説明

癌の治療のためのPI3Kα阻害剤としてのピリド[2,3−D]ピリミジン−7−オン

本発明は、式I、II、又はIIIの化合物に関する。本発明は、癌のような過剰増殖疾患の治療において有用であるPI3Kを阻害し、制御し、及び/又は調節する化合物を提供する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また場合によっては溶媒和物として、また場合によっては水和物としての、式(III):

の化合物又はその単一の異性体であって、ここで、
はアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
はアルキルであり;
はアリール又はヘテロアリールであり、そのそれぞれがR18で置換され、加えて一又は二のRで置換されていてもよく;
各Rは、存在する場合、独立してヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、又はアルコキシアルキルアミノアルキルであり;
18は−L−R、−C(O)NR2323a、−OC(O)R13、−N(R12)C(O)R13、−OC(O)NR1224、−N(R12)C(O)OR24、−N(R12)C(O)NR1224、−C(O)R25、−S(O)R16、−S(O)16、−S(O)NR1719、又は−S(O)NR2626aであり;
Lは置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールであり;
は、−C(O)NR1011、−OC(O)R13、−N(R12)C(O)R13、−OC(O)NR1214、−N(R12)C(O)NR1214、−N(R12)C(O)OR14、−C(O)R15、−S(O)R16、−S(O)16、−S(O)NR1719、又は−S(O)NR1719であり;
10は、アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり;
11は、水素又はアルキルであり;
各R12は、独立して水素又はアルキルであり;
各R13、R14、R15、R16、及びR19は、独立して置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり;
17は水素又は置換されていてもよいアルキルであり;
23は水素又はアルキルであり;
23aは、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール、又は置換アリールであり;
24はアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり;
25及びR26aは、独立して置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール、又は置換アリールであり;
26は水素又はアルキルであり;及び
各R27は、独立してアシルアミノ、アシルオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、又はアミノアルコキシである化合物。
【請求項2】
場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また場合によっては溶媒和物として、また場合によっては水和物としての、式:

の、請求項1の化合物又はその単一の異性体。
【請求項3】
場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また場合によっては溶媒和物として、また場合によっては水和物としての、式:

の、請求項1の化合物又はその単一の異性体。
【請求項4】
場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また場合によっては溶媒和物として、また場合によっては水和物としての、式:

の、請求項1の化合物又はその単一の異性体。
【請求項5】
場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また場合によっては溶媒和物として、また場合によっては水和物としての、Rがアルキル又はシクロアルキルである、請求項1、2、3、又は4の化合物又はその単一の異性体。
【請求項6】
場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また場合によっては溶媒和物として、また場合によっては水和物としての、Rがヘテロシクロアルキルである、請求項1、2、3、又は4の化合物又はその単一の異性体。
【請求項7】
場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また場合によっては溶媒和物として、また場合によっては水和物としての、R18が、−L−R、−C(O)NR2323a、又は−N(R12)C(O)R13であり;
Lが、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり;
が、−C(O)NHR10、−C(O)R15、−S(O)16、又は−S(O)NR1719であり;
10が、アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり;
12が水素又はアルキルであり;
13、R15、R16、及びR19が、置換されていてもよいアルキルであり;
17が、水素又は置換されていてもよいアルキルであり;
23が、水素又はアルキルであり;及び
23aが、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール、又は置換アリールである、
請求項1、2、3、4、5、又は6の化合物、又はその単一の異性体。
【請求項8】
場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また場合によっては溶媒和物として、また場合によっては水和物としての、R18が−L−R又は−NHC(O)R13であり、Lが置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、Rが−C(O)R15であり、ここで、R15は置換されていてもよいアルキルであり、R13が、置換されていてもよいアルキルである、請求項7の化合物、又はその単一の異性体。
【請求項9】
場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また場合によっては溶媒和物として、また場合によっては水和物としての、R18が−C(O)NHR23aであり、ここで、R23aは置換されていてもよいアリール、置換ヘテロアリール又は置換ヘテロシクロアルキルである、請求項5又は6の化合物、又はその単一の異性体。
【請求項10】
場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また場合によっては溶媒和物として、また場合によっては水和物としての、Rがアルキル又はシクロアルキルであり;R18が−L−R又は−NHC(O)R13であり、Lが置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、Rが−C(O)R15であり、ここで、R15は置換されていてもよいアルキルであり、R13が置換されていてもよいアルキルである、請求項1、2、3、又は4の化合物、又はその単一の異性体。
【請求項11】
場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また場合によっては溶媒和物として、また場合によっては水和物としての、Rが、アルキル又はシクロアルキルであり;R18が−C(O)NHR23aであり、ここで、R23aは置換されていてもよいアリール、置換ヘテロアリール又は置換ヘテロシクロアルキルである、請求項1、2、3、又は4の化合物、又はその単一の異性体。
【請求項12】
場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また場合によっては溶媒和物として、また場合によっては水和物としての、Rがヘテロシクロアルキルであり;R18が−L−R、−NHC(O)R13、又は−C(O)NHR23aであり;R23aが置換されていてもよいアリール、置換ヘテロアリール又は置換ヘテロシクロアルキルであり;Lが、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり;Rが−C(O)R15であり、ここで、R15は置換されていてもよいアルキルであり;R13が置換されていてもよいアルキルである請求項1、2、3、又は4の化合物、又はその単一の異性体。
【請求項13】
2−{[4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−8−エチル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
N−{4−[(8−エチル−4−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}アセトアミド;
N−{4−[(8−エチル−4−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−N,N−ジメチルグリシンアミド;
N−{4−[(8−エチル−4−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド;
4−[({4−[(8−シクロペンチル−4−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸メチル;
N−{4−[(8−エチル−4−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−2−メチルアラニンアミド
から選択され、場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また場合によっては溶媒和物として、また場合によっては水和物としての、請求項1の化合物。
【請求項14】
場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また場合によっては溶媒和物として、また場合によっては水和物としての、式(II)

の化合物又はその単一の異性体であって、ここで、
32はシクロペンチルであり;R28がR28aであり、R28aがチアゾール−2−イル又はチアゾール−5−イルであり;R29がR29aであり、R29aがピペラジニル又はピペリジニルであり、そのそれぞれがアルキル及びアルコキシカルボニルから選択される一の基で置換されていてもよく;あるいは
32がエチルであり、R28がR28bであり、R28bがヘテロアリールであり、R29がR29bであり、R29bがピラゾリルである化合物。
【請求項15】
8−シクロペンチル−4−メチル−2−[(4−ピペラジン−1−イルフェニル)アミノ]−6−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−エチル−2−{[4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ}−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−シクロペンチル−4−メチル−2−[(4−ピペラジン−1−イルフェニル)アミノ]−6−(1,3−チアゾール−5−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−シクロペンチル−4−メチル−2−[(4−ピペリジン−4−イルフェニル)アミノ]−6−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
から選択され、場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また場合によっては溶媒和物として、また場合によっては水和物としての、請求項14の化合物。
【請求項16】
場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また場合によっては溶媒和物として、また場合によっては水和物としての、式I:

の化合物又はその単一の異性体であって、ここで、
Aは=CH−又は=N−であり;
20は、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;R21は、ピラゾリル、チアジアゾリル、−C(O)OH、−C(O)NHR23又は−C(O)R25であり;R22は水素又はハロであり;R23はアルキル又はフェニルメチル;及びR25は、ピペリジニル又はピペラジニルであり、ここで、ピペラジニルとピペリジニルは、アルキル及びアルコキシカルボニルから選択される一の基で置換されていてもよく;あるいは
20はシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり;R21はピペリジニル(ここで、ピペリジニルはアルキル及びアルコキシカルボニルから選択される一の基で置換されていてもよい)であり;R22は水素又はハロであり;あるいは
20はアルキルであり;R21はピペリジニル(ここで、ピペリジニルはアルキル及びアルコキシカルボニルから選択される一の基で置換されていてもよい)であり;R22は水素であり;あるいは
20はアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;R21はイミダゾリルであり;R22はブロモであり;あるいは
20はアルキル又はヘテロシクロアルキルであり;R21はアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり;R22は水素又はハロであり;あるいは
20はアルキル又はヘテロシクロアルキルであり;R21はイミダゾリルであり;R22は水素であり;あるいは
20はシクロアルキルであり;R21はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はピペラジニル(アルキル及びアルコキシカルボニルから選択される一の基で置換されていてもよい)であり;R22はハロであり;あるいは
20はエチルであり;R21はアルキル及びアルコキシカルボニルから選択される一の基で置換されていてもよいピペラジニルであり;R22は水素であり;あるいは
20はヘテロシクロアルキルであり;R21はアルキル及びアルコキシカルボニルから選択される一の基で置換されていてもよいピペラジニルであり;R22は水素である化合物。
【請求項17】
6−ブロモ−8−エチル−2−{[4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ}−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−ブロモ−8−シクロペンチル−4−メチル−2−[(4−ピペラジン−1−イルフェニル)アミノ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
4−{4−[(6−ブロモ−8−シクロペンチル−4−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}ピペラジン−1−カルボン酸1,1−ジメチルエチル;
4−{4−[(6−ブロモ−8−シクロペンチル−4−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}ピペリジン−1−カルボン酸1,1−ジメチルエチル;
6−ブロモ−8−シクロペンチル−4−メチル−2−[(4−ピペリジン−4−イルフェニル)アミノ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−エチル−4−メチル−2−[(6−ピペラジン−1−イルピリジン−3−イル)アミノ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−エチル−4−メチル−2−{[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−エチル−4−メチル−2−[(4−ピペラジン−1−イルフェニル)アミノ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−シクロペンチル−4−メチル−2−{[4−(ピペリジン−1−イルカルボニル)フェニル]アミノ}ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
4−[(8−シクロペンチル−4−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ]安息香酸;
8−エチル−2−{[4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ}−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
4−メチル−2−[(4−ピペラジン−1−イルフェニル)アミノ]−8−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
4−[(8−シクロペンチル−4−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ]−N−(フェニルメチル)ベンズアミド;
2−[(4−アミノフェニル)アミノ]−8−エチル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
4−[(8−シクロペンチル−4−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ]−N−エチルベンズアミド;
8−シクロペンチル−4−メチル−2−{[4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)フェニル]アミノ}ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
2−{[4−(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ}−8−エチル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−シクロペンチル−4−メチル−2−{[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]アミノ}ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
4−({4−[(8−シクロpentyl−4−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}カルボニル)ピペラジン−1−カルボン酸1,1−ジメチルエチル;
8−シクロペンチル−4−メチル−2−{[4−(ピペラジン−1−イルカルボニル)フェニル]アミノ}ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
から選択され、場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また場合によっては溶媒和物として、また場合によっては水和物としての、請求項16の化合物。
【請求項18】
場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また場合によっては溶媒和物として、また場合によっては水和物としての、請求項1、13、14、15、16、又は17の化合物と、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物。
【請求項19】
場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また加えて場合によっては溶媒和物として、また加えて場合によっては水和物としての請求項1、13、14、15、16、又は17の化合物の治療的有効量を、あるいは場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また加えて場合によっては溶媒和物として、また加えて場合によっては水和物としての請求項1、13、14、15、16、又は17の化合物と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物の治療的有効量を、患者に投与することを含む疾病、疾患、又は症候群を治療する方法。
【請求項20】
疾病が癌である請求項10に記載の方法。
【請求項21】
癌が、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、神経膠芽腫、肝細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、メラノーマ、卵巣癌、子宮頸癌、膵癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、非ホジキンリンパ腫、又は甲状腺癌である請求項20に記載の方法。
【請求項22】
癌が卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、又は神経膠芽腫である請求項20に記載の方法。
【請求項23】
癌を治療する方法であって、場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また加えて場合によっては溶媒和物として、また加えて場合によっては水和物としての請求項1、13、14、15、16、又は17の化合物の治療的有効量を、あるいは場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また加えて場合によっては溶媒和物として、また加えて場合によっては水和物としての請求項1、13、14、15、16、又は17の化合物の治療的有効量と、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を、手術、一又は複数の化学療法剤、一又は複数のホルモン療法、一又は複数の抗体、一又は複数の免疫療法、放射性ヨード療法、及び放射線療法から選択される一又は複数の治療法と組み合わせて、患者に投与することを含む方法。

【公表番号】特表2010−523677(P2010−523677A)
【公表日】平成22年7月15日(2010.7.15)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−503076(P2010−503076)
【出願日】平成20年4月11日(2008.4.11)
【国際出願番号】PCT/US2008/004753
【国際公開番号】WO2008/127678
【国際公開日】平成20年10月23日(2008.10.23)
【出願人】(504408797)エクセリクシス, インク. (65)
【Fターム(参考)】