
参考例１において長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形の臼杵を用いた以外は参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（メトローズ６０ＳＨ５０，２０５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（４５ｍｇ）を含み、胃内滞留層にキサンタンガム（１８０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ３００００Ｆ、１５７．５ｍｇ）、結晶セルロース（７６．５ｍｇ）及びグアーガム（３６ｍｇ）を含む長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。
【０１１７】
（溶解試験）
短径（日局１液）：９．３０ｍｍ
長径（日局２液）：２１．７４ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：７．５９ｍｍ、最大荷重：４５２０ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：８時間
【０１１８】
別途、上記製剤をビーグル犬に経口投与８時間後に開腹し、胃内に残存している製剤を摘出し、この製剤の胃内滞留層の短径及び最大荷重を測定した（ｉｎｖｉｖｏ強度試験）。 なお、前述した強度試験に準じて、上記製剤を日局１液中、３７℃で８時間処理した後、胃内滞留層の短径及び最大荷重を測定した（ｉｎｖｉｔｒｏ強度試験）。
【０１１９】
（ｉｎ ｖｉｖｏ強度試験）
短径：７．１８ｍｍ、最大荷重：６３７０ｇ
（ｉｎ ｖｉｔｒｏ強度試験）
短径：８．４９ｍｍ、最大荷重：６４６０ｇ
【０１２０】
ｉｎ ｖｉｖｏ強度試験の数値はｉｎ ｖｉｔｒｏ強度試験のものとよく一致していることから、ｉｎ ｖｉｔｒｏ強度試験は胃内における製剤の浸食性を反映させたものといえる。
【０１２１】
（参考例３７）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にエチルセルロース（エトセルＳＴＤ１０ＦＰ、５０ｍｇ）、硬化油（５０ｍｇ）及び黄色三二酸化鉄（０．５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【０１２２】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．００ｍｍ
長径（日局２液）：８．００ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：８．００ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：２０時間
【０１２３】
（参考例３８）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１０００００ＳＲ、１００ｍｇ）及び黄色三二酸化鉄（０．５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【０１２４】
（溶解試験）
短径（日局１液）：９．４５ｍｍ
長径（日局２液）：７．０２ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：７．１５ｍｍ、最大荷重：２５７０ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：８時間
【０１２５】
（参考例３９）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にカルボキシビニルポリマー（カーボポール９７１Ｐ、５０ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ、５０ｍｇ）及び黄色三二酸化鉄（０．５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【０１２６】
（溶解試験）
短径（日局１液）：１０．６８ｍｍ
長径（日局２液）：１９．２８ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：１０．６７ｍｍ、最大荷重：２９１０ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１０時間
【０１２７】
（参考例４０）
参考例１において、６ｍｍの平型円形の臼杵を用いた以外は参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１０００００ＳＲ、４０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（１０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にエチルセルロース（エトセルＳＴＤ１０ＦＰ、１２．５ｍｇ）、硬化油（１２．５ｍｇ）、硫酸バリウム（２５ｍｇ）及び黄色三二酸化鉄（０．５ｍｇ）を含む直径６ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【０１２８】
（溶解試験）
短径（日局１液）：６．００ｍｍ
長径（日局２液）：６．００ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：６．００ｍｍ、最大荷重：２０２０ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：６時間
【０１２９】
（実施例１）
ボグリボース（９ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ微粉、１０５０ｍｇ）、結晶セルロース（Ｃｅｏｌｕｓ ＰＨ１０１、１０５０ｍｇ）及びポピドン（ＰＬＡＳＤＯＮＥ Ｋ２９／３２、３００ｍｇ）を乳鉢中で混合し、水を加えて造粒した。造粒物を６０℃で乾燥後、篩過し、ボグリボース造粒物を得た。ボグリボース造粒物（１６８６．３ｍｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（メトローズ６０ＳＨ４０００Ｆ、５２５０ｍｇ）を加え、ガラス瓶の中で混合し、薬物放出層用組成物を調製した。別途、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（オイドラギットＬ１００−５５、３６００ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、９００ｍｇ）を乳鉢中で混合して、胃内滞留層用組成物を調製した。最初に薬物放出層用組成物を、次いで胃内滞留層用組成物を打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工社製）に充填し、長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形の臼杵を用い、約１０ｋＮの打錠圧で圧縮成型することによって、１錠当たり薬物放出層にボグリボース（０．３ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３５ｍｇ）、結晶セルロース（３５ｍｇ）、ポピドン（１０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（２５０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（オイドラギットＬ１００−５５、１２０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、３０ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。
【０１３０】
（実施例２）
ミグリトール（１３２０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ微粉、３３０ｍｇ）及び結晶セルロース（Ｃｅｏｌｕｓ ＰＨ１０１、３３０ｍｇ）を乳鉢中で混合し、水を加えて造粒した。造粒物を６０℃で乾燥後、篩過し、ミグリトール造粒物を得た。ミグリトール造粒物（１２７５ｍｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（メトローズ６０ＳＨ４０００Ｆ、２１２５ｍｇ）を加え、ガラス瓶の中で混合し、薬物放出層用組成物を調製した。別途、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（オイドラギットＬ１００−５５、３６００ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、９００ｍｇ）を乳鉢中で混合して、胃内滞留層用組成物を調製した。最初に薬物放出層用組成物を、次いで胃内滞留層用組成物を打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工社製）に充填し、長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形の臼杵を用い、約１０ｋＮの打錠圧で圧縮成型することによって、１錠当たり薬物放出層にミグリトール（１００ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２５ｍｇ）、結晶セルロース（２５ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（２５０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（１２０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース２２０８（３０ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。
【０１３１】
（実施例３）
ミグリトール（９００ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ微粉、１０５０ｍｇ）及び結晶セルロース（Ｃｅｏｌｕｓ ＰＨ１０１、１０５０ｍｇ）を乳鉢中で混合し、水を加えて造粒した。造粒物を６０℃で乾燥後、篩過し、ミグリトール造粒物を得た。ミグリトール造粒物（２１００ｍｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（メトローズ６０ＳＨ４０００Ｆ、５２５０ｍｇ）を加え、ガラス瓶の中で混合し、薬物放出層用組成物を調製した。別途、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（オイドラギットＬ１００−５５、３６００ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、９００ｍｇ）を乳鉢中で混合して、胃内滞留層用組成物を調製した。最初に薬物放出層用組成物を、次いで胃内滞留層用組成物を打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工社製）に充填し、長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形の臼杵を用い、約１０ｋＮの打錠圧で圧縮成型することによって、１錠当たり薬物放出層にミグリトール（３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３５ｍｇ）、結晶セルロース（３５ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（２５０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（１２０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース２２０８（３０ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。
【０１３２】
（実施例４）
ボグリボース（３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ微粉、１０５０ｍｇ）、結晶セルロース（Ｃｅｏｌｕｓ ＰＨ１０１、１０５０ｍｇ）及びポピドン（ＰＬＡＳＤＯＮＥ Ｋ２９／３２、３００ｍｇ）を乳鉢中で混合し、水を加えて造粒した。造粒物を６０℃で乾燥後、篩過し、ボグリボース造粒物を得た。ボグリボース造粒物（１７０１ｍｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（メトローズ６０ＳＨ４０００Ｆ、５２５０ｍｇ）を加え、ガラス瓶の中で混合し、薬物放出層用組成物を調製した以外は実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にボグリボース（１ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３５ｍｇ）、結晶セルロース（３５ｍｇ）、ポピドン（１０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（２５０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（１２０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース２２０８（３０ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。
【０１３３】
（実施例５）
ボグリボース（９０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ微粉、１０５０ｍｇ）、結晶セルロース（Ｃｅｏｌｕｓ ＰＨ１０１、１０５０ｍｇ）及びポピドン（ＰＬＡＳＤＯＮＥ Ｋ２９／３２、３００ｍｇ）を乳鉢中で混合し、水を加えて造粒した。造粒物を６０℃で乾燥後、篩過し、ボグリボース造粒物を得た。ボグリボース造粒物（１７４３ｍｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（メトローズ６０ＳＨ４０００Ｆ、５２５０ｍｇ）を加え、ガラス瓶の中で混合し、薬物放出層用組成物を調製した以外は実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にボグリボース（３ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３５ｍｇ）、結晶セルロース（３５ｍｇ）、ポピドン（１０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（２５０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（１２０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース２２０８（３０ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。
【０１３４】
（実施例６）
実施例２に準じてミグリトール造粒物を得た。ミグリトール造粒物（１２５０ｍｇ）に硬化油（２５００ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ微粉、６２５ｍｇ）を加え、ガラス瓶の中で混合し、薬物放出層用組成物を調製した。別途、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（オイドラギットＬ１００−５５、３６００ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、９００ｍｇ）を乳鉢中で混合して、胃内滞留層用組成物を調製した。最初に薬物放出層用組成物を、次いで胃内滞留層用組成物を打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工社製）に充填し、長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形の臼杵を用い、約１０ｋＮの打錠圧で圧縮成型することによって、１錠当たり薬物放出層にミグリトール（３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（８５ｍｇ）、結晶セルロース（３５ｍｇ）及び硬化油（２００ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（１２０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース２２０８（３０ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。なお、Ｘ線撮影用錠剤の作製においては、薬物放出層用組成物の充填時にはその半量充填後、Ｘ線造影用錠剤を中心に置き、さらに残りの半量を充填することにより薬物放出層にＸ線造影用錠剤を埋包した。また、胃内滞留層用組成物の充填時にも半量充填後、Ｘ線造影用錠剤を中心に置き、残りの半量を充填することにより、胃内滞留層にＸ線造影用錠剤を埋包した。
【０１３５】
（実施例７）
実施例６に準じてミグリトール造粒物を得た。ミグリトール造粒物（１２５０ｍｇ）に硬化油（３１２５ｍｇ）を加え、ガラス瓶の中で混合し、薬物放出層用組成物を調製した。別途、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（オイドラギットＬ１００−５５、３６００ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、９００ｍｇ）を乳鉢中で混合して、胃内滞留層用組成物を調製した。最初に薬物放出層用組成物を、次いで胃内滞留層用組成物を打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工社製）に充填し、長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形の臼杵を用い、約１０ｋＮの打錠圧で圧縮成型することによって、１錠当たり薬物放出層にミグリトール（３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３５ｍｇ）、結晶セルロース（３５ｍｇ）及び硬化油（２５０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（１２０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース２２０８（３０ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。なお、Ｘ線撮影用錠剤の作製においては、実施例６に準じてＸ線造影用錠剤を埋包した。
【０１３６】
（実施例８）
ミグリトール（６１５ｍｇ）及び結晶セルロース（Ｃｅｏｌｕｓ ＰＨ１０１、６１５ｍｇ）を乳鉢中で混合し、１０％濃度に薄めたアクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ、３０７．５ｍｇ）を加えて造粒した。造粒物を７０℃で乾燥後、篩過し、ミグリトール造粒物を得た。ミグリトール造粒物（７６８．７５ｍｇ）に硬化油（３６２５ｍｇ）を加え、ガラス瓶の中で混合し、薬物放出層用組成物を調製した。別途、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（オイドラギットＬ１００−５５、３６００ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、９００ｍｇ）を乳鉢中で混合して、胃内滞留層用組成物を調製した。最初に薬物放出層用組成物を、次いで胃内滞留層用組成物を打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工社製）に充填し、長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形の臼杵を用い、約１０ｋＮの打錠圧で圧縮成型することによって、１錠当たり薬物放出層にミグリトール（３０ｍｇ）、結晶セルロース（３０ｍｇ）、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体（１．５ｍｇ）及び硬化油（２９０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（１２０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース２２０８（３０ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。なお、Ｘ線撮影用錠剤の作製においては、実施例６に準じてＸ線造影用錠剤を埋包した。
【０１３７】
（実施例９）
ボグリボース（２１ｍｇ）、乳糖（６３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ、６３０ｍｇ）及びポピドン（ＰＬＡＳＤＯＮＥ Ｋ２９／３２、２１０ｍｇ）を乳鉢中で混合し、水を加えて造粒した。造粒物を６０℃で乾燥後、篩過し、ボグリボース造粒物を得た。ボグリボース造粒物（２９８．２ｍｇ）に硬化油（１０５０ｍｇ）を加え、ガラス瓶の中で混合し、薬物放出層用組成物を調製した。別途、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（オイドラギットＬ１００−５５、１０７６．２５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ、１０７６．２５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、６１５ｍｇ）及び乳糖（３０７．５ｍｇ）を乳鉢中で混合して、胃内滞留層用組成物を調製した。最初に薬物放出層用組成物を、次いで胃内滞留層用組成物を打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工社製）に充填し、長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形の臼杵を用い、約１０ｋＮの打錠圧で圧縮成型することによって、１錠当たり薬物放出層にボグリボース（１ｍｇ）、乳糖（３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３０ｍｇ）、ポピドン（１０ｍｇ）及び硬化油（２５０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（５２．５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（５２．５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（３０ｍｇ）及び乳糖（１５ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。
【０１３８】
（実施例１０）
実施例９に準じてボグリボース造粒物を得た。ボグリボース造粒物（２９８．２ｍｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２２８０（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１０５０ｍｇ）を加え、ガラス瓶の中で混合し、薬物放出層用組成物を調製した。別途、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（オイドラギットＬ１００−５５、２１５２．５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、６１５ｍｇ）及び乳糖（３０７．５ｍｇ）を乳鉢中で混合して、胃内滞留層用組成物を調製した。最初に薬物放出層用組成物を、次いで胃内滞留層用組成物を打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工社製）に充填し、長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形の臼杵を用い、約１０ｋＮの打錠圧で圧縮成型することによって、１錠当たり薬物放出層にボグリボース（１ｍｇ）、乳糖（３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３０ｍｇ）及びポピドン（１０ｍｇ）及び、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（２５０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（１０５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（３０ｍｇ）及び乳糖（１５ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。
【０１３９】
（実施例１１）
実施例９に準じてボグリボース造粒物を得た。ボグリボース造粒物（２９８．２ｍｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ、１０５０ｍｇ）を加え、ガラス瓶の中で混合し、薬物放出層用組成物を調製した。別途、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ、２４６０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｍ微粉、６１５ｍｇ）を乳鉢中で混合して、胃内滞留層用組成物を調製した。最初に薬物放出層用組成物を、次いで胃内滞留層用組成物を打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工社製）に充填し、長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形の臼杵を用い、約１０ｋＮの打錠圧で圧縮成型することによって、１錠当たり薬物放出層にボグリボース（１ｍｇ）、乳糖（３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３０ｍｇ）及びポピドン（１０ｍｇ）及び、ヒドロキシプロピルセルロース（２５０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（１２０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース（３０ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。
【０１４０】
（実施例１２）
ボグリボース（２１ｍｇ）及び結晶セルロース（Ｃｅｏｌｕｓ ＰＨ１０１、６３０ｍｇ）を乳鉢中で混合し、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ、２８０ｍｇ）及び水を加えて造粒した。造粒物を６０℃で乾燥後、篩過し、ボグリボース造粒物を得た。ボグリボース造粒物（１４７ｍｇ）に硬化油（９６６ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｍ微粉、２５２ｍｇ）を加え、ガラス瓶の中で混合し、薬物放出層用組成物を調製した。別途、硬化油（２７６７．５ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（カーボポール９７１Ｐ、１５３．７５ｍｇ）及びクロスポビドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ−１０、１５３．７５ｍｇ）を乳鉢中で混合して、胃内滞留層用組成物を調製した。最初に薬物放出層用組成物を、次いで胃内滞留層用組成物を打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工社製）に充填し、長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形の臼杵を用い、約１０ｋＮの打錠圧で圧縮成型することによって、１錠当たり薬物放出層にボグリボース（１ｍｇ）、結晶セルロース（３０ｍｇ）、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体（４ｍｇ）、硬化油（２３０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース（６０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（１３５ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（７．５ｍｇ）及びクロスポビドン（７．５ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。
【０１４１】
（実施例１３）
実施例１２に準じてボグリボース造粒物を得た。ボグリボース造粒物（１４７ｍｇ）にポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ３０３、１０５０ｍｇ）を加え、ガラス瓶の中で混合し、薬物放出層用組成物を調製した。別途、硬化油（２３０６．２５ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（１５３．７５ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ、１５３．７５ｍｇ）及び無水リン酸水素カルシウム（４６１．２５ｍｇ）を乳鉢中で混合して、胃内滞留層用組成物を調製した。最初に薬物放出層用組成物を、次いで胃内滞留層用組成物を打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工社製）に充填し、長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形の臼杵を用い、約１０ｋＮの打錠圧で圧縮成型することによって、１錠当たり薬物放出層にボグリボース（１ｍｇ）、結晶セルロース（３０ｍｇ）、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマー（４ｍｇ）及びポリエチレンオキシド（２５０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（１１２．５ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（７．５ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（７．５ｍｇ）及び無水リン酸水素カルシウム（２２．５ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。
【０１４２】
（実施例１４）
ボグリボース（２１ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ、６３０ｍｇ）、ポピドン（２１０ｍｇ）及び無水リン酸水素カルシウム（６３０ｍｇ）を乳鉢中で混合し、水を加えて造粒した。造粒物を６０℃で乾燥後、篩過し、ボグリボース造粒物を得た。ボグリボース造粒物（２９８．２ｍｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ、８４０ｍｇ）及びカルボキシビニルポリマー（２１０ｍｇ）を加え、ガラス瓶の中で混合し、薬物放出層用組成物を調製した。別途、エチルセルロース（エトセルＳＴＤ１０ＦＰ、２４６０ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（３０７．５ｍｇ）及びポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ３０１、３０７．５ｍｇ）を乳鉢中で混合して、胃内滞留層用組成物を調製した。最初に薬物放出層用組成物を、次いで胃内滞留層用組成物を打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工社製）に充填し、長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形の臼杵を用い、約１０ｋＮの打錠圧で圧縮成型することによって、１錠当たり薬物放出層にボグリボース（１ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３０ｍｇ）、ポピドン（１０ｍｇ）、無水リン酸水素カルシウム（３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２００ｍｇ）及びカルボキシビニルポリマー（５０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にエチルセルロース（１２０ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（１５ｍｇ）及びポリエチレンオキシド（１５ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。
【０１４３】
（比較例１）
ボグリボースを精製水に溶解し、０．０３ｍｇ／ｍＬのボグリボース溶液を調製した。
【０１４４】
（比較例２）
ミグリトールを精製水に溶解し、１０ｍｇ／ｍＬのミグリトール溶液を調製した。
【０１４５】
（溶出試験）
実施例で製造した製剤を用いて溶出試験を行った。日局溶出試験法のパドル法に従い、被験製剤をシンカーに入れ、日局１液（５００ｍＬ又は９００ｍＬ）に沈め、３７℃、パドル回転数２００ｒｐｍで攪拌した。ミグリトール及びボグリボースの濃度は以下の条件にてＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用い測定した。
【０１４６】
前処理操作は、まずチューブに０．１Ｎ塩化ナトリウム水溶液０．０８５ｍＬを加えておいた。続いて上記により得られた試料０．１ｍＬに内部標準物質（メトホルミン１００ｎｇ／ｍＬ、アセトニトリル溶液）を０．１ｍＬ添加した後、蒸留水０．１ｍＬを加えた。遠心分離後、その上静０．０１ｍＬをＬＣ−ＭＳ／ＭＳに注入した。以下の条件にてＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用い測定した。なお、検量線は日局１液０．１ｍＬに内部標準物質（メトホルミン１００ｎｇ／ｍＬ、アセトニトリル溶液）およびボグリボース、ミグリトールを適宜添加し、上記と同様に操作することにより作製した。
ＬＣ条件は、装置：Agilent 1100、カラム：Cadenza C18 3μm 4.6*50mm、カラム温度：４０℃、移動相：１０ｍＭ酢酸アンモンニウム水溶液(pH4.5)(A) / アセトニトリル(B)（表１に示す成分比）、流速：０．５ｍＬ／分である。
【表１】
【０１４７】
ＭＳ／ＭＳ条件は、装置：API-4000、イオン化法：ESI（positive）(Trubo Ion Spray)である。
【０１４８】
（胃内滞留時間）
被験製剤を一群２〜３頭の４〜６年齢のカニクイザルに経口投与した後、経時的にＸ線撮影することにより、胃内滞留時間を測定した。すなわち、自由に水を飲めるようにしたケージ内にカニクイザルを入れ、１６時間以上絶食した後、被験製剤と２ｍＬの２０ｗ／ｖ％の硫酸バリウムを投与し、さらに３ｍＬの水を投与し完全に投薬した。被験製剤の投与後、１時間おきにＸ線撮影を行い、適宜、２０ｗ／ｖ％の硫酸バリウムを２ｍＬ投与した。
【０１４９】
なお、被験製剤には、薬物放出層及び胃内滞留層の各層の中央に、硫酸バリウム（５００ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ微粉、５００ｍｇ）を混合し、直径３ｍｍのＩＲ測定用製錠機を用いて調製したＸ線造影用の円形錠剤を埋包した。
【０１５０】
被験製剤の投与からＸ線撮影で最後に胃内に観察されるまでに要した時間の平均値を胃内滞留時間とした。なお、１６時間では胃内に観察されたが、２４時間後には胃内で観察されなかったものの胃内滞留時間は１６時間とした。
【０１５１】
胃内滞留時間の結果を表２に示す。
【表２】
【０１５２】
胃内滞留時間測定試験において、１２〜２４時間の胃内滞留を確認することができた。次いで、上記実施例と同じ胃内滞留層を用いて、以下の糖負荷試験を行った。
【０１５３】
（糖負荷試験）
被験製剤を一群２〜４頭の４〜６年齢のカニクイザルに経口投与した後、スケジュール１又は２に従い糖負荷試験を行った。すなわち、自由に水を飲めるようにしたケージ内にカニクイザルを入れ、１６時間以上絶食した後、被験製剤と５ｍＬの水を投与し完全に投薬した。スケジュール１では投薬の約２３〜３１分後に、またスケジュール２では投薬の４時間後に、２．５ｇ／１２．５ｍＬ／ｋｇのショ糖水溶液を投与した。ショ糖溶液投与前、ショ糖溶液投与後０．５、１、２、３及び４時間後に、血糖値をグルコメーター（Acc-Chek Advantage Meter、Roche Diagnostics、Ltd）によって測定した。なお、対照は、各スケジュールにおいて、２．５ｇ／１２．５ｍＬ／ｋｇのショ糖水溶液のみを投与したものである。
【０１５４】
上記方法により得られた各時間の血糖値より、Pharsight Corporation社製WinNonlin Professionalを用いて、血中グルコース濃度−時間曲線下面積（血糖ＡＵＣ0-240min）を求めた。
結果を表３に示す。
【表３】
【０１５５】
試験番号１−１から１−４の結果が示すように、ボグリボース（０．３ｍｇ／ｂｏｄｙ）を溶液状態で投与すると、薬物投与直後の糖負荷では血糖降下作用が期待できる血糖ＡＵＣ0-240min値を示したものの（試験番号１−２）、薬物投与４時間後の糖負荷では十分な血糖ＡＵＣ0-240min値を示さなかった（試験番号１−３）。一方、実施例１の製剤は、薬物投与４時間後の糖負荷でも十分な血糖ＡＵＣ0-240min値を示した（試験番号１−４）。このことは、ボグリボースが胃内で持続的な放出をしていることを意味している。また、ミグリトール（１００ｍｇ／ｂｏｄｙ）においても同様な結果を得ることができた。
【０１５６】
よって、本発明に係る胃内滞留製剤は、炭水化物分解酵素阻害剤を胃内で持続的に放出させることによって、長時間薬効を発現させ、炭水化物分解酵素阻害剤の効力を最大限に引き出すことができる製剤である。
【産業上の利用可能性】
【０１５７】
本発明に係る胃内滞留製剤は、十分な胃内滞留時間を有する服用しやすい大きさの製剤であり、胃から排出された後は速やかに崩壊するので、徐放性製剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【０１５８】
【図１】強度試験に用いた装置を示す図である。
【図２】ボグリボース製剤投与時の血糖ＡＵＣ0-240minを示す図である。
【図３】ミグリトール製剤投与時の血糖ＡＵＣ0-240minを示す図である。
【図４】実施例１の製剤のボグリボース溶出率を示す図である。
【図５】実施例２の製剤のミグリトール溶出率を示す図である
【図６】実施例３の製剤のミグリトール溶出率を示す図である。
【図７】実施例４の製剤のボグリボース溶出率を示す図である
【図８】実施例５の製剤のボグリボース溶出率を示す図である
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炭水化物分解酵素阻害剤の徐放性製剤に関するものである。さらに詳しく述べれば、本発明は、炭水化物分解酵素阻害剤を胃内で持続的に放出することにより，炭水化物分解酵素阻害剤の作用部位である小腸上部へ持続的に炭水化物分解酵素阻害剤を送達する投与剤形に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
アカルボース、ボグリボース、ミグリトール等のα−グルコシダーゼ阻害剤などの炭水化物分解酵素阻害剤は、腸管において二糖類から単糖類への分解を担う二糖類水解酵素（α-グルコシダーゼ）を阻害し、糖質の消化・吸収を遅延させることにより食後の過血糖を改善する。
【０００３】
α-グルコシダーゼ阻害剤は、通常、毎食直前に服用する薬剤であり、患者にとってこの煩雑な服用がコンプライアンス低下の原因の一つとなっている。
また、α-グルコシダーゼ阻害剤が、十分な血糖上昇抑制効果を発揮するには、消化管内でα-グルコシダーゼと接触する必要があるため、長時間消化管内に滞留してα-グルコシダーゼ阻害剤を放出し続ける製剤が好ましい。このような目的に適合する製剤として、粘膜付着型、特殊形状型、膨潤型及び浮遊型等の胃内滞留製剤が開発されている。
【０００４】
粘膜付着型胃内滞留製剤は、製剤中に粘膜付着性物質を含有させることにより、製剤を胃粘膜に付着させ、胃内滞留時間を延長させるものである。しかしながら、この製剤は運動が活発な胃壁に付着しにくく、また粘膜の代謝回転により粘膜からはがれやすいため、十分な胃内滞留時間が得られない。さらに胃粘膜に対する刺激性が懸念される等、安全性に問題がある。
【０００５】
特殊形状型胃内滞留製剤は、特定の温度又はｐＨ等の胃内環境のもとで伸長、伸展することにより、交叉棒状又は風車状等の胃内に保持される特殊な形状をとるように設計された製剤である。しかしながら、その特殊な形状のため、製造が困難であり、しかも胃粘膜を傷つけたり食物の通過を妨げたりするおそれがある。
【０００６】
膨潤型胃内滞留製剤は、水と接触すると膨潤する基剤を用いて、製剤を、幽門を通過しにくい大きさとすることにより、胃内滞留時間を延長させようとするものである。
【０００７】
しかしながら、膨潤型の胃内滞留製剤は、幽門の通過を製剤の大型化により阻止しようとするものであり、その大型化を製剤の膨潤化により達成しようとするものである。したがって、本質的に胃の収縮等の機械的運動に抵抗するのに必要な強度を欠いているため、膨潤した製剤は浸食され小型化しやすい。さらに、薬物の放出が製剤の浸食によって制御されていることから、浸食されにくい製剤とすれば薬物放出を制御するのが難しくなり、浸食されやすい製剤とすれば小型化して容易に胃から排出されてしまう。このように、膨潤型胃内滞留製剤は、他の胃内滞留製剤よりも大きくなり、服用しづらいという欠点を有する。
【０００８】
最近、キサンタンガム、グアーガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール及びアラビアゴムから選択される基剤を含有する膨潤層と薬物層との二層構造とすることにより、薬物放出性と膨潤性とを独立して制御できる膨潤型胃内滞留製剤が報告された（特許文献１参照）。しかしながら、本発明者らがこの製剤を検討したところ、膨潤後の機械的強度が低いため浸食されやすく、服用しやすい大きさとすれば胃内滞留時間が不十分となり、十分な胃内滞留時間を有する製剤とすれば服用しづらくなるという従来の問題が解決されていないものであった。
【０００９】
また、胃液と接触すると膨潤するポリマーマトリックスの一部を、ポリエチレン、ポリスチレン、エチレン−ビニルアセテートコポリマー類、ポリカプロラクトン等の不溶性物質から調製されるバンドで取り囲みポリマーマトリックスの一部が膨潤することを防ぐことにより、胃の収縮に耐え、胃から製剤を遅延排出するのに十分な剛性（機械的強度）を有する製剤が報告されている（特許文献２参照）。しかしながら、ポリマーマトリックスの一部をバンドで取り囲むには複雑な操作が必要であり、このような製剤を工業的に製造することは困難である。
【００１０】
浮遊型胃内滞留製剤は、製剤を胃内で浮遊させることにより胃内滞留時間を延長させるものである。しかしながら、この製剤は、経口投与されてから浮遊するまで時間がかかるため、胃内で浮遊する前に胃から排出されてしまうことがある。
【００１１】
この問題を解決するため、低嵩密度の医薬品添加剤から構成される層（浮遊層）と薬物放出制御層との二層構造の浮遊型胃内滞留製剤が提案された（特許文献２参照）。この製剤の浮遊層は、エチルセルロース等の低密度の嵩高いセルロース誘導体を含むものであり、十分な胃内滞留時間を示す。しかし、体内ではほとんど浸食されないため、消化管を傷つけるなどの問題を引き起こす可能性がある。また、そのままの形状で糞便中に排泄されることから、患者に不安を与えるおそれがある。
【００１２】
炭水化物分解酵素阻害剤を含有する胃内滞留製剤としては、ポリグリセリン脂肪酸エステル及び／又は脂質よりなるマトリックスを含有する製剤（特許文献３）や、架橋されたアクリル酸系ポリマーを含有する製剤（特許文献４）などの粘膜付着型のものが報告されている。
【特許文献１】特開２００５−１３２８０３号公報
【特許文献２】ＷＯ９９／０７３４２号パンフレット
【特許文献３】ＷＯ９９／１００１０号パンフレット
【特許文献４】特開２００１−２５６７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、炭水化物分解酵素阻害剤を持続的に放出することができる服用しやすい大きさの炭水化物分解酵素阻害剤製剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、鋭意検討を行ったところ、同じ大きさの製剤では機械的強度が低いものほど胃排出されやすいことを見出し、胃内においては高い機械強度に基づく十分な滞留性を示し、かつ腸管内においては良好な崩壊性を示すというこれまでのどの型にも属しない胃内滞留層を用いることにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成させた。
【００１５】
すなわち、本発明の要旨は、胃内滞留層及び薬物として炭水化物分解酵素阻害剤を含有する薬物放出層を有する胃内滞留製剤であって、胃内滞留層が酸性媒体中よりも弱酸性乃至弱アルカリ性の媒体中で高い溶解性又は膨潤性を示す高分子基剤を含むものであることを特徴とする製剤、に存する。
【発明の効果】
【００１６】
本発明に係る胃内滞留製剤は、胃内に長時間滞留し炭水化物分解酵素阻害剤を放出し続けることから、炭水化物分解酵素阻害剤の薬効を持続的に発現させることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明に係る胃内滞留型の炭水化物分解酵素阻害剤含有製剤は、胃内滞留層及び薬物放出層を有し、その胃内滞留層が胃内では崩壊せず、腸管内では崩壊することを特徴とするものである。
【００１８】
本明細書において、「胃内では崩壊せず」とは、胃液や胃の収縮運動によって浸食されず安定な形状を保持することを意味する。胃内で崩壊しない胃内滞留層を有する製剤としては、例えば、第１４改正日本薬局方（以下「日局」という。）溶出試験法のパドル法の条件で、第１液中、２００ｒｐｍ、３７℃で１５時間攪拌した後の胃内滞留層の最短径（以下、「短径」という。）が幽門を通過しにくい７ｍｍ以上、好ましくは８ｍｍ以上である製剤が挙げられる。
【００１９】
胃内では、胃液による浸食に加え胃の収縮運動等の機械的な作用も受けることから、製剤が機械的強度を有するのが好ましい。機械的強度を有する製剤としては、例えば、胃内で受ける機械的作用を模した試験に付してもその形状を保持することができる製剤、例えば５０ｍＬ容（３０ｘ１１５ｍｍ）のコニカルチューブに、外径約４〜５ｍｍのガラスビーズ（５０ｇ）及び日局１液（３０ｍＬ）を入れ、チューブを横向きに設置し、日局１液（３０ｍＬ）を２．５時間ごとに交換しながら、３７℃で１０時間、２００ｒｐｍで旋回させた後、厚さ１ｍｍになるまで毎分６０ｍｍで圧縮したときの最大荷重が５０００ｇ以上である製剤が挙げられる。最大荷重が５０００ｇ未満の製剤は、胃排泄され易く、さらに浸食を受けやすいため、幽門を通過できる大きさにまで小型化するおそれがある。したがって、最大荷重が１００００ｇ以上である製剤が好ましい。試験後の製剤の短径は、幽門を通過しにくい７ｍｍ以上、特に８ｍｍ以上であるのが好ましい。
【００２０】
「腸管内で崩壊する」とは、胃内滞留層が腸液中で速やかに崩壊することを意味する。腸管内で崩壊する胃内滞留層としては、例えば、上述した日局溶出試験のパドル法の条件において第１液中で攪拌処理した製剤を引き上げた後、第２液中、２００ｒｐｍ、３７℃で９時間攪拌した後の胃内滞留層の最長径（以下、「長径」という。）が６ｍｍ以下である製剤が挙げられる。試験後の胃内滞留層の長径が短い製剤ほど崩壊性が高いといえるので、長径が４ｍｍ以下、特に２ｍｍ以下の製剤が好ましく、胃内滞留層が完全に崩壊する製剤が最も好ましい。
【００２１】
胃内滞留製剤の胃内滞留層は、胃液（ｐＨ１〜３）のような酸性媒体中よりも、腸液（ｐＨ５〜８）のような弱酸性乃至弱アルカリ性の媒体中で高い溶解性又は膨潤性を示す高分子基剤（以下「ｐＨ依存型高分子基剤」という。）を含むものであり、これにより胃内では崩壊せず、腸管内で崩壊する製剤とすることができる。
【００２２】
ｐＨ依存型高分子基剤としては、腸溶性基剤や、カルボキシメチルセルロース類、ポリアクリル酸類及びカルボキシル基若しくはスルホ基を有する多糖類よりなる群から選ばれた高分子基剤（以下「酸性官能基含有高分子基剤」）が挙げられる。
【００２３】
腸溶性基剤としては、腸溶性製剤に常用されているｐＨ５．５以上の水溶液中で溶解又は膨潤する基剤であれば任意であり、例えば、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートサクシネート、メチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートトリメリテート及びカルボキシメチルエチルセルロース等の腸溶性セルロース誘導体；メタクリル酸メチル−メタクリル酸共重合体、スチレン−アクリル酸共重合体、アクリル酸メチル−メタクリル酸−アクリル酸オクチル共重合体、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（オイドラギットＬ１００‐５５、オイドラギットＬ３０Ｄ‐５５；商標）、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸共重合体（オイドラギットＦＳ３０Ｄ；商標）及びメタクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体（オイドラギットＬ１００、オイドラギットＳ１００；商標）等の腸溶性アクリル酸系共重合体；ポリビニルブチレートフタレート及びポリビニルアセトアセタールフタレート等の腸溶性ポリビニル誘導体；ビニルアセテートマレイン酸無水物共重合体、ビニルブチルエーテルマレイン酸無水物共重合体及びスチレンマレイン酸モノエステル共重合体等の腸溶性マレイン酸−ビニル系共重合体などが挙げられる。これらのうち、腸溶性セルロース誘導体又は腸溶性アクリル酸系共重合体が好ましい。腸溶性基剤は、１種類を単独で用いても、２種類以上を任意の比率で混合して用いてもよい。
【００２４】
カルボキシメチルセルロース類としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム等が挙げられる。ポリアクリル酸類としては、例えば、カルボキシビニルポリマー、ポリカルボフィルカルシウム等が挙げられる。カルボキシル基又はスルホ基を有する多糖類としては、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウム、アルギン酸、キサンタンガム、ジェランガム、ヒアルロン酸、カラギーナン、コンドロイチン硫酸及び硫酸デキストラン等が挙げられる。これらのうち、カルボキシメチルセルロース類又はポリアクリル酸類が好ましい。酸性官能基含有高分子基剤は、１種類を単独で用いても、２種類以上を任意の比率で混合して用いてもよく、さらに腸溶性基剤と混合してもよい。
【００２５】
ｐＨ依存型高分子基剤の溶解性又は膨潤性が高いと、胃内滞留製剤が崩壊しやすくなることがある。この傾向は、基剤に酸性官能基含有高分子基剤を用いたときにより多く見られる。このようなときには、水中において適度な強度を示す疎水性基剤を含ませることにより、胃内では形状を保持し、腸管内では崩壊性を示す胃内滞留製剤とすることができる。このような疎水性基剤としては、例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース等のセルロース誘導体；アクリル酸エチル‐メタクリル酸メチル共重合体（オイドラギットＮＥ；商標）及びアクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（オイドラギットＲＬ、オイドラギットＲＳ；商標）等のアクリル酸系共重合体；エチレン−酢酸ビニル共重合体、酢酸ビニル樹脂等のポリビニル誘導体；硬化油、鯨ロウ、蜜蝋、カルナバロウ、ラノリン及びカカオ脂等の油脂類；カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキン酸及びベヘン酸等の高級脂肪酸；高級脂肪酸アルキルエステル、（ポリ）グリセリン脂肪酸エステル、高級脂肪酸ソルビタン、高級脂肪酸ポリエチレングリコール及びショ糖脂肪酸エステル等の高級脂肪酸エステル；ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール及びベヘニルアルコール等の高級アルコール類；ポリエチレン、ポリスチレン、ポリイソブチレン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；ポリカプロラクトン；ポリ乳酸；ポリグリコール酸；ポリアミド類などが挙げられる。また、高級脂肪酸アルキルエステルとしては、例えば、ミリスチン酸ミリスチル、パルミチン酸セチル、ステアリン酸コレステリル及びモノステアリン酸バチル等が挙げられる。（ポリ）グリセリン脂肪酸エステルとしては、例えば、ミリスチン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸ジグリセリル、モノステアリン酸テトラグリセリル、トリステアリン酸テトラグリセリル、ペンタステアリン酸テトラグリセリル、モノステアリン酸ヘキサグリセリル、トリステアリン酸ヘキサグリセリル、テトラベヘン酸ヘキサグリセリル、モノステアリン酸デカグリセリル、ジステアリン酸デカグリセリル、トリステアリン酸デカグリセリル、ペンタステアリン酸デカグリセリル、ペンタヒドロキシステアリン酸デカグリセリル、ヘプタステアリン酸デカグリセリル、デカステアリン酸デカグリセリルが挙げられる。高級脂肪酸ソルビタンとしては、例えば、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン等が挙げられる。高級脂肪酸ポリエチレングリコールとしては、例えば、モノステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ジステアリン酸エチレングリコール、ステアリン酸ジエチレングリコール及びジステアリン酸ポリエチレングリコール等が挙げられる。ショ糖高級脂肪酸エステルとしては、例えば、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ベヘニン酸エステル及びショ糖エルカ酸エステルが挙げられる。これらのうち、セルロース誘導体又は油脂類が好ましい。疎水性基剤は、１種類を単独で用いても、２種類以上を任意の比率で混合して用いてもよい。
【００２６】
ｐＨ依存型高分子基剤と疎水性基剤との比率は、それぞれに用いる基剤に応じてヒトでの滞留時間が１２時間以上、好ましくは１２〜２４時間となり、かつ腸管内で速やかに崩壊するように定めればよい。胃内滞留層のｐＨ依存型高分子基剤１重量部に対する疎水性基剤は、通常０〜４０重量部であり、０〜３０重量部、特に０〜２０重量部が好ましい。
【００２７】
また、酸性官能基含有高分子基剤と疎水性基剤との比率は、それぞれに用いる基剤に応じてヒトでの滞留時間が１２時間以上、好ましくは１２〜２４時間となり、かつ腸管内で速やかに崩壊するように定めればよい。胃内滞留層の酸性官能基含有高分子基剤１重量部に対する疎水性基剤は、通常１〜４０重量部であり、２〜３０重量部、特に５〜２０重量部が好ましい。
【００２８】
胃内滞留層に、ｐＨ依存型高分子基剤及び必要な疎水性基剤と共に、水溶性基剤を含ませることにより、胃内滞留層の崩壊性を調節し、胃内滞留時間や腸管内における崩壊性を調節することができる。水溶性基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２２０８、２９０６、２９１０）及びヒドロキシエチルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロース；ポビドン、クロスポビドン及びポリビニルアルコール等のポリビニル誘導体；ポリエチレンオキシド類；メチルセルロース；ゼラチン；α化澱粉、部分α化澱粉、プルラン、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム等の多糖類；乳糖、白糖、トレハロース及びグルコース等の糖；マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール及びマルチトール等の糖アルコールなどが挙げられる。
【００２９】
水溶性基剤の比率は、胃内での滞留時間が１２時間以上、好ましくは１２〜２４時間となり、かつ腸管内で速やかに崩壊するように適宜定めればよい。
【００３０】
腸溶性基剤を含む胃内滞留層に、さらに水溶性基剤を含ませる場合、胃内滞留層に占める水溶性基剤の割合が５０重量％を超えると、胃内滞留層の機械的強度が低下し胃内滞留時間が不十分となることがある。このため胃内滞留層に占める腸溶性基剤の割合は、５０重量％以上、特に６０重量％以上が好ましい。
【００３１】
酸性官能基含有高分子基剤及び疎水性基剤を含む胃内滞留層に、さらに水溶性基剤を含ませる場合、胃内滞留層に占める水溶性基剤の割合が６０重量％を超えると、機械的強度が低下し胃内滞留時間が不十分となることがある。このため胃内滞留層に占める水溶性基剤の割合の上限は、６０重量％以下、特に５０重量％以下が好ましい。逆に、胃内滞留層に占める水溶性基剤の割合が５重量％未満となると、腸管内での崩壊性が低下することがある。したがって、胃内滞留層に占める水溶性基剤の割合の下限は、５重量％以上、特に１０重量％以上が好ましい。
【００３２】
胃内滞留層には、さらに賦形剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等を含ませることができる。賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、コーンスターチ及び無水リン酸水素カルシウム等が挙げられる。結合剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポピドン、ポリビニルアルコール、プルラン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、アラビアゴム、α化澱粉及び部分α化澱粉等が挙げられる。流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸及び含水二酸化ケイ素等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、ジメチルポリシロキサン及びフマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。胃内滞留層中に占める上述の基剤の割合は、併せて用いる他の基剤の種類や量に応じて、適宜定めればよい。
【００３３】
胃内滞留層は、常法により製造することができる。例えば、上述した各基剤を混合し、３ｋＮ〜２０ｋＮ、好ましくは５ｋＮ〜１５ｋＮの圧力で圧縮成型する方法が挙げられる。
【００３４】
薬物放出層の基剤は、速放性及び／又は徐放性の機能を有するように、適宜、選択することができる。このような基剤としては、例えば、結晶セルロース；メチルセルロース及びエチルセルロース等のアルキルセルロース；ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２２０８、２９０６、２９１０）及びヒドロキシエチルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロース；カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウム等のカルボキシメチルセルロース類；グアーガム、キサンタンガム及びジェランガム等のガム類；ポリエチレンオキシド類；アミノアルキルメタアクリレートコポリマー類；アクリル酸系共重合体類；カルボキシビニルポリマー類；ポリビニルピロリドン類；ポリビニルアルコール類；マクロゴール類；カルナバロウ及び硬化油等の油脂類；トウモロコシ澱粉、馬鈴薯澱粉、小麦澱粉、デキストリン、α化澱粉、部分α化澱粉、カルボキシメチルスターチナトリウム及びプルラン等の澱粉類；乳糖及び白糖等の糖類；マンニトール、キシリトール、ソルビトール及びマルチトール等の糖アルコール；カオリン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化チタン、沈降炭酸カルシウム及びリン酸水素カルシウム等の無機質；クエン酸トリエチル、プロピレングリコール、トリアセチン及び中鎖脂肪酸トリグリセライド等の可塑剤などが挙げられる。これらの基剤を、適宜、選択することにより、所望の徐放化の条件を設定することができる。これらのうち、ヒドロキシアルキルセルロース又はポリエチレンオキシド類を含むのが好ましい。上述した基剤は、１種類を単独で用いても、２種類以上を任意の比率で混合して用いてもよい。
【００３５】
薬物放出層に、速放性及び徐放性の機能を有するそれぞれの基剤を含ませることにより良好な消化管内薬物濃度を維持することもできる。このときには、胃内滞留層、徐放性薬物放出層及び速放性薬物放出層からなる３層錠としても、胃内滞留層及び徐放性薬物放出層とを速放性機能を有する基剤で覆った製剤としてもよい。
【００３６】
薬物放出層に含ませる炭水化物分解酵素阻害剤としては、α-アミラーゼ阻害剤及びα-グルコシダーゼ阻害剤等が挙げられ、α-グルコシダーゼ阻害剤が好ましい。α-グルコシダーゼ阻害剤としては、例えば、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース及びエミグリテート等が挙げられ、これらのうちボグリボース又はミグリトールが好ましい。
【００３７】
薬物放出層は、常法により製造することができる。例えば、上述した基剤及び薬物を混合し、３ｋＮ〜２０ｋＮ、好ましくは５ｋＮ〜１５ｋＮの圧力で圧縮成形することにより製造する方法が挙げられる。
【００３８】
本発明に係る胃内滞留製剤は、二層錠又は多層錠の製造に常用されている方法により製造することができる。例えば、胃内滞留層及び薬物放出層に用いる基剤を別々に打錠機に充填し、３ｋＮ〜２０ｋＮ、好ましくは５ｋＮ〜１５ｋＮの圧力で圧縮成型することにより製造する方法が挙げられる。接着する方法としては、例えば、胃内滞留層と薬物放出層とを打錠圧縮する方法、及び胃内滞留層と薬物放出層との間にヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤を含む接着層を挟み込んで圧縮打錠する方法等が挙げられる。
【００３９】
腸溶性基剤、特にアクリル酸系共重合体を含む胃内滞留層は、比較的疎水性を示し、一方、ヒドロキシアルキルセルロース又はポリエチレンオキシド類を含む薬物放出層は、比較的親水性を示す。したがって、両者を圧縮打錠しただけでは接着しにくいことがあり、これらを接着させる際、接着強度を高めるため胃内滞留層に前述した水溶性基剤を含ませるのが好ましい。
【００４０】
胃内滞留製剤の形状は、製造や服用等に適したものであれば任意であり、例えば、レンズ形、円板形、円形、カプレット形、だ円形、三角形、四角形、五角形、六角形、花形、小判型等が挙げられる。
【００４１】
胃内滞留製剤の大きさは、直径の下限（異形のときは短径）が６ｍｍより大きく、特に７ｍｍ以上であるのが好ましい。短径が６ｍｍ以下になると、胃内滞留時間が不十分となることがある。また、直径の上限（異形のときは長径）は服用できれば任意であり、通常は３０ｍｍ以下である。
【００４２】
胃内滞留製剤には、識別性を向上させるため、薬物放出層及び／又は胃内滞留層に色素などの着色剤を含ませてもよい。着色剤は、医薬品として使用可能なものであれば任意であり、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号及び食用青色２号等の食用色素；食用レーキ色素；三二酸化鉄；黄色三二酸化鉄；黄酸化鉄；黒色酸化鉄等が挙げられる。
【実施例】
【００４３】
以下に実施例を用いて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【００４４】
（溶解試験）
日局溶解試験法のパドル法に従い、被験製剤をシンカーに入れ、日局１液（９００ｍＬ）に沈め、３７℃、パドル回転数２００ｒｐｍで１５時間攪拌した。次いで、被験製剤を静かに引き上げ、日局２液（９００ｍＬ）に沈め、３７℃、パドル回転数２００ｒｐｍで9時間攪拌した後、製剤の胃内滞留層の長径をノギスで測定した。また、胃内滞留層が、残留物を認めないか、又は認めても海綿状であるか若しくは軟質の物質がわずかになったときは、攪拌開始から要した時間を溶解時間として記載した。
【００４５】
（強度試験）
５０ｍＬ容（３０ｘ１１５ｍｍ）のファルコンＴＭコニカルチューブ（遠心分離用）（ブルーマックス，日本ベクトン・ディッキンソン社製）に、被験製剤（１個）、外径３．９６２〜４．６９９ｍｍのガラスビーズＢＺ−４（アズワン社製）（５０ｇ）及び日局１液（３０ｍＬ）を入れた。チューブを横向きに設置し、３７℃で１０時間、日局１液（３０ｍＬ）を２．５時間ごとに交換しながら、２００ｒｐｍで旋回させた後、製剤の胃内滞留層の短径をノギスで測定した。次いで、得られた被験製剤を、薬物放出層を下、胃内滞留層を上にレオメーター（ＳＵＮ ＲＨＥＯ ＭＥＴＥＲ ＣＲ−１５０；サン科学社製）に設置し、３．５ｃｍ円形平面の圧縮アダプターを用い、圧縮クリアランス１ｍｍ、測定レンジ１０ｋｇで最大荷重を測定した。図１に試験に用いた装置を示す。
【００４６】
（胃内滞留時間）
被験製剤を一群２〜３頭の８〜１０月齢のビーグル犬に経口投与した後、経時的にＸ線撮影することにより、胃内滞留時間を測定した。すなわち、自由に水を飲めるようにしたケージ内にビーグル犬を入れ、２０時間以上絶食した後、製剤投与３０分前に、固形ドッグフード２５０ｇ、チャム５０ｇを混ぜた餌を与えた。食べ終わったことを確認した後、被験製剤と２０ｍＬの水とを投与した。次いで、２０ｗ／ｖ％の硫酸バリウムを１０ｍＬ／ｂｏｄｙ投与し、試験終了まで絶水した。被験製剤の投与後、１時間おきにＸ線撮影を行い、適宜、２０ｗ／ｖ％の硫酸バリウムを１０ｍＬ／ｂｏｄｙ投与した。被験製剤には、薬物放出層及び胃内滞留層の各層の中央に、硫酸バリウム（５００ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ微粉、５００ｍｇ）を混合し、直径３ｍｍのＩＲ測定用製錠機を用いて調製したＸ線造影用の円形錠剤を埋包した。被験製剤の投与からＸ線撮影で最後に胃内に観察されるまでに要した時間の平均値を胃内滞留時間とした。なお、１６時間では胃内に観察されたが、２４時間後には胃内で観察されなかったものの胃内滞留時間は１６時間とした。
【００４７】
（参考例１）
フロセミド（１２５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、３２５０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｍ微粉、５００ｍｇ）を乳鉢中で混合して、薬物放出層用組成物を調製した。別途、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（信越ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＭＦ、８００ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｍ微粉、２００ｍｇ）及び黄色三二酸化鉄（５ｍｇ）を乳鉢中で混合して、胃内滞留層用組成物を調製した。最初に薬物放出層用組成物を、次いで胃内滞留層用組成物を打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工社製；以下同じ）に充填し、直径８ｍｍの円形の臼杵を用い、約 １０ｋＮの打錠圧で圧縮成型することによって、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（１３０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（８０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）及び黄色三二酸化鉄（０．５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。なお、薬物放出層用組成物の充填時にはその半量充填後、Ｘ線造影用錠剤を中心に置き、さらに残りの半量を充填することにより薬物放出層にＸ線造影用錠剤を埋包した。また、胃内滞留層用組成物の充填時にも半量充填後、Ｘ線造影用錠剤を中心に置き、残りの半量を充填することにより、胃内滞留層にＸ線造影用錠剤を埋包した。
【００４８】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．５３ｍｍ
溶解時間（日局２液）：３．０時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．３２ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１６時間
【００４９】
（参考例２）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（７０ｍｇ）、乳糖（３０ｍｇ）及び黄色三二酸化鉄（０．５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【００５０】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．４２ｍｍ
溶解時間（日局２液）：１．０時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．２３ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１６時間
【００５１】
（参考例３）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（オイドラギットＬ１００−５５、８０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）及び黄色三二酸化鉄（０．５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【００５２】
（溶解試験）
短径（日局１液）：９．３２ｍｍ
溶解時間（日局２液）：３．０時間
（強度試験）
短径（日局１液）：９．２３ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１６時間
【００５３】
（参考例４）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（８０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、２０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【００５４】
（溶解試験）
短径（日局１液）：９．８４ｍｍ
溶解時間（日局２液）：５．０時間
（強度試験）
短径（日局１液）：９．３１ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
【００５５】
（参考例５）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（８０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、２０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【００５６】
（溶解試験）
短径（日局１液）：１０．２９ｍｍ
長径（日局２液）：１．７１ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：９．４１ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
【００５７】
（参考例６）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（８０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１０００００ＳＲ、２０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【００５８】
（強度試験）短径（日局１液）：９．６５ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
【００５９】
（参考例７）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（７０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、２０ｍｇ）及び乳糖（１０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【００６０】
（溶解試験）
短径（日局１液）：１０．２５ｍｍ
溶解時間（日局２液）：７．０時間
（強度試験）
短径（日局１液）：９．６２ｍｍ、最大荷重：９７６０ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１９時間
【００６１】
（参考例８）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（６０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、４０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【００６２】
（強度試験）
短径（日局１液）：９．３４ｍｍ、最大荷重：６４９０ｇ
（参考例９）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（７０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、３０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【００６３】
（溶解試験）
短径（日局１液）：１０．４３ｍｍ
長径（日局２液）：１．８２mm
（強度試験）
短径（日局１液）：９．９０ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
【００６４】
（参考例１０）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（４０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（１０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【００６５】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．７４ｍｍ
溶解時間（日局２液）：３．５時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．７９ｍｍ、最大荷重：６１３０ｇ
【００６６】
（参考例１１）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にシプロフロキサシン（３０ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ−３０３、８５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（８５ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（３５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、１０ｍｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【００６７】
（溶解試験）
短径（日局１液）：９．６５ｍｍ
溶解時間（日局２液）：３．０時間
（強度試験）
短径（日局１液）：９．２１ｍｍ、最大荷重：５１４０ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１５時間
【００６８】
（参考例１２）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（ラブリワックス１０１（以下同じ）、７５ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（５ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ、５ｍｇ）、無水リン酸水素カルシウム（１５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【００６９】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．００ｍｍ
溶解時間（日局２液）：８．０時間
（強度試験）
短径（日局１液）：７．００ｍｍ、最大荷重：６７２０ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１９時間
【００７０】
（参考例１３）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にエチルセルロース（エトセルＳＴＤ１０ＦＰ、８０ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（１０ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ ３０１、１０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【００７１】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．８２ｍｍ
長径（日局２液）：４．１４mm
（強度試験）
短径（日局１液）：８．４７ｍｍ、最大荷重：７７５０ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１６時間
【００７２】
（参考例１４）
参考例１において、長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形の臼杵を用いた以外は参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（メトローズ６０ＳＨ５０、１１５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３５ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（１３５ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（７.５ｍｇ）、クロスポビドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ−１０、７.５ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。
【００７３】
（溶解試験）
短径（日局１液）：７．１４ｍｍ
溶解時間（日局２液）：８時間
（強度試験）
短径（日局１液）：７．０５ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１９時間
【００７４】
（参考例１５）
参考例１において長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形の臼杵を用いた以外は参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（メトローズ６０ＳＨ５０，２０５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（４５ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（１４０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（４０ｍｇ）、乳糖（２０mg）を含む長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。
【００７５】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．２５ｍｍ
溶解時間（日局２液）：７時間
（強度試験）
短径（日局１液）：７．８２ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１６時間
【００７６】
（参考例１６）
参考例１において長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形の臼杵を用いた以外は参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（メトローズ６０ＳＨ５０，２０５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（４５ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（１６０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、４０ｍｇ）を含む長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。
【００７７】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．９８ｍｍ
溶解時間（日局２液）：４時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．５５ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１９時間
【００７８】
（参考例１７）
参考例１において長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形の臼杵を用いた以外は参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（メトローズ６０ＳＨ５０，２０５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（４５ｍｇ）を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（１６０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、４０ｍｇ）を含む長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。
【００７９】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．７６ｍｍ
溶解時間（日局２液）：４時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．４３ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１７時間
【００８０】
（参考例１８）
参考例１において長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形の臼杵を用いた以外は参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（メトローズ６０ＳＨ５０、１１５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３５ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（５２．５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（５２．５mg）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、３０ｍｇ）、乳糖（１５mg）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。
【００８１】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．７９ｍｍ
溶解時間（日局２液）：５時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．３５ｍｍ、最大荷重：７９４０ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１８時間
【００８２】
（参考例１９）
参考例１において長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形の臼杵を用いた以外は参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（メトローズ６０ＳＨ５０，２０５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（４５ｍｇ）を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（１６０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（４０ｍｇ）を含む長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。
【００８３】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．２１ｍｍ
溶解時間（日局２液）：４時間
（強度試験）
短径（日局１液）：７．９７ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
【００８４】
（参考例２０）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（１００ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【００８５】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．０９ｍｍ
溶解時間（日局２液）：２．５時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．００ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
【００８６】
（参考例２１）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（７０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース（３０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【００８７】
（溶解試験）
短径（日局１液）：９．００ｍｍ
溶解時間（日局２液）：８時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．５１ｍｍ、最大荷重：６７７０ｇ
【００８８】
（参考例２２）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（６０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（５ｍｇ）及び乳糖（３５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【００８９】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．３８ｍｍ
溶解時間（日局２液）：２時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．２０ｍｍ、最大荷重：８４６０ｇ
【００９０】
（参考例２３）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（４０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、１０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【００９１】
（溶解試験）
短径（日局１液）：９．３４ｍｍ
溶解時間（日局２液）：２時間
（強度試験）
短径（日局１液）：９．３５ｍｍ、最大荷重：６７９０ｇ
【００９２】
（参考例２４）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にシプロフロキサシン（３０ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ−３０３、８５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（８５ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（３５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、１０ｍｇ）、カルメロースカルシウム（５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【００９３】
（溶解試験）
短径（日局１液）：９．５９ｍｍ
溶解時間（日局２液）：３時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．９６ｍｍ、最大荷重：５１２０ｇ
【００９４】
（参考例２５）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に粉砕したヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２００７３１（ＨＰＭＣＰＨＰ−５５、８０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【００９５】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．３４ｍｍ
溶解時間（日局２液）：５時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．１４ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
【００９６】
（参考例２６）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に粉砕したセルロースアセテートフタレート（８０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【００９７】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．３１ｍｍ
溶解時間（日局２液）：２．５時間
（強度試験）
短径（日局１液）：７．８２ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
【００９８】
（参考例２７）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にシプロフロキサシン（３０ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ−３０３、８５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（８５ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（９０ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ N−７５０、５ｍｇ）、カルメロースカルシウム（ECG−５０５、５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【００９９】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．０３ｍｍ
溶解時間（日局２液）：５．３４ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：８．１２ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１４時間
【０１００】
（参考例２８）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にメトホルミン（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ３００００Ｆ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（８０ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（１０ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ ３０１、１０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【０１０１】
（溶解試験）
短径（日局１液）：９．００ｍｍ
溶解時間（日局２液）：９時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．８０ｍｍ、最大荷重：５１６０ｇ
【０１０２】
（参考例２９）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（７０ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（５ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ、５ｍｇ）、無水リン酸水素カルシウム（２０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【０１０３】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．２７ｍｍ
溶解時間（日局２液）：４．８５ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：７．７０ｍｍ、最大荷重：５３００ｇ
【０１０４】
（参考例３０）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（７５ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（１０ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ、１０ｍｇ）、結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１、５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【０１０５】
（溶解試験）
短径（日局１液）：９．２１ｍｍ
溶解時間（日局２液）：５．７９ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：８．７０ｍｍ、最大荷重：５１８０ｇ
【０１０６】
（参考例３１）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（８０ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（５ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ、５ｍｇ）、無水リン酸水素カルシウム（１０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【０１０７】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．２７ｍｍ
溶解時間（日局２液）：４．８４ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：８．０１ｍｍ、最大荷重：８０９０ｇ
【０１０８】
（参考例３２）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（９０ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（５ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ−Ｎ７５０、５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【０１０９】
（溶解試験）
短径（日局１液）：９．２１ｍｍ
溶解時間（日局２液）：４．１３ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：８．１０ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
【０１１０】
（参考例３３）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（９０ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（１０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【０１１１】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．４１ｍｍ
溶解時間（日局２液）：４．７７ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：８．２６ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
【０１１２】
（参考例３４）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（９０ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ−Ｎ７５０、５ｍｇ）、カルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジェル、５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【０１１３】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．０８ｍｍ
溶解時間（日局２液）：５．５３ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：８．０２ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
【０１１４】
（参考例３５）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（９０ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（５ｍｇ）、ポビドン（ＰＬＡＳＤＯＮＥ Ｋ２９／３２、５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【０１１５】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．００ｍｍ
溶解時間（日局２液）：４．９７ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：８．０５ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
【０１１６】
（参考例３６）
参考例１において長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形の臼杵を用いた以外は参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（メトローズ６０ＳＨ５０，２０５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（４５ｍｇ）を含み、胃内滞留層にキサンタンガム（１８０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ３００００Ｆ、１５７．５ｍｇ）、結晶セルロース（７６．５ｍｇ）及びグアーガム（３６ｍｇ）を含む長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。
【０１１７】
（溶解試験）
短径（日局１液）：９．３０ｍｍ
長径（日局２液）：２１．７４ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：７．５９ｍｍ、最大荷重：４５２０ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：８時間
【０１１８】
別途、上記製剤をビーグル犬に経口投与８時間後に開腹し、胃内に残存している製剤を摘出し、この製剤の胃内滞留層の短径及び最大荷重を測定した（ｉｎｖｉｖｏ強度試験）。 なお、前述した強度試験に準じて、上記製剤を日局１液中、３７℃で８時間処理した後、胃内滞留層の短径及び最大荷重を測定した（ｉｎｖｉｔｒｏ強度試験）。
【０１１９】
（ｉｎ ｖｉｖｏ強度試験）
短径：７．１８ｍｍ、最大荷重：６３７０ｇ
（ｉｎ ｖｉｔｒｏ強度試験）
短径：８．４９ｍｍ、最大荷重：６４６０ｇ
【０１２０】
ｉｎ ｖｉｖｏ強度試験の数値はｉｎ ｖｉｔｒｏ強度試験のものとよく一致していることから、ｉｎ ｖｉｔｒｏ強度試験は胃内における製剤の浸食性を反映させたものといえる。
【０１２１】
（参考例３７）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にエチルセルロース（エトセルＳＴＤ１０ＦＰ、５０ｍｇ）、硬化油（５０ｍｇ）及び黄色三二酸化鉄（０．５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【０１２２】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．００ｍｍ
長径（日局２液）：８．００ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：８．００ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：２０時間
【０１２３】
（参考例３８）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１０００００ＳＲ、１００ｍｇ）及び黄色三二酸化鉄（０．５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【０１２４】
（溶解試験）
短径（日局１液）：９．４５ｍｍ
長径（日局２液）：７．０２ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：７．１５ｍｍ、最大荷重：２５７０ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：８時間
【０１２５】
（参考例３９）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にカルボキシビニルポリマー（カーボポール９７１Ｐ、５０ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ、５０ｍｇ）及び黄色三二酸化鉄（０．５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【０１２６】
（溶解試験）
短径（日局１液）：１０．６８ｍｍ
長径（日局２液）：１９．２８ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：１０．６７ｍｍ、最大荷重：２９１０ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１０時間
【０１２７】
（参考例４０）
参考例１において、６ｍｍの平型円形の臼杵を用いた以外は参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１０００００ＳＲ、４０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（１０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にエチルセルロース（エトセルＳＴＤ１０ＦＰ、１２．５ｍｇ）、硬化油（１２．５ｍｇ）、硫酸バリウム（２５ｍｇ）及び黄色三二酸化鉄（０．５ｍｇ）を含む直径６ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
【０１２８】
（溶解試験）
短径（日局１液）：６．００ｍｍ
長径（日局２液）：６．００ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：６．００ｍｍ、最大荷重：２０２０ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：６時間
【０１２９】
（実施例１）
ボグリボース（９ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ微粉、１０５０ｍｇ）、結晶セルロース（Ｃｅｏｌｕｓ ＰＨ１０１、１０５０ｍｇ）及びポピドン（ＰＬＡＳＤＯＮＥ Ｋ２９／３２、３００ｍｇ）を乳鉢中で混合し、水を加えて造粒した。造粒物を６０℃で乾燥後、篩過し、ボグリボース造粒物を得た。ボグリボース造粒物（１６８６．３ｍｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（メトローズ６０ＳＨ４０００Ｆ、５２５０ｍｇ）を加え、ガラス瓶の中で混合し、薬物放出層用組成物を調製した。別途、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（オイドラギットＬ１００−５５、３６００ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、９００ｍｇ）を乳鉢中で混合して、胃内滞留層用組成物を調製した。最初に薬物放出層用組成物を、次いで胃内滞留層用組成物を打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工社製）に充填し、長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形の臼杵を用い、約１０ｋＮの打錠圧で圧縮成型することによって、１錠当たり薬物放出層にボグリボース（０．３ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３５ｍｇ）、結晶セルロース（３５ｍｇ）、ポピドン（１０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（２５０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（オイドラギットＬ１００−５５、１２０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、３０ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。
【０１３０】
（実施例２）
ミグリトール（１３２０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ微粉、３３０ｍｇ）及び結晶セルロース（Ｃｅｏｌｕｓ ＰＨ１０１、３３０ｍｇ）を乳鉢中で混合し、水を加えて造粒した。造粒物を６０℃で乾燥後、篩過し、ミグリトール造粒物を得た。ミグリトール造粒物（１２７５ｍｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（メトローズ６０ＳＨ４０００Ｆ、２１２５ｍｇ）を加え、ガラス瓶の中で混合し、薬物放出層用組成物を調製した。別途、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（オイドラギットＬ１００−５５、３６００ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、９００ｍｇ）を乳鉢中で混合して、胃内滞留層用組成物を調製した。最初に薬物放出層用組成物を、次いで胃内滞留層用組成物を打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工社製）に充填し、長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形の臼杵を用い、約１０ｋＮの打錠圧で圧縮成型することによって、１錠当たり薬物放出層にミグリトール（１００ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２５ｍｇ）、結晶セルロース（２５ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（２５０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（１２０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース２２０８（３０ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。
【０１３１】
（実施例３）
ミグリトール（９００ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ微粉、１０５０ｍｇ）及び結晶セルロース（Ｃｅｏｌｕｓ ＰＨ１０１、１０５０ｍｇ）を乳鉢中で混合し、水を加えて造粒した。造粒物を６０℃で乾燥後、篩過し、ミグリトール造粒物を得た。ミグリトール造粒物（２１００ｍｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（メトローズ６０ＳＨ４０００Ｆ、５２５０ｍｇ）を加え、ガラス瓶の中で混合し、薬物放出層用組成物を調製した。別途、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（オイドラギットＬ１００−５５、３６００ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、９００ｍｇ）を乳鉢中で混合して、胃内滞留層用組成物を調製した。最初に薬物放出層用組成物を、次いで胃内滞留層用組成物を打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工社製）に充填し、長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形の臼杵を用い、約１０ｋＮの打錠圧で圧縮成型することによって、１錠当たり薬物放出層にミグリトール（３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３５ｍｇ）、結晶セルロース（３５ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（２５０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（１２０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース２２０８（３０ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。
【０１３２】
（実施例４）
ボグリボース（３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ微粉、１０５０ｍｇ）、結晶セルロース（Ｃｅｏｌｕｓ ＰＨ１０１、１０５０ｍｇ）及びポピドン（ＰＬＡＳＤＯＮＥ Ｋ２９／３２、３００ｍｇ）を乳鉢中で混合し、水を加えて造粒した。造粒物を６０℃で乾燥後、篩過し、ボグリボース造粒物を得た。ボグリボース造粒物（１７０１ｍｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（メトローズ６０ＳＨ４０００Ｆ、５２５０ｍｇ）を加え、ガラス瓶の中で混合し、薬物放出層用組成物を調製した以外は実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にボグリボース（１ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３５ｍｇ）、結晶セルロース（３５ｍｇ）、ポピドン（１０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（２５０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（１２０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース２２０８（３０ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。
【０１３３】
（実施例５）
ボグリボース（９０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ微粉、１０５０ｍｇ）、結晶セルロース（Ｃｅｏｌｕｓ ＰＨ１０１、１０５０ｍｇ）及びポピドン（ＰＬＡＳＤＯＮＥ Ｋ２９／３２、３００ｍｇ）を乳鉢中で混合し、水を加えて造粒した。造粒物を６０℃で乾燥後、篩過し、ボグリボース造粒物を得た。ボグリボース造粒物（１７４３ｍｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（メトローズ６０ＳＨ４０００Ｆ、５２５０ｍｇ）を加え、ガラス瓶の中で混合し、薬物放出層用組成物を調製した以外は実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にボグリボース（３ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３５ｍｇ）、結晶セルロース（３５ｍｇ）、ポピドン（１０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（２５０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（１２０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース２２０８（３０ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。
【０１３４】
（実施例６）
実施例２に準じてミグリトール造粒物を得た。ミグリトール造粒物（１２５０ｍｇ）に硬化油（２５００ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ微粉、６２５ｍｇ）を加え、ガラス瓶の中で混合し、薬物放出層用組成物を調製した。別途、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（オイドラギットＬ１００−５５、３６００ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、９００ｍｇ）を乳鉢中で混合して、胃内滞留層用組成物を調製した。最初に薬物放出層用組成物を、次いで胃内滞留層用組成物を打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工社製）に充填し、長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形の臼杵を用い、約１０ｋＮの打錠圧で圧縮成型することによって、１錠当たり薬物放出層にミグリトール（３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（８５ｍｇ）、結晶セルロース（３５ｍｇ）及び硬化油（２００ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（１２０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース２２０８（３０ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。なお、Ｘ線撮影用錠剤の作製においては、薬物放出層用組成物の充填時にはその半量充填後、Ｘ線造影用錠剤を中心に置き、さらに残りの半量を充填することにより薬物放出層にＸ線造影用錠剤を埋包した。また、胃内滞留層用組成物の充填時にも半量充填後、Ｘ線造影用錠剤を中心に置き、残りの半量を充填することにより、胃内滞留層にＸ線造影用錠剤を埋包した。
【０１３５】
（実施例７）
実施例６に準じてミグリトール造粒物を得た。ミグリトール造粒物（１２５０ｍｇ）に硬化油（３１２５ｍｇ）を加え、ガラス瓶の中で混合し、薬物放出層用組成物を調製した。別途、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（オイドラギットＬ１００−５５、３６００ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、９００ｍｇ）を乳鉢中で混合して、胃内滞留層用組成物を調製した。最初に薬物放出層用組成物を、次いで胃内滞留層用組成物を打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工社製）に充填し、長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形の臼杵を用い、約１０ｋＮの打錠圧で圧縮成型することによって、１錠当たり薬物放出層にミグリトール（３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３５ｍｇ）、結晶セルロース（３５ｍｇ）及び硬化油（２５０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（１２０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース２２０８（３０ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。なお、Ｘ線撮影用錠剤の作製においては、実施例６に準じてＸ線造影用錠剤を埋包した。
【０１３６】
（実施例８）
ミグリトール（６１５ｍｇ）及び結晶セルロース（Ｃｅｏｌｕｓ ＰＨ１０１、６１５ｍｇ）を乳鉢中で混合し、１０％濃度に薄めたアクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ、３０７．５ｍｇ）を加えて造粒した。造粒物を７０℃で乾燥後、篩過し、ミグリトール造粒物を得た。ミグリトール造粒物（７６８．７５ｍｇ）に硬化油（３６２５ｍｇ）を加え、ガラス瓶の中で混合し、薬物放出層用組成物を調製した。別途、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（オイドラギットＬ１００−５５、３６００ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、９００ｍｇ）を乳鉢中で混合して、胃内滞留層用組成物を調製した。最初に薬物放出層用組成物を、次いで胃内滞留層用組成物を打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工社製）に充填し、長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形の臼杵を用い、約１０ｋＮの打錠圧で圧縮成型することによって、１錠当たり薬物放出層にミグリトール（３０ｍｇ）、結晶セルロース（３０ｍｇ）、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体（１．５ｍｇ）及び硬化油（２９０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（１２０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース２２０８（３０ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。なお、Ｘ線撮影用錠剤の作製においては、実施例６に準じてＸ線造影用錠剤を埋包した。
【０１３７】
（実施例９）
ボグリボース（２１ｍｇ）、乳糖（６３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ、６３０ｍｇ）及びポピドン（ＰＬＡＳＤＯＮＥ Ｋ２９／３２、２１０ｍｇ）を乳鉢中で混合し、水を加えて造粒した。造粒物を６０℃で乾燥後、篩過し、ボグリボース造粒物を得た。ボグリボース造粒物（２９８．２ｍｇ）に硬化油（１０５０ｍｇ）を加え、ガラス瓶の中で混合し、薬物放出層用組成物を調製した。別途、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（オイドラギットＬ１００−５５、１０７６．２５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ、１０７６．２５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、６１５ｍｇ）及び乳糖（３０７．５ｍｇ）を乳鉢中で混合して、胃内滞留層用組成物を調製した。最初に薬物放出層用組成物を、次いで胃内滞留層用組成物を打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工社製）に充填し、長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形の臼杵を用い、約１０ｋＮの打錠圧で圧縮成型することによって、１錠当たり薬物放出層にボグリボース（１ｍｇ）、乳糖（３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３０ｍｇ）、ポピドン（１０ｍｇ）及び硬化油（２５０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（５２．５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（５２．５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（３０ｍｇ）及び乳糖（１５ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。
【０１３８】
（実施例１０）
実施例９に準じてボグリボース造粒物を得た。ボグリボース造粒物（２９８．２ｍｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２２８０（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１０５０ｍｇ）を加え、ガラス瓶の中で混合し、薬物放出層用組成物を調製した。別途、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（オイドラギットＬ１００−５５、２１５２．５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、６１５ｍｇ）及び乳糖（３０７．５ｍｇ）を乳鉢中で混合して、胃内滞留層用組成物を調製した。最初に薬物放出層用組成物を、次いで胃内滞留層用組成物を打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工社製）に充填し、長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形の臼杵を用い、約１０ｋＮの打錠圧で圧縮成型することによって、１錠当たり薬物放出層にボグリボース（１ｍｇ）、乳糖（３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３０ｍｇ）及びポピドン（１０ｍｇ）及び、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（２５０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（１０５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（３０ｍｇ）及び乳糖（１５ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。
【０１３９】
（実施例１１）
実施例９に準じてボグリボース造粒物を得た。ボグリボース造粒物（２９８．２ｍｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ、１０５０ｍｇ）を加え、ガラス瓶の中で混合し、薬物放出層用組成物を調製した。別途、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ、２４６０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｍ微粉、６１５ｍｇ）を乳鉢中で混合して、胃内滞留層用組成物を調製した。最初に薬物放出層用組成物を、次いで胃内滞留層用組成物を打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工社製）に充填し、長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形の臼杵を用い、約１０ｋＮの打錠圧で圧縮成型することによって、１錠当たり薬物放出層にボグリボース（１ｍｇ）、乳糖（３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３０ｍｇ）及びポピドン（１０ｍｇ）及び、ヒドロキシプロピルセルロース（２５０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（１２０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース（３０ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。
【０１４０】
（実施例１２）
ボグリボース（２１ｍｇ）及び結晶セルロース（Ｃｅｏｌｕｓ ＰＨ１０１、６３０ｍｇ）を乳鉢中で混合し、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ、２８０ｍｇ）及び水を加えて造粒した。造粒物を６０℃で乾燥後、篩過し、ボグリボース造粒物を得た。ボグリボース造粒物（１４７ｍｇ）に硬化油（９６６ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｍ微粉、２５２ｍｇ）を加え、ガラス瓶の中で混合し、薬物放出層用組成物を調製した。別途、硬化油（２７６７．５ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（カーボポール９７１Ｐ、１５３．７５ｍｇ）及びクロスポビドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ−１０、１５３．７５ｍｇ）を乳鉢中で混合して、胃内滞留層用組成物を調製した。最初に薬物放出層用組成物を、次いで胃内滞留層用組成物を打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工社製）に充填し、長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形の臼杵を用い、約１０ｋＮの打錠圧で圧縮成型することによって、１錠当たり薬物放出層にボグリボース（１ｍｇ）、結晶セルロース（３０ｍｇ）、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体（４ｍｇ）、硬化油（２３０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース（６０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（１３５ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（７．５ｍｇ）及びクロスポビドン（７．５ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。
【０１４１】
（実施例１３）
実施例１２に準じてボグリボース造粒物を得た。ボグリボース造粒物（１４７ｍｇ）にポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ３０３、１０５０ｍｇ）を加え、ガラス瓶の中で混合し、薬物放出層用組成物を調製した。別途、硬化油（２３０６．２５ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（１５３．７５ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ、１５３．７５ｍｇ）及び無水リン酸水素カルシウム（４６１．２５ｍｇ）を乳鉢中で混合して、胃内滞留層用組成物を調製した。最初に薬物放出層用組成物を、次いで胃内滞留層用組成物を打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工社製）に充填し、長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形の臼杵を用い、約１０ｋＮの打錠圧で圧縮成型することによって、１錠当たり薬物放出層にボグリボース（１ｍｇ）、結晶セルロース（３０ｍｇ）、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマー（４ｍｇ）及びポリエチレンオキシド（２５０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（１１２．５ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（７．５ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（７．５ｍｇ）及び無水リン酸水素カルシウム（２２．５ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。
【０１４２】
（実施例１４）
ボグリボース（２１ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ、６３０ｍｇ）、ポピドン（２１０ｍｇ）及び無水リン酸水素カルシウム（６３０ｍｇ）を乳鉢中で混合し、水を加えて造粒した。造粒物を６０℃で乾燥後、篩過し、ボグリボース造粒物を得た。ボグリボース造粒物（２９８．２ｍｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ、８４０ｍｇ）及びカルボキシビニルポリマー（２１０ｍｇ）を加え、ガラス瓶の中で混合し、薬物放出層用組成物を調製した。別途、エチルセルロース（エトセルＳＴＤ１０ＦＰ、２４６０ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（３０７．５ｍｇ）及びポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ３０１、３０７．５ｍｇ）を乳鉢中で混合して、胃内滞留層用組成物を調製した。最初に薬物放出層用組成物を、次いで胃内滞留層用組成物を打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工社製）に充填し、長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形の臼杵を用い、約１０ｋＮの打錠圧で圧縮成型することによって、１錠当たり薬物放出層にボグリボース（１ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３０ｍｇ）、ポピドン（１０ｍｇ）、無水リン酸水素カルシウム（３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２００ｍｇ）及びカルボキシビニルポリマー（５０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にエチルセルロース（１２０ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（１５ｍｇ）及びポリエチレンオキシド（１５ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。
【０１４３】
（比較例１）
ボグリボースを精製水に溶解し、０．０３ｍｇ／ｍＬのボグリボース溶液を調製した。
【０１４４】
（比較例２）
ミグリトールを精製水に溶解し、１０ｍｇ／ｍＬのミグリトール溶液を調製した。
【０１４５】
（溶出試験）
実施例で製造した製剤を用いて溶出試験を行った。日局溶出試験法のパドル法に従い、被験製剤をシンカーに入れ、日局１液（５００ｍＬ又は９００ｍＬ）に沈め、３７℃、パドル回転数２００ｒｐｍで攪拌した。ミグリトール及びボグリボースの濃度は以下の条件にてＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用い測定した。
【０１４６】
前処理操作は、まずチューブに０．１Ｎ塩化ナトリウム水溶液０．０８５ｍＬを加えておいた。続いて上記により得られた試料０．１ｍＬに内部標準物質（メトホルミン１００ｎｇ／ｍＬ、アセトニトリル溶液）を０．１ｍＬ添加した後、蒸留水０．１ｍＬを加えた。遠心分離後、その上静０．０１ｍＬをＬＣ−ＭＳ／ＭＳに注入した。以下の条件にてＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用い測定した。なお、検量線は日局１液０．１ｍＬに内部標準物質（メトホルミン１００ｎｇ／ｍＬ、アセトニトリル溶液）およびボグリボース、ミグリトールを適宜添加し、上記と同様に操作することにより作製した。
ＬＣ条件は、装置：Agilent 1100、カラム：Cadenza C18 3μm 4.6*50mm、カラム温度：４０℃、移動相：１０ｍＭ酢酸アンモンニウム水溶液(pH4.5)(A) / アセトニトリル(B)（表１に示す成分比）、流速：０．５ｍＬ／分である。
【表１】
【０１４７】
ＭＳ／ＭＳ条件は、装置：API-4000、イオン化法：ESI（positive）(Trubo Ion Spray)である。
【０１４８】
（胃内滞留時間）
被験製剤を一群２〜３頭の４〜６年齢のカニクイザルに経口投与した後、経時的にＸ線撮影することにより、胃内滞留時間を測定した。すなわち、自由に水を飲めるようにしたケージ内にカニクイザルを入れ、１６時間以上絶食した後、被験製剤と２ｍＬの２０ｗ／ｖ％の硫酸バリウムを投与し、さらに３ｍＬの水を投与し完全に投薬した。被験製剤の投与後、１時間おきにＸ線撮影を行い、適宜、２０ｗ／ｖ％の硫酸バリウムを２ｍＬ投与した。
【０１４９】
なお、被験製剤には、薬物放出層及び胃内滞留層の各層の中央に、硫酸バリウム（５００ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ微粉、５００ｍｇ）を混合し、直径３ｍｍのＩＲ測定用製錠機を用いて調製したＸ線造影用の円形錠剤を埋包した。
【０１５０】
被験製剤の投与からＸ線撮影で最後に胃内に観察されるまでに要した時間の平均値を胃内滞留時間とした。なお、１６時間では胃内に観察されたが、２４時間後には胃内で観察されなかったものの胃内滞留時間は１６時間とした。
【０１５１】
胃内滞留時間の結果を表２に示す。
【表２】
【０１５２】
胃内滞留時間測定試験において、１２〜２４時間の胃内滞留を確認することができた。次いで、上記実施例と同じ胃内滞留層を用いて、以下の糖負荷試験を行った。
【０１５３】
（糖負荷試験）
被験製剤を一群２〜４頭の４〜６年齢のカニクイザルに経口投与した後、スケジュール１又は２に従い糖負荷試験を行った。すなわち、自由に水を飲めるようにしたケージ内にカニクイザルを入れ、１６時間以上絶食した後、被験製剤と５ｍＬの水を投与し完全に投薬した。スケジュール１では投薬の約２３〜３１分後に、またスケジュール２では投薬の４時間後に、２．５ｇ／１２．５ｍＬ／ｋｇのショ糖水溶液を投与した。ショ糖溶液投与前、ショ糖溶液投与後０．５、１、２、３及び４時間後に、血糖値をグルコメーター（Acc-Chek Advantage Meter、Roche Diagnostics、Ltd）によって測定した。なお、対照は、各スケジュールにおいて、２．５ｇ／１２．５ｍＬ／ｋｇのショ糖水溶液のみを投与したものである。
【０１５４】
上記方法により得られた各時間の血糖値より、Pharsight Corporation社製WinNonlin Professionalを用いて、血中グルコース濃度−時間曲線下面積（血糖ＡＵＣ0-240min）を求めた。
結果を表３に示す。
【表３】
【０１５５】
試験番号１−１から１−４の結果が示すように、ボグリボース（０．３ｍｇ／ｂｏｄｙ）を溶液状態で投与すると、薬物投与直後の糖負荷では血糖降下作用が期待できる血糖ＡＵＣ0-240min値を示したものの（試験番号１−２）、薬物投与４時間後の糖負荷では十分な血糖ＡＵＣ0-240min値を示さなかった（試験番号１−３）。一方、実施例１の製剤は、薬物投与４時間後の糖負荷でも十分な血糖ＡＵＣ0-240min値を示した（試験番号１−４）。このことは、ボグリボースが胃内で持続的な放出をしていることを意味している。また、ミグリトール（１００ｍｇ／ｂｏｄｙ）においても同様な結果を得ることができた。
【０１５６】
よって、本発明に係る胃内滞留製剤は、炭水化物分解酵素阻害剤を胃内で持続的に放出させることによって、長時間薬効を発現させ、炭水化物分解酵素阻害剤の効力を最大限に引き出すことができる製剤である。
【産業上の利用可能性】
【０１５７】
本発明に係る胃内滞留製剤は、十分な胃内滞留時間を有する服用しやすい大きさの製剤であり、胃から排出された後は速やかに崩壊するので、徐放性製剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【０１５８】
【図１】強度試験に用いた装置を示す図である。
【図２】ボグリボース製剤投与時の血糖ＡＵＣ0-240minを示す図である。
【図３】ミグリトール製剤投与時の血糖ＡＵＣ0-240minを示す図である。
【図４】実施例１の製剤のボグリボース溶出率を示す図である。
【図５】実施例２の製剤のミグリトール溶出率を示す図である
【図６】実施例３の製剤のミグリトール溶出率を示す図である。
【図７】実施例４の製剤のボグリボース溶出率を示す図である
【図８】実施例５の製剤のボグリボース溶出率を示す図である
【特許請求の範囲】
【請求項１】
胃内滞留層及び薬物として炭水化物分解酵素阻害剤を含有する薬物放出層を有する胃内滞留製剤であって、胃内滞留層が酸性媒体中よりも弱酸性乃至弱アルカリ性の媒体中で高い溶解性又は膨潤性を示す高分子基剤を含むものであることを特徴とする製剤。
【請求項２】
酸性媒体中よりも弱酸性乃至弱アルカリ性の媒体中で高い溶解性又は膨潤性を示す高分子基剤が、腸溶性基剤であることを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項３】
腸溶性基剤が、腸溶性セルロース誘導体、腸溶性アクリル酸系共重合体、腸溶性ポリビニル誘導体及び腸溶性マレイン酸−ビニル系共重合体よりなる群から選ばれたものであることを特徴とする請求項２記載の製剤。
【請求項４】
胃内滞留層に、さらにヒドロキシアルキルセルロース、ポリビニル重合体、ポリエチレンオキシド類、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース類、ゼラチン、多糖類、糖及び糖アルコールよりなる群から選ばれた水溶性基剤を含ませてもよいことを特徴とする請求項２又は３記載の製剤。
【請求項５】
胃内滞留層に占める腸溶性基剤の割合が、５０重量％以上であることを特徴とする請求項４記載の製剤。
【請求項６】
酸性媒体中よりも弱酸性乃至弱アルカリ性の媒体中で高い溶解性又は膨潤性を示す高分子基剤が、カルボキシメチルセルロース類、ポリアクリル酸類及びカルボキシル基若しくはスルホ基を有する多糖類よりなる群から選ばれた酸性官能基含有高分子基剤であることを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項７】
胃内滞留層中に、さらにセルロール誘導体、アクリル酸系重合体、酢酸ビニル系重合体、油脂類、高級脂肪酸、高級脂肪酸エステル、高級アルコール、炭化水素類、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸及びポリアミド類よりなる群から選ばれた疎水性基剤を含ませることを特徴とする請求項６記載の製剤。
【請求項８】
酸性官能基含有高分子基剤１重量部に対する疎水性基剤の割合が、１〜４０重量部であることを特徴とする請求項７記載の製剤。
【請求項９】
胃内滞留層に、さらにヒドロキシアルキルセルロース、ポリビニル重合体、ポリエチレンオキシド類、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース類、ゼラチン、多糖類、糖及び糖アルコールよりなる群から選ばれた水溶性基剤を含ませてもよいことを特徴とする請求項７又は８記載の製剤。
【請求項１０】
胃内滞留層に占める水溶性基剤の割合が、６０重量％以下であることを特徴とする請求項９記載の製剤。
【請求項１１】
胃内滞留層に占める水溶性基剤の割合が、５重量％以上であることを特徴とする請求項１０記載の製剤。
【請求項１２】
薬物放出層が、ヒドロキシアルキルセルロース及び／又はポリエチレンオキシド類を含むものであることを特徴とする請求項１乃至１１のいずれかに記載の製剤。
【請求項１３】
炭水化物分解酵素阻害剤が、α-グルコシダーゼ阻害剤であることを特徴とする請求項１乃至１２のいずれかに記載の製剤。
【請求項１】
胃内滞留層及び薬物として炭水化物分解酵素阻害剤を含有する薬物放出層を有する胃内滞留製剤であって、胃内滞留層が酸性媒体中よりも弱酸性乃至弱アルカリ性の媒体中で高い溶解性又は膨潤性を示す高分子基剤を含むものであることを特徴とする製剤。
【請求項２】
酸性媒体中よりも弱酸性乃至弱アルカリ性の媒体中で高い溶解性又は膨潤性を示す高分子基剤が、腸溶性基剤であることを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項３】
腸溶性基剤が、腸溶性セルロース誘導体、腸溶性アクリル酸系共重合体、腸溶性ポリビニル誘導体及び腸溶性マレイン酸−ビニル系共重合体よりなる群から選ばれたものであることを特徴とする請求項２記載の製剤。
【請求項４】
胃内滞留層に、さらにヒドロキシアルキルセルロース、ポリビニル重合体、ポリエチレンオキシド類、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース類、ゼラチン、多糖類、糖及び糖アルコールよりなる群から選ばれた水溶性基剤を含ませてもよいことを特徴とする請求項２又は３記載の製剤。
【請求項５】
胃内滞留層に占める腸溶性基剤の割合が、５０重量％以上であることを特徴とする請求項４記載の製剤。
【請求項６】
酸性媒体中よりも弱酸性乃至弱アルカリ性の媒体中で高い溶解性又は膨潤性を示す高分子基剤が、カルボキシメチルセルロース類、ポリアクリル酸類及びカルボキシル基若しくはスルホ基を有する多糖類よりなる群から選ばれた酸性官能基含有高分子基剤であることを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項７】
胃内滞留層中に、さらにセルロール誘導体、アクリル酸系重合体、酢酸ビニル系重合体、油脂類、高級脂肪酸、高級脂肪酸エステル、高級アルコール、炭化水素類、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸及びポリアミド類よりなる群から選ばれた疎水性基剤を含ませることを特徴とする請求項６記載の製剤。
【請求項８】
酸性官能基含有高分子基剤１重量部に対する疎水性基剤の割合が、１〜４０重量部であることを特徴とする請求項７記載の製剤。
【請求項９】
胃内滞留層に、さらにヒドロキシアルキルセルロース、ポリビニル重合体、ポリエチレンオキシド類、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース類、ゼラチン、多糖類、糖及び糖アルコールよりなる群から選ばれた水溶性基剤を含ませてもよいことを特徴とする請求項７又は８記載の製剤。
【請求項１０】
胃内滞留層に占める水溶性基剤の割合が、６０重量％以下であることを特徴とする請求項９記載の製剤。
【請求項１１】
胃内滞留層に占める水溶性基剤の割合が、５重量％以上であることを特徴とする請求項１０記載の製剤。
【請求項１２】
薬物放出層が、ヒドロキシアルキルセルロース及び／又はポリエチレンオキシド類を含むものであることを特徴とする請求項１乃至１１のいずれかに記載の製剤。
【請求項１３】
炭水化物分解酵素阻害剤が、α-グルコシダーゼ阻害剤であることを特徴とする請求項１乃至１２のいずれかに記載の製剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【公開番号】特開２００８−１６９１７３（Ｐ２００８−１６９１７３Ａ）
【公開日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４３９（Ｐ２００７−５４３９）
【出願日】平成１９年１月１５日（２００７．１．１５）
【出願人】（０００１０４５６０）キッセイ薬品工業株式会社 (78)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１月１５日（２００７．１．１５）
【出願人】（０００１０４５６０）キッセイ薬品工業株式会社 (78)
【Ｆターム（参考）】
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