癌の治療のための化合物および方法
本発明は、式（Ｉ）の化合物および／またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、光学異性体、またはそれらの組合せ、チオセミカルバゾンを含む組成物、その投与方法、およびがんを治療するためのその使用に関する。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、癌の治療のための化合物、組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は、その病因に関係なく、細胞の制御できない増殖および生存により特徴づけられる。大抵の癌の形態に共通するものは、細胞の生存および細胞の死のバランスをとることに関与する細胞機構のエラーである。
【０００３】
米国癌協会によれば、肺癌は、男性および女性の両方の癌死亡の主な原因である。小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）は、全ての肺癌のおよそ２０％を占める。小細胞肺癌の５年生存率は、約１５％である。
【０００４】
特定のチオセミカルバゾン、例えば英国特許第１，０２６，４０１号、国際特許出願ＷＯ２００４／０６６７２５号、日本国特許公開公報昭５６−９５１６１号および米国特許第４，９２７，８４３号に開示されるものなどは、例えば、様々なウイルスを治療するために用いられてきた。しかし、その他のチオセミカルバゾンは、癌を治療するために用いることができる。仏国特許第２，８７９，１９４号は、癌の治療または予防に、皮膚科的治療に、心血管および免疫疾患、脂質−代謝関連疾患の治療に使用され、ＰＰＡＲを調節することのできる特定のチオセミカルバゾンに関する。国際特許出願ＷＯ２００６／００９７６５号は、薬剤耐性の発生を軽減する抗癌治療で用いることのできる具体的なチオセミカルバゾンに関する。米国特許第４，５９３，０２７号は、化学療法薬として用いることのできるヒドラゾン誘導体に関する。
【０００５】
しかし、癌をより効率的に、さらに特に肺癌を治療するための新規な治療的薬物療法にが望まれている。現在の小細胞肺癌に対する治療計画は、外科手術、放射線照射および化学療法を伴う。適した時機に外科手術は治癒的であり得るが、適した時機に外科手術を選択できない場合の新規な治療法が必要である。
【発明の概要】
【０００６】
一態様によれば、式Ｉの化合物および／またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、光学異性体、またはそれらの組合せが提供される：
【化１】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、少なくとも２つの環構造を含む、置換もしくは非置換の多環をともに形成し、前記少なくとも２つの環構造は、Ｃ１に結合した第１の環構造および該第１の環構造に縮合した第２の環構造を含み、
該第１の環構造が置換もしくは非置換の芳香族基であり、該第２の環構造が置換もしくは非置換の芳香族基、置換もしくは非置換の複素芳香族基、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環基であり；あるいは
該第１の環構造が置換もしくは非置換の複素芳香族基であり、該第２の環構造が置換もしくは非置換の芳香族基、置換もしくは非置換の複素芳香族基、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環基であり；あるいは
該第１の環構造が置換もしくは非置換の飽和炭素環式基であり、該第２の環構造が置換もしくは非置換の芳香族基、置換もしくは非置換の不飽和炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環基、または置換もしくは非置換の環Ｂ：
【化２】
（式中、Ｘ１〜Ｘ６は、各々独立に炭素またはヘテロ原子から選択される）であり；あるいは
該第１の環構造が置換もしくは非置換の不飽和炭素環式基であり、該第２の環構造が置換もしくは非置換の芳香族基、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環基、または置換もしくは非置換の環Ｂ：
【化３】
（式中、Ｘ１〜Ｘ６は、各々独立に炭素またはヘテロ原子から選択される）であり；あるいは
該第１の環構造が置換もしくは非置換の複素環基であり、該第２の環構造が置換もしくは非置換の複素芳香族基、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環基であり；かつ
Ｒ３〜Ｒ１１は、各々独立に、Ｈ、置換もしくは非置換の炭化水素基、置換もしくは非置換の不均一基、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の芳香族、または置換もしくは非置換の複素芳香族から選択され；
Ｒ１２は、Ｈまたはヒドロカルビル基から選択され；
Ｙは、ヘテロ原子または炭素原子から選択され；
Ａは、置換もしくは非置換の炭化水素基、置換もしくは非置換の不均一基、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の芳香族、または置換もしくは非置換の複素芳香族から選択され；かつ
ｎは、整数である）。
【０００７】
さらなる態様では、式Ｉの化合物を含む組成物が提供される。
【０００８】
もう一つの態様では、がんを治療するための式Ｉの化合物またはその組成物の投与の方法が提供される。
【０００９】
さらにもう１つの態様では、がんを治療するための式Ｉの化合物またはその組成物の使用が提供される。
【００１０】
本発明のその他の特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかとなる。しかし、本発明の精神および範囲内の様々な変更および改変は、詳細な説明から当業者に明らかとなるので、詳細な説明および具体例は、本発明の実施形態を示すものではあるが、例としてのみ与えられるものであることは、当然理解される。
【００１１】
本発明の実施形態は、これから、ほんの一例である添付される図面を参照して説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】試験化合物で処理したヌードマウスにおけるＳＨＰ７７ヒトＳＣＬＣ腫瘍の容積を示す図である。
【図２】試験化合物で処理したヌードマウスにおけるＳＨＰ７７ヒトＳＣＬＣ腫瘍の数を示す図である。
【図３】ＣＯＴＩ−２で処理したヌードマウスおよびその対照におけるＮ４１７ヒトＳＣＬＣ腫瘍の容積を示す図である。
【図４】ＣＯＴＩ−２およびＣＯＴＩ−２１９で処理したＤＭＳ１５３細胞における耐性の出現の欠如を示す図である。
【図５】ＣＯＴＩ−２およびＣＯＴＩ−２１９で処理したＳＨＰ７７細胞における耐性の出現の欠如を示す図である。
【図６】２つの異なる濃度のＣＯＴＩ−２で処理したヌードマウスにおけるＵ８７ヒト神経膠腫腫瘍の容積を示す図である。
【図７】ＣＯＴＩ−２で処理しておいたＳＨＰ７７細胞の細胞溶解物のウエスタンブロット解析を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、チオセミカルバゾン、チオセミカルバゾンを含む組成物、その投与方法、および癌を治療するためのその使用に関する。
【００１４】
定義
本発明の化合物、組成物、方法および使用を説明する場合、以下の用語は、特に断りのない限り、以下の意味を有する。
【００１５】
用語「治療上有効な量」とは、本明細書において、組織、系、動物またはヒトにおいて研究者、獣医、医師またはその他の臨床医の求める生化学的もしくは医学的応答を誘発する、活性化合物もしくは医薬品の量を意味する。
【００１６】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、およびキラル面を有してよく（例えば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏ−ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４、１１１９〜１１９０頁に記載されるとおり）、ラセミ化合物、ラセミ混合物として、および個々のジアステレオマーとして存在してよく、あらゆる可能性のあるその異性体および混合物（光学異性体を含む）が本発明に含められる。その上、本明細書に開示される化合物は互変異性体として存在してよく、両方の互変異性形は、たとえただ１つのみの互変異性体構造が表されていたとしても、本発明の範囲に包含されることが意図される。
【００１７】
一般に、水素またはＨなどの特定の要素への参照は、適切であれば、その要素の全ての同位体を含むことが意図される。
【００１８】
用語「アルキル基」が、単独で、または「ハロアルキル基」および「アルキルアミノ基」などのその他の用語内で使用される場合、それは、例えば、１〜約２０個の炭素原子または、具体的な実施形態では、１〜約１２個の炭素原子を有する、線状もしくは分枝状の炭素基を包含する。その他の実施形態では、アルキル基は、１〜約６個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。かかる基の例としては、それに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシルおよび同種類のものが挙げられる。より具体的な実施形態では、低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する。
【００１９】
用語「アルケニル基」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する線状もしくは分枝状の炭素基を包含する。該用語「アルケニル基」は、共役および非共役炭素−炭素二重結合またはそれらの組合せを含み得る。アルケニル基は、例であってそれに限定されるものではないが、２〜約２０個の炭素原子、または特定の実施形態では、２〜約１２個の炭素原子を含み得る。実施形態では、アルケニル基は、２〜約４個の炭素原子を有する「低級アルケニル」基である。アルケニル基の例としては、それに限定されないが、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルが挙げられる。用語「アルケニル基」および「低級アルケニル基」は、「シス」および「トランス」の配向、またあるいは、「Ｅ」および「Ｚ」の配向を有する基を包含する。
【００２０】
用語「アルキニル基」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する線状もしくは分枝状の炭素基を意味する。該用語「アルキニル基」は、共役および非共役炭素−炭素三重結合またはそれらの組合せを包含し得る。アルキニル基、例であってそれに限定されるものではないが、２〜約２０個の炭素原子、または特定の実施形態では、２〜約１２個の炭素原子を含み得る。実施形態では、アルキニル基は２〜約１０個の炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。一部の例は、２〜約４個の炭素原子を有する低級アルキニル基である。かかる基の例としては、プロパルギル、ブチニル、および同種類のものが挙げられる。
【００２１】
用語「ハロ」は、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子などを意味する。
【００２２】
用語「ハロアルキル基」は、アルキル炭素原子の任意の１つまたは複数が、上記定義のハロで置換されている基を包含する。具体的に包含されるものは、モノハロアルキル基、ジハロアルキル基、およびペルハロアルキルを含むポリハロアルキル基である。モノハロアルキル基は、一例として、ヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子のいずれかをその基の中に有し得る。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２以上の同じハロ原子あるいは異なるハロ基の組合せを有し得る。「低級ハロアルキル基」は、１〜６個の炭素原子を有する基を包含する。一部の実施形態では、低級ハロアルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。
【００２３】
用語「ヒドロキシアルキル基」は、例であってそれに限定されるものではないが、１〜約１０個の炭素原子を有し、その任意の１個が１つまたは複数のヒドロキシル基で置換されていてよい、線状もしくは分枝状のアルキル基を包含する。実施形態では、ヒドロキシアルキル基は、１〜６個の炭素原子と１つまたは複数のヒドロキシル基を有する「低級ヒドロキシアルキル」基である。かかる基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルが挙げられる。
【００２４】
用語「アルコキシ基」は、各々が、例であってそれに限定されるものではないが、１〜約１０個の炭素原子のアルキル部分を有する線状もしくは分枝状のオキシ含有基を包含する。実施形態では、アルコキシ基は、１〜６個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。かかる基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。特定の実施形態では、低級アルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を有する。「アルコキシ」基は、１つまたは複数のハロ原子、例えばフルオロ、クロロまたはブロモなどとさらに置換されて、「ハロアルコキシ」基をもたらすことができる。その他の実施形態では、低級ハロアルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を有する。かかる基の例としては、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、およびフルオロプロポキシが挙げられる。
【００２５】
用語「芳香族基」または「アリール基」は、１つまたは複数の環を有する芳香族基を意味し、かかる環は、懸垂する形で（ペンダントの形で）相互に結合していてもよいし、縮合されていてもよい。特定の実施形態では、芳香族基は１、２または３個の環である。単環式芳香族基は、４〜１０個の炭素原子、一般に４〜７個の炭素原子、より一般に４〜６個の炭素原子を環に含んでよい。典型的な多環式芳香族基は２または３つの環を有する。２つの環を有する多環式芳香族基は、一般に８〜１２個の炭素原子、好ましくは８〜１０個の炭素原子を環に有する。芳香族基の例としては、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルが挙げられる。
【００２６】
用語「ヘテロ原子」は、炭素以外の原子を意味する。一般に、ヘテロ原子は、硫黄、リン、窒素および酸素原子からなる群から選択される。１つまたは複数のヘテロ原子を含む基は、異なるヘテロ原子を含み得る。
【００２７】
用語「複素芳香族基」または「ヘテロアリール基」とは、１つまたは複数の環を有する芳香族基を意味し、かかる環は、懸垂する形で（ペンダントの形で）相互に結合していてもよいし、縮合されていてもよく、該芳香族基は少なくとも１個のヘテロ原子を有する。単環式複素芳香族基は、４〜１０個の環員原子、一般に４〜７個の環員原子、より一般に４〜６個の環員原子を環に含んでよい。典型的な多環式複素芳香族は基２または３つの環を有する。２つの環を有する多環式芳香族基は、一般に８〜１２個の環員原子、より一般に８〜１０個の環員原子を環に有する。複素芳香族基の例としては、それに限定されないが、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンおよび同種類のものが挙げられる。
【００２８】
用語「炭素環式基」とは、飽和もしくは不飽和炭素環式炭化水素環を意味する。炭素環式基は芳香族ではない。炭素環式基は、単環式または多環式である。多環式炭素環式基は、縮合環構造、スピロ環構造、または架橋環構造であってよい。単環式炭素環式基は、４〜１０個の炭素原子、一般に４〜７個の炭素原子、より一般に５〜６個の炭素原子を環に有し得る。二環式炭素環式基は、８〜１２個の炭素原子、一般に９〜１０個の炭素原子を環に有し得る。
【００２９】
用語「複素環基」とは、炭素原子と１つまたは複数のヘテロ原子を環に含有する飽和もしくは不飽和環構造を意味する。複素環基は芳香族ではない。複素環基は、単環式または多環式である。多環式複素環基は、縮合環構造、スピロ環構造、または架橋環構造であってよい。単環式複素環基は、４〜１０個の環員原子（すなわち、炭素原子と少なくとも１個のヘテロ原子の両方を含む）、一般に４〜７、より一般に５〜６個の環員原子を環に含み得る。二環式複素環基は、８〜１８個の環員原子、一般に９または１０個の環員原子を環に含み得る。代表的な複素環基としては、一例であるが、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、３−ピロリンおよび同種類のものが挙げられる。
【００３０】
用語「不均一基（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ ｇｒｏｕｐ）」とは、炭素原子と少なくとも１個のヘテロ原子を含む水素以外の環員原子の飽和もしくは不飽和鎖を意味する。不均一基は一般に１〜２５個の環員原子を有する。より一般に、鎖は１〜１２個の環員原子、１〜１０個、最も一般に１〜６個の環員原子を含む。鎖は直鎖であっても分枝鎖であってもよい。典型的な分枝鎖不均一基は、１または２つの分枝、より一般に１つの分枝を有する。一般に、不均一基は飽和している。不飽和不均一基は、１つまたは複数の二重結合、１つまたは複数の三重結合、またはその両方を有する。典型的な不飽和不均一基は１または２つの二重結合または１つの三重結合を有する。より一般に、不飽和不均一基は１つの二重結合を有する。
【００３１】
用語「炭化水素基」または「ヒドロカルビル基」とは、１〜２５個の炭素原子、一般に１〜１２個の炭素原子、より一般に１〜１０個の炭素原子、最も一般に１〜８個の炭素原子の鎖を意味する。炭化水素基は、直鎖もしくは分枝鎖構造を有し得る。典型的な炭化水素基は１または２つの分枝、一般に１つの分枝を有する。一般に、炭化水素基は飽和している。不飽和炭化水素基は、１つまたは複数の二重結合、１つまたは複数の三重結合、またはそれらの組合せを有し得る。典型的な不飽和炭化水素基は１または２つの二重結合または１つの三重結合を有する。より一般に、不飽和炭化水素基は１つの二重結合を有する。
【００３２】
用語「不飽和」が任意の基とともに使用される場合、その基は完全に不飽和であるかまたは部分的に不飽和であり得る。しかし、用語「不飽和」が本明細書に定義される具体的な基とともに使用される場合、この用語はその具体的な基の制限を維持する。例えば、不飽和「炭素環式基」は、本明細書に定義される「炭素環式基」の制限に基づいて、芳香族基を包含しない。
【００３３】
用語「カルボキシ基」または「カルボキシル基」は、単独で用いられても、「カルボキシアルキル基」のようにその他の用語とともに用いられても、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−を意味する。
【００３４】
用語「カルボニル基」は、単独で用いられても、「アミノカルボニル基」のようにその他の用語とともに用いられても、−（Ｃ＝Ｏ）−を意味する。
【００３５】
用語「アルキルカルボニル基」は、アルキル基で置換されているカルボニル基を意味する。特定の実施形態では、「低級アルキルカルボニル基」は、カルボニル基に結合した上記の低級アルキル基を有する。
【００３６】
用語「アミノアルキル基」は、その任意の１つが１つまたは複数のアミノ基で置換されていてよい、１〜約１０個の炭素原子を有する線状もしくは分枝状のアルキル基を包含する。一部の実施形態では、アミノアルキル基は、１〜６個の炭素原子と１つまたは複数のアミノ基を有する「低級アミノアルキル」基である。かかる基の例としては、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチルおよびアミノヘキシルが挙げられる。
【００３７】
用語「アルキルアミノアルキル基」は、独立にアルキル基で置換されている窒素原子を有するアミノアルキル基を包含する。特定の実施形態では、アルキルアミノアルキル基は、１〜６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルアミノアルキル」基である。その他の実施形態では、低級アルキルアミノアルキル基は、１〜３個の炭素原子のアルキル基を有する。適したアルキルアミノアルキル基は、モノもしくはジアルキル置換されている、例えばＮ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルおよび同種類のものであってよい。
【００３８】
用語「アラルキル基」は、アリール置換アルキル基を包含する。実施形態では、アラルキル基は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基に結合したアリール基を有する「低級アラルキル」基である。その他の実施形態では、低級アラルキル基フェニルは、１〜３個の炭素原子を有するアルキル部分に結合している。かかる基の例としては、ベンジル、ジフェニルメチルおよびフェニルエチルが挙げられる。前記アラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシでさらに置換されていてよい。
【００３９】
用語「アリールアルケニル基」は、アリール置換アルケニル基を包含する。実施形態では、アリールアルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基に結合したアリール基を有する「低級アリールアルケニル」基である。かかる基の例としては、フェニルエテニルが挙げられる。前記アリールアルケニル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシでさらに置換されていてよい。
【００４０】
用語「アリールアルキニル基」は、アリール置換アルキニル基を包含する。実施形態では、アリールアルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基に結合したアリール基を有する「低級アリールアルキニル」基である。かかる基の例としては、フェニルエチニルが挙げられる。前記アラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシでさらに置換されていてよい。ベンジルおよびフェニルメチルという用語は互いに交換可能である。
【００４１】
用語「アルキルチオ基」は、二価の硫黄原子に結合した１〜１０個の炭素原子の線状もしくは分枝状のアルキル基を含有する基を包含する。特定の実施形態では、低級アルキルチオ基は、１〜３個の炭素原子を有する。「アルキルチオ」の例は、メチルチオ、（ＣＨ３Ｓ−）である。
【００４２】
用語「アルキルアミノ基」は、１つのアルキル基および２つのアルキル基で置換されているアミノ基を意味し、用語「Ｎ−アルキルアミノ」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」が含まれる。実施形態では、アルキルアミノ基は、窒素原子に結合した、１〜６個の炭素原子の１または２つのアルキル基を有する「低級アルキルアミノ」基である。その他の実施形態では、低級アルキルアミノ基は、１〜３個の炭素原子を有する。適した「アルキルアミノ」基は、モノもしくはジアルキルアミノ、例えばＮ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノおよび同種類のものなどであってよい。
【００４３】
用語「アリールアミノ基」は、１または２つのアリール基で置換されているアミノ基、例えばＮ−フェニルアミノなどを意味する。「アリールアミノ」基は、その基のアリール環部分でさらに置換されてもよい。
【００４４】
用語「ヘテロアリールアミノ」は、１または２つのヘテロアリール基で置換されているアミノ基、例えばＮ−チエニルアミノなどを意味する。「ヘテロアリールアミノ」基は、その基のヘテロアリール環部分でさらに置換されてもよい。
【００４５】
用語「アラルキルアミノ基」は、１または２つのアラルキル基で置換されているアミノ基を意味する。その他の実施形態では、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ基、例えばＮ−ベンジルアミノなどがある。「アラルキルアミノ」基は、その基のアリール環部分でさらに置換されてもよい。
【００４６】
用語「アルキルアミノアルキルアミノ基」は、１または２つのアルキルアミノ基で置換されているアルキルアミノ基を意味する。実施形態では、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ基がある。
【００４７】
用語「アリールチオ基」は、二価の硫黄原子に結合した６〜１０個の炭素原子のアリール基を包含する。「アリールチオ」の例は、フェニルチオである。該用語「アラルキルチオ基」は、二価の硫黄原子に結合した上記アラルキル基を包含する。特定の実施形態では、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ基がある。「アラルキルチオ」の例は、ベンジルチオである。
【００４８】
用語「アリールオキシ基」は、上記定義のように、酸素原子に結合した、所望により置換されているアリール基を包含する。かかる基の例としては、フェノキシが挙げられる。
【００４９】
用語「アラルコキシ基」は、酸素原子を介してその他の基に結合した、オキシを含有するアラルキル基を包含する。特定の実施形態では、アラルコキシ基は、上記の低級アルコキシ基に結合した、所望により置換されたフェニル基を有する「低級アラルコキシ」基である。
【００５０】
用語「シクロアルキル基」には、飽和炭素環式基が含まれる。特定の実施形態では、シクロアルキル基には、Ｃ３−Ｃ６環が含まれる。実施形態では、シクロペンチル、シクロプロピル、およびシクロヘキシルなどの化合物が挙げられる。
【００５１】
用語「シクロアルケニル基」には、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合（共役または非共役、あるいはその組合せであってよい）を有する炭素環式基が含まれる。「シクロアルケニル」および「シクロアルキルジエニル」化合物は、用語「シクロアルケニル」に含まれる。特定の実施形態では、シクロアルケニル基には、Ｃ３−Ｃ６環が含まれる。例としては、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプタジエニルが挙げられる。「シクロアルケニル」基は、１〜３個の置換基、例えば低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、低級アルキルアミノ、および同種類のものなどを有してよい。
【００５２】
本明細書に定義される基とともに用いられる用語「適した置換基」、「置換基」または「置換された」とは、化学的かつ製薬上許容される基、すなわち本発明の化合物の治療活性を否定しない部分をさす。本発明の化合物での置換基および置換パターンが、化学的に安定であり、当技術分野で公知の技法、ならびに下に記述される方法により容易に合成することのできる化合物を得るために、当業者により選択されてよいことは当然理解される。置換基自体が１より多くの基で置換されている場合、これらの複数の基は、安定な構造が結果として得られる限りは、同じ炭素／環員原子であってもよいし、異なる炭素／環員原子であってもよいことが理解される。一部の適した置換基の例示的な例としては、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ベンジル、カルボニル、ハロ、ハロアルキル、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、アルキルチオ、アルコキシ、アリールもしくはヘテロアリール、アリールオキシもしくはヘテロアリールオキシ、アラルキルもしくはヘテロアラルキル、アラルコキシもしくはヘテロアラルコキシ、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−−、アミド、アミノ、アルキル−およびジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルが挙げられる。典型的な置換基としては、芳香族基、置換芳香族基、メチル基などのアルキル基を含む炭化水素基、ベンジルなどの置換炭化水素基、ならびにメトキシ基などのアルコキシ基を含む不均一基が挙げられる。
【００５３】
用語「縮合した」とは、２以上の炭素／環員原子が２つの隣接する環に共通している、例えば、それらの環が「縮合環」であることを意味する。
【００５４】
本発明の化合物の製薬上許容される塩には、例えば、無毒の無機もしくは有機酸から形成されるような本発明の化合物の従来の無毒の塩が含まれる。例えば、かかる従来の無毒の塩には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸および同種類のものに由来するもの、ならびに、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸および同種類のものから調製される塩が含まれる。
【００５５】
本発明の化合物の製薬上許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む本発明の化合物から従来の化学的方法により合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、または、適した溶媒または様々な溶媒の組合せの中で、遊離塩基を化学量論的量または過剰量の所望の塩形成無機もしくは有機酸と反応させることのいずれかにより調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適当な無機もしくは有機塩基との反応により形成される。
【００５６】
本発明は、本発明の化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグならびにそれらの混合物を含む。
【００５７】
用語「含む」、「有する」および「含まれる」、およびその様々な語尾は、オープンエンドであることを意味し、示された成分を含むがその他の要素を排除するものではない。
【００５８】
本発明のチオセミカルバゾンは、式Ｉ：
【化４】
（式中、Ｒ１およびＲ２はともに置換もしくは非置換の多環式環を形成する）により表される化合物である。この環は、少なくとも２つの環構造を有する。これら２つの環構造は、Ｃ１に結合した第１の環構造および第１の環構造に縮合した第２の環構造を有する。
【００５９】
一実施形態では、第１の環構造が置換もしくは非置換の芳香族基であり、第２の環構造が置換もしくは非置換の芳香族基、置換もしくは非置換の複素芳香族基、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環基である。
【００６０】
第２の実施形態では、第１の環構造が置換もしくは非置換の複素芳香族基であり、第２の環構造が置換もしくは非置換の芳香族基であり、置換もしくは非置換の複素芳香族基、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環基である。
【００６１】
さらなる実施形態では、第１の環構造が置換もしくは非置換の飽和 炭素環式基であり、第２の環構造が置換もしくは非置換の芳香族基、置換もしくは非置換の不飽和炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環基、または置換もしくは非置換の環Ｂ：
【化５】
（式中、Ｘ１〜Ｘ６は、各々独立に炭素またはヘテロ原子から選択される）である。
【００６２】
もう一つの実施形態では、第１の環構造が置換もしくは非置換の不飽和炭素環式基であり、第２の環構造が置換もしくは非置換の芳香族基、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環基、または置換もしくは非置換の環Ｂ：
【化６】
（式中、Ｘ１〜Ｘ６は、各々独立に炭素またはヘテロ原子から選択される）である。
【００６３】
なおもう一つの実施形態では、第１の環構造が置換もしくは非置換の複素環基であり、第２の環構造は、置換もしくは非置換の複素芳香族基、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環基である。
【００６４】
もう一つの実施形態では、上記定義の実施形態に関連して、第１の環構造は５員もしくは６員環である。
【００６５】
実施形態では、Ｒ３〜Ｒ１１基は、各々独立に、Ｈ、置換もしくは非置換の炭化水素基、置換もしくは非置換の不均一基、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の芳香族、または置換もしくは非置換の複素芳香族から選択される。Ｒ１２基は、Ｈまたはヒドロカルビル基から選択され、Ｙは、ヘテロ原子または炭素原子から選択される。「Ａ」は、置換もしくは非置換の炭化水素基、置換もしくは非置換の不均一基、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の芳香族、または置換もしくは非置換の複素芳香族から選択され、かつ、ｎは、整数である。
【００６６】
本明細書に記載されるチオセミカルバゾンは、式Ｉの化合物、その製薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その互変異性体、その光学異性体、またはそれらの組合せであってよい。
【００６７】
具体的な実施形態では、式Ｉの化合物の第１の環構造が置換もしくは非置換の炭素環式基であり、第２の環構造は、置換もしくは非置換の環Ｂ：
【化７】
（式中、Ｘ１〜Ｘ６は、各々独立に炭素またはヘテロ原子から選択される）である。より具体的な実施形態では、環Ｂは、ピリジン環であり、一般に該ピリジン環のＣ２およびＣ３で第１の環に縮合している。
【００６８】
第１および第２の環構造が本明細書に記載されているが、この置換もしくは非置換の多環は、第１および第２の環構造以外のその他の環構造をさらに含んでよい。例えば、第３の環構造も第１の環構造に縮合していてよい。第３の環構造は、例として、置換もしくは非置換の芳香族基、置換もしくは非置換の複素芳香族基、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環基であってよい。一般に、第３の環構造は、置換もしくは非置換の複素芳香族基または置換もしくは非置換の複素環基である。
【００６９】
式Ｉに関する前記の実施形態に関して、一般に「ｎ」は０または１である。「ｎ」が１である場合、「Ａ」は一般に置換もしくは非置換の複素芳香族基、特に、ピリジニル基である。
【００７０】
また、式Ｉの実施形態に関して、Ｙは一般に窒素原子である。環：
【化８】
は、様々な環であり得る。この環は、置換もしくは非置換のチオモルホリニル基、置換もしくは非置換のモルホリニル基、置換もしくは非置換のピペリジニル基、または置換もしくは非置換のピペラジニル基であってよい。
【００７１】
式Ｉの具体的な実施形態では、Ｒ７は、置換もしくは非置換のアルキル基または置換もしくは非置換の複素芳香族基であり、Ｒ３〜Ｒ６およびＲ８〜Ｒ１２は、各々独立にＨまたは置換もしくは非置換の炭化水素基から選択される。より具体的には、Ｒ７は、置換もしくは非置換のアルキル基または置換もしくは非置換のピリジル基であってよく、Ｒ３〜Ｒ６およびＲ８〜Ｒ１２は各々Ｈである。
【００７２】
具体的な実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化９】
であってよい。かかる化合物は、使用されてよく、かつ／または製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはその任意の組合せの形態であってよい。
【００７３】
本明細書に記載される式Ｉの化合物は、次のように調製することができる。
ａ）式ＩＩの化合物：
【化１０】
を式ＩＩＡの化合物：
【化１１】
と反応させて、式ＩＩＩの中間体
【化１２】
を形成する、
ｂ）式ＩＩＩの中間体をＲ１２ＮＨＮＨ２と反応させて式ＩＶの中間体：
【化１３】
を形成する、
ｃ）式ＩＶの中間体を縮合条件下、ケトン：
【化１４】
と反応させて、式Ｉの化合物を形成する。具体的な実施形態では、上記定義の合成法は、「ｎ」が０または１の場合、より一般に、「ｎ」が０の場合に用いることができる。
【００７４】
本明細書に記載される式Ｉの化合物はまた、次のように調製することもできる：
ａ）式Ｖのハロ化合物：
【化１５】
をジチオエステル化して式ＶＩの中間体を形成する、このとき、Ｒ、Ｒ’１またはＲ’２は、置換もしくは非置換の炭化水素基、置換もしくは非置換の不均一基、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の芳香族、または置換もしくは非置換の複素芳香族である：
【化１６】
ｂ）式ＶＩの中間体をＲ１２ＮＨＮＨ２と反応させて式ＩＶの中間体を形成する：
【化１７】
ｃ）式ＩＶの中間体を縮合条件下、ケトン：
【化１８】
と反応させて、式Ｉの化合物を形成する。具体的な実施形態では、上記定義の合成法は、「ｎ」が０または１の場合、より一般に、「ｎ」が１の場合に用いることができる。
【００７５】
本明細書に記載される式Ｉの化合物はまた、次のように調製することもできる：
ａ）式ＩＩＡの化合物：
【化１９】
をエステル化して式ＶＩＩの中間体を形成する、この際、Ｒは、置換もしくは非置換の炭化水素基、置換もしくは非置換の不均一基、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の芳香族、または置換もしくは非置換の複素芳香族である：
【化２０】
ｂ）式ＶＩＩの中間体をＲ１２ＮＨＮＨ２と反応させて式ＶＩＩＩの中間体：
【化２１】
を形成する
ｃ）式ＶＩＩＩの中間体を硫化剤（ｔｈｉａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）と反応させて式ＩＶの中間体：
【化２２】
を形成する
ｃ）式ＩＶの中間体を縮合条件下、ケトン：
【化２３】
と反応させて、式Ｉの化合物を形成する。硫化剤（ｔｈｉａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）の例としては、限定されるものではないが、五硫化リンまたはローソン試薬が挙げられる。具体的な実施形態では、上記定義の合成法は、「ｎ」が０または１の場合、より一般に、「ｎ」が１の場合に用いることができる。
【００７６】
本発明の化合物は癌の治療に有用である。インビトロおよびインビボ試験について高レベルの活性が本発明の化合物を用いる癌および癌モデルに対して観察された。このことは、従来の既知薬剤の治療用量と比較して用量の低下をもたらし得る。
【００７７】
治療される癌は、例えば、肺癌、子宮頸癌、卵巣癌、ＣＮＳの癌、皮膚癌、前立腺癌、肉腫、乳癌、白血病、結腸直腸癌、頭部癌、頸部癌または腎臓癌であってよい。より一般に、この癌は、小細胞肺癌、乳癌、急性白血病、慢性白血病、結腸直腸癌、または脳癌であってよい。癌は癌腫であり得る。この癌腫は、小細胞がん、子宮頸がん、神経膠腫、星状細胞腫、前立腺がん、卵巣がん、黒色腫、乳がん、または結腸直腸がんから選択され得る。本発明の化合物は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）癌腫の治療にさらにより特に有用であり得る。
【００７８】
本発明の化合物の癌細胞集団に対するＩＣ５０は約１０００ｎＭ未満であり得る。具体的な実施形態では、本発明の化合物は、約１０００ｎＭ未満、一般に約８００ｎＭ未満、より一般に約５００ｎＭ未満、さらにより一般に約２００ｎＭ未満のＩＣ５０でＳＨＰ７７細胞に対して有効性を示す。
【００７９】
本発明の化合物は、約１０００ｎＭ未満、一般に約７５０ｎＭ未満、より一般に約５００ｎＭ未満、さらにより一般に約３００ｎＭ未満、なおより一般に約１００ｎＭ未満のＩＣ５０でＤＭＳ１４４細胞に対して有効性を示す。
【００８０】
本発明の化合物は、約２５００ｎＭ未満、一般に約１０００ｎＭ未満、より一般に約４８０ｎＭ未満、さらにより一般に約２００ｎＭ未満、なおより一般に約７５ｎＭ未満のＩＣ５０でＵ８７細胞に対して有効性を示す。
【００８１】
本発明の化合物は、約２１５０ｎＭ未満、一般に約１５００ｎＭ未満、より一般に約８００ｎＭ未満、さらにより一般に約１００ｎＭ未満、なおより一般に約５０ｎＭ未満、なおより一般に約１５ｎＭ未満のＩＣ５０でＳＮＢ−１９細胞に対して有効性を示す。
【００８２】
本発明の化合物は、ＳＨＰ７７、ＤＭＳ１１４、Ｎ４１７および／またはＵ８７細胞株から作り出された悪性のヒト癌腫瘍のサイズを縮小させることに有効である。
【００８３】
本発明の化合物は、哺乳類、一般に、ヒトの血液脳関門に浸透することができる。
【００８４】
本発明の化合物は、細胞のそれら自体の制癌作用に対する抵抗性誘導の傾向を低下させ得る。したがって、本発明の化合物の癌を治療するための使用により、その癌の薬剤耐性形態の発生を抑制することができる。理論に縛られることを望むものではないが、本発明の化合物は、Ｐ糖タンパク質に媒介される薬剤耐性の発生を阻害し得ると考えられる。
【００８５】
本発明の特定の化合物は、慣習的に投与される薬剤と比較して低い毒性を示し得る。
【００８６】
本発明の化合物は、哺乳類、一般にヒトに、単独または製薬上許容される担体もしくは希釈剤と、所望により既知のアジュバント、例えばミョウバンと組み合わせて医薬組成物中で、標準的な薬務に従って投与されてよい。化合物は、経口的に、または非経口的に（静脈内、筋肉内、腹腔内、および皮下投与経路を含む）投与されてよい。
【００８７】
述べたように、本発明の化合物は、静脈内に投与されるほとんどの現在の癌治療とは違って経口的に投与することができる。本発明に従う化合物または組成物の経口使用のため、選択された化合物は、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で、あるいは水溶液または懸濁液として投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、慣用される担体としては、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられ、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムが一般に添加される。カプセル剤形態での経口投与に有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。経口使用のための水性懸濁液が必要な場合は、有効成分を乳化剤および沈殿防止剤と混合する。所望であれば、特定の甘味料および／または香味剤を添加してもよい。筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内使用のためには、有効成分の滅菌溶液が通常調製され、その溶液のｐＨは適切に調節され、緩衝されるべきである。静脈内使用のためには、調製物を等張性にするために、溶質の総濃度は制御されるべきである。
【００８８】
本発明の化合物の少なくとも約５０％は、哺乳類により経口的に吸収されることができる。具体的な実施形態では、少なくとも約６０％；約６０％〜約８５％；約６５％；約７０％；約７２％；約７３％、約７５％；約８０％；約８２％；または約８５％の本発明の化合物は、哺乳類、より一般に、ヒトにより経口的に吸収されることができる。「経口吸収」は、本発明の化合物／組成物がどのように送達され、血液中に吸収されるかという状況で用いられる。一般に、化合物／組成物は、経口投与され、一般に腸で、胃腸管の粘膜を通過する。しかし、本発明の化合物／組成物を胃腸管の粘膜に接触させるその他の方法を用いてもよい。
【００８９】
本発明の化合物はまた、それらの治療される癌に対する特定の有用性で選択されたその他の治療薬と組み合わされ、かつ／または同時投与される。例えば、本発明の化合物は、抗癌剤（１または複数）と組み合わされ、かつ／または同時投与される。
【００９０】
抗癌剤の例としては、それに限定されるものではないが、次のものが挙げられる。すなわち、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害性薬、抗増殖性薬、チロシンキナーゼ阻害剤、フェニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、その他の血管形成阻害剤およびそれらの組合せがある。本化合物はまた、放射線療法と同時投与される場合など、その他の治療法とともに有用であり得る。
【００９１】
「エストロゲン受容体モジュレーター」とは、機構に関わらず、エストロゲンと受容体の結合を妨害または抑制する化合物をさす。エストロゲン受容体モジュレーターの例としては、それに限定されないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、およびＳＨ６４６が挙げられる。
【００９２】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」とは、機構に関わらず、アンドロゲンと受容体の結合を妨害または抑制する化合物をさす。アンドロゲン受容体モジュレーターの例としては、フィナステリドおよびその他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、および酢酸アビラテロンが挙げられる。
【００９３】
「レチノイド受容体モジュレーター」とは、機構に関わらず、レチノイドと受容体の結合を妨害または抑制する化合物をさす。かかるレチノイド受容体モジュレーターの例としては、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオミチン（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｏｍｉｔｈｉｎｅ）、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが挙げられる。
【００９４】
「細胞傷害性薬」とは、主に細胞の機能を直接妨害することにより細胞死を引き起こすかあるいは細胞収縮（ｃｅｌｌ ｍｙｏｓｉｓ）を抑制または妨害する化合物をさし、それにはアルキル化剤、腫瘍壊死因子、干渉物質、マイクロチュブリン阻害剤、およびトポイソメラーゼ阻害剤が含まれる。
【００９５】
細胞傷害性薬の例としては、それに限定されないが、シクロホスファミドイフォスファミド、ヘキサメチルメラミン、チラパジミン（ｔｉｒａｐａｚｉｍｉｎｅ）、セルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、カケクチン、イフォスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、マイトマイシン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロフォスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−μ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）−白金（ＩＩ）］テトラクロライド、ジアリジジニルスペルミン（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド（ｐｉｎａｆｉｄｅ）、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン（ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、エリナフィド（ｅｌｉｎａｆｉｄｅ）、ＭＥＮ１０７５５、および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（国際特許出願ＷＯ００／５００３２号参照）が挙げられる。
【００９６】
マイクロチュブリン阻害剤の例としては、パクリタキセル（タキソール（登録商標））、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキセル、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、およびＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
【００９７】
トポイソメラーゼ阻害剤の一部の例は、トポテカン、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−カルトロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチ（ｍｅｔｈｙ）−−１Ｈ，１２Ｈベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルートテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニルｌ］−５，５ａ，６，８，８ａ，−９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン（ｉｓｏｇｕｉｎｏｌｉｎｅ）−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２−，１−ｃ］キノリン−７−オン、およびジメスナである。
【００９８】
「抗増殖性薬」には、ＢＣＮＵ、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、およびＩＮＸ３００１など、ならびに 代謝拮抗剤、例えばフロクスウリジン、エノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、ホステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシ−シチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）ウレア、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］ジアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、および３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンが含まれる。
【００９９】
「抗増殖性薬」にはまた、「血管形成阻害剤」という名目で記載されているもの、例えばトラスツズマブ、および腫瘍抑制遺伝子、例えば、組換えウイルスに媒介される遺伝子導入を介して送達することのできるＰ５３など（例えば米国特許第６，０６９，１３４号参照）、以外の増殖因子に対するモノクローナル抗体が含まれる。
【０１００】
チロシンキナーゼ阻害剤の一部の具体例としては、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル］］］］インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ−）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］−キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ１３８２、ゲニステイン、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、およびタルセバ（登録商標）（エルロチニブ）が挙げられる。
【０１０１】
固定用量として処方される場合、かかる配合生成物は、下に記載される用量範囲内の本発明の化合物、およびその認可された用量範囲内のその他の薬学活性物質（１または複数）を用いる。本発明の化合物は、配合処方が不適切な場合にはその代わりに公知の製薬上許容される物質（１または複数）とともに連続的に用いてよい。
【０１０２】
用語「投与」（例えば、化合物を「投与すること」）とは、本発明の化合物に関して、治療を必要とする動物の系の中に化合物または化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグが、１種類または複数のその他の活性物質（例えば、細胞傷害性薬など）と組み合わせて提供される場合、「投与」およびその変化形は、化合物またはそのプロドラッグとその他の物質の同時および順次導入を含むものと各々理解される。
【０１０３】
用語「がんを治療すること」または「がんの治療」とは、がん性の状態に苦しむ哺乳類への投与をさし、かつ、がん性細胞を死滅させることによる該がん性の状態を軽減させる作用をさすが、結果的にがんの増殖および／または転移の阻害をもたらす作用もさす。
【０１０４】
本発明に従う化合物がヒト被験体に投与される場合、１日の投薬量は、通常処方する医師により、一般に個々の患者の年齢、体重、および応答、ならびにその患者の症状の重篤度に従って変動する投薬量を用いて決定される。
【０１０５】
典型的な一適用では、適した量の化合物が癌の治療を受けている哺乳類に投与される。投与は、１日あたり約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇを上回る量；１日あたり約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約５００ｍｇ／体重ｋｇ；１日あたり約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約２５０ｍｇ／体重ｋｇ；１日あたりまたは０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの量で起こる。これらの投薬量は、より特に経口的に用いることができる。
【０１０６】
本発明の化合物は、文献または本明細書に例示される内容から公知の反応および標準的な操作を用いることにより調製することができる。
【０１０７】
本明細書に開示される要素を取り入れる際、「前記」は、その要素が１つまたは複数存在することを意味する。
【０１０８】
上記の開示内容は、本発明を一般的に説明する。より完全な理解は、次の具体的な実施例を参照することにより得ることができる。これらの実施例は単に説明目的のために記載されるものであり、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。形態の変更および同等物への置き換えは、状況により好都合であることが示唆されるか、または好都合となる時に検討される。本明細書において具体的な用語が用いられているが、かかる用語は説明的な意味であり、制限を目的とするものではない。
【０１０９】
実施例
ＣＯＴＩ−２の合成
上に示されるように、ＣＯＴＩ−２の合成を、次の合成方法論に従って行った。
【化２４】
【０１１０】
イミダゾール−１−イル−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタンチオン（または上記中間体３）を以下の通り形成した。Ｎ−（２−ピリジル）ピペラジン（ＭＷ１６３．２２、０．９１ｍｌ、６．０ミリモル、１当量）２を、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（ＭＷ１７８．２２、１．０６９ｇ、６．０ミリモル、１当量）１の５０ｍｌのジクロロメタン中溶液に室温にて添加した。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してイミダゾール−１−イル−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタンチオン（ＭＷ２７３．３６、１．３５４ｇ、４．９５ミリモル、収率８３％）３を得、それをさらなる精製を行わずに用いた。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５）：Ｒｆ＝０．６０、生成物ＵＶおよびニンヒドリン染色活性。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δｐｐｍ：３．７２（ｓ，４Ｈ）、４．０２（ｓ，４Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、６．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７および５Ｈｚ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）。
【０１１１】
ヒドラジン水和物（ＭＷ５０．０６、０．２６ｍｌ、５．４４ミリモル、１．１当量）を、イミダゾール−１−イル−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタンチオン３（ＭＷ２１０．３０、１．０４０ｇ、４．９５ミリモル、１当量）の３０ｍｌのエタノール中溶液に室温にて添加した。反応混合物を還流下で２時間攪拌した。白色の沈殿が生じた。この白色固体を濾別し、ジエチルエーテルですすいで１−［Ｎ−（２−ピリジル）−ピペラジン）−カルボチオ酸ヒドラジド（ＭＷ２３７．３３、０．８６ｇ、３．６２ミリモル、収率７３％）４を白色固体として得、さらなる精製を行わずに用いた。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５）：Ｒｆ＝０．２０、生成物ＵＶおよびニンヒドリン染色活性。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δｐｐｍ：３．５３（ｓ，４Ｈ）、３．８５（ｓ，４Ｈ）、６．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８および５Ｈｚ）、６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）。
【０１１２】
【化２５】
最終的に、ＣＯＴＩ−２を次の通り形成した。１−［Ｎ−（２−ピリジル）−ピペラジン）−カルボチオ酸ヒドラジド（ＭＷ２３７．３３、０．４７５ｇ、２．０ミリモル、１当量）４および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン（ＭＷ１４７．１８、０．３０６ｇ、２．０ミリモル、１当量）５を、室温にて１５ｍｌのエタノールに溶かした。次に、混合物を還流下で２０時間攪拌した。黄色の固体が溶液から沈殿した。この固体を濾別し、次に、メタノールおよびジエチルエーテルですすいでＣＯＴＩ−２（ＭＷ３６６．４８、０．６０ｇ、１．６４ミリモル、収率８２％）を黄色の固体として得た。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５）：Ｒｆ＝０．７５、生成物ＵＶおよびニンヒドリン染色活性。ＨＰＬＣ分析により、異性体の混合物が（およそ８０／２０の比で）示され、９８％を上回る純度であった。ＨＰＬＣ法による展開の間、予期したように、この生成物は移動相溶液中にＴＦＡが存在すると加水分解される傾向がある。ＭＳ（ＥＳＩ＋、５０／５０ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中、０．０２５％ ＴＦＡ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３８９．１；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δｐｐｍ（多い方の異性体）：２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，４Ｈ）、３．６７（ｍ，４Ｈ）、４．２７（ｍ，４Ｈ）、６．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８および５Ｈｚ）、７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８および５Ｈｚ）、７．５５（ｄ，２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、１４．７６（ｓ，１Ｈ）。δｐｐｍ（少ない方の異性体）：２．０９（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．８０（ｍ，４Ｈ）、４．２７（ｍ，４Ｈ）、６．６６（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８および５Ｈｚ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、１５．６５（ｓ，１Ｈ）。
【０１１３】
ＣＯＴＩ−２１９の合成
上に示されるように、ＣＯＴＩ−２１９の合成を、次の合成方法論に従って行った。
【化２６】
【０１１４】
イミダゾール−１−イル−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタンチオン（または上記中間体７）を以下の通り形成した。Ｎ−メチルピペラジン（ＭＷ１００．１６、０．６７ｍｌ、６．０ミリモル、１当量）６を、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（ＭＷ１７８．２２、１．０６９ｇ、６．０ミリモル、１当量）１の５０ｍｌのジクロロメタン中溶液に室温にて添加した。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。この混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してイミダゾール−１−イル−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタンチオン（ＭＷ２１０．３０、１．０４０ｇ、４．９５ミリモル、収率８２％）７を得、さらなる精製を行わずに用いた。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５）：Ｒｆ＝０．３５、生成物ＵＶおよびニンヒドリン染色活性。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δｐｐｍ：２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，４Ｈ）、３．９４（ｓ，４Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）。
【化２７】
【０１１５】
１−（Ｎ−メチルピペラジン）−カルボチオ酸ヒドラジド（または上記中間体８）を次のように形成した。ヒドラジン水和物（ＭＷ５０．０６、０．２６ｍｌ、５．４４ミリモル、１．１当量）を、イミダゾール−１−イル−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタンチオン７（ＭＷ２１０．３０、１．０４０ｇ、４．９５ミリモル、１当量）の３０ｍｌのエタノール中溶液に室温にて添加した。反応混合物を還流下で２時間攪拌した。この混合物を濃縮した。このようにして得た固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過して１−（Ｎ−メチルピペラジン）−カルボチオ酸ヒドラジド（ＭＷ１７４．２７、０．５３ｇ、３．０４ミリモル、収率６１％）８を白色固体として得、それをさらなる精製を行わずに用いた。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０）：Ｒｆ＝０．１５、生成物ＵＶおよびニンヒドリン染色活性。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δｐｐｍ：２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．６９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）。
【０１１６】
最後に、ＣＯＴＩ−２１９を次の通り作成した。１−（Ｎ−メチルピペラジン）−カルボチオ酸ヒドラジド（ＭＷ１７４．２７、０．１７４ｇ、１．０ミリモル、１当量）８および１，８−ジアザフルオレン−９−オン（ＭＷ１８２．１８、０．１８２ｇ、１．０ミリモル、１当量）９を、１％氷酢酸（ＭＷ６０．０５、０．１５ｍｌ、２．６ミリモル、２．６当量）の存在下、室温にて１５ｍｌのエタノールに溶かした。混合物を還流下で６時間攪拌した。濃縮後、このようにして得た粗物質をジクロロメタンに溶かし、炭酸カリウム水溶液で、次に水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（Ｒｅｄｉｓｅｐ（商標）カートリッジ１２ｇ、正常相、勾配 ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１０／０〜９／１）により精製し、ＣＯＴＩ−２１９（ＭＷ３３８．４３、０．３３０ｇ、０．９７５ミリモル、収率９８％）を赤錆色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲによる純度＞９５％。ＭＳ［ＥＳＩ＋、９０／１０ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、０．２％酢酸）］：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３６１．１；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δｐｐｍ：２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、４．１７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８および５Ｈｚ）、７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８および５Ｈｚ）、７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．５１（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、１３．５３（ｓ，１Ｈ）。
【０１１７】
ＣＯＴＩ−５の合成
上に示されるように、ＣＯＴＩ−５の合成を、次の合成方法論に従って行った。
【化２８】
【０１１８】
中間体１１を、化合物１０を過マンガン酸カリウムと還流条件下で反応させることにより形成する。中間体１１を、エタノール中ヒドラジン水和物と反応させて中間体１２を形成する。
【化２９】
【０１１９】
中間体１２を、ジオキサン中のローソン試薬と反応させて中間体１３を形成する。
【化３０】
最後に、ＣＯＴＩ−５を次の通り形成する。中間体１３および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン５を室温にてエタノールに溶解させてＣＯＴＩ−５を得る。
【０１２０】
ＣＯＴＩ−５の合成
上に示されるように、ＣＯＴＩ−５の合成を、次の合成方法論に従って行った。
【化３１】
【０１２１】
中間体１４を、塩素の存在下で化合物１０を照射することにより形成する（中間体１４の相当するブロモ化合物は、ベンゼン中のＮ−ブロモスクシンイミド、過酸化ベンジルを用いて形成することができる）。中間体１４をＴＥＡおよびＤＭＦ中のＳ８およびヨウ化メチルと反応させ（ＰｈＳＯ２Ｎａ、アセトニトリル、Ｐｒ４ＮＢｒを８０℃にて２４時間、またはＳ８、ｔ−ＢｕＯＫを室温にて、ＴＨＦ次にヨウ化メチルを用いてもよい）、中間体１５を得る。中間体１５を、エタノール中のヒドラジン水和物と反応させて中間体１３を形成する。
【化３２】
最後に、ＣＯＴＩ−５を次の通り形成する。中間体１３および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン５を室温にてエタノールに溶解させてＣＯＴＩ−５を得る。
【０１２２】
実施例１：コンピュータでの特性の評価
本発明に従う化合物の特性のコンピュータでの評価を行った。ＣＨＥＭＳＡＳ（登録商標）計算プラットフォーム。ＣＨＥＭＳＡＳ（登録商標）は、伝統的および現代の薬理学の原則、統計的モデリングおよびマシンラーニング技術の独特の組合せに基づく、創薬の加速、最適化およびリード選抜（ｌｅａｄ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ）のための、商標登録された強固な計算プラットフォームである。ＣＨＥＭＳＡＳ（登録商標）プラットフォームの中心には、新規な標的リード化合物を発見、プロファイルし最適化すること、既知化合物の新規な使用を発見すること、および、既存の薬剤または潜在的な薬剤の問題を解決することに使用することのできるハイブリッドマシンラーニング技術がある。ＣＨＥＭＳＡＳ（登録商標）プラットフォームを使用する際には、最初に治療標的、この場合は癌およびより特に小細胞肺癌、が選択される。第２段階は、特権のある（ｐｒｉｖｉｌｅｇｅｄ）分子断片の構築によって数千個の潜在的化合物が含まれる候補分子ライブラリーの設計を伴う。３番目に、候補ライブラリーをプロファイルし、有効な計算モデルと伝統的な専門の医薬品化学の組合せを用いて最適化する。この段階で、ＣＨＥＭＳＡＳ（登録商標）プラットフォームは各々の候補治療化合物について２４４細胞の記述子を作成した（ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ）。例えば、候補化合物の治療効力、予測されるヒト毒性、経口吸収、累積細胞抵抗性および／または反応速度に関する細胞の特性が評価された。一部の例では、商業的に関連するベンチマーク化合物に関する比較特性も評価された。次に、潜在的なリード化合物が、予め決定された一連の設計基準に従って、最適な物理的化学的特性、有効性、ＡＤＭＥ／毒性プロフィール、その他をもつ候補を同定するように設計された、商標登録された意思決定手段を用いて候補ライブラリーから選択される。候補ライブラリーから選択されたリード化合物を、次に、さらなる診療前開発のために合成した。
【０１２３】
特定の本発明に従う化合物、特にＣＨＥＭＳＡＳ（登録商標）計算プラットフォームを用いてコンピュータで評価された、ＣＯＴＩ−２１７、ＣＯＴＩ−２２０、ＣＯＴＩ−２１９、ＣＯＴＩ−２およびＣＯＴＩ−５の特性を、表１〜１３に示す。一部の予測される特性は、本明細書に提供される実験データにより正当性が確認され、一方、その他の特性は、その他の臨床候補の開発の間に他の場所で確認されている。したがって、ＣＨＥＭＳＡＳ（登録商標）プラットフォームは、特に本発明に従う化合物の特性を決定するために用いる場合に、化合物の特性を決定、予測および／または試験する手段を提供する。ＣＨＥＭＳＡＳ（登録商標）プラットフォームはまた、本発明に従う化合物の特性と先行技術の化合物とをコンピュータで相対的基準において比較する際に特に有用である。
【０１２４】
表１Ａおよび１Ｂ：物理化学特性
表１Ａおよび１Ｂは、ＣＯＴＩ−２１７、ＣＯＴＩ−２２０、ＣＯＴＩ−２１９、ＣＯＴＩ−２およびＣＯＴＩ−５が、優れた薬のような物理的特性をもつ「薬らしい（ｄｒｕｇ−ｌｉｋｅ）」ことを示す。
【０１２５】
【表１】
【０１２６】
表１の説明：
ＭｏｌＷｅｉｇｈｔは、ダルトンで測定される分子量を表し、サイズ記述子である；
ＭｎＬｏｇＰは、ＭＬｏｇＰ、ＡＬｏｇＰ９８およびＣＬｏｇＰの平均であり、それらは全て計算された親油性／溶解度の推定値である；
ＨＢｎｄＤｏｎは、水素結合ドナー（Ｈｙｄｒｏｇｅｎ Ｂｏｎｄ Ｄｏｎｏｒ）を表し、電子を供与して潜在的に水素結合を形成することのできる原子の数をさす；
ＨＢｎｄＡｃｃは、水素結合受容体（Ｈｙｄｒｏｇｅｎ Ｂｏｎｄ Ａｃｃｅｐｔｏｒ）を表し、電子を受容して潜在的に水素結合を形成することのできる原子の数をさす；
ＴＰＳＡは、位相的な極性表面積（Ｔｏｐｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｏｌａｒ Ｓｕｒｆａｃｅ Ａｒｅａ）を表し、分子表面電荷／極性の尺度である；
ＲｏｔＢｎｄｓは、分子において自由に回転することのできる一重結合の総数である、回転する結合（Ｒｏｔａｔａｂｌｅ Ｂｏｎｄｓ）を表す；
Ｌｉｐｉｎｓｋｉ Ａｌｅｒｔｓ：もし（分子量＞５００ダルトン、水素結合ドナー＞５、水素結合受容体＞１０、ＭＬｏｇＰ＞４．１５）のうちの２つがあてはまれば、その分子はバイオアベイラビリティが低い可能性がある；
Ｖｅｂｅｒ Ａｌｅｒｔｓ：もしＴＰＳＡ＞１４０または回転する結合（Ｒｏｔａｔａｂｌｅ Ｂｏｎｄｓ）が＞１０であれば、バイオアベイラビリティは低い可能性がある。
【０１２７】
表２Ａおよび２Ｂ：溶解度特性
表２Ａおよび２Ｂは、ＣＯＴＩ−２１７、ＣＯＴＩ−２２０、ＣＯＴＩ−２１９、ＣＯＴＩ−２およびＣＯＴＩ−５が、薬のような化合物に許容される溶解度値を有すると予期されることを示す。
【０１２８】
【表２】
【０１２９】
表２の説明：
ＭｎＬｏｇＰは、ＭＬｏｇＰ、ＡＬｏｇＰ９８およびＣＬｏｇＰの平均であり、それらは全て計算された親油性／溶解度の推定値である；
ＬｏｇＤ（７．４）は、具体的なｐＨ、この場合はｐＨ＝７．４でのオクタノール対水中の相対溶解度の尺度である；
ＬｏｇＳは、通常２５℃で測定される純水中の計算された溶解度の対数である；
ｐＫａは、薬剤またはその薬剤の部分構造が５０％イオン化され、５０％がイオン化していないｐＨの計算された測定値である。
【０１３０】
表３：有効性（ＬｏｇＧＩ５０）
表３は、ＣＯＴＩ−２１７、ＣＯＴＩ−２２０、ＣＯＴＩ−２１９、ＣＯＴＩ−２およびＣＯＴＩ−５が、ヒトＳＣＬＣ細胞株に対してマイクロモル以下のインビトロ活性を有すると予測されることを示す。インビトロで得た実際の測定値は、ＣＯＴＩ−２およびＣＯＴＩ−２１９に対してマイクロモル以下のレベルでの活性予測を裏付ける。
【表３】
【０１３１】
表３の説明：
ＤＭＳ１１４は、米国国立癌研究所により維持される「古典的な」ヒト小細胞肺癌株である；
ＳＨＰ−７７は、米国国立癌研究所により維持される「変異」ヒト小細胞肺癌株である；
予測は、予測された薬剤のインビトロ活性である；
実際は、対照ヒト小細胞肺癌株の両方におけるインビトロ試験の実際の結果である；
「有効」とは、予測または測定ＧＩ５０が１μモル／Ｌ未満の薬剤をさす；
ＮＤは、その薬剤がまだインビトロで試験されていないことを意味する。
【０１３２】
表４Ａおよび４Ｂ：経口吸収およびＢＢＢ浸透
表４Ａおよび４Ｂは、ＣＯＴＩ−２１７、ＣＯＴＩ−２２０、ＣＯＴＩ−２１９、ＣＯＴＩ−２およびＣＯＴＩ−５が経口的に吸収されると予期されることを示す。
【０１３３】
【表４】
【０１３４】
表４の説明：
Ｍｎ％ ＯｒｌＡｂｓは、５〜７種類の異なるモデルのアンサンブルからの薬剤の平均経口吸収パーセントの予測値である；
Ｍｉｎ％Ａｂｓは、下限９５％信頼区間でのＭｎ％ ＯｒｌＡｂｓの最小値である；
ＨＩＡ−Ｔ２（ＭＤ）は、最適な経口吸収の薬剤の集団の中心からの、計算された統計上の距離の尺度である、マラナボイス（Ｍａｌａｎａｂｏｉｓ）距離である；
ＰｒｏｂＢＢＢＰｅｎｅは、薬剤が血液脳関門に浸透し、中枢神経系（ＣＮＳ）に入る確率の推定値である；
ＢＢＢ−Ｔ２（ＭＤ）は、最適な血液脳関門浸透の薬剤の集団の中心からの、計算された統計上の距離の尺度である、マラナボイス（Ｍａｌａｎａｂｏｉｓ）距離である；
ＣｌａｒｋＬｏｇＢＢＢは、薬剤ＬｏｇＰおよびＴＰＳＡに基づく、血液脳関門の薬剤浸透の推定値である；
ＳｕｂＫｉｔＬｏｇＢＢは、薬剤ＬｏｇＰおよびＴＰＳＡに基づく、血液脳関門の薬剤浸透のその他の推定値である；
ＬｏｇＢＢ：もしＬｏｇＢＢ≦−１であれば、その薬剤はＢＢＢに浸透しない；もしＬｏｇＢＢ＞０であれば、良好なＢＢ浸透である可能性がある；もし−１＜ｌｏｇＢＢ＜０であれば、ＢＢＢ浸透は変動する可能性があり、不十分である。
【０１３５】
表５：代謝安定性（６０分維持する割合および計算された半減期（時間））
表５は、インビトロ代謝安定性がＣＯＴＩ−２１７、ＣＯＴＩ−２２０、ＣＯＴＩ−２１９、ＣＯＴＩ−２およびＣＯＴＩ−５に十分であると予期されることを示す。ＣＯＴＩ−２は、ヒト肝臓ミクロソームにおいてその他のＣＯＴＩ化合物よりも迅速に代謝されると予期される。ＣＯＴＩ−２および２１９について推定Ｔ１／２およびインビトロで測定されたＴ１／２の両方が優れている。
【表５】
【０１３６】
表５の説明：
肝ミクロソームは、１用量の薬剤のインビトロ／ヒト肝ミクロソーム酵素系への導入６０分後に残っている推定パーセントである；
肝細胞は、１用量の薬剤のインビトロ／ヒト肝細胞系への導入６０分後に残っている推定パーセントである；
Ｔ１／２時は、時間で計算される、薬剤の半減期の計算された推定値である；
９５％ＣＩ（時）は、時間で計算される、薬剤の半減期の計算された９５％信頼区間推定値である；
インビトロＴ１／２（時）は、１μモル、１０μモルおよび１００μモル（括弧内）の用量で実施された３回のインビトロ実験から得た、時間で表される実際の半減期である。
【０１３７】
表６：確率（ＣＹＰ４５０イソ酵素基質）
表６は、ＣＯＴＩ−２１７、ＣＯＴＩ−２２０、ＣＯＴＩ−２１９、ＣＯＴＩ−２およびＣＯＴＩ−５がＣＹＰ４５０酵素系に代謝される可能性のあることを示す。ＣＯＴＩ−２１７、ＣＯＴＩ−２２０、ＣＯＴＩ−２１９、ＣＯＴＩ−２およびＣＯＴＩ−５は、少なくとも何らかのＣＹＰ３Ａ４５７代謝を受けると予期され、ＣＯＴＩ−２も何らかのＣＹＰ２Ｄ６代謝を受け得る。
【表６】
【０１３８】
表６の説明：
表６は、問題の薬剤が、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）の７種類の主なイソ酵素形態の１つまたは複数によって、少なくとも２０％のその第１相代謝を受ける、推定された確率を表す。表６中のＣＹＰ４５０のイソ酵素形態は、１Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ８もしくは９、２Ｃ１９、２Ｄ６、２Ｅ１および３Ａ４、５または７である。これらの７種類のイソ酵素形態は、ヒトに経口投与される全ての薬剤の第１相代謝の８０％超を占める。全ての経口投与される薬剤の大部分は、イソ酵素のＣＹＰ３Ａファミリーに代謝される。
【０１３９】
表７：確率（ＣＹＰ４５０イソ酵素阻害剤）
表７は、ＣＯＴＩ−２１７、ＣＯＴＩ−２２０、ＣＯＴＩ−２１９、ＣＯＴＩ−２およびＣＯＴＩ−５が、どのＣＹＰ４５０イソ酵素もあまり阻害しないと予期されることを示す。
【表７】
【０１４０】
表７の説明：
表７は、問題の薬剤が所与のＣＹＰイソ酵素活性を少なくとも２０％抑制する推定確率を表す。表７中のＣＹＰ４５０イソ酵素形態は、１Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ８もしくは９、２Ｃ１９、２Ｄ６、２Ｅ１および３Ａ４、５または７である。これらの７種類のイソ酵素形態は、ヒトに経口投与される全ての薬剤の第１相代謝の８０％超を占める。
【０１４１】
表８：確率（ＣＹＰ４５０イソ酵素誘導物質）
表８は、ＣＯＴＩ−２１７、ＣＯＴＩ−２２０、ＣＯＴＩ−２１９、ＣＯＴＩ−２およびＣＯＴＩ−５が、どのＣＹＰ４５０イソ酵素も誘導しないと予期されることを示す。
【表８】
【０１４２】
表８の説明：
表８は、問題の薬剤が所与ＣＹＰイソ酵素活性を少なくとも２０％誘導する推定確率を表す。表８中のＣＹＰ４５０イソ酵素形態は、１Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ８もしくは９、２Ｃ１９、２Ｄ６、２Ｅ１および３Ａ４、５または７である。これらの７種類のイソ酵素形態は、ヒトに経口投与される全ての薬剤の第１相代謝の８０％超を占める。
【０１４３】
表９：肝臓毒性の確率
表９は、ＣＯＴＩ−２１７、ＣＯＴＩ−２２０、ＣＯＴＩ−２１９、ＣＯＴＩ−２およびＣＯＴＩ−５が、肝臓毒性を引き起こすと予期されないことを示す。
【表９】
【０１４４】
表９の説明：
ＰｒｏｂＨｅｐＴｏｘ１は、問題の薬剤が肝臓毒性を引き起こすモデルのアンサンブルから計算された平均確率である；
ＰｒｏｂＨｅｐＴｏｘ２は、問題の薬剤が肝臓毒性を引き起こすモデルの２番目の異なるアンサンブルから計算された平均確率である。
【０１４５】
表１０：Ｐ糖タンパク質相互作用の確率
表１０は、ＣＯＴＩ−２１７、ＣＯＴＩ−２２０、ＣＯＴＩ−２１９、ＣＯＴＩ−２およびＣＯＴＩ−５が、Ｐ糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）酵素活性を抑制すると予期されることを示す。ＣＯＴＩ−２およびＣＯＴＩ−５は、Ｐ−ｇｐの基質でもあり得るのに対して、ＣＯＴＩ−２１９は、比較的Ｐ−ｇｐの基質になりにくい。Ｐ−ｇｐは、多くの癌細胞により発現されるタンパク質であり、多くの癌治療薬に対する細胞の耐性に寄与すると思われる。理想的には、効果的な癌治療薬は、Ｐ−ｇｐの基質でないか、またはＰ−ｇｐ活性を抑制するものであり、それによりＰ−ｇｐに関連する薬剤耐性の可能性を低下させるものである。
【表１０】
【０１４６】
表１０の説明：
表１０は、問題の薬剤が基質または阻害剤としてＰ糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）と相互作用するモデルのアンサンブルから計算された確率を表す。
【０１４７】
表１１：動物およびヒト毒性予測
表１１は、ＣＯＴＩ−２１７、ＣＯＴＩ−２２０、ＣＯＴＩ−２１９、ＣＯＴＩ−２およびＣＯＴＩ−５が、経口および腹膜内経路より投与された場合に、ＬＤ５０により測定される低から中程度の急性毒性を有すると予期されることを示す。
【表１１】
【０１４８】
表１１の説明：
ＯＲＬ−ＬＤ５０は、薬剤が経口投与された場合に健康な研究用の被験ラットの５０％に死を引き起こすう、ｍｇ／ｋｇで表される薬剤の用量の計算された推定値である；
下限ＯＲＬ−ＬＤ５０は、薬剤が経口投与された場合に健康な研究用の被験ラットの５０％に死を引き起こす、ｍｇ／ｋｇで表される薬剤の用量の計算された下限９５％信頼区間推定値である；
ＩＰＲ−ＬＤ５０は、薬剤が腹腔内投与された場合に健康な研究用の被験マウスの５０％に死を引き起こす、ｍｇ／ｋｇで表される薬剤の用量の計算された推定値である；
下限ＯＲＬ−ＬＤ５０は、薬剤が腹腔内投与された場合に健康な研究用の被験マウスの５０％に死を引き起こす、ｍｇ／ｋｇで表される薬剤の用量の計算された下限９５％信頼区間推定値である；
ＭＲＴＤ ｍｇ／ｋｇ／日は、平均的な６０Ｋｇのヒト成人の１日あたり１ｋｇあたりのミリグラムで表される、薬剤の推奨される治療日用量の計算された最大値である；
ＭＲＴＤ ｍｇ／日は、平均的な６０Ｋｇのヒト成人の１日あたりのミリグラムで表される、薬剤の推奨される治療日用量の計算された最大値である。
【０１４９】
表１２：予測ｈＥＲＧ相互作用
表１２は、ＣＯＴＩ−２１７、ＣＯＴＩ−２２０、ＣＯＴＩ−２１９、ＣＯＴＩ−２およびＣＯＴＩ−５が、心毒性のリスクの低下に合わせて１μモル／Ｌより大きいｈＥＲＧ ＩＣ５０値を有すると予期されることを示す。一般に、１μモル／Ｌ未満のｈＥＲＧ ＩＣ５０は、起こり得る薬剤誘発性の心毒性の確率の増加に関連すると思われる。
【表１２】
【０１５０】
表１２の説明：
ＩＣ５０（μモル）は、ｈＥＲＧカリウムチャネルの活性の５０％を抑制する薬剤の計算された濃度であり、起こり得る心毒性の推定値である；
ＰｒｏｂＩＣ５０＞１μモルは、ｈＥＲＧカリウムチャネルに関する薬剤のＩＣ５０が１μモル／Ｌより大きい、計算された確率である；
ＰｒｏｂＩＣ５０＞１０μモルは、ｈＥＲＧカリウムチャネルに関する薬剤のＩＣ５０が１０μモル／Ｌより大きい、計算された確率である。
【０１５１】
表１３：予測遺伝毒性
表１３は、ＣＯＴＩ−２および２１９が、陰性のＡＭＥＳ試験を有すると予期されること、ならびにＣＯＴＩ−２１７、ＣＯＴＩ−２２０、ＣＯＴＩ−２１９、ＣＯＴＩ−２およびＣＯＴＩ−５が、モルモット細胞モデルにおいてポリプロイディシティ（Ｐｏｌｙｐｌｏｉｄｉｃｉｔｙ）を引き起こすとは予期されないことを示す。
【表１３】
【０１５２】
表１３の説明：
ＰｒｏｂＡＭＥＳ＋は、培養された細菌の標準株において、薬剤が認識された遺伝子突然変異を誘発する確率である；
ＰｏｌｙＰｌｄｙは、薬剤が培養モルモット細胞においてポリプロイディシティ
（すなわち染色体数の増加／異常）を誘発する確率である。
【０１５３】
実施例２：様々な癌細胞株に対するインビトロ有効性
本発明に従う化合物の癌の治療における有効性を評価するため、ＩＣ５０（その標的の５０％阻害に必要な阻害剤の濃度を表す、単位ナノモル）として表されるインビトロ活性を、当業者に公知のかかる試験の標準法を用いて数個の癌細胞株について測定した。要するに、細胞をプラスチック製組織培養プレートに蒔き、各々の細胞株に対し標準的な条件下、二酸化炭素／酸素雰囲気中、プラスチック製組織培養プレートでＣＯＴＩ−２またはＣＯＴＩ−２１９化合物の存在下で３５℃にて３日間増殖させた。対照培養物は媒体から化合物を引いたもので処理した。３日後、培養中で８０％以下の細胞密度の細胞を計数した。米国国立癌研究所から得た、次の細胞株を試験した。すなわち、ヒトＳＣＬＣ細胞株ＤＭＳ１５３、ＤＭＳ１１４、ＳＨＰ７７；ヒトＮＳＣＬＣ細胞株Ｈ２２６、Ａ４６０、Ａ５６０；ヒト乳癌細胞株Ｔ４７Ｄ、ＭＣＦ７；ヒト結腸癌細胞株ＨＴ２９；ならびに、ヒト白血病細胞株Ｋ５６２、ＨＬ６０である。これらのアッセイの結果を表１４に表す。
【０１５４】
表１４：癌細胞株に対するインビトロＩＣ５０
【表１４】
【０１５５】
表１４は、ＣＯＴＩ−２とＣＯＴＩ−２１９の両方が、ＳＣＬＣ腫瘍細胞種、ならびに数種類のその他の腫瘍細胞種、例えば乳癌、結腸直腸癌および白血病などに対して、低いナノモル範囲で強力な活性を有することを示す。両方の薬剤が、数種類の従来の治療薬に抵抗性であることが知られているＳＨＰ７７細胞株に対して８５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有した。ＣＯＴＩ−２はＮＳＣＬＣ細胞種に対してナノモルレベルの活性を有さず、ＣＯＴＩ−２１９はそれらの細胞種に対して試験されなかった。したがって、少なくともＣＯＴＩ−２はＳＣＬＣ細胞種に対して肺癌治療での選択性を示す。これらのインビトロデータはまた、１μＭ（１０００ｎＭ）未満がＳＨＰ７７およびＤＭＳ１１４細胞株での有効性に必要とされると推定された、コンピュータでの有効性の予測を確認する。
【０１５６】
実施例３：ＳＣＬＣ治療におけるインビボ有効性
ヒトＳＣＬＣのヌードマウスモデルを用いて、数種類の公知の化学療法薬と比較した本発明の化合物のインビボ有効性を査定した。ヌードマウスは米国国立癌研究所より入手し、ＳＨＰ−７７ヒトＳＣＬＣ細胞株を転移性腫瘍異種移植片に選定した。対照群は１０匹の動物からなり、その各々の両側の大腿に規定された容積の腫瘍細胞の注射を施した。処置群は６つあり、各々５匹の動物、すなわち、ＣＯＴＩ−２、ＣＯＴＩ−４、ＣＯＴＩ−２１９、タキソテール（登録商標）（ドセタキセル）、シスプラチン（登録商標）（シス−ジアンミンジクロロ白金）およびタルセバ（登録商標）（エルロチニブ）、を含んだ。治療薬は、腫瘍細胞注射後３日目から開始して隔日に腹膜内（ＩＰ）注射により投与した。処置群中の各々の動物に、対照動物と同じ規定された容積の腫瘍細胞の両側大腿注射を施した。治療は３１日間継続され、その後に動物を安楽死させ、その後の分析のために組織を採取した。ｍｍ３で表される最終の腫瘍サイズを図１に報告し、腫瘍の数を図２に報告する。
【０１５７】
図１を参照すると、本発明に従う化合物は、対照および従来の薬剤の両方と比較して腫瘍増殖の著しい低下を示した。対照動物は、平均容積２６０＋／−３３ｍｍ３の腫瘍を生じた。ＣＯＴＩ−２で処置した動物は平均容積９．９ｍｍ３の腫瘍を生じ、一方、ＣＯＴＩ−２１９で処置した動物は平均容積５３＋／−２８ｍｍ３の腫瘍を生じた。これは、シスプラチン（登録商標）で処置し、平均容積１３２＋／−２６ｍｍ３の腫瘍を生じた動物、およびタキソテール（登録商標）で処置し、平均容積１８３ｍｍ３の腫瘍を生じた動物に十分匹敵する。タルセバ（登録商標）で処置した動物は３１日目の研究の完結前に死亡した。
【０１５８】
図２を参照すると、本発明に従う化合物は、対照および従来の薬剤の両方と比較して腫瘍の数の著しい低下を示した。対照動物は、注射部位あたり平均０．９個の腫瘍を生じ、一方、ＣＯＴＩ−２で処置した動物は０．２８個を生じ、ＣＯＴＩ−２１９で処置した動物は０．３８個を生じ、シスプラチン（登録商標）で処置した動物は０．４８個およびタキソテール（登録商標）で処置した動物は０．４８個を生じた。タルセバ（登録商標）で処置した動物は３１日目の研究の完結前に死亡した。
【０１５９】
上記のデータは、ＳＣＬＣ細胞株に対するインビボでの本発明に従う化合物の有効性を示す。さらに、本発明に従う化合物は、慣習的に投与される治療薬と比較してより優れた有効性を示す。
【０１６０】
実施例４：Ｎ４１７腫瘍異種移植片でのＳＣＬＣ治療におけるＣＯＴＩ−２のインビボでの効果
マトリゲル（商標）中の悪性Ｎ４１７ヒトＳＣＬＣ細胞を、ヌードマウスの後肢に皮下注射し、異種移植片腫瘍を約１００ｍｍ３まで増殖させた。次に、マウスに毎日示された濃度のＣＯＴＩ−２（等張生理食塩水中の濁った液体として、１回注射あたりの総容積１ｍｌ）で腹膜内注射を１週間施した。腫瘍容積をキャリパーで測定して見積もった。結果を図３に示す。
【０１６１】
図３を参照すると、腫瘍容積が平均±標準誤差（ＳＥ）としてグラフで表された。
【０１６２】
腫瘍増殖の有意な差が全ての投薬量レベルで観察された。その他の治療レベルに対して８ｍｇ／ｋｇレベルで見られた有効性の低下は、少量の溶解されない材料が治療バイアルの底部で観察されたため、化合物を可溶化する際のエラーによる。図３に報告される百分率値は、次式：
（１−（Ｔｆ−Ｔｉ）／（Ｃｆ−Ｃｉ））＊１００
（式中、Ｔｆは最終腫瘍容積であり、Ｔｉは治療開始時の初期腫瘍容積であり、Ｃｆは最終対照腫瘍容積であり、Ｃｉは治療開始時の初期対照腫瘍容積である）に従う腫瘍増殖の阻害に関して表される化合物の有効性に関する。たとえ８ｍｇ／ｋｇ用量が含まれたとしても、３０％またはそれ以上の腫瘍増殖阻害が全ての投薬量レベルにわたって観察された。Ｎ４１７細胞株が一般に最も処置の困難なＳＣＬＣ細胞株と見なされていることに留意されたい。したがって、本発明に従う化合物は、多数の異なるＳＣＬＣ細胞株に対してインビボ有効性を示す。
【０１６３】
実施例５：耐性試験
インビトロでの耐性の誘導を査定するため、本発明に従う化合物を、従来の治療薬シスプラチン（登録商標）およびタキソテール（登録商標）に対する各項目同等比較（ｈｅａｄ ｔｏ ｈｅａｄ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）で試験した。ＣＯＴＩ−４と名付けられた化合物（出願者の２００７年１２月２６日出願の同時係属米国特許仮出願、標題「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」の対象である）も試験した。ＣＯＴＩ−４の構造は次の通り：
【化３３】
【０１６４】
ＩＣ５０値は、米国国立癌研究所より入手した２つの異なるヒトＳＣＬＣ細胞株（ＤＭＳ１５３およびＳＨＰ７７）で当業者に公知の方法を用いて得た。試験した最初のＩＣ５０から生存している５０％の細胞を回収し、５日間培養し、その後この新しい世代の細胞を同じ薬剤で再び処理し、新しいＩＣ５０値を確立した。この手順を合計５世代の間反復した。現れる耐性を、ＩＣ５０値を連続する世代で増加させることにより同定した。結果を図４および５に示す（それぞれ、ＤＭＳ１５３およびＳＨＰ７７細胞株である）、図中、縦座標軸は、親世代のＩＣ５０値に対するＩＣ５０値の比に関して提供される。
【０１６５】
図４および５を参照すると、ＣＯＴＩ−２および２１９の両方が、５つの世代にわたって耐性の出現はごく僅かから皆無であった。これは、両方の細胞株についてＩＣ５０の有意な増加を示す、従来の治療であるシスプラチン（登録商標）およびタキソテール（登録商標）（図ではパクリタキセルと表示されている）とは著しく異なっていた。ＳＨＰ７７細胞株は特に従来の薬剤に対する耐性があることで公知である。しかし、ＣＯＴＩ２も２１９も、この細胞株での耐性に対する傾向を何ら示さなかった。実際、ＣＯＴＩ−２は、両方の細胞株において耐性を低下させる（連続する世代に対して１未満のＩＣ５０）統計上有意な傾向を実証した。したがって、ＣＯＴＩ−２は、付随的な感受性を示し、それによって、細胞の耐性が連続する世代にわたって低下し、薬剤は実際にこれらの細胞株に対して時間とともに一層効果的となり得る。このことは、ＣＯＴＩ−２および２１９についてのコンピュータでの予測を確証する。ＣＯＴＩ−２は強いＰ糖タンパク質阻害剤であると予測され、それは薬剤耐性に対する傾向の低下に一致する。一方、ＣＯＴＩ−２１９はＰ糖タンパク質阻害剤および／またはＰ糖タンパク質の弱い基質の両方であると予測され、これもまた、連続する世代にわたる耐性の蓄積が最小限であることに一致する。本発明に従う化合物の耐性プロフィールについてのコンピュータでの予測は、したがってこれらの検定により確認される。
【０１６６】
実施例６：脳癌におけるインビトロ有効性
ヒト神経膠腫および星状細胞腫細胞株に対する本発明の有効性を決定するため、ＩＣ５０値を４つの悪性ヒト脳腫瘍細胞株（Ｕ８７ＭＧ、グレードＩＩＩ神経膠芽腫／星状細胞腫；ＳＮＢ−１９、神経膠腫／星状細胞腫グレードＩＶ、多形性膠芽腫；ＳＦ−２６８、神経膠腫；ＳＦ−２９５、神経膠腫）のインビトロ検定により決定した。ヒト脳癌は、治療が困難なことで有名である。
【０１６７】
細胞株を、ヒト組織培養保存機関（Ｈｕｍａｎ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（ＡＴＣＣ）より入手し、増殖させ、ＡＴＣＣ−指定の条件下で維持し、試験して、生存度と、マイコプラズマおよびよくあるウイルスの混入のないことを確認した。健康な細胞を、９６ウェル培養プレートのウシ胎児血清を加えた培地に蒔き、１６時間おいて付着させ、それに続いてＣＯＴＩ−２、ＣＯＴＩ−２１９、シスプラチン（登録商標）、またはＢＣＮＵ（１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソ尿素）を増殖に全く効果のない濃度から増殖を９０％またはそれ以上抑制する濃度までの範囲の複数の濃度で添加した。生存度染色（アラマーブルー）を、薬剤暴露の４〜７日後（対照細胞のおよそ４倍増；ウェル中の最大細胞密度およそ８０％）に細胞に加え、吸光度により総細胞代謝活性（生細胞の個体群密度の関数）について検定した。増殖を５０％抑制するために必要な薬剤の濃度（ＩＣ５０値）を、プロットされたデータの補間により導いた（３つの独立した実験から導かれた平均値±標準誤差）。結果は表１５に報告される。
【０１６８】
【表１５】
【０１６９】
少なくともＣＯＴＩ−２化合物は、従来の薬剤であるシスプラチン（登録商標）およびＢＣＮＵと比較して、神経膠腫／星状細胞腫細胞株に対して良好な有効性を有することが示された。ＣＯＴＩ−２は、Ｕ８７に対してシスプラチン（登録商標）よりも１桁大きい有効性、およびＳＮＢ−１９に対して２桁大きい有効性を示した。これらの結果は、少なくともＣＯＴＩ−２化合物が神経膠腫／星状細胞腫細胞株に対する有効性を有することを示す。
【０１７０】
実施例７：ＣＯＴＩ−２の癌性脳腫瘍へのインビボ効果
マトリゲル（商標）中の悪性Ｕ８７ヒト神経膠腫（脳腫瘍）細胞を、ヌードマウスの後肢に皮下注射し、２００〜３００ｍｍ３に増殖するまで置き、次に週３回（月、水、金）示された濃度のＣＯＴＩ−２で処置した（等張生理食塩水中の濁った液体として、１回注射あたりの総容積１ｍｌ）。腫瘍容積をキャリパー測定により見積もった。結果を図６Ａおよび６Ｂに示す。
【０１７１】
図６Ａでは、腫瘍容積が平均値±標準誤差（ＳＥ）としてグラフで表された（各データポイントについてｎ＝１１〜１４）。アスタリスクは、８ｍｇ／ｋｇ処置群と、生理食塩水対照および４ｍｇ／ｋｇ処置群の両方との間の有意差（ｐ＜０．０５）を示す。４ｍｇ／ｋｇ群と生理食塩水対照群との間に有意差はなかった。
【０１７２】
図６Ｂでは、開始時容積±ＳＥの差を補正するために、腫瘍容積を容積の増加分率（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ｉｎｃｒｅａｓｅ）としてグラフで表した。アスタリスクは、８ｍｇ／ｋｇ処置群と生理食塩水対照および４ｍｇ／ｋｇ処置群の両方との間の有意差（ｐ＜０．０５）を示す。４ｍｇ／ｋｇ群と生理食塩水対照群との間には有意差はなかった。フラグ（旗の記号）は８ｍｇ／ｋｇ群と生理食塩水群との間の有意差を示し、８ｍｇ／ｋｇ群と４ｍｇ／ｋｇ群の間の有意差ではない。
【０１７３】
図６Ａおよび６Ｂは、本発明の化合物が確立されたヒト脳腫瘍の治療に効果的であることを示す。化合物は、１週間に３回だけ投与される８ｍｇ／ｋｇの投薬量で腫瘍増殖を約２５％遅らせた。４ｍｇ／ｋｇの投薬量で有意な効果は観察されなかったが、より頻繁な投与であればこの投薬量で有意な効果を生じたかもしれない。
【０１７４】
実施例８：毒性試験
段階的に用量を増量する（ｅｓｃａｌａｔｉｎｇ ｄｏｓｅ）急性毒性調査をＣＯＴＩ−２、ＣＯＴＩ−４およびＣＯＴＩ−２１９で行った。標準的な研究用マウスを、１つの群に４匹の動物を含む４つの処置群（対照、４、８、１６ｍｇ／ｋｇ）に分割した。注目すべきは、最大用量が推定有効量のおよそ１０倍であったことである。マウスに２８日間、隔日ＩＰ注射を投与した。このマウスの体重の減少／増加を測定し、嘔吐、下痢、発作などの副作用についてマウスを観察した。血液および組織サンプルを組織病理診断のために採取した。いずれの薬剤も、全２８日の期間にわたって投与されたいずれの用量でも、体重の減少を引き起こさなかった。急性毒性のエビデンスは得られず、副作用も観察されなかった。したがって、本発明に従う化合物は、安全かつ無毒であると考えられる。
【０１７５】
実施例９：ヒト肝ミクロソームにおけるインビトロ代謝安定性
これらの化合物の安定性を肝臓によるクリアランスに関して査定するため、０．５ｍｇ／ｍｌの濃度のヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）を、０．８２３ｍＭ ＮＡＤＰＨ、５ｍＭ ＵＤＰＧＡ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２および１、１０および１００μＭの濃度のＣＯＴＩ−２もしくは２１９とともにインキュベートした。サンプリングは１、２０、４０、６０、１２０、１８０および２４０分に行い、各々の化合物の残存濃度を査定した。半減期（Ｔ１／２）を、肝臓によるクリアランスの速度（ＣＬ）とともに各々の濃度で計算した。結果は表１６に各々の化合物について記載される。ＣＬ値は、同一条件下で、その他の市販されている治療薬の公表された値に有利に匹敵する。したがって、本発明に従う化合物の半減期は、簡便な投薬を可能にするのに十分長い可能性があるが、患者において起こり得る長期毒性作用を含む蓄積を引き起こすほど長くはない。
【表１６】
【０１７６】
平均半減期は、ＣＯＴＩ−２について６時間、ＣＯＴＩ−２１９について６．８時間であった。９５％信頼区間でのＣＬのコンピュータでの予測はＣＯＴＩ−２について３．１〜１４．３、ＣＯＴＩ−２１９について１．４〜６．６であった；これは、表３に表されるデータに十分匹敵する。
【０１７７】
実施例１０：作用機序
理論に縛られることを望むものではないが、本発明に従う分子、特にＣＯＴＩ−２は、癌の治療において以下の機構的知見に一致するような方法で作用すると考えられる。以下の知見は、遺伝子発現プロファイリング法および標的インビトロ試験法を用いて得られた。本発明の分子はキナーゼ阻害剤として機能すると考えられる。本発明の分子はまた、アポトーシスのプロモーターとして機能すると考えられる。アポトーシスの促進は、カスパーゼ９のリン酸化を減少させることにより達成される。これは活性カスパーゼ９を増加させ、カスパーゼ３を介してアポトーシスを誘導する効果を有する。
【０１７８】
この機構を確認するため、ＳＨＰ７７細胞を２５０ｎＭのＣＯＴＩ−２で処理し、３時間および６時間インキュベートした。細胞溶解物のウエスタンブロットを図７に示す。ホスホ−Ａｋｔ発現は、対照と比較して３時間および６時間の両方で低下し、Ａｋｔレベルの対応する増加を伴った。ホスホ−ＳＴＡＴ３発現に変化はなかったが、６時間で総ＳＴＡＴ３の僅かな低下（約３０％）が観察された。カスパーゼ８の再活性化は観察されなかった。その発現レベルは処置細胞および対照細胞において一定のままであった。しかし、最も劇的な変化は、３時間および６時間両方のインキュベーションでのホスホ−カスパーゼ９の深い抑制であった。これらの結果は、提案される作用機序を確認する。
【０１７９】
実施例１１：コンピュータでの比較データ
コンピュータでのモデルを用いて、ＰＣＴ公報ＷＯ２００６／００９７６５号に記載の化合物：ＮＳＣ７１６７６８、ＮＳＣ７３３０６、ＮＳＣ７３３０３、ＮＳＣ６６８４９６、およびＮＳＣ６９３３２３の特性を試験した。化合物ＪＢＣ２７１Ａ、ＪＢＣ２７１Ｂ（「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第２７１巻、１３５１５−１３５２２頁（１９９６））およびＪＩＣＳ７５（「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ」、第７５巻、３９２−３９４頁（１９９８）および「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ」、第７２巻、４０３−４０５頁（１９９５））は次の通りである：
【化３４】
コンピュータでの試験の結果を表１７〜２０に示す。これらの表の説明は、示されている場合を除いて、実施例１のものに相当し、表を作成するための方法は同一であった。
【０１８０】
表１７Ａおよび１７Ｂ：物理的化学特性
表１７は、全ての試験した化合物が、吸収に劣るかまたはバイオアベイラビリティについての警戒はなく薬らしいことを示す。
【０１８１】
【表１７】
【０１８２】
表１８：溶解度特性
表１８は、非常に低い水溶性を有すると予期されるＮＳＣ７３３０６を除いて、全ての試験した化合物が、許容され、かつＣＯＴＩ化合物に匹敵する溶解度を有することを示す。
【０１８３】
【表１８】
【０１８４】
表１９：有効性（ＬｏｇＧＩ５０）
表１９は、ＮＳＣ６９３３２３を除く全ての試験した化合物が、インビトロでヒトＳＣＬＣ細胞株ＤＭＳ１１４およびＳＨＰ−７７に対して不活性であると予測されることを示す。したがって、ＮＳＣ６９３３２３以外のあらゆる試験した化合物のＳＣＬＣの治療における治療薬としての使用についての理論的根拠はない。ＮＳＣ６９３３２３は、−６．３の平均ＧＩ５０を有する。比較すると、ＣＯＴＩ−２はＤＭＳ１１４についてインビトロで決定された−７．２〜−７．４のＬＯＧ（ＧＩ５０）を有し、ＮＳＣ６９３３２３についての予測よりも約１０倍優れたインビトロ有効性を表す。
【０１８５】
【表１９】
【０１８６】
表１９の説明：
ＮＣＩ／ＤＴＰの６０細胞株パネルの平均は、ＤＭＳ１１４およびＳＨＰ−７７を含まない全ての６０種類の細胞株のＧＩ５０の平均値である；
不検出は、試験済み／該当なしを意味する。
【０１８７】
表２０：経口吸収およびＢＢＢ浸透
表２０は、全ての試験した化合物が、不十分なＣＮＳ浸透によって変動する、良好な経口吸収を有すると予測されることを示す。唯一潜在的に活性な薬剤である、ＮＳＣ６９３３２３は、ＣＮＳへの浸透が不十分であるおそれがある。
【０１８８】
【表２０】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、癌の治療のための化合物、組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は、その病因に関係なく、細胞の制御できない増殖および生存により特徴づけられる。大抵の癌の形態に共通するものは、細胞の生存および細胞の死のバランスをとることに関与する細胞機構のエラーである。
【０００３】
米国癌協会によれば、肺癌は、男性および女性の両方の癌死亡の主な原因である。小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）は、全ての肺癌のおよそ２０％を占める。小細胞肺癌の５年生存率は、約１５％である。
【０００４】
特定のチオセミカルバゾン、例えば英国特許第１，０２６，４０１号、国際特許出願ＷＯ２００４／０６６７２５号、日本国特許公開公報昭５６−９５１６１号および米国特許第４，９２７，８４３号に開示されるものなどは、例えば、様々なウイルスを治療するために用いられてきた。しかし、その他のチオセミカルバゾンは、癌を治療するために用いることができる。仏国特許第２，８７９，１９４号は、癌の治療または予防に、皮膚科的治療に、心血管および免疫疾患、脂質−代謝関連疾患の治療に使用され、ＰＰＡＲを調節することのできる特定のチオセミカルバゾンに関する。国際特許出願ＷＯ２００６／００９７６５号は、薬剤耐性の発生を軽減する抗癌治療で用いることのできる具体的なチオセミカルバゾンに関する。米国特許第４，５９３，０２７号は、化学療法薬として用いることのできるヒドラゾン誘導体に関する。
【０００５】
しかし、癌をより効率的に、さらに特に肺癌を治療するための新規な治療的薬物療法にが望まれている。現在の小細胞肺癌に対する治療計画は、外科手術、放射線照射および化学療法を伴う。適した時機に外科手術は治癒的であり得るが、適した時機に外科手術を選択できない場合の新規な治療法が必要である。
【発明の概要】
【０００６】
一態様によれば、式Ｉの化合物および／またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、光学異性体、またはそれらの組合せが提供される：
【化１】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、少なくとも２つの環構造を含む、置換もしくは非置換の多環をともに形成し、前記少なくとも２つの環構造は、Ｃ１に結合した第１の環構造および該第１の環構造に縮合した第２の環構造を含み、
該第１の環構造が置換もしくは非置換の芳香族基であり、該第２の環構造が置換もしくは非置換の芳香族基、置換もしくは非置換の複素芳香族基、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環基であり；あるいは
該第１の環構造が置換もしくは非置換の複素芳香族基であり、該第２の環構造が置換もしくは非置換の芳香族基、置換もしくは非置換の複素芳香族基、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環基であり；あるいは
該第１の環構造が置換もしくは非置換の飽和炭素環式基であり、該第２の環構造が置換もしくは非置換の芳香族基、置換もしくは非置換の不飽和炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環基、または置換もしくは非置換の環Ｂ：
【化２】
（式中、Ｘ１〜Ｘ６は、各々独立に炭素またはヘテロ原子から選択される）であり；あるいは
該第１の環構造が置換もしくは非置換の不飽和炭素環式基であり、該第２の環構造が置換もしくは非置換の芳香族基、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環基、または置換もしくは非置換の環Ｂ：
【化３】
（式中、Ｘ１〜Ｘ６は、各々独立に炭素またはヘテロ原子から選択される）であり；あるいは
該第１の環構造が置換もしくは非置換の複素環基であり、該第２の環構造が置換もしくは非置換の複素芳香族基、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環基であり；かつ
Ｒ３〜Ｒ１１は、各々独立に、Ｈ、置換もしくは非置換の炭化水素基、置換もしくは非置換の不均一基、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の芳香族、または置換もしくは非置換の複素芳香族から選択され；
Ｒ１２は、Ｈまたはヒドロカルビル基から選択され；
Ｙは、ヘテロ原子または炭素原子から選択され；
Ａは、置換もしくは非置換の炭化水素基、置換もしくは非置換の不均一基、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の芳香族、または置換もしくは非置換の複素芳香族から選択され；かつ
ｎは、整数である）。
【０００７】
さらなる態様では、式Ｉの化合物を含む組成物が提供される。
【０００８】
もう一つの態様では、がんを治療するための式Ｉの化合物またはその組成物の投与の方法が提供される。
【０００９】
さらにもう１つの態様では、がんを治療するための式Ｉの化合物またはその組成物の使用が提供される。
【００１０】
本発明のその他の特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかとなる。しかし、本発明の精神および範囲内の様々な変更および改変は、詳細な説明から当業者に明らかとなるので、詳細な説明および具体例は、本発明の実施形態を示すものではあるが、例としてのみ与えられるものであることは、当然理解される。
【００１１】
本発明の実施形態は、これから、ほんの一例である添付される図面を参照して説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】試験化合物で処理したヌードマウスにおけるＳＨＰ７７ヒトＳＣＬＣ腫瘍の容積を示す図である。
【図２】試験化合物で処理したヌードマウスにおけるＳＨＰ７７ヒトＳＣＬＣ腫瘍の数を示す図である。
【図３】ＣＯＴＩ−２で処理したヌードマウスおよびその対照におけるＮ４１７ヒトＳＣＬＣ腫瘍の容積を示す図である。
【図４】ＣＯＴＩ−２およびＣＯＴＩ−２１９で処理したＤＭＳ１５３細胞における耐性の出現の欠如を示す図である。
【図５】ＣＯＴＩ−２およびＣＯＴＩ−２１９で処理したＳＨＰ７７細胞における耐性の出現の欠如を示す図である。
【図６】２つの異なる濃度のＣＯＴＩ−２で処理したヌードマウスにおけるＵ８７ヒト神経膠腫腫瘍の容積を示す図である。
【図７】ＣＯＴＩ−２で処理しておいたＳＨＰ７７細胞の細胞溶解物のウエスタンブロット解析を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、チオセミカルバゾン、チオセミカルバゾンを含む組成物、その投与方法、および癌を治療するためのその使用に関する。
【００１４】
定義
本発明の化合物、組成物、方法および使用を説明する場合、以下の用語は、特に断りのない限り、以下の意味を有する。
【００１５】
用語「治療上有効な量」とは、本明細書において、組織、系、動物またはヒトにおいて研究者、獣医、医師またはその他の臨床医の求める生化学的もしくは医学的応答を誘発する、活性化合物もしくは医薬品の量を意味する。
【００１６】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、およびキラル面を有してよく（例えば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏ−ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４、１１１９〜１１９０頁に記載されるとおり）、ラセミ化合物、ラセミ混合物として、および個々のジアステレオマーとして存在してよく、あらゆる可能性のあるその異性体および混合物（光学異性体を含む）が本発明に含められる。その上、本明細書に開示される化合物は互変異性体として存在してよく、両方の互変異性形は、たとえただ１つのみの互変異性体構造が表されていたとしても、本発明の範囲に包含されることが意図される。
【００１７】
一般に、水素またはＨなどの特定の要素への参照は、適切であれば、その要素の全ての同位体を含むことが意図される。
【００１８】
用語「アルキル基」が、単独で、または「ハロアルキル基」および「アルキルアミノ基」などのその他の用語内で使用される場合、それは、例えば、１〜約２０個の炭素原子または、具体的な実施形態では、１〜約１２個の炭素原子を有する、線状もしくは分枝状の炭素基を包含する。その他の実施形態では、アルキル基は、１〜約６個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。かかる基の例としては、それに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシルおよび同種類のものが挙げられる。より具体的な実施形態では、低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する。
【００１９】
用語「アルケニル基」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する線状もしくは分枝状の炭素基を包含する。該用語「アルケニル基」は、共役および非共役炭素−炭素二重結合またはそれらの組合せを含み得る。アルケニル基は、例であってそれに限定されるものではないが、２〜約２０個の炭素原子、または特定の実施形態では、２〜約１２個の炭素原子を含み得る。実施形態では、アルケニル基は、２〜約４個の炭素原子を有する「低級アルケニル」基である。アルケニル基の例としては、それに限定されないが、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルが挙げられる。用語「アルケニル基」および「低級アルケニル基」は、「シス」および「トランス」の配向、またあるいは、「Ｅ」および「Ｚ」の配向を有する基を包含する。
【００２０】
用語「アルキニル基」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する線状もしくは分枝状の炭素基を意味する。該用語「アルキニル基」は、共役および非共役炭素−炭素三重結合またはそれらの組合せを包含し得る。アルキニル基、例であってそれに限定されるものではないが、２〜約２０個の炭素原子、または特定の実施形態では、２〜約１２個の炭素原子を含み得る。実施形態では、アルキニル基は２〜約１０個の炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。一部の例は、２〜約４個の炭素原子を有する低級アルキニル基である。かかる基の例としては、プロパルギル、ブチニル、および同種類のものが挙げられる。
【００２１】
用語「ハロ」は、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子などを意味する。
【００２２】
用語「ハロアルキル基」は、アルキル炭素原子の任意の１つまたは複数が、上記定義のハロで置換されている基を包含する。具体的に包含されるものは、モノハロアルキル基、ジハロアルキル基、およびペルハロアルキルを含むポリハロアルキル基である。モノハロアルキル基は、一例として、ヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子のいずれかをその基の中に有し得る。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２以上の同じハロ原子あるいは異なるハロ基の組合せを有し得る。「低級ハロアルキル基」は、１〜６個の炭素原子を有する基を包含する。一部の実施形態では、低級ハロアルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。
【００２３】
用語「ヒドロキシアルキル基」は、例であってそれに限定されるものではないが、１〜約１０個の炭素原子を有し、その任意の１個が１つまたは複数のヒドロキシル基で置換されていてよい、線状もしくは分枝状のアルキル基を包含する。実施形態では、ヒドロキシアルキル基は、１〜６個の炭素原子と１つまたは複数のヒドロキシル基を有する「低級ヒドロキシアルキル」基である。かかる基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルが挙げられる。
【００２４】
用語「アルコキシ基」は、各々が、例であってそれに限定されるものではないが、１〜約１０個の炭素原子のアルキル部分を有する線状もしくは分枝状のオキシ含有基を包含する。実施形態では、アルコキシ基は、１〜６個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。かかる基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。特定の実施形態では、低級アルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を有する。「アルコキシ」基は、１つまたは複数のハロ原子、例えばフルオロ、クロロまたはブロモなどとさらに置換されて、「ハロアルコキシ」基をもたらすことができる。その他の実施形態では、低級ハロアルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を有する。かかる基の例としては、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、およびフルオロプロポキシが挙げられる。
【００２５】
用語「芳香族基」または「アリール基」は、１つまたは複数の環を有する芳香族基を意味し、かかる環は、懸垂する形で（ペンダントの形で）相互に結合していてもよいし、縮合されていてもよい。特定の実施形態では、芳香族基は１、２または３個の環である。単環式芳香族基は、４〜１０個の炭素原子、一般に４〜７個の炭素原子、より一般に４〜６個の炭素原子を環に含んでよい。典型的な多環式芳香族基は２または３つの環を有する。２つの環を有する多環式芳香族基は、一般に８〜１２個の炭素原子、好ましくは８〜１０個の炭素原子を環に有する。芳香族基の例としては、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルが挙げられる。
【００２６】
用語「ヘテロ原子」は、炭素以外の原子を意味する。一般に、ヘテロ原子は、硫黄、リン、窒素および酸素原子からなる群から選択される。１つまたは複数のヘテロ原子を含む基は、異なるヘテロ原子を含み得る。
【００２７】
用語「複素芳香族基」または「ヘテロアリール基」とは、１つまたは複数の環を有する芳香族基を意味し、かかる環は、懸垂する形で（ペンダントの形で）相互に結合していてもよいし、縮合されていてもよく、該芳香族基は少なくとも１個のヘテロ原子を有する。単環式複素芳香族基は、４〜１０個の環員原子、一般に４〜７個の環員原子、より一般に４〜６個の環員原子を環に含んでよい。典型的な多環式複素芳香族は基２または３つの環を有する。２つの環を有する多環式芳香族基は、一般に８〜１２個の環員原子、より一般に８〜１０個の環員原子を環に有する。複素芳香族基の例としては、それに限定されないが、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンおよび同種類のものが挙げられる。
【００２８】
用語「炭素環式基」とは、飽和もしくは不飽和炭素環式炭化水素環を意味する。炭素環式基は芳香族ではない。炭素環式基は、単環式または多環式である。多環式炭素環式基は、縮合環構造、スピロ環構造、または架橋環構造であってよい。単環式炭素環式基は、４〜１０個の炭素原子、一般に４〜７個の炭素原子、より一般に５〜６個の炭素原子を環に有し得る。二環式炭素環式基は、８〜１２個の炭素原子、一般に９〜１０個の炭素原子を環に有し得る。
【００２９】
用語「複素環基」とは、炭素原子と１つまたは複数のヘテロ原子を環に含有する飽和もしくは不飽和環構造を意味する。複素環基は芳香族ではない。複素環基は、単環式または多環式である。多環式複素環基は、縮合環構造、スピロ環構造、または架橋環構造であってよい。単環式複素環基は、４〜１０個の環員原子（すなわち、炭素原子と少なくとも１個のヘテロ原子の両方を含む）、一般に４〜７、より一般に５〜６個の環員原子を環に含み得る。二環式複素環基は、８〜１８個の環員原子、一般に９または１０個の環員原子を環に含み得る。代表的な複素環基としては、一例であるが、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、３−ピロリンおよび同種類のものが挙げられる。
【００３０】
用語「不均一基（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ ｇｒｏｕｐ）」とは、炭素原子と少なくとも１個のヘテロ原子を含む水素以外の環員原子の飽和もしくは不飽和鎖を意味する。不均一基は一般に１〜２５個の環員原子を有する。より一般に、鎖は１〜１２個の環員原子、１〜１０個、最も一般に１〜６個の環員原子を含む。鎖は直鎖であっても分枝鎖であってもよい。典型的な分枝鎖不均一基は、１または２つの分枝、より一般に１つの分枝を有する。一般に、不均一基は飽和している。不飽和不均一基は、１つまたは複数の二重結合、１つまたは複数の三重結合、またはその両方を有する。典型的な不飽和不均一基は１または２つの二重結合または１つの三重結合を有する。より一般に、不飽和不均一基は１つの二重結合を有する。
【００３１】
用語「炭化水素基」または「ヒドロカルビル基」とは、１〜２５個の炭素原子、一般に１〜１２個の炭素原子、より一般に１〜１０個の炭素原子、最も一般に１〜８個の炭素原子の鎖を意味する。炭化水素基は、直鎖もしくは分枝鎖構造を有し得る。典型的な炭化水素基は１または２つの分枝、一般に１つの分枝を有する。一般に、炭化水素基は飽和している。不飽和炭化水素基は、１つまたは複数の二重結合、１つまたは複数の三重結合、またはそれらの組合せを有し得る。典型的な不飽和炭化水素基は１または２つの二重結合または１つの三重結合を有する。より一般に、不飽和炭化水素基は１つの二重結合を有する。
【００３２】
用語「不飽和」が任意の基とともに使用される場合、その基は完全に不飽和であるかまたは部分的に不飽和であり得る。しかし、用語「不飽和」が本明細書に定義される具体的な基とともに使用される場合、この用語はその具体的な基の制限を維持する。例えば、不飽和「炭素環式基」は、本明細書に定義される「炭素環式基」の制限に基づいて、芳香族基を包含しない。
【００３３】
用語「カルボキシ基」または「カルボキシル基」は、単独で用いられても、「カルボキシアルキル基」のようにその他の用語とともに用いられても、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−を意味する。
【００３４】
用語「カルボニル基」は、単独で用いられても、「アミノカルボニル基」のようにその他の用語とともに用いられても、−（Ｃ＝Ｏ）−を意味する。
【００３５】
用語「アルキルカルボニル基」は、アルキル基で置換されているカルボニル基を意味する。特定の実施形態では、「低級アルキルカルボニル基」は、カルボニル基に結合した上記の低級アルキル基を有する。
【００３６】
用語「アミノアルキル基」は、その任意の１つが１つまたは複数のアミノ基で置換されていてよい、１〜約１０個の炭素原子を有する線状もしくは分枝状のアルキル基を包含する。一部の実施形態では、アミノアルキル基は、１〜６個の炭素原子と１つまたは複数のアミノ基を有する「低級アミノアルキル」基である。かかる基の例としては、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチルおよびアミノヘキシルが挙げられる。
【００３７】
用語「アルキルアミノアルキル基」は、独立にアルキル基で置換されている窒素原子を有するアミノアルキル基を包含する。特定の実施形態では、アルキルアミノアルキル基は、１〜６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルアミノアルキル」基である。その他の実施形態では、低級アルキルアミノアルキル基は、１〜３個の炭素原子のアルキル基を有する。適したアルキルアミノアルキル基は、モノもしくはジアルキル置換されている、例えばＮ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルおよび同種類のものであってよい。
【００３８】
用語「アラルキル基」は、アリール置換アルキル基を包含する。実施形態では、アラルキル基は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基に結合したアリール基を有する「低級アラルキル」基である。その他の実施形態では、低級アラルキル基フェニルは、１〜３個の炭素原子を有するアルキル部分に結合している。かかる基の例としては、ベンジル、ジフェニルメチルおよびフェニルエチルが挙げられる。前記アラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシでさらに置換されていてよい。
【００３９】
用語「アリールアルケニル基」は、アリール置換アルケニル基を包含する。実施形態では、アリールアルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基に結合したアリール基を有する「低級アリールアルケニル」基である。かかる基の例としては、フェニルエテニルが挙げられる。前記アリールアルケニル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシでさらに置換されていてよい。
【００４０】
用語「アリールアルキニル基」は、アリール置換アルキニル基を包含する。実施形態では、アリールアルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基に結合したアリール基を有する「低級アリールアルキニル」基である。かかる基の例としては、フェニルエチニルが挙げられる。前記アラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシでさらに置換されていてよい。ベンジルおよびフェニルメチルという用語は互いに交換可能である。
【００４１】
用語「アルキルチオ基」は、二価の硫黄原子に結合した１〜１０個の炭素原子の線状もしくは分枝状のアルキル基を含有する基を包含する。特定の実施形態では、低級アルキルチオ基は、１〜３個の炭素原子を有する。「アルキルチオ」の例は、メチルチオ、（ＣＨ３Ｓ−）である。
【００４２】
用語「アルキルアミノ基」は、１つのアルキル基および２つのアルキル基で置換されているアミノ基を意味し、用語「Ｎ−アルキルアミノ」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」が含まれる。実施形態では、アルキルアミノ基は、窒素原子に結合した、１〜６個の炭素原子の１または２つのアルキル基を有する「低級アルキルアミノ」基である。その他の実施形態では、低級アルキルアミノ基は、１〜３個の炭素原子を有する。適した「アルキルアミノ」基は、モノもしくはジアルキルアミノ、例えばＮ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノおよび同種類のものなどであってよい。
【００４３】
用語「アリールアミノ基」は、１または２つのアリール基で置換されているアミノ基、例えばＮ−フェニルアミノなどを意味する。「アリールアミノ」基は、その基のアリール環部分でさらに置換されてもよい。
【００４４】
用語「ヘテロアリールアミノ」は、１または２つのヘテロアリール基で置換されているアミノ基、例えばＮ−チエニルアミノなどを意味する。「ヘテロアリールアミノ」基は、その基のヘテロアリール環部分でさらに置換されてもよい。
【００４５】
用語「アラルキルアミノ基」は、１または２つのアラルキル基で置換されているアミノ基を意味する。その他の実施形態では、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ基、例えばＮ−ベンジルアミノなどがある。「アラルキルアミノ」基は、その基のアリール環部分でさらに置換されてもよい。
【００４６】
用語「アルキルアミノアルキルアミノ基」は、１または２つのアルキルアミノ基で置換されているアルキルアミノ基を意味する。実施形態では、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ基がある。
【００４７】
用語「アリールチオ基」は、二価の硫黄原子に結合した６〜１０個の炭素原子のアリール基を包含する。「アリールチオ」の例は、フェニルチオである。該用語「アラルキルチオ基」は、二価の硫黄原子に結合した上記アラルキル基を包含する。特定の実施形態では、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ基がある。「アラルキルチオ」の例は、ベンジルチオである。
【００４８】
用語「アリールオキシ基」は、上記定義のように、酸素原子に結合した、所望により置換されているアリール基を包含する。かかる基の例としては、フェノキシが挙げられる。
【００４９】
用語「アラルコキシ基」は、酸素原子を介してその他の基に結合した、オキシを含有するアラルキル基を包含する。特定の実施形態では、アラルコキシ基は、上記の低級アルコキシ基に結合した、所望により置換されたフェニル基を有する「低級アラルコキシ」基である。
【００５０】
用語「シクロアルキル基」には、飽和炭素環式基が含まれる。特定の実施形態では、シクロアルキル基には、Ｃ３−Ｃ６環が含まれる。実施形態では、シクロペンチル、シクロプロピル、およびシクロヘキシルなどの化合物が挙げられる。
【００５１】
用語「シクロアルケニル基」には、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合（共役または非共役、あるいはその組合せであってよい）を有する炭素環式基が含まれる。「シクロアルケニル」および「シクロアルキルジエニル」化合物は、用語「シクロアルケニル」に含まれる。特定の実施形態では、シクロアルケニル基には、Ｃ３−Ｃ６環が含まれる。例としては、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプタジエニルが挙げられる。「シクロアルケニル」基は、１〜３個の置換基、例えば低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、低級アルキルアミノ、および同種類のものなどを有してよい。
【００５２】
本明細書に定義される基とともに用いられる用語「適した置換基」、「置換基」または「置換された」とは、化学的かつ製薬上許容される基、すなわち本発明の化合物の治療活性を否定しない部分をさす。本発明の化合物での置換基および置換パターンが、化学的に安定であり、当技術分野で公知の技法、ならびに下に記述される方法により容易に合成することのできる化合物を得るために、当業者により選択されてよいことは当然理解される。置換基自体が１より多くの基で置換されている場合、これらの複数の基は、安定な構造が結果として得られる限りは、同じ炭素／環員原子であってもよいし、異なる炭素／環員原子であってもよいことが理解される。一部の適した置換基の例示的な例としては、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ベンジル、カルボニル、ハロ、ハロアルキル、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、アルキルチオ、アルコキシ、アリールもしくはヘテロアリール、アリールオキシもしくはヘテロアリールオキシ、アラルキルもしくはヘテロアラルキル、アラルコキシもしくはヘテロアラルコキシ、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−−、アミド、アミノ、アルキル−およびジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルが挙げられる。典型的な置換基としては、芳香族基、置換芳香族基、メチル基などのアルキル基を含む炭化水素基、ベンジルなどの置換炭化水素基、ならびにメトキシ基などのアルコキシ基を含む不均一基が挙げられる。
【００５３】
用語「縮合した」とは、２以上の炭素／環員原子が２つの隣接する環に共通している、例えば、それらの環が「縮合環」であることを意味する。
【００５４】
本発明の化合物の製薬上許容される塩には、例えば、無毒の無機もしくは有機酸から形成されるような本発明の化合物の従来の無毒の塩が含まれる。例えば、かかる従来の無毒の塩には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸および同種類のものに由来するもの、ならびに、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸および同種類のものから調製される塩が含まれる。
【００５５】
本発明の化合物の製薬上許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む本発明の化合物から従来の化学的方法により合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、または、適した溶媒または様々な溶媒の組合せの中で、遊離塩基を化学量論的量または過剰量の所望の塩形成無機もしくは有機酸と反応させることのいずれかにより調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適当な無機もしくは有機塩基との反応により形成される。
【００５６】
本発明は、本発明の化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグならびにそれらの混合物を含む。
【００５７】
用語「含む」、「有する」および「含まれる」、およびその様々な語尾は、オープンエンドであることを意味し、示された成分を含むがその他の要素を排除するものではない。
【００５８】
本発明のチオセミカルバゾンは、式Ｉ：
【化４】
（式中、Ｒ１およびＲ２はともに置換もしくは非置換の多環式環を形成する）により表される化合物である。この環は、少なくとも２つの環構造を有する。これら２つの環構造は、Ｃ１に結合した第１の環構造および第１の環構造に縮合した第２の環構造を有する。
【００５９】
一実施形態では、第１の環構造が置換もしくは非置換の芳香族基であり、第２の環構造が置換もしくは非置換の芳香族基、置換もしくは非置換の複素芳香族基、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環基である。
【００６０】
第２の実施形態では、第１の環構造が置換もしくは非置換の複素芳香族基であり、第２の環構造が置換もしくは非置換の芳香族基であり、置換もしくは非置換の複素芳香族基、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環基である。
【００６１】
さらなる実施形態では、第１の環構造が置換もしくは非置換の飽和 炭素環式基であり、第２の環構造が置換もしくは非置換の芳香族基、置換もしくは非置換の不飽和炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環基、または置換もしくは非置換の環Ｂ：
【化５】
（式中、Ｘ１〜Ｘ６は、各々独立に炭素またはヘテロ原子から選択される）である。
【００６２】
もう一つの実施形態では、第１の環構造が置換もしくは非置換の不飽和炭素環式基であり、第２の環構造が置換もしくは非置換の芳香族基、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環基、または置換もしくは非置換の環Ｂ：
【化６】
（式中、Ｘ１〜Ｘ６は、各々独立に炭素またはヘテロ原子から選択される）である。
【００６３】
なおもう一つの実施形態では、第１の環構造が置換もしくは非置換の複素環基であり、第２の環構造は、置換もしくは非置換の複素芳香族基、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環基である。
【００６４】
もう一つの実施形態では、上記定義の実施形態に関連して、第１の環構造は５員もしくは６員環である。
【００６５】
実施形態では、Ｒ３〜Ｒ１１基は、各々独立に、Ｈ、置換もしくは非置換の炭化水素基、置換もしくは非置換の不均一基、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の芳香族、または置換もしくは非置換の複素芳香族から選択される。Ｒ１２基は、Ｈまたはヒドロカルビル基から選択され、Ｙは、ヘテロ原子または炭素原子から選択される。「Ａ」は、置換もしくは非置換の炭化水素基、置換もしくは非置換の不均一基、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の芳香族、または置換もしくは非置換の複素芳香族から選択され、かつ、ｎは、整数である。
【００６６】
本明細書に記載されるチオセミカルバゾンは、式Ｉの化合物、その製薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その互変異性体、その光学異性体、またはそれらの組合せであってよい。
【００６７】
具体的な実施形態では、式Ｉの化合物の第１の環構造が置換もしくは非置換の炭素環式基であり、第２の環構造は、置換もしくは非置換の環Ｂ：
【化７】
（式中、Ｘ１〜Ｘ６は、各々独立に炭素またはヘテロ原子から選択される）である。より具体的な実施形態では、環Ｂは、ピリジン環であり、一般に該ピリジン環のＣ２およびＣ３で第１の環に縮合している。
【００６８】
第１および第２の環構造が本明細書に記載されているが、この置換もしくは非置換の多環は、第１および第２の環構造以外のその他の環構造をさらに含んでよい。例えば、第３の環構造も第１の環構造に縮合していてよい。第３の環構造は、例として、置換もしくは非置換の芳香族基、置換もしくは非置換の複素芳香族基、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環基であってよい。一般に、第３の環構造は、置換もしくは非置換の複素芳香族基または置換もしくは非置換の複素環基である。
【００６９】
式Ｉに関する前記の実施形態に関して、一般に「ｎ」は０または１である。「ｎ」が１である場合、「Ａ」は一般に置換もしくは非置換の複素芳香族基、特に、ピリジニル基である。
【００７０】
また、式Ｉの実施形態に関して、Ｙは一般に窒素原子である。環：
【化８】
は、様々な環であり得る。この環は、置換もしくは非置換のチオモルホリニル基、置換もしくは非置換のモルホリニル基、置換もしくは非置換のピペリジニル基、または置換もしくは非置換のピペラジニル基であってよい。
【００７１】
式Ｉの具体的な実施形態では、Ｒ７は、置換もしくは非置換のアルキル基または置換もしくは非置換の複素芳香族基であり、Ｒ３〜Ｒ６およびＲ８〜Ｒ１２は、各々独立にＨまたは置換もしくは非置換の炭化水素基から選択される。より具体的には、Ｒ７は、置換もしくは非置換のアルキル基または置換もしくは非置換のピリジル基であってよく、Ｒ３〜Ｒ６およびＲ８〜Ｒ１２は各々Ｈである。
【００７２】
具体的な実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化９】
であってよい。かかる化合物は、使用されてよく、かつ／または製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはその任意の組合せの形態であってよい。
【００７３】
本明細書に記載される式Ｉの化合物は、次のように調製することができる。
ａ）式ＩＩの化合物：
【化１０】
を式ＩＩＡの化合物：
【化１１】
と反応させて、式ＩＩＩの中間体
【化１２】
を形成する、
ｂ）式ＩＩＩの中間体をＲ１２ＮＨＮＨ２と反応させて式ＩＶの中間体：
【化１３】
を形成する、
ｃ）式ＩＶの中間体を縮合条件下、ケトン：
【化１４】
と反応させて、式Ｉの化合物を形成する。具体的な実施形態では、上記定義の合成法は、「ｎ」が０または１の場合、より一般に、「ｎ」が０の場合に用いることができる。
【００７４】
本明細書に記載される式Ｉの化合物はまた、次のように調製することもできる：
ａ）式Ｖのハロ化合物：
【化１５】
をジチオエステル化して式ＶＩの中間体を形成する、このとき、Ｒ、Ｒ’１またはＲ’２は、置換もしくは非置換の炭化水素基、置換もしくは非置換の不均一基、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の芳香族、または置換もしくは非置換の複素芳香族である：
【化１６】
ｂ）式ＶＩの中間体をＲ１２ＮＨＮＨ２と反応させて式ＩＶの中間体を形成する：
【化１７】
ｃ）式ＩＶの中間体を縮合条件下、ケトン：
【化１８】
と反応させて、式Ｉの化合物を形成する。具体的な実施形態では、上記定義の合成法は、「ｎ」が０または１の場合、より一般に、「ｎ」が１の場合に用いることができる。
【００７５】
本明細書に記載される式Ｉの化合物はまた、次のように調製することもできる：
ａ）式ＩＩＡの化合物：
【化１９】
をエステル化して式ＶＩＩの中間体を形成する、この際、Ｒは、置換もしくは非置換の炭化水素基、置換もしくは非置換の不均一基、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の芳香族、または置換もしくは非置換の複素芳香族である：
【化２０】
ｂ）式ＶＩＩの中間体をＲ１２ＮＨＮＨ２と反応させて式ＶＩＩＩの中間体：
【化２１】
を形成する
ｃ）式ＶＩＩＩの中間体を硫化剤（ｔｈｉａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）と反応させて式ＩＶの中間体：
【化２２】
を形成する
ｃ）式ＩＶの中間体を縮合条件下、ケトン：
【化２３】
と反応させて、式Ｉの化合物を形成する。硫化剤（ｔｈｉａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）の例としては、限定されるものではないが、五硫化リンまたはローソン試薬が挙げられる。具体的な実施形態では、上記定義の合成法は、「ｎ」が０または１の場合、より一般に、「ｎ」が１の場合に用いることができる。
【００７６】
本発明の化合物は癌の治療に有用である。インビトロおよびインビボ試験について高レベルの活性が本発明の化合物を用いる癌および癌モデルに対して観察された。このことは、従来の既知薬剤の治療用量と比較して用量の低下をもたらし得る。
【００７７】
治療される癌は、例えば、肺癌、子宮頸癌、卵巣癌、ＣＮＳの癌、皮膚癌、前立腺癌、肉腫、乳癌、白血病、結腸直腸癌、頭部癌、頸部癌または腎臓癌であってよい。より一般に、この癌は、小細胞肺癌、乳癌、急性白血病、慢性白血病、結腸直腸癌、または脳癌であってよい。癌は癌腫であり得る。この癌腫は、小細胞がん、子宮頸がん、神経膠腫、星状細胞腫、前立腺がん、卵巣がん、黒色腫、乳がん、または結腸直腸がんから選択され得る。本発明の化合物は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）癌腫の治療にさらにより特に有用であり得る。
【００７８】
本発明の化合物の癌細胞集団に対するＩＣ５０は約１０００ｎＭ未満であり得る。具体的な実施形態では、本発明の化合物は、約１０００ｎＭ未満、一般に約８００ｎＭ未満、より一般に約５００ｎＭ未満、さらにより一般に約２００ｎＭ未満のＩＣ５０でＳＨＰ７７細胞に対して有効性を示す。
【００７９】
本発明の化合物は、約１０００ｎＭ未満、一般に約７５０ｎＭ未満、より一般に約５００ｎＭ未満、さらにより一般に約３００ｎＭ未満、なおより一般に約１００ｎＭ未満のＩＣ５０でＤＭＳ１４４細胞に対して有効性を示す。
【００８０】
本発明の化合物は、約２５００ｎＭ未満、一般に約１０００ｎＭ未満、より一般に約４８０ｎＭ未満、さらにより一般に約２００ｎＭ未満、なおより一般に約７５ｎＭ未満のＩＣ５０でＵ８７細胞に対して有効性を示す。
【００８１】
本発明の化合物は、約２１５０ｎＭ未満、一般に約１５００ｎＭ未満、より一般に約８００ｎＭ未満、さらにより一般に約１００ｎＭ未満、なおより一般に約５０ｎＭ未満、なおより一般に約１５ｎＭ未満のＩＣ５０でＳＮＢ−１９細胞に対して有効性を示す。
【００８２】
本発明の化合物は、ＳＨＰ７７、ＤＭＳ１１４、Ｎ４１７および／またはＵ８７細胞株から作り出された悪性のヒト癌腫瘍のサイズを縮小させることに有効である。
【００８３】
本発明の化合物は、哺乳類、一般に、ヒトの血液脳関門に浸透することができる。
【００８４】
本発明の化合物は、細胞のそれら自体の制癌作用に対する抵抗性誘導の傾向を低下させ得る。したがって、本発明の化合物の癌を治療するための使用により、その癌の薬剤耐性形態の発生を抑制することができる。理論に縛られることを望むものではないが、本発明の化合物は、Ｐ糖タンパク質に媒介される薬剤耐性の発生を阻害し得ると考えられる。
【００８５】
本発明の特定の化合物は、慣習的に投与される薬剤と比較して低い毒性を示し得る。
【００８６】
本発明の化合物は、哺乳類、一般にヒトに、単独または製薬上許容される担体もしくは希釈剤と、所望により既知のアジュバント、例えばミョウバンと組み合わせて医薬組成物中で、標準的な薬務に従って投与されてよい。化合物は、経口的に、または非経口的に（静脈内、筋肉内、腹腔内、および皮下投与経路を含む）投与されてよい。
【００８７】
述べたように、本発明の化合物は、静脈内に投与されるほとんどの現在の癌治療とは違って経口的に投与することができる。本発明に従う化合物または組成物の経口使用のため、選択された化合物は、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で、あるいは水溶液または懸濁液として投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、慣用される担体としては、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられ、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムが一般に添加される。カプセル剤形態での経口投与に有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。経口使用のための水性懸濁液が必要な場合は、有効成分を乳化剤および沈殿防止剤と混合する。所望であれば、特定の甘味料および／または香味剤を添加してもよい。筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内使用のためには、有効成分の滅菌溶液が通常調製され、その溶液のｐＨは適切に調節され、緩衝されるべきである。静脈内使用のためには、調製物を等張性にするために、溶質の総濃度は制御されるべきである。
【００８８】
本発明の化合物の少なくとも約５０％は、哺乳類により経口的に吸収されることができる。具体的な実施形態では、少なくとも約６０％；約６０％〜約８５％；約６５％；約７０％；約７２％；約７３％、約７５％；約８０％；約８２％；または約８５％の本発明の化合物は、哺乳類、より一般に、ヒトにより経口的に吸収されることができる。「経口吸収」は、本発明の化合物／組成物がどのように送達され、血液中に吸収されるかという状況で用いられる。一般に、化合物／組成物は、経口投与され、一般に腸で、胃腸管の粘膜を通過する。しかし、本発明の化合物／組成物を胃腸管の粘膜に接触させるその他の方法を用いてもよい。
【００８９】
本発明の化合物はまた、それらの治療される癌に対する特定の有用性で選択されたその他の治療薬と組み合わされ、かつ／または同時投与される。例えば、本発明の化合物は、抗癌剤（１または複数）と組み合わされ、かつ／または同時投与される。
【００９０】
抗癌剤の例としては、それに限定されるものではないが、次のものが挙げられる。すなわち、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害性薬、抗増殖性薬、チロシンキナーゼ阻害剤、フェニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、その他の血管形成阻害剤およびそれらの組合せがある。本化合物はまた、放射線療法と同時投与される場合など、その他の治療法とともに有用であり得る。
【００９１】
「エストロゲン受容体モジュレーター」とは、機構に関わらず、エストロゲンと受容体の結合を妨害または抑制する化合物をさす。エストロゲン受容体モジュレーターの例としては、それに限定されないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、およびＳＨ６４６が挙げられる。
【００９２】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」とは、機構に関わらず、アンドロゲンと受容体の結合を妨害または抑制する化合物をさす。アンドロゲン受容体モジュレーターの例としては、フィナステリドおよびその他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、および酢酸アビラテロンが挙げられる。
【００９３】
「レチノイド受容体モジュレーター」とは、機構に関わらず、レチノイドと受容体の結合を妨害または抑制する化合物をさす。かかるレチノイド受容体モジュレーターの例としては、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオミチン（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｏｍｉｔｈｉｎｅ）、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが挙げられる。
【００９４】
「細胞傷害性薬」とは、主に細胞の機能を直接妨害することにより細胞死を引き起こすかあるいは細胞収縮（ｃｅｌｌ ｍｙｏｓｉｓ）を抑制または妨害する化合物をさし、それにはアルキル化剤、腫瘍壊死因子、干渉物質、マイクロチュブリン阻害剤、およびトポイソメラーゼ阻害剤が含まれる。
【００９５】
細胞傷害性薬の例としては、それに限定されないが、シクロホスファミドイフォスファミド、ヘキサメチルメラミン、チラパジミン（ｔｉｒａｐａｚｉｍｉｎｅ）、セルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、カケクチン、イフォスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、マイトマイシン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロフォスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−μ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）−白金（ＩＩ）］テトラクロライド、ジアリジジニルスペルミン（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド（ｐｉｎａｆｉｄｅ）、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン（ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、エリナフィド（ｅｌｉｎａｆｉｄｅ）、ＭＥＮ１０７５５、および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（国際特許出願ＷＯ００／５００３２号参照）が挙げられる。
【００９６】
マイクロチュブリン阻害剤の例としては、パクリタキセル（タキソール（登録商標））、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキセル、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、およびＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
【００９７】
トポイソメラーゼ阻害剤の一部の例は、トポテカン、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−カルトロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチ（ｍｅｔｈｙ）−−１Ｈ，１２Ｈベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルートテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニルｌ］−５，５ａ，６，８，８ａ，−９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン（ｉｓｏｇｕｉｎｏｌｉｎｅ）−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２−，１−ｃ］キノリン−７−オン、およびジメスナである。
【００９８】
「抗増殖性薬」には、ＢＣＮＵ、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、およびＩＮＸ３００１など、ならびに 代謝拮抗剤、例えばフロクスウリジン、エノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、ホステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシ−シチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）ウレア、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］ジアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、および３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンが含まれる。
【００９９】
「抗増殖性薬」にはまた、「血管形成阻害剤」という名目で記載されているもの、例えばトラスツズマブ、および腫瘍抑制遺伝子、例えば、組換えウイルスに媒介される遺伝子導入を介して送達することのできるＰ５３など（例えば米国特許第６，０６９，１３４号参照）、以外の増殖因子に対するモノクローナル抗体が含まれる。
【０１００】
チロシンキナーゼ阻害剤の一部の具体例としては、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル］］］］インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ−）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］−キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ１３８２、ゲニステイン、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、およびタルセバ（登録商標）（エルロチニブ）が挙げられる。
【０１０１】
固定用量として処方される場合、かかる配合生成物は、下に記載される用量範囲内の本発明の化合物、およびその認可された用量範囲内のその他の薬学活性物質（１または複数）を用いる。本発明の化合物は、配合処方が不適切な場合にはその代わりに公知の製薬上許容される物質（１または複数）とともに連続的に用いてよい。
【０１０２】
用語「投与」（例えば、化合物を「投与すること」）とは、本発明の化合物に関して、治療を必要とする動物の系の中に化合物または化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグが、１種類または複数のその他の活性物質（例えば、細胞傷害性薬など）と組み合わせて提供される場合、「投与」およびその変化形は、化合物またはそのプロドラッグとその他の物質の同時および順次導入を含むものと各々理解される。
【０１０３】
用語「がんを治療すること」または「がんの治療」とは、がん性の状態に苦しむ哺乳類への投与をさし、かつ、がん性細胞を死滅させることによる該がん性の状態を軽減させる作用をさすが、結果的にがんの増殖および／または転移の阻害をもたらす作用もさす。
【０１０４】
本発明に従う化合物がヒト被験体に投与される場合、１日の投薬量は、通常処方する医師により、一般に個々の患者の年齢、体重、および応答、ならびにその患者の症状の重篤度に従って変動する投薬量を用いて決定される。
【０１０５】
典型的な一適用では、適した量の化合物が癌の治療を受けている哺乳類に投与される。投与は、１日あたり約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇを上回る量；１日あたり約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約５００ｍｇ／体重ｋｇ；１日あたり約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約２５０ｍｇ／体重ｋｇ；１日あたりまたは０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの量で起こる。これらの投薬量は、より特に経口的に用いることができる。
【０１０６】
本発明の化合物は、文献または本明細書に例示される内容から公知の反応および標準的な操作を用いることにより調製することができる。
【０１０７】
本明細書に開示される要素を取り入れる際、「前記」は、その要素が１つまたは複数存在することを意味する。
【０１０８】
上記の開示内容は、本発明を一般的に説明する。より完全な理解は、次の具体的な実施例を参照することにより得ることができる。これらの実施例は単に説明目的のために記載されるものであり、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。形態の変更および同等物への置き換えは、状況により好都合であることが示唆されるか、または好都合となる時に検討される。本明細書において具体的な用語が用いられているが、かかる用語は説明的な意味であり、制限を目的とするものではない。
【０１０９】
実施例
ＣＯＴＩ−２の合成
上に示されるように、ＣＯＴＩ−２の合成を、次の合成方法論に従って行った。
【化２４】
【０１１０】
イミダゾール−１−イル−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタンチオン（または上記中間体３）を以下の通り形成した。Ｎ−（２−ピリジル）ピペラジン（ＭＷ１６３．２２、０．９１ｍｌ、６．０ミリモル、１当量）２を、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（ＭＷ１７８．２２、１．０６９ｇ、６．０ミリモル、１当量）１の５０ｍｌのジクロロメタン中溶液に室温にて添加した。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してイミダゾール−１−イル−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタンチオン（ＭＷ２７３．３６、１．３５４ｇ、４．９５ミリモル、収率８３％）３を得、それをさらなる精製を行わずに用いた。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５）：Ｒｆ＝０．６０、生成物ＵＶおよびニンヒドリン染色活性。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δｐｐｍ：３．７２（ｓ，４Ｈ）、４．０２（ｓ，４Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、６．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７および５Ｈｚ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）。
【０１１１】
ヒドラジン水和物（ＭＷ５０．０６、０．２６ｍｌ、５．４４ミリモル、１．１当量）を、イミダゾール−１−イル−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタンチオン３（ＭＷ２１０．３０、１．０４０ｇ、４．９５ミリモル、１当量）の３０ｍｌのエタノール中溶液に室温にて添加した。反応混合物を還流下で２時間攪拌した。白色の沈殿が生じた。この白色固体を濾別し、ジエチルエーテルですすいで１−［Ｎ−（２−ピリジル）−ピペラジン）−カルボチオ酸ヒドラジド（ＭＷ２３７．３３、０．８６ｇ、３．６２ミリモル、収率７３％）４を白色固体として得、さらなる精製を行わずに用いた。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５）：Ｒｆ＝０．２０、生成物ＵＶおよびニンヒドリン染色活性。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δｐｐｍ：３．５３（ｓ，４Ｈ）、３．８５（ｓ，４Ｈ）、６．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８および５Ｈｚ）、６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）。
【０１１２】
【化２５】
最終的に、ＣＯＴＩ−２を次の通り形成した。１−［Ｎ−（２−ピリジル）−ピペラジン）−カルボチオ酸ヒドラジド（ＭＷ２３７．３３、０．４７５ｇ、２．０ミリモル、１当量）４および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン（ＭＷ１４７．１８、０．３０６ｇ、２．０ミリモル、１当量）５を、室温にて１５ｍｌのエタノールに溶かした。次に、混合物を還流下で２０時間攪拌した。黄色の固体が溶液から沈殿した。この固体を濾別し、次に、メタノールおよびジエチルエーテルですすいでＣＯＴＩ−２（ＭＷ３６６．４８、０．６０ｇ、１．６４ミリモル、収率８２％）を黄色の固体として得た。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５）：Ｒｆ＝０．７５、生成物ＵＶおよびニンヒドリン染色活性。ＨＰＬＣ分析により、異性体の混合物が（およそ８０／２０の比で）示され、９８％を上回る純度であった。ＨＰＬＣ法による展開の間、予期したように、この生成物は移動相溶液中にＴＦＡが存在すると加水分解される傾向がある。ＭＳ（ＥＳＩ＋、５０／５０ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中、０．０２５％ ＴＦＡ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３８９．１；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δｐｐｍ（多い方の異性体）：２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，４Ｈ）、３．６７（ｍ，４Ｈ）、４．２７（ｍ，４Ｈ）、６．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８および５Ｈｚ）、７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８および５Ｈｚ）、７．５５（ｄ，２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、１４．７６（ｓ，１Ｈ）。δｐｐｍ（少ない方の異性体）：２．０９（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．８０（ｍ，４Ｈ）、４．２７（ｍ，４Ｈ）、６．６６（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８および５Ｈｚ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、１５．６５（ｓ，１Ｈ）。
【０１１３】
ＣＯＴＩ−２１９の合成
上に示されるように、ＣＯＴＩ−２１９の合成を、次の合成方法論に従って行った。
【化２６】
【０１１４】
イミダゾール−１−イル−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタンチオン（または上記中間体７）を以下の通り形成した。Ｎ−メチルピペラジン（ＭＷ１００．１６、０．６７ｍｌ、６．０ミリモル、１当量）６を、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（ＭＷ１７８．２２、１．０６９ｇ、６．０ミリモル、１当量）１の５０ｍｌのジクロロメタン中溶液に室温にて添加した。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。この混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してイミダゾール−１−イル−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタンチオン（ＭＷ２１０．３０、１．０４０ｇ、４．９５ミリモル、収率８２％）７を得、さらなる精製を行わずに用いた。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５）：Ｒｆ＝０．３５、生成物ＵＶおよびニンヒドリン染色活性。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δｐｐｍ：２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，４Ｈ）、３．９４（ｓ，４Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）。
【化２７】
【０１１５】
１−（Ｎ−メチルピペラジン）−カルボチオ酸ヒドラジド（または上記中間体８）を次のように形成した。ヒドラジン水和物（ＭＷ５０．０６、０．２６ｍｌ、５．４４ミリモル、１．１当量）を、イミダゾール−１−イル−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタンチオン７（ＭＷ２１０．３０、１．０４０ｇ、４．９５ミリモル、１当量）の３０ｍｌのエタノール中溶液に室温にて添加した。反応混合物を還流下で２時間攪拌した。この混合物を濃縮した。このようにして得た固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過して１−（Ｎ−メチルピペラジン）−カルボチオ酸ヒドラジド（ＭＷ１７４．２７、０．５３ｇ、３．０４ミリモル、収率６１％）８を白色固体として得、それをさらなる精製を行わずに用いた。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０）：Ｒｆ＝０．１５、生成物ＵＶおよびニンヒドリン染色活性。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δｐｐｍ：２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．６９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）。
【０１１６】
最後に、ＣＯＴＩ−２１９を次の通り作成した。１−（Ｎ−メチルピペラジン）−カルボチオ酸ヒドラジド（ＭＷ１７４．２７、０．１７４ｇ、１．０ミリモル、１当量）８および１，８−ジアザフルオレン−９−オン（ＭＷ１８２．１８、０．１８２ｇ、１．０ミリモル、１当量）９を、１％氷酢酸（ＭＷ６０．０５、０．１５ｍｌ、２．６ミリモル、２．６当量）の存在下、室温にて１５ｍｌのエタノールに溶かした。混合物を還流下で６時間攪拌した。濃縮後、このようにして得た粗物質をジクロロメタンに溶かし、炭酸カリウム水溶液で、次に水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（Ｒｅｄｉｓｅｐ（商標）カートリッジ１２ｇ、正常相、勾配 ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１０／０〜９／１）により精製し、ＣＯＴＩ−２１９（ＭＷ３３８．４３、０．３３０ｇ、０．９７５ミリモル、収率９８％）を赤錆色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲによる純度＞９５％。ＭＳ［ＥＳＩ＋、９０／１０ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、０．２％酢酸）］：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３６１．１；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δｐｐｍ：２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、４．１７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８および５Ｈｚ）、７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８および５Ｈｚ）、７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．５１（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、１３．５３（ｓ，１Ｈ）。
【０１１７】
ＣＯＴＩ−５の合成
上に示されるように、ＣＯＴＩ−５の合成を、次の合成方法論に従って行った。
【化２８】
【０１１８】
中間体１１を、化合物１０を過マンガン酸カリウムと還流条件下で反応させることにより形成する。中間体１１を、エタノール中ヒドラジン水和物と反応させて中間体１２を形成する。
【化２９】
【０１１９】
中間体１２を、ジオキサン中のローソン試薬と反応させて中間体１３を形成する。
【化３０】
最後に、ＣＯＴＩ−５を次の通り形成する。中間体１３および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン５を室温にてエタノールに溶解させてＣＯＴＩ−５を得る。
【０１２０】
ＣＯＴＩ−５の合成
上に示されるように、ＣＯＴＩ−５の合成を、次の合成方法論に従って行った。
【化３１】
【０１２１】
中間体１４を、塩素の存在下で化合物１０を照射することにより形成する（中間体１４の相当するブロモ化合物は、ベンゼン中のＮ−ブロモスクシンイミド、過酸化ベンジルを用いて形成することができる）。中間体１４をＴＥＡおよびＤＭＦ中のＳ８およびヨウ化メチルと反応させ（ＰｈＳＯ２Ｎａ、アセトニトリル、Ｐｒ４ＮＢｒを８０℃にて２４時間、またはＳ８、ｔ−ＢｕＯＫを室温にて、ＴＨＦ次にヨウ化メチルを用いてもよい）、中間体１５を得る。中間体１５を、エタノール中のヒドラジン水和物と反応させて中間体１３を形成する。
【化３２】
最後に、ＣＯＴＩ−５を次の通り形成する。中間体１３および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン５を室温にてエタノールに溶解させてＣＯＴＩ−５を得る。
【０１２２】
実施例１：コンピュータでの特性の評価
本発明に従う化合物の特性のコンピュータでの評価を行った。ＣＨＥＭＳＡＳ（登録商標）計算プラットフォーム。ＣＨＥＭＳＡＳ（登録商標）は、伝統的および現代の薬理学の原則、統計的モデリングおよびマシンラーニング技術の独特の組合せに基づく、創薬の加速、最適化およびリード選抜（ｌｅａｄ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ）のための、商標登録された強固な計算プラットフォームである。ＣＨＥＭＳＡＳ（登録商標）プラットフォームの中心には、新規な標的リード化合物を発見、プロファイルし最適化すること、既知化合物の新規な使用を発見すること、および、既存の薬剤または潜在的な薬剤の問題を解決することに使用することのできるハイブリッドマシンラーニング技術がある。ＣＨＥＭＳＡＳ（登録商標）プラットフォームを使用する際には、最初に治療標的、この場合は癌およびより特に小細胞肺癌、が選択される。第２段階は、特権のある（ｐｒｉｖｉｌｅｇｅｄ）分子断片の構築によって数千個の潜在的化合物が含まれる候補分子ライブラリーの設計を伴う。３番目に、候補ライブラリーをプロファイルし、有効な計算モデルと伝統的な専門の医薬品化学の組合せを用いて最適化する。この段階で、ＣＨＥＭＳＡＳ（登録商標）プラットフォームは各々の候補治療化合物について２４４細胞の記述子を作成した（ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ）。例えば、候補化合物の治療効力、予測されるヒト毒性、経口吸収、累積細胞抵抗性および／または反応速度に関する細胞の特性が評価された。一部の例では、商業的に関連するベンチマーク化合物に関する比較特性も評価された。次に、潜在的なリード化合物が、予め決定された一連の設計基準に従って、最適な物理的化学的特性、有効性、ＡＤＭＥ／毒性プロフィール、その他をもつ候補を同定するように設計された、商標登録された意思決定手段を用いて候補ライブラリーから選択される。候補ライブラリーから選択されたリード化合物を、次に、さらなる診療前開発のために合成した。
【０１２３】
特定の本発明に従う化合物、特にＣＨＥＭＳＡＳ（登録商標）計算プラットフォームを用いてコンピュータで評価された、ＣＯＴＩ−２１７、ＣＯＴＩ−２２０、ＣＯＴＩ−２１９、ＣＯＴＩ−２およびＣＯＴＩ−５の特性を、表１〜１３に示す。一部の予測される特性は、本明細書に提供される実験データにより正当性が確認され、一方、その他の特性は、その他の臨床候補の開発の間に他の場所で確認されている。したがって、ＣＨＥＭＳＡＳ（登録商標）プラットフォームは、特に本発明に従う化合物の特性を決定するために用いる場合に、化合物の特性を決定、予測および／または試験する手段を提供する。ＣＨＥＭＳＡＳ（登録商標）プラットフォームはまた、本発明に従う化合物の特性と先行技術の化合物とをコンピュータで相対的基準において比較する際に特に有用である。
【０１２４】
表１Ａおよび１Ｂ：物理化学特性
表１Ａおよび１Ｂは、ＣＯＴＩ−２１７、ＣＯＴＩ−２２０、ＣＯＴＩ−２１９、ＣＯＴＩ−２およびＣＯＴＩ−５が、優れた薬のような物理的特性をもつ「薬らしい（ｄｒｕｇ−ｌｉｋｅ）」ことを示す。
【０１２５】
【表１】
【０１２６】
表１の説明：
ＭｏｌＷｅｉｇｈｔは、ダルトンで測定される分子量を表し、サイズ記述子である；
ＭｎＬｏｇＰは、ＭＬｏｇＰ、ＡＬｏｇＰ９８およびＣＬｏｇＰの平均であり、それらは全て計算された親油性／溶解度の推定値である；
ＨＢｎｄＤｏｎは、水素結合ドナー（Ｈｙｄｒｏｇｅｎ Ｂｏｎｄ Ｄｏｎｏｒ）を表し、電子を供与して潜在的に水素結合を形成することのできる原子の数をさす；
ＨＢｎｄＡｃｃは、水素結合受容体（Ｈｙｄｒｏｇｅｎ Ｂｏｎｄ Ａｃｃｅｐｔｏｒ）を表し、電子を受容して潜在的に水素結合を形成することのできる原子の数をさす；
ＴＰＳＡは、位相的な極性表面積（Ｔｏｐｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｏｌａｒ Ｓｕｒｆａｃｅ Ａｒｅａ）を表し、分子表面電荷／極性の尺度である；
ＲｏｔＢｎｄｓは、分子において自由に回転することのできる一重結合の総数である、回転する結合（Ｒｏｔａｔａｂｌｅ Ｂｏｎｄｓ）を表す；
Ｌｉｐｉｎｓｋｉ Ａｌｅｒｔｓ：もし（分子量＞５００ダルトン、水素結合ドナー＞５、水素結合受容体＞１０、ＭＬｏｇＰ＞４．１５）のうちの２つがあてはまれば、その分子はバイオアベイラビリティが低い可能性がある；
Ｖｅｂｅｒ Ａｌｅｒｔｓ：もしＴＰＳＡ＞１４０または回転する結合（Ｒｏｔａｔａｂｌｅ Ｂｏｎｄｓ）が＞１０であれば、バイオアベイラビリティは低い可能性がある。
【０１２７】
表２Ａおよび２Ｂ：溶解度特性
表２Ａおよび２Ｂは、ＣＯＴＩ−２１７、ＣＯＴＩ−２２０、ＣＯＴＩ−２１９、ＣＯＴＩ−２およびＣＯＴＩ−５が、薬のような化合物に許容される溶解度値を有すると予期されることを示す。
【０１２８】
【表２】
【０１２９】
表２の説明：
ＭｎＬｏｇＰは、ＭＬｏｇＰ、ＡＬｏｇＰ９８およびＣＬｏｇＰの平均であり、それらは全て計算された親油性／溶解度の推定値である；
ＬｏｇＤ（７．４）は、具体的なｐＨ、この場合はｐＨ＝７．４でのオクタノール対水中の相対溶解度の尺度である；
ＬｏｇＳは、通常２５℃で測定される純水中の計算された溶解度の対数である；
ｐＫａは、薬剤またはその薬剤の部分構造が５０％イオン化され、５０％がイオン化していないｐＨの計算された測定値である。
【０１３０】
表３：有効性（ＬｏｇＧＩ５０）
表３は、ＣＯＴＩ−２１７、ＣＯＴＩ−２２０、ＣＯＴＩ−２１９、ＣＯＴＩ−２およびＣＯＴＩ−５が、ヒトＳＣＬＣ細胞株に対してマイクロモル以下のインビトロ活性を有すると予測されることを示す。インビトロで得た実際の測定値は、ＣＯＴＩ−２およびＣＯＴＩ−２１９に対してマイクロモル以下のレベルでの活性予測を裏付ける。
【表３】
【０１３１】
表３の説明：
ＤＭＳ１１４は、米国国立癌研究所により維持される「古典的な」ヒト小細胞肺癌株である；
ＳＨＰ−７７は、米国国立癌研究所により維持される「変異」ヒト小細胞肺癌株である；
予測は、予測された薬剤のインビトロ活性である；
実際は、対照ヒト小細胞肺癌株の両方におけるインビトロ試験の実際の結果である；
「有効」とは、予測または測定ＧＩ５０が１μモル／Ｌ未満の薬剤をさす；
ＮＤは、その薬剤がまだインビトロで試験されていないことを意味する。
【０１３２】
表４Ａおよび４Ｂ：経口吸収およびＢＢＢ浸透
表４Ａおよび４Ｂは、ＣＯＴＩ−２１７、ＣＯＴＩ−２２０、ＣＯＴＩ−２１９、ＣＯＴＩ−２およびＣＯＴＩ−５が経口的に吸収されると予期されることを示す。
【０１３３】
【表４】
【０１３４】
表４の説明：
Ｍｎ％ ＯｒｌＡｂｓは、５〜７種類の異なるモデルのアンサンブルからの薬剤の平均経口吸収パーセントの予測値である；
Ｍｉｎ％Ａｂｓは、下限９５％信頼区間でのＭｎ％ ＯｒｌＡｂｓの最小値である；
ＨＩＡ−Ｔ２（ＭＤ）は、最適な経口吸収の薬剤の集団の中心からの、計算された統計上の距離の尺度である、マラナボイス（Ｍａｌａｎａｂｏｉｓ）距離である；
ＰｒｏｂＢＢＢＰｅｎｅは、薬剤が血液脳関門に浸透し、中枢神経系（ＣＮＳ）に入る確率の推定値である；
ＢＢＢ−Ｔ２（ＭＤ）は、最適な血液脳関門浸透の薬剤の集団の中心からの、計算された統計上の距離の尺度である、マラナボイス（Ｍａｌａｎａｂｏｉｓ）距離である；
ＣｌａｒｋＬｏｇＢＢＢは、薬剤ＬｏｇＰおよびＴＰＳＡに基づく、血液脳関門の薬剤浸透の推定値である；
ＳｕｂＫｉｔＬｏｇＢＢは、薬剤ＬｏｇＰおよびＴＰＳＡに基づく、血液脳関門の薬剤浸透のその他の推定値である；
ＬｏｇＢＢ：もしＬｏｇＢＢ≦−１であれば、その薬剤はＢＢＢに浸透しない；もしＬｏｇＢＢ＞０であれば、良好なＢＢ浸透である可能性がある；もし−１＜ｌｏｇＢＢ＜０であれば、ＢＢＢ浸透は変動する可能性があり、不十分である。
【０１３５】
表５：代謝安定性（６０分維持する割合および計算された半減期（時間））
表５は、インビトロ代謝安定性がＣＯＴＩ−２１７、ＣＯＴＩ−２２０、ＣＯＴＩ−２１９、ＣＯＴＩ−２およびＣＯＴＩ−５に十分であると予期されることを示す。ＣＯＴＩ−２は、ヒト肝臓ミクロソームにおいてその他のＣＯＴＩ化合物よりも迅速に代謝されると予期される。ＣＯＴＩ−２および２１９について推定Ｔ１／２およびインビトロで測定されたＴ１／２の両方が優れている。
【表５】
【０１３６】
表５の説明：
肝ミクロソームは、１用量の薬剤のインビトロ／ヒト肝ミクロソーム酵素系への導入６０分後に残っている推定パーセントである；
肝細胞は、１用量の薬剤のインビトロ／ヒト肝細胞系への導入６０分後に残っている推定パーセントである；
Ｔ１／２時は、時間で計算される、薬剤の半減期の計算された推定値である；
９５％ＣＩ（時）は、時間で計算される、薬剤の半減期の計算された９５％信頼区間推定値である；
インビトロＴ１／２（時）は、１μモル、１０μモルおよび１００μモル（括弧内）の用量で実施された３回のインビトロ実験から得た、時間で表される実際の半減期である。
【０１３７】
表６：確率（ＣＹＰ４５０イソ酵素基質）
表６は、ＣＯＴＩ−２１７、ＣＯＴＩ−２２０、ＣＯＴＩ−２１９、ＣＯＴＩ−２およびＣＯＴＩ−５がＣＹＰ４５０酵素系に代謝される可能性のあることを示す。ＣＯＴＩ−２１７、ＣＯＴＩ−２２０、ＣＯＴＩ−２１９、ＣＯＴＩ−２およびＣＯＴＩ−５は、少なくとも何らかのＣＹＰ３Ａ４５７代謝を受けると予期され、ＣＯＴＩ−２も何らかのＣＹＰ２Ｄ６代謝を受け得る。
【表６】
【０１３８】
表６の説明：
表６は、問題の薬剤が、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）の７種類の主なイソ酵素形態の１つまたは複数によって、少なくとも２０％のその第１相代謝を受ける、推定された確率を表す。表６中のＣＹＰ４５０のイソ酵素形態は、１Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ８もしくは９、２Ｃ１９、２Ｄ６、２Ｅ１および３Ａ４、５または７である。これらの７種類のイソ酵素形態は、ヒトに経口投与される全ての薬剤の第１相代謝の８０％超を占める。全ての経口投与される薬剤の大部分は、イソ酵素のＣＹＰ３Ａファミリーに代謝される。
【０１３９】
表７：確率（ＣＹＰ４５０イソ酵素阻害剤）
表７は、ＣＯＴＩ−２１７、ＣＯＴＩ−２２０、ＣＯＴＩ−２１９、ＣＯＴＩ−２およびＣＯＴＩ−５が、どのＣＹＰ４５０イソ酵素もあまり阻害しないと予期されることを示す。
【表７】
【０１４０】
表７の説明：
表７は、問題の薬剤が所与のＣＹＰイソ酵素活性を少なくとも２０％抑制する推定確率を表す。表７中のＣＹＰ４５０イソ酵素形態は、１Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ８もしくは９、２Ｃ１９、２Ｄ６、２Ｅ１および３Ａ４、５または７である。これらの７種類のイソ酵素形態は、ヒトに経口投与される全ての薬剤の第１相代謝の８０％超を占める。
【０１４１】
表８：確率（ＣＹＰ４５０イソ酵素誘導物質）
表８は、ＣＯＴＩ−２１７、ＣＯＴＩ−２２０、ＣＯＴＩ−２１９、ＣＯＴＩ−２およびＣＯＴＩ−５が、どのＣＹＰ４５０イソ酵素も誘導しないと予期されることを示す。
【表８】
【０１４２】
表８の説明：
表８は、問題の薬剤が所与ＣＹＰイソ酵素活性を少なくとも２０％誘導する推定確率を表す。表８中のＣＹＰ４５０イソ酵素形態は、１Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ８もしくは９、２Ｃ１９、２Ｄ６、２Ｅ１および３Ａ４、５または７である。これらの７種類のイソ酵素形態は、ヒトに経口投与される全ての薬剤の第１相代謝の８０％超を占める。
【０１４３】
表９：肝臓毒性の確率
表９は、ＣＯＴＩ−２１７、ＣＯＴＩ−２２０、ＣＯＴＩ−２１９、ＣＯＴＩ−２およびＣＯＴＩ−５が、肝臓毒性を引き起こすと予期されないことを示す。
【表９】
【０１４４】
表９の説明：
ＰｒｏｂＨｅｐＴｏｘ１は、問題の薬剤が肝臓毒性を引き起こすモデルのアンサンブルから計算された平均確率である；
ＰｒｏｂＨｅｐＴｏｘ２は、問題の薬剤が肝臓毒性を引き起こすモデルの２番目の異なるアンサンブルから計算された平均確率である。
【０１４５】
表１０：Ｐ糖タンパク質相互作用の確率
表１０は、ＣＯＴＩ−２１７、ＣＯＴＩ−２２０、ＣＯＴＩ−２１９、ＣＯＴＩ−２およびＣＯＴＩ−５が、Ｐ糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）酵素活性を抑制すると予期されることを示す。ＣＯＴＩ−２およびＣＯＴＩ−５は、Ｐ−ｇｐの基質でもあり得るのに対して、ＣＯＴＩ−２１９は、比較的Ｐ−ｇｐの基質になりにくい。Ｐ−ｇｐは、多くの癌細胞により発現されるタンパク質であり、多くの癌治療薬に対する細胞の耐性に寄与すると思われる。理想的には、効果的な癌治療薬は、Ｐ−ｇｐの基質でないか、またはＰ−ｇｐ活性を抑制するものであり、それによりＰ−ｇｐに関連する薬剤耐性の可能性を低下させるものである。
【表１０】
【０１４６】
表１０の説明：
表１０は、問題の薬剤が基質または阻害剤としてＰ糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）と相互作用するモデルのアンサンブルから計算された確率を表す。
【０１４７】
表１１：動物およびヒト毒性予測
表１１は、ＣＯＴＩ−２１７、ＣＯＴＩ−２２０、ＣＯＴＩ−２１９、ＣＯＴＩ−２およびＣＯＴＩ−５が、経口および腹膜内経路より投与された場合に、ＬＤ５０により測定される低から中程度の急性毒性を有すると予期されることを示す。
【表１１】
【０１４８】
表１１の説明：
ＯＲＬ−ＬＤ５０は、薬剤が経口投与された場合に健康な研究用の被験ラットの５０％に死を引き起こすう、ｍｇ／ｋｇで表される薬剤の用量の計算された推定値である；
下限ＯＲＬ−ＬＤ５０は、薬剤が経口投与された場合に健康な研究用の被験ラットの５０％に死を引き起こす、ｍｇ／ｋｇで表される薬剤の用量の計算された下限９５％信頼区間推定値である；
ＩＰＲ−ＬＤ５０は、薬剤が腹腔内投与された場合に健康な研究用の被験マウスの５０％に死を引き起こす、ｍｇ／ｋｇで表される薬剤の用量の計算された推定値である；
下限ＯＲＬ−ＬＤ５０は、薬剤が腹腔内投与された場合に健康な研究用の被験マウスの５０％に死を引き起こす、ｍｇ／ｋｇで表される薬剤の用量の計算された下限９５％信頼区間推定値である；
ＭＲＴＤ ｍｇ／ｋｇ／日は、平均的な６０Ｋｇのヒト成人の１日あたり１ｋｇあたりのミリグラムで表される、薬剤の推奨される治療日用量の計算された最大値である；
ＭＲＴＤ ｍｇ／日は、平均的な６０Ｋｇのヒト成人の１日あたりのミリグラムで表される、薬剤の推奨される治療日用量の計算された最大値である。
【０１４９】
表１２：予測ｈＥＲＧ相互作用
表１２は、ＣＯＴＩ−２１７、ＣＯＴＩ−２２０、ＣＯＴＩ−２１９、ＣＯＴＩ−２およびＣＯＴＩ−５が、心毒性のリスクの低下に合わせて１μモル／Ｌより大きいｈＥＲＧ ＩＣ５０値を有すると予期されることを示す。一般に、１μモル／Ｌ未満のｈＥＲＧ ＩＣ５０は、起こり得る薬剤誘発性の心毒性の確率の増加に関連すると思われる。
【表１２】
【０１５０】
表１２の説明：
ＩＣ５０（μモル）は、ｈＥＲＧカリウムチャネルの活性の５０％を抑制する薬剤の計算された濃度であり、起こり得る心毒性の推定値である；
ＰｒｏｂＩＣ５０＞１μモルは、ｈＥＲＧカリウムチャネルに関する薬剤のＩＣ５０が１μモル／Ｌより大きい、計算された確率である；
ＰｒｏｂＩＣ５０＞１０μモルは、ｈＥＲＧカリウムチャネルに関する薬剤のＩＣ５０が１０μモル／Ｌより大きい、計算された確率である。
【０１５１】
表１３：予測遺伝毒性
表１３は、ＣＯＴＩ−２および２１９が、陰性のＡＭＥＳ試験を有すると予期されること、ならびにＣＯＴＩ−２１７、ＣＯＴＩ−２２０、ＣＯＴＩ−２１９、ＣＯＴＩ−２およびＣＯＴＩ−５が、モルモット細胞モデルにおいてポリプロイディシティ（Ｐｏｌｙｐｌｏｉｄｉｃｉｔｙ）を引き起こすとは予期されないことを示す。
【表１３】
【０１５２】
表１３の説明：
ＰｒｏｂＡＭＥＳ＋は、培養された細菌の標準株において、薬剤が認識された遺伝子突然変異を誘発する確率である；
ＰｏｌｙＰｌｄｙは、薬剤が培養モルモット細胞においてポリプロイディシティ
（すなわち染色体数の増加／異常）を誘発する確率である。
【０１５３】
実施例２：様々な癌細胞株に対するインビトロ有効性
本発明に従う化合物の癌の治療における有効性を評価するため、ＩＣ５０（その標的の５０％阻害に必要な阻害剤の濃度を表す、単位ナノモル）として表されるインビトロ活性を、当業者に公知のかかる試験の標準法を用いて数個の癌細胞株について測定した。要するに、細胞をプラスチック製組織培養プレートに蒔き、各々の細胞株に対し標準的な条件下、二酸化炭素／酸素雰囲気中、プラスチック製組織培養プレートでＣＯＴＩ−２またはＣＯＴＩ−２１９化合物の存在下で３５℃にて３日間増殖させた。対照培養物は媒体から化合物を引いたもので処理した。３日後、培養中で８０％以下の細胞密度の細胞を計数した。米国国立癌研究所から得た、次の細胞株を試験した。すなわち、ヒトＳＣＬＣ細胞株ＤＭＳ１５３、ＤＭＳ１１４、ＳＨＰ７７；ヒトＮＳＣＬＣ細胞株Ｈ２２６、Ａ４６０、Ａ５６０；ヒト乳癌細胞株Ｔ４７Ｄ、ＭＣＦ７；ヒト結腸癌細胞株ＨＴ２９；ならびに、ヒト白血病細胞株Ｋ５６２、ＨＬ６０である。これらのアッセイの結果を表１４に表す。
【０１５４】
表１４：癌細胞株に対するインビトロＩＣ５０
【表１４】
【０１５５】
表１４は、ＣＯＴＩ−２とＣＯＴＩ−２１９の両方が、ＳＣＬＣ腫瘍細胞種、ならびに数種類のその他の腫瘍細胞種、例えば乳癌、結腸直腸癌および白血病などに対して、低いナノモル範囲で強力な活性を有することを示す。両方の薬剤が、数種類の従来の治療薬に抵抗性であることが知られているＳＨＰ７７細胞株に対して８５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有した。ＣＯＴＩ−２はＮＳＣＬＣ細胞種に対してナノモルレベルの活性を有さず、ＣＯＴＩ−２１９はそれらの細胞種に対して試験されなかった。したがって、少なくともＣＯＴＩ−２はＳＣＬＣ細胞種に対して肺癌治療での選択性を示す。これらのインビトロデータはまた、１μＭ（１０００ｎＭ）未満がＳＨＰ７７およびＤＭＳ１１４細胞株での有効性に必要とされると推定された、コンピュータでの有効性の予測を確認する。
【０１５６】
実施例３：ＳＣＬＣ治療におけるインビボ有効性
ヒトＳＣＬＣのヌードマウスモデルを用いて、数種類の公知の化学療法薬と比較した本発明の化合物のインビボ有効性を査定した。ヌードマウスは米国国立癌研究所より入手し、ＳＨＰ−７７ヒトＳＣＬＣ細胞株を転移性腫瘍異種移植片に選定した。対照群は１０匹の動物からなり、その各々の両側の大腿に規定された容積の腫瘍細胞の注射を施した。処置群は６つあり、各々５匹の動物、すなわち、ＣＯＴＩ−２、ＣＯＴＩ−４、ＣＯＴＩ−２１９、タキソテール（登録商標）（ドセタキセル）、シスプラチン（登録商標）（シス−ジアンミンジクロロ白金）およびタルセバ（登録商標）（エルロチニブ）、を含んだ。治療薬は、腫瘍細胞注射後３日目から開始して隔日に腹膜内（ＩＰ）注射により投与した。処置群中の各々の動物に、対照動物と同じ規定された容積の腫瘍細胞の両側大腿注射を施した。治療は３１日間継続され、その後に動物を安楽死させ、その後の分析のために組織を採取した。ｍｍ３で表される最終の腫瘍サイズを図１に報告し、腫瘍の数を図２に報告する。
【０１５７】
図１を参照すると、本発明に従う化合物は、対照および従来の薬剤の両方と比較して腫瘍増殖の著しい低下を示した。対照動物は、平均容積２６０＋／−３３ｍｍ３の腫瘍を生じた。ＣＯＴＩ−２で処置した動物は平均容積９．９ｍｍ３の腫瘍を生じ、一方、ＣＯＴＩ−２１９で処置した動物は平均容積５３＋／−２８ｍｍ３の腫瘍を生じた。これは、シスプラチン（登録商標）で処置し、平均容積１３２＋／−２６ｍｍ３の腫瘍を生じた動物、およびタキソテール（登録商標）で処置し、平均容積１８３ｍｍ３の腫瘍を生じた動物に十分匹敵する。タルセバ（登録商標）で処置した動物は３１日目の研究の完結前に死亡した。
【０１５８】
図２を参照すると、本発明に従う化合物は、対照および従来の薬剤の両方と比較して腫瘍の数の著しい低下を示した。対照動物は、注射部位あたり平均０．９個の腫瘍を生じ、一方、ＣＯＴＩ−２で処置した動物は０．２８個を生じ、ＣＯＴＩ−２１９で処置した動物は０．３８個を生じ、シスプラチン（登録商標）で処置した動物は０．４８個およびタキソテール（登録商標）で処置した動物は０．４８個を生じた。タルセバ（登録商標）で処置した動物は３１日目の研究の完結前に死亡した。
【０１５９】
上記のデータは、ＳＣＬＣ細胞株に対するインビボでの本発明に従う化合物の有効性を示す。さらに、本発明に従う化合物は、慣習的に投与される治療薬と比較してより優れた有効性を示す。
【０１６０】
実施例４：Ｎ４１７腫瘍異種移植片でのＳＣＬＣ治療におけるＣＯＴＩ−２のインビボでの効果
マトリゲル（商標）中の悪性Ｎ４１７ヒトＳＣＬＣ細胞を、ヌードマウスの後肢に皮下注射し、異種移植片腫瘍を約１００ｍｍ３まで増殖させた。次に、マウスに毎日示された濃度のＣＯＴＩ−２（等張生理食塩水中の濁った液体として、１回注射あたりの総容積１ｍｌ）で腹膜内注射を１週間施した。腫瘍容積をキャリパーで測定して見積もった。結果を図３に示す。
【０１６１】
図３を参照すると、腫瘍容積が平均±標準誤差（ＳＥ）としてグラフで表された。
【０１６２】
腫瘍増殖の有意な差が全ての投薬量レベルで観察された。その他の治療レベルに対して８ｍｇ／ｋｇレベルで見られた有効性の低下は、少量の溶解されない材料が治療バイアルの底部で観察されたため、化合物を可溶化する際のエラーによる。図３に報告される百分率値は、次式：
（１−（Ｔｆ−Ｔｉ）／（Ｃｆ−Ｃｉ））＊１００
（式中、Ｔｆは最終腫瘍容積であり、Ｔｉは治療開始時の初期腫瘍容積であり、Ｃｆは最終対照腫瘍容積であり、Ｃｉは治療開始時の初期対照腫瘍容積である）に従う腫瘍増殖の阻害に関して表される化合物の有効性に関する。たとえ８ｍｇ／ｋｇ用量が含まれたとしても、３０％またはそれ以上の腫瘍増殖阻害が全ての投薬量レベルにわたって観察された。Ｎ４１７細胞株が一般に最も処置の困難なＳＣＬＣ細胞株と見なされていることに留意されたい。したがって、本発明に従う化合物は、多数の異なるＳＣＬＣ細胞株に対してインビボ有効性を示す。
【０１６３】
実施例５：耐性試験
インビトロでの耐性の誘導を査定するため、本発明に従う化合物を、従来の治療薬シスプラチン（登録商標）およびタキソテール（登録商標）に対する各項目同等比較（ｈｅａｄ ｔｏ ｈｅａｄ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）で試験した。ＣＯＴＩ−４と名付けられた化合物（出願者の２００７年１２月２６日出願の同時係属米国特許仮出願、標題「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」の対象である）も試験した。ＣＯＴＩ−４の構造は次の通り：
【化３３】
【０１６４】
ＩＣ５０値は、米国国立癌研究所より入手した２つの異なるヒトＳＣＬＣ細胞株（ＤＭＳ１５３およびＳＨＰ７７）で当業者に公知の方法を用いて得た。試験した最初のＩＣ５０から生存している５０％の細胞を回収し、５日間培養し、その後この新しい世代の細胞を同じ薬剤で再び処理し、新しいＩＣ５０値を確立した。この手順を合計５世代の間反復した。現れる耐性を、ＩＣ５０値を連続する世代で増加させることにより同定した。結果を図４および５に示す（それぞれ、ＤＭＳ１５３およびＳＨＰ７７細胞株である）、図中、縦座標軸は、親世代のＩＣ５０値に対するＩＣ５０値の比に関して提供される。
【０１６５】
図４および５を参照すると、ＣＯＴＩ−２および２１９の両方が、５つの世代にわたって耐性の出現はごく僅かから皆無であった。これは、両方の細胞株についてＩＣ５０の有意な増加を示す、従来の治療であるシスプラチン（登録商標）およびタキソテール（登録商標）（図ではパクリタキセルと表示されている）とは著しく異なっていた。ＳＨＰ７７細胞株は特に従来の薬剤に対する耐性があることで公知である。しかし、ＣＯＴＩ２も２１９も、この細胞株での耐性に対する傾向を何ら示さなかった。実際、ＣＯＴＩ−２は、両方の細胞株において耐性を低下させる（連続する世代に対して１未満のＩＣ５０）統計上有意な傾向を実証した。したがって、ＣＯＴＩ−２は、付随的な感受性を示し、それによって、細胞の耐性が連続する世代にわたって低下し、薬剤は実際にこれらの細胞株に対して時間とともに一層効果的となり得る。このことは、ＣＯＴＩ−２および２１９についてのコンピュータでの予測を確証する。ＣＯＴＩ−２は強いＰ糖タンパク質阻害剤であると予測され、それは薬剤耐性に対する傾向の低下に一致する。一方、ＣＯＴＩ−２１９はＰ糖タンパク質阻害剤および／またはＰ糖タンパク質の弱い基質の両方であると予測され、これもまた、連続する世代にわたる耐性の蓄積が最小限であることに一致する。本発明に従う化合物の耐性プロフィールについてのコンピュータでの予測は、したがってこれらの検定により確認される。
【０１６６】
実施例６：脳癌におけるインビトロ有効性
ヒト神経膠腫および星状細胞腫細胞株に対する本発明の有効性を決定するため、ＩＣ５０値を４つの悪性ヒト脳腫瘍細胞株（Ｕ８７ＭＧ、グレードＩＩＩ神経膠芽腫／星状細胞腫；ＳＮＢ−１９、神経膠腫／星状細胞腫グレードＩＶ、多形性膠芽腫；ＳＦ−２６８、神経膠腫；ＳＦ−２９５、神経膠腫）のインビトロ検定により決定した。ヒト脳癌は、治療が困難なことで有名である。
【０１６７】
細胞株を、ヒト組織培養保存機関（Ｈｕｍａｎ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（ＡＴＣＣ）より入手し、増殖させ、ＡＴＣＣ−指定の条件下で維持し、試験して、生存度と、マイコプラズマおよびよくあるウイルスの混入のないことを確認した。健康な細胞を、９６ウェル培養プレートのウシ胎児血清を加えた培地に蒔き、１６時間おいて付着させ、それに続いてＣＯＴＩ−２、ＣＯＴＩ−２１９、シスプラチン（登録商標）、またはＢＣＮＵ（１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソ尿素）を増殖に全く効果のない濃度から増殖を９０％またはそれ以上抑制する濃度までの範囲の複数の濃度で添加した。生存度染色（アラマーブルー）を、薬剤暴露の４〜７日後（対照細胞のおよそ４倍増；ウェル中の最大細胞密度およそ８０％）に細胞に加え、吸光度により総細胞代謝活性（生細胞の個体群密度の関数）について検定した。増殖を５０％抑制するために必要な薬剤の濃度（ＩＣ５０値）を、プロットされたデータの補間により導いた（３つの独立した実験から導かれた平均値±標準誤差）。結果は表１５に報告される。
【０１６８】
【表１５】
【０１６９】
少なくともＣＯＴＩ−２化合物は、従来の薬剤であるシスプラチン（登録商標）およびＢＣＮＵと比較して、神経膠腫／星状細胞腫細胞株に対して良好な有効性を有することが示された。ＣＯＴＩ−２は、Ｕ８７に対してシスプラチン（登録商標）よりも１桁大きい有効性、およびＳＮＢ−１９に対して２桁大きい有効性を示した。これらの結果は、少なくともＣＯＴＩ−２化合物が神経膠腫／星状細胞腫細胞株に対する有効性を有することを示す。
【０１７０】
実施例７：ＣＯＴＩ−２の癌性脳腫瘍へのインビボ効果
マトリゲル（商標）中の悪性Ｕ８７ヒト神経膠腫（脳腫瘍）細胞を、ヌードマウスの後肢に皮下注射し、２００〜３００ｍｍ３に増殖するまで置き、次に週３回（月、水、金）示された濃度のＣＯＴＩ−２で処置した（等張生理食塩水中の濁った液体として、１回注射あたりの総容積１ｍｌ）。腫瘍容積をキャリパー測定により見積もった。結果を図６Ａおよび６Ｂに示す。
【０１７１】
図６Ａでは、腫瘍容積が平均値±標準誤差（ＳＥ）としてグラフで表された（各データポイントについてｎ＝１１〜１４）。アスタリスクは、８ｍｇ／ｋｇ処置群と、生理食塩水対照および４ｍｇ／ｋｇ処置群の両方との間の有意差（ｐ＜０．０５）を示す。４ｍｇ／ｋｇ群と生理食塩水対照群との間に有意差はなかった。
【０１７２】
図６Ｂでは、開始時容積±ＳＥの差を補正するために、腫瘍容積を容積の増加分率（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ｉｎｃｒｅａｓｅ）としてグラフで表した。アスタリスクは、８ｍｇ／ｋｇ処置群と生理食塩水対照および４ｍｇ／ｋｇ処置群の両方との間の有意差（ｐ＜０．０５）を示す。４ｍｇ／ｋｇ群と生理食塩水対照群との間には有意差はなかった。フラグ（旗の記号）は８ｍｇ／ｋｇ群と生理食塩水群との間の有意差を示し、８ｍｇ／ｋｇ群と４ｍｇ／ｋｇ群の間の有意差ではない。
【０１７３】
図６Ａおよび６Ｂは、本発明の化合物が確立されたヒト脳腫瘍の治療に効果的であることを示す。化合物は、１週間に３回だけ投与される８ｍｇ／ｋｇの投薬量で腫瘍増殖を約２５％遅らせた。４ｍｇ／ｋｇの投薬量で有意な効果は観察されなかったが、より頻繁な投与であればこの投薬量で有意な効果を生じたかもしれない。
【０１７４】
実施例８：毒性試験
段階的に用量を増量する（ｅｓｃａｌａｔｉｎｇ ｄｏｓｅ）急性毒性調査をＣＯＴＩ−２、ＣＯＴＩ−４およびＣＯＴＩ−２１９で行った。標準的な研究用マウスを、１つの群に４匹の動物を含む４つの処置群（対照、４、８、１６ｍｇ／ｋｇ）に分割した。注目すべきは、最大用量が推定有効量のおよそ１０倍であったことである。マウスに２８日間、隔日ＩＰ注射を投与した。このマウスの体重の減少／増加を測定し、嘔吐、下痢、発作などの副作用についてマウスを観察した。血液および組織サンプルを組織病理診断のために採取した。いずれの薬剤も、全２８日の期間にわたって投与されたいずれの用量でも、体重の減少を引き起こさなかった。急性毒性のエビデンスは得られず、副作用も観察されなかった。したがって、本発明に従う化合物は、安全かつ無毒であると考えられる。
【０１７５】
実施例９：ヒト肝ミクロソームにおけるインビトロ代謝安定性
これらの化合物の安定性を肝臓によるクリアランスに関して査定するため、０．５ｍｇ／ｍｌの濃度のヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）を、０．８２３ｍＭ ＮＡＤＰＨ、５ｍＭ ＵＤＰＧＡ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２および１、１０および１００μＭの濃度のＣＯＴＩ−２もしくは２１９とともにインキュベートした。サンプリングは１、２０、４０、６０、１２０、１８０および２４０分に行い、各々の化合物の残存濃度を査定した。半減期（Ｔ１／２）を、肝臓によるクリアランスの速度（ＣＬ）とともに各々の濃度で計算した。結果は表１６に各々の化合物について記載される。ＣＬ値は、同一条件下で、その他の市販されている治療薬の公表された値に有利に匹敵する。したがって、本発明に従う化合物の半減期は、簡便な投薬を可能にするのに十分長い可能性があるが、患者において起こり得る長期毒性作用を含む蓄積を引き起こすほど長くはない。
【表１６】
【０１７６】
平均半減期は、ＣＯＴＩ−２について６時間、ＣＯＴＩ−２１９について６．８時間であった。９５％信頼区間でのＣＬのコンピュータでの予測はＣＯＴＩ−２について３．１〜１４．３、ＣＯＴＩ−２１９について１．４〜６．６であった；これは、表３に表されるデータに十分匹敵する。
【０１７７】
実施例１０：作用機序
理論に縛られることを望むものではないが、本発明に従う分子、特にＣＯＴＩ−２は、癌の治療において以下の機構的知見に一致するような方法で作用すると考えられる。以下の知見は、遺伝子発現プロファイリング法および標的インビトロ試験法を用いて得られた。本発明の分子はキナーゼ阻害剤として機能すると考えられる。本発明の分子はまた、アポトーシスのプロモーターとして機能すると考えられる。アポトーシスの促進は、カスパーゼ９のリン酸化を減少させることにより達成される。これは活性カスパーゼ９を増加させ、カスパーゼ３を介してアポトーシスを誘導する効果を有する。
【０１７８】
この機構を確認するため、ＳＨＰ７７細胞を２５０ｎＭのＣＯＴＩ−２で処理し、３時間および６時間インキュベートした。細胞溶解物のウエスタンブロットを図７に示す。ホスホ−Ａｋｔ発現は、対照と比較して３時間および６時間の両方で低下し、Ａｋｔレベルの対応する増加を伴った。ホスホ−ＳＴＡＴ３発現に変化はなかったが、６時間で総ＳＴＡＴ３の僅かな低下（約３０％）が観察された。カスパーゼ８の再活性化は観察されなかった。その発現レベルは処置細胞および対照細胞において一定のままであった。しかし、最も劇的な変化は、３時間および６時間両方のインキュベーションでのホスホ−カスパーゼ９の深い抑制であった。これらの結果は、提案される作用機序を確認する。
【０１７９】
実施例１１：コンピュータでの比較データ
コンピュータでのモデルを用いて、ＰＣＴ公報ＷＯ２００６／００９７６５号に記載の化合物：ＮＳＣ７１６７６８、ＮＳＣ７３３０６、ＮＳＣ７３３０３、ＮＳＣ６６８４９６、およびＮＳＣ６９３３２３の特性を試験した。化合物ＪＢＣ２７１Ａ、ＪＢＣ２７１Ｂ（「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第２７１巻、１３５１５−１３５２２頁（１９９６））およびＪＩＣＳ７５（「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ」、第７５巻、３９２−３９４頁（１９９８）および「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ」、第７２巻、４０３−４０５頁（１９９５））は次の通りである：
【化３４】
コンピュータでの試験の結果を表１７〜２０に示す。これらの表の説明は、示されている場合を除いて、実施例１のものに相当し、表を作成するための方法は同一であった。
【０１８０】
表１７Ａおよび１７Ｂ：物理的化学特性
表１７は、全ての試験した化合物が、吸収に劣るかまたはバイオアベイラビリティについての警戒はなく薬らしいことを示す。
【０１８１】
【表１７】
【０１８２】
表１８：溶解度特性
表１８は、非常に低い水溶性を有すると予期されるＮＳＣ７３３０６を除いて、全ての試験した化合物が、許容され、かつＣＯＴＩ化合物に匹敵する溶解度を有することを示す。
【０１８３】
【表１８】
【０１８４】
表１９：有効性（ＬｏｇＧＩ５０）
表１９は、ＮＳＣ６９３３２３を除く全ての試験した化合物が、インビトロでヒトＳＣＬＣ細胞株ＤＭＳ１１４およびＳＨＰ−７７に対して不活性であると予測されることを示す。したがって、ＮＳＣ６９３３２３以外のあらゆる試験した化合物のＳＣＬＣの治療における治療薬としての使用についての理論的根拠はない。ＮＳＣ６９３３２３は、−６．３の平均ＧＩ５０を有する。比較すると、ＣＯＴＩ−２はＤＭＳ１１４についてインビトロで決定された−７．２〜−７．４のＬＯＧ（ＧＩ５０）を有し、ＮＳＣ６９３３２３についての予測よりも約１０倍優れたインビトロ有効性を表す。
【０１８５】
【表１９】
【０１８６】
表１９の説明：
ＮＣＩ／ＤＴＰの６０細胞株パネルの平均は、ＤＭＳ１１４およびＳＨＰ−７７を含まない全ての６０種類の細胞株のＧＩ５０の平均値である；
不検出は、試験済み／該当なしを意味する。
【０１８７】
表２０：経口吸収およびＢＢＢ浸透
表２０は、全ての試験した化合物が、不十分なＣＮＳ浸透によって変動する、良好な経口吸収を有すると予測されることを示す。唯一潜在的に活性な薬剤である、ＮＳＣ６９３３２３は、ＣＮＳへの浸透が不十分であるおそれがある。
【０１８８】
【表２０】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物および／またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、光学異性体、またはそれらの組合せ：
【化１】
（式Ｉ中、
Ｒ１およびＲ２は、少なくとも２つの環構造を含む、置換もしくは非置換の多環をともに、形成し、前記少なくとも２つの環構造は、Ｃ１に結合した第１の環構造および前記第１の環構造に縮合した第２の環構造を含み、
前記第１の環構造が置換もしくは非置換の芳香族基であり、前記第２の環構造が置換もしくは非置換の芳香族基、置換もしくは非置換の複素芳香族基、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環基であり；あるいは
前記第１の環構造が置換もしくは非置換の複素芳香族基であり、前記第２の環構造が置換もしくは非置換の芳香族基、置換もしくは非置換の複素芳香族基、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環基であり；あるいは
前記第１の環構造が置換もしくは非置換の飽和炭素環式基であり、前記第２の環構造が置換もしくは非置換の芳香族基、置換もしくは非置換の不飽和炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環基、または置換もしくは非置換の環Ｂ：
【化２】
（環Ｂの式中、Ｘ１〜Ｘ６は、各々独立に炭素またはヘテロ原子から選択される）であり；あるいは
前記第１の環構造が置換もしくは非置換の不飽和炭素環式基であり、前記第２の環構造が置換もしくは非置換の芳香族基、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環基、または置換もしくは非置換の環Ｂ：
【化３】
（環Ｂの式中、Ｘ１〜Ｘ６は、各々独立に炭素またはヘテロ原子から選択される）であり；あるいは
前記第１の環構造が置換もしくは非置換の複素環基であり、前記第２の環構造が置換もしくは非置換の複素芳香族基、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環基であり；かつ
Ｒ３〜Ｒ１１は、各々独立に、Ｈ、置換もしくは非置換の炭化水素基、置換もしくは非置換の不均一基、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の芳香族、または置換もしくは非置換の複素芳香族から選択され；
Ｒ１２は、Ｈまたはヒドロカルビル基から選択され；
Ｙは、ヘテロ原子または炭素原子から選択され；
Ａは、置換もしくは非置換の炭化水素基、置換もしくは非置換の不均一基、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の芳香族、または置換もしくは非置換の複素芳香族から選択され；かつ
ｎは、整数である）。
【請求項２】
前記第１の環構造が置換もしくは非置換の複素環基であり、前記第２の環構造が置換もしくは非置換の複素芳香族基、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環基である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記第１の環構造が置換もしくは非置換の不飽和炭素環式基であり、前記第２の環構造が置換もしくは非置換の芳香族基、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環基、または置換もしくは非置換の環Ｂ：
【化４】
（環Ｂの式中、Ｘ１〜Ｘ６は、各々独立に炭素またはヘテロ原子から選択される）
である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記第１の環構造が置換もしくは非置換の炭素環式基であり、前記第２の環構造が置換もしくは非置換の環Ｂ：
【化５】
（環Ｂの式中、Ｘ１〜Ｘ６は、各々独立に炭素またはヘテロ原子から選択される）
である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１がＮであり、Ｘ２〜Ｘ６が炭素である請求項３または４に記載の化合物。
【請求項６】
環Ｂが、Ｘ２およびＸ３で第１の環構造に縮合している請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記第１の環が５員環である請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
前記第１の環が６員環である請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
置換もしくは非置換の多環が、前記第１の環構造に縮合した第３の環構造をさらに含む請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記第３の環構造が、置換もしくは非置換の芳香族基、置換もしくは非置換の複素芳香族基、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環基である請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記第３の環構造が、置換もしくは非置換の複素芳香族基または置換もしくは非置換の複素環基である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが０である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが１であり、Ａが置換もしくは非置換の複素芳香族基である請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａがピリジニル基である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙが窒素原子である請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７が置換もしくは非置換のアルキル基または置換もしくは非置換の複素芳香族基であり、Ｒ３〜Ｒ６およびＲ８〜Ｒ１２が各々独立にＨまたは置換もしくは非置換の炭化水素基から選択される請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７が置換もしくは非置換のアルキル基または置換もしくは非置換のピリジル基であり、Ｒ３〜Ｒ６およびＲ８〜Ｒ１２が各々Ｈである請求項１５または１６に記載の化合物。
【請求項１８】
下記化合物：
【化６】
から選択される化合物および／またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはそれらの組合せ。
【請求項１９】
下記式で表わされる化合物：
【化７】
および／またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはそれらの組合せ。
【請求項２０】
下記式で表わされる化合物：
【化８】
および／またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはそれらの組合せ。
【請求項２１】
前記化合物が、哺乳類の血液脳関門に浸透する請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物の少なくとも約５０％が、哺乳類により経口吸収される請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
前記哺乳類がヒトである、請求項２１または２２に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物の癌細胞集団に対するＩＣ５０が、約１０００ｎＭ未満である請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
がんの治療のための請求項１〜２３のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項２６】
前記がんが、肺がん、子宮頸がん、卵巣がん、ＣＮＳのがん、皮膚がん、前立腺がん、肉腫、乳がん、白血病、結腸直腸がん、頭部がん、頸部がんまたは腎臓がんから選択される請求項２４または２５に記載の化合物。
【請求項２７】
前記がんが、小細胞肺がん、乳がん、急性白血病、慢性白血病、結腸直腸がん、または脳がんから選択される請求項２４または２５に記載の化合物。
【請求項２８】
前記がんが、癌腫である請求項２４または２５に記載の化合物。
【請求項２９】
前記癌腫が、小細胞癌腫、子宮頸癌腫、神経膠腫、星状細胞腫、前立腺癌腫、卵巣癌腫、黒色腫、乳癌腫、または結腸直腸癌腫から選択される請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
前記癌腫が、小細胞肺癌腫である請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
放射線療法と組み合わされる請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物および少なくとも１種類の製薬上許容される担体および／または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項３３】
抗癌剤および請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３４】
前記抗癌剤が、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、チロシンキナーゼ阻害剤、細胞傷害性薬、抗増殖性薬、フェニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、その他の血管形成阻害剤またはそれらの組合せから選択される請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
放射線療法と組み合わされる請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３６】
前記哺乳類に請求項１〜２３のいずれか一項に記載の前記化合物を治療上有効な量で投与する工程を含む哺乳類においてがんを治療するための方法。
【請求項３７】
前記化合物が放射線療法と同時投与される請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記哺乳類に請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の前記組成物を治療上有効な量で投与する工程を含む哺乳類においてがんを治療するための方法。
【請求項３９】
前記組成物が放射線療法と同時投与される請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記哺乳類がヒトである請求項３６〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記化合物が、がんの薬剤耐性形態の発生を抑制する請求項３６〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記がんが、肺がん、子宮頸がん、卵巣がん、ＣＮＳのがん、皮膚がん、前立腺がん、肉腫、乳がん、白血病、結腸直腸がん、頭部がん、頸部がんまたは腎臓がんから選択される請求項３６〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記がんが、小細胞肺がん、乳がん、急性白血病、慢性白血病、結腸直腸がん、または脳がんから選択される請求項３６〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記がんが、癌腫である請求項３６〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記癌腫が、小細胞癌腫、癌腫、神経膠腫、星状細胞腫、前立腺癌腫、卵巣癌腫、黒色腫、乳癌腫、または結腸直腸癌腫から選択される請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記癌腫が、小細胞肺癌腫である請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記化合物が、経口的および／または非経口的に投与される請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項４８】
前記組成物が、経口的および／または非経口的に投与される請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項４９】
前記化合物が、静脈内および／または腹膜内に投与される請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項５０】
前記組成物が、静脈内および／または腹膜内に投与される請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項５１】
哺乳類におけるがんの治療のための薬物の製造のための請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５２】
哺乳類におけるがんの治療のための薬物の製造のための請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項５３】
哺乳類においてがんを治療するための請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５４】
放射線療法と組み合せ使用する請求項５３に記載の使用。
【請求項５５】
哺乳類においてがんを治療するための請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項５６】
放射線療法と組み合わせて使用する請求項５５に記載の使用。
【請求項５７】
前記哺乳類がヒトである請求項５１〜５６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５８】
前記化合物が、前記がんの薬剤耐性形態の発生を抑制する請求項５１〜５７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５９】
前記がんが、肺がん、子宮頸がん、卵巣がん、ＣＮＳのがん、皮膚がん、前立腺がん、肉腫、乳がん、白血病、結腸直腸がん、頭部がん、頸部がんまたは腎臓がんから選択される請求項５１〜５８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６０】
前記がんが、小細胞肺がん、乳がん、急性白血病、慢性白血病、結腸直腸がん、または脳がんから選択される請求項５１〜５８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６１】
前記がんが、癌腫である請求項５１〜５８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６２】
前記癌腫が、小細胞癌腫、子宮頸癌腫、神経膠腫、星状細胞腫、前立腺癌腫、卵巣癌腫、黒色腫、乳癌腫、または結腸直腸癌腫から選択される請求項６１に記載の使用。
【請求項６３】
前記癌腫が、小細胞肺癌腫である請求項６２に記載の使用。
【請求項６４】
前記化合物が、経口的および／または非経口的に投与可能である請求項５１または５３に記載の使用。
【請求項６５】
前記組成物が、経口的および／または非経口的に投与可能である請求項５２または５４に記載の使用。
【請求項６６】
前記化合物が、静脈内および／または腹腔内に投与可能である請求項５１または５３に記載の使用。
【請求項６７】
前記組成物が、静脈内および／または腹腔内に投与可能である請求項５２または５４に記載の使用。
【請求項６８】
請求項１に記載の化合物を調製するための方法であって、
ａ）式ＩＩの化合物：
【化９】
と、下記化合物：
【化１０】
とを反応させて、式ＩＩＩの中間体：
【化１１】
を形成する工程と
ｂ）式ＩＩＩの中間体をＲ１２ＮＨＮＨ２と反応させて式ＩＶの中間体：
【化１２】
を形成する工程と
ｃ）式ＩＶの中間体を縮合条件下、ケトン：
【化１３】
と反応させて、式Ｉの化合物を形成する工程と
を含む、方法。
【請求項６９】
ｎが０である請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
請求項１に記載の化合物を調製するための方法であって、
ａ）式Ｖのハロ化合物：
【化１４】
（式Ｖ中、Ｒ、Ｒ’１またはＲ’２は、置換もしくは非置換の炭化水素基、置換もしくは非置換の不均一基、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の芳香族、または置換もしくは非置換の複素芳香族である）
をジチオエステル化して式ＶＩの中間体を形成する工程と：
【化１５】
ｂ）式ＶＩの中間体をＲ１２ＮＨＮＨ２と反応させて式ＩＶの中間体を形成する工程と：
【化１６】
ｃ）式ＩＶの中間体を縮合条件下、ケトン：
【化１７】
と反応させて、式Ｉの化合物を形成する工程と
を含む、方法。
【請求項７１】
ｎが１である請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
請求項１に記載の化合物を調製するための方法であって、
ａ）化合物：
【化１８】
（式中、Ｒは、置換もしくは非置換の炭化水素基、置換もしくは非置換の不均一基、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の芳香族、または置換もしくは非置換の複素芳香族である）
をエステル化して式ＶＩＩの中間体を形成する工程と：
【化１９】
ｂ）式ＶＩＩの中間体をＲ１２ＮＨＮＨ２と反応させて式ＶＩＩＩの中間体を形成する工程と：
【化２０】
ｃ）式ＶＩＩＩの中間体を硫化剤と反応させて式ＩＶの中間体を形成する工程と：
【化２１】
ｃ）式ＩＶの中間体を縮合条件下、ケトン：
【化２２】
と反応させて、式Ｉの化合物を形成する工程と
を含む方法。
【請求項７３】
ｎが１である請求項７２に記載の方法。
【請求項１】
式Ｉの化合物および／またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、光学異性体、またはそれらの組合せ：
【化１】
（式Ｉ中、
Ｒ１およびＲ２は、少なくとも２つの環構造を含む、置換もしくは非置換の多環をともに、形成し、前記少なくとも２つの環構造は、Ｃ１に結合した第１の環構造および前記第１の環構造に縮合した第２の環構造を含み、
前記第１の環構造が置換もしくは非置換の芳香族基であり、前記第２の環構造が置換もしくは非置換の芳香族基、置換もしくは非置換の複素芳香族基、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環基であり；あるいは
前記第１の環構造が置換もしくは非置換の複素芳香族基であり、前記第２の環構造が置換もしくは非置換の芳香族基、置換もしくは非置換の複素芳香族基、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環基であり；あるいは
前記第１の環構造が置換もしくは非置換の飽和炭素環式基であり、前記第２の環構造が置換もしくは非置換の芳香族基、置換もしくは非置換の不飽和炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環基、または置換もしくは非置換の環Ｂ：
【化２】
（環Ｂの式中、Ｘ１〜Ｘ６は、各々独立に炭素またはヘテロ原子から選択される）であり；あるいは
前記第１の環構造が置換もしくは非置換の不飽和炭素環式基であり、前記第２の環構造が置換もしくは非置換の芳香族基、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環基、または置換もしくは非置換の環Ｂ：
【化３】
（環Ｂの式中、Ｘ１〜Ｘ６は、各々独立に炭素またはヘテロ原子から選択される）であり；あるいは
前記第１の環構造が置換もしくは非置換の複素環基であり、前記第２の環構造が置換もしくは非置換の複素芳香族基、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環基であり；かつ
Ｒ３〜Ｒ１１は、各々独立に、Ｈ、置換もしくは非置換の炭化水素基、置換もしくは非置換の不均一基、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の芳香族、または置換もしくは非置換の複素芳香族から選択され；
Ｒ１２は、Ｈまたはヒドロカルビル基から選択され；
Ｙは、ヘテロ原子または炭素原子から選択され；
Ａは、置換もしくは非置換の炭化水素基、置換もしくは非置換の不均一基、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の芳香族、または置換もしくは非置換の複素芳香族から選択され；かつ
ｎは、整数である）。
【請求項２】
前記第１の環構造が置換もしくは非置換の複素環基であり、前記第２の環構造が置換もしくは非置換の複素芳香族基、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環基である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記第１の環構造が置換もしくは非置換の不飽和炭素環式基であり、前記第２の環構造が置換もしくは非置換の芳香族基、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環基、または置換もしくは非置換の環Ｂ：
【化４】
（環Ｂの式中、Ｘ１〜Ｘ６は、各々独立に炭素またはヘテロ原子から選択される）
である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記第１の環構造が置換もしくは非置換の炭素環式基であり、前記第２の環構造が置換もしくは非置換の環Ｂ：
【化５】
（環Ｂの式中、Ｘ１〜Ｘ６は、各々独立に炭素またはヘテロ原子から選択される）
である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１がＮであり、Ｘ２〜Ｘ６が炭素である請求項３または４に記載の化合物。
【請求項６】
環Ｂが、Ｘ２およびＸ３で第１の環構造に縮合している請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記第１の環が５員環である請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
前記第１の環が６員環である請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
置換もしくは非置換の多環が、前記第１の環構造に縮合した第３の環構造をさらに含む請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記第３の環構造が、置換もしくは非置換の芳香族基、置換もしくは非置換の複素芳香族基、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環基である請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記第３の環構造が、置換もしくは非置換の複素芳香族基または置換もしくは非置換の複素環基である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが０である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが１であり、Ａが置換もしくは非置換の複素芳香族基である請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａがピリジニル基である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙが窒素原子である請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７が置換もしくは非置換のアルキル基または置換もしくは非置換の複素芳香族基であり、Ｒ３〜Ｒ６およびＲ８〜Ｒ１２が各々独立にＨまたは置換もしくは非置換の炭化水素基から選択される請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７が置換もしくは非置換のアルキル基または置換もしくは非置換のピリジル基であり、Ｒ３〜Ｒ６およびＲ８〜Ｒ１２が各々Ｈである請求項１５または１６に記載の化合物。
【請求項１８】
下記化合物：
【化６】
から選択される化合物および／またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはそれらの組合せ。
【請求項１９】
下記式で表わされる化合物：
【化７】
および／またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはそれらの組合せ。
【請求項２０】
下記式で表わされる化合物：
【化８】
および／またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはそれらの組合せ。
【請求項２１】
前記化合物が、哺乳類の血液脳関門に浸透する請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物の少なくとも約５０％が、哺乳類により経口吸収される請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
前記哺乳類がヒトである、請求項２１または２２に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物の癌細胞集団に対するＩＣ５０が、約１０００ｎＭ未満である請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
がんの治療のための請求項１〜２３のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項２６】
前記がんが、肺がん、子宮頸がん、卵巣がん、ＣＮＳのがん、皮膚がん、前立腺がん、肉腫、乳がん、白血病、結腸直腸がん、頭部がん、頸部がんまたは腎臓がんから選択される請求項２４または２５に記載の化合物。
【請求項２７】
前記がんが、小細胞肺がん、乳がん、急性白血病、慢性白血病、結腸直腸がん、または脳がんから選択される請求項２４または２５に記載の化合物。
【請求項２８】
前記がんが、癌腫である請求項２４または２５に記載の化合物。
【請求項２９】
前記癌腫が、小細胞癌腫、子宮頸癌腫、神経膠腫、星状細胞腫、前立腺癌腫、卵巣癌腫、黒色腫、乳癌腫、または結腸直腸癌腫から選択される請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
前記癌腫が、小細胞肺癌腫である請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
放射線療法と組み合わされる請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物および少なくとも１種類の製薬上許容される担体および／または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項３３】
抗癌剤および請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３４】
前記抗癌剤が、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、チロシンキナーゼ阻害剤、細胞傷害性薬、抗増殖性薬、フェニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、その他の血管形成阻害剤またはそれらの組合せから選択される請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
放射線療法と組み合わされる請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３６】
前記哺乳類に請求項１〜２３のいずれか一項に記載の前記化合物を治療上有効な量で投与する工程を含む哺乳類においてがんを治療するための方法。
【請求項３７】
前記化合物が放射線療法と同時投与される請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記哺乳類に請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の前記組成物を治療上有効な量で投与する工程を含む哺乳類においてがんを治療するための方法。
【請求項３９】
前記組成物が放射線療法と同時投与される請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記哺乳類がヒトである請求項３６〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記化合物が、がんの薬剤耐性形態の発生を抑制する請求項３６〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記がんが、肺がん、子宮頸がん、卵巣がん、ＣＮＳのがん、皮膚がん、前立腺がん、肉腫、乳がん、白血病、結腸直腸がん、頭部がん、頸部がんまたは腎臓がんから選択される請求項３６〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記がんが、小細胞肺がん、乳がん、急性白血病、慢性白血病、結腸直腸がん、または脳がんから選択される請求項３６〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記がんが、癌腫である請求項３６〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記癌腫が、小細胞癌腫、癌腫、神経膠腫、星状細胞腫、前立腺癌腫、卵巣癌腫、黒色腫、乳癌腫、または結腸直腸癌腫から選択される請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記癌腫が、小細胞肺癌腫である請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記化合物が、経口的および／または非経口的に投与される請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項４８】
前記組成物が、経口的および／または非経口的に投与される請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項４９】
前記化合物が、静脈内および／または腹膜内に投与される請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項５０】
前記組成物が、静脈内および／または腹膜内に投与される請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項５１】
哺乳類におけるがんの治療のための薬物の製造のための請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５２】
哺乳類におけるがんの治療のための薬物の製造のための請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項５３】
哺乳類においてがんを治療するための請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５４】
放射線療法と組み合せ使用する請求項５３に記載の使用。
【請求項５５】
哺乳類においてがんを治療するための請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項５６】
放射線療法と組み合わせて使用する請求項５５に記載の使用。
【請求項５７】
前記哺乳類がヒトである請求項５１〜５６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５８】
前記化合物が、前記がんの薬剤耐性形態の発生を抑制する請求項５１〜５７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５９】
前記がんが、肺がん、子宮頸がん、卵巣がん、ＣＮＳのがん、皮膚がん、前立腺がん、肉腫、乳がん、白血病、結腸直腸がん、頭部がん、頸部がんまたは腎臓がんから選択される請求項５１〜５８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６０】
前記がんが、小細胞肺がん、乳がん、急性白血病、慢性白血病、結腸直腸がん、または脳がんから選択される請求項５１〜５８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６１】
前記がんが、癌腫である請求項５１〜５８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６２】
前記癌腫が、小細胞癌腫、子宮頸癌腫、神経膠腫、星状細胞腫、前立腺癌腫、卵巣癌腫、黒色腫、乳癌腫、または結腸直腸癌腫から選択される請求項６１に記載の使用。
【請求項６３】
前記癌腫が、小細胞肺癌腫である請求項６２に記載の使用。
【請求項６４】
前記化合物が、経口的および／または非経口的に投与可能である請求項５１または５３に記載の使用。
【請求項６５】
前記組成物が、経口的および／または非経口的に投与可能である請求項５２または５４に記載の使用。
【請求項６６】
前記化合物が、静脈内および／または腹腔内に投与可能である請求項５１または５３に記載の使用。
【請求項６７】
前記組成物が、静脈内および／または腹腔内に投与可能である請求項５２または５４に記載の使用。
【請求項６８】
請求項１に記載の化合物を調製するための方法であって、
ａ）式ＩＩの化合物：
【化９】
と、下記化合物：
【化１０】
とを反応させて、式ＩＩＩの中間体：
【化１１】
を形成する工程と
ｂ）式ＩＩＩの中間体をＲ１２ＮＨＮＨ２と反応させて式ＩＶの中間体：
【化１２】
を形成する工程と
ｃ）式ＩＶの中間体を縮合条件下、ケトン：
【化１３】
と反応させて、式Ｉの化合物を形成する工程と
を含む、方法。
【請求項６９】
ｎが０である請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
請求項１に記載の化合物を調製するための方法であって、
ａ）式Ｖのハロ化合物：
【化１４】
（式Ｖ中、Ｒ、Ｒ’１またはＲ’２は、置換もしくは非置換の炭化水素基、置換もしくは非置換の不均一基、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の芳香族、または置換もしくは非置換の複素芳香族である）
をジチオエステル化して式ＶＩの中間体を形成する工程と：
【化１５】
ｂ）式ＶＩの中間体をＲ１２ＮＨＮＨ２と反応させて式ＩＶの中間体を形成する工程と：
【化１６】
ｃ）式ＩＶの中間体を縮合条件下、ケトン：
【化１７】
と反応させて、式Ｉの化合物を形成する工程と
を含む、方法。
【請求項７１】
ｎが１である請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
請求項１に記載の化合物を調製するための方法であって、
ａ）化合物：
【化１８】
（式中、Ｒは、置換もしくは非置換の炭化水素基、置換もしくは非置換の不均一基、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の芳香族、または置換もしくは非置換の複素芳香族である）
をエステル化して式ＶＩＩの中間体を形成する工程と：
【化１９】
ｂ）式ＶＩＩの中間体をＲ１２ＮＨＮＨ２と反応させて式ＶＩＩＩの中間体を形成する工程と：
【化２０】
ｃ）式ＶＩＩＩの中間体を硫化剤と反応させて式ＩＶの中間体を形成する工程と：
【化２１】
ｃ）式ＩＶの中間体を縮合条件下、ケトン：
【化２２】
と反応させて、式Ｉの化合物を形成する工程と
を含む方法。
【請求項７３】
ｎが１である請求項７２に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公表番号】特表２０１０−５１５６９３（Ｐ２０１０−５１５６９３Ａ）
【公表日】平成２２年５月１３日（２０１０．５．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４５０４３（Ｐ２００９−５４５０４３）
【出願日】平成２０年１月１１日（２００８．１．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００８／００００４５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０８３４９１
【国際公開日】平成２０年７月１７日（２００８．７．１７）
【出願人】（５０９１９６９６９）クリティカル・アウトカム・テクノロジーズ・インコーポレイテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年５月１３日（２０１０．５．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１月１１日（２００８．１．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００８／００００４５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０８３４９１
【国際公開日】平成２０年７月１７日（２００８．７．１７）
【出願人】（５０９１９６９６９）クリティカル・アウトカム・テクノロジーズ・インコーポレイテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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