ＮＦ―κＢが媒介する細胞の増殖および転移を阻害するための組成物および方法が開示される。足場依存性および非依存性の増殖ならびに腫瘍形成を阻害することが可能であり、アポトーシスを引き起こすことが可能であるＮＦ−κＢ阻害剤もまた開示される。なおさらに、細胞接着依存性様式で起こる、ＮＦ−κＢ阻害によるアポトーシスの誘導を阻害するＮＦ−κＢ阻害剤が本明細書で開示される。細胞の再接着が、ＮＦ−κＢ阻害剤誘導性アポトーシスに対して細胞が感受性になることを引き起こすＮＦ−κＢの顕著な活性化を引き起こす細胞に影響を与えるＮＦ−κＢ阻害剤もまた開示される。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗癌活性のための化合物をスクリーニングする方法であって、
ａ．化合物または化合物のライブラリーを提供すること；
ｂ．ＮＦ−κＢ阻害活性のための化合物または化合物のライブラリーをアッセイすること；
ｃ．ＪＮＫ活性化活性のための化合物または化合物のライブラリーをアッセイすること；
ｄ．同定される化合物が抗癌活性を有する、ＮＦ−κＢ阻害活性とＪＮＫ活性化活性の両方を有する化合物を同定すること、
を備える、方法。
【請求項２】
前記ＮＦ−κＢアッセイ、前記ＪＮＫアッセイ、または前記ＮＦ−κＢアッセイと前記ＪＮＫアッセイの両方のいずれかが、ＤＬＤ−１癌細胞系統、ＨＴ−２９癌細胞系統、Ｓｕ．８６細胞系統、またはＢｘＰＣ−３細胞系統を使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＮＦ−κＢアッセイおよび前記ＪＮＫアッセイが同時に実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ステップｂのアッセイが直接的ＮＦ−κＢ阻害についてアッセイする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ステップｂのアッセイが間接的ＮＦ−κＢ阻害についてアッセイする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ＦＬＩＰ活性化についてアッセイすることをさらに備える、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物または化合物のライブラリーが少なくとも１つの電子求引基を有するオレフィンを備える、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物または化合物のライブラリーが少なくとも２つの電子求引基を有するオレフィンを備える、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記電子吸引基が、シアノ基、スルホ−オキシ基、ホスホ−オキシ基、カルボキシル基、ニトロ基、ハロゲン、ハロゲン化アルキル基、非置換芳香族環、または少なくとも１つのシアノ基、スルホ−オキシ基、ホスホ−オキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、エーテル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、もしくはニトロ基を有する置換芳香族環を備える、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ホスホ−オキシ基が構造
【化９】

を有し、ここで、Ｒ^１は水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、または置換もしくは非置換芳香族である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記スルホ−オキシ基が構造
【化１０】

を有し、ここで、Ｒ^２は水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、または置換もしくは非置換芳香族である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物または化合物のライブラリーがシアノ基および構造
【化１１】

を有するスルホ−オキシ基を有するオレフィンを備え、Ｒ^２は水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、または置換もしくは非置換芳香族である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物または化合物のライブラリーが構造
【化１２】

を備え、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、または置換もしくは非置換芳香族であり、前記化合物がＥ−またはＺ−異性体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ^３およびＲ^４が水素である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ^２がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、置換もしくは非置換フェニル、またはベンジルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ^２が少なくとも１つのアルキル基を有するフェニル基である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物がＥ−異性体である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物または化合物のライブラリーが構造
【化１３】

を備える、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物または化合物のライブラリーが構造
【化１４】

を備える、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物または化合物のライブラリーがチアゾリジンジオンを備える、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物または化合物のライブラリーがロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、またはシグリタゾンを備える、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物または化合物のライブラリーがアニソマイシンを備える、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
癌細胞の腹膜接種を予防するための有効量のＪＮＫ活性化因子およびＮＦ−κＢ阻害剤を備える、癌細胞の腹腔内接種を予防するための組成物。
【請求項２４】
前記組成物が少なくとも１つの電子求引基を有するオレフィンを備える、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記組成物が少なくとも２つの電子求引基を有するオレフィンを備える、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
前記電子吸引基が、シアノ基、スルホ−オキシ基、ホスホ−オキシ基、カルボキシル基、ニトロ基、ハロゲン、ハロゲン化アルキル基、非置換芳香族環、または少なくとも１つのシアノ基、スルホ−オキシ基、ホスホ−オキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、エーテル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、もしくはニトロ基を有する置換芳香族環を備える、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記ホスホ−オキシ基が構造
【化１５】

を有し、ここで、Ｒ^１は水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、または置換もしくは非置換芳香族である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記スルホ−オキシ基が構造
【化１６】

を有し、ここで、Ｒ^２は水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、または置換もしくは非置換芳香族である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２９】
前記組成物がシアノ基および構造
【化１７】

を有するスルホ−オキシ基を有するオレフィンを備え、Ｒ^２は水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、または置換もしくは非置換芳香族である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３０】
前記組成物が構造
【化１８】

を備え、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、または置換もしくは非置換芳香族であり、前記化合物がＥ−またはＺ−異性体である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３１】
Ｒ^３およびＲ^４が水素である、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
Ｒ^２がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、置換もしくは非置換フェニル、またはベンジルである、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３３】
Ｒ^２が少なくとも１つのアルキル基を有するフェニル基である、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３４】
前記化合物がＥ−異性体である、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３５】
前記組成物が構造
【化１９】

を備える、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３６】
前記組成物が構造
【化２０】

を備える、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３７】
前記組成物がチアゾリジンジオンを備える、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３８】
前記組成物がロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、またはシグリタゾンを備える、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記組成物がアニソマイシンを備える、請求項２３に記載の組成物。
【請求項４０】
前記組成物が
【化２１】

および、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、シグリタゾン、またはアニソマイシンの１つ以上を備える、請求項２３に記載の組成物。
【請求項４１】
前記組成物が
【化２２】

および、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、シグリタゾン、またはアニソマイシンの１つ以上を備える、請求項２３に記載の組成物。
【請求項４２】
ＮＦ−κＢの阻害剤およびＪＮＫの活性化因子を備える組成物を被験体に投与することを備える、被験体において癌細胞の増殖を阻害するための方法。
【請求項４３】
ＮＦ−κＢの阻害剤およびＪＮＫの活性化因子を備える組成物を被験体に投与することを備える、被験体において表面への癌細胞の再接着を阻害する方法。
【請求項４４】
ＮＦ−κＢの阻害剤およびＪＮＫの活性化因子を備える組成物を被験体に投与することを備える、被験体において癌細胞の転移を阻害する方法。
【請求項４５】
ＮＦ−κＢの阻害剤およびＪＮＫの活性化因子を備える組成物を被験体に投与することを備える、被験体において癌細胞の腫瘍形成を阻害する方法。
【請求項４６】
前記組成物が静脈内注射または点滴によって投与される、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記組成物が腹腔内投与される、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記組成物が手術前後に投与される、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記組成物が腹内手術の前に投与される、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記組成物が腹内手術の後に投与される、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記癌細胞が、腹部癌細胞、肝癌細胞、腹膜癌細胞、壁癌細胞、直腸癌細胞、胃癌細胞、膵臓癌細胞、または結腸癌細胞である、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記癌細胞がＤＬＤ−１癌細胞系統またはＨＴ−２９癌細胞系統に関連する、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記癌細胞がＨＴ−Ｓｕ．８６またはＢｘＰＣ−３細胞系統に関連する、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記ＮＦ−κＢ阻害剤がＮＦ−κＢを直接的に阻害する、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記ＮＦ−κＢ阻害剤がＮＦ−κＢを間接的に阻害する、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記ＮＦ−κＢ阻害剤がＮＦ−κＢの発現を阻害する、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記ＮＦ−κＢ阻害剤がＮＦ−κＢの翻訳を阻害する、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
前記ＮＦ−κＢ阻害剤が核へのＮＦ−κＢの輸送を阻害する、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
前記ＮＦ−κＢ阻害剤が少なくとも１つの電子吸引基を有するオレフィンを備える、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
前記ＮＦ−κＢ阻害剤が少なくとも２つの電子吸引基を有するオレフィンを備える、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記電子吸引基が、シアノ基、スルホ−オキシ基、ホスホ−オキシ基、カルボキシル基、ニトロ基、ハロゲン、ハロゲン化アルキル基、非置換芳香族環、または少なくとも１つのシアノ基、スルホ−オキシ基、ホスホ−オキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、エーテル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、もしくはニトロ基を有する置換芳香族環を備える、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記ホスホ−オキシ基が構造
【化２３】

を有し、ここで、Ｒ^１は水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、または置換もしくは非置換芳香族である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記スルホ−オキシ基が構造
【化２４】

を有し、ここで、Ｒ^２は水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、または置換もしくは非置換芳香族である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
前記ＮＦ−κＢ阻害剤がシアノ基および構造
【化２５】

を有するスルホ−オキシ基を有するオレフィンを備え、Ｒ^２は水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、または置換もしくは非置換芳香族である、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６５】
前記ＮＦ−κＢ阻害剤が構造
【化２６】

を備え、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、または置換もしくは非置換芳香族であり、前記化合物がＥ−またはＺ−異性体である、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
Ｒ^３およびＲ^４が水素である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
Ｒ^２がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、置換もしくは非置換フェニル、またはベンジルである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
Ｒ^２が少なくとも１つのアルキル基を有するフェニル基である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６９】
前記化合物がＥ−異性体である、請求項６５に記載の方法。
【請求項７０】
前記ＮＦ−κＢ阻害剤が構造
【化２７】

を備える、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７１】
前記ＮＦ−κＢ阻害剤が構造
【化２８】

を有する、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７２】
前記ＪＮＫ活性化因子がチアゾリジンジオンを備える、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７３】
前記チアゾリジンジオンがロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、またはシグリタゾンからなる群より選択される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記ＪＮＫ活性化因子がアニソマイシンを備える、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
前記組成物がＮＦ−κＢ阻害剤
【化２９】

およびロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、またはシグリタゾンからなる群より選択されるＪＮＫ活性化因子を備える、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
前記組成物がＮＦ−κＢ阻害剤
【化３０】

およびＪＮＫ活性化因子アニソマイシンを備える、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７７】
前記組成物がＮＦ−κＢ阻害剤
【化３１】

およびロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、またはシグリタゾンからなる群より選択されるＪＮＫ活性化因子を備える、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７８】
前記組成物がＮＦ−κＢ阻害剤
【化３２】

およびＪＮＫ活性化因子アニソマイシンを備える、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載の方法。

【図１−１】

【図２】

【図３−１】

【図５−１】

【図６Ａ】

【図６Ｂ】

【図６Ｃ】

【図６Ｄ】

【図６Ｅ】

【図６Ｆ】

【図６Ｇ】

【図６Ｈ】

【図６Ｉ】

【図７−１】

【図８】

【図９−１】

【図１０】

【図１１−２】

【図１２−２】

【図１３】

【図１５】

【図１６】

【図１−２】

【図３−２】

【図４−１】

【図４−２】

【図５−２】

【図７−２】

【図９−２】

【図１１−１】

【図１２−１】

【図１４】

【公表番号】特表２０１１−５２００９６（Ｐ２０１１−５２００９６Ａ）
【公表日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０３２２０（Ｐ２０１１−５０３２２０）
【出願日】平成２１年４月３日（２００９．４．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３９５０８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１２４２７２
【国際公開日】平成２１年１０月８日（２００９．１０．８）
【出願人】（５０６０５１４２９）ユニバーシティ　オブ　ユタ　リサーチ　ファウンデーション (25)
【Ｆターム（参考）】