本発明は、１種または複数種の生物学的に活性な作用物質、特に診断薬を対象の皮膚の皮内区画に送達する方法および装置に関する。本発明は、いくつかある利点の中で特に、局所リンパ管への迅速な取り込み、特定の組織への標的性の向上、バイオアベイラビリティーの向上、組織バイオアベイラビリティーの向上、組織特異的動態の向上、投与する予め選択した体積の作用物質の沈着の向上、迅速な生物学的および迅速な生物学的および薬動力学ならびに生物学的および薬物動態をもたらす点で改良された、生物学的に活性な作用物質の送達法を提供する。本発明は、作用物質の皮内送達によって到達される、リンパ性脈管構造を介する作用物質の迅速な輸送の方法を提供する。本発明の方法は、診断薬の送達に特に有用である。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト対象に少なくとも１種の生物学的に活性な作用物質を投与する方法であって、前記作用物質が、同じ作用物質をより深い組織区画に送達したときと比べて、特定の組織においてより高い組織バイオアベイラビリティーを有するように、前記ヒト対象の皮膚の皮内区画へ前記作用物質を送達するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記より深い組織区画は皮下区画であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記より深い組織区画は筋内区画であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
約１０ｐｇから約３０ｎｇの前記作用物質が５０μｇの特定の組織当たりに蓄積されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
約１０ｐｇから約１５μｇの前記作用物質が５０μｇの特定の組織当たりに蓄積されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
約１ｃｇから約３０ｎｇの前記作用物質が５０μｇの特定の組織当たりに蓄積されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ヒト対象に少なくとも１種の診断薬を投与する方法であって、前記診断薬が、同じ薬剤を前記皮下区画に送達したときと比べてより迅速な作用開始をするように、前記ヒト対象の皮膚の皮内区画へ前記診断薬を送達するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項８】
ヒト対象の特定の組織に少なくとも１種の診断薬を投与する方法であって、前記特定の組織中に沈着される予め選択された投与量の前記診断薬の量が、同じ薬剤を前記皮下区画に送達したときと比べて増加するように、前記ヒト対象の皮膚の皮内区画へ前記診断薬を送達するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項９】
ヒト対象に少なくとも１種の診断薬を投与する方法であって、前記薬剤が、同じ薬剤をＩＤマントー法によって送達したときと比べて、より高い組織アベイラビリティーを有するように、前記ヒト対象の皮膚の皮内区画へ前記薬剤を送達するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項１０】
ヒト対象に少なくとも１種の診断薬を投与する方法であって、前記薬剤が、同じ薬剤をＩＤマントー法によって送達したときと比べて迅速な作用開始をするように、前記ヒト対象の皮膚の皮内区画へ前記薬剤を送達するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項１１】
ヒト対象に少なくとも１種の診断薬を投与する方法であって、特定の組織中に沈着される予め選択された投与量の前記薬剤の量が、同じ薬剤をＩＤマントー法によって送達したときと比べて増加するように、前記ヒト対象の皮膚の皮内区画へ前記薬剤を送達するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項１２】
ヒト対象に少なくとも１種の生物学的に活性な作用物質を投与する方法であって、前記作用物質が特定の組織に沈着するように、前記ヒト対象の皮膚の皮内区画へ前記作用物質を送達するステップを含み、前記作用物質は前記特定の組織中に存在する細胞を特異的に認識することを特徴とする方法。
【請求項１３】
製剤を投与する方法であって、前記製剤が特定の組織に沈着するように、前記ヒト対象の皮膚の皮内区画へ前記製剤を送達するステップを含み、前記製剤は、第１の標的作用物質および第２の作用物質を含み、その結果、前記第１の標的作用物質が、前記特定の組織中に存在する細胞を特異的に認識することを特徴とする方法。
【請求項１４】
ヒト対象に、乳房腫瘍を検出するための少なくとも１種の診断薬を投与する方法であって、前記薬剤が前記対象の皮膚の皮内区画に沈着するように、調節された速度、体積、および圧力で前記ヒト対象の皮膚の皮内区画へ前記薬剤を送達するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項１５】
ヒト対象に、乳房腫瘍を検出するための少なくとも１種の診断薬を投与する方法であって、旧来のＩＤマントー法によって、予め選択した同じ体積のものを皮内区画へと送達したときと比べて、予め選択した体積の７５％を超えるものが皮内区画に沈着するように、前記ヒト対象の皮膚の皮内区画へ前記薬剤を送達するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項１６】
ヒト対象に、乳房腫瘍を検出するための少なくとも１種の診断薬を投与する方法であって、前記薬剤が局所のリンパ系へ輸送されるように、前記ヒト対象の皮膚の皮内区画へ前記薬剤を送達するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項１７】
ヒト対象に、乳房腫瘍を検出するための少なくとも１種の診断薬を投与する方法であって、前記薬剤が、同じ薬剤をＩＤマントー法によって送達したときと比べて、より高い組織バイオアベイラビリティーを有するように、前記ヒト対象の皮膚の皮内区画へ前記薬剤を送達するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項１８】
ヒト対象に乳房腫瘍を検出するための少なくとも１種の診断薬を投与する方法であって、前記薬剤が、同じ薬剤をＩＤマントー法によって送達したときと比べて迅速な作用開始を示すように、前記ヒト対象の皮膚の皮内区画へと前記薬剤を送達するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項１９】
ヒト対象に乳房腫瘍を検出するための少なくとも１種の診断薬を投与する方法であって、リンパ組織中に沈着される予め選択された投与量の前記薬剤の量が、同じ薬剤をＩＤマントー法によって送達したときと比べて少なくとも３００％増加するように、前記ヒト対象の皮膚の皮内区画へ前記薬剤を送達するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項２０】
前記特定の組織は、リンパ組織、粘膜組織、リンパ節、皮膚組織、生殖組織、子宮頚部組織、膣組織、肺、脾臓、結腸、胸腺、骨髄、血液リンパ系組織、およびリンパ組織からなる群から選択されることを特徴とする請求項１、７、８、９、および１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記リンパ組織は、上皮関連リンパ組織、粘膜関連リンパ組織、一次リンパ組織、および二次リンパ組織からなる群から選択されることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ヒト対象に少なくとも１種の診断薬を投与する方法であって、旧来のＩＤマントー法によって、予め選択された同じ体積のものを皮内区画へ送達したときと比べて、予め選択された体積の７５％を超えるものが皮内区画に沈着するように、前記ヒト対象の皮膚の皮内区画へ予め選択した体積で前記薬剤を送達するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項２３】
ヒト対象に少なくとも１種の診断薬を投与する方法であって、前記薬剤が皮内区画に沈着するように、皮内区画を貫入し、皮内区画内の所定深さに出口を入れるのに十分な長さを有する針によって前記ヒト対象の皮膚の皮内区画へ前記薬剤を送達するステップを含み、沈着部位で楕円形の膨疹が形成されないように前記針を１５度の角度で挿入しないことを特徴とする方法。
【請求項２４】
ヒト対象の特定の組織に少なくとも１種の生物学的に活性な作用物質を投与する方法であって、前記ヒト対象の皮膚の皮内区画へ前記作用物質を送達するステップを含み、前記作用物質は前記特定の組織に沈着し、前記特定の組織中にある疾患のマーカーと特異的に結合することを特徴とする方法。
【請求項２５】
前記作用物質は、同じ作用物質を前記皮下区画に送達したときと比べて高い組織バイオアベイラビリティーを有することを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記作用物質は、同じ作用物質をＩＤマントー法によって送達したときと比べて高い組織バイオアベイラビリティーを有することを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記疾患は、癌、免疫疾患、感染症、リンパ系の疾患、または代謝疾患であることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記癌は、リンパ腫、白血病、乳癌、および結腸直腸癌からなる群から選択されることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
針またはカニューレによって前記作用物質を投与することを特徴とする請求項１、７、８、９、および１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記針または前記カニューレの出口が約３００μｍから約３ｍｍの深さまで挿入されることを特徴とする請求項１、７、８、９、および１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記針またはカニューレは、３０〜３６ゲージであることを特徴とする請求項１、７、８、９、および１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記針またはカニューレは、３１〜３４ゲージであることを特徴とする請求項１、７、８、９、および１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記生物学的に活性な作用物質は、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、ヌクレオチド、ポリヌクレオチド、核酸、受容体に対するリガンド、酵素、炭水化物、治療薬、化学特異的作用物質、抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体および抗体断片からなる群から選択されることを特徴とする請求項１、７、８、９、および１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記化学特異的作用物質は、ＰＮＡ、光アプタマー（photoaptamer）、シアル酸結合剤、ジボロン酸およびボロン酸からなる群から選択されることを特徴とする請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記特定の組織は、前記特定の組織中の腫瘍細胞の上または周囲にあることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項３６】
トレーサー剤を同時に投与するステップをさらに含むことを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項３７】
ｉｎ ｖｉｖｏでおよび実時間で前記トレーサー剤を調査することを特徴とする請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記トレーサー剤が、ｅｘ ｖｉｖｏで前記対象中で調査されることを特徴とする請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
フローサイトメトリーによって前記トレーサー剤を調査することを特徴とする請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
組織学的検査によって前記トレーサー剤を調査することを特徴とする請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
ヒト対象中で特異的なマーカーを有する疾患を診断する方法であって、
（ａ）ヒト対象の皮膚の皮内区画へ生物学的に活性な作用物質を投与するステップであって、前記作用物質は前記マーカーを含む特定の組織に沈着されるステップと、
（ｂ）前記作用物質を追跡するステップと、
（ｃ）前記作用物質を画像化するステップと、
（ｄ）前記作用物質の任意の特異的な結合が生じているかどうかを決定するステップであって、前記特異的な結合の存在が、前記疾患の可能性を示すステップとを含むことを特徴とする方法。
【請求項４２】
ｉｎ ｖｉｔｒｏで前記作用物質を画像化することを特徴とする請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
ｉｎ ｖｉｖｏで前記作用物質を画像化することを特徴とする請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記疾患は、癌、免疫疾患、感染症、リンパ系の疾患、または代謝疾患からなる群から選択されることを特徴とする請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
さらなる前記画像化は、超音波、ＭＲＩ、ＣＴ、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、Ｘ線、蛍光、化学発光、生物発光、光音響または光学的方法によって行われることを特徴とする請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
前記画像化は、実時間に得られることを特徴とする請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
前記画像化は、一時的に得られることを特徴とする請求項４１に記載の方法。
【請求項４８】
造影剤を投与するステップをさらに含むことを特徴とする請求項４１に記載の方法。
【請求項４９】
前記造影剤は、前記薬剤が前記画像化法に適するように、放射線不透過性物質、ＭＲＩ画像化剤、超音波画像化剤、および光学的画像化剤からなる群から選択されることを特徴とする請求項４１に記載の方法。
【請求項５０】
ヒト対象に少なくとも１種の診断薬を含む製剤を投与する方法であって、前記製剤が前記対象の皮膚の皮内区画に沈着するように、調節された速度、体積、および圧力で前記ヒト対象の皮膚の皮内区画へ前記製剤を送達するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項５１】
前記製剤は粒子を含み、前記粒子は、直径約２０ミクロンから約１ｎｍであることを特徴とする請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記粒子は、リポソーム、ポリマービーズ、粒子型ＭＲＩ造影試薬、中空粒子、微小泡、および微結晶性ビーズからなる群から選択されることを特徴とする請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記製剤はナノ粒子を含み、前記ナノ粒子は、直径約１ｎｍから約２０ミクロンであることを特徴とする請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
前記少なくとも１種の診断薬の濃度は約１０ｍｇ／ｍＬであることを特徴とする請求項５０に記載の方法。
【請求項５５】
前記少なくとも１種の診断薬の濃度は約１００ｍｇ／ｍＬであることを特徴とする請求項５０に記載の方法。
【請求項５６】
前記少なくとも１種の診断薬の濃度は約２０μｇ／ｍＬから１００ｍｇ／ｍＬであることを特徴とする請求項５０に記載の方法。
【請求項５７】
送達される前記少なくとも１種の診断薬の量は約５から１０μｇであることを特徴とする請求項５０に記載の方法。
【請求項５８】
前記製剤は、治療薬、トレーサー、賦形剤、添加剤、化学特異的作用物質、およびマーカーからなる群から選択される、少なくとも１種の追加の分子を含むことを特徴とする請求項５０に記載の方法。
【請求項５９】
ヒト対象に少なくとも１種の生物学的に活性な作用物質を投与する方法であって、前記作用物質が生物学的実体と特異的に結合するように、前記ヒト対象の皮膚の皮内区画へ前記作用物質を送達するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項６０】
前記生物学的に活性な作用物質は診断薬であることを特徴とする請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記生物学的実体は、細胞、細胞群または細胞の集合体、細菌、ウイルス、病原体、タンパク質、プラーク、および寄生性媒介体からなる群から選択されることを特徴とする請求項５９に記載の方法。

【図１】

【図２Ａ】

【図２Ｂ】

【図２Ｃ】

【図２Ｄ】

【図２Ｅ】

【図３Ａ】

【図３Ｂ】

【図４Ａ】

【図４Ｂ】

【図４Ｃ】

【図５】

【図６】

【図７Ａ】

【図７Ｂ】

【図８Ａ】

【図８Ｂ】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７Ａ】

【図１７Ｂ】

【図１７Ｃ】

【図１８Ａ】

【図１８Ｂ】

【図１９】

【図２０Ａ】

【図２０Ｂ】

【図２０Ｃ】

【図２１Ａ】

【図２１Ｂ】

【図２１Ｃ】

【図２１Ｄ】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９Ａ】

【図２９Ｂ】

【図３０Ａ】

【図３０Ｂ】

【図３１】

【図３２】

【図３３】

【公表番号】特表２００７−５００２５１（Ｐ２００７−５００２５１Ａ）
【公表日】平成１９年１月１１日（２００７．１．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３３８０３（Ｐ２００６−５３３８０３）
【出願日】平成１６年６月１４日（２００４．６．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１９１２１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１６４０１
【国際公開日】平成１７年２月２４日（２００５．２．２４）
【出願人】（５９５１１７０９１）ベクトン・ディキンソン・アンド・カンパニー (539)
【氏名又は名称原語表記】ＢＥＣＴＯＮ，　ＤＩＣＫＩＮＳＯＮ　ＡＮＤ　ＣＯＭＰＡＮＹ
【住所又は居所原語表記】１　ＢＥＣＴＯＮ　ＤＲＩＶＥ，　ＦＲＡＮＫＬＩＮ　ＬＡＫＥＳ，　ＮＥＷ　ＪＥＲＳＥＹ　０７４１７−１８８０，　ＵＮＩＴＥＤ　ＳＴＡＴＥＳ　ＯＦ　ＡＭＥＲＩＣＡ
【Ｆターム（参考）】