皮膚、粘膜および／または毛髪の治療および／またはケアに使用するペプチド、ならびに化粧料または医薬品組成物におけるその使用
一般式（Ｉ）：Ｒ１−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるそれらの塩、製造方法、それらを含有する化粧料もしくは医薬品組成物、ならびに、皮膚、粘膜および／または毛髪の治療および／またはケアにおけるそれらの使用と、Ｈｓｐ促進により改善または予防される状態、障害および／または疾患の治療および／またはケアにおけるそれらの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚、粘膜および／または毛髪において熱ショックタンパク質の発現を誘起し得るペプチド、ならびに、これらのペプチドを含有する、皮膚、粘膜および／または毛髪の治療および／またはケア、好ましくは、熱ショックタンパク質の合成を促進することによって改善または予防される皮膚、粘膜および／または毛髪の状態、障害および／または疾患の治療および／またはケアに使用される化粧料または医薬品組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚、粘膜および毛髪は、化学的および物理的性質の両方のストレス要因に絶えず曝されている。太陽の放射、ある種の化学薬品への暴露または高温は、皮膚を構成している細胞に有害な影響を及ぼし、その老化を促進したり、それを不健康に見せたりするおそれがある。紫外線（ＵＶ）がこれらの影響を及ぼすメカニズムとしては、特に、活性酸素種の生成、ＤＮＡの損傷およびタンパク質の変性が挙げられる。
【０００３】
タンパク質の構造の変性または変化は、疎水性残基がタンパク質表面に露出すること、すなわち、タンパク質が凝集体を形成し、その結果、その機能を失いやすくなる状況になることを示していると言える。これは細胞の完全性にとっては危険であり、したがって細胞は前述の状況と戦う特別なメカニズムを有しており、全ての生物は、誤って折り畳まれたタンパク質が蓄積することによって引き起こされる損傷を防止するメカニズムを有している［Ａｎａｎｔｈａｎ Ｊ．，Ｇｏｌｄｂｅｒｇ Ａ．Ｌ．およびＶｏｅｌｌｍｙ Ｒ．（１９８６）「Ａｂｎｏｒｍａｌ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｓｅｒｖｅ ａｓ ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ ｓｔｒｅｓｓ ｓｉｇｎａｌｓ ａｎｄ ｔｒｉｇｇｅｒ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｇｅｎｅｓ」，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３２：５２２−５２４］。
【０００４】
細胞は、ストレス状況に応答して、所謂、ストレスタンパク質の合成を亢進することが知られている。この応答は、異常に折り畳まれたタンパク質の蓄積を細胞が感知したときに開始され、熱ショック遺伝子の転写の亢進が引き起こされる［Ｌｉｓ Ｊ．およびＷｕ Ｃ．（１９９３）「Ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｒａｆｆｉｃ ｏｎ ｔｈｅ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｍｏｔｅｒ：ｐａｒｋｉｎｇ， ｓｔａｌｌｉｎｇ，ａｎｄ ｔｒｕｃｋｉｎｇ ａｌｏｎｇ」、Ｃｅｌｌ、７４：１−４］。これらの遺伝子の生成物は２つの大きなグループ、すなわち熱ショックタンパク質とグルコース調節タンパク質に分類される。用語「熱ショックタンパク質」は、異常な高温で培養した細胞内でこれらのタンパク質合成が亢進するという観察に由来する。これらのタンパク質合成は、細胞が温度の上昇に曝されたときのみならず、ＵＶ光暴露、酸化ストレス、浸透圧ショック、炎症、低酸素、重金属などの汚染物質への暴露、栄養失調および水分補給不足などの他のストレス状況に置かれたときにも亢進する［Ｌｉｎｄｑｕｉｓｔ Ｓ．（１９８６）「Ｔｈｅ ｈｅａｔ−ｓｈｏｃｋ ｒｅｓｐｏｎｓｅ」、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、５５：１１５１−１１９１］。
【０００５】
熱ショックタンパク質は、分子量により分類されるタンパク質の１つのファミリーであって、全ての細胞で構成的に発現し、かつタンパク質が成熟するいくつかの局面で直接的に関与するという理由から、比較的よく研究されてきたのは、６０ｋＤａおよび７０ｋＤａのタンパク質である。Ｈｓｐ７０は、主として、２つのタンパク質、構成的発現型のＨｓｐ７３と、熱ショック転写因子１（ＨＳＦ１）により転写的に制御される誘導型のＨｓｐ７２を含む。これらのタンパク質は、最近合成されたタンパク質が、統合された小球様立体構造から最終のコンパクトな構造へ折り畳まれるのを制御して、凝集体を形成し易い立体構造が出現するのを回避し、それ故、それらの正しい機能が確保されるという作用を有するために、分子シャペロンとも呼ばれている。通常の状態では、Ｈｓｐ７０は核および細胞質に存在しており、新しく産生したタンパク質と一時的に相互作用して、それらの折り畳みを助け、Ｈｓｐ６０と協働してゴルジ複合体および小胞体の移行を促進する。しかしながら、ストレス条件では、Ｈｓｐ７０は折り畳まれていないタンパク質または誤って折り畳まれたタンパク質と複合体を形成し、それらが分解および不可逆的損傷を受けるのを阻止するか、あるいは反対に、それらを保護することができない場合には、タンパク質分解の可能性を高める［Ｈａｙｅｓ Ｓ．Ａ．およびＤｉｃｅ Ｊ．Ｆ．（１９９６）「Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ」、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、１３２：２５５−２５８；Ｇｅｔｈｉｎｇ Ｍ．Ｊ．およびＳａｍｂｒｏｏｋ Ｊ．（１９９２）「Ｐｒｏｔｅｉｎ ｆｏｌｄｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ｃｅｌｌ」、Ｎａｔｕｒｅ、３５５：３３−４５］。Ｈｓｐ７０もＨｓｐ６０も、正しく折り畳まれた最終タンパク質の一部を最終的に形成することはなく、また折り畳みに関する特定の情報を有することもない。それらは、誤った折り畳みの原因になったり、あるいは凝集し、その結果、機能の喪失に繋がったりし得るような、適切でない相互作用が確立されるのを単に防止するだけである。しかしながら、タンパク質がその最終的な立体構造を採るメカニズムについては不明である。
【０００６】
不適切に折り畳まれたタンパク質の立体構造を修復するシャペロン機能とともに、ＵＶ線または電離放射線によって損傷が引き起こされる場合のＤＮＡの保護および修復プロセスにおけるＨｓｐ７０の関与についても説明がされている［Ｂａｓｅｓ Ｒ．（２００６）「Ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ ７０ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ ｂａｓｅ ｅｘｃｉｓｉｏｎ ｒｅｐａｉｒ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌｅｕｋｅｍｉｃ ｃｅｌｌｓ ａｆｔｅｒ ｉｏｎｉｚｉｎｇ ｒａｄｉａｔｉｏｎ」、Ｃｅｌｌ Ｓｔｒｅｓｓ Ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ、１１：２４０−２４９；Ｎｉｕ Ｐ．、Ｌｉｕ Ｌ．、Ｇｏｎｇ Ｚ．、Ｔａｎ Ｈ．、Ｗａｎｇ Ｆ．、Ｙｕａｎ Ｊ．、Ｆｅｎｇ Ｙ．、Ｗｅｉ Ｑ．、Ｔａｎｇｕａｙ Ｒ．Ｍ．およびＷｕ Ｔ．（２００６）「Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ ７０ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ｃｅｌｌｓ ａｇａｉｎｓｔ ＤＮＡ ｄａｍａｇｅ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ Ｃ ｉｎ ａ ｄｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍａｎｎｅｒ」、Ｃｅｌｌ Ｓｔｒｅｓｓ ＆ Ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ、１１：１６２−１６９］。
【０００７】
ストレスに対する応答は、普遍的に保存される、細胞の防御メカニズムを構成している。これは、致命的でない熱ショックを受けた細胞が、正常の成長温度における回復期間を経た後、最初であれば致命的であったであろう第２の熱ショックにも生き残ることができる現象、所謂、獲得熱耐性に反映されている［Ｓｕｂｊｅｃｋ Ｊ．Ｒ．、Ｓｃｉａｎｄｒａ Ｊ．Ｊ．およびＪｏｈｎｓｏｎ Ｒ．Ｊ．（１９８２）「Ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｒｍｏｔｏｌｅｒａｎｃｅ； ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｋｉｎｅｔｉｃｓ」、Ｂｒ．Ｊ．Ｒａｄｉｏｌ．、５５：５７９−５８４；Ａｎｇｅｌｉｄｉｓ Ｃ．Ｅ．、Ｌａｚａｒｉｄｉｓ Ｉ．およびＰａｇｏｕｌａｔｏｓ Ｇ．Ｎ．（１９９１）「Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｅａｔ−ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ ７０ ｉｎ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃｅｌｌｓ ｃｏｎｆｅｒｓ ｔｈｅｒｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９９：３５−３９；Ｌｉ Ｇ．Ｃ．、Ｌｉ Ｌ．Ｇ．、Ｌｉｕ Ｙ．Ｋ．、Ｍａｋ Ｊ．Ｙ．、Ｃｈｅｎ Ｌ．Ｌ．およびＬｅｅ Ｗ．Ｍ．（１９９１）「Ｔｈｅｒｍａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｏｆ ｒａｔ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ ｓｔａｂｌｙ ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ７０−ｋＤａ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｅｎｃｏｄｉｎｇ ｇｅｎｅ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８８：１６８１−１６８５］。この獲得熱耐性は一時的なものと見られており、成長中の細胞では通常１２〜２４時間持続するが、ショックタンパク質の発現と蓄積の増加レベルなどの、最初の温度ショックによって誘発された変化に依存する。Ｈｓｐファミリーの中で、Ｈｓｐ７０は熱耐性の誘導に関わっていることが確認されており、転写およびＨｓｐ７２の合成の両者を特異的に阻止すると、熱的処理により誘導される保護効果が抑えられる［Ｔｒａｕｔｉｎｇｅｒ Ｆ．、Ｋｉｎｄａｓ−Ｍｕｅｇｇｅ Ｉ．、Ｂａｒｌａｎ Ｂ．、Ｎｅｕｎｅｒ Ｐ．およびＫｎｏｂｌｅｒ Ｒ．Ｍ．ら著、（１９９５）「７２−ｋＤ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｓ ａ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｏｆ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ Ｂ ｌｉｇｈｔ」Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１０５：１６０−１６２；Ｓｉｍｏｎ Ｍ．Ｍ．、Ｒｅｉｋｅｒｓｔｏｒｆｅｒ Ａ．、Ｓｃｈｗａｒｚ Ａ．、Ｋｒｏｎｅ Ｃ．、Ｌｕｇｅｒ Ｔ．Ａ．、Ｊａｅａｅｔｔｅｌａｅ Ｍ．およびＳｃｈｗａｒｚ Ｔ．（１９９５）「Ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ ７０ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｆｆｅｃｔｓ ｔｈｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ ｌｉｇｈｔ ｉｎ ｍｕｒｉｎｅ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ． Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｃｅｌｌ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ」Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、９５：９２６−３３］。
【０００８】
ストレス応答を誘導し得る薬剤または処理により、細胞が次にストレスを引き起こす作用因子に曝されたとき、ストレスの起源にかかわらず細胞が保護されることが、その後、確認された［Ｋａｍｐｉｎｇａ Ｈ．Ｈ．、Ｂｒｕｎｓｔｉｎｇ Ｊ．Ｆ．、Ｓｔｅｇｅ Ｇ．Ｊ．Ｊ．、Ｂｕｒｇｍａｎ Ｐ．Ｗ．Ｊ．Ｊ．およびＫｏｎｉｎｇｓ Ａ．Ｗ．Ｔ（１９９５）「Ｔｈｅｒｍａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｄｅｎａｔｕｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｉｎ ｃｅｌｌｓ ｍａｄｅ ｔｈｅｒｍｏｔｏｌｅｒａｎｔ ｂｙ ｖａｒｉｏｕｓ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：ｒｏｌｅ ｏｆ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎｓ」、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．、２１９：５３６−５４６］。したがって、ショックタンパク質発現の外因的誘導は、細胞タンパク質の損傷を防止し、ひいては細胞の完全性を維持するための戦略として妥当である。
【０００９】
表皮水泡症（いくつかのアミノ酸の配列に起きた突然変異により引き起こされるケラチンの誤った折り畳みによって発症する）など、異常なタンパク質の折り畳みにより引き起こされる病気が、文献［Ｇｕ Ｌ．Ｈ．およびＣｏｕｌｏｍｂｅ Ｐ．Ａ．（２００５）「Ｄｅｆｉｎｉｎｇ ｔｈｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｎｏｎｈｅｌｉｃａｌ ｔａｉｌ ｄｏｍａｉｎ ｉｎ ｔｙｐｅ ＩＩ ｋｅｒａｔｉｎ ５：ｉｎｓｉｇｈｔ ｆｒｏｍ ａ ｂｕｌｌｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ−ｃａｕｓｉｎｇ ｍｕｔａｔｉｏｎ」、Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｃｅｌｌ、１６：１４２７−１４３８］に種々記載されている。これらの病気は、熱ショックタンパク質のレベルを増大させる化合物により治療される。
【００１０】
同様に、熱ショックタンパク質の発現の増加を誘導する化合物は、創傷の治療および／またはケアに、あるいは治癒および／または再上皮化プロセスにおけるアジュバントとして使用される。創傷の治癒および修復プロセスでは、熱ショックタンパク質の発現が増加することが知られている。特に、皮膚の外傷の場合、Ｈｓｐ発現の誘導は、皮膚の角化細胞の位置に特異的である。このように、Ｈｓｐ７０はその合成が上皮角化細胞で誘導されることを知っている［Ｌａｐｌａｎｔｅ Ａ．Ｆ．、Ｍｏｕｌｉｎ Ｖ．、Ａｕｇｅｒ Ｆ．Ａ．、Ｌａｎｄｒｙ Ｊ．、Ｌｉ Ｈ．、Ｍｏｒｒｏｗ Ｇ．、Ｔａｎｇｕａｙ Ｒ．Ｍ．およびＧｅｒｍａｉｎ Ｌ．（１９９８）「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｓｋｉｎ ｄｕｒｉｎｇ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ」、Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．、４６：１２９１−３０１］。Ｈｓｐ７０タンパク質を外部から送達すると、創傷の治癒が促進されることも観察されている［Ｋｏｖａｌｃｈｉｎ Ｊ．Ｔ．、Ｗａｎｇ Ｒ．、Ｗａｇｈ Ｍ．Ｓ．、Ａｚｏｕｌａｙ Ｊ．、Ｓａｎｄｅｒｓ Ｍ．およびＣｈａｎｄａｗａｒｋａｒ Ｒ．Ｙ．（２００６）「Ｉｎ ｖｉｖｏ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ ７０ ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ ｂｙ ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ」、Ｗｏｕｎｄ Ｒｅｐａｉｒ Ｒｅｇｅｎ．、１４：１２９−１３７］。創傷の治癒および修復機能に障害のある糖尿病患者では皮膚内のＨｓｐ７０量が減少していることも報告されている［Ｂｉｔａｒ Ｍ．Ｓ．、Ｆａｒｏｏｋ Ｔ．、Ｊｏｈｎ Ｂ．およびＦｒａｎｃｉｓ Ｉ．Ｍ．（１９９９）「Ｈｅａｔ−ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ ７２／７３ ａｎｄ ｉｍｐａｉｒｅｄ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ａｎｄ ｈｙｐｅｒｃｏｒｔｉｓｏｌｅｍｉｃ ｓｔａｔｅｓ」、Ｓｕｒｇｅｒｙ、１２５：５９４−６０１；Ａｔａｌａｙ Ｍ．、Ｏｋｓａｌａ Ｎ．、Ｌａｐｐａｌａｉｎｅｎ Ｊ．、Ｌａａｋｓｏｎｅｎ Ｄ．Ｅ．、Ｓｅｎ Ｃ．Ｋ．およびＲｏｙ Ｓ．（２００９）「Ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ」、Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｅｐｔ．Ｓｃｉ．、１０：８５−９５；ＭｃＭｕｒｔｒｙ Ａ．Ｌ．、Ｃｈｏ Ｋ．、Ｙｏｕｎｇ Ｌ．Ｊ．Ｔ．、Ｎｅｌｓｏｎ Ｃ．Ｆ．およびＧｒｅｅｎｈａｌｇｈ Ｄ．Ｇ．（１９９９）「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＨＳＰ７０ ｉｎ ｈｅａｌｉｎｇ ｗｏｕｎｄｓ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｉｃ ａｎｄ ｎｏｎｄｉａｂｅｔｉｃ ｍｉｃｅ」、Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．、８６：３６−４１］。このように、皮膚および／または粘膜の創傷の治療および／またはケア、特に糖尿病による皮膚および／または粘膜の創傷の治癒および再上皮化には、熱ショックタンパク質合成の誘導が有効な戦略になる。
【００１１】
毛髪成長の調節にＨｓｐ７０が関与していることも、先行技術で知られている。具体的には、特許出願ＭＸ２００７−００７６２２号明細書には、Ｈｓｐ７０の合成を阻害する化合物を使用すると、毛髪の成長が低下することが記載されている。この毛髪の成長調節に対するＨｓｐ７０の関与からは、脱毛症の治療および／または予防、特に、米国特許公開第２００２／０００１６２９号明細書に記載されているように、癌治療の化学療法によって引き起こされた脱毛の治療で、脱毛の遅延、または毛髪の成長誘導のために、Ｈｓｐの合成を促進し得る化合物を使用することが示唆される。
【００１２】
タンパク質の異常な折り畳みはまた、美的観点からも皮膚に影響を及ぼす。エラスチンおよびコラーゲンタンパク質が正しく折り畳まれることは、皮膚の柔軟性、および滑らかで若々しく見える皮膚を維持する基本である。若い成人の皮膚は、タンパク質の合成中にその折り畳みを保護するよう大量のＨｓｐを合成することができるため、ストレス状況に素早くかつ有効に応答するよう特によく適応している。しかしながら、年齢とともにＨｓｐ合成は減少するため、高齢者ではタンパク質の正しい折り畳みを維持する能力が低下している。これは損傷したタンパク質、または折り畳み不全となったタンパク質の蓄積、および細胞死の調節不全の原因となり、皮膚は老化して見える。［Ｖｅｒｂｅｋｅ Ｐ、Ｆｏｎａｇｅｒ Ｊ、Ｃｌａｒｋ ＢＦ、Ｒａｔｔａｎ ＳＩ．（２００１）「Ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ａｇｅｉｎｇ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔ．、２５：８４５−８５７］。美的観点からタンパク質の異常な折り畳みが皮膚に及ぼす影響は、皮膚がＵＶ線に曝されることによって悪化し、光老化した皮膚の様相を呈するようになる。ＵＶ線は、細胞に不可逆的な損傷を与えることができ、細胞死を引き起こす。しかしながら、高温への暴露は細胞に対し一定の保護効果を有しており、ＵＶＢにより引き起こされる細胞死の量を減少させることが実証されている［Ｔｒａｕｔｉｎｇｅｒ Ｆ．、Ｋｎｏｂｌｅｒ Ｒ．、Ｈｏｅｎｉｇｓｍａｎｎ Ｈ．、Ｍ．Ｍａｙｒ Ｗ．およびＫｉｎｄａｓ−Ｍｕｅｇｇｅ Ｉ．（１９９６）「Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ７２−ｋＤ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅｄ ｓｕｎｂｕｒｎ ｃｅｌｌ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｓｋｉｎ ａｆｔｅｒ ｌｏｃａｌ ｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉａ」、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１０７：４４２−４４３］。高温への暴露はＨｓｐ合成を誘導する。これらは、観察されるＵＶ線の有害な影響に対して光防御作用を行う役割を担っている。このように、熱ショックタンパク質の合成を誘導することは、老化および／または光老化の兆候を低減、遅延および／または抑制する目的で行う皮膚および／または毛髪の治療および／またはケアに対する有効な戦略である。
【００１３】
化粧料および医薬の両部門では、熱ショックタンパク質の合成を促進することができる化合物の開発において、種々の試験が行われてきた。種々の状態、障害および疾患において熱ショックタンパク質が担う役割は、例えば定期刊行物、なかでもＨｅａｔ Ｓｈｏｃｋ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｉｇｎｐｏｓｔ、Ｉｎｄｉａ）またはＣｅｌｌ Ｓｔｒｅｓｓ ａｎｄ Ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）に見出すことができるように、先行技術で広く知られている。
【００１４】
ある種のセリンプロテアーゼ阻害剤は、熱ショックタンパク質の産生を促進することが知られているが、それらの高毒性により治療目的で使用することができない。このため、産業界は、これらの特性を有し、そして、また患者または消費者の健康に危険を及ぼすことなく使用することができる薬剤を見出す必要がある。
【００１５】
特に、ライ麦の種の抽出物、オプンチア・フィクス−インディカ（Ｏｐｕｎｔｉａ ｆｉｃｕｓ−ｉｎｄｉｃａ）の抽出物、マンギフェリンを含有する抽出物（米国特許公開第２００６／００８８５６０号明細書）、または文献、米国特許公開第２００４／０２２８８１６号明細書、米国特許第７１２８９１４号明細書もしくは仏国特許第２８３４８８７号明細書に記載のものなど、先行技術には、Ｈｓｐ合成を促進する種々の天然抽出物が記載されている。品質が均一で、かつ組成および純度が分かっている抽出物を得ることの困難さが、これらの工業的発展を、特に、医薬部門での発展を困難なものにしている。米国特許第５９４２４９４号明細書に記載のものなど、Ｈｓｐ合成を誘導するアルデヒドまたはα−ケトエステル官能基で修飾された種々の合成ペプチドもまた記載されている。しかしながら、アルデヒド官能基は、局所用製剤に一般に使用されている大量の成分と化学的に適合せず、また製剤中で安定性が低いという問題も有しており、化粧料または皮膚薬部門においてその使用が制限されている。
【００１６】
熱ショックタンパク質の皮膚、粘膜および／または毛髪に対する作用で得られる恩恵はまた、これらのタンパク質を皮膚、粘膜および／または毛髪に直接塗布した場合にも得ることができるであろう。この意味で、米国特許第５３４８９４５号明細書には、ストレス状況に置かれた組織の死亡率を低下させる方法、特に、臓器移植に使用する予定の組織を保存するための方法として、タンパク質Ｈｓｐ７０を外因的に塗布することが記載されている。高分子量タンパク質の局所適用は、それらの皮膚および毛髪への浸透性が低いことから困難であり、したがって、化粧料または皮膚薬部門におけるその発展を困難なものにしている。
【００１７】
このことが、多数の化合物および／または抽出物が存在するにもかかわらず、先行技術で知られているものより一層有効でかつ選択的な、熱ショックタンパク質の合成を促進する新規の化合物を特定する必要が今なお存在することの理由である。
【発明の概要】
【００１８】
本発明は、上記問題に対する解決策を提案するものである。本発明の出願人は、驚いたことに、アルデヒド官能基を含まない配列を有する合成ペプチドが、Ｈｓｐ７０タンパク質の合成を促進することができ、したがって、ストレス状況への暴露による攻撃に対して、皮膚、粘膜および／または毛髪を保護することができることを見出した。これらのペプチドは、皮膚、粘膜および／または毛髪の治療および／またはケア、好ましくは、熱ショックタンパク質促進によって改善または予防できる、皮膚、粘膜および／または毛髪の状態、障害および／または疾患の治療および／またはケアに使用される。
【００１９】
定義
本発明への理解を助けるために、本発明の文脈において使用する場合の、いくつかの用語および表現の意味を記載する。
【００２０】
本発明の文脈では、「皮膚」は、最外層、すなわち角質層から、最内層、すなわち皮下組織までの、両者を含めた層であると理解される。これらの層は、角化細胞、線維芽細胞、メラニン細胞および／または脂肪細胞などの種々のタイプの細胞からなる。
【００２１】
本発明の文脈では、用語「皮膚」には、頭皮が含まれる。
【００２２】
本発明の文脈では、「皮膚、粘膜および／または毛髪のケア」には、皮膚、粘膜および／または毛髪の障害および／または疾患の予防が含まれる。
【００２３】
本発明の文脈では、用語「老化」は、年齢（経年老化）により、あるいは太陽（光老化）、またはタバコの煙、厳しい寒さもしくは強風の天候、化学汚染物質または汚染などの環境作用因子への暴露によって皮膚に生じる変化を言い、小皺、細い線状の皺、ひび、凹凸もしくは粗さなどの皮膚における不連続性の進行、毛穴の拡大、弾力性の喪失、保形性の喪失、復元性の喪失、変形からの回復力の喪失、頬のたるみ、目の下のたるみの出現、二重あごの出現などの皮膚のたるみ、しみ、発赤、たるみ、加齢によるしみもしくはそばかすなどの色素過剰部分の出現などの皮膚の色の変化、異常な分化、過剰角質化、弾性線維症、角化症、脱毛、オレンジ皮様の皮膚、コラーゲン構造の喪失、および角質層、真皮、表皮、脈管系（例えば、くも状静脈もしくは末梢血管拡張の出現など）、または皮膚に近い組織の組織学的変化など（これらに限定されない）、目で見ることができ、かつ／または触わって確認することができるものはすべて含まれる。用語「光老化」は、皮膚に早期の老化をもたらす、紫外線への皮膚の長時間の暴露による一連のプロセスであり、弛緩、たるみ、色の変化または異常な色素沈着、異常かつ／または過剰な角質化など（これらに限定されないが、少なくともこれらは含まれる）、老化と同じ物理的特性を示す。
【００２４】
本発明の文脈では、「光防御」とは、ＵＶ線に曝される前に適用すると、光老化の症状の出現を防止または遅延させることができる化合物または製剤の能力であると理解される。
【００２５】
本明細書では、アミノ酸に使用する略語は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９８４）、１３８：９−３７、およびＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９８９）、２６４：６３３−６７３に概要が記載されているＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅのルールにしたがっている。
【００２６】
したがって、例えば、Ａｓｎは、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯＯＨを表し、Ａｓｎ−は、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯ−を表し、−Ａｓｎは、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯＯＨを表し、そして−Ａｓｎ−は、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯ−を表す。したがって、ペプチド結合を表すダッシュが記号の右に位置するときは、アミノ酸（ここではイオン化していない慣用形で表している）の１−カルボキシル基のＯＨを取り除き、記号の左に位置するときは、アミノ酸の２−アミノ基のＨを取り除く。両変更は、同じ記号に適用することができる（表１参照）。
【００２７】
略語「Ａｃ−」は、本明細書ではアセチル基（ＣＨ３−ＣＯ−）を表すために使用し、略語「Ｐａｌｍ−」はパルミトイル基（ＣＨ３−ＣＨ２）１４−ＣＯ−）を表すために使用する。
【００２８】
用語「非環状脂肪族基」は、本発明では、例えば線状または分岐状のアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を包含するために使用されるが、これらに限定はされない。
【００２９】
用語「アルキル基」は、１〜２４個、好ましくは１〜１６個、より好ましくは１〜１４個、より一層好ましくは１〜１２個、さらにより一層好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、かつ単結合によって残りの分子に結合している、飽和した線状または分岐状の基を言い、限定はされないが、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基、ラウリル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、アミル基、２−エチルヘキシル基、２−メチルブチル基、５−メチルヘキシル基などが含まれる。
【００３０】
用語「アルケニル基」は、２〜２４個、好ましくは２〜１６個、より好ましくは２〜１４個、より一層好ましくは２〜１２個、さらにより一層好ましくは２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、共役または非共役の１個以上の炭素−炭素二重結合、好ましくは、１、２、または３個の炭素−炭素二重結合を有し、単結合で残りの分子に結合している、線状または分岐状の基を言い、限定はされないが、例えば、ビニル基、オレイル基、リノレイル基などが含まれる。
【００３１】
用語「アルキニル基」は、２〜２４個、好ましくは２〜１６個、より好ましくは２〜１４個、より一層好ましくは２〜１２個、さらにより一層好ましくは２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、共役または非共役の１個以上の炭素−炭素三重結合、好ましくは、１、２または３個の炭素−炭素三重結合を有し、単結合で残りの分子に結合している、線状または分岐状の基を言い、限定はされないが、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−ペンチニル基などのペンチニル基などが含まれる。
【００３２】
用語「脂環式基」は、本発明では、例えばシクロアルキル基またはシクロアルケニル基またはシクロアルキニル基を包含するために使用されるが、これらに限定はされない。
【００３３】
用語「シクロアルキル」は、３〜２４個、好ましくは３〜１６個、より好ましくは３〜１４個、より一層好ましくは３〜１２個、さらにより一層好ましくは３、４、５または６個の炭素原子を有し、単結合で残りの分子に結合している、単環または多環の飽和脂肪族基に関し、限定はされないが、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、オクタヒドロインデン、デカヒドロナフタレン、ドデカヒドロ−フェナレンなどが含まれる。
【００３４】
用語「シクロアルケニル基」は、５〜２４個、好ましくは５〜１６個、より好ましくは５〜１４個、より一層好ましくは５〜１２個、さらにより一層好ましくは５個または６個の炭素原子を有し、共役または非共役の１つ以上の炭素−炭素二重結合、好ましくは１つ、２つまたは３つの炭素−炭素二重結合を有し、単結合で残りの分子に結合している、非芳香族の単環または多環の脂肪族基に関し、限定はされないが、例えば、シクロペント−１−エン−１−イル基などが含まれる。
【００３５】
用語「シクロアルキニル」は、８〜２４個、好ましくは８〜１６個、より好ましくは８〜１４個、より一層好ましくは８個または１２個、さらにより一層好ましくは８個または９個の炭素原子を有し、共役または非共役の１つ以上の炭素−炭素三重結合を、好ましくは１つ、２つまたは３つの炭素−炭素三重結合を有し、単結合で残りの分子に結合している、非芳香族の単環または多環の脂肪族基に関し、限定はされないが、例えば、シクロオクト−２−イン−１−イル基などが含まれる。
【００３６】
用語「アリール基」は、６〜３０個、好ましくは６〜１８個、より好ましくは６〜１０個、より一層好ましくは６〜１０個の炭素原子を有し、炭素−炭素結合、または縮合した１個、２個、３個または４個の芳香環を有し、単結合で残りの分子に結合している芳香族基に関し、限定はされないが、例えば、フェニル、ナフチル、ジフェニル、インデニル、フェナントリルまたはアントラニルなどが含まれる。
【００３７】
用語「アラルキル基」は、芳香族基で置換された、７〜２４個の炭素原子を有するアルキル基に関し、限定はされないが、例えば、−（ＣＨ２）１−６−フェニル、−（ＣＨ２）１−６−（１−ナフチル）、−（ＣＨ２）１−６−（２−ナフチル）、−（ＣＨ２）１−６−ＣＨ（フェニル）２などが含まれる。
【００３８】
用語「複素環基」は、１個以上の環原子、好ましくは１個、２個または３個の環原子が、窒素、酸素または硫黄などの炭素とは異なる元素であり、飽和であっても不飽和であってもよい、環員数３〜１０個のヘテロサイキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）基または炭化水素環に関する。本発明の目的のためには、ヘテロシクリル基は、縮合環系を含み得る、環状、単環、２環、または３環の系とすることができ、ヘテロシクリル基中で窒素、炭素または硫黄原子は任意選択により酸化されていてもよく、窒素原子は任意選択により四級化されていてもよく、ヘテロシクリル基は部分的または完全に飽和されていてもよく、あるいは芳香族であってもよい。より好ましくは、用語複素環は５〜６員環に関する。
【００３９】
用語「ヘテロアリールアルキル基」は、置換、または置換されていない芳香族ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基に関し、アルキル基は１〜６個の炭素原子を有し、芳香族ヘテロシクリル基は２〜２４個の炭素原子と１〜３個の炭素以外の原子を有しており、限定はされないが、例えば、−（ＣＨ２）１−６−イミダゾリル、−（ＣＨ２）１−６−トリアゾリル、−（ＣＨ２）１−６−チエニル、−（ＣＨ２）１−６−フリル、−（ＣＨ２）１−６−ピロジニリルなどが含まれる。
【００４０】
この技術分野で使用される場合、上で定義した基は一部、置換されていてもよい。したがって、本発明の基は置換されているものがあり得る。本明細書において、本発明の基の中で置換された基に言及する場合、その特定の基が、１種以上の置換基により、１か所以上の可能な位置で、好ましくは１か所、２か所または３か所の位置で、より好ましくは１か所または２か所の位置で、より一層好ましくは１か所の位置で置換され得ることを意味する。これらの置換基には、限定はされないが、例えば、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基；水酸基；Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシル基；アミノ基；Ｃ１〜Ｃ４のアミノアルキル基；Ｃ１〜Ｃ４のカルボニルオキシル基；Ｃ１〜Ｃ４のオキシカルボニル基；フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲン基；シアノ基；ニトロ基；アジド基；Ｃ１〜Ｃ４のアルキルスルホニル基；チオール基；Ｃ１〜Ｃ４のアルキルチオ基、フェノキシル基などのアリールオキシル基；−ＮＲｂ（Ｃ＝ＮＲｂ）ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ４のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４のアルキニル基、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ６〜Ｃ１８のアリール基、Ｃ７〜Ｃ１７のアラルキル基、３〜１０員のヘテロシクリル基、またはアミノ基の保護基からなる群から独立に選択される）が含まれる。
【００４１】
本発明の化合物
本発明の化合物は一般式（Ｉ）で定義され、
Ｒ１−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２
（Ｉ）
それらの立体異性体、それらの混合物、および／またはそれらの化粧料もしくは医薬品として許容される塩であり；
ＡＡ１は−Ｈｉｓ−であり；
ＡＡ２は−Ｈｉｓ−、−Ｌｅｕ−および−Ｐｒｏ−からなる群から選択され；
ＡＡ３は−Ｌｅｕ−であり；
ＡＡ４は−Ａｒｇ−および−Ａｓｎ−からなる群から選択され；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはそれらの中から独立に、コード化アミノ酸および非コード化アミノ酸からなる群から選択され；
ｎ、ｍ、ｐおよびｑはそれらの中から独立に選択され、かつ０〜１の値を有し；
ｎ＋ｍ＋ｐ＋ｑは２以下であり；
Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換の非環式脂肪族基、置換または非置換のアリシクリル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のヘテロアリールアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のアラルキル基、およびＲ５−ＣＯ−（ここで、Ｒ５は、Ｈ、置換または非置換の非環式脂肪族基、置換または非置換のアリシクリル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のアラルキル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、および置換または非置換のヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される）からなる群から選択され；
Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、および−ＳＲ３（ここで、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、置換または非置換の非環式脂肪族基、置換または非置換のアリシクリル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のヘテロアリールアルキル基、置換または非置換のアリール基、および置換または非置換のアラルキル基からなる群から独立に選択される）からなる群から選択され；
但し、ＡＡ２が−Ｌｅｕ−、ＡＡ４が−Ａｓｎ−、Ｙが−Ｇｌｎ−であるとき、Ｚは−Ｌｅｕ−でなく、
かつＡＡ２が−Ｈｉｓ−、ＡＡ４が−Ａｒｇ−、ＹまたはＺが−Ｔｙｒ−であるとき、ｐ＋ｑは１でない
ことを特徴としている。
【００４２】
Ｒ１およびＲ２基は、それぞれペプチド配列のアミノ末端（Ｎ−末端）およびカルボキシ末端（Ｃ−末端）に結合している。
【００４３】
本発明の好ましい実施形態では、Ｒ１は、ＨまたはＲ５−ＣＯ−（ここで、Ｒ５は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ２４アルキル基、置換または非置換のＣ２〜Ｃ２４アルケニル基、置換または非置換のＣ２〜Ｃ２４アルキニル基、置換または非置換のＣ３〜Ｃ２４シクロアルキル基、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４のシクロアルケニル基、置換または非置換のＣ８〜Ｃ２４シクロアルキニル基、置換または非置換のＣ６〜Ｃ３０アリール基、置換または非置換のＣ７〜Ｃ２４アラルキル基、置換または非置換の環員数３〜１０個のヘテロサイキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）基、および置換または非置換の、炭素原子２〜２４個、炭素以外の原子１〜３個で、アルキル鎖が１〜６個の炭素原子からなるヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される）からなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブタノイル基、ヘキサノイル基、２−メチルヘキサノイル基、シクロヘキサンカルボキシル基、オクタノイル基、デカノイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、オレオイル基およびリノレオイル基から選択される。より一層好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、アセチル基、ラウロイル基、ミリストイル基またはパルミトイル基である。より一層好ましい実施形態では、Ｒ１はアセチル基またはパルミトイル基である。
【００４４】
他の好ましい実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３または−ＳＲ３（ここで、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ２４アルキル基、置換または非置換のＣ２〜Ｃ２４アルケニル基、置換または非置換のＣ２〜Ｃ２４アルキニル基、置換または非置換のＣ３〜Ｃ２４シクロアルキル基、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４シクロアルケニル基、置換または非置換のＣ８〜Ｃ２４シクロアルキニル基、置換または非置換のＣ６〜Ｃ３０アリール基、置換または非置換のＣ７〜Ｃ２４アラルキル基、置換または非置換の環員数３〜１０個のヘテロシクリル基、および置換または非置換の、炭素原子２〜２４個、炭素以外の原子１〜３個で、アルキル鎖が１〜６個の炭素原子であるヘテロアリールアルキル基からなる群から独立に選択される）である。任意選択により、Ｒ３およびＲ４は、飽和または不飽和の炭素−炭素結合により結合して、窒素原子を含む環を形成していてもよい。より好ましくは、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３である。より好ましくはＲ３およびＲ４は、Ｈ、メチル基、エチル基、ヘキシル基、ドデシル基またはヘキサデシル基からなる群から選択される。より一層好ましくは、Ｒ３はＨで、Ｒ４はＨ、メチル基、エチル基、ヘキシル基、ドデシル基またはヘキサデシル基からなる群から選択される。より一層好ましい実施形態では、Ｒ２は−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される。
【００４５】
本発明の他の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、アセチル基、ラウロイル基、ミリストイル基またはパルミトイル基からなる群から選択され、ＡＡ２は−Ｌ−Ｌｅｕ−であり、ＡＡ４は−Ｌ−Ａｒｇ−であり、かつＲ２は−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３（ここで、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、メチル基、エチル基、ヘキシル基、ドデシル基およびヘキサデシル基から独立に選択される）であり、好ましくは、Ｒ２は−ＯＨおよび−ＮＨ２である。より好ましくは、Ｒ１はアセチル基またはパルミトイル基であり、かつＲ２は−ＯＨである。より一層好ましくは、ｎ、ｍ、ｐおよびｑは０である。
【００４６】
本発明の他の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、アセチル基、ラウロイル基、ミリストイル基またはパルミトイル基からなる群から選択され、ＡＡ２は−Ｌ−Ｐｒｏ−であり、ＡＡ４は−Ｌ−Ａｒｇ−であり、かつＲ２は−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３（式中、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、メチル基、エチル基、ヘキシル基、ドデシル基およびヘキサデシル基から独立に選択される）であり、好ましくは、Ｒ２は−ＯＨまたは−ＮＨ２である。より好ましくは、Ｒ１はアセチル基またはパルミトイル基であり、かつＲ２は−ＯＨである。より一層好ましくは、ｎ、ｍ、ｐおよびｑは０である。
【００４７】
好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物は、
Ｐａｌｍ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２、
Ｐａｌｍ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＯＨ、
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＯＨ、
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ−（ＣＨ２）１５−ＣＨ３、
Ｐａｌｍ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＮＨ２、
Ｐａｌｍ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＯＨ、
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＯＨ、
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）１５−ＣＨ３、
Ｐａｌｍ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２、
Ｐａｌｍ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＯＨ、
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＯＨ、
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ−（ＣＨ２）１５−ＣＨ３、
Ｐａｌｍ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＮＨ２、
Ｐａｌｍ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＯＨ、
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＯＨ、
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）１５−ＣＨ３、
Ｐａｌｍ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２、
Ｐａｌｍ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＯＨ、
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＯＨ、
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ−（ＣＨ２）１５−ＣＨ３、
Ｐａｌｍ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＮＨ２、
Ｐａｌｍ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＯＨ、
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＯＨ、
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）１５−ＣＨ３、
Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＯＨ、
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−ＯＨ、
Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ａｌａ−ＯＨ、
それらの立体異性体、それらの混合物、および／またはそれらの化粧料もしくは医薬品として許容される塩からなる群から選択される。
【００４８】
本発明のペプチドは、立体異性体、または立体異性体の混合物として存在させることができ、例えば、それらを形成するアミノ酸はＬ型、Ｄ型構造を有することができ、あるいは、互いに独立してラセミ体であってもよい。したがって、不斉炭素の数、および、どのような異性体または異性体混合物が存在するかに応じて、異性体混合物だけでなく、ラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物、または純粋なジアステレオマーもしくはエナンチオマーも得ることができる。本発明のペプチドの好ましい構造は、純粋な異性体、すなわちエナンチオマーまたはジアステレオマーである。
【００４９】
例えば、ＡＡ１が−Ｈｉｓ−であり得るとされたとき、ＡＡ１は−Ｌ−Ｈｉｓ−、−Ｄ−Ｈｉｓ−、または両者の混合物、ラセミ体もしくは非ラセミ体から選択されると理解される。同様に、ＡＡ２が−Ｌｅｕ−であり得ると言われたとき、それは−Ｌ−Ｌｅｕ−、−Ｄ−Ｌｅｕ−、または両者の混合物、ラセミ体もしくは非ラセミ体とすることができると理解される。本明細書に記載の製造方法を使用すれば、当業者であれば、適切な立体構造を有するアミノ酸を選択することにより、当業者は本発明のペプチドの各立体異性体を得ることができる。
【００５０】
本発明の文脈では、用語「非コード化アミノ酸」は、遺伝子コードによってコードされていない天然または非天然の、限定はされないが、例えば、シトルリン、オルニチン、サルコシン、デスモシン、ノルバリン、４−アミノ酪酸、２−アミノ酪酸、２−アミノイソ酪酸、６−アミノヘキサン酸、１−ナフチルアラニン、２−ナフチルアラニン、２−アミノ安息香酸、４−アミノ安息香酸、４−クロロフェニルアラニン、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノ酪酸、サイクロセリン、カルニチン、シスチン、ペニシラミン、ピログルタミン酸、チエニルアラニン、ヒドロキシプロリン、アロイソロイシン、アロトレオニン、イソニペコチン酸、イソセリン、フェニルグリシン、アスタチン、β−アラニン、ノルロイシン、Ｎ−メチルアミノ酸、β−アミノ酸、またはγ−アミノ酸、およびこれらの誘導体などのアミノ酸に関する。非天然のアミノ酸のリストは、Ｄ．Ｃ．ＲｏｂｅｒｔｓおよびＦ．Ｖｅｌｌａｃｃｉｏの論文「Ｕｎｕｓｕａｌ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ ｉｎ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、第５巻（１９８３）第ＶＩ章、Ｇｒｏｓｓ Ｅ．およびＭｅｉｅｎｈｏｆｅｒ Ｊ．編、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＵＳＡ、または、ＰｏｌｙＰｅｐｔｉｄｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｃｈｉｒｏｔｅｃｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、またはＲＳＰ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ Ａｎａｌｏｇｕｅｓなどの、この分野を専門としている会社の商品カタログに見出すことができる。
【００５１】
本発明の文脈では、ｎ、ｍ、ｐ、またはｑが０とは異なるとき、Ｗ、Ｘ、Ｙおよび／またはＺは、本発明のペプチドの活性を困難なものにするのではなく、熱ショックタンパク質合成の促進に寄与するか、またはそうした効果を全く示さないかのいずれかであることが明確に理解される。
【００５２】
本発明の文脈においては、本発明により、化粧料もしくは医薬品として許容されるペプチドの塩もまた提供される。用語「化粧料もしくは医薬品として許容される塩」とは、動物、より具体的にはヒトへの使用が認められる塩を意味し、限定はされないが、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、マンガン、銅、亜鉛またはアルミニウムの無機物であれ、限定はされないが、例えば、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、アルギニン、リシン、ヒスチジンまたはピペラジンなどの有機物であれ、塩基添加塩を生成するために使用される塩、または、限定はされないが、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、アスパラギンサン酸塩、グルタミン酸塩、コハク酸塩、オレイン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩またはグルコン酸塩の有機物であれ、限定はされないが、例えば、塩化物、硫酸塩、ホウ酸塩または炭酸塩の無機物であれ、酸添加塩を形成するために使用される塩が含まれる。化粧料および医薬品として許容されるものであれば、塩の性質は重要ではない。化粧料および医薬品として許容される本発明のペプチドの塩は、先行技術［Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．、Ｂｉｇｈｌｅｙ Ｌ．Ｄ．およびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ Ｄ．Ｃ．（１９７７）「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６：１−１９］でよく知られている従来の方法により得ることができる。
【００５３】
本発明の１つの態様は、皮膚、粘膜および／または毛髪の治療および／またはケアのための、本発明で記載されているような、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧品もしくは医薬品として許容されるその塩に関する。
【００５４】
他のある特定の態様では、本発明は、Ｈｓｐタンパク質の合成、具体的には、分子量が２０ｋＤａ〜１１０ｋＤａのＨｓｐファミリーのタンパク質、より具体的には、分子量が４０ｋＤａ〜１００ｋＤａの、より一層具体的には分子量が６０ｋＤａ〜８０ｋＤａのＨｓｐタンパク質の、そして特には分子量が７０ｋＤａのＨｓｐ、すなわちＨｓｐ７０の合成を促進することにより改善または予防できる、状態、障害および／または疾患の治療および／またはケアのための、本発明で記載しているような、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩に関する。
【００５５】
好ましい実施形態では、熱ショックタンパク質の合成を促進することにより改善または予防できる状態、障害および／または疾患は、表皮水疱症、および脱毛症、例えば、癌の化学療法により引き起こされる脱毛症からなる群から選択される。
【００５６】
他のある特定の態様では、本発明は、ＵＶ線、熱ストレス、酸化ストレス、浸透圧ショック、炎症、低酸素、汚染物質への暴露、栄養失調、および水分の補給不足によって誘発される細胞の損傷を低減、遅延および／または予防する、皮膚、粘膜および／または毛髪の治療および／またはケアのための、本発明で記載しているような、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩に関する。
【００５７】
他の態様では、本発明は、老化および／または光老化の兆候を低減および／または予防する、皮膚、粘膜および／または毛髪の治療および／またはケアのための、本発明で記載しているような、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩に関する。
【００５８】
他の態様では、本発明は、創傷、好ましくは糖尿病により引き起こされた創傷の治癒および／または再上皮化を促進する、皮膚および／または粘膜の治療および／またはケアのための、本発明で記載しているような、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩に関する。
【００５９】
他のある特定の態様では、本発明は、脱毛を遅延および／または防止、あるいは毛髪の成長を誘導する、皮膚、および／または毛髪の治療および／またはケアのための、本発明で記載しているような、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩に関する。
【００６０】
製造方法
本発明のペプチド、それらの立体異性体、またはそれらの化粧料もしくは医薬品として許容される塩の合成は、ペプチド固相合成法［Ｓｔｅｗａｒｔ Ｊ．Ｍ．およびＹｏｕｎｇ Ｊ．Ｄ．（１９８４）「Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ」、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ；Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ Ｍ．およびＢｏｄａｎｚｓｋｙ Ａ．（１９８４）「Ｔｈｅ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ Ｃｏｒｋ；Ｌｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｐ．、Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ Ｆ．およびＧｉｒａｌｔ Ｅ．（１９９７）「Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」、ＣＲＣ、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、ＦＬ、ＵＳＡ］、溶液合成法、固相合成法と溶液合成法の組み合わせ、または酵素合成法［Ｋｕｌｌｍａｎｎ Ｗ．（１９８０）「Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ ａｓ ｃａｔａｌｙｓｔｓ ｆｏｒ ｅｎｚｙｍｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ ｏｆ ｏｐｉｏｉｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２５５：８２３４−８２３８］などの、先行技術で知られている従来の方法によって行うことができる。ペプチドはまた、所望の配列を生成するために遺伝子操作を行った、または行っていない細菌株の醗酵により、動物または植物由来、好ましくは植物由来のタンパク質の制御された加水分解を行って、少なくとも所望の配列を含むペプチドフラグメントを放出させることにより得ることもできる。
【００６１】
例えば、本発明の式（Ｉ）で表されるペプチドを得る方法は、
− Ｎ−末端が保護され、Ｃ−末端がフリーなアミノ酸を、Ｎ−末端がフリーで、Ｃ−末端が保護されるか、または固体支持体に結合されたアミノ酸にカップリングさせる工程；
− Ｎ−末端の保護基を除去する工程；
− 所望のペプチド配列が得られるまで、一連のカップリングとＮ−末端の保護基の除去を繰り返す工程；
− Ｃ−末端の保護基を除去するか、または固体支持体から切断する工程
を含む。
【００６２】
好ましくは、Ｃ−末端を固体支持体に結合し、プロセスは、固相で行い、したがって、Ｎ−末端が保護されＣ−末端がフリーなアミノ酸の、Ｎ−末端がフリーでＣ−末端がポリマー支持体に結合したアミノ酸へのカップリング；Ｎ−末端の保護基の除去；および、この手順の、所望の長さのペプチドを得るのに必要な回数の繰り返しを含み、そして最後に元のポリマー支持体から合成したペプチドの切り出しを行う。
【００６３】
アミノ酸の側鎖の官能基は、合成の間、一時的または恒久的保護基で適切に保護し、そして、ポリマー支持体からペプチドを切断するプロセスと同時に、または直交的に保護を解除することができる。
【００６４】
あるいは、固相合成は、ポリマー支持体、またはポリマー支持体に予め結合させたペプチドまたはアミノ酸に、ペプチドをカップリングさせる収束法により行うことができる。収束合成法は当業者には広く知られており、Ｌｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｐ．、Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ Ｆ．およびＧｉｒａｌｔ Ｅ．、「Ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（１９９３）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４９：１１０６５−１１１３３に記載されている。
【００６５】
この方法は、先行技術で知られている標準のプロセスおよび条件を使用して、Ｎ−末端および／またはＣ−末端の脱保護、および／またはポリマー支持体からのペプチドの切断を異なる順序で行う追加工程を含むことができる。これら末端の官能基は、その後、修飾することができる。このＮ−末端および／またはＣ−末端の任意選択の修飾は、ポリマー支持体に結合した式（Ｉ）で表されるペプチドについて、またはそのペプチドがポリマー支持体から切断された時点で行うことができる。
【００６６】
任意選択で、Ｒ１は、適当な塩基および溶媒の存在下、求核置換反応により、本発明のペプチドのＮ−末端に化合物Ｒ１−Ｊ（ここで、Ｒ１は上記のとおりであり、Ｊは、限定はされないが、例えば、トシル基、メシル基およびハロゲン基などの離脱基である）を反応させることによって導入してもよい。この反応では、Ｎ−Ｃ結合の形成に関与しない官能基を有するフラグメントは、一時的または恒久的な保護基で保護することが適切である。
【００６７】
任意選択により、および／または追加的に、適当な溶媒と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）もしくはトリエチルアミンなどの塩基、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）もしくは１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）などの添加剤、およびカルボジイミド、ウロニウム塩、ホスホニウム塩もしくはアミジニウム塩などの脱水剤の存在下に、化合物ＨＲ２（ここで、Ｒ２は−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４または−ＳＲ３である）と、Ｒ２が−ＯＨである式（Ｉ）で表されるペプチドに対応する相補的フラグメントと反応させることにより、あるいは、例えば塩化チオニルを用いてハロゲン化アシルを予め生成しておくことによって、Ｒ２基を導入することができ、これにより一般式（Ｉ）で表される発明のペプチドを得ることができる。この場合、Ｎ−Ｃ結合の形成に関与しない官能基を有するフラグメントは、一時的または恒久的な保護基で保護することが適切であり、あるいは、ポリマー支持体からのペプチドの切断プロセスと同時に取り込むことによって、他のＲ２ラジカルを導入してもよい。
【００６８】
当業者であれば、Ｃ−末端およびＮ−末端の脱保護／切断工程と、その後のそれらの誘導体化は、先行技術［Ｓｍｉｔｈ Ｍ． Ｂ．およびＭａｒｃｈ Ｊ．（１９９９）「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、第５版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、２００１］で知られているプロセスにしたがい、異なる順序で行い得ることは容易に理解するであろう。
【００６９】
用語「保護基」は、有機官能基をブロックし、かつ制御された条件で除去することができる基に関する。保護基、それらの相対的反応性、およびそれらが不活性でいる条件は、当業者に知られている。
【００７０】
アミノ基に対する代表的な保護基の例としては、酢酸アミド、安息香酸アミド、ピバル酸アミドなどのアミド；ベンジルオキシカルボニル（ＣｂｚまたはＺ）、２−クロロベンジル（ＣｌＺ）、パラ−ニトロベンジルオキシカルボニル（ｐＮＺ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）またはアリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、トリチル（Ｔｒｔ）、メトキシトリチル（Ｍｔｔ）、２，４−ジニトロフェニル（Ｄｎｐ）、Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘクス−１−イリデン）エチル（Ｄｄｅ）、１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−シクロヘキシリデン）−３−メチルブチル（ｉｖＤｄｅ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエトキシカルボニル（Ａｄｐｏｃ）などのカルバメートがあり、好ましくはＢｏｃまたはＦｍｏｃである。
【００７１】
カルボキシル基に対する代表的な保護基の例としては、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｔＢｕ）、アリルエステル（Ａｌｌ）、トリフェニルメチルエステル（トリチルエステル、Ｔｒｔ）、シクロヘキシルエステル（ｃＨｘ）、ベンジルエステル（Ｂｚｌ）、オルト−ニトロベンジルエステル、パラ−ニトロベンジルエステル、パラ−メトキシベンジルエステル、トリメチルシリルエチルエステル、２−フェニルイソプロピルエステル、フルオレニルメチルエステル（Ｆｍ）、４−（Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メチルブチル］アミノ）ベンジルエステル（Ｄｍａｂ）などのエステルがあり、本発明の好ましい保護基は、Ａｌｌ、ｔＢｕ、ｃＨｘ、ＢｚｌおよびＴｒｔエステルである。
【００７２】
三価のアミノ酸の側鎖は、合成プロセスの間、Ｎ−末端およびＣ−末端の保護基と直交する一時的または恒久的な保護基により保護することができる。
【００７３】
アルギニン側鎖のグアニジン基は、ニトロ基、アリロキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、パラ−トルエンスルホニル（ｔｏｓｙｌ、Ｔｏｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル（Ｐｍｃ）、２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル（Ｐｂｆ）または４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル（Ｍｔｒ）などで保護することができ、ヒスチジン側鎖のイミダゾリル基は、トシル基（Ｔｏｓ）、ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、トリチル基（Ｔｒｔ）、メトキシトリチル基（Ｍｔｔ）または２，４−ジニトロフェニル基（Ｄｎｐ）などで保護することができ、アスパラギン側鎖のアミド基は、トリチル基（Ｔｒｔ）またはキサンチル基（Ｘａｎ）で保護することができるが、あるいは無保護でも使用される。
【００７４】
好ましい実施形態では、保護基に関して使用する戦略は、アミノ基はＢｏｃで保護し、カルボキシル基はＢｚｌ、ｃＨｘまたはＡｌｌエステルで保護し、アルギニン側鎖はＭｔｒまたはＴｏｓで保護し、アスパラギン側鎖は無保護で使用し、ヒスチジン側鎖はＴｏｓまたはＤｎｐで保護する戦略である。
【００７５】
他の好ましい実施形態では、保護基に関して使用する戦略は、アミノ基はＦｍｏｃで保護し、カルボキシル基はｔＢｕ、ＡｌｌまたはＴｒｔエステルで保護し、アルギニン側鎖はＰｍｃまたはＰｂｆで保護し、アスパラギン側鎖はＴｒｔで、ヒスチジン側鎖はＴｒｔまたはＭｔｔで保護する戦略である。
【００７６】
これらおよび他の追加の保護基、それらの導入および除去の例は、文献［Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ．（１９９９）「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ａｔｈｅｒｔｏｎ Ｂ．およびＳｈｅｐｐａｒｄ Ｒ．Ｃ．（１９８９）「Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ： Ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ」、ＩＲＬ Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ］に見出すことができる。用語「保護基」はまた、固相合成法で使用するポリマー支持体も含む。
【００７７】
合成の全体または１部が固相上で行われるとき、本発明のプロセスで使用可能な固体支持体は、ポリスチレン支持体、ポリスチレンにグラフトしたポリエチレングリコールなど、例えば、限定はされないが、ｐ−メチルベンズヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）樹脂［Ｍａｔｓｕｅｄａ Ｇ．Ｒ．およびＳｔｅｗａｒｔ Ｊ．Ｍ．（１９８１）「Ａ ｐ−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｈｙｄｒｙｌａｍｉｎｅ ｒｅｓｉｎ ｆｏｒ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅ ａｍｉｄｅｓ」、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、２：４５−５０］、２−クロロトリチル樹脂［Ｂａｒｌｏｓ Ｋ．、Ｇａｔｏｓ Ｄ．、Ｋａｌｌｉｔｓｉｓ Ｊ．、Ｐａｐａｐｈｏｔｉｕ Ｇ．、Ｓｏｔｉｒｉｕ Ｐ．、Ｗｅｎｑｉｎｇ Ｙ．およびＳｃｈａｅｆｅｒ Ｗ．（１９８９）「Ｄａｒｓｔｅｌｌｕｎｇ ｇｅｓｃｈｕｅｔｚｔｅｒ Ｐｅｐｔｉｄ−Ｆｒａｇｍｅｎｔｅ ｕｎｔｅｒ Ｅｉｎｓａｔｚ ｓｕｂｓｔｉｔｕｉｅｒｔｅｒ Ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ−Ｈａｒｚｅ」、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、３０：３９４３−３９４６；Ｂａｒｌｏｓ Ｋ．、Ｇａｔｏｓ Ｄ．、Ｋａｐｏｌｏｓ Ｓ．、Ｐａｐａｐｈｏｔｉｕ Ｇ．、Ｓｃｈａｅｆｅｒ Ｗ．およびＷｅｎｑｉｎｇ Ｙ．（１９８９）「Ｖｅｒｅｓｔｅｒｕｎｇ ｖｏｎ ｐａｒｔｉｅｌｌ ｇｅｓｃｈｕｅｔｚｔｅｎ Ｐｅｐｔｉｄ−Ｆｒａｇｍｅｎｔｅｎ ｍｉｔ Ｈａｒｚｅｎ． Ｅｉｎｓａｔｚ ｖｏｎ ２−Ｃｈｌｏｒｏｔｒｉｔｙｌｃｈｌｏｒｉｄ ｚｕｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｅ ｖｏｎ Ｌｅｕ１ −Ｇａｓｔｒｉｎ Ｉ」、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、３０：３９４７−３９５１］、ＴｅｎｔａＧｅｌ（登録商標）樹脂（Ｒａｐｐ Ｐｏｌｙｍｅｒｅ ＧｍｂＨ）、ＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ（登録商標）樹脂（Ｍａｔｒｉｘ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ，Ｉｎｃ）などを含むことができる。これらは、脱保護とポリマー支持体からのペプチドの切断を同時に行えるようにする、５−（４−アミノメチル−３，５−ジメトキシフェノキシ）吉草酸（ＰＡＬ）［Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ Ｆ．、Ｋｎｅｉｂ−Ｃｏｒｄｏｎｉｅｒ Ｎ．、Ｂｉａｎｃａｌａｎａ Ｓ．、Ｇｅｒａ Ｌ．、Ｍａｓａｄａ Ｒ．Ｉ．、Ｈｕｄｓｏｎ Ｄ．およびＢａｒａｎｙ Ｇ．（１９９０）「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ５−（４−（９−ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ ｐｈｅｎｏｘｙ）ｖａｌｅｒｉｃ ａｃｉｄ（ＰＡＬ） ｈａｎｄｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａｌ ｐｅｐｔｉｄｅ ａｍｉｄｅｓ ｕｎｄｅｒ ｍｉｌｄ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５５：３７３０−３７４３］、２−（ＡＭ）［Ｒｉｎｋ Ｈ．（１９８７）「Ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｆｒａｇｍｅｎｔｓ ｕｓｉｎｇ ａ ｔｒｉａｌｋｏｘｙ−ｄｉｐｈｅｎｙｌ−ｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ ｒｅｓｉｎ」、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、２８：３７８７−３７９０］、Ｗａｎｇ［Ｗａｎｇ Ｓ．Ｓ．（１９７３）「ｐ−Ａｌｋｏｘｙｂｅｎｚｙｌ Ａｌｃｏｈｏｌ Ｒｅｓｉｎ ａｎｄ ｐ−Ａｌｋｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｈｙｄｒａｚｉｄｅ Ｒｅｓｉｎ ｆｏｒ Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｆｒａｇｍｅｎｔｓ」、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９５：１３２８−１３３３］などの不安定なリンカーを含んでもよく、含まなくてもよい。
【００７８】
化粧料または医薬品組成物
これに関して、本発明の他の態様は、少なくとも１種の化粧料もしくは医薬品として許容されるアジュバントを併用する、少なくとも、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物および／もしくは化粧料、または医薬品として受容されるその塩を含む化粧料または医薬品組成物である。これらの組成物は当業者に知られている従来の手段により調製することができる［「Ｈａｒｒｙ’ｓ Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ」、第８版（２０００）、Ｒｉｅｇｅｒ Ｍ．Ｍ．編、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｕｂ．、ＮＹ、ＵＳ；「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、第２０版（２００３）、Ｇｅｎａｒｏ Ａ．Ｒ．編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＵＳ］。
【００７９】
本発明のペプチドは、それらの配列の性質、またはＮ−末端および／もしくはＣ−末端に加え得る修飾に応じて、水に対する溶解度が異なる。したがって、本発明のペプチドは、水溶液により組成物に包含させることができ、水に不溶なものは、化粧料もしくは医薬品として許容される従来の溶媒、限定はされないが、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、プロピレン、グリコール、グリセリン、ブチレングリコールもしくはポリエチレングリコール、またはこれらの任意の組み合わせに溶解させることができる。
【００８０】
投与すべき本発明のペプチドの化粧料もしくは医薬品としての有効量、およびその用量は、年齢、患者の症状、治療、ケアおよび／または予防すべき状態、障害および／または疾患の性質または重篤度、投与の経路および頻度、ならびに使用するペプチドの特定の性質などの多くの因子に依存する。
【００８１】
「化粧料および医薬品としての有効量」とは、無毒であるが、所望の効果を得ることができるだけの本発明のペプチドまたはペプチド類の量を意味するものであると理解される。本発明のペプチドは、本発明の化粧料または医薬品組成物に、化粧料もしくは医薬品として所望の効果が得られる有効な濃度、好ましい形態では、組成物の全重量に対して、０．０００００００１％（重量で）〜２０％（重量で）、好ましくは０．０００００１％（重量で）〜２０％（重量で）、より好ましくは０．０００１％（重量で）〜１０％（重量で）、より一層好ましくは０．０００１％（重量で）〜５％（重量で）で配合される。
【００８２】
本発明のペプチドはまた、化粧料もしくは医薬品の送達システムおよび／または徐放システムに組み込むことができる。
【００８３】
用語「送達システム」は、本発明のペプチドが共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤または担体に関する。これらの化粧料もしくは医薬品の担体は、水、オイルまたは界面活性剤などの液体であってよく、限定はされないが、ピーナッツオイル、大豆油、鉱油、ゴマ油、ヒマシ油、ポリソルベート、ソルビタンエステル、エーテル硫酸塩、硫酸塩、ベタイン、グリコシド、マルトシド、脂肪族アルコール、ノノキシノール、ポリキサマ、ポリオキシエチレン、ポリエチレングリコール、デキストロース、グリセロール、ジギトニンなどの、石油、動物、野菜または合成由来のものが挙げられる。Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」には、希釈剤、アジュバントまたは賦形剤が、適切な担体として記載されている。
【００８４】
用語「徐放」は、化合物を一定期間徐々に、必須ではないが、好ましくは、一定期間、比較的一定の化合物放出レベルで放出する、化合物送達システムに関する従来の意味で使用される。
【００８５】
送達システムまたは徐放システムの例としては、リポソーム、混合リポソーム、オレオソーム、ニオソーム、エトソーム、ミリ粒子、マイクロ粒子、ナノ粒子および固体脂質ナノ粒子、ナノ構造脂質担体、スポンジ、シクロデキストリン、ベシクル、ミセル、界面活性剤の混合ミセル、界面活性剤−リン脂質混合ミセル、ミリスフィア、マイクロスフィアおよびナノスフィア、リポスフィア、ミリカプセル、マイクロカプセルおよびナノカプセル、ならびにマイクロエマルションおよびナノエマルションがあり、これらは活性の原則であるより深くまでの浸透を達成し、かつ／または、薬物動態学および薬力学的特性を改善するために加えることができる。好ましい送達または徐放システムは、リポソーム、界面活性剤−リン脂質混合ミセルおよびマイクロエマルションであり、より好ましくは逆ミセルの内部構造を有する油中水型マイクロエマルションである。
【００８６】
徐放システムは、先行技術で知られた方法により調製することができ、それらを含有する組成物は、例えば、接着性パッチ、非接着性パッチ、閉塞パッチ、マイクロエレクトリックパッチなどの局所もしくは経皮的投与により、または、限定はされないが、例えば、鼻、直腸もしくは皮下への埋め込みもしくは注入、または特定の身体部位への直接的な埋め込みもしくは注入など、経口的または非経口的な全身投与により、投与することができ、そして、好ましくは、比較的一定量の本発明のペプチドを放出すべきである。徐放システムに含有されるペプチドの量は、例えば、組成物を投与する部位、本発明のペプチドの放出動態および放出持続時間、治療および／またはケアする状態、障害および／または疾患の性質などに依存するであろう。
【００８７】
本発明のペプチドはまた、限定はされないが、例えば、タルク、ベントナイト、シリカ、デンプンまたはマルトデキストリンなどの、固体有機ポリマーまたは固体無機物支持体に吸着させることができる。
【００８８】
本発明のペプチドを含有する組成物はまた、皮膚に直接接触する布、不織布および医療器具に包含させ、体内の水分、皮膚のｐＨもしくは体温による布、不織布および医療器具との結合システムの分解、または、それらと身体との摩擦により、本発明のペプチドを放出させることができる。さらに、布および不織布は、身体に直接触れる衣服を作るために使用することができる。本発明のペプチドを含有する布、不織布および医療器具は、好ましくは、Ｈｓｐ合成を促進することによって改善または予防できる状態、障害および／または疾患の治療および／またはケアに使用される。
【００８９】
布、不織布、衣服、医療器具、および、上述した送達システムおよび／または徐放システムが含まれる、ペプチドのそれらへの固定化手段は、文献の中に見出すことができ、先行技術で知られている［Ｓｃｈａａｂ Ｃ．Ｋ．（１９８６）「Ｉｍｐｒｅｇｎａｔｉｎｇ Ｆａｂｒｉｃｓ Ｗｉｔｈ Ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ」、ＨＡＰＰＩ、Ｍａｙ、１９８６；Ｎｅｌｓｏｎ Ｇ．（２００２）「Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｅｘｔｉｌｅｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、２４２：５５ ６２；「Ｂｉｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｔｅｘｔｉｌｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｓｋｉｎ」（２００６）、Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｂｌ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、第３３巻、Ｈｉｐｌｅｒ Ｕ．Ｃ．およびＥｌｓｎｅｒ Ｐ．編、Ｓ．Ｋａｒｇｅｒ ＡＧ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ；Ｍａｌｃｏｍ Ｒ．Ｋ．、ＭｃＣｕｌｌａｇｈ Ｓ．Ｄ．、Ｗｏｏｌｆｓｏｎ Ａ．Ｄ．、Ｇｏｒｍａｎ Ｓ．Ｐ．、Ｊｏｎｅｓ Ｄ．Ｓ．およびＣｕｄｄｙ Ｊ．（２００４）「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ａ ｍｏｄｅｌ ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ｄｒｕｇ ｆｒｏｍ ａ ｎｏｖｅｌ ｓｅｌｆ ｌｕｂｒｉｃａｔｉｎｇ ｓｉｌｉｃｏｎｅ ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ」、Ｊ．Ｃｏｎｔ．Ｒｅｌｅａｓｅ、９７：３１３−３２０］。好ましい布、不織布、衣服および医療器具は、包帯、ガーゼ、Ｔシャツ、靴下、タイツ、下着、ガードル、手袋、おしめ、生理用ナプキン、手当用品、ベッドカバー、拭き取り布、接着性パッチ、非接着性パッチ、閉塞パッチ、マイクロエレクトリックパッチおよび／またはフェイスマスクである。
【００９０】
本発明のペプチド、それらの立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるそれらの塩を含む化粧料または医薬品組成物は、種々のタイプの局所または経皮的投与組成物において使用することができ、任意選択で、所望の適用形態に形成するのに必要な、化粧料もしくは医薬品として許容される賦形剤を含む［Ｆａｕｌｉ ｉ Ｔｒｉｌｌｏ Ｃ．（１９９３）「Ｔｒａｔａｄｏ ｄｅ Ｆａｒｍａｃｉａ Ｇａｌｅｎｉｃａ」、Ｌｕｚａｎ ５、Ｓ．Ａ．、Ｅｄｉｃｉｏｎｅｓ、Ｍａｄｒｉｄ］。
【００９１】
局所または経皮的投与組成物は、限定はされないが、クリーム、限定はされないが、水中油型および／または水中シリコーン型エマルション、油中水型および／またはシリコーン中水型エマルション、水／油／水型または水／シリコーン／水型エマルション、油／水／油型またはシリコーン／水／シリコーン型エマルションなどの多相エマルション、無水組成物、水性分散体、オイル、ミルク、バルサム、フォーム、ローション、ゲル、クリームゲル、含水アルコール溶液、含水グリコール溶液、ヒドロゲル、リニメント剤、美容液、ソープ、シャンプー、コンディショナー、セラム（ｓｅｒｕｍ）、ポリサッカライドフィルム、軟膏、ムース、ポマード、パウダー、バー、ペンシル、およびスプレーまたはエアロゾル（スプレー）などの固体、液体または半固体の形態（塗布したままの形態や洗い流せる形態を含む）に製造することができる。これらの局所または経皮的投与剤形は、当業者に知られている手法を使用して、限定はされないが、包帯、ガーゼ、Ｔシャツ、靴下、タイツ、下着、ガードル、手袋、おしめ、生理用ナプキン、手当用品、ベッドカバー、拭き取り布、接着性パッチ、非接着性パッチ、閉塞パッチ、マイクロエレクトリックパッチまたはフェイスマスクなどの種々のタイプの固体アクセサリーに組み込むことができ、あるいはそれらは、リキッドファンデーションおよびコンパクトファンデーションなどのメーキャップファンデーション、メーキャップ除去ローション、メーキャップ除去ミルク、目の下用コンシーラー、アイシャドー、リップスティック、リッププロテクター、リップグロスおよびパウダーなどの種々のメーキャップ製品に組み込むことができる。
【００９２】
本発明の化粧料および医薬品組成物は、本発明のペプチドの経皮吸収を増加させる薬剤、限定はされないが、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、界面活性剤、アゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）、アルコール、尿素、エトキシジグリコール、アセトン、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどの、本発明のペプチドの経皮吸収を増加させる薬剤を含有してもよい。さらに、本発明の化粧料または医薬品組成物は、本発明のペプチドがより深く浸透するように、イオン泳動、ソノフォレーシス、エレクトロポレーション、マイクロエレクトリックパッチ、機械的圧力、浸透圧勾配、密封治療、マイクロインジェクション、または酸素圧力による注入などの圧力による無針注入、あるいはこれらの任意の組み合わせにより、治療する局所領域に適用することができる。適用領域は、治療および／またはケアする状態、障害および／または疾患の性質により決められるであろう。
【００９３】
さらに、本発明のペプチド、それらの立体異性体、それらの化粧料もしくは医薬品として許容される塩を含有する化粧料組成物は、種々の経口投与用剤形で、好ましくは、限定はされないが、例えば、ゼラチンカプセル、軟カプセル、硬カプセルなどのカプセル、糖衣錠などの錠剤、粉末、顆粒、チューイングガム、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、ポリサッカライドフィルム、ゼリーまたはゼラチン、当業者に知られている他の任意の形態などの、経口化粧料および医薬品の形態で使用することができる。特に、本発明のペプチドは、限定はされないが、例えば、ダイエットバー、またはコンパクトもしくは非コンパクトパウダーなどの、任意の形態の機能食品または強化食品に組み込むことができる。これらのパウダーは、水、ジュース、ソーダ、乳製品、大豆誘導物に溶解させたり、あるいはダイエットバーに含有させたりすることができる。経口組成物または食品補助栄養剤用には、本発明のペプチドは、限定はされないが、食品産業で通常使用されている脂肪成分、水性成分、湿潤剤、保存料、質感付与剤、フレーバー、香料、酸化防止剤および着色料などの、一般的な賦形剤およびアジュバントと共に処方することができる。
【００９４】
本発明のペプチド、それらの立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるそれらの塩を含有する化粧料または医薬品組成物はまた、局所的または経皮的経路のほかにも、例えば経口または非経口的経路のような他の適当な経路でも投与することができ、その場合、所望の投与形態の製剤に必要な医薬品として許容される賦形剤を含むであろう。本発明の文脈では、用語「非経口的」は、鼻、耳、目、直腸、尿道、膣、皮下、皮内、静脈内などの血管内注射、筋肉内、眼内、硝子体内、角膜内、髄腔内、脊髄内、頭蓋内、子宮内、脳内、髄膜内、関節内、肝臓内、胸腔内、気管内、髄腔内および腹腔内、ならびに他の類似の注射または注入手法を含む。活性成分投与の種々の製剤形態、およびそれらを得るために必要な賦形剤についてのレビューは、例えば、「Ｔｒａｔａｄｏ ｄｅ Ｆａｒｍａｃｉａ Ｇａｌｅｎｉｃａ」、Ｃ． Ｆａｕｌｉ ｉ Ｔｒｉｌｌｏ、１９９３、Ｌｕｚａｎ ５、Ｓ．Ａ．Ｅｄｉｃｉｏｎｅｓ、Ｍａｄｒｉｄ」に見出すことができる。
【００９５】
本発明に記載の化粧料または医薬品組成物が含有する、化粧料もしくは医薬品として許容されるアジュバントには、組成物の他の成分、特に本発明の組成物に含まれる一般式（Ｉ）で表されるペプチドと物理的および化学的相溶性を有するものであれば、皮膚、粘膜および／または毛髪の治療および／またはケアのための組成物に一般に使用されている成分、限定はされないが、例えば、熱ショックタンパク質、他の熱ショックタンパク質合成促進剤、アセチルコリン受容体凝集阻害剤、筋収縮抑制剤、抗コリン薬、エラスターゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メラニン合成促進または阻害剤、美白または脱色剤、プロピグメント剤、セルフタンニング剤、老化防止剤、ＮＯ合成酵素阻害剤、５α−還元酵素阻害剤、リシル−および／またはプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、抗酸化剤、フリーラジカル捕捉剤および／または抗大気汚染薬、活性カルボニル種捕捉剤、抗糖化剤、抗ヒスタミン剤、抗ウイルス剤、駆虫剤、乳化剤、軟化薬、有機溶剤、液体推進剤、保湿剤などのスキンコンディショナー、湿分を保持する物質、アルファヒドロキシ酸、ベータヒドロキシ酸、モイスチャライザー、表皮加水分解酵素、ビタミン、アミノ酸、タンパク質、顔料または着色剤、染料、ゲル化ポリマー、増粘剤、界面活性剤、軟化剤、抗シワ剤、目の下のたるみを低減または治療することができる薬剤、剥離剤、抗微生物薬、抗真菌剤、静真菌剤、殺菌剤、静菌剤、例えばコラーゲン合成促進剤、エラスチン合成促進剤、デコリン合成促進剤、ラミニン合成促進剤、デフェンシン合成促進剤、アクアポリン合成促進剤、ヒアルロン酸合成促進剤、フィブロネクチン合成促進剤、サーチュイン合成促進剤、脂質および角質層成分（セラミド、脂肪酸など）合成促進剤、コラーゲンの分解を抑制する薬剤、エラスチンの分解を抑制する他の薬剤、カテプシンＧなどのセリンプロテアーゼを抑制する薬剤、フィブロブラストの増殖を促進する薬剤、角化細胞の増殖を促進する薬剤、脂肪細胞の増殖を促進する薬剤、メラニン形成細胞の増殖を促進する薬剤、角化細胞の分化を促進する薬剤、脂肪細胞の分化を促進する薬剤などの真皮または表皮高分子の合成を促進し、かつ／またはそれらの分解を抑制または防止することができる薬剤、アセチルコリンエステラーゼを阻害する薬剤、皮膚弛緩薬、グリコサミノグリカン合成促進剤、抗角質増殖剤、抗ニキビ薬、抗乾癬薬、ＤＮＡ修復薬、ＤＮＡ保護薬、安定剤、抗かゆみ薬、敏感肌の治療および／またはケア用薬剤、保形剤、抗ストレッチマーク剤、結合剤、皮脂産生調節薬、脂肪分解薬または脂肪分解促進剤、抗セルライト薬、制汗剤、治癒促進剤、コアジュバント治癒薬、再上皮化促進剤、コアジュバント再上皮化薬、サイトカイン成長因子、鎮静剤、抗炎症および／または鎮痛剤、麻酔薬、毛細管循環および／または微小循環に作用する薬剤、血管形成促進剤、血管透過を抑制する薬剤、ベノトニック剤（ｖｅｎｏｔｏｎｉｃ ａｇｅｎｔ）、細胞代謝に作用する薬剤、真皮−表皮結合を改善する薬剤、毛髪成長を誘導する薬剤、毛髪成長阻害または抑制剤、脱毛抑制剤、保存料、香料、キレート剤、植物抽出物、エッセンシャルオイル、海洋生物抽出物、バイオ醗酵プロセスから得られる薬剤、無機塩、細胞抽出物、および日焼け止め（紫外線Ａおよび／またはＢに対して活性な有機または無機光保護剤）がさらに含まれる。これらの追加成分は、また、本発明のペプチドの恩恵を容認されないほどに変えるものであってはならない。これらの追加成分は、合成物であっても、野菜抽出物などの天然物であってもよく、また、バイオテクノロジープロセス、または合成プロセスとバイオテクノロジープロセスを組み合わせにより得ることができる。追加の例は、ＣＴＦＡ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ＆ Ｈａｎｄｂｏｏｋ、第１２版（２００８）に見出すことができる。本発明の文脈では、バイオテクノロジープロセスは、有機体内、または有機体内の一部で、活性成分またはその一部を製造する方法であると理解される。
【００９６】
本発明のさらなる態様は、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩の少なくとも１種を、化粧料もしくは医薬品として有効な量で含み、かつ、また、Ｈｓｐ合成を促進する、限定はされないが、オプンティア・フィクス・インディカ（Ｏｐｕｎｔｉａ ｆｉｃｕｓ ｉｎｄｉｃａ）、サリックス・アルバ（Ｓａｌｉｘ ａｌｂａ）、ルピヌスｓｐｐ．（Ｌｕｐｉｎｕｓ ｓｐｐ．）、セカレ・セレアレ（Ｓｅｃａｌｅ ｃｅｒｅａｌｅ）の抽出物、ポルフィラ（Ｐｏｒｐｈｙｒａ）属紅藻類の抽出物、アルテミア（Ａｒｔｅｍｉａ）属甲殻類の抽出物、ホホバ種子油、ブドウ種子抽出物、緑茶抽出物、ゲラニルゲラニルアセトン、セラストロール、亜鉛およびその塩、２−シクロペンテン−１−オン、限定はされないがボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害剤；プロスタグランジンおよびその誘導体、ヒドロキシルアミンおよび、限定はされないがビモクロモールなどのその誘導体；カルコンおよびその誘導体、限定はされないが、ソルビトールおよびその誘導体、マンニトールおよびその誘導体、またはグルセロールおよびその誘導体などの高浸透圧剤、イソソルビド、尿素またはサリチル酸およびその誘導体、あるいはこれらの混合物などの抽出物、合成化合物またはバイオ醗酵生成物の少なくとも１種を、化粧料もしくは医薬品として有効な量で含む化粧料または医薬品組成物に関する。
【００９７】
本発明のさらなる態様は、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩の少なくとも１種を、化粧料もしくは医薬品として有効な量で含み、かつ、また、抗シワ剤および／または老化防止剤である、限定はされないが、ヴィティス・ヴィニフェラ（Ｖｉｔｉｓ ｖｉｎｉｆｅｒａ）、ロサ・カニーナ（Ｒｏｓａ ｃａｎｉｎａ）、クルクマ・ロンガ（Ｃｕｒｃｕｍａ ｌｏｎｇａ）、イリス・パリダ（Ｉｒｉｓ ｐａｌｌｉｄａ）、テオブロマ・カカオ（Ｔｈｅｏｂｒｏｍａ ｃａｃａｏ）、ギンクゴ・ビロバ（Ｇｉｎｋｇｏ ｂｉｌｏｂａ）、レオントポディウム・アルピヌム（Ｌｅｏｎｔｏｐｏｄｉｕｍ Ａｌｐｉｎｕｍ）、またはドゥナリエラ・サリナ（Ｄｕｎａｌｉｅｌｌａ ｓａｌｉｎａ）の抽出物などの抽出物の少なくとも１種、あるいは、さらに、抗シワ剤および／または老化防止剤である、限定はされないが、Ｓｅｄｅｒｍａから市販されている、Ｍａｔｒｉｘｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：パルミトイルペンタペプチド−４］、Ｍａｔｒｉｘｙｌ ３０００（登録商標）［ＩＮＣＩ：パルミトイルペンタペプチド−７、パルミトイルオリゴペプチド］、Ｅｓｓｅｎｓｋｉｎ（商標）［ＩＮＣＩ：カルシウムヒドロキシメチオニン］、Ｒｅｎｏｖａｇｅ［ＩＮＣＩ：テプレノン］、またはＤｅｒｍａｘｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：パルミトイルオリゴペプチド］、Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ／ＤＳＭから市販されているＶｉａｌｏｘ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ペンタペプチド−３］、Ｓｙｎ（登録商標）Ａｋｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ジペプチドジアミノブチロイルベンジルアミドジアセテート］、Ｓｙｎ（登録商標）−Ｃｏｌｌ［ＩＮＣＩ：パルミトイルトリペプチド−５］、Ｐｈｙｔａｌｕｒｏｎａｔｅ［ＩＮＣＩ：イナゴマメ（Ｌｏｃｕｓｔ Ｂｅａｎ）（ケラトニア・シリクア（Ｃｅｒａｔｏｎｉａ Ｓｉｌｉｑｕａ））ガム］、またはＰｒｅｒｅｇｅｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ツルマメ（Ｇｌｙｃｉｎｅ Ｓｏｊａ）（大豆）タンパク質、オキシドリダクターゼ］、Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ／Ｃｏｇｎｉｓから市販されている、Ｍｙｏｘｉｎｏｌ（商標）［ＩＮＣＩ：加水分解ヒビスクス・エスクレントゥス（Ｈｉｂｉｓｃｕｓ Ｅｓｃｕｌｅｎｔｕｓ）抽出物］、Ｓｙｎｉｏｒａｇｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−１１］、Ｄｅｒｍｉｃａｎ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−９］、またはＤＮ−ＡＧＥ（商標）ＬＳ［ＩＮＣＩ：カッシア・アラタ（Ｃａｓｓｉａ Ａｌａｔａ）葉抽出物］、Ｅｘｓｙｍｏｌから市販されている、Ａｌｇｉｓｕｍ Ｃ（登録商標）［ＩＮＣＩ：マンヌロン酸メチルシラノール］、またはＨｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｓｉｌａｎｅ ＣＮ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アスパラギン酸メチルシラノールヒドロキシプロリン］、Ｌｉｐｏｔｅｃから市販されている、Ａｒｇｉｒｅｌｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−８］、ＳＮＡＰ−７［ＩＮＣＩ：アセチルヘプタペプチド−４］、ＳＮＡＰ−８［ＩＮＣＩ：アセチルオクタペプチド−３］、Ｌｅｕｐｈａｓｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ペンタペプチド−１８］、Ｉｎｙｌｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ提案：アセチルヘキサペプチド−２５］、Ａｌｄｅｎｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：加水分解小麦タンパク質、加水分解大豆タンパク質、トリペプチド−１］、Ｐｒｅｖｅｎｔｈｅｌｉａ（商標）［ＩＮＣＩ：ジアミノプロピオノイル（Ｄｉａｍｉｎｏｐｒｏｐｉｏｎｏｙｌ）トリペプチド−３３］、Ｄｅｃｏｒｉｎｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：トリペプチド−１０シトルリン］、Ｔｒｙｌａｇｅｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：シュードアルテロモナス・フェルメント（Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ Ｆｅｒｍｅｎｔ）抽出物、加水分解小麦タンパク質、加水分解大豆タンパク質、トリペプチド−１０シトルリン、トリペプチド−１］、Ｅｙｅｓｅｒｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−５］、Ｐｅｐｔｉｄｅ ＡＣ２９［ＩＮＣＩ：アセチルトリペプチド−３０シトルリン］、Ｒｅｌｉｓｔａｓｅ（商標）［ＩＮＣＩ提案：アセチルテトラペプチド−３０］、Ｌｉｐｏｃｈｒｏｍａｎ−６［ＩＮＣＩ：ジメチルメトキシクロマノール］、Ｃｈｒｏｍａｂｒｉｇｈｔ（商標）［ＩＮＣＩ：ジメチルメトキシクロマニルパルミテート］、Ａｎｔａｒｃｔｉｃｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：シュードアルテロモナス・フェルメント（Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ Ｆｅｒｍｅｎｔ）抽出物］、またはＶｉｌａｓｔｅｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：リシン ＨＣｌ、レシチン、トリペプチド−１０シトルリン］、Ｉｎｓｔｉｔｕｔ Ｅｕｒｏｐｅｅｎ ｄｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｅ Ｃｅｌｌｕｌａｉｒｅから市販されている、Ｋｏｌｌａｒｅｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：トリペプチド−１、デキストラン］、Ｖｉｎｃｉｅｎｃｅ／ＩＳＰから市販されている、Ｃｏｌｌａｘｙｌ（登録商標）ＩＳ［ＩＮＣＩ：ヘキサペプチド−９］、Ｌａｍｉｎｉｘｙｌ ＩＳ（商標）［ＩＮＣＩ：ヘプタペプチド］、Ｏｒｓｉｒｔｉｎｅ（商標）ＧＬ ［ＩＮＣＩ：オリザ・サティバ（Ｏｒｙｚａ Ｓａｔｉｖａ）（米）抽出物］］、Ｄ’Ｏｒｉｅｎｔｉｎｅ（商標）ＩＳ ［ＩＮＣＩ：フォエニクス・ダクチリフェラ（Ｐｈｏｅｎｉｘ Ｄａｃｔｙｌｉｆｅｒａ）（ナツメヤシの実）種子抽出物］、Ｐｈｙｔｏｑｕｉｎｔｅｓｃｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：ヒトツブコムギ（トリチクム・モノコックム（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ Ｍｏｎｏｃｏｃｃｕｍ））抽出物］、またはＱｕｉｎｔｅｓｃｉｎｅ（商標）ＩＳ［ＩＮＣＩ：ジペプチド−４］、Ｉｎｆｉｎｉｔｅｃ Ａｃｔｉｖｏｓから市販されている、ＢＯＮＴ−Ｌ−Ｐｅｐｔｉｄｅ［ＩＮＣＩ：パルミトイルヘキサペプチド−１９］、Ｓｅｐｐｉｃから市販されている、Ｄｅｅｐａｌｉｎｅ（商標）ＰＶＢ ［ＩＮＣＩ：パルミトイル加水分解小麦タンパク質］、またはＳｅｐｉｌｉｆｔ（登録商標）ＤＰＨＰ［ＩＮＣＩ：ジパルミトイルヒドロキシプロリン］、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから市販されている、Ｇａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［ＩＮＣＩ：アクメラ・オレラケア（Ａｃｍｅｌｌａ ｏｌｅｒａｃｅａ）抽出物］、Ｇａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）Ｉｎ−Ｔｅｎｓｅ［ＩＮＣＩ：スピランテス・アクメラ（Ｓｐｉｌａｎｔｈｅｓ Ａｃｍｅｌｌａ）花抽出物］、またはＧａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）Ａｇｅ Ｄｅｆｅｎｓｅ ２［ＩＮＣＩ：ユグランス・レギア（Ｊｕｇｌａｎｓ Ｒｅｇｉａ）（クルミ）種子抽出物］、Ｂｉｏｔｅｃｈｍａｒｉｎｅから市販されている、Ｔｈａｌａｓｓｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：藻類抽出物］、Ａｔｒｉｕｍ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ／Ｕｎｉｐｅｘ Ｇｒｏｕｐから市販されている、ＣｈｒｏＮＯｌｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：カプルーイル（Ｃａｐｒｏｏｙｌ）テトラペプチド−３］、またはＴｈｙｍｕｌｅｎ−４［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−２］、Ｃｏｌｅｔｉｃａ／Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ／ＢＡＳＦから市販されている、ＥｑｕｉＳｔａｔ［ＩＮＣＩ：ピルス・マルス（Ｐｙｒｕｓ Ｍａｌｕｓ）果実抽出物、ツルマメ（Ｇｌｙｃｉｎｅ Ｓｏｊａ）種子抽出物］、またはＪｕｖｅｎｅｓｃｅ［ＩＮＣＩ：エトキシジグリコールおよびカプリル酸トリグリセリド、レチノール、ウルソール酸、フィトナジオン、イロマスタット］、Ｍｉｂｅｌｌｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙから市販されている、Ａｍｅｌｉｏｘ［ＩＮＣＩ：カルノシン、トコフェロール、シリブム・マリアヌム（Ｓｉｌｙｂｕｍ Ｍａｒｉａｎｕｍ）果実抽出物］、またはＰｈｙｔｏＣｅｌｌＴｅｃ Ｍａｌｕｓ Ｄｏｍｅｓｔｉｃａ［ＩＮＣＩ：マルス・ドメスティカ（Ｍａｌｕｓ Ｄｏｍｅｓｔｉｃａ）果実細胞培養物］、Ｓｉｌａｂから市販されている、Ｂｉｏｘｉｌｉｆｔ［ＩＮＣＩ：ピンピネラ・アニスム（Ｐｉｍｐｉｎｅｌｌａ Ａｎｉｓｕｍ）抽出物］、またはＳＭＳ Ａｎｔｉ−Ｗｒｉｎｋｌｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アノナ スクアモサ（Ａｎｎｏｎａ Ｓｑｕａｍｏｓａ）種子抽出物］、限定はされないが、アルベリン、マンガンまたはマグネシウムの塩、ある種の二級または三級アミン、レチノールおよびその誘導体、イデベノンおよびその誘導体、コエンザイムＱ１０およびその誘導体、ボスウェル酸およびその誘導体、ＧＨＫ並びにその誘導体および／または塩、カルノシンおよびその誘導体などのＣａ２＋チャンネルのアンタゴニスト、限定はされないが、ホトリアーゼ、Ｔ４エンドヌクレアーゼＶなどのＤＮＡ修復酵素、あるいは塩素チャンネルアゴニストなどの、合成化合物またはバイオ醗酵生成物の少なくとも１種を、化粧料もしくは医薬品として有効な量で含有する化粧料または医薬品組成物に関する。
【００９８】
さらに加えて、本発明は、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩の、少なくとも１種を、化粧料もしくは医薬品として有効な量で、かつ、さらに、限定はされないが、センテラ・アシアチカ（Ｃｅｎｔｅｌｌａ ａｓｉａｔｉｃａ）、ロサ・モスチャタ（Ｒｏｓａ ｍｏｓｃｈａｔａ）、エキナケア・アングスティフォリア（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ）、シンフィツム・オフィキナル（Ｓｙｍｐｈｙｔｕｍ ｏｆｆｉｃｉｎａｌ）、エクイセツム・アルウェンセ（Ｅｑｕｉｓｅｔｕｍ ａｒｖｅｎｓｅ）、ヒペリクム・ペルフォラツム（Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ）、ミモサ・テヌイフローラ（Ｍｉｍｏｓａ ｔｅｎｕｉｆｌｏｒａ、）、アロエ・ウェラ（Ａｌｏｅ ｖｅｒａ）の抽出物、Ｐｒｏｖｉｔａｌから市販されている、Ｐｏｌｙｐｌａｎｔ（登録商標）Ｅｐｉｔｈｅｌｉｚｉｎｇ［ＩＮＣＩ：カレンデュラ オフィキナリス（Ｃａｌｅｎｄｕｌａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、ヒペリクム・ペルフォラツム（Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ）、カモミラ・レクチータ（Ｃｈａｍｏｍｉｌｌａ ｒｅｃｕｔｉｔａ）、ロスマリヌス・オフィキナリス（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）］、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ／Ｃｏｇｎｉｓから市販されている、Ｃｙｔｏｋｉｎｏｌ（登録商標）ＬＳ ９０２８［ＩＮＣＩ：加水分解カゼイン、加水分解酵母タンパク質、リシン ＨＣｌ］、またはＣｏｌｅｔｉｃａ／Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ／ＢＡＳＦから市販されている、Ｄｅｌｉｎｅｒ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ゼア・マイス（Ｚｅａ ｍａｙｓ）（トウモロコシ）穀粒抽出物］などの、治癒および／もしくは再上皮化を促進する抽出物もしくは抽出物の組み合わせ、または治癒および／もしくは再上皮化のコアジュバントの少なくとも１種を、化粧料もしくは医薬品として有効な量で、並びに／または、限定はされないが、カドヘリン、インテグリン、セレクチン、ヒアルロン酸受容体、免疫グロブリン、線維芽細胞成長因子、結合組織成長因子、血小板由来成長因子、血管内皮成長因子、表皮成長因子、インスリン様成長因子、ケラチノサイト成長因子、コロニー刺激因子、トランスフォーミング成長因子β、腫瘍壊死因子α、インターフェロン、インターロイキン、マトリックスメタロプロテイナーゼ、タンパク質チロシンホスファターゼ受容体、Ｌｉｐｏｔｅｃから市販されている、Ａｎｔａｒｃｔｉｃｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：シュードアルテロモナス・フェルメント（Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ Ｆｅｒｍｅｎｔ）抽出物、またはＤｅｃｏｒｉｎｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：トリペプチド−１０シトルリン］などの、治癒および／または再上皮化を刺激する合成化合物、抽出物またはバイオ醗酵生成物の少なくとも１種またはこれらの混合物などの、治癒および／もしくは再上皮化を促進する合成化合物、抽出物、またはバイオ醗酵生成物の少なくとも１種を、化粧料もしくは医薬品として有効な量で、あるいはこれらの混合物を含む、化粧料もしくは医薬品組成物に関する。
【００９９】
本発明のさらなる態様は、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩の少なくとも１種を、化粧料もしくは医薬品として有効な量で、かつ、さらに、限定はされないが、ツシラゴ・ファルファラ（Ｔｕｓｓｉｌａｇｏ ｆａｒｆａｒａ）またはアキレア・ミレフォリウム（Ａｃｈｉｌｌｅａ ｍｉｌｌｅｆｏｌｉｕｍ）の抽出物などの、脱毛を遅延するか、または毛髪の成長を誘導する抽出物または抽出物の組み合わせの少なくとも１種を、化粧料もしくは医薬品として有効な量で、並びに／または、限定はされないが、ニコチン酸メチルもしくはニコチン酸ヘキシルなどのＣ３〜Ｃ６アルキルニコチン酸エステル、ニコチン酸ベンジル、またはニコチン酸トコフェロールなどのニコチン酸エステル；限定はされないが、ヒドロコルチゾン、その塩および誘導体、またはニフルム酸などの、ステロイドもしくは非ステロイド系抗炎症剤；限定はされないが、オールトランスレチノイン酸、すなわちトレチノイン、イソトレチノイン、レチノール、またはビタミンＡ、およびアセテート、パルミテート、プロピオネート、モトレチニド、エトレチネート、およびトランスレチノイン酸亜鉛などのその誘導体などのレチノイド；限定はされないが、マクロライド、ピラノシドおよびテトラサイクリン、エリトロマイシンなどの抗微生物薬；限定はされないが、シナリジン、およびジルチアゼムなどのカルシウムチャンネル拮抗薬；限定はされないが、エストリオール、その類似体、またはチロシン、その類似体および／もしくはその塩などのホルモン；限定はされないが、オキセンドロン、スピロノラクトンまたはジエチルスチルベストロールなどの抗アンドロゲン剤；限定はされないが、ジメチルスルホキシドなどの抗ラジカル剤；限定はされないが、文献、欧州特許第０２１１６１０号明細書および欧州特許第００６４０１２号明細書に記載されているものなどのエステル化オリゴ糖；限定はされないが、グルコース糖酸、または文献、欧州特許第０３７５３８８号明細書に記載されているものなどの六糖酸誘導体；限定はされないが、Ｄ−グルカロ−１，５−ラクタム、または文献、欧州特許第０３３４５８６号明細書に記載されているものなどのグルコシダーゼ阻害剤；限定はされないが、Ｌ−ガラクトノ−１，４−ラクトン、または文献、欧州特許第０２７７４２８号明細書に記載されているものなどのグリコサミノグリカンおよびプロテオグリカン阻害剤；限定はされないが、１−アミド−１−シアノ（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチレン、または文献、欧州特許第０４０３２３８号明細書に記載されているものなどのチロシンキナーゼ阻害剤、限定はされないが、７−（アセチルチオ）−４’、５’−ジヒドロスピロ［アンドロスト−４−エン−１７，２’−（３Ｈ）フラン］−３−オン、３−メチル−７−クロロ［２Ｈ］−１，２，４−ベンゾチアジアジン、またはスピロキサゾン１，１−ジオキシドなどのジアゾキシド、限定はされないが、レシチンなどのリン脂質；サリチル酸およびその誘導体、ヒドロキシルカルボン酸、またはケトカルボン酸、およびそれらのエステル、ラクトンおよびそれらの塩；アントラリン、エイコサ−５，８，１１−トリエン酸およびそれらのエステルもしくはアミド、またはミノキシジルおよびそれらの誘導体などの、脱毛を遅延するか、または毛髪の成長を誘導する化合物の少なくとも１種を、化粧料もしくは医薬品として有効な量で、あるいはこれらの混合物を含む、化粧料もしくは医薬品組成物に関する。
【０１００】
本発明のさらなる態様は、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩の少なくとも１種を、化粧料もしくは医薬品として有効な量で、かつ、さらに、限定はされないが、アントラニレート、シンナメート、サリチレート、ジベンゾイルメタン誘導体、樟脳誘導体、トリアジン誘導体、ベンゾフェノン誘導体、β，β’−ジフェニルアクリレート誘導体、ベンゾトリアゾール誘導体、ベンジルマロネート誘導体、ベンズイミダゾール誘導体、イミダゾリン、ベンゾアリル誘導体、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、ポリマーおよびシリコーン誘導体、アルキルスチレン誘導体、限定はされないが、酸化チタン、酸化亜鉛などの金属酸化物のナノ顔料、またはカーボンナノチューブをベースとするフィルターなどの日焼け止めの少なくとも１種を、化粧料もしくは医薬品として有効な量で、あるいはこれらの混合物を含む、化粧料もしくは医薬品組成物に関する。
【０１０１】
本発明のさらなる態様は、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩の少なくとも１種を、化粧料もしくは医薬品として有効な量で、かつ、さらに、限定はされないが、Ｈｓｐ７２およびＨｓｐ７３などのＨｓｐ７０、Ｈｓｐ６０、Ｈｓｐ２７、またはＨｓｐ９０などの、Ｈｓｐファミリーのタンパク質の少なくとも１種を、化粧料もしくは医薬品として有効な量で含む、化粧料もしくは医薬品組成物に関する。
【０１０２】
適用
本発明の１つの態様は、皮膚、粘膜および／または毛髪の治療および／またはケアのための化粧料もしくは医薬品組成物の製造における、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩の、少なくとも１種の使用に関する。
【０１０３】
本発明の他の態様は、Ｈｓｐタンパク質、特に分子量が２０ｋＤａ〜１１０ｋＤａのＨｓｐファミリーのタンパク質、特に分子量が４０ｋＤａ〜１００ｋＤａの、より一層特には分子量が６０ｋＤａ〜８０ｋＤａのＨｓｐタンパク質、特に分子量が７０ｋＤａのＨｓｐ、すなわちＨｓｐ７０の合成を促進することによって改善または予防される状態、障害および／または疾患を治療および／またはケアするための化粧料もしくは医薬品組成物の製造における、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩の、少なくとも１種の使用に関する。
【０１０４】
好ましい実施形態では、熱ショックタンパク質促進を促進することによって改善または予防される状態、障害および／または疾患は、表皮水疱症、および癌の化学療法により引き起こされる脱毛症などの脱毛症からなる群から選択される。
【０１０５】
好ましい実施形態においては、本発明は、ＵＶ線、熱ストレス、酸化ストレス、浸透圧ショック、炎症、低酸素、汚染物質への暴露、栄養失調および水分補給不足によって誘発される細胞の損傷を軽減、遅延および／または予防する、皮膚、粘膜および／または毛髪の治療および／またはケアのための化粧料もしくは医薬品組成物の製造における、式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩の使用に関する。
【０１０６】
好ましい実施形態においては、本発明は、老化および／または光老化の兆候を低減、遅延または予防する、皮膚および／または毛髪の治療および／またはケアのための化粧料もしくは医薬品組成物の製造における、式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩の使用に関する。
【０１０７】
同様に、本発明は、創傷、好ましくは糖尿病により引き起こされた創傷の治癒および／または再上皮化を促進する、皮膚、粘膜および／または毛髪の治療および／またはケアのための化粧料もしくは医薬品組成物の製造における、式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩の少なくとも１種の使用に関する。
【０１０８】
好ましい実施形態においては、本発明は、脱毛を遅延および／または予防する、あるいは毛髪の成長を誘導する、皮膚および／または毛髪の治療および／またはケアのための化粧料もしくは医薬品組成物の製造における、式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩の使用に関する。
【０１０９】
皮膚、粘膜および／または毛髪の治療および／またはケアのための化粧料もしくは医薬品組成物の例としては、クリーム、限定はされないが、水中油型および／または水中シリコーン型エマルション、油中水型および／またはシリコーン中水型エマルション、水／油／水型または水／シリコーン／水型エマルション、油／水／油型またはシリコーン／水／シリコーン型エマルションなどの多相エマルション、無水組成物、水性分散体、オイル、ミルク、バルサム、フォーム、ローション、ゲル、クリームゲル、含水アルコール溶液、含水グリコール溶液、ヒドロゲル、リニメント剤、美容液、ソープ、シャンプー、コンディショナー、セラム、ポリサッカライドフィルム、軟膏、ムース、ポマード、パウダー、バー、ペンシル、およびスプレーまたはエアロゾル（スプレー）（塗布したままの製剤、および洗い流せる製剤を含む）、包帯、ガーゼ、Ｔシャツ、ソックス、タイツ、下着、ガードル、手袋、おしめ、生理用ナプキン、手当用品、ベッドカバー、拭き取り布、接着性パッチ、非接着性パッチ、閉塞パッチ、マイクロエレクトリックパッチまたはフェイスマスク、リキッドファンデーションおよびコンパクトファンデーションなどのメーキャップファンデーション、メーキャップ除去ローション、メーキャップ除去ミルク、目の下用コンシーラー、アイシャドー、リップスティック、リッププロテクター、リップグロスおよびパウダーなどのメーキャップ製品などが挙げられる。
【０１１０】
本発明のペプチドを含有する組成物は、状態、障害および／または疾患の治療および／またはケアの必要に応じて、皮膚に塗布したり、あるいは経口または非経口で投与したりすることができる。
【０１１１】
本発明に関係する化粧料もしくは医薬品組成物は、本発明のペプチドをより深く浸透させるために、イオン泳動、ソノフォレーシス、エレクトロポレーション、マイクロエレクトリックパッチ、機械的圧力、浸透圧勾配、密封治療、マイクロインジェクション、または酸素圧力による注入などの圧力による無針注射、あるいはこれらの任意の組み合わせにより、皮膚に適用することができる。
【０１１２】
本発明のさらなる態様は、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩の少なくとも１種を、好ましくはそれらを含む化粧料もしくは医薬品組成物の形態で、化粧料もしくは医薬品として有効な量投与することを含む、皮膚、粘膜および／または毛髪の治療および／またはケアの方法に関する。
【０１１３】
本発明のさらなる態様は、熱ショックタンパク質、好ましくはＨｓｐ７０の合成を促進することにより改善または予防される、哺乳動物、好ましくはヒトの状態、障害および／または疾患の治療および／またはケアの方法であって、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩の少なくとも１種の有効量を、好ましくはそれらを含有する化粧料もしくは医薬品組成物の形態で投与することを含む方法に関する。
【０１１４】
好ましい実施形態では、熱ショックタンパク質合成の促進により改善または予防される状態、障害および／または疾患は、表皮水疱症、および癌の化学療法により引き起こされた脱毛症などの脱毛症からなる群から選択される。
【０１１５】
本発明のさらに他の態様は、ＵＶ線、熱ストレス、酸化ストレス、浸透圧ショック、炎症、低酸素、汚染物質への暴露、栄養失調および水分補給不足によって誘発される細胞の損傷を軽減、遅延および／または予防する、皮膚、粘膜および／または毛髪の治療および／またはケアの方法であって、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩の少なくとも１種の有効量を、好ましくはそれらを含有する化粧料もしくは医薬品組成物の形態で投与することを含む方法に関する。
【０１１６】
さらなる態様においては、本発明は、老化および／または光老化の兆候を低減、遅延、および／または予防する治療および／またはケアに関し、それは、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩の少なくとも１種の有効量を、好ましくはそれらを含有する化粧料もしくは医薬品組成物の形態で投与することを含む。
【０１１７】
本発明のさらに他の態様は、創傷、好ましくは糖尿病による創傷の治癒および／または再上皮化を促進する、皮膚および／または粘膜の治療および／またはケアの方法に関し、それは、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩の少なくとも１種の有効量を、好ましくはそれらを含有する化粧料もしくは医薬品組成物の形態で投与することを含む。
【０１１８】
本発明のさらに他の態様は、脱毛を遅延および／または予防するか、あるいは毛髪の成長を誘導する、皮膚および／または毛髪の治療および／またはケアの方法であって、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩の少なくとも１種の有効量を、好ましくはそれらを含有する化粧料もしくは医薬品組成物の形態で投与することを含む方法に関する。
【０１１９】
より特別な態様では、本発明の治療および／またはケアは、局所または経皮的投与により行われ、局所または経皮的投与は、好ましくは、イオン泳動、ソノフォレーシス、エレクトロポレーション、機械的圧力、浸透圧勾配、密封治療、マイクロインジェクション、圧力による無針注射、マイクロエレクトリックパッチにより、またはこれらの任意の組み合わせにより行われる。
【０１２０】
他の特別な態様では、治療および／またはケアは、経口投与により行われる。
【０１２１】
他の特別な態様では、治療および／またはケアは、非経口的投与により行われる。
【０１２２】
適用ないし投与の頻度は、それぞれの患者の必要度や、治療またはケアする状態、障害または疾患の重篤度に応じて、大きく変えることができるが、推奨される適用ないし投与の範囲は、月に１回から日に１０回、好ましくは週に１回から日に４回、より好ましくは週に３回から日に３回、より一層好ましくは日に１回または２回である。
【０１２３】
本明細書で次に提示する具体的実施例は、本発明の本質を説明するものである。これらの実施例は単に説明を目的に記載するものであって、本明細書に記載する本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０１２４】
一般的方法
試薬および溶媒はすべて、合成物品質であり、追加の処理を行わずに使用する。
【０１２５】
略語
アミノ酸に対し使用する略語は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９８４）、１３８：９−３７およびＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９８９）、２６４：６３３−６７３に概説されているＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅのルールにしたがう。
【０１２６】
（登録商標）は樹脂；Ａｃはアセチル；ＤＮＡはデオキシリボ核酸；Ａｄｐｏｃは１−（１−アダマンチル）−１−メチルエトキシ−カルボニル；Ａｌｌはアリル；Ａｌｌｏｃはアリロキシカルボニル；ＡＭは２−［４−アミノメチル−（２，４−ジメトキシフェニル）］フェノキシ酢酸；Ａｒｇはアルギニン；Ａｓｎはアスパラギン、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；２−ＢｒＺは２−ブロモベンジルオキシカルボニル；Ｂｚｌはベンジル；Ｃｂｚはカルボキシベンジル；ｃＨｘはシクロヘキシル；ＣｌＴｒｔ−（登録商標）は２−クロロトリチル樹脂；ＣｌＺは２−クロロベンジル；ｃｐｓはセンチポアズ；Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａｌはカルボキシ末端；ＤＣＭはジクロロメタン；ＤｄｅはＮ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘクス−１−イリデン）エチル；２，６−ｄｉＣｌＺは２，６−ジクロロベンジル；ＤＩＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＩＰＣＤＩはＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｄｍａｂは４−（Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メチルブチル］アミノ）ベンジル；ＤＭＥＭはダルベッコ改変イーグル培地；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド；Ｄｎｐは２，４−ジニトロフェノール；ＤＰＰＣはジパルミトイルホスファチジルコリン；ＥＤＴＡはエチレンジアミンテトラ酢酸；ＥＬＩＳＡは酵素結合免疫吸着法；ｅｑｕｉｖは当量；ＥＳＩ−ＭＳはエレクトロスプレーイオン化質量分析法；Ｆｍはフルオレニルメチル；Ｆｍｏｃは９−フルオレニルメチルオキシカルボニル；Ｇｌｎはグルタミン；ｇｒｐはグルコース調節タンパク質、Ｈｉｓはヒスチジン；ＨＯＡｔは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣは高性能液体クロマトグラフィー；Ｈｓｐは熱ショックタンパク質；ＩＮＣＩはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ；ｉｖＤｄｅは１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メチルブチル；ｋＤａはキロダルトン；Ｌｅｕはロイシン；ＭＢＨＡはｐ−メチルベンズヒドリルアミン；ＭｅＣＮはアセトニトリル；ＭｅＯＨはメタノール；ＭＬＶは多層ベシクル；ＭＰＤは最小着色量；Ｍｔｔはメトキシトリチルまたはメチルトリチル；ＭＴＴは臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム；Ｎ−末端はアミノ−末端；ＰＡＬは５−（４−アミノメチル−３，５−ジメトキシフェノキシ）吉草酸；Ｐａｌｍはパルミトイル；ＰＢＳはリン酸緩衝生理食塩水；ｐＮＺはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル；Ｐｒｏはプロリン；ｒｐｍは１分間当たりの回転数；ｑｓは十分な量；ｑ．ｓ．ｐ．は、〜に対して十分な量；ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチル；Ｔｅｏｃは２−（トリメチルシリル）エチルオキシカルボニル；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸；ＴＨＦはテトラヒドロフラン；ＴＩＳはトリイソプロピルシラン；Ｔｒｏｃは２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル；Ｔｒｔはトリフェニルメチルまたはトリチル；Ｔｒｔはトリチル；Ｔｙｒはチロシン；ＵＬＶは単層ベシクル；ＵＶは紫外線（ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔａ）；Ｚはベンジルオキシカルボニル。
【０１２７】
化学合成
合成プロセスはすべて、多孔質のポリプロピレンディスクを装着したポリエチレンシリンジ、または多孔質板を装着したＰｙｒｅｘ（登録商標）反応器中で実施した。溶媒および可溶性試薬は吸引により除去した。Ｆｍｏｃ基はピペリジン−ＤＭＦ（２：８、容積／容積）（１×１分、１×５分、５ｍＬ／ｇ−樹脂）で除去した［Ｌｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｐ．、Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ Ｆ．およびＧｉｒａｌｔ Ｅ．（１９９７）「Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」、ＣＲＣ、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、ＦＬ、ＵＳＡ］。脱保護、カップリングおよび再度の脱保護の工程中に行う洗浄は、ＤＭＦ（３×１分）により、毎回、１０ｍＬ−溶媒／ｇ−樹脂で行った。カップリング反応は３ｍＬ−溶媒／ｇ−樹脂で行った。カップリングの制御は、ニンヒドリン試験［Ｋａｉｓｅｒ Ｅ．、Ｃｏｌｅｓｃｏｔｔ Ｒ．Ｌ．、Ｂｏｓｓｉｎｇｅｒ Ｃ．Ｄ．およびＣｏｏｋ Ｐ．Ｉ．（１９７０）「Ｃｏｌｏｒ ｔｅｓｔ ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｆｒｅｅ ｔｅｒｍｉｎａｌ ａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｏｌｉｄ ｐｈａｓｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、３４：５９５−５９８］、またはクロラニル試験［Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ Ｔ．（１９７９）「Ａ ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ ｔｅｓｔ ｆｏｒ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｍｐｌｅｔｅｎｅｓｓ ｉｎ ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｕｓｉｎｇ ｃｈｌｏｒａｎｉｌ」、Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．、３３Ｂ：７６３−７６６］を実施することにより行った。合成反応および洗浄はすべて室温で行った。
【０１２８】
ＨＰＬＣクロマトグラフ分析は、島津製作所（京都、日本）の装置により、３０℃の恒温で逆相カラム（２５０×４．０ｍｍ、Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８、５μｍ、Ａｋｚｏ Ｎｏｂｅｌ、Ｓｗｅｄｅｎ）を使用して行った。溶離は、アセトニトリル（＋０．０７％ＴＦＡ）−水（＋０．１％ＴＦＡ）勾配を使用し、流量１ｍＬ／ｍｉｎで行い、２２０ｎｍで検出した。
【０１２９】
実施例１
Ｆｍｏｃ−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｏ−２−ＣｌＴｒｔ−（登録商標）（ここで、ＡＡ１は−Ｌ−Ｈｉｓ−；ＡＡ２は−Ｌ−Ｈｉｓ−、−Ｌ−Ｌｅｕ−または−Ｌ−Ｐｒｏ−；ＡＡ３は−Ｌ−Ｌｅｕ−；ＡＡ４は−Ｌ−Ａｒｇ−または−Ｌ−Ａｓｎ−であり；かつｎ、ｍ、ｐおよびｑは０である）の製造。
【０１３０】
１．３ｍＬのＤＩＥＡ（７．６ｍｍｏｌ；０．８６ｅｑｕｉｖ）を添加した５５ｍＬのＤＣＭに溶解した５．７１ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨまたは５．２５ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（８．８ｍｍｏｌ；１ｅｑｕｉｖ）を、乾燥２−クロロトリチル樹脂（５．５ｇ；８．８ｍｍｏｌ）にカップリングさせた。これを５分間撹拌し、その後、２．５ｍＬのＤＩＥＡを加えた（１４．６ｍｍｏｌ；１．６６ｅｑｕｉｖ）。この混合物を４０分間反応させた。４．４ｍＬのＭｅＯＨによる処理で、残留塩素基をブロックした。
【０１３１】
Ｎ末端Ｆｍｏｃ基を、一般的方法で記載のようにして脱保護し、ＤＩＰＣＤＩ（３．３９ｍＬ、２２ｍｍｏｌ、２．５ｅｑｕｉｖ）およびＨＯＢｔ（３．３７ｇ、２２ｍｍｏｌ、２．５ｅｑｕｉｖ）の存在下、７．７７ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ（２２ｍｍｏｌ；２．５ｅｑｕｉｖ）を、ＤＭＦを溶媒に使用し、１時間かけてペプチジル樹脂にカップリングさせた。その後、一般的方法で記載のようにして樹脂を洗浄し、Ｆｍｏｃ基の脱保護処理を繰り返して、次のアミノ酸をカップリングさせた。記載した手順にしたがい、次に、１３．６３ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、７．７７ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ、または７．４２ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（２２ｍｍｏｌ；２．５ｅｑｕｉｖ）をカップリングさせ、続いて、１３．６３ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（２２ｍｍｏｌ；２．５ｅｑｕｉｖ）をカップリングさせた。各カップリングは、３．３７ｇのＨＯＢｔ（２２ｍｍｏｌ；２．５ｅｑｕｉｖ）および３．３９ｍＬのＤＩＰＣＤＩ（２２ｍｍｏｌ；２．５ｅｑｕｉｖ）の存在下に行った。
【０１３２】
合成後、ペプチジル樹脂をＤＣＭ（５×３分）で洗浄し、窒素気流により乾燥させた。
【０１３３】
実施例２
Ｆｍｏｃ−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−Ｙｐ−Ｚｑ−ＡＭ−ＭＢＨＡ−（登録商標）（ここで、ＡＡ１は−Ｌ−Ｈｉｓ−；ＡＡ２は−Ｌ−Ｈｉｓ−、−Ｌ−Ｌｅｕ−または−Ｌ−Ｐｒｏ−；ＡＡ３は−Ｌ−Ｌｅｕ−；ＡＡ４は−Ｌ−Ａｒｇ−または−Ｌ−Ａｓｎ−であり；かつｎ、ｍ、ｐおよびｑは０である）の製造。
【０１３４】
Ｆｍｏｃ基を除去するために、官能基量０．７３ｍｍｏｌ／ｇ（５ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−ＡＭ−ＭＢＨＡ樹脂６．８５ｇを、記載した一般的手順にしたがい、ピペリジン−ＤＭＦで処理した。１６．２２ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、または１４．９２ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（２５ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ）を、ＤＩＰＣＤＩ（３．８５ｍＬ；２５ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ）およびＨＯＢｔ（３．８５ｇ；２５ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ）の存在下、ＤＭＦを溶媒として使用して、脱保護した樹脂上に１時間かけて導入した。
【０１３５】
その後、一般的方法で記載したようにして樹脂を洗浄し、Ｆｍｏｃ基の脱保護処理を繰り返し、次のアミノ酸をカップリングさせた。前述の手順にしたがい、８．８４ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ（２５ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ）、１５．４９ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、８．８４ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ、または８．４４ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（２５ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ）、続いて、１５．４９ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（２５ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ）を、順次カップリングさせた。各カップリングは、３．８５ｇのＨＯＢｔ（２５ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ）および３．８５ｍＬのＤＩＰＣＤＩ（２５ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ）の存在下に行った。
【０１３６】
合成後、ペプチジル樹脂をＤＣＭ（５×３分）で洗浄し、窒素気流により乾燥させた。
【０１３７】
実施例３
Ｎ末端保護基Ｆｍｏｃ除去の一般的プロセス。
一般的方法で記載のようにして、実施例１および２で得られたペプチジル樹脂のＮ末端Ｆｍｏｃ基を脱保護した（ＤＭＦ中にピペリジン２０％、１×５分＋１×２０分）。ペプチジル樹脂を、ＤＭＦ（５×１分）、ＤＣＭ（４×１分）、ジエチルエーテル（４×１分）で洗浄し、真空中で乾燥させた。
【０１３８】
実施例４
実施例３で得られたペプチジル樹脂にパルミトイル基Ｒ１を導入するプロセス。
ＤＭＦ（１ｍＬ）に予め溶解させた２．５６ｇのパルミチン酸（１０ｍｍｏｌ；１０ｅｑｕｉｖ）を、１．５３ｇのＨＯＢｔ（１０ｍｍｏｌ；１０ｅｑｕｉｖ）および１．５４ｍＬのＤＩＰＣＤＩ（１０ｍｍｏｌ；１０ｅｑｕｉｖ）の存在下、実施例３で得られた１ｍｍｏｌのペプチジル樹脂上に加えた。それらを１５時間反応させ、その後、樹脂を、ＴＨＦ（５×１分）、ＤＣＭ（５×１分）、ＤＭＦ（５×１分）、ＭｅＯＨ（５×１分）、ＤＭＦ（５×１分）ＴＨＦ（５×１分）、ＤＭＦ（５×１分）、ＤＣＭ（４×１分）、エーテル（３×１分）で洗浄し、真空中で乾燥させた。
【０１３９】
実施例５
実施例３で得られたペプチジル樹脂にアセチル基Ｒ１を導入するプロセス。
５ｍＬのＤＭＦを溶媒に使用し、２５ｅｑｕｉｖのＤＩＥＡの存在下、実施例３で得られた１ｍｍｏｌのペプチジル樹脂を、２５ｅｑｕｉｖの無水酢酸で処理した。これらを３０分間反応させ、その後、ペプチジル樹脂を、ＤＭＦ（５×１分）、ＤＣＭ（４×１分）、ジエチルエーテル（４×１分）で洗浄し、真空中で乾燥させた。
【０１４０】
実施例６
実施例３、４および５で得られたペプチジル樹脂をポリマー支持体から切断するプロセス。
実施例３、４および５で得られた乾燥ペプチジル樹脂２００ｍｇを、室温で２時間撹拌しながら５ｍＬのＴＦＡ：ＴＩＳ：Ｈ２Ｏ（９０：５：５）で処理した。濾液を５０ｍＬの冷ジエチルエーテルに捕集し、多孔質のポリエチレンディスクを装着したポリプロピレンシリンジを通して濾過し、５０ｍＬのジエチルエーテルで５回洗浄した。最終の沈殿物は真空中で乾燥させた。
【０１４１】
得られたペプチドをＭｅＣＮ（＋０．０７％ＴＦＡ）−Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）勾配ＨＰＬＣ分析したところ、全ての場合に純度が８０％を超えた。得られたペプチドの同定を、ＥＳＩ−ＭＳにより確認した。
【０１４２】
実施例７
ポリマー支持体の切断プロセスおよび置換Ｒ２アミンによる官能化：Ａｃ−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−Ｙｐ−Ｚｑ−ＮＨ−（ＣＨ２）１５−ＣＨ３（ここで、ＡＡ１は−Ｌ−Ｈｉｓ−；ＡＡ２は−Ｌ−Ｈｉｓ−；−Ｌ−Ｌｅｕ−または−Ｌ−Ｐｒｏ−；ＡＡ３は−Ｌ−Ｌｅｕ−；ＡＡ４は−Ｌ−Ａｒｇ−または−Ｌ−Ａｓｎ−であり；かつｎ、ｍ、ｐおよびｑは０である）の製造。
予めＫＯＨの存在下に真空中で乾燥させた実施例５のペプチジル樹脂、Ａｃ−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｏ−２−ＣｌＴｒｔ−（登録商標）１５０ｍｇを、ＴＦＡの３％ＤＣＭ溶液３ｍＬで５分間処理することにより、側鎖が完全に保護されたペプチド、Ａｃ−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−Ｙｐ−Ｚｑ−ＯＨを得た。濾液を５０ｍＬの冷ジエチルエーテルに捕集し、この処理を３回繰り返した。減圧下、室温でこのエーテル溶液を蒸発乾固させ、析出物を５０％ＭｅＣＮ水溶液に溶解させ、凍結乾燥させた。得られた粗ペプチド１０ｍｇを秤量してフラスコに入れ、３ｅｑｕｉｖのヘキサデシルアミンおよび２５ｍＬの無水ＤＭＦを加えた。２ｅｑｕｉｖのＤＩＰＣＤＩを加え、マグネチックスターラーにより撹拌しながら４７℃で反応させた。初期の生成物が消失するまで、ＨＰＬＣにより反応を監視したところ、反応は２４〜４８時間後に完了した。溶媒を蒸発させて乾燥させ、ＤＣＭとの共蒸発を２回行った。得られた残留物［側鎖が完全に保護されたＡｃ−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−Ｙｐ−Ｚｑ−ＮＨ−（ＣＨ２）１５−ＣＨ３］をＴＦＡ−ＤＣＭ−アニソール（４９：４９：２）混合物２５ｍＬに再溶解させ、室温でさらに３０分間反応させた。２５０ｍＬの冷ジチルエーテルを加え、溶媒を減圧下で蒸発させ、エーテルとの追加の共蒸発を２回行った。残留物を５０％ＭｅＣＮ水溶液混合物に溶解させ、凍結乾燥させた。
【０１４３】
得られたペプチドをＭｅＣＮ（＋０．０７％ＴＦＡ）−Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）勾配ＨＰＬＣ分析したところ、全ての場合に純度が６５％を超えた。得られたペプチドの同定を、ＥＳＩ−ＭＳにより確認した。
【０１４４】
実施例８
Ｈｓｐ７０合成促進試験
本発明のペプチドの存在下、ヒト角化細胞系でＨｓｐ７０の合成促進を評価した。細胞を播種し（細胞１０６個／６ウエルプレート）、ＤＭＥＭ中で２４時間インキュベートし、その後、２００μＭとなるように培地にペプチドを加え、さらに１６〜２４時間インキュベートした。１０μＭのプロテアソーム阻害薬ＭＧ−１３２を陽性対照として使用し、媒体（培地）を陰性対照として使用した。インキュベーション時間終了後、細胞をＰＢＳで洗浄し、溶解させて、４℃で１０分間、１２，０００ｒｐｍで遠心分離を行った。上澄み液を回収し、市販キット（ＤｕｏＳｅｔ ＩＣ ｈｕｍａｎ／ｍｏｕｓｅ ｔｏｔａｌ ＨＳＰ７０ ＥＬＩＳＡ ｋｉｔ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．）の手順にしたがって競合ＥＬＩＳＡ測定を行い、Ｈｓｐ７０レベルを測定した。
【０１４５】
表２に、Ｈｓｐ７０促進レベル値が１５％を超えたペプチドの詳細を示す。Ｈｓｐ７０レベルを平均基底値に関して正規化した。
【０１４６】
実施例９
ヒト角化細胞培養物中におけるＡｃ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ａｒｇ−ＯＨおよびＡｃ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ａｒｇ−ＯＨの光防御効率の測定
単層を形成するため、９６ウエルプレートでヒト角化細胞を２４時間培養し、細胞を、０．１ｍＭのＡｃ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ａｒｇ−ＯＨ、Ａｃ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ａｒｇ−ＯＨを加えた培地、または媒体（培地）と共に、３７℃の暗所で２時間予備インキュベートした。続いて、細胞に８００Ｊ／ｍ２のエネルギーのＵＶＢを照射した。媒体を入れた対照プレートは、照射せずに、暗所に室温で同じ時間保管した。照射時間後、細胞の培地を新しい培地に置き換え、細胞をさらに２４時間インキュベートした。細胞生存率を、ＭＴＴ法により、すなわち、各ウェルにＭＴＴ溶液５ｍｇ／ｍＬを加え、プレートを３７℃で４時間インキュベートし、その後、培地を除去し、ＤＭＳＯを１００μＬ加え、プレートを室温で１５分間撹拌して求めた。各ウェルの光密度を分光光度計により５７０ｎｍで測定した。
【０１４７】
Ａｃ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ａｒｇ−ＯＨまたはＡｃ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ａｒｇ−ＯＨで処理した細胞から得られた生存率を、照射および未照射の対照細胞の応答と関連して比較することにより、光防御効率を算出した。
【０１４８】
実施例１０
Ｐａｌｍ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ａｓｎ−ＮＨ２を含有する化粧料組成物の製造
【０１４９】
Ａ相を適当な反応器内で溶解した。別の反応器内で、Ｓｅｐｉｇｅｌ（登録商標）３０５［ＩＮＣＩ：アクア（水）、ポリアクリルアミド、Ｃ１３−Ｃ１４イソパラフィン；ラウレス−７］、Ｍｙｒｉｔｏｌ（登録商標）３０８［ＩＮＣＩ：カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド］およびエチルヘキシルココエートから形成されたＢ相を混合し、均質化したなら、撹拌しながらＡ相へ徐々に加えた。その後、Ｃ相を撹拌しながら加え、次いで、３５℃でＦ相を加えた。Ｄ相によりｐＨを５．５〜７．０に調節し、そしてＥ相を加えた。
【０１５０】
実施例１１
Ａｃ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ａｒｇ−ＯＨを含有するリポソームの製造
【０１５１】
ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）を秤量し、クロロホルムに溶解させた。薄いリン脂質の層が得られるまで溶媒を真空中で蒸発させ、この層を、所望の濃度のペプチド（Ｐｈｅｎｏｎｉｐ（登録商標）を含有））水溶液と共に、５５℃の処理で加水分解し、ＭＬＶリポソームを得た。ＭＬＶリポソームを、５分間隔で２分間、５５℃の超音波浴に浸漬させるサイクルを、８回行ってＵＬＶリポソームを得た。ＵＬＶリポソームを高圧押出システムに通すことによって、サイズを減少させた。
【０１５２】
実施例１２
Ａｃ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ａｒｇ−ＯＨを含有するリポソームゲル形態の組成物の製造
実施例１１のリポソームを保存料（ＥＤＴＡ、イミダゾリジニル尿素およびＰｈｅｎｏｎｉｐ（登録商標））と共に、軽く撹拌しながら水中に分散させた。Ｈｉｓｐａｇｅｌ（登録商標）２００［ＩＮＣＩ：アクア（水）、グリセリン、グリセリルポリアクリレート］を加え、均質な混合物が得られるまで軽く撹拌した。
【０１５３】
実施例１３
Ａｃ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ａｒｇ−ＯＨを含有する顔用クリーム組成物
【０１５４】
製造
− Ａ相の成分を混合し、７０℃に加熱する。
− Ｂ相の成分を混合し、７０℃に加熱する。
− Ｃ相をＢ相に加え、ホモジナイザー（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ）で５分間撹拌する。
− ホモジナイザーを使用しながらＢ相とＣ相の混合物にＡ相を少しずつ加え、１５分間均質化を行う。
− 冷却を開始し、軽く撹拌しながら３０〜３５℃まで続ける。５０℃でＤ相を加える。撹拌を継続する。３５〜３８℃で、予め可溶化しておいたＥ相およびＦ相を加える。
【０１５５】
実施例１４
Ａｃ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ａｒｇ−ＯＨを含有する混合ミセル組成物の製造
全サンプルを入れるのに適した容器内で、Ａ相の成分を秤量し、保存料のいくらかを溶解しやすくするために、約３０℃まで僅かに加熱した。次に、Ｂ相の成分を加え、適度に撹拌して均質化した。
【０１５６】
その後、連続的に撹拌しながらＣ相を加え、その後、発泡を避けるためにゆっくりと撹拌しながら、Ｄ相（Ｏｒａｍｉｘ（登録商標）ＣＧ１１０［ＩＮＣＩ：アクア（水）、カプリル酸／カプリン酸グルコシド］を加えた。
【０１５７】
ｐＨを５．５〜６．５に調節した。
【０１５８】
実施例１５
Ｐａｌｍ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ａｓｎ−ＮＨ２を含有するマイクロエマルション組成物。
全サンプルを入れるのに適した容器内でＢ相の成分を秤量した。次に、Ｂ相にＤ相を加え、連続撹拌して均質化した。その後、この混合物にＡ相を加えた。最後に、Ｃ相を加えた。
【０１５９】
実施例１６
Ａｃ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ａｒｇ−ＯＨを含有するキャピラリーローション組成物。
撹拌しながらＡ相の成分をゆっくりと混合する。撹拌しながらＡ相にＢ相をゆっくりと加え、均質化が完了するまで撹拌を続ける。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚、粘膜および／または毛髪において熱ショックタンパク質の発現を誘起し得るペプチド、ならびに、これらのペプチドを含有する、皮膚、粘膜および／または毛髪の治療および／またはケア、好ましくは、熱ショックタンパク質の合成を促進することによって改善または予防される皮膚、粘膜および／または毛髪の状態、障害および／または疾患の治療および／またはケアに使用される化粧料または医薬品組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚、粘膜および毛髪は、化学的および物理的性質の両方のストレス要因に絶えず曝されている。太陽の放射、ある種の化学薬品への暴露または高温は、皮膚を構成している細胞に有害な影響を及ぼし、その老化を促進したり、それを不健康に見せたりするおそれがある。紫外線（ＵＶ）がこれらの影響を及ぼすメカニズムとしては、特に、活性酸素種の生成、ＤＮＡの損傷およびタンパク質の変性が挙げられる。
【０００３】
タンパク質の構造の変性または変化は、疎水性残基がタンパク質表面に露出すること、すなわち、タンパク質が凝集体を形成し、その結果、その機能を失いやすくなる状況になることを示していると言える。これは細胞の完全性にとっては危険であり、したがって細胞は前述の状況と戦う特別なメカニズムを有しており、全ての生物は、誤って折り畳まれたタンパク質が蓄積することによって引き起こされる損傷を防止するメカニズムを有している［Ａｎａｎｔｈａｎ Ｊ．，Ｇｏｌｄｂｅｒｇ Ａ．Ｌ．およびＶｏｅｌｌｍｙ Ｒ．（１９８６）「Ａｂｎｏｒｍａｌ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｓｅｒｖｅ ａｓ ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ ｓｔｒｅｓｓ ｓｉｇｎａｌｓ ａｎｄ ｔｒｉｇｇｅｒ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｇｅｎｅｓ」，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３２：５２２−５２４］。
【０００４】
細胞は、ストレス状況に応答して、所謂、ストレスタンパク質の合成を亢進することが知られている。この応答は、異常に折り畳まれたタンパク質の蓄積を細胞が感知したときに開始され、熱ショック遺伝子の転写の亢進が引き起こされる［Ｌｉｓ Ｊ．およびＷｕ Ｃ．（１９９３）「Ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｒａｆｆｉｃ ｏｎ ｔｈｅ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｍｏｔｅｒ：ｐａｒｋｉｎｇ， ｓｔａｌｌｉｎｇ，ａｎｄ ｔｒｕｃｋｉｎｇ ａｌｏｎｇ」、Ｃｅｌｌ、７４：１−４］。これらの遺伝子の生成物は２つの大きなグループ、すなわち熱ショックタンパク質とグルコース調節タンパク質に分類される。用語「熱ショックタンパク質」は、異常な高温で培養した細胞内でこれらのタンパク質合成が亢進するという観察に由来する。これらのタンパク質合成は、細胞が温度の上昇に曝されたときのみならず、ＵＶ光暴露、酸化ストレス、浸透圧ショック、炎症、低酸素、重金属などの汚染物質への暴露、栄養失調および水分補給不足などの他のストレス状況に置かれたときにも亢進する［Ｌｉｎｄｑｕｉｓｔ Ｓ．（１９８６）「Ｔｈｅ ｈｅａｔ−ｓｈｏｃｋ ｒｅｓｐｏｎｓｅ」、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、５５：１１５１−１１９１］。
【０００５】
熱ショックタンパク質は、分子量により分類されるタンパク質の１つのファミリーであって、全ての細胞で構成的に発現し、かつタンパク質が成熟するいくつかの局面で直接的に関与するという理由から、比較的よく研究されてきたのは、６０ｋＤａおよび７０ｋＤａのタンパク質である。Ｈｓｐ７０は、主として、２つのタンパク質、構成的発現型のＨｓｐ７３と、熱ショック転写因子１（ＨＳＦ１）により転写的に制御される誘導型のＨｓｐ７２を含む。これらのタンパク質は、最近合成されたタンパク質が、統合された小球様立体構造から最終のコンパクトな構造へ折り畳まれるのを制御して、凝集体を形成し易い立体構造が出現するのを回避し、それ故、それらの正しい機能が確保されるという作用を有するために、分子シャペロンとも呼ばれている。通常の状態では、Ｈｓｐ７０は核および細胞質に存在しており、新しく産生したタンパク質と一時的に相互作用して、それらの折り畳みを助け、Ｈｓｐ６０と協働してゴルジ複合体および小胞体の移行を促進する。しかしながら、ストレス条件では、Ｈｓｐ７０は折り畳まれていないタンパク質または誤って折り畳まれたタンパク質と複合体を形成し、それらが分解および不可逆的損傷を受けるのを阻止するか、あるいは反対に、それらを保護することができない場合には、タンパク質分解の可能性を高める［Ｈａｙｅｓ Ｓ．Ａ．およびＤｉｃｅ Ｊ．Ｆ．（１９９６）「Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ」、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、１３２：２５５−２５８；Ｇｅｔｈｉｎｇ Ｍ．Ｊ．およびＳａｍｂｒｏｏｋ Ｊ．（１９９２）「Ｐｒｏｔｅｉｎ ｆｏｌｄｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ｃｅｌｌ」、Ｎａｔｕｒｅ、３５５：３３−４５］。Ｈｓｐ７０もＨｓｐ６０も、正しく折り畳まれた最終タンパク質の一部を最終的に形成することはなく、また折り畳みに関する特定の情報を有することもない。それらは、誤った折り畳みの原因になったり、あるいは凝集し、その結果、機能の喪失に繋がったりし得るような、適切でない相互作用が確立されるのを単に防止するだけである。しかしながら、タンパク質がその最終的な立体構造を採るメカニズムについては不明である。
【０００６】
不適切に折り畳まれたタンパク質の立体構造を修復するシャペロン機能とともに、ＵＶ線または電離放射線によって損傷が引き起こされる場合のＤＮＡの保護および修復プロセスにおけるＨｓｐ７０の関与についても説明がされている［Ｂａｓｅｓ Ｒ．（２００６）「Ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ ７０ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ ｂａｓｅ ｅｘｃｉｓｉｏｎ ｒｅｐａｉｒ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌｅｕｋｅｍｉｃ ｃｅｌｌｓ ａｆｔｅｒ ｉｏｎｉｚｉｎｇ ｒａｄｉａｔｉｏｎ」、Ｃｅｌｌ Ｓｔｒｅｓｓ Ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ、１１：２４０−２４９；Ｎｉｕ Ｐ．、Ｌｉｕ Ｌ．、Ｇｏｎｇ Ｚ．、Ｔａｎ Ｈ．、Ｗａｎｇ Ｆ．、Ｙｕａｎ Ｊ．、Ｆｅｎｇ Ｙ．、Ｗｅｉ Ｑ．、Ｔａｎｇｕａｙ Ｒ．Ｍ．およびＷｕ Ｔ．（２００６）「Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ ７０ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ｃｅｌｌｓ ａｇａｉｎｓｔ ＤＮＡ ｄａｍａｇｅ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ Ｃ ｉｎ ａ ｄｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍａｎｎｅｒ」、Ｃｅｌｌ Ｓｔｒｅｓｓ ＆ Ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ、１１：１６２−１６９］。
【０００７】
ストレスに対する応答は、普遍的に保存される、細胞の防御メカニズムを構成している。これは、致命的でない熱ショックを受けた細胞が、正常の成長温度における回復期間を経た後、最初であれば致命的であったであろう第２の熱ショックにも生き残ることができる現象、所謂、獲得熱耐性に反映されている［Ｓｕｂｊｅｃｋ Ｊ．Ｒ．、Ｓｃｉａｎｄｒａ Ｊ．Ｊ．およびＪｏｈｎｓｏｎ Ｒ．Ｊ．（１９８２）「Ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｒｍｏｔｏｌｅｒａｎｃｅ； ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｋｉｎｅｔｉｃｓ」、Ｂｒ．Ｊ．Ｒａｄｉｏｌ．、５５：５７９−５８４；Ａｎｇｅｌｉｄｉｓ Ｃ．Ｅ．、Ｌａｚａｒｉｄｉｓ Ｉ．およびＰａｇｏｕｌａｔｏｓ Ｇ．Ｎ．（１９９１）「Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｅａｔ−ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ ７０ ｉｎ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃｅｌｌｓ ｃｏｎｆｅｒｓ ｔｈｅｒｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９９：３５−３９；Ｌｉ Ｇ．Ｃ．、Ｌｉ Ｌ．Ｇ．、Ｌｉｕ Ｙ．Ｋ．、Ｍａｋ Ｊ．Ｙ．、Ｃｈｅｎ Ｌ．Ｌ．およびＬｅｅ Ｗ．Ｍ．（１９９１）「Ｔｈｅｒｍａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｏｆ ｒａｔ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ ｓｔａｂｌｙ ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ７０−ｋＤａ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｅｎｃｏｄｉｎｇ ｇｅｎｅ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８８：１６８１−１６８５］。この獲得熱耐性は一時的なものと見られており、成長中の細胞では通常１２〜２４時間持続するが、ショックタンパク質の発現と蓄積の増加レベルなどの、最初の温度ショックによって誘発された変化に依存する。Ｈｓｐファミリーの中で、Ｈｓｐ７０は熱耐性の誘導に関わっていることが確認されており、転写およびＨｓｐ７２の合成の両者を特異的に阻止すると、熱的処理により誘導される保護効果が抑えられる［Ｔｒａｕｔｉｎｇｅｒ Ｆ．、Ｋｉｎｄａｓ−Ｍｕｅｇｇｅ Ｉ．、Ｂａｒｌａｎ Ｂ．、Ｎｅｕｎｅｒ Ｐ．およびＫｎｏｂｌｅｒ Ｒ．Ｍ．ら著、（１９９５）「７２−ｋＤ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｓ ａ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｏｆ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ Ｂ ｌｉｇｈｔ」Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１０５：１６０−１６２；Ｓｉｍｏｎ Ｍ．Ｍ．、Ｒｅｉｋｅｒｓｔｏｒｆｅｒ Ａ．、Ｓｃｈｗａｒｚ Ａ．、Ｋｒｏｎｅ Ｃ．、Ｌｕｇｅｒ Ｔ．Ａ．、Ｊａｅａｅｔｔｅｌａｅ Ｍ．およびＳｃｈｗａｒｚ Ｔ．（１９９５）「Ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ ７０ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｆｆｅｃｔｓ ｔｈｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ ｌｉｇｈｔ ｉｎ ｍｕｒｉｎｅ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ． Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｃｅｌｌ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ」Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、９５：９２６−３３］。
【０００８】
ストレス応答を誘導し得る薬剤または処理により、細胞が次にストレスを引き起こす作用因子に曝されたとき、ストレスの起源にかかわらず細胞が保護されることが、その後、確認された［Ｋａｍｐｉｎｇａ Ｈ．Ｈ．、Ｂｒｕｎｓｔｉｎｇ Ｊ．Ｆ．、Ｓｔｅｇｅ Ｇ．Ｊ．Ｊ．、Ｂｕｒｇｍａｎ Ｐ．Ｗ．Ｊ．Ｊ．およびＫｏｎｉｎｇｓ Ａ．Ｗ．Ｔ（１９９５）「Ｔｈｅｒｍａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｄｅｎａｔｕｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｉｎ ｃｅｌｌｓ ｍａｄｅ ｔｈｅｒｍｏｔｏｌｅｒａｎｔ ｂｙ ｖａｒｉｏｕｓ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：ｒｏｌｅ ｏｆ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎｓ」、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．、２１９：５３６−５４６］。したがって、ショックタンパク質発現の外因的誘導は、細胞タンパク質の損傷を防止し、ひいては細胞の完全性を維持するための戦略として妥当である。
【０００９】
表皮水泡症（いくつかのアミノ酸の配列に起きた突然変異により引き起こされるケラチンの誤った折り畳みによって発症する）など、異常なタンパク質の折り畳みにより引き起こされる病気が、文献［Ｇｕ Ｌ．Ｈ．およびＣｏｕｌｏｍｂｅ Ｐ．Ａ．（２００５）「Ｄｅｆｉｎｉｎｇ ｔｈｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｎｏｎｈｅｌｉｃａｌ ｔａｉｌ ｄｏｍａｉｎ ｉｎ ｔｙｐｅ ＩＩ ｋｅｒａｔｉｎ ５：ｉｎｓｉｇｈｔ ｆｒｏｍ ａ ｂｕｌｌｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ−ｃａｕｓｉｎｇ ｍｕｔａｔｉｏｎ」、Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｃｅｌｌ、１６：１４２７−１４３８］に種々記載されている。これらの病気は、熱ショックタンパク質のレベルを増大させる化合物により治療される。
【００１０】
同様に、熱ショックタンパク質の発現の増加を誘導する化合物は、創傷の治療および／またはケアに、あるいは治癒および／または再上皮化プロセスにおけるアジュバントとして使用される。創傷の治癒および修復プロセスでは、熱ショックタンパク質の発現が増加することが知られている。特に、皮膚の外傷の場合、Ｈｓｐ発現の誘導は、皮膚の角化細胞の位置に特異的である。このように、Ｈｓｐ７０はその合成が上皮角化細胞で誘導されることを知っている［Ｌａｐｌａｎｔｅ Ａ．Ｆ．、Ｍｏｕｌｉｎ Ｖ．、Ａｕｇｅｒ Ｆ．Ａ．、Ｌａｎｄｒｙ Ｊ．、Ｌｉ Ｈ．、Ｍｏｒｒｏｗ Ｇ．、Ｔａｎｇｕａｙ Ｒ．Ｍ．およびＧｅｒｍａｉｎ Ｌ．（１９９８）「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｓｋｉｎ ｄｕｒｉｎｇ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ」、Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．、４６：１２９１−３０１］。Ｈｓｐ７０タンパク質を外部から送達すると、創傷の治癒が促進されることも観察されている［Ｋｏｖａｌｃｈｉｎ Ｊ．Ｔ．、Ｗａｎｇ Ｒ．、Ｗａｇｈ Ｍ．Ｓ．、Ａｚｏｕｌａｙ Ｊ．、Ｓａｎｄｅｒｓ Ｍ．およびＣｈａｎｄａｗａｒｋａｒ Ｒ．Ｙ．（２００６）「Ｉｎ ｖｉｖｏ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ ７０ ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ ｂｙ ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ」、Ｗｏｕｎｄ Ｒｅｐａｉｒ Ｒｅｇｅｎ．、１４：１２９−１３７］。創傷の治癒および修復機能に障害のある糖尿病患者では皮膚内のＨｓｐ７０量が減少していることも報告されている［Ｂｉｔａｒ Ｍ．Ｓ．、Ｆａｒｏｏｋ Ｔ．、Ｊｏｈｎ Ｂ．およびＦｒａｎｃｉｓ Ｉ．Ｍ．（１９９９）「Ｈｅａｔ−ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ ７２／７３ ａｎｄ ｉｍｐａｉｒｅｄ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ａｎｄ ｈｙｐｅｒｃｏｒｔｉｓｏｌｅｍｉｃ ｓｔａｔｅｓ」、Ｓｕｒｇｅｒｙ、１２５：５９４−６０１；Ａｔａｌａｙ Ｍ．、Ｏｋｓａｌａ Ｎ．、Ｌａｐｐａｌａｉｎｅｎ Ｊ．、Ｌａａｋｓｏｎｅｎ Ｄ．Ｅ．、Ｓｅｎ Ｃ．Ｋ．およびＲｏｙ Ｓ．（２００９）「Ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ」、Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｅｐｔ．Ｓｃｉ．、１０：８５−９５；ＭｃＭｕｒｔｒｙ Ａ．Ｌ．、Ｃｈｏ Ｋ．、Ｙｏｕｎｇ Ｌ．Ｊ．Ｔ．、Ｎｅｌｓｏｎ Ｃ．Ｆ．およびＧｒｅｅｎｈａｌｇｈ Ｄ．Ｇ．（１９９９）「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＨＳＰ７０ ｉｎ ｈｅａｌｉｎｇ ｗｏｕｎｄｓ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｉｃ ａｎｄ ｎｏｎｄｉａｂｅｔｉｃ ｍｉｃｅ」、Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．、８６：３６−４１］。このように、皮膚および／または粘膜の創傷の治療および／またはケア、特に糖尿病による皮膚および／または粘膜の創傷の治癒および再上皮化には、熱ショックタンパク質合成の誘導が有効な戦略になる。
【００１１】
毛髪成長の調節にＨｓｐ７０が関与していることも、先行技術で知られている。具体的には、特許出願ＭＸ２００７−００７６２２号明細書には、Ｈｓｐ７０の合成を阻害する化合物を使用すると、毛髪の成長が低下することが記載されている。この毛髪の成長調節に対するＨｓｐ７０の関与からは、脱毛症の治療および／または予防、特に、米国特許公開第２００２／０００１６２９号明細書に記載されているように、癌治療の化学療法によって引き起こされた脱毛の治療で、脱毛の遅延、または毛髪の成長誘導のために、Ｈｓｐの合成を促進し得る化合物を使用することが示唆される。
【００１２】
タンパク質の異常な折り畳みはまた、美的観点からも皮膚に影響を及ぼす。エラスチンおよびコラーゲンタンパク質が正しく折り畳まれることは、皮膚の柔軟性、および滑らかで若々しく見える皮膚を維持する基本である。若い成人の皮膚は、タンパク質の合成中にその折り畳みを保護するよう大量のＨｓｐを合成することができるため、ストレス状況に素早くかつ有効に応答するよう特によく適応している。しかしながら、年齢とともにＨｓｐ合成は減少するため、高齢者ではタンパク質の正しい折り畳みを維持する能力が低下している。これは損傷したタンパク質、または折り畳み不全となったタンパク質の蓄積、および細胞死の調節不全の原因となり、皮膚は老化して見える。［Ｖｅｒｂｅｋｅ Ｐ、Ｆｏｎａｇｅｒ Ｊ、Ｃｌａｒｋ ＢＦ、Ｒａｔｔａｎ ＳＩ．（２００１）「Ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ａｇｅｉｎｇ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔ．、２５：８４５−８５７］。美的観点からタンパク質の異常な折り畳みが皮膚に及ぼす影響は、皮膚がＵＶ線に曝されることによって悪化し、光老化した皮膚の様相を呈するようになる。ＵＶ線は、細胞に不可逆的な損傷を与えることができ、細胞死を引き起こす。しかしながら、高温への暴露は細胞に対し一定の保護効果を有しており、ＵＶＢにより引き起こされる細胞死の量を減少させることが実証されている［Ｔｒａｕｔｉｎｇｅｒ Ｆ．、Ｋｎｏｂｌｅｒ Ｒ．、Ｈｏｅｎｉｇｓｍａｎｎ Ｈ．、Ｍ．Ｍａｙｒ Ｗ．およびＫｉｎｄａｓ−Ｍｕｅｇｇｅ Ｉ．（１９９６）「Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ７２−ｋＤ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅｄ ｓｕｎｂｕｒｎ ｃｅｌｌ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｓｋｉｎ ａｆｔｅｒ ｌｏｃａｌ ｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉａ」、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１０７：４４２−４４３］。高温への暴露はＨｓｐ合成を誘導する。これらは、観察されるＵＶ線の有害な影響に対して光防御作用を行う役割を担っている。このように、熱ショックタンパク質の合成を誘導することは、老化および／または光老化の兆候を低減、遅延および／または抑制する目的で行う皮膚および／または毛髪の治療および／またはケアに対する有効な戦略である。
【００１３】
化粧料および医薬の両部門では、熱ショックタンパク質の合成を促進することができる化合物の開発において、種々の試験が行われてきた。種々の状態、障害および疾患において熱ショックタンパク質が担う役割は、例えば定期刊行物、なかでもＨｅａｔ Ｓｈｏｃｋ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｉｇｎｐｏｓｔ、Ｉｎｄｉａ）またはＣｅｌｌ Ｓｔｒｅｓｓ ａｎｄ Ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）に見出すことができるように、先行技術で広く知られている。
【００１４】
ある種のセリンプロテアーゼ阻害剤は、熱ショックタンパク質の産生を促進することが知られているが、それらの高毒性により治療目的で使用することができない。このため、産業界は、これらの特性を有し、そして、また患者または消費者の健康に危険を及ぼすことなく使用することができる薬剤を見出す必要がある。
【００１５】
特に、ライ麦の種の抽出物、オプンチア・フィクス−インディカ（Ｏｐｕｎｔｉａ ｆｉｃｕｓ−ｉｎｄｉｃａ）の抽出物、マンギフェリンを含有する抽出物（米国特許公開第２００６／００８８５６０号明細書）、または文献、米国特許公開第２００４／０２２８８１６号明細書、米国特許第７１２８９１４号明細書もしくは仏国特許第２８３４８８７号明細書に記載のものなど、先行技術には、Ｈｓｐ合成を促進する種々の天然抽出物が記載されている。品質が均一で、かつ組成および純度が分かっている抽出物を得ることの困難さが、これらの工業的発展を、特に、医薬部門での発展を困難なものにしている。米国特許第５９４２４９４号明細書に記載のものなど、Ｈｓｐ合成を誘導するアルデヒドまたはα−ケトエステル官能基で修飾された種々の合成ペプチドもまた記載されている。しかしながら、アルデヒド官能基は、局所用製剤に一般に使用されている大量の成分と化学的に適合せず、また製剤中で安定性が低いという問題も有しており、化粧料または皮膚薬部門においてその使用が制限されている。
【００１６】
熱ショックタンパク質の皮膚、粘膜および／または毛髪に対する作用で得られる恩恵はまた、これらのタンパク質を皮膚、粘膜および／または毛髪に直接塗布した場合にも得ることができるであろう。この意味で、米国特許第５３４８９４５号明細書には、ストレス状況に置かれた組織の死亡率を低下させる方法、特に、臓器移植に使用する予定の組織を保存するための方法として、タンパク質Ｈｓｐ７０を外因的に塗布することが記載されている。高分子量タンパク質の局所適用は、それらの皮膚および毛髪への浸透性が低いことから困難であり、したがって、化粧料または皮膚薬部門におけるその発展を困難なものにしている。
【００１７】
このことが、多数の化合物および／または抽出物が存在するにもかかわらず、先行技術で知られているものより一層有効でかつ選択的な、熱ショックタンパク質の合成を促進する新規の化合物を特定する必要が今なお存在することの理由である。
【発明の概要】
【００１８】
本発明は、上記問題に対する解決策を提案するものである。本発明の出願人は、驚いたことに、アルデヒド官能基を含まない配列を有する合成ペプチドが、Ｈｓｐ７０タンパク質の合成を促進することができ、したがって、ストレス状況への暴露による攻撃に対して、皮膚、粘膜および／または毛髪を保護することができることを見出した。これらのペプチドは、皮膚、粘膜および／または毛髪の治療および／またはケア、好ましくは、熱ショックタンパク質促進によって改善または予防できる、皮膚、粘膜および／または毛髪の状態、障害および／または疾患の治療および／またはケアに使用される。
【００１９】
定義
本発明への理解を助けるために、本発明の文脈において使用する場合の、いくつかの用語および表現の意味を記載する。
【００２０】
本発明の文脈では、「皮膚」は、最外層、すなわち角質層から、最内層、すなわち皮下組織までの、両者を含めた層であると理解される。これらの層は、角化細胞、線維芽細胞、メラニン細胞および／または脂肪細胞などの種々のタイプの細胞からなる。
【００２１】
本発明の文脈では、用語「皮膚」には、頭皮が含まれる。
【００２２】
本発明の文脈では、「皮膚、粘膜および／または毛髪のケア」には、皮膚、粘膜および／または毛髪の障害および／または疾患の予防が含まれる。
【００２３】
本発明の文脈では、用語「老化」は、年齢（経年老化）により、あるいは太陽（光老化）、またはタバコの煙、厳しい寒さもしくは強風の天候、化学汚染物質または汚染などの環境作用因子への暴露によって皮膚に生じる変化を言い、小皺、細い線状の皺、ひび、凹凸もしくは粗さなどの皮膚における不連続性の進行、毛穴の拡大、弾力性の喪失、保形性の喪失、復元性の喪失、変形からの回復力の喪失、頬のたるみ、目の下のたるみの出現、二重あごの出現などの皮膚のたるみ、しみ、発赤、たるみ、加齢によるしみもしくはそばかすなどの色素過剰部分の出現などの皮膚の色の変化、異常な分化、過剰角質化、弾性線維症、角化症、脱毛、オレンジ皮様の皮膚、コラーゲン構造の喪失、および角質層、真皮、表皮、脈管系（例えば、くも状静脈もしくは末梢血管拡張の出現など）、または皮膚に近い組織の組織学的変化など（これらに限定されない）、目で見ることができ、かつ／または触わって確認することができるものはすべて含まれる。用語「光老化」は、皮膚に早期の老化をもたらす、紫外線への皮膚の長時間の暴露による一連のプロセスであり、弛緩、たるみ、色の変化または異常な色素沈着、異常かつ／または過剰な角質化など（これらに限定されないが、少なくともこれらは含まれる）、老化と同じ物理的特性を示す。
【００２４】
本発明の文脈では、「光防御」とは、ＵＶ線に曝される前に適用すると、光老化の症状の出現を防止または遅延させることができる化合物または製剤の能力であると理解される。
【００２５】
本明細書では、アミノ酸に使用する略語は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９８４）、１３８：９−３７、およびＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９８９）、２６４：６３３−６７３に概要が記載されているＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅのルールにしたがっている。
【００２６】
したがって、例えば、Ａｓｎは、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯＯＨを表し、Ａｓｎ−は、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯ−を表し、−Ａｓｎは、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯＯＨを表し、そして−Ａｓｎ−は、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯ−を表す。したがって、ペプチド結合を表すダッシュが記号の右に位置するときは、アミノ酸（ここではイオン化していない慣用形で表している）の１−カルボキシル基のＯＨを取り除き、記号の左に位置するときは、アミノ酸の２−アミノ基のＨを取り除く。両変更は、同じ記号に適用することができる（表１参照）。
【００２７】
略語「Ａｃ−」は、本明細書ではアセチル基（ＣＨ３−ＣＯ−）を表すために使用し、略語「Ｐａｌｍ−」はパルミトイル基（ＣＨ３−ＣＨ２）１４−ＣＯ−）を表すために使用する。
【００２８】
用語「非環状脂肪族基」は、本発明では、例えば線状または分岐状のアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を包含するために使用されるが、これらに限定はされない。
【００２９】
用語「アルキル基」は、１〜２４個、好ましくは１〜１６個、より好ましくは１〜１４個、より一層好ましくは１〜１２個、さらにより一層好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、かつ単結合によって残りの分子に結合している、飽和した線状または分岐状の基を言い、限定はされないが、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基、ラウリル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、アミル基、２−エチルヘキシル基、２−メチルブチル基、５−メチルヘキシル基などが含まれる。
【００３０】
用語「アルケニル基」は、２〜２４個、好ましくは２〜１６個、より好ましくは２〜１４個、より一層好ましくは２〜１２個、さらにより一層好ましくは２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、共役または非共役の１個以上の炭素−炭素二重結合、好ましくは、１、２、または３個の炭素−炭素二重結合を有し、単結合で残りの分子に結合している、線状または分岐状の基を言い、限定はされないが、例えば、ビニル基、オレイル基、リノレイル基などが含まれる。
【００３１】
用語「アルキニル基」は、２〜２４個、好ましくは２〜１６個、より好ましくは２〜１４個、より一層好ましくは２〜１２個、さらにより一層好ましくは２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、共役または非共役の１個以上の炭素−炭素三重結合、好ましくは、１、２または３個の炭素−炭素三重結合を有し、単結合で残りの分子に結合している、線状または分岐状の基を言い、限定はされないが、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−ペンチニル基などのペンチニル基などが含まれる。
【００３２】
用語「脂環式基」は、本発明では、例えばシクロアルキル基またはシクロアルケニル基またはシクロアルキニル基を包含するために使用されるが、これらに限定はされない。
【００３３】
用語「シクロアルキル」は、３〜２４個、好ましくは３〜１６個、より好ましくは３〜１４個、より一層好ましくは３〜１２個、さらにより一層好ましくは３、４、５または６個の炭素原子を有し、単結合で残りの分子に結合している、単環または多環の飽和脂肪族基に関し、限定はされないが、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、オクタヒドロインデン、デカヒドロナフタレン、ドデカヒドロ−フェナレンなどが含まれる。
【００３４】
用語「シクロアルケニル基」は、５〜２４個、好ましくは５〜１６個、より好ましくは５〜１４個、より一層好ましくは５〜１２個、さらにより一層好ましくは５個または６個の炭素原子を有し、共役または非共役の１つ以上の炭素−炭素二重結合、好ましくは１つ、２つまたは３つの炭素−炭素二重結合を有し、単結合で残りの分子に結合している、非芳香族の単環または多環の脂肪族基に関し、限定はされないが、例えば、シクロペント−１−エン−１−イル基などが含まれる。
【００３５】
用語「シクロアルキニル」は、８〜２４個、好ましくは８〜１６個、より好ましくは８〜１４個、より一層好ましくは８個または１２個、さらにより一層好ましくは８個または９個の炭素原子を有し、共役または非共役の１つ以上の炭素−炭素三重結合を、好ましくは１つ、２つまたは３つの炭素−炭素三重結合を有し、単結合で残りの分子に結合している、非芳香族の単環または多環の脂肪族基に関し、限定はされないが、例えば、シクロオクト−２−イン−１−イル基などが含まれる。
【００３６】
用語「アリール基」は、６〜３０個、好ましくは６〜１８個、より好ましくは６〜１０個、より一層好ましくは６〜１０個の炭素原子を有し、炭素−炭素結合、または縮合した１個、２個、３個または４個の芳香環を有し、単結合で残りの分子に結合している芳香族基に関し、限定はされないが、例えば、フェニル、ナフチル、ジフェニル、インデニル、フェナントリルまたはアントラニルなどが含まれる。
【００３７】
用語「アラルキル基」は、芳香族基で置換された、７〜２４個の炭素原子を有するアルキル基に関し、限定はされないが、例えば、−（ＣＨ２）１−６−フェニル、−（ＣＨ２）１−６−（１−ナフチル）、−（ＣＨ２）１−６−（２−ナフチル）、−（ＣＨ２）１−６−ＣＨ（フェニル）２などが含まれる。
【００３８】
用語「複素環基」は、１個以上の環原子、好ましくは１個、２個または３個の環原子が、窒素、酸素または硫黄などの炭素とは異なる元素であり、飽和であっても不飽和であってもよい、環員数３〜１０個のヘテロサイキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）基または炭化水素環に関する。本発明の目的のためには、ヘテロシクリル基は、縮合環系を含み得る、環状、単環、２環、または３環の系とすることができ、ヘテロシクリル基中で窒素、炭素または硫黄原子は任意選択により酸化されていてもよく、窒素原子は任意選択により四級化されていてもよく、ヘテロシクリル基は部分的または完全に飽和されていてもよく、あるいは芳香族であってもよい。より好ましくは、用語複素環は５〜６員環に関する。
【００３９】
用語「ヘテロアリールアルキル基」は、置換、または置換されていない芳香族ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基に関し、アルキル基は１〜６個の炭素原子を有し、芳香族ヘテロシクリル基は２〜２４個の炭素原子と１〜３個の炭素以外の原子を有しており、限定はされないが、例えば、−（ＣＨ２）１−６−イミダゾリル、−（ＣＨ２）１−６−トリアゾリル、−（ＣＨ２）１−６−チエニル、−（ＣＨ２）１−６−フリル、−（ＣＨ２）１−６−ピロジニリルなどが含まれる。
【００４０】
この技術分野で使用される場合、上で定義した基は一部、置換されていてもよい。したがって、本発明の基は置換されているものがあり得る。本明細書において、本発明の基の中で置換された基に言及する場合、その特定の基が、１種以上の置換基により、１か所以上の可能な位置で、好ましくは１か所、２か所または３か所の位置で、より好ましくは１か所または２か所の位置で、より一層好ましくは１か所の位置で置換され得ることを意味する。これらの置換基には、限定はされないが、例えば、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基；水酸基；Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシル基；アミノ基；Ｃ１〜Ｃ４のアミノアルキル基；Ｃ１〜Ｃ４のカルボニルオキシル基；Ｃ１〜Ｃ４のオキシカルボニル基；フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲン基；シアノ基；ニトロ基；アジド基；Ｃ１〜Ｃ４のアルキルスルホニル基；チオール基；Ｃ１〜Ｃ４のアルキルチオ基、フェノキシル基などのアリールオキシル基；−ＮＲｂ（Ｃ＝ＮＲｂ）ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ４のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４のアルキニル基、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ６〜Ｃ１８のアリール基、Ｃ７〜Ｃ１７のアラルキル基、３〜１０員のヘテロシクリル基、またはアミノ基の保護基からなる群から独立に選択される）が含まれる。
【００４１】
本発明の化合物
本発明の化合物は一般式（Ｉ）で定義され、
Ｒ１−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２
（Ｉ）
それらの立体異性体、それらの混合物、および／またはそれらの化粧料もしくは医薬品として許容される塩であり；
ＡＡ１は−Ｈｉｓ−であり；
ＡＡ２は−Ｈｉｓ−、−Ｌｅｕ−および−Ｐｒｏ−からなる群から選択され；
ＡＡ３は−Ｌｅｕ−であり；
ＡＡ４は−Ａｒｇ−および−Ａｓｎ−からなる群から選択され；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはそれらの中から独立に、コード化アミノ酸および非コード化アミノ酸からなる群から選択され；
ｎ、ｍ、ｐおよびｑはそれらの中から独立に選択され、かつ０〜１の値を有し；
ｎ＋ｍ＋ｐ＋ｑは２以下であり；
Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換の非環式脂肪族基、置換または非置換のアリシクリル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のヘテロアリールアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のアラルキル基、およびＲ５−ＣＯ−（ここで、Ｒ５は、Ｈ、置換または非置換の非環式脂肪族基、置換または非置換のアリシクリル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のアラルキル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、および置換または非置換のヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される）からなる群から選択され；
Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、および−ＳＲ３（ここで、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、置換または非置換の非環式脂肪族基、置換または非置換のアリシクリル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のヘテロアリールアルキル基、置換または非置換のアリール基、および置換または非置換のアラルキル基からなる群から独立に選択される）からなる群から選択され；
但し、ＡＡ２が−Ｌｅｕ−、ＡＡ４が−Ａｓｎ−、Ｙが−Ｇｌｎ−であるとき、Ｚは−Ｌｅｕ−でなく、
かつＡＡ２が−Ｈｉｓ−、ＡＡ４が−Ａｒｇ−、ＹまたはＺが−Ｔｙｒ−であるとき、ｐ＋ｑは１でない
ことを特徴としている。
【００４２】
Ｒ１およびＲ２基は、それぞれペプチド配列のアミノ末端（Ｎ−末端）およびカルボキシ末端（Ｃ−末端）に結合している。
【００４３】
本発明の好ましい実施形態では、Ｒ１は、ＨまたはＲ５−ＣＯ−（ここで、Ｒ５は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ２４アルキル基、置換または非置換のＣ２〜Ｃ２４アルケニル基、置換または非置換のＣ２〜Ｃ２４アルキニル基、置換または非置換のＣ３〜Ｃ２４シクロアルキル基、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４のシクロアルケニル基、置換または非置換のＣ８〜Ｃ２４シクロアルキニル基、置換または非置換のＣ６〜Ｃ３０アリール基、置換または非置換のＣ７〜Ｃ２４アラルキル基、置換または非置換の環員数３〜１０個のヘテロサイキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）基、および置換または非置換の、炭素原子２〜２４個、炭素以外の原子１〜３個で、アルキル鎖が１〜６個の炭素原子からなるヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される）からなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブタノイル基、ヘキサノイル基、２−メチルヘキサノイル基、シクロヘキサンカルボキシル基、オクタノイル基、デカノイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、オレオイル基およびリノレオイル基から選択される。より一層好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、アセチル基、ラウロイル基、ミリストイル基またはパルミトイル基である。より一層好ましい実施形態では、Ｒ１はアセチル基またはパルミトイル基である。
【００４４】
他の好ましい実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３または−ＳＲ３（ここで、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ２４アルキル基、置換または非置換のＣ２〜Ｃ２４アルケニル基、置換または非置換のＣ２〜Ｃ２４アルキニル基、置換または非置換のＣ３〜Ｃ２４シクロアルキル基、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４シクロアルケニル基、置換または非置換のＣ８〜Ｃ２４シクロアルキニル基、置換または非置換のＣ６〜Ｃ３０アリール基、置換または非置換のＣ７〜Ｃ２４アラルキル基、置換または非置換の環員数３〜１０個のヘテロシクリル基、および置換または非置換の、炭素原子２〜２４個、炭素以外の原子１〜３個で、アルキル鎖が１〜６個の炭素原子であるヘテロアリールアルキル基からなる群から独立に選択される）である。任意選択により、Ｒ３およびＲ４は、飽和または不飽和の炭素−炭素結合により結合して、窒素原子を含む環を形成していてもよい。より好ましくは、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３である。より好ましくはＲ３およびＲ４は、Ｈ、メチル基、エチル基、ヘキシル基、ドデシル基またはヘキサデシル基からなる群から選択される。より一層好ましくは、Ｒ３はＨで、Ｒ４はＨ、メチル基、エチル基、ヘキシル基、ドデシル基またはヘキサデシル基からなる群から選択される。より一層好ましい実施形態では、Ｒ２は−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される。
【００４５】
本発明の他の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、アセチル基、ラウロイル基、ミリストイル基またはパルミトイル基からなる群から選択され、ＡＡ２は−Ｌ−Ｌｅｕ−であり、ＡＡ４は−Ｌ−Ａｒｇ−であり、かつＲ２は−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３（ここで、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、メチル基、エチル基、ヘキシル基、ドデシル基およびヘキサデシル基から独立に選択される）であり、好ましくは、Ｒ２は−ＯＨおよび−ＮＨ２である。より好ましくは、Ｒ１はアセチル基またはパルミトイル基であり、かつＲ２は−ＯＨである。より一層好ましくは、ｎ、ｍ、ｐおよびｑは０である。
【００４６】
本発明の他の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、アセチル基、ラウロイル基、ミリストイル基またはパルミトイル基からなる群から選択され、ＡＡ２は−Ｌ−Ｐｒｏ−であり、ＡＡ４は−Ｌ−Ａｒｇ−であり、かつＲ２は−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３（式中、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、メチル基、エチル基、ヘキシル基、ドデシル基およびヘキサデシル基から独立に選択される）であり、好ましくは、Ｒ２は−ＯＨまたは−ＮＨ２である。より好ましくは、Ｒ１はアセチル基またはパルミトイル基であり、かつＲ２は−ＯＨである。より一層好ましくは、ｎ、ｍ、ｐおよびｑは０である。
【００４７】
好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物は、
Ｐａｌｍ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２、
Ｐａｌｍ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＯＨ、
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＯＨ、
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ−（ＣＨ２）１５−ＣＨ３、
Ｐａｌｍ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＮＨ２、
Ｐａｌｍ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＯＨ、
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＯＨ、
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）１５−ＣＨ３、
Ｐａｌｍ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２、
Ｐａｌｍ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＯＨ、
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＯＨ、
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ−（ＣＨ２）１５−ＣＨ３、
Ｐａｌｍ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＮＨ２、
Ｐａｌｍ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＯＨ、
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＯＨ、
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）１５−ＣＨ３、
Ｐａｌｍ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２、
Ｐａｌｍ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＯＨ、
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＯＨ、
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ−（ＣＨ２）１５−ＣＨ３、
Ｐａｌｍ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＮＨ２、
Ｐａｌｍ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＯＨ、
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＯＨ、
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）１５−ＣＨ３、
Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＯＨ、
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−ＯＨ、
Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ａｌａ−ＯＨ、
それらの立体異性体、それらの混合物、および／またはそれらの化粧料もしくは医薬品として許容される塩からなる群から選択される。
【００４８】
本発明のペプチドは、立体異性体、または立体異性体の混合物として存在させることができ、例えば、それらを形成するアミノ酸はＬ型、Ｄ型構造を有することができ、あるいは、互いに独立してラセミ体であってもよい。したがって、不斉炭素の数、および、どのような異性体または異性体混合物が存在するかに応じて、異性体混合物だけでなく、ラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物、または純粋なジアステレオマーもしくはエナンチオマーも得ることができる。本発明のペプチドの好ましい構造は、純粋な異性体、すなわちエナンチオマーまたはジアステレオマーである。
【００４９】
例えば、ＡＡ１が−Ｈｉｓ−であり得るとされたとき、ＡＡ１は−Ｌ−Ｈｉｓ−、−Ｄ−Ｈｉｓ−、または両者の混合物、ラセミ体もしくは非ラセミ体から選択されると理解される。同様に、ＡＡ２が−Ｌｅｕ−であり得ると言われたとき、それは−Ｌ−Ｌｅｕ−、−Ｄ−Ｌｅｕ−、または両者の混合物、ラセミ体もしくは非ラセミ体とすることができると理解される。本明細書に記載の製造方法を使用すれば、当業者であれば、適切な立体構造を有するアミノ酸を選択することにより、当業者は本発明のペプチドの各立体異性体を得ることができる。
【００５０】
本発明の文脈では、用語「非コード化アミノ酸」は、遺伝子コードによってコードされていない天然または非天然の、限定はされないが、例えば、シトルリン、オルニチン、サルコシン、デスモシン、ノルバリン、４−アミノ酪酸、２−アミノ酪酸、２−アミノイソ酪酸、６−アミノヘキサン酸、１−ナフチルアラニン、２−ナフチルアラニン、２−アミノ安息香酸、４−アミノ安息香酸、４−クロロフェニルアラニン、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノ酪酸、サイクロセリン、カルニチン、シスチン、ペニシラミン、ピログルタミン酸、チエニルアラニン、ヒドロキシプロリン、アロイソロイシン、アロトレオニン、イソニペコチン酸、イソセリン、フェニルグリシン、アスタチン、β−アラニン、ノルロイシン、Ｎ−メチルアミノ酸、β−アミノ酸、またはγ−アミノ酸、およびこれらの誘導体などのアミノ酸に関する。非天然のアミノ酸のリストは、Ｄ．Ｃ．ＲｏｂｅｒｔｓおよびＦ．Ｖｅｌｌａｃｃｉｏの論文「Ｕｎｕｓｕａｌ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ ｉｎ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、第５巻（１９８３）第ＶＩ章、Ｇｒｏｓｓ Ｅ．およびＭｅｉｅｎｈｏｆｅｒ Ｊ．編、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＵＳＡ、または、ＰｏｌｙＰｅｐｔｉｄｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｃｈｉｒｏｔｅｃｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、またはＲＳＰ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ Ａｎａｌｏｇｕｅｓなどの、この分野を専門としている会社の商品カタログに見出すことができる。
【００５１】
本発明の文脈では、ｎ、ｍ、ｐ、またはｑが０とは異なるとき、Ｗ、Ｘ、Ｙおよび／またはＺは、本発明のペプチドの活性を困難なものにするのではなく、熱ショックタンパク質合成の促進に寄与するか、またはそうした効果を全く示さないかのいずれかであることが明確に理解される。
【００５２】
本発明の文脈においては、本発明により、化粧料もしくは医薬品として許容されるペプチドの塩もまた提供される。用語「化粧料もしくは医薬品として許容される塩」とは、動物、より具体的にはヒトへの使用が認められる塩を意味し、限定はされないが、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、マンガン、銅、亜鉛またはアルミニウムの無機物であれ、限定はされないが、例えば、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、アルギニン、リシン、ヒスチジンまたはピペラジンなどの有機物であれ、塩基添加塩を生成するために使用される塩、または、限定はされないが、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、アスパラギンサン酸塩、グルタミン酸塩、コハク酸塩、オレイン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩またはグルコン酸塩の有機物であれ、限定はされないが、例えば、塩化物、硫酸塩、ホウ酸塩または炭酸塩の無機物であれ、酸添加塩を形成するために使用される塩が含まれる。化粧料および医薬品として許容されるものであれば、塩の性質は重要ではない。化粧料および医薬品として許容される本発明のペプチドの塩は、先行技術［Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．、Ｂｉｇｈｌｅｙ Ｌ．Ｄ．およびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ Ｄ．Ｃ．（１９７７）「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６：１−１９］でよく知られている従来の方法により得ることができる。
【００５３】
本発明の１つの態様は、皮膚、粘膜および／または毛髪の治療および／またはケアのための、本発明で記載されているような、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧品もしくは医薬品として許容されるその塩に関する。
【００５４】
他のある特定の態様では、本発明は、Ｈｓｐタンパク質の合成、具体的には、分子量が２０ｋＤａ〜１１０ｋＤａのＨｓｐファミリーのタンパク質、より具体的には、分子量が４０ｋＤａ〜１００ｋＤａの、より一層具体的には分子量が６０ｋＤａ〜８０ｋＤａのＨｓｐタンパク質の、そして特には分子量が７０ｋＤａのＨｓｐ、すなわちＨｓｐ７０の合成を促進することにより改善または予防できる、状態、障害および／または疾患の治療および／またはケアのための、本発明で記載しているような、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩に関する。
【００５５】
好ましい実施形態では、熱ショックタンパク質の合成を促進することにより改善または予防できる状態、障害および／または疾患は、表皮水疱症、および脱毛症、例えば、癌の化学療法により引き起こされる脱毛症からなる群から選択される。
【００５６】
他のある特定の態様では、本発明は、ＵＶ線、熱ストレス、酸化ストレス、浸透圧ショック、炎症、低酸素、汚染物質への暴露、栄養失調、および水分の補給不足によって誘発される細胞の損傷を低減、遅延および／または予防する、皮膚、粘膜および／または毛髪の治療および／またはケアのための、本発明で記載しているような、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩に関する。
【００５７】
他の態様では、本発明は、老化および／または光老化の兆候を低減および／または予防する、皮膚、粘膜および／または毛髪の治療および／またはケアのための、本発明で記載しているような、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩に関する。
【００５８】
他の態様では、本発明は、創傷、好ましくは糖尿病により引き起こされた創傷の治癒および／または再上皮化を促進する、皮膚および／または粘膜の治療および／またはケアのための、本発明で記載しているような、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩に関する。
【００５９】
他のある特定の態様では、本発明は、脱毛を遅延および／または防止、あるいは毛髪の成長を誘導する、皮膚、および／または毛髪の治療および／またはケアのための、本発明で記載しているような、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩に関する。
【００６０】
製造方法
本発明のペプチド、それらの立体異性体、またはそれらの化粧料もしくは医薬品として許容される塩の合成は、ペプチド固相合成法［Ｓｔｅｗａｒｔ Ｊ．Ｍ．およびＹｏｕｎｇ Ｊ．Ｄ．（１９８４）「Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ」、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ；Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ Ｍ．およびＢｏｄａｎｚｓｋｙ Ａ．（１９８４）「Ｔｈｅ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ Ｃｏｒｋ；Ｌｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｐ．、Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ Ｆ．およびＧｉｒａｌｔ Ｅ．（１９９７）「Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」、ＣＲＣ、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、ＦＬ、ＵＳＡ］、溶液合成法、固相合成法と溶液合成法の組み合わせ、または酵素合成法［Ｋｕｌｌｍａｎｎ Ｗ．（１９８０）「Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ ａｓ ｃａｔａｌｙｓｔｓ ｆｏｒ ｅｎｚｙｍｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ ｏｆ ｏｐｉｏｉｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２５５：８２３４−８２３８］などの、先行技術で知られている従来の方法によって行うことができる。ペプチドはまた、所望の配列を生成するために遺伝子操作を行った、または行っていない細菌株の醗酵により、動物または植物由来、好ましくは植物由来のタンパク質の制御された加水分解を行って、少なくとも所望の配列を含むペプチドフラグメントを放出させることにより得ることもできる。
【００６１】
例えば、本発明の式（Ｉ）で表されるペプチドを得る方法は、
− Ｎ−末端が保護され、Ｃ−末端がフリーなアミノ酸を、Ｎ−末端がフリーで、Ｃ−末端が保護されるか、または固体支持体に結合されたアミノ酸にカップリングさせる工程；
− Ｎ−末端の保護基を除去する工程；
− 所望のペプチド配列が得られるまで、一連のカップリングとＮ−末端の保護基の除去を繰り返す工程；
− Ｃ−末端の保護基を除去するか、または固体支持体から切断する工程
を含む。
【００６２】
好ましくは、Ｃ−末端を固体支持体に結合し、プロセスは、固相で行い、したがって、Ｎ−末端が保護されＣ−末端がフリーなアミノ酸の、Ｎ−末端がフリーでＣ−末端がポリマー支持体に結合したアミノ酸へのカップリング；Ｎ−末端の保護基の除去；および、この手順の、所望の長さのペプチドを得るのに必要な回数の繰り返しを含み、そして最後に元のポリマー支持体から合成したペプチドの切り出しを行う。
【００６３】
アミノ酸の側鎖の官能基は、合成の間、一時的または恒久的保護基で適切に保護し、そして、ポリマー支持体からペプチドを切断するプロセスと同時に、または直交的に保護を解除することができる。
【００６４】
あるいは、固相合成は、ポリマー支持体、またはポリマー支持体に予め結合させたペプチドまたはアミノ酸に、ペプチドをカップリングさせる収束法により行うことができる。収束合成法は当業者には広く知られており、Ｌｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｐ．、Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ Ｆ．およびＧｉｒａｌｔ Ｅ．、「Ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（１９９３）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４９：１１０６５−１１１３３に記載されている。
【００６５】
この方法は、先行技術で知られている標準のプロセスおよび条件を使用して、Ｎ−末端および／またはＣ−末端の脱保護、および／またはポリマー支持体からのペプチドの切断を異なる順序で行う追加工程を含むことができる。これら末端の官能基は、その後、修飾することができる。このＮ−末端および／またはＣ−末端の任意選択の修飾は、ポリマー支持体に結合した式（Ｉ）で表されるペプチドについて、またはそのペプチドがポリマー支持体から切断された時点で行うことができる。
【００６６】
任意選択で、Ｒ１は、適当な塩基および溶媒の存在下、求核置換反応により、本発明のペプチドのＮ−末端に化合物Ｒ１−Ｊ（ここで、Ｒ１は上記のとおりであり、Ｊは、限定はされないが、例えば、トシル基、メシル基およびハロゲン基などの離脱基である）を反応させることによって導入してもよい。この反応では、Ｎ−Ｃ結合の形成に関与しない官能基を有するフラグメントは、一時的または恒久的な保護基で保護することが適切である。
【００６７】
任意選択により、および／または追加的に、適当な溶媒と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）もしくはトリエチルアミンなどの塩基、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）もしくは１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）などの添加剤、およびカルボジイミド、ウロニウム塩、ホスホニウム塩もしくはアミジニウム塩などの脱水剤の存在下に、化合物ＨＲ２（ここで、Ｒ２は−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４または−ＳＲ３である）と、Ｒ２が−ＯＨである式（Ｉ）で表されるペプチドに対応する相補的フラグメントと反応させることにより、あるいは、例えば塩化チオニルを用いてハロゲン化アシルを予め生成しておくことによって、Ｒ２基を導入することができ、これにより一般式（Ｉ）で表される発明のペプチドを得ることができる。この場合、Ｎ−Ｃ結合の形成に関与しない官能基を有するフラグメントは、一時的または恒久的な保護基で保護することが適切であり、あるいは、ポリマー支持体からのペプチドの切断プロセスと同時に取り込むことによって、他のＲ２ラジカルを導入してもよい。
【００６８】
当業者であれば、Ｃ−末端およびＮ−末端の脱保護／切断工程と、その後のそれらの誘導体化は、先行技術［Ｓｍｉｔｈ Ｍ． Ｂ．およびＭａｒｃｈ Ｊ．（１９９９）「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、第５版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、２００１］で知られているプロセスにしたがい、異なる順序で行い得ることは容易に理解するであろう。
【００６９】
用語「保護基」は、有機官能基をブロックし、かつ制御された条件で除去することができる基に関する。保護基、それらの相対的反応性、およびそれらが不活性でいる条件は、当業者に知られている。
【００７０】
アミノ基に対する代表的な保護基の例としては、酢酸アミド、安息香酸アミド、ピバル酸アミドなどのアミド；ベンジルオキシカルボニル（ＣｂｚまたはＺ）、２−クロロベンジル（ＣｌＺ）、パラ−ニトロベンジルオキシカルボニル（ｐＮＺ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）またはアリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、トリチル（Ｔｒｔ）、メトキシトリチル（Ｍｔｔ）、２，４−ジニトロフェニル（Ｄｎｐ）、Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘクス−１−イリデン）エチル（Ｄｄｅ）、１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−シクロヘキシリデン）−３−メチルブチル（ｉｖＤｄｅ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエトキシカルボニル（Ａｄｐｏｃ）などのカルバメートがあり、好ましくはＢｏｃまたはＦｍｏｃである。
【００７１】
カルボキシル基に対する代表的な保護基の例としては、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｔＢｕ）、アリルエステル（Ａｌｌ）、トリフェニルメチルエステル（トリチルエステル、Ｔｒｔ）、シクロヘキシルエステル（ｃＨｘ）、ベンジルエステル（Ｂｚｌ）、オルト−ニトロベンジルエステル、パラ−ニトロベンジルエステル、パラ−メトキシベンジルエステル、トリメチルシリルエチルエステル、２−フェニルイソプロピルエステル、フルオレニルメチルエステル（Ｆｍ）、４−（Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メチルブチル］アミノ）ベンジルエステル（Ｄｍａｂ）などのエステルがあり、本発明の好ましい保護基は、Ａｌｌ、ｔＢｕ、ｃＨｘ、ＢｚｌおよびＴｒｔエステルである。
【００７２】
三価のアミノ酸の側鎖は、合成プロセスの間、Ｎ−末端およびＣ−末端の保護基と直交する一時的または恒久的な保護基により保護することができる。
【００７３】
アルギニン側鎖のグアニジン基は、ニトロ基、アリロキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、パラ−トルエンスルホニル（ｔｏｓｙｌ、Ｔｏｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル（Ｐｍｃ）、２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル（Ｐｂｆ）または４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル（Ｍｔｒ）などで保護することができ、ヒスチジン側鎖のイミダゾリル基は、トシル基（Ｔｏｓ）、ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、トリチル基（Ｔｒｔ）、メトキシトリチル基（Ｍｔｔ）または２，４−ジニトロフェニル基（Ｄｎｐ）などで保護することができ、アスパラギン側鎖のアミド基は、トリチル基（Ｔｒｔ）またはキサンチル基（Ｘａｎ）で保護することができるが、あるいは無保護でも使用される。
【００７４】
好ましい実施形態では、保護基に関して使用する戦略は、アミノ基はＢｏｃで保護し、カルボキシル基はＢｚｌ、ｃＨｘまたはＡｌｌエステルで保護し、アルギニン側鎖はＭｔｒまたはＴｏｓで保護し、アスパラギン側鎖は無保護で使用し、ヒスチジン側鎖はＴｏｓまたはＤｎｐで保護する戦略である。
【００７５】
他の好ましい実施形態では、保護基に関して使用する戦略は、アミノ基はＦｍｏｃで保護し、カルボキシル基はｔＢｕ、ＡｌｌまたはＴｒｔエステルで保護し、アルギニン側鎖はＰｍｃまたはＰｂｆで保護し、アスパラギン側鎖はＴｒｔで、ヒスチジン側鎖はＴｒｔまたはＭｔｔで保護する戦略である。
【００７６】
これらおよび他の追加の保護基、それらの導入および除去の例は、文献［Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ．（１９９９）「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ａｔｈｅｒｔｏｎ Ｂ．およびＳｈｅｐｐａｒｄ Ｒ．Ｃ．（１９８９）「Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ： Ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ」、ＩＲＬ Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ］に見出すことができる。用語「保護基」はまた、固相合成法で使用するポリマー支持体も含む。
【００７７】
合成の全体または１部が固相上で行われるとき、本発明のプロセスで使用可能な固体支持体は、ポリスチレン支持体、ポリスチレンにグラフトしたポリエチレングリコールなど、例えば、限定はされないが、ｐ−メチルベンズヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）樹脂［Ｍａｔｓｕｅｄａ Ｇ．Ｒ．およびＳｔｅｗａｒｔ Ｊ．Ｍ．（１９８１）「Ａ ｐ−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｈｙｄｒｙｌａｍｉｎｅ ｒｅｓｉｎ ｆｏｒ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅ ａｍｉｄｅｓ」、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、２：４５−５０］、２−クロロトリチル樹脂［Ｂａｒｌｏｓ Ｋ．、Ｇａｔｏｓ Ｄ．、Ｋａｌｌｉｔｓｉｓ Ｊ．、Ｐａｐａｐｈｏｔｉｕ Ｇ．、Ｓｏｔｉｒｉｕ Ｐ．、Ｗｅｎｑｉｎｇ Ｙ．およびＳｃｈａｅｆｅｒ Ｗ．（１９８９）「Ｄａｒｓｔｅｌｌｕｎｇ ｇｅｓｃｈｕｅｔｚｔｅｒ Ｐｅｐｔｉｄ−Ｆｒａｇｍｅｎｔｅ ｕｎｔｅｒ Ｅｉｎｓａｔｚ ｓｕｂｓｔｉｔｕｉｅｒｔｅｒ Ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ−Ｈａｒｚｅ」、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、３０：３９４３−３９４６；Ｂａｒｌｏｓ Ｋ．、Ｇａｔｏｓ Ｄ．、Ｋａｐｏｌｏｓ Ｓ．、Ｐａｐａｐｈｏｔｉｕ Ｇ．、Ｓｃｈａｅｆｅｒ Ｗ．およびＷｅｎｑｉｎｇ Ｙ．（１９８９）「Ｖｅｒｅｓｔｅｒｕｎｇ ｖｏｎ ｐａｒｔｉｅｌｌ ｇｅｓｃｈｕｅｔｚｔｅｎ Ｐｅｐｔｉｄ−Ｆｒａｇｍｅｎｔｅｎ ｍｉｔ Ｈａｒｚｅｎ． Ｅｉｎｓａｔｚ ｖｏｎ ２−Ｃｈｌｏｒｏｔｒｉｔｙｌｃｈｌｏｒｉｄ ｚｕｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｅ ｖｏｎ Ｌｅｕ１ −Ｇａｓｔｒｉｎ Ｉ」、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、３０：３９４７−３９５１］、ＴｅｎｔａＧｅｌ（登録商標）樹脂（Ｒａｐｐ Ｐｏｌｙｍｅｒｅ ＧｍｂＨ）、ＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ（登録商標）樹脂（Ｍａｔｒｉｘ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ，Ｉｎｃ）などを含むことができる。これらは、脱保護とポリマー支持体からのペプチドの切断を同時に行えるようにする、５−（４−アミノメチル−３，５−ジメトキシフェノキシ）吉草酸（ＰＡＬ）［Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ Ｆ．、Ｋｎｅｉｂ−Ｃｏｒｄｏｎｉｅｒ Ｎ．、Ｂｉａｎｃａｌａｎａ Ｓ．、Ｇｅｒａ Ｌ．、Ｍａｓａｄａ Ｒ．Ｉ．、Ｈｕｄｓｏｎ Ｄ．およびＢａｒａｎｙ Ｇ．（１９９０）「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ５−（４−（９−ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ ｐｈｅｎｏｘｙ）ｖａｌｅｒｉｃ ａｃｉｄ（ＰＡＬ） ｈａｎｄｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａｌ ｐｅｐｔｉｄｅ ａｍｉｄｅｓ ｕｎｄｅｒ ｍｉｌｄ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５５：３７３０−３７４３］、２−（ＡＭ）［Ｒｉｎｋ Ｈ．（１９８７）「Ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｆｒａｇｍｅｎｔｓ ｕｓｉｎｇ ａ ｔｒｉａｌｋｏｘｙ−ｄｉｐｈｅｎｙｌ−ｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ ｒｅｓｉｎ」、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、２８：３７８７−３７９０］、Ｗａｎｇ［Ｗａｎｇ Ｓ．Ｓ．（１９７３）「ｐ−Ａｌｋｏｘｙｂｅｎｚｙｌ Ａｌｃｏｈｏｌ Ｒｅｓｉｎ ａｎｄ ｐ−Ａｌｋｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｈｙｄｒａｚｉｄｅ Ｒｅｓｉｎ ｆｏｒ Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｆｒａｇｍｅｎｔｓ」、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９５：１３２８−１３３３］などの不安定なリンカーを含んでもよく、含まなくてもよい。
【００７８】
化粧料または医薬品組成物
これに関して、本発明の他の態様は、少なくとも１種の化粧料もしくは医薬品として許容されるアジュバントを併用する、少なくとも、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物および／もしくは化粧料、または医薬品として受容されるその塩を含む化粧料または医薬品組成物である。これらの組成物は当業者に知られている従来の手段により調製することができる［「Ｈａｒｒｙ’ｓ Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ」、第８版（２０００）、Ｒｉｅｇｅｒ Ｍ．Ｍ．編、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｕｂ．、ＮＹ、ＵＳ；「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、第２０版（２００３）、Ｇｅｎａｒｏ Ａ．Ｒ．編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＵＳ］。
【００７９】
本発明のペプチドは、それらの配列の性質、またはＮ−末端および／もしくはＣ−末端に加え得る修飾に応じて、水に対する溶解度が異なる。したがって、本発明のペプチドは、水溶液により組成物に包含させることができ、水に不溶なものは、化粧料もしくは医薬品として許容される従来の溶媒、限定はされないが、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、プロピレン、グリコール、グリセリン、ブチレングリコールもしくはポリエチレングリコール、またはこれらの任意の組み合わせに溶解させることができる。
【００８０】
投与すべき本発明のペプチドの化粧料もしくは医薬品としての有効量、およびその用量は、年齢、患者の症状、治療、ケアおよび／または予防すべき状態、障害および／または疾患の性質または重篤度、投与の経路および頻度、ならびに使用するペプチドの特定の性質などの多くの因子に依存する。
【００８１】
「化粧料および医薬品としての有効量」とは、無毒であるが、所望の効果を得ることができるだけの本発明のペプチドまたはペプチド類の量を意味するものであると理解される。本発明のペプチドは、本発明の化粧料または医薬品組成物に、化粧料もしくは医薬品として所望の効果が得られる有効な濃度、好ましい形態では、組成物の全重量に対して、０．０００００００１％（重量で）〜２０％（重量で）、好ましくは０．０００００１％（重量で）〜２０％（重量で）、より好ましくは０．０００１％（重量で）〜１０％（重量で）、より一層好ましくは０．０００１％（重量で）〜５％（重量で）で配合される。
【００８２】
本発明のペプチドはまた、化粧料もしくは医薬品の送達システムおよび／または徐放システムに組み込むことができる。
【００８３】
用語「送達システム」は、本発明のペプチドが共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤または担体に関する。これらの化粧料もしくは医薬品の担体は、水、オイルまたは界面活性剤などの液体であってよく、限定はされないが、ピーナッツオイル、大豆油、鉱油、ゴマ油、ヒマシ油、ポリソルベート、ソルビタンエステル、エーテル硫酸塩、硫酸塩、ベタイン、グリコシド、マルトシド、脂肪族アルコール、ノノキシノール、ポリキサマ、ポリオキシエチレン、ポリエチレングリコール、デキストロース、グリセロール、ジギトニンなどの、石油、動物、野菜または合成由来のものが挙げられる。Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」には、希釈剤、アジュバントまたは賦形剤が、適切な担体として記載されている。
【００８４】
用語「徐放」は、化合物を一定期間徐々に、必須ではないが、好ましくは、一定期間、比較的一定の化合物放出レベルで放出する、化合物送達システムに関する従来の意味で使用される。
【００８５】
送達システムまたは徐放システムの例としては、リポソーム、混合リポソーム、オレオソーム、ニオソーム、エトソーム、ミリ粒子、マイクロ粒子、ナノ粒子および固体脂質ナノ粒子、ナノ構造脂質担体、スポンジ、シクロデキストリン、ベシクル、ミセル、界面活性剤の混合ミセル、界面活性剤−リン脂質混合ミセル、ミリスフィア、マイクロスフィアおよびナノスフィア、リポスフィア、ミリカプセル、マイクロカプセルおよびナノカプセル、ならびにマイクロエマルションおよびナノエマルションがあり、これらは活性の原則であるより深くまでの浸透を達成し、かつ／または、薬物動態学および薬力学的特性を改善するために加えることができる。好ましい送達または徐放システムは、リポソーム、界面活性剤−リン脂質混合ミセルおよびマイクロエマルションであり、より好ましくは逆ミセルの内部構造を有する油中水型マイクロエマルションである。
【００８６】
徐放システムは、先行技術で知られた方法により調製することができ、それらを含有する組成物は、例えば、接着性パッチ、非接着性パッチ、閉塞パッチ、マイクロエレクトリックパッチなどの局所もしくは経皮的投与により、または、限定はされないが、例えば、鼻、直腸もしくは皮下への埋め込みもしくは注入、または特定の身体部位への直接的な埋め込みもしくは注入など、経口的または非経口的な全身投与により、投与することができ、そして、好ましくは、比較的一定量の本発明のペプチドを放出すべきである。徐放システムに含有されるペプチドの量は、例えば、組成物を投与する部位、本発明のペプチドの放出動態および放出持続時間、治療および／またはケアする状態、障害および／または疾患の性質などに依存するであろう。
【００８７】
本発明のペプチドはまた、限定はされないが、例えば、タルク、ベントナイト、シリカ、デンプンまたはマルトデキストリンなどの、固体有機ポリマーまたは固体無機物支持体に吸着させることができる。
【００８８】
本発明のペプチドを含有する組成物はまた、皮膚に直接接触する布、不織布および医療器具に包含させ、体内の水分、皮膚のｐＨもしくは体温による布、不織布および医療器具との結合システムの分解、または、それらと身体との摩擦により、本発明のペプチドを放出させることができる。さらに、布および不織布は、身体に直接触れる衣服を作るために使用することができる。本発明のペプチドを含有する布、不織布および医療器具は、好ましくは、Ｈｓｐ合成を促進することによって改善または予防できる状態、障害および／または疾患の治療および／またはケアに使用される。
【００８９】
布、不織布、衣服、医療器具、および、上述した送達システムおよび／または徐放システムが含まれる、ペプチドのそれらへの固定化手段は、文献の中に見出すことができ、先行技術で知られている［Ｓｃｈａａｂ Ｃ．Ｋ．（１９８６）「Ｉｍｐｒｅｇｎａｔｉｎｇ Ｆａｂｒｉｃｓ Ｗｉｔｈ Ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ」、ＨＡＰＰＩ、Ｍａｙ、１９８６；Ｎｅｌｓｏｎ Ｇ．（２００２）「Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｅｘｔｉｌｅｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、２４２：５５ ６２；「Ｂｉｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｔｅｘｔｉｌｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｓｋｉｎ」（２００６）、Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｂｌ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、第３３巻、Ｈｉｐｌｅｒ Ｕ．Ｃ．およびＥｌｓｎｅｒ Ｐ．編、Ｓ．Ｋａｒｇｅｒ ＡＧ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ；Ｍａｌｃｏｍ Ｒ．Ｋ．、ＭｃＣｕｌｌａｇｈ Ｓ．Ｄ．、Ｗｏｏｌｆｓｏｎ Ａ．Ｄ．、Ｇｏｒｍａｎ Ｓ．Ｐ．、Ｊｏｎｅｓ Ｄ．Ｓ．およびＣｕｄｄｙ Ｊ．（２００４）「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ａ ｍｏｄｅｌ ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ｄｒｕｇ ｆｒｏｍ ａ ｎｏｖｅｌ ｓｅｌｆ ｌｕｂｒｉｃａｔｉｎｇ ｓｉｌｉｃｏｎｅ ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ」、Ｊ．Ｃｏｎｔ．Ｒｅｌｅａｓｅ、９７：３１３−３２０］。好ましい布、不織布、衣服および医療器具は、包帯、ガーゼ、Ｔシャツ、靴下、タイツ、下着、ガードル、手袋、おしめ、生理用ナプキン、手当用品、ベッドカバー、拭き取り布、接着性パッチ、非接着性パッチ、閉塞パッチ、マイクロエレクトリックパッチおよび／またはフェイスマスクである。
【００９０】
本発明のペプチド、それらの立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるそれらの塩を含む化粧料または医薬品組成物は、種々のタイプの局所または経皮的投与組成物において使用することができ、任意選択で、所望の適用形態に形成するのに必要な、化粧料もしくは医薬品として許容される賦形剤を含む［Ｆａｕｌｉ ｉ Ｔｒｉｌｌｏ Ｃ．（１９９３）「Ｔｒａｔａｄｏ ｄｅ Ｆａｒｍａｃｉａ Ｇａｌｅｎｉｃａ」、Ｌｕｚａｎ ５、Ｓ．Ａ．、Ｅｄｉｃｉｏｎｅｓ、Ｍａｄｒｉｄ］。
【００９１】
局所または経皮的投与組成物は、限定はされないが、クリーム、限定はされないが、水中油型および／または水中シリコーン型エマルション、油中水型および／またはシリコーン中水型エマルション、水／油／水型または水／シリコーン／水型エマルション、油／水／油型またはシリコーン／水／シリコーン型エマルションなどの多相エマルション、無水組成物、水性分散体、オイル、ミルク、バルサム、フォーム、ローション、ゲル、クリームゲル、含水アルコール溶液、含水グリコール溶液、ヒドロゲル、リニメント剤、美容液、ソープ、シャンプー、コンディショナー、セラム（ｓｅｒｕｍ）、ポリサッカライドフィルム、軟膏、ムース、ポマード、パウダー、バー、ペンシル、およびスプレーまたはエアロゾル（スプレー）などの固体、液体または半固体の形態（塗布したままの形態や洗い流せる形態を含む）に製造することができる。これらの局所または経皮的投与剤形は、当業者に知られている手法を使用して、限定はされないが、包帯、ガーゼ、Ｔシャツ、靴下、タイツ、下着、ガードル、手袋、おしめ、生理用ナプキン、手当用品、ベッドカバー、拭き取り布、接着性パッチ、非接着性パッチ、閉塞パッチ、マイクロエレクトリックパッチまたはフェイスマスクなどの種々のタイプの固体アクセサリーに組み込むことができ、あるいはそれらは、リキッドファンデーションおよびコンパクトファンデーションなどのメーキャップファンデーション、メーキャップ除去ローション、メーキャップ除去ミルク、目の下用コンシーラー、アイシャドー、リップスティック、リッププロテクター、リップグロスおよびパウダーなどの種々のメーキャップ製品に組み込むことができる。
【００９２】
本発明の化粧料および医薬品組成物は、本発明のペプチドの経皮吸収を増加させる薬剤、限定はされないが、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、界面活性剤、アゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）、アルコール、尿素、エトキシジグリコール、アセトン、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどの、本発明のペプチドの経皮吸収を増加させる薬剤を含有してもよい。さらに、本発明の化粧料または医薬品組成物は、本発明のペプチドがより深く浸透するように、イオン泳動、ソノフォレーシス、エレクトロポレーション、マイクロエレクトリックパッチ、機械的圧力、浸透圧勾配、密封治療、マイクロインジェクション、または酸素圧力による注入などの圧力による無針注入、あるいはこれらの任意の組み合わせにより、治療する局所領域に適用することができる。適用領域は、治療および／またはケアする状態、障害および／または疾患の性質により決められるであろう。
【００９３】
さらに、本発明のペプチド、それらの立体異性体、それらの化粧料もしくは医薬品として許容される塩を含有する化粧料組成物は、種々の経口投与用剤形で、好ましくは、限定はされないが、例えば、ゼラチンカプセル、軟カプセル、硬カプセルなどのカプセル、糖衣錠などの錠剤、粉末、顆粒、チューイングガム、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、ポリサッカライドフィルム、ゼリーまたはゼラチン、当業者に知られている他の任意の形態などの、経口化粧料および医薬品の形態で使用することができる。特に、本発明のペプチドは、限定はされないが、例えば、ダイエットバー、またはコンパクトもしくは非コンパクトパウダーなどの、任意の形態の機能食品または強化食品に組み込むことができる。これらのパウダーは、水、ジュース、ソーダ、乳製品、大豆誘導物に溶解させたり、あるいはダイエットバーに含有させたりすることができる。経口組成物または食品補助栄養剤用には、本発明のペプチドは、限定はされないが、食品産業で通常使用されている脂肪成分、水性成分、湿潤剤、保存料、質感付与剤、フレーバー、香料、酸化防止剤および着色料などの、一般的な賦形剤およびアジュバントと共に処方することができる。
【００９４】
本発明のペプチド、それらの立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるそれらの塩を含有する化粧料または医薬品組成物はまた、局所的または経皮的経路のほかにも、例えば経口または非経口的経路のような他の適当な経路でも投与することができ、その場合、所望の投与形態の製剤に必要な医薬品として許容される賦形剤を含むであろう。本発明の文脈では、用語「非経口的」は、鼻、耳、目、直腸、尿道、膣、皮下、皮内、静脈内などの血管内注射、筋肉内、眼内、硝子体内、角膜内、髄腔内、脊髄内、頭蓋内、子宮内、脳内、髄膜内、関節内、肝臓内、胸腔内、気管内、髄腔内および腹腔内、ならびに他の類似の注射または注入手法を含む。活性成分投与の種々の製剤形態、およびそれらを得るために必要な賦形剤についてのレビューは、例えば、「Ｔｒａｔａｄｏ ｄｅ Ｆａｒｍａｃｉａ Ｇａｌｅｎｉｃａ」、Ｃ． Ｆａｕｌｉ ｉ Ｔｒｉｌｌｏ、１９９３、Ｌｕｚａｎ ５、Ｓ．Ａ．Ｅｄｉｃｉｏｎｅｓ、Ｍａｄｒｉｄ」に見出すことができる。
【００９５】
本発明に記載の化粧料または医薬品組成物が含有する、化粧料もしくは医薬品として許容されるアジュバントには、組成物の他の成分、特に本発明の組成物に含まれる一般式（Ｉ）で表されるペプチドと物理的および化学的相溶性を有するものであれば、皮膚、粘膜および／または毛髪の治療および／またはケアのための組成物に一般に使用されている成分、限定はされないが、例えば、熱ショックタンパク質、他の熱ショックタンパク質合成促進剤、アセチルコリン受容体凝集阻害剤、筋収縮抑制剤、抗コリン薬、エラスターゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メラニン合成促進または阻害剤、美白または脱色剤、プロピグメント剤、セルフタンニング剤、老化防止剤、ＮＯ合成酵素阻害剤、５α−還元酵素阻害剤、リシル−および／またはプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、抗酸化剤、フリーラジカル捕捉剤および／または抗大気汚染薬、活性カルボニル種捕捉剤、抗糖化剤、抗ヒスタミン剤、抗ウイルス剤、駆虫剤、乳化剤、軟化薬、有機溶剤、液体推進剤、保湿剤などのスキンコンディショナー、湿分を保持する物質、アルファヒドロキシ酸、ベータヒドロキシ酸、モイスチャライザー、表皮加水分解酵素、ビタミン、アミノ酸、タンパク質、顔料または着色剤、染料、ゲル化ポリマー、増粘剤、界面活性剤、軟化剤、抗シワ剤、目の下のたるみを低減または治療することができる薬剤、剥離剤、抗微生物薬、抗真菌剤、静真菌剤、殺菌剤、静菌剤、例えばコラーゲン合成促進剤、エラスチン合成促進剤、デコリン合成促進剤、ラミニン合成促進剤、デフェンシン合成促進剤、アクアポリン合成促進剤、ヒアルロン酸合成促進剤、フィブロネクチン合成促進剤、サーチュイン合成促進剤、脂質および角質層成分（セラミド、脂肪酸など）合成促進剤、コラーゲンの分解を抑制する薬剤、エラスチンの分解を抑制する他の薬剤、カテプシンＧなどのセリンプロテアーゼを抑制する薬剤、フィブロブラストの増殖を促進する薬剤、角化細胞の増殖を促進する薬剤、脂肪細胞の増殖を促進する薬剤、メラニン形成細胞の増殖を促進する薬剤、角化細胞の分化を促進する薬剤、脂肪細胞の分化を促進する薬剤などの真皮または表皮高分子の合成を促進し、かつ／またはそれらの分解を抑制または防止することができる薬剤、アセチルコリンエステラーゼを阻害する薬剤、皮膚弛緩薬、グリコサミノグリカン合成促進剤、抗角質増殖剤、抗ニキビ薬、抗乾癬薬、ＤＮＡ修復薬、ＤＮＡ保護薬、安定剤、抗かゆみ薬、敏感肌の治療および／またはケア用薬剤、保形剤、抗ストレッチマーク剤、結合剤、皮脂産生調節薬、脂肪分解薬または脂肪分解促進剤、抗セルライト薬、制汗剤、治癒促進剤、コアジュバント治癒薬、再上皮化促進剤、コアジュバント再上皮化薬、サイトカイン成長因子、鎮静剤、抗炎症および／または鎮痛剤、麻酔薬、毛細管循環および／または微小循環に作用する薬剤、血管形成促進剤、血管透過を抑制する薬剤、ベノトニック剤（ｖｅｎｏｔｏｎｉｃ ａｇｅｎｔ）、細胞代謝に作用する薬剤、真皮−表皮結合を改善する薬剤、毛髪成長を誘導する薬剤、毛髪成長阻害または抑制剤、脱毛抑制剤、保存料、香料、キレート剤、植物抽出物、エッセンシャルオイル、海洋生物抽出物、バイオ醗酵プロセスから得られる薬剤、無機塩、細胞抽出物、および日焼け止め（紫外線Ａおよび／またはＢに対して活性な有機または無機光保護剤）がさらに含まれる。これらの追加成分は、また、本発明のペプチドの恩恵を容認されないほどに変えるものであってはならない。これらの追加成分は、合成物であっても、野菜抽出物などの天然物であってもよく、また、バイオテクノロジープロセス、または合成プロセスとバイオテクノロジープロセスを組み合わせにより得ることができる。追加の例は、ＣＴＦＡ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ＆ Ｈａｎｄｂｏｏｋ、第１２版（２００８）に見出すことができる。本発明の文脈では、バイオテクノロジープロセスは、有機体内、または有機体内の一部で、活性成分またはその一部を製造する方法であると理解される。
【００９６】
本発明のさらなる態様は、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩の少なくとも１種を、化粧料もしくは医薬品として有効な量で含み、かつ、また、Ｈｓｐ合成を促進する、限定はされないが、オプンティア・フィクス・インディカ（Ｏｐｕｎｔｉａ ｆｉｃｕｓ ｉｎｄｉｃａ）、サリックス・アルバ（Ｓａｌｉｘ ａｌｂａ）、ルピヌスｓｐｐ．（Ｌｕｐｉｎｕｓ ｓｐｐ．）、セカレ・セレアレ（Ｓｅｃａｌｅ ｃｅｒｅａｌｅ）の抽出物、ポルフィラ（Ｐｏｒｐｈｙｒａ）属紅藻類の抽出物、アルテミア（Ａｒｔｅｍｉａ）属甲殻類の抽出物、ホホバ種子油、ブドウ種子抽出物、緑茶抽出物、ゲラニルゲラニルアセトン、セラストロール、亜鉛およびその塩、２−シクロペンテン−１−オン、限定はされないがボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害剤；プロスタグランジンおよびその誘導体、ヒドロキシルアミンおよび、限定はされないがビモクロモールなどのその誘導体；カルコンおよびその誘導体、限定はされないが、ソルビトールおよびその誘導体、マンニトールおよびその誘導体、またはグルセロールおよびその誘導体などの高浸透圧剤、イソソルビド、尿素またはサリチル酸およびその誘導体、あるいはこれらの混合物などの抽出物、合成化合物またはバイオ醗酵生成物の少なくとも１種を、化粧料もしくは医薬品として有効な量で含む化粧料または医薬品組成物に関する。
【００９７】
本発明のさらなる態様は、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩の少なくとも１種を、化粧料もしくは医薬品として有効な量で含み、かつ、また、抗シワ剤および／または老化防止剤である、限定はされないが、ヴィティス・ヴィニフェラ（Ｖｉｔｉｓ ｖｉｎｉｆｅｒａ）、ロサ・カニーナ（Ｒｏｓａ ｃａｎｉｎａ）、クルクマ・ロンガ（Ｃｕｒｃｕｍａ ｌｏｎｇａ）、イリス・パリダ（Ｉｒｉｓ ｐａｌｌｉｄａ）、テオブロマ・カカオ（Ｔｈｅｏｂｒｏｍａ ｃａｃａｏ）、ギンクゴ・ビロバ（Ｇｉｎｋｇｏ ｂｉｌｏｂａ）、レオントポディウム・アルピヌム（Ｌｅｏｎｔｏｐｏｄｉｕｍ Ａｌｐｉｎｕｍ）、またはドゥナリエラ・サリナ（Ｄｕｎａｌｉｅｌｌａ ｓａｌｉｎａ）の抽出物などの抽出物の少なくとも１種、あるいは、さらに、抗シワ剤および／または老化防止剤である、限定はされないが、Ｓｅｄｅｒｍａから市販されている、Ｍａｔｒｉｘｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：パルミトイルペンタペプチド−４］、Ｍａｔｒｉｘｙｌ ３０００（登録商標）［ＩＮＣＩ：パルミトイルペンタペプチド−７、パルミトイルオリゴペプチド］、Ｅｓｓｅｎｓｋｉｎ（商標）［ＩＮＣＩ：カルシウムヒドロキシメチオニン］、Ｒｅｎｏｖａｇｅ［ＩＮＣＩ：テプレノン］、またはＤｅｒｍａｘｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：パルミトイルオリゴペプチド］、Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ／ＤＳＭから市販されているＶｉａｌｏｘ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ペンタペプチド−３］、Ｓｙｎ（登録商標）Ａｋｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ジペプチドジアミノブチロイルベンジルアミドジアセテート］、Ｓｙｎ（登録商標）−Ｃｏｌｌ［ＩＮＣＩ：パルミトイルトリペプチド−５］、Ｐｈｙｔａｌｕｒｏｎａｔｅ［ＩＮＣＩ：イナゴマメ（Ｌｏｃｕｓｔ Ｂｅａｎ）（ケラトニア・シリクア（Ｃｅｒａｔｏｎｉａ Ｓｉｌｉｑｕａ））ガム］、またはＰｒｅｒｅｇｅｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ツルマメ（Ｇｌｙｃｉｎｅ Ｓｏｊａ）（大豆）タンパク質、オキシドリダクターゼ］、Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ／Ｃｏｇｎｉｓから市販されている、Ｍｙｏｘｉｎｏｌ（商標）［ＩＮＣＩ：加水分解ヒビスクス・エスクレントゥス（Ｈｉｂｉｓｃｕｓ Ｅｓｃｕｌｅｎｔｕｓ）抽出物］、Ｓｙｎｉｏｒａｇｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−１１］、Ｄｅｒｍｉｃａｎ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−９］、またはＤＮ−ＡＧＥ（商標）ＬＳ［ＩＮＣＩ：カッシア・アラタ（Ｃａｓｓｉａ Ａｌａｔａ）葉抽出物］、Ｅｘｓｙｍｏｌから市販されている、Ａｌｇｉｓｕｍ Ｃ（登録商標）［ＩＮＣＩ：マンヌロン酸メチルシラノール］、またはＨｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｓｉｌａｎｅ ＣＮ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アスパラギン酸メチルシラノールヒドロキシプロリン］、Ｌｉｐｏｔｅｃから市販されている、Ａｒｇｉｒｅｌｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−８］、ＳＮＡＰ−７［ＩＮＣＩ：アセチルヘプタペプチド−４］、ＳＮＡＰ−８［ＩＮＣＩ：アセチルオクタペプチド−３］、Ｌｅｕｐｈａｓｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ペンタペプチド−１８］、Ｉｎｙｌｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ提案：アセチルヘキサペプチド−２５］、Ａｌｄｅｎｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：加水分解小麦タンパク質、加水分解大豆タンパク質、トリペプチド−１］、Ｐｒｅｖｅｎｔｈｅｌｉａ（商標）［ＩＮＣＩ：ジアミノプロピオノイル（Ｄｉａｍｉｎｏｐｒｏｐｉｏｎｏｙｌ）トリペプチド−３３］、Ｄｅｃｏｒｉｎｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：トリペプチド−１０シトルリン］、Ｔｒｙｌａｇｅｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：シュードアルテロモナス・フェルメント（Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ Ｆｅｒｍｅｎｔ）抽出物、加水分解小麦タンパク質、加水分解大豆タンパク質、トリペプチド−１０シトルリン、トリペプチド−１］、Ｅｙｅｓｅｒｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−５］、Ｐｅｐｔｉｄｅ ＡＣ２９［ＩＮＣＩ：アセチルトリペプチド−３０シトルリン］、Ｒｅｌｉｓｔａｓｅ（商標）［ＩＮＣＩ提案：アセチルテトラペプチド−３０］、Ｌｉｐｏｃｈｒｏｍａｎ−６［ＩＮＣＩ：ジメチルメトキシクロマノール］、Ｃｈｒｏｍａｂｒｉｇｈｔ（商標）［ＩＮＣＩ：ジメチルメトキシクロマニルパルミテート］、Ａｎｔａｒｃｔｉｃｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：シュードアルテロモナス・フェルメント（Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ Ｆｅｒｍｅｎｔ）抽出物］、またはＶｉｌａｓｔｅｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：リシン ＨＣｌ、レシチン、トリペプチド−１０シトルリン］、Ｉｎｓｔｉｔｕｔ Ｅｕｒｏｐｅｅｎ ｄｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｅ Ｃｅｌｌｕｌａｉｒｅから市販されている、Ｋｏｌｌａｒｅｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：トリペプチド−１、デキストラン］、Ｖｉｎｃｉｅｎｃｅ／ＩＳＰから市販されている、Ｃｏｌｌａｘｙｌ（登録商標）ＩＳ［ＩＮＣＩ：ヘキサペプチド−９］、Ｌａｍｉｎｉｘｙｌ ＩＳ（商標）［ＩＮＣＩ：ヘプタペプチド］、Ｏｒｓｉｒｔｉｎｅ（商標）ＧＬ ［ＩＮＣＩ：オリザ・サティバ（Ｏｒｙｚａ Ｓａｔｉｖａ）（米）抽出物］］、Ｄ’Ｏｒｉｅｎｔｉｎｅ（商標）ＩＳ ［ＩＮＣＩ：フォエニクス・ダクチリフェラ（Ｐｈｏｅｎｉｘ Ｄａｃｔｙｌｉｆｅｒａ）（ナツメヤシの実）種子抽出物］、Ｐｈｙｔｏｑｕｉｎｔｅｓｃｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：ヒトツブコムギ（トリチクム・モノコックム（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ Ｍｏｎｏｃｏｃｃｕｍ））抽出物］、またはＱｕｉｎｔｅｓｃｉｎｅ（商標）ＩＳ［ＩＮＣＩ：ジペプチド−４］、Ｉｎｆｉｎｉｔｅｃ Ａｃｔｉｖｏｓから市販されている、ＢＯＮＴ−Ｌ−Ｐｅｐｔｉｄｅ［ＩＮＣＩ：パルミトイルヘキサペプチド−１９］、Ｓｅｐｐｉｃから市販されている、Ｄｅｅｐａｌｉｎｅ（商標）ＰＶＢ ［ＩＮＣＩ：パルミトイル加水分解小麦タンパク質］、またはＳｅｐｉｌｉｆｔ（登録商標）ＤＰＨＰ［ＩＮＣＩ：ジパルミトイルヒドロキシプロリン］、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから市販されている、Ｇａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［ＩＮＣＩ：アクメラ・オレラケア（Ａｃｍｅｌｌａ ｏｌｅｒａｃｅａ）抽出物］、Ｇａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）Ｉｎ−Ｔｅｎｓｅ［ＩＮＣＩ：スピランテス・アクメラ（Ｓｐｉｌａｎｔｈｅｓ Ａｃｍｅｌｌａ）花抽出物］、またはＧａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）Ａｇｅ Ｄｅｆｅｎｓｅ ２［ＩＮＣＩ：ユグランス・レギア（Ｊｕｇｌａｎｓ Ｒｅｇｉａ）（クルミ）種子抽出物］、Ｂｉｏｔｅｃｈｍａｒｉｎｅから市販されている、Ｔｈａｌａｓｓｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：藻類抽出物］、Ａｔｒｉｕｍ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ／Ｕｎｉｐｅｘ Ｇｒｏｕｐから市販されている、ＣｈｒｏＮＯｌｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：カプルーイル（Ｃａｐｒｏｏｙｌ）テトラペプチド−３］、またはＴｈｙｍｕｌｅｎ−４［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−２］、Ｃｏｌｅｔｉｃａ／Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ／ＢＡＳＦから市販されている、ＥｑｕｉＳｔａｔ［ＩＮＣＩ：ピルス・マルス（Ｐｙｒｕｓ Ｍａｌｕｓ）果実抽出物、ツルマメ（Ｇｌｙｃｉｎｅ Ｓｏｊａ）種子抽出物］、またはＪｕｖｅｎｅｓｃｅ［ＩＮＣＩ：エトキシジグリコールおよびカプリル酸トリグリセリド、レチノール、ウルソール酸、フィトナジオン、イロマスタット］、Ｍｉｂｅｌｌｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙから市販されている、Ａｍｅｌｉｏｘ［ＩＮＣＩ：カルノシン、トコフェロール、シリブム・マリアヌム（Ｓｉｌｙｂｕｍ Ｍａｒｉａｎｕｍ）果実抽出物］、またはＰｈｙｔｏＣｅｌｌＴｅｃ Ｍａｌｕｓ Ｄｏｍｅｓｔｉｃａ［ＩＮＣＩ：マルス・ドメスティカ（Ｍａｌｕｓ Ｄｏｍｅｓｔｉｃａ）果実細胞培養物］、Ｓｉｌａｂから市販されている、Ｂｉｏｘｉｌｉｆｔ［ＩＮＣＩ：ピンピネラ・アニスム（Ｐｉｍｐｉｎｅｌｌａ Ａｎｉｓｕｍ）抽出物］、またはＳＭＳ Ａｎｔｉ−Ｗｒｉｎｋｌｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アノナ スクアモサ（Ａｎｎｏｎａ Ｓｑｕａｍｏｓａ）種子抽出物］、限定はされないが、アルベリン、マンガンまたはマグネシウムの塩、ある種の二級または三級アミン、レチノールおよびその誘導体、イデベノンおよびその誘導体、コエンザイムＱ１０およびその誘導体、ボスウェル酸およびその誘導体、ＧＨＫ並びにその誘導体および／または塩、カルノシンおよびその誘導体などのＣａ２＋チャンネルのアンタゴニスト、限定はされないが、ホトリアーゼ、Ｔ４エンドヌクレアーゼＶなどのＤＮＡ修復酵素、あるいは塩素チャンネルアゴニストなどの、合成化合物またはバイオ醗酵生成物の少なくとも１種を、化粧料もしくは医薬品として有効な量で含有する化粧料または医薬品組成物に関する。
【００９８】
さらに加えて、本発明は、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩の、少なくとも１種を、化粧料もしくは医薬品として有効な量で、かつ、さらに、限定はされないが、センテラ・アシアチカ（Ｃｅｎｔｅｌｌａ ａｓｉａｔｉｃａ）、ロサ・モスチャタ（Ｒｏｓａ ｍｏｓｃｈａｔａ）、エキナケア・アングスティフォリア（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ）、シンフィツム・オフィキナル（Ｓｙｍｐｈｙｔｕｍ ｏｆｆｉｃｉｎａｌ）、エクイセツム・アルウェンセ（Ｅｑｕｉｓｅｔｕｍ ａｒｖｅｎｓｅ）、ヒペリクム・ペルフォラツム（Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ）、ミモサ・テヌイフローラ（Ｍｉｍｏｓａ ｔｅｎｕｉｆｌｏｒａ、）、アロエ・ウェラ（Ａｌｏｅ ｖｅｒａ）の抽出物、Ｐｒｏｖｉｔａｌから市販されている、Ｐｏｌｙｐｌａｎｔ（登録商標）Ｅｐｉｔｈｅｌｉｚｉｎｇ［ＩＮＣＩ：カレンデュラ オフィキナリス（Ｃａｌｅｎｄｕｌａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、ヒペリクム・ペルフォラツム（Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ）、カモミラ・レクチータ（Ｃｈａｍｏｍｉｌｌａ ｒｅｃｕｔｉｔａ）、ロスマリヌス・オフィキナリス（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）］、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ／Ｃｏｇｎｉｓから市販されている、Ｃｙｔｏｋｉｎｏｌ（登録商標）ＬＳ ９０２８［ＩＮＣＩ：加水分解カゼイン、加水分解酵母タンパク質、リシン ＨＣｌ］、またはＣｏｌｅｔｉｃａ／Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ／ＢＡＳＦから市販されている、Ｄｅｌｉｎｅｒ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ゼア・マイス（Ｚｅａ ｍａｙｓ）（トウモロコシ）穀粒抽出物］などの、治癒および／もしくは再上皮化を促進する抽出物もしくは抽出物の組み合わせ、または治癒および／もしくは再上皮化のコアジュバントの少なくとも１種を、化粧料もしくは医薬品として有効な量で、並びに／または、限定はされないが、カドヘリン、インテグリン、セレクチン、ヒアルロン酸受容体、免疫グロブリン、線維芽細胞成長因子、結合組織成長因子、血小板由来成長因子、血管内皮成長因子、表皮成長因子、インスリン様成長因子、ケラチノサイト成長因子、コロニー刺激因子、トランスフォーミング成長因子β、腫瘍壊死因子α、インターフェロン、インターロイキン、マトリックスメタロプロテイナーゼ、タンパク質チロシンホスファターゼ受容体、Ｌｉｐｏｔｅｃから市販されている、Ａｎｔａｒｃｔｉｃｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：シュードアルテロモナス・フェルメント（Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ Ｆｅｒｍｅｎｔ）抽出物、またはＤｅｃｏｒｉｎｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：トリペプチド−１０シトルリン］などの、治癒および／または再上皮化を刺激する合成化合物、抽出物またはバイオ醗酵生成物の少なくとも１種またはこれらの混合物などの、治癒および／もしくは再上皮化を促進する合成化合物、抽出物、またはバイオ醗酵生成物の少なくとも１種を、化粧料もしくは医薬品として有効な量で、あるいはこれらの混合物を含む、化粧料もしくは医薬品組成物に関する。
【００９９】
本発明のさらなる態様は、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩の少なくとも１種を、化粧料もしくは医薬品として有効な量で、かつ、さらに、限定はされないが、ツシラゴ・ファルファラ（Ｔｕｓｓｉｌａｇｏ ｆａｒｆａｒａ）またはアキレア・ミレフォリウム（Ａｃｈｉｌｌｅａ ｍｉｌｌｅｆｏｌｉｕｍ）の抽出物などの、脱毛を遅延するか、または毛髪の成長を誘導する抽出物または抽出物の組み合わせの少なくとも１種を、化粧料もしくは医薬品として有効な量で、並びに／または、限定はされないが、ニコチン酸メチルもしくはニコチン酸ヘキシルなどのＣ３〜Ｃ６アルキルニコチン酸エステル、ニコチン酸ベンジル、またはニコチン酸トコフェロールなどのニコチン酸エステル；限定はされないが、ヒドロコルチゾン、その塩および誘導体、またはニフルム酸などの、ステロイドもしくは非ステロイド系抗炎症剤；限定はされないが、オールトランスレチノイン酸、すなわちトレチノイン、イソトレチノイン、レチノール、またはビタミンＡ、およびアセテート、パルミテート、プロピオネート、モトレチニド、エトレチネート、およびトランスレチノイン酸亜鉛などのその誘導体などのレチノイド；限定はされないが、マクロライド、ピラノシドおよびテトラサイクリン、エリトロマイシンなどの抗微生物薬；限定はされないが、シナリジン、およびジルチアゼムなどのカルシウムチャンネル拮抗薬；限定はされないが、エストリオール、その類似体、またはチロシン、その類似体および／もしくはその塩などのホルモン；限定はされないが、オキセンドロン、スピロノラクトンまたはジエチルスチルベストロールなどの抗アンドロゲン剤；限定はされないが、ジメチルスルホキシドなどの抗ラジカル剤；限定はされないが、文献、欧州特許第０２１１６１０号明細書および欧州特許第００６４０１２号明細書に記載されているものなどのエステル化オリゴ糖；限定はされないが、グルコース糖酸、または文献、欧州特許第０３７５３８８号明細書に記載されているものなどの六糖酸誘導体；限定はされないが、Ｄ−グルカロ−１，５−ラクタム、または文献、欧州特許第０３３４５８６号明細書に記載されているものなどのグルコシダーゼ阻害剤；限定はされないが、Ｌ−ガラクトノ−１，４−ラクトン、または文献、欧州特許第０２７７４２８号明細書に記載されているものなどのグリコサミノグリカンおよびプロテオグリカン阻害剤；限定はされないが、１−アミド−１−シアノ（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチレン、または文献、欧州特許第０４０３２３８号明細書に記載されているものなどのチロシンキナーゼ阻害剤、限定はされないが、７−（アセチルチオ）−４’、５’−ジヒドロスピロ［アンドロスト−４−エン−１７，２’−（３Ｈ）フラン］−３−オン、３−メチル−７−クロロ［２Ｈ］−１，２，４−ベンゾチアジアジン、またはスピロキサゾン１，１−ジオキシドなどのジアゾキシド、限定はされないが、レシチンなどのリン脂質；サリチル酸およびその誘導体、ヒドロキシルカルボン酸、またはケトカルボン酸、およびそれらのエステル、ラクトンおよびそれらの塩；アントラリン、エイコサ−５，８，１１−トリエン酸およびそれらのエステルもしくはアミド、またはミノキシジルおよびそれらの誘導体などの、脱毛を遅延するか、または毛髪の成長を誘導する化合物の少なくとも１種を、化粧料もしくは医薬品として有効な量で、あるいはこれらの混合物を含む、化粧料もしくは医薬品組成物に関する。
【０１００】
本発明のさらなる態様は、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩の少なくとも１種を、化粧料もしくは医薬品として有効な量で、かつ、さらに、限定はされないが、アントラニレート、シンナメート、サリチレート、ジベンゾイルメタン誘導体、樟脳誘導体、トリアジン誘導体、ベンゾフェノン誘導体、β，β’−ジフェニルアクリレート誘導体、ベンゾトリアゾール誘導体、ベンジルマロネート誘導体、ベンズイミダゾール誘導体、イミダゾリン、ベンゾアリル誘導体、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、ポリマーおよびシリコーン誘導体、アルキルスチレン誘導体、限定はされないが、酸化チタン、酸化亜鉛などの金属酸化物のナノ顔料、またはカーボンナノチューブをベースとするフィルターなどの日焼け止めの少なくとも１種を、化粧料もしくは医薬品として有効な量で、あるいはこれらの混合物を含む、化粧料もしくは医薬品組成物に関する。
【０１０１】
本発明のさらなる態様は、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩の少なくとも１種を、化粧料もしくは医薬品として有効な量で、かつ、さらに、限定はされないが、Ｈｓｐ７２およびＨｓｐ７３などのＨｓｐ７０、Ｈｓｐ６０、Ｈｓｐ２７、またはＨｓｐ９０などの、Ｈｓｐファミリーのタンパク質の少なくとも１種を、化粧料もしくは医薬品として有効な量で含む、化粧料もしくは医薬品組成物に関する。
【０１０２】
適用
本発明の１つの態様は、皮膚、粘膜および／または毛髪の治療および／またはケアのための化粧料もしくは医薬品組成物の製造における、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩の、少なくとも１種の使用に関する。
【０１０３】
本発明の他の態様は、Ｈｓｐタンパク質、特に分子量が２０ｋＤａ〜１１０ｋＤａのＨｓｐファミリーのタンパク質、特に分子量が４０ｋＤａ〜１００ｋＤａの、より一層特には分子量が６０ｋＤａ〜８０ｋＤａのＨｓｐタンパク質、特に分子量が７０ｋＤａのＨｓｐ、すなわちＨｓｐ７０の合成を促進することによって改善または予防される状態、障害および／または疾患を治療および／またはケアするための化粧料もしくは医薬品組成物の製造における、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩の、少なくとも１種の使用に関する。
【０１０４】
好ましい実施形態では、熱ショックタンパク質促進を促進することによって改善または予防される状態、障害および／または疾患は、表皮水疱症、および癌の化学療法により引き起こされる脱毛症などの脱毛症からなる群から選択される。
【０１０５】
好ましい実施形態においては、本発明は、ＵＶ線、熱ストレス、酸化ストレス、浸透圧ショック、炎症、低酸素、汚染物質への暴露、栄養失調および水分補給不足によって誘発される細胞の損傷を軽減、遅延および／または予防する、皮膚、粘膜および／または毛髪の治療および／またはケアのための化粧料もしくは医薬品組成物の製造における、式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩の使用に関する。
【０１０６】
好ましい実施形態においては、本発明は、老化および／または光老化の兆候を低減、遅延または予防する、皮膚および／または毛髪の治療および／またはケアのための化粧料もしくは医薬品組成物の製造における、式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩の使用に関する。
【０１０７】
同様に、本発明は、創傷、好ましくは糖尿病により引き起こされた創傷の治癒および／または再上皮化を促進する、皮膚、粘膜および／または毛髪の治療および／またはケアのための化粧料もしくは医薬品組成物の製造における、式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩の少なくとも１種の使用に関する。
【０１０８】
好ましい実施形態においては、本発明は、脱毛を遅延および／または予防する、あるいは毛髪の成長を誘導する、皮膚および／または毛髪の治療および／またはケアのための化粧料もしくは医薬品組成物の製造における、式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩の使用に関する。
【０１０９】
皮膚、粘膜および／または毛髪の治療および／またはケアのための化粧料もしくは医薬品組成物の例としては、クリーム、限定はされないが、水中油型および／または水中シリコーン型エマルション、油中水型および／またはシリコーン中水型エマルション、水／油／水型または水／シリコーン／水型エマルション、油／水／油型またはシリコーン／水／シリコーン型エマルションなどの多相エマルション、無水組成物、水性分散体、オイル、ミルク、バルサム、フォーム、ローション、ゲル、クリームゲル、含水アルコール溶液、含水グリコール溶液、ヒドロゲル、リニメント剤、美容液、ソープ、シャンプー、コンディショナー、セラム、ポリサッカライドフィルム、軟膏、ムース、ポマード、パウダー、バー、ペンシル、およびスプレーまたはエアロゾル（スプレー）（塗布したままの製剤、および洗い流せる製剤を含む）、包帯、ガーゼ、Ｔシャツ、ソックス、タイツ、下着、ガードル、手袋、おしめ、生理用ナプキン、手当用品、ベッドカバー、拭き取り布、接着性パッチ、非接着性パッチ、閉塞パッチ、マイクロエレクトリックパッチまたはフェイスマスク、リキッドファンデーションおよびコンパクトファンデーションなどのメーキャップファンデーション、メーキャップ除去ローション、メーキャップ除去ミルク、目の下用コンシーラー、アイシャドー、リップスティック、リッププロテクター、リップグロスおよびパウダーなどのメーキャップ製品などが挙げられる。
【０１１０】
本発明のペプチドを含有する組成物は、状態、障害および／または疾患の治療および／またはケアの必要に応じて、皮膚に塗布したり、あるいは経口または非経口で投与したりすることができる。
【０１１１】
本発明に関係する化粧料もしくは医薬品組成物は、本発明のペプチドをより深く浸透させるために、イオン泳動、ソノフォレーシス、エレクトロポレーション、マイクロエレクトリックパッチ、機械的圧力、浸透圧勾配、密封治療、マイクロインジェクション、または酸素圧力による注入などの圧力による無針注射、あるいはこれらの任意の組み合わせにより、皮膚に適用することができる。
【０１１２】
本発明のさらなる態様は、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩の少なくとも１種を、好ましくはそれらを含む化粧料もしくは医薬品組成物の形態で、化粧料もしくは医薬品として有効な量投与することを含む、皮膚、粘膜および／または毛髪の治療および／またはケアの方法に関する。
【０１１３】
本発明のさらなる態様は、熱ショックタンパク質、好ましくはＨｓｐ７０の合成を促進することにより改善または予防される、哺乳動物、好ましくはヒトの状態、障害および／または疾患の治療および／またはケアの方法であって、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩の少なくとも１種の有効量を、好ましくはそれらを含有する化粧料もしくは医薬品組成物の形態で投与することを含む方法に関する。
【０１１４】
好ましい実施形態では、熱ショックタンパク質合成の促進により改善または予防される状態、障害および／または疾患は、表皮水疱症、および癌の化学療法により引き起こされた脱毛症などの脱毛症からなる群から選択される。
【０１１５】
本発明のさらに他の態様は、ＵＶ線、熱ストレス、酸化ストレス、浸透圧ショック、炎症、低酸素、汚染物質への暴露、栄養失調および水分補給不足によって誘発される細胞の損傷を軽減、遅延および／または予防する、皮膚、粘膜および／または毛髪の治療および／またはケアの方法であって、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩の少なくとも１種の有効量を、好ましくはそれらを含有する化粧料もしくは医薬品組成物の形態で投与することを含む方法に関する。
【０１１６】
さらなる態様においては、本発明は、老化および／または光老化の兆候を低減、遅延、および／または予防する治療および／またはケアに関し、それは、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩の少なくとも１種の有効量を、好ましくはそれらを含有する化粧料もしくは医薬品組成物の形態で投与することを含む。
【０１１７】
本発明のさらに他の態様は、創傷、好ましくは糖尿病による創傷の治癒および／または再上皮化を促進する、皮膚および／または粘膜の治療および／またはケアの方法に関し、それは、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩の少なくとも１種の有効量を、好ましくはそれらを含有する化粧料もしくは医薬品組成物の形態で投与することを含む。
【０１１８】
本発明のさらに他の態様は、脱毛を遅延および／または予防するか、あるいは毛髪の成長を誘導する、皮膚および／または毛髪の治療および／またはケアの方法であって、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩の少なくとも１種の有効量を、好ましくはそれらを含有する化粧料もしくは医薬品組成物の形態で投与することを含む方法に関する。
【０１１９】
より特別な態様では、本発明の治療および／またはケアは、局所または経皮的投与により行われ、局所または経皮的投与は、好ましくは、イオン泳動、ソノフォレーシス、エレクトロポレーション、機械的圧力、浸透圧勾配、密封治療、マイクロインジェクション、圧力による無針注射、マイクロエレクトリックパッチにより、またはこれらの任意の組み合わせにより行われる。
【０１２０】
他の特別な態様では、治療および／またはケアは、経口投与により行われる。
【０１２１】
他の特別な態様では、治療および／またはケアは、非経口的投与により行われる。
【０１２２】
適用ないし投与の頻度は、それぞれの患者の必要度や、治療またはケアする状態、障害または疾患の重篤度に応じて、大きく変えることができるが、推奨される適用ないし投与の範囲は、月に１回から日に１０回、好ましくは週に１回から日に４回、より好ましくは週に３回から日に３回、より一層好ましくは日に１回または２回である。
【０１２３】
本明細書で次に提示する具体的実施例は、本発明の本質を説明するものである。これらの実施例は単に説明を目的に記載するものであって、本明細書に記載する本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０１２４】
一般的方法
試薬および溶媒はすべて、合成物品質であり、追加の処理を行わずに使用する。
【０１２５】
略語
アミノ酸に対し使用する略語は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９８４）、１３８：９−３７およびＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９８９）、２６４：６３３−６７３に概説されているＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅのルールにしたがう。
【０１２６】
（登録商標）は樹脂；Ａｃはアセチル；ＤＮＡはデオキシリボ核酸；Ａｄｐｏｃは１−（１−アダマンチル）−１−メチルエトキシ−カルボニル；Ａｌｌはアリル；Ａｌｌｏｃはアリロキシカルボニル；ＡＭは２−［４−アミノメチル−（２，４−ジメトキシフェニル）］フェノキシ酢酸；Ａｒｇはアルギニン；Ａｓｎはアスパラギン、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；２−ＢｒＺは２−ブロモベンジルオキシカルボニル；Ｂｚｌはベンジル；Ｃｂｚはカルボキシベンジル；ｃＨｘはシクロヘキシル；ＣｌＴｒｔ−（登録商標）は２−クロロトリチル樹脂；ＣｌＺは２−クロロベンジル；ｃｐｓはセンチポアズ；Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａｌはカルボキシ末端；ＤＣＭはジクロロメタン；ＤｄｅはＮ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘクス−１−イリデン）エチル；２，６−ｄｉＣｌＺは２，６−ジクロロベンジル；ＤＩＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＩＰＣＤＩはＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｄｍａｂは４−（Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メチルブチル］アミノ）ベンジル；ＤＭＥＭはダルベッコ改変イーグル培地；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド；Ｄｎｐは２，４−ジニトロフェノール；ＤＰＰＣはジパルミトイルホスファチジルコリン；ＥＤＴＡはエチレンジアミンテトラ酢酸；ＥＬＩＳＡは酵素結合免疫吸着法；ｅｑｕｉｖは当量；ＥＳＩ−ＭＳはエレクトロスプレーイオン化質量分析法；Ｆｍはフルオレニルメチル；Ｆｍｏｃは９−フルオレニルメチルオキシカルボニル；Ｇｌｎはグルタミン；ｇｒｐはグルコース調節タンパク質、Ｈｉｓはヒスチジン；ＨＯＡｔは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣは高性能液体クロマトグラフィー；Ｈｓｐは熱ショックタンパク質；ＩＮＣＩはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ；ｉｖＤｄｅは１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メチルブチル；ｋＤａはキロダルトン；Ｌｅｕはロイシン；ＭＢＨＡはｐ−メチルベンズヒドリルアミン；ＭｅＣＮはアセトニトリル；ＭｅＯＨはメタノール；ＭＬＶは多層ベシクル；ＭＰＤは最小着色量；Ｍｔｔはメトキシトリチルまたはメチルトリチル；ＭＴＴは臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム；Ｎ−末端はアミノ−末端；ＰＡＬは５−（４−アミノメチル−３，５−ジメトキシフェノキシ）吉草酸；Ｐａｌｍはパルミトイル；ＰＢＳはリン酸緩衝生理食塩水；ｐＮＺはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル；Ｐｒｏはプロリン；ｒｐｍは１分間当たりの回転数；ｑｓは十分な量；ｑ．ｓ．ｐ．は、〜に対して十分な量；ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチル；Ｔｅｏｃは２−（トリメチルシリル）エチルオキシカルボニル；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸；ＴＨＦはテトラヒドロフラン；ＴＩＳはトリイソプロピルシラン；Ｔｒｏｃは２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル；Ｔｒｔはトリフェニルメチルまたはトリチル；Ｔｒｔはトリチル；Ｔｙｒはチロシン；ＵＬＶは単層ベシクル；ＵＶは紫外線（ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔａ）；Ｚはベンジルオキシカルボニル。
【０１２７】
化学合成
合成プロセスはすべて、多孔質のポリプロピレンディスクを装着したポリエチレンシリンジ、または多孔質板を装着したＰｙｒｅｘ（登録商標）反応器中で実施した。溶媒および可溶性試薬は吸引により除去した。Ｆｍｏｃ基はピペリジン−ＤＭＦ（２：８、容積／容積）（１×１分、１×５分、５ｍＬ／ｇ−樹脂）で除去した［Ｌｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｐ．、Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ Ｆ．およびＧｉｒａｌｔ Ｅ．（１９９７）「Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」、ＣＲＣ、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、ＦＬ、ＵＳＡ］。脱保護、カップリングおよび再度の脱保護の工程中に行う洗浄は、ＤＭＦ（３×１分）により、毎回、１０ｍＬ−溶媒／ｇ−樹脂で行った。カップリング反応は３ｍＬ−溶媒／ｇ−樹脂で行った。カップリングの制御は、ニンヒドリン試験［Ｋａｉｓｅｒ Ｅ．、Ｃｏｌｅｓｃｏｔｔ Ｒ．Ｌ．、Ｂｏｓｓｉｎｇｅｒ Ｃ．Ｄ．およびＣｏｏｋ Ｐ．Ｉ．（１９７０）「Ｃｏｌｏｒ ｔｅｓｔ ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｆｒｅｅ ｔｅｒｍｉｎａｌ ａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｏｌｉｄ ｐｈａｓｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、３４：５９５−５９８］、またはクロラニル試験［Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ Ｔ．（１９７９）「Ａ ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ ｔｅｓｔ ｆｏｒ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｍｐｌｅｔｅｎｅｓｓ ｉｎ ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｕｓｉｎｇ ｃｈｌｏｒａｎｉｌ」、Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．、３３Ｂ：７６３−７６６］を実施することにより行った。合成反応および洗浄はすべて室温で行った。
【０１２８】
ＨＰＬＣクロマトグラフ分析は、島津製作所（京都、日本）の装置により、３０℃の恒温で逆相カラム（２５０×４．０ｍｍ、Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８、５μｍ、Ａｋｚｏ Ｎｏｂｅｌ、Ｓｗｅｄｅｎ）を使用して行った。溶離は、アセトニトリル（＋０．０７％ＴＦＡ）−水（＋０．１％ＴＦＡ）勾配を使用し、流量１ｍＬ／ｍｉｎで行い、２２０ｎｍで検出した。
【０１２９】
実施例１
Ｆｍｏｃ−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｏ−２−ＣｌＴｒｔ−（登録商標）（ここで、ＡＡ１は−Ｌ−Ｈｉｓ−；ＡＡ２は−Ｌ−Ｈｉｓ−、−Ｌ−Ｌｅｕ−または−Ｌ−Ｐｒｏ−；ＡＡ３は−Ｌ−Ｌｅｕ−；ＡＡ４は−Ｌ−Ａｒｇ−または−Ｌ−Ａｓｎ−であり；かつｎ、ｍ、ｐおよびｑは０である）の製造。
【０１３０】
１．３ｍＬのＤＩＥＡ（７．６ｍｍｏｌ；０．８６ｅｑｕｉｖ）を添加した５５ｍＬのＤＣＭに溶解した５．７１ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨまたは５．２５ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（８．８ｍｍｏｌ；１ｅｑｕｉｖ）を、乾燥２−クロロトリチル樹脂（５．５ｇ；８．８ｍｍｏｌ）にカップリングさせた。これを５分間撹拌し、その後、２．５ｍＬのＤＩＥＡを加えた（１４．６ｍｍｏｌ；１．６６ｅｑｕｉｖ）。この混合物を４０分間反応させた。４．４ｍＬのＭｅＯＨによる処理で、残留塩素基をブロックした。
【０１３１】
Ｎ末端Ｆｍｏｃ基を、一般的方法で記載のようにして脱保護し、ＤＩＰＣＤＩ（３．３９ｍＬ、２２ｍｍｏｌ、２．５ｅｑｕｉｖ）およびＨＯＢｔ（３．３７ｇ、２２ｍｍｏｌ、２．５ｅｑｕｉｖ）の存在下、７．７７ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ（２２ｍｍｏｌ；２．５ｅｑｕｉｖ）を、ＤＭＦを溶媒に使用し、１時間かけてペプチジル樹脂にカップリングさせた。その後、一般的方法で記載のようにして樹脂を洗浄し、Ｆｍｏｃ基の脱保護処理を繰り返して、次のアミノ酸をカップリングさせた。記載した手順にしたがい、次に、１３．６３ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、７．７７ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ、または７．４２ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（２２ｍｍｏｌ；２．５ｅｑｕｉｖ）をカップリングさせ、続いて、１３．６３ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（２２ｍｍｏｌ；２．５ｅｑｕｉｖ）をカップリングさせた。各カップリングは、３．３７ｇのＨＯＢｔ（２２ｍｍｏｌ；２．５ｅｑｕｉｖ）および３．３９ｍＬのＤＩＰＣＤＩ（２２ｍｍｏｌ；２．５ｅｑｕｉｖ）の存在下に行った。
【０１３２】
合成後、ペプチジル樹脂をＤＣＭ（５×３分）で洗浄し、窒素気流により乾燥させた。
【０１３３】
実施例２
Ｆｍｏｃ−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−Ｙｐ−Ｚｑ−ＡＭ−ＭＢＨＡ−（登録商標）（ここで、ＡＡ１は−Ｌ−Ｈｉｓ−；ＡＡ２は−Ｌ−Ｈｉｓ−、−Ｌ−Ｌｅｕ−または−Ｌ−Ｐｒｏ−；ＡＡ３は−Ｌ−Ｌｅｕ−；ＡＡ４は−Ｌ−Ａｒｇ−または−Ｌ−Ａｓｎ−であり；かつｎ、ｍ、ｐおよびｑは０である）の製造。
【０１３４】
Ｆｍｏｃ基を除去するために、官能基量０．７３ｍｍｏｌ／ｇ（５ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−ＡＭ−ＭＢＨＡ樹脂６．８５ｇを、記載した一般的手順にしたがい、ピペリジン−ＤＭＦで処理した。１６．２２ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、または１４．９２ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（２５ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ）を、ＤＩＰＣＤＩ（３．８５ｍＬ；２５ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ）およびＨＯＢｔ（３．８５ｇ；２５ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ）の存在下、ＤＭＦを溶媒として使用して、脱保護した樹脂上に１時間かけて導入した。
【０１３５】
その後、一般的方法で記載したようにして樹脂を洗浄し、Ｆｍｏｃ基の脱保護処理を繰り返し、次のアミノ酸をカップリングさせた。前述の手順にしたがい、８．８４ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ（２５ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ）、１５．４９ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、８．８４ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ、または８．４４ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（２５ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ）、続いて、１５．４９ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（２５ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ）を、順次カップリングさせた。各カップリングは、３．８５ｇのＨＯＢｔ（２５ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ）および３．８５ｍＬのＤＩＰＣＤＩ（２５ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ）の存在下に行った。
【０１３６】
合成後、ペプチジル樹脂をＤＣＭ（５×３分）で洗浄し、窒素気流により乾燥させた。
【０１３７】
実施例３
Ｎ末端保護基Ｆｍｏｃ除去の一般的プロセス。
一般的方法で記載のようにして、実施例１および２で得られたペプチジル樹脂のＮ末端Ｆｍｏｃ基を脱保護した（ＤＭＦ中にピペリジン２０％、１×５分＋１×２０分）。ペプチジル樹脂を、ＤＭＦ（５×１分）、ＤＣＭ（４×１分）、ジエチルエーテル（４×１分）で洗浄し、真空中で乾燥させた。
【０１３８】
実施例４
実施例３で得られたペプチジル樹脂にパルミトイル基Ｒ１を導入するプロセス。
ＤＭＦ（１ｍＬ）に予め溶解させた２．５６ｇのパルミチン酸（１０ｍｍｏｌ；１０ｅｑｕｉｖ）を、１．５３ｇのＨＯＢｔ（１０ｍｍｏｌ；１０ｅｑｕｉｖ）および１．５４ｍＬのＤＩＰＣＤＩ（１０ｍｍｏｌ；１０ｅｑｕｉｖ）の存在下、実施例３で得られた１ｍｍｏｌのペプチジル樹脂上に加えた。それらを１５時間反応させ、その後、樹脂を、ＴＨＦ（５×１分）、ＤＣＭ（５×１分）、ＤＭＦ（５×１分）、ＭｅＯＨ（５×１分）、ＤＭＦ（５×１分）ＴＨＦ（５×１分）、ＤＭＦ（５×１分）、ＤＣＭ（４×１分）、エーテル（３×１分）で洗浄し、真空中で乾燥させた。
【０１３９】
実施例５
実施例３で得られたペプチジル樹脂にアセチル基Ｒ１を導入するプロセス。
５ｍＬのＤＭＦを溶媒に使用し、２５ｅｑｕｉｖのＤＩＥＡの存在下、実施例３で得られた１ｍｍｏｌのペプチジル樹脂を、２５ｅｑｕｉｖの無水酢酸で処理した。これらを３０分間反応させ、その後、ペプチジル樹脂を、ＤＭＦ（５×１分）、ＤＣＭ（４×１分）、ジエチルエーテル（４×１分）で洗浄し、真空中で乾燥させた。
【０１４０】
実施例６
実施例３、４および５で得られたペプチジル樹脂をポリマー支持体から切断するプロセス。
実施例３、４および５で得られた乾燥ペプチジル樹脂２００ｍｇを、室温で２時間撹拌しながら５ｍＬのＴＦＡ：ＴＩＳ：Ｈ２Ｏ（９０：５：５）で処理した。濾液を５０ｍＬの冷ジエチルエーテルに捕集し、多孔質のポリエチレンディスクを装着したポリプロピレンシリンジを通して濾過し、５０ｍＬのジエチルエーテルで５回洗浄した。最終の沈殿物は真空中で乾燥させた。
【０１４１】
得られたペプチドをＭｅＣＮ（＋０．０７％ＴＦＡ）−Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）勾配ＨＰＬＣ分析したところ、全ての場合に純度が８０％を超えた。得られたペプチドの同定を、ＥＳＩ−ＭＳにより確認した。
【０１４２】
実施例７
ポリマー支持体の切断プロセスおよび置換Ｒ２アミンによる官能化：Ａｃ−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−Ｙｐ−Ｚｑ−ＮＨ−（ＣＨ２）１５−ＣＨ３（ここで、ＡＡ１は−Ｌ−Ｈｉｓ−；ＡＡ２は−Ｌ−Ｈｉｓ−；−Ｌ−Ｌｅｕ−または−Ｌ−Ｐｒｏ−；ＡＡ３は−Ｌ−Ｌｅｕ−；ＡＡ４は−Ｌ−Ａｒｇ−または−Ｌ−Ａｓｎ−であり；かつｎ、ｍ、ｐおよびｑは０である）の製造。
予めＫＯＨの存在下に真空中で乾燥させた実施例５のペプチジル樹脂、Ａｃ−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｏ−２−ＣｌＴｒｔ−（登録商標）１５０ｍｇを、ＴＦＡの３％ＤＣＭ溶液３ｍＬで５分間処理することにより、側鎖が完全に保護されたペプチド、Ａｃ−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−Ｙｐ−Ｚｑ−ＯＨを得た。濾液を５０ｍＬの冷ジエチルエーテルに捕集し、この処理を３回繰り返した。減圧下、室温でこのエーテル溶液を蒸発乾固させ、析出物を５０％ＭｅＣＮ水溶液に溶解させ、凍結乾燥させた。得られた粗ペプチド１０ｍｇを秤量してフラスコに入れ、３ｅｑｕｉｖのヘキサデシルアミンおよび２５ｍＬの無水ＤＭＦを加えた。２ｅｑｕｉｖのＤＩＰＣＤＩを加え、マグネチックスターラーにより撹拌しながら４７℃で反応させた。初期の生成物が消失するまで、ＨＰＬＣにより反応を監視したところ、反応は２４〜４８時間後に完了した。溶媒を蒸発させて乾燥させ、ＤＣＭとの共蒸発を２回行った。得られた残留物［側鎖が完全に保護されたＡｃ−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−Ｙｐ−Ｚｑ−ＮＨ−（ＣＨ２）１５−ＣＨ３］をＴＦＡ−ＤＣＭ−アニソール（４９：４９：２）混合物２５ｍＬに再溶解させ、室温でさらに３０分間反応させた。２５０ｍＬの冷ジチルエーテルを加え、溶媒を減圧下で蒸発させ、エーテルとの追加の共蒸発を２回行った。残留物を５０％ＭｅＣＮ水溶液混合物に溶解させ、凍結乾燥させた。
【０１４３】
得られたペプチドをＭｅＣＮ（＋０．０７％ＴＦＡ）−Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）勾配ＨＰＬＣ分析したところ、全ての場合に純度が６５％を超えた。得られたペプチドの同定を、ＥＳＩ−ＭＳにより確認した。
【０１４４】
実施例８
Ｈｓｐ７０合成促進試験
本発明のペプチドの存在下、ヒト角化細胞系でＨｓｐ７０の合成促進を評価した。細胞を播種し（細胞１０６個／６ウエルプレート）、ＤＭＥＭ中で２４時間インキュベートし、その後、２００μＭとなるように培地にペプチドを加え、さらに１６〜２４時間インキュベートした。１０μＭのプロテアソーム阻害薬ＭＧ−１３２を陽性対照として使用し、媒体（培地）を陰性対照として使用した。インキュベーション時間終了後、細胞をＰＢＳで洗浄し、溶解させて、４℃で１０分間、１２，０００ｒｐｍで遠心分離を行った。上澄み液を回収し、市販キット（ＤｕｏＳｅｔ ＩＣ ｈｕｍａｎ／ｍｏｕｓｅ ｔｏｔａｌ ＨＳＰ７０ ＥＬＩＳＡ ｋｉｔ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．）の手順にしたがって競合ＥＬＩＳＡ測定を行い、Ｈｓｐ７０レベルを測定した。
【０１４５】
表２に、Ｈｓｐ７０促進レベル値が１５％を超えたペプチドの詳細を示す。Ｈｓｐ７０レベルを平均基底値に関して正規化した。
【０１４６】
実施例９
ヒト角化細胞培養物中におけるＡｃ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ａｒｇ−ＯＨおよびＡｃ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ａｒｇ−ＯＨの光防御効率の測定
単層を形成するため、９６ウエルプレートでヒト角化細胞を２４時間培養し、細胞を、０．１ｍＭのＡｃ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ａｒｇ−ＯＨ、Ａｃ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ａｒｇ−ＯＨを加えた培地、または媒体（培地）と共に、３７℃の暗所で２時間予備インキュベートした。続いて、細胞に８００Ｊ／ｍ２のエネルギーのＵＶＢを照射した。媒体を入れた対照プレートは、照射せずに、暗所に室温で同じ時間保管した。照射時間後、細胞の培地を新しい培地に置き換え、細胞をさらに２４時間インキュベートした。細胞生存率を、ＭＴＴ法により、すなわち、各ウェルにＭＴＴ溶液５ｍｇ／ｍＬを加え、プレートを３７℃で４時間インキュベートし、その後、培地を除去し、ＤＭＳＯを１００μＬ加え、プレートを室温で１５分間撹拌して求めた。各ウェルの光密度を分光光度計により５７０ｎｍで測定した。
【０１４７】
Ａｃ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ａｒｇ−ＯＨまたはＡｃ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ａｒｇ−ＯＨで処理した細胞から得られた生存率を、照射および未照射の対照細胞の応答と関連して比較することにより、光防御効率を算出した。
【０１４８】
実施例１０
Ｐａｌｍ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ａｓｎ−ＮＨ２を含有する化粧料組成物の製造
【０１４９】
Ａ相を適当な反応器内で溶解した。別の反応器内で、Ｓｅｐｉｇｅｌ（登録商標）３０５［ＩＮＣＩ：アクア（水）、ポリアクリルアミド、Ｃ１３−Ｃ１４イソパラフィン；ラウレス−７］、Ｍｙｒｉｔｏｌ（登録商標）３０８［ＩＮＣＩ：カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド］およびエチルヘキシルココエートから形成されたＢ相を混合し、均質化したなら、撹拌しながらＡ相へ徐々に加えた。その後、Ｃ相を撹拌しながら加え、次いで、３５℃でＦ相を加えた。Ｄ相によりｐＨを５．５〜７．０に調節し、そしてＥ相を加えた。
【０１５０】
実施例１１
Ａｃ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ａｒｇ−ＯＨを含有するリポソームの製造
【０１５１】
ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）を秤量し、クロロホルムに溶解させた。薄いリン脂質の層が得られるまで溶媒を真空中で蒸発させ、この層を、所望の濃度のペプチド（Ｐｈｅｎｏｎｉｐ（登録商標）を含有））水溶液と共に、５５℃の処理で加水分解し、ＭＬＶリポソームを得た。ＭＬＶリポソームを、５分間隔で２分間、５５℃の超音波浴に浸漬させるサイクルを、８回行ってＵＬＶリポソームを得た。ＵＬＶリポソームを高圧押出システムに通すことによって、サイズを減少させた。
【０１５２】
実施例１２
Ａｃ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ａｒｇ−ＯＨを含有するリポソームゲル形態の組成物の製造
実施例１１のリポソームを保存料（ＥＤＴＡ、イミダゾリジニル尿素およびＰｈｅｎｏｎｉｐ（登録商標））と共に、軽く撹拌しながら水中に分散させた。Ｈｉｓｐａｇｅｌ（登録商標）２００［ＩＮＣＩ：アクア（水）、グリセリン、グリセリルポリアクリレート］を加え、均質な混合物が得られるまで軽く撹拌した。
【０１５３】
実施例１３
Ａｃ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ａｒｇ−ＯＨを含有する顔用クリーム組成物
【０１５４】
製造
− Ａ相の成分を混合し、７０℃に加熱する。
− Ｂ相の成分を混合し、７０℃に加熱する。
− Ｃ相をＢ相に加え、ホモジナイザー（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ）で５分間撹拌する。
− ホモジナイザーを使用しながらＢ相とＣ相の混合物にＡ相を少しずつ加え、１５分間均質化を行う。
− 冷却を開始し、軽く撹拌しながら３０〜３５℃まで続ける。５０℃でＤ相を加える。撹拌を継続する。３５〜３８℃で、予め可溶化しておいたＥ相およびＦ相を加える。
【０１５５】
実施例１４
Ａｃ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ａｒｇ−ＯＨを含有する混合ミセル組成物の製造
全サンプルを入れるのに適した容器内で、Ａ相の成分を秤量し、保存料のいくらかを溶解しやすくするために、約３０℃まで僅かに加熱した。次に、Ｂ相の成分を加え、適度に撹拌して均質化した。
【０１５６】
その後、連続的に撹拌しながらＣ相を加え、その後、発泡を避けるためにゆっくりと撹拌しながら、Ｄ相（Ｏｒａｍｉｘ（登録商標）ＣＧ１１０［ＩＮＣＩ：アクア（水）、カプリル酸／カプリン酸グルコシド］を加えた。
【０１５７】
ｐＨを５．５〜６．５に調節した。
【０１５８】
実施例１５
Ｐａｌｍ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ａｓｎ−ＮＨ２を含有するマイクロエマルション組成物。
全サンプルを入れるのに適した容器内でＢ相の成分を秤量した。次に、Ｂ相にＤ相を加え、連続撹拌して均質化した。その後、この混合物にＡ相を加えた。最後に、Ｃ相を加えた。
【０１５９】
実施例１６
Ａｃ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ａｒｇ−ＯＨを含有するキャピラリーローション組成物。
撹拌しながらＡ相の成分をゆっくりと混合する。撹拌しながらＡ相にＢ相をゆっくりと加え、均質化が完了するまで撹拌を続ける。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
Ｒ１−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２
（Ｉ）
で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩であって、
ＡＡ１は−Ｈｉｓ−であり；
ＡＡ２は−Ｈｉｓ−、−Ｌｅｕ−および−Ｐｒｏ−からなる群から選択され；
ＡＡ３は−Ｌｅｕ−であり；
ＡＡ４は−Ａｒｇ−および−Ａｓｎ−からなる群から選択され；
Ｗ、Ｘ，ＹおよびＺはそれらの中から独立に、コード化アミノ酸および非コード化アミノ酸からなる群から選択され；
ｎ、ｍ、ｐおよびｑはそれらの中から独立に選択され、かつ０〜１の値を有し；
ｎ＋ｍ＋ｐ＋ｑは２以下であり；
Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換の非環式脂肪族基、置換または非置換のアリシクリル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のヘテロアリールアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のアラルキル基、およびＲ５−ＣＯ−（ここで、Ｒ５は、Ｈ、置換または非置換の非環式脂肪族基、置換または非置換のアリシクリル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のアラルキル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、および置換または非置換のヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される）からなる群から選択され；
Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、および−ＳＲ３（ここで、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、置換または非置換の非環式脂肪族基、置換または非置換のアリシクリル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のヘテロアリールアルキル基、置換または非置換のアリール基、および置換または非置換のアラルキル基からなる群から独立に選択される）からなる群から選択され；
但し、ＡＡ２が−Ｌｅｕ−、ＡＡ４が−Ａｓｎ−、Ｙが−Ｇｌｎ−であるとき、Ｚは−Ｌｅｕ−でなく、
かつＡＡ２が−Ｈｉｓ−、ＡＡ４が−Ａｒｇ−、ＹまたはＺが−Ｔｙｒ−であるとき、ｐ＋ｑは１でない
ことを特徴とするペプチド。
【請求項２】
請求項１に記載のペプチドにおいて、Ｒ１は、ＨおよびＲ５−ＣＯ−（ここで、Ｒ５は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ２４アルキル基、置換または非置換のＣ２〜Ｃ２４アルケニル基、置換または非置換のＣ２〜Ｃ２４アルキニル基、置換または非置換のＣ３〜Ｃ２４シクロアルキル基、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４のシクロアルケニル基、置換または非置換のＣ８〜Ｃ２４シクロアルキニル基、置換または非置換のＣ６〜Ｃ３０アリール基、置換または非置換のＣ７〜Ｃ２４アラルキル基、置換または非置換の環員数３〜１０個のヘテロサイキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）基、および置換または非置換の、炭素原子２〜２４個、炭素以外の原子１〜３個で、アルキル鎖が１〜６個の炭素原子からなるヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される）からなる群から選択されることを特徴とするペプチド。
【請求項３】
請求項２に記載のペプチドにおいて、Ｒ１は、Ｈ、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブタノイル基、ヘキサノイル基、２−メチルヘキサノイル基、シクロヘキサンカルボキシル基、オクタノイル基、デカノイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、オレオイル基およびリノレオイル基からなる群から選択されることを特徴とするペプチド。
【請求項４】
請求項１に記載のペプチドにおいて、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３（ここで、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ２４アルキル基、置換または非置換のＣ２〜Ｃ２４アルケニル基、置換または非置換のＣ２〜Ｃ２４アルキニル基、置換または非置換のＣ３〜Ｃ２４シクロアルキル基、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４シクロアルケニル基、置換または非置換のＣ８〜Ｃ２４シクロアルキニル基、置換または非置換のＣ６〜Ｃ３０アリール基、置換または非置換のＣ７〜Ｃ２４アラルキル基、置換または非置換の環員数３〜１０個のヘテロサイキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）基、および置換または非置換の、炭素原子２〜２４個、炭素以外の原子１〜３個で、アルキル鎖が１〜６個の炭素原子であるヘテロアリールアルキル基からなる群から独立に選択される）であることを特徴とするペプチド。
【請求項５】
請求項４に記載のペプチドにおいて、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、メチル基、エチル基、ヘキシル基、ドデシル基およびヘキサデシル基からなる群から選択されることを特徴とするペプチド。
【請求項６】
請求項１に記載のペプチドにおいて、Ｒ１は、Ｈ、アセチル基、ラウロイル基、ミリストイル基およびパルミトイル基からなる群から選択され、ＡＡ２は−Ｌ−Ｌｅｕ−であり、ＡＡ４は−Ｌ−Ａｒｇ−であり、かつＲ２は、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３（ここで、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、メチル基、エチル基、ヘキシル基、ドデシル基およびヘキサデシル基から独立に選択される）であることを特徴とするペプチド。
【請求項７】
請求項１に記載のペプチドにおいて、Ｒ１は、Ｈ、アセチル基、ラウロイル基、ミリストイル基およびパルミトイル基からなる群から選択され、ＡＡ２は−Ｌ−Ｐｒｏ−であり、ＡＡ４は−Ｌ−Ａｒｇ−であり、かつＲ２は−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３（ここで、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、メチル基、エチル基、ヘキシル基、ドデシル基およびヘキサデシル基から独立に選択される）であることを特徴とするペプチド。
【請求項８】
請求項１に記載のペプチドにおいて、ｎ、ｍ、ｐおよびｓが０であることを特徴とするペプチド。
【請求項９】
請求項１乃至８の何れか１項に記載のペプチドにおいて、皮膚、粘膜および／または毛髪の治療および／またはケア用であることを特徴とするペプチド。
【請求項１０】
請求項９に記載のペプチドにおいて、少なくとも１種の熱ショックタンパク質の合成を促進することにより改善または予防できる皮膚、粘膜および／または毛髪の状態、障害および／または疾患の治療および／またはケア用であることを特徴とするペプチド。
【請求項１１】
請求項１０に記載のペプチドにおいて、前記熱ショックタンパク質は、分子量が２０ｋＤａ〜１１０ｋＤａであることを特徴とするペプチド。
【請求項１２】
請求項１１に記載のペプチドにおいて、前記熱ショックタンパク質は、Ｈｓｐ７０であることを特徴とするペプチド。
【請求項１３】
請求項９乃至１２の何れか１項に記載のペプチドにおいて、前記治療および／またはケアは、ＵＶ線、熱ストレス、酸化ストレス、浸透圧ショック、炎症、低酸素、汚染物質への暴露、栄養失調、および水分の補給不足による細胞の損傷を低減、遅延および／または予防することを特徴とするペプチド。
【請求項１４】
請求項９乃至１３の何れか１項に記載のペプチドにおいて、前記治療および／またはケアは、老化および／または光老化の兆候を低減、遅延および／または予防することを特徴とするペプチド。
【請求項１５】
請求項９乃至１４の何れか１項に記載のペプチドにおいて、前記治療および／またはケアは、脱毛を遅延および／または防止するか、あるいは毛髪の成長を誘導することを特徴とするペプチド。
【請求項１６】
請求項９乃至１３の何れか１項に記載のペプチドにおいて、前記治療および／またはケアは、創傷の治癒および／または再上皮化を促進することを特徴とするペプチド。
【請求項１７】
請求項１６に記載のペプチドにおいて、前記創傷は、糖尿病により引き起こされたものであることを特徴とするペプチド。
【請求項１８】
請求項１０乃至１６の何れか１項に記載のペプチドにおいて、前記障害および／または疾患は、表皮水疱症および脱毛症からなる群から選択されることを特徴とするペプチド。
【請求項１９】
請求項１８に記載のペプチドにおいて、脱毛症は、癌の化学療法により引き起こされたものであることを特徴とするペプチド。
【請求項２０】
請求項９乃至１９の何れか１項に記載のペプチドにおいて、前記治療および／またはケアは、このペプチドの局所的、経皮的、経口的または非経口的投与により行われることを特徴とするペプチド。
【請求項２１】
請求項２０に記載のペプチドにおいて、局所的または経皮的投与は、イオン泳動、ソノフォレーシス、エレクトロポレーション、機械的圧力、浸透圧勾配、密封治療、マイクロインジェクション、圧力による無針注射、マイクロエレクトリックパッチ、またはこれらの任意の組み合わせにより行われることを特徴とするペプチド。
【請求項２２】
請求項１乃至８の何れか１項に記載の、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩の製造方法であって、固相または溶液で行われることを特徴とする方法。
【請求項２３】
請求項１乃至８の何れか１項に記載の、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩の製造方法であって、遊離アミノ基の保護基が、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｔｒｔ、Ｔｒｏｃ、Ｔｅｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｍｔｔ、Ｚ、ＣｌＺ、Ｄｎｐ、Ｄｄｅ、ｉｖＤｄｅおよびＡｄｐｏｃからなる群から選択され、遊離カルボキシル基の保護基が、ｔＢｕ、Ｂｚｌ、ｃＨｘ、Ａｌｌ、Ｄｍａｂ、２−フェニルイソプロピル、ＦｍおよびＴｒｔからなる群から選択され、アルギニン側鎖が、Ｔｏｓ、Ｍｔｒ、ＰｂｆおよびＰｍｃからなる群から選択される保護基で保護され、ヒスチジン側鎖が、Ｔｏｓ、Ｄｎｐ、ＴｒｔおよびＭｔｔからなる群から選択される保護基で保護され、かつアスパラギン側鎖が、Ｔｒｔ基により保護されるか、または無保護で使用されることを特徴とする方法。
【請求項２４】
請求項１乃至９の何れか１項に記載の化粧料もしくは医薬品組成物であって、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩の少なくとも１種と、少なくとも１種の化粧料または医薬品として許容される賦形剤またはアジュバントとを、化粧料もしくは医薬品として有効な量で含むことを特徴とする化粧料もしくは医薬品組成物。
【請求項２５】
請求項２４に記載の組成物において、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩が、組成物の全重量に対して、０．０００００１重量％〜２０重量％で含まれていることを特徴とする組成物。
【請求項２６】
請求項２５に記載の組成物において、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩が、組成物の全重量に対して、０．０００１重量％〜５重量％で含まれていることを特徴とする組成物。
【請求項２７】
請求項２４乃至２６の何れか１項に記載の組成物において、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩が、リポソーム、混合リポソーム、オレオソーム、ニオソーム、エトソーム、ミリカプセル、マイクロカプセル、ナノカプセル、スポンジ、シクロデキストリン、ベシクル、ミセル、界面活性剤の混合ミセル、界面活性剤−リン脂質混合ミセル、ミリスフィア、マイクロスフィア、ナノスフィア、リポスフィア、マイクロエマルション、ナノエマルション、ミニ粒子、ミリ粒子、マイクロ粒子、ナノ粒子、固体脂質ナノ粒子およびナノ構造脂質担体からなる群から選択される化粧料もしくは医薬品の送達システムまたは徐放システムに組み込まれることを特徴とする組成物。
【請求項２８】
請求項２７に記載の組成物において、前記マイクロエマルションが、逆ミセルの内部構造を有する油中水型マイクロエマルションであることを特徴とする組成物。
【請求項２９】
請求項２４乃至２８の何れか１項に記載の組成物において、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩が、タルク、ベントナイト、シリカ、デンプンおよびマルトデキストリンからなる群から選択される固体有機ポリマーまたは固体無機物支持体に吸着されていることを特徴とする組成物。
【請求項３０】
請求項２４乃至２９の何れか１項に記載の組成物において、前記組成物は、クリーム、多相エマルション、無水組成物、水性分散体、オイル、ミルク、バルサム、フォーム、ローション、ゲル、クリームゲル、含水アルコール溶液、含水グリコール溶液、ヒドロゲル、リニメント剤、美容液、ソープ、シャンプー、コンディショナー、セラム（ｓｅｒｕｍ）、軟膏、ムース、ポマード、パウダー、バー、ペンシル、スプレー、エアロゾル、カプセル、ゼラチンカプセル、軟カプセル、硬カプセル、錠剤、糖衣錠、顆粒、チューイングガム、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、ポリサッカライドフィルム、ゼリーおよびゼラチンからなる群から選択される剤形で提供されることを特徴とする組成物。
【請求項３１】
請求項２４乃至３０の何れか１項に記載の組成物において、前記組成物は、目の下用コンシーラー、メーキャップファンデーション、メーキャップ除去ローション、メーキャップ除去ミルク、アイシャドー、リップスティック、リップグロス、リッププロテクターおよびパウダーからなる群から選択される製品に組み込まれることを特徴とする組成物。
【請求項３２】
請求項２４乃至３０の何れか１項に記載の組成物において、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩は、布、不織布または医療器具に組み込まれることを特徴とする組成物。
【請求項３３】
請求項３２に記載の組成物において、前記布、不織布または医療器具は、包帯、ガーゼ、Ｔシャツ、タイツ、靴下、下着、ガードル、手袋、おしめ、生理用ナプキン、手当用品、ベッドカバー、拭き取り布、接着性パッチ、非接着性パッチ、閉塞パッチ、マイクロエレクトリックパッチおよび／またはフェイスマスクからなる群から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項３４】
請求項２４乃至３３の何れか１項に記載の組成物において、前記組成物は、さらに、化粧料もしくは医薬品として有効な量の、熱ショックタンパク質、他の熱ショックタンパク質合成促進剤、アセチルコリン受容体凝集阻害剤、筋収縮抑制剤、抗コリン薬、エラスターゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メラニン合成促進または阻害剤、美白または脱色剤、プロピグメント剤、セルフタンニング剤、老化防止剤、ＮＯ合成酵素阻害剤、５α−還元酵素阻害剤、リシル−および／またはプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、抗酸化剤、フリーラジカル捕捉剤および／または抗大気汚染薬、活性カルボニル種捕捉剤、抗糖化剤、抗ヒスタミン剤、抗ウイルス剤、駆虫剤、乳化剤、軟化薬、有機溶剤、液体推進剤、スキンコンディショナー、保湿剤、湿分を保持する物質、アルファヒドロキシ酸、ベータヒドロキシ酸、モイスチャライザー、表皮加水分解酵素、ビタミン、アミノ酸、タンパク質、顔料または着色剤、染料、ゲル化ポリマー、増粘剤、界面活性剤、軟化剤、抗シワ剤、目の下のたるみを低減または治療することができる薬剤、剥離剤、抗微生物薬、抗真菌剤、静真菌剤、殺菌剤、静菌剤、真皮もしくは表皮高分子の合成を促進し、かつ／またはそれらの分解を抑制もしくは防止することができる薬剤、コラーゲン合成促進剤、エラスチン合成促進剤、デコリン合成促進剤、ラミニン合成促進剤、デフェンシン合成促進剤、アクアポリン合成促進剤、ヒアルロン酸合成促進剤、フィブロネクチン合成促進剤、サーチュイン合成促進剤、脂質および角質層成分、セラミド、脂肪酸の合成促進剤、コラーゲンの分解を抑制する薬剤、エラスチンの分解を抑制する他の薬剤、カテプシンＧなどのセリンプロテアーゼを抑制する薬剤、フィブロブラストの増殖を促進する薬剤、角化細胞の増殖を促進する薬剤、脂肪細胞の増殖を促進する薬剤、メラニン形成細胞の増殖を促進する薬剤、角化細胞の分化を促進する薬剤、脂肪細胞の分化を促進する薬剤、アセチルコリンエステラーゼを阻害する薬剤、皮膚弛緩薬、グリコサミノグリカン合成促進剤、抗角質増殖剤、抗ニキビ薬、抗乾癬薬、ＤＮＡ修復薬、ＤＮＡ保護薬、安定剤、抗かゆみ薬、敏感肌の治療および／またはケア用薬剤、保形剤、抗ストレッチマーク剤、結合剤、皮脂産生調節薬、脂肪分解薬または脂肪分解促進剤、抗セルライト薬、制汗剤、治癒促進剤、コアジュバント治癒薬、再上皮化促進剤、コアジュバント再上皮化薬、サイトカイン成長因子、鎮静剤、抗炎症および／または鎮痛剤、麻酔薬、毛細管循環および／または微小循環に作用する薬剤、血管形成促進剤、血管透過を抑制する薬剤、ベノトニック剤（ｖｅｎｏｔｏｎｉｃ ａｇｅｎｔ）、細胞代謝に作用する薬剤、真皮−表皮結合を改善する薬剤、毛髪成長を誘導する薬剤、毛髪成長阻害または抑制剤、脱毛抑制剤、保存料、香料、キレート剤、植物抽出物、エッセンシャルオイル、海洋生物抽出物、バイオ醗酵プロセスから得られる薬剤、無機塩、細胞抽出物および日焼け止め、有機または無機光保護剤、紫外線Ａおよび／またはＢに対して活性な有機または無機光保護剤、あるいはこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種のアジュバントを含むことを特徴とする組成物。
【請求項３５】
請求項３４に記載の組成物において、前記アジュバントは、合成由来のものであるか、または野菜抽出物であるか、あるいはバイオテクノロジープロセス、または合成プロセスとバイオテクノロジープロセスの組み合わせにより得られることを特徴とする組成物。
【請求項３６】
請求項３４または３５に記載の組成物において、前記アジュバントは、熱ショックタンパク質合成を促進する薬剤からなる群から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項３７】
請求項３４または３５に記載の組成物において、前記アジュバントは、抗シワ剤および／または老化防止剤からなる群から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項３８】
請求項３７に記載の組成物において、前記抗シワ剤および／または老化防止剤は、アセチルヘキサペプチド−８、アセチルヘプタペプチド−４、アセチルオクタペプチド−３、ペンタペプチド−１８、アセチルヘキサペプチド−２５、ジアミノプロピオノイル（Ｄｉａｍｉｎｏｐｒｏｐｉｏｎｏｙｌ）トリペプチド−３３、トリペプチド−１０シトルリン、アセチルテトラペプチド−５、アセチルトリペプチド−３０シトルリン、アセチルテトラペプチド−３０、ジメチルメトキシクロマノール、ジメチルメトキシクロマニルパルミテート、シュードアルテロモナス・フェルメント（Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ Ｆｅｒｍｅｎｔ）抽出物、Ｃａ２＋チャンネルのアンタゴニスト、レチノールおよびその誘導体、イデベノンおよびその誘導体、コエンザイムＱ１０およびその誘導体、ボスウェル酸およびその誘導体、ＧＨＫ並びにその誘導体および／または塩、カルノシンおよびその誘導体、ＤＮＡ修復酵素、塩素チャンネルアゴニスト、加水分解小麦タンパク質と加水分解大豆タンパク質とトリペプチド−１との混合物、リシンＨＣｌとレシチンとトリペプチド−１０シトルリンとの混合物、ならびに、シュードアルテロモナス・フェルメント（Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ Ｆｅｒｍｅｎｔ）抽出物、加水分解小麦タンパク質、加水分解大豆タンパク質、トリペプチド−１０シトルリンおよびトリペプチド−１の混合物からなる群から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項３９】
請求項３４または３５に記載の組成物において、前記アジュバントは、治癒および／再上皮化を促進する薬剤、ならびに治癒および／もしくは再上皮化薬剤のコアジュバントからなる群から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項４０】
請求項３９に記載の組成物において、前記治癒および／もしくは再上皮化を促進する薬剤、または治癒および／もしくは再上皮化薬剤のコアジュバントは、シュードアルテロモナス・フェルメント（Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ Ｆｅｒｍｅｎｔ）抽出物およびトリペプチド−１０シトルリンからなる群から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項４１】
請求項３４または３５に記載の組成物において、前記アジュバントは、脱毛遅延剤、または毛髪の成長を誘導する薬剤からなる群から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項４２】
請求項３４または３５に記載の組成物において、前記アジュバントは、日焼け止めからなる群から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項４３】
請求項３４または３５に記載の組成物において、前記アジュバントは、熱ショックタンパク質からなる群から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項４４】
請求項４３に記載の組成物において、前記（ｓｉａｄ）熱ショックタンパク質は、Ｈｓｐ７０であることを特徴とする組成物。
【請求項１】
一般式（Ｉ）
Ｒ１−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２
（Ｉ）
で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩であって、
ＡＡ１は−Ｈｉｓ−であり；
ＡＡ２は−Ｈｉｓ−、−Ｌｅｕ−および−Ｐｒｏ−からなる群から選択され；
ＡＡ３は−Ｌｅｕ−であり；
ＡＡ４は−Ａｒｇ−および−Ａｓｎ−からなる群から選択され；
Ｗ、Ｘ，ＹおよびＺはそれらの中から独立に、コード化アミノ酸および非コード化アミノ酸からなる群から選択され；
ｎ、ｍ、ｐおよびｑはそれらの中から独立に選択され、かつ０〜１の値を有し；
ｎ＋ｍ＋ｐ＋ｑは２以下であり；
Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換の非環式脂肪族基、置換または非置換のアリシクリル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のヘテロアリールアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のアラルキル基、およびＲ５−ＣＯ−（ここで、Ｒ５は、Ｈ、置換または非置換の非環式脂肪族基、置換または非置換のアリシクリル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のアラルキル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、および置換または非置換のヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される）からなる群から選択され；
Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、および−ＳＲ３（ここで、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、置換または非置換の非環式脂肪族基、置換または非置換のアリシクリル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のヘテロアリールアルキル基、置換または非置換のアリール基、および置換または非置換のアラルキル基からなる群から独立に選択される）からなる群から選択され；
但し、ＡＡ２が−Ｌｅｕ−、ＡＡ４が−Ａｓｎ−、Ｙが−Ｇｌｎ−であるとき、Ｚは−Ｌｅｕ−でなく、
かつＡＡ２が−Ｈｉｓ−、ＡＡ４が−Ａｒｇ−、ＹまたはＺが−Ｔｙｒ−であるとき、ｐ＋ｑは１でない
ことを特徴とするペプチド。
【請求項２】
請求項１に記載のペプチドにおいて、Ｒ１は、ＨおよびＲ５−ＣＯ−（ここで、Ｒ５は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ２４アルキル基、置換または非置換のＣ２〜Ｃ２４アルケニル基、置換または非置換のＣ２〜Ｃ２４アルキニル基、置換または非置換のＣ３〜Ｃ２４シクロアルキル基、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４のシクロアルケニル基、置換または非置換のＣ８〜Ｃ２４シクロアルキニル基、置換または非置換のＣ６〜Ｃ３０アリール基、置換または非置換のＣ７〜Ｃ２４アラルキル基、置換または非置換の環員数３〜１０個のヘテロサイキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）基、および置換または非置換の、炭素原子２〜２４個、炭素以外の原子１〜３個で、アルキル鎖が１〜６個の炭素原子からなるヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される）からなる群から選択されることを特徴とするペプチド。
【請求項３】
請求項２に記載のペプチドにおいて、Ｒ１は、Ｈ、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブタノイル基、ヘキサノイル基、２−メチルヘキサノイル基、シクロヘキサンカルボキシル基、オクタノイル基、デカノイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、オレオイル基およびリノレオイル基からなる群から選択されることを特徴とするペプチド。
【請求項４】
請求項１に記載のペプチドにおいて、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３（ここで、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ２４アルキル基、置換または非置換のＣ２〜Ｃ２４アルケニル基、置換または非置換のＣ２〜Ｃ２４アルキニル基、置換または非置換のＣ３〜Ｃ２４シクロアルキル基、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４シクロアルケニル基、置換または非置換のＣ８〜Ｃ２４シクロアルキニル基、置換または非置換のＣ６〜Ｃ３０アリール基、置換または非置換のＣ７〜Ｃ２４アラルキル基、置換または非置換の環員数３〜１０個のヘテロサイキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）基、および置換または非置換の、炭素原子２〜２４個、炭素以外の原子１〜３個で、アルキル鎖が１〜６個の炭素原子であるヘテロアリールアルキル基からなる群から独立に選択される）であることを特徴とするペプチド。
【請求項５】
請求項４に記載のペプチドにおいて、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、メチル基、エチル基、ヘキシル基、ドデシル基およびヘキサデシル基からなる群から選択されることを特徴とするペプチド。
【請求項６】
請求項１に記載のペプチドにおいて、Ｒ１は、Ｈ、アセチル基、ラウロイル基、ミリストイル基およびパルミトイル基からなる群から選択され、ＡＡ２は−Ｌ−Ｌｅｕ−であり、ＡＡ４は−Ｌ−Ａｒｇ−であり、かつＲ２は、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３（ここで、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、メチル基、エチル基、ヘキシル基、ドデシル基およびヘキサデシル基から独立に選択される）であることを特徴とするペプチド。
【請求項７】
請求項１に記載のペプチドにおいて、Ｒ１は、Ｈ、アセチル基、ラウロイル基、ミリストイル基およびパルミトイル基からなる群から選択され、ＡＡ２は−Ｌ−Ｐｒｏ−であり、ＡＡ４は−Ｌ−Ａｒｇ−であり、かつＲ２は−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３（ここで、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、メチル基、エチル基、ヘキシル基、ドデシル基およびヘキサデシル基から独立に選択される）であることを特徴とするペプチド。
【請求項８】
請求項１に記載のペプチドにおいて、ｎ、ｍ、ｐおよびｓが０であることを特徴とするペプチド。
【請求項９】
請求項１乃至８の何れか１項に記載のペプチドにおいて、皮膚、粘膜および／または毛髪の治療および／またはケア用であることを特徴とするペプチド。
【請求項１０】
請求項９に記載のペプチドにおいて、少なくとも１種の熱ショックタンパク質の合成を促進することにより改善または予防できる皮膚、粘膜および／または毛髪の状態、障害および／または疾患の治療および／またはケア用であることを特徴とするペプチド。
【請求項１１】
請求項１０に記載のペプチドにおいて、前記熱ショックタンパク質は、分子量が２０ｋＤａ〜１１０ｋＤａであることを特徴とするペプチド。
【請求項１２】
請求項１１に記載のペプチドにおいて、前記熱ショックタンパク質は、Ｈｓｐ７０であることを特徴とするペプチド。
【請求項１３】
請求項９乃至１２の何れか１項に記載のペプチドにおいて、前記治療および／またはケアは、ＵＶ線、熱ストレス、酸化ストレス、浸透圧ショック、炎症、低酸素、汚染物質への暴露、栄養失調、および水分の補給不足による細胞の損傷を低減、遅延および／または予防することを特徴とするペプチド。
【請求項１４】
請求項９乃至１３の何れか１項に記載のペプチドにおいて、前記治療および／またはケアは、老化および／または光老化の兆候を低減、遅延および／または予防することを特徴とするペプチド。
【請求項１５】
請求項９乃至１４の何れか１項に記載のペプチドにおいて、前記治療および／またはケアは、脱毛を遅延および／または防止するか、あるいは毛髪の成長を誘導することを特徴とするペプチド。
【請求項１６】
請求項９乃至１３の何れか１項に記載のペプチドにおいて、前記治療および／またはケアは、創傷の治癒および／または再上皮化を促進することを特徴とするペプチド。
【請求項１７】
請求項１６に記載のペプチドにおいて、前記創傷は、糖尿病により引き起こされたものであることを特徴とするペプチド。
【請求項１８】
請求項１０乃至１６の何れか１項に記載のペプチドにおいて、前記障害および／または疾患は、表皮水疱症および脱毛症からなる群から選択されることを特徴とするペプチド。
【請求項１９】
請求項１８に記載のペプチドにおいて、脱毛症は、癌の化学療法により引き起こされたものであることを特徴とするペプチド。
【請求項２０】
請求項９乃至１９の何れか１項に記載のペプチドにおいて、前記治療および／またはケアは、このペプチドの局所的、経皮的、経口的または非経口的投与により行われることを特徴とするペプチド。
【請求項２１】
請求項２０に記載のペプチドにおいて、局所的または経皮的投与は、イオン泳動、ソノフォレーシス、エレクトロポレーション、機械的圧力、浸透圧勾配、密封治療、マイクロインジェクション、圧力による無針注射、マイクロエレクトリックパッチ、またはこれらの任意の組み合わせにより行われることを特徴とするペプチド。
【請求項２２】
請求項１乃至８の何れか１項に記載の、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩の製造方法であって、固相または溶液で行われることを特徴とする方法。
【請求項２３】
請求項１乃至８の何れか１項に記載の、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩の製造方法であって、遊離アミノ基の保護基が、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｔｒｔ、Ｔｒｏｃ、Ｔｅｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｍｔｔ、Ｚ、ＣｌＺ、Ｄｎｐ、Ｄｄｅ、ｉｖＤｄｅおよびＡｄｐｏｃからなる群から選択され、遊離カルボキシル基の保護基が、ｔＢｕ、Ｂｚｌ、ｃＨｘ、Ａｌｌ、Ｄｍａｂ、２−フェニルイソプロピル、ＦｍおよびＴｒｔからなる群から選択され、アルギニン側鎖が、Ｔｏｓ、Ｍｔｒ、ＰｂｆおよびＰｍｃからなる群から選択される保護基で保護され、ヒスチジン側鎖が、Ｔｏｓ、Ｄｎｐ、ＴｒｔおよびＭｔｔからなる群から選択される保護基で保護され、かつアスパラギン側鎖が、Ｔｒｔ基により保護されるか、または無保護で使用されることを特徴とする方法。
【請求項２４】
請求項１乃至９の何れか１項に記載の化粧料もしくは医薬品組成物であって、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩の少なくとも１種と、少なくとも１種の化粧料または医薬品として許容される賦形剤またはアジュバントとを、化粧料もしくは医薬品として有効な量で含むことを特徴とする化粧料もしくは医薬品組成物。
【請求項２５】
請求項２４に記載の組成物において、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩が、組成物の全重量に対して、０．０００００１重量％〜２０重量％で含まれていることを特徴とする組成物。
【請求項２６】
請求項２５に記載の組成物において、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩が、組成物の全重量に対して、０．０００１重量％〜５重量％で含まれていることを特徴とする組成物。
【請求項２７】
請求項２４乃至２６の何れか１項に記載の組成物において、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩が、リポソーム、混合リポソーム、オレオソーム、ニオソーム、エトソーム、ミリカプセル、マイクロカプセル、ナノカプセル、スポンジ、シクロデキストリン、ベシクル、ミセル、界面活性剤の混合ミセル、界面活性剤−リン脂質混合ミセル、ミリスフィア、マイクロスフィア、ナノスフィア、リポスフィア、マイクロエマルション、ナノエマルション、ミニ粒子、ミリ粒子、マイクロ粒子、ナノ粒子、固体脂質ナノ粒子およびナノ構造脂質担体からなる群から選択される化粧料もしくは医薬品の送達システムまたは徐放システムに組み込まれることを特徴とする組成物。
【請求項２８】
請求項２７に記載の組成物において、前記マイクロエマルションが、逆ミセルの内部構造を有する油中水型マイクロエマルションであることを特徴とする組成物。
【請求項２９】
請求項２４乃至２８の何れか１項に記載の組成物において、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩が、タルク、ベントナイト、シリカ、デンプンおよびマルトデキストリンからなる群から選択される固体有機ポリマーまたは固体無機物支持体に吸着されていることを特徴とする組成物。
【請求項３０】
請求項２４乃至２９の何れか１項に記載の組成物において、前記組成物は、クリーム、多相エマルション、無水組成物、水性分散体、オイル、ミルク、バルサム、フォーム、ローション、ゲル、クリームゲル、含水アルコール溶液、含水グリコール溶液、ヒドロゲル、リニメント剤、美容液、ソープ、シャンプー、コンディショナー、セラム（ｓｅｒｕｍ）、軟膏、ムース、ポマード、パウダー、バー、ペンシル、スプレー、エアロゾル、カプセル、ゼラチンカプセル、軟カプセル、硬カプセル、錠剤、糖衣錠、顆粒、チューイングガム、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、ポリサッカライドフィルム、ゼリーおよびゼラチンからなる群から選択される剤形で提供されることを特徴とする組成物。
【請求項３１】
請求項２４乃至３０の何れか１項に記載の組成物において、前記組成物は、目の下用コンシーラー、メーキャップファンデーション、メーキャップ除去ローション、メーキャップ除去ミルク、アイシャドー、リップスティック、リップグロス、リッププロテクターおよびパウダーからなる群から選択される製品に組み込まれることを特徴とする組成物。
【請求項３２】
請求項２４乃至３０の何れか１項に記載の組成物において、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、および／または化粧料もしくは医薬品として許容されるその塩は、布、不織布または医療器具に組み込まれることを特徴とする組成物。
【請求項３３】
請求項３２に記載の組成物において、前記布、不織布または医療器具は、包帯、ガーゼ、Ｔシャツ、タイツ、靴下、下着、ガードル、手袋、おしめ、生理用ナプキン、手当用品、ベッドカバー、拭き取り布、接着性パッチ、非接着性パッチ、閉塞パッチ、マイクロエレクトリックパッチおよび／またはフェイスマスクからなる群から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項３４】
請求項２４乃至３３の何れか１項に記載の組成物において、前記組成物は、さらに、化粧料もしくは医薬品として有効な量の、熱ショックタンパク質、他の熱ショックタンパク質合成促進剤、アセチルコリン受容体凝集阻害剤、筋収縮抑制剤、抗コリン薬、エラスターゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メラニン合成促進または阻害剤、美白または脱色剤、プロピグメント剤、セルフタンニング剤、老化防止剤、ＮＯ合成酵素阻害剤、５α−還元酵素阻害剤、リシル−および／またはプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、抗酸化剤、フリーラジカル捕捉剤および／または抗大気汚染薬、活性カルボニル種捕捉剤、抗糖化剤、抗ヒスタミン剤、抗ウイルス剤、駆虫剤、乳化剤、軟化薬、有機溶剤、液体推進剤、スキンコンディショナー、保湿剤、湿分を保持する物質、アルファヒドロキシ酸、ベータヒドロキシ酸、モイスチャライザー、表皮加水分解酵素、ビタミン、アミノ酸、タンパク質、顔料または着色剤、染料、ゲル化ポリマー、増粘剤、界面活性剤、軟化剤、抗シワ剤、目の下のたるみを低減または治療することができる薬剤、剥離剤、抗微生物薬、抗真菌剤、静真菌剤、殺菌剤、静菌剤、真皮もしくは表皮高分子の合成を促進し、かつ／またはそれらの分解を抑制もしくは防止することができる薬剤、コラーゲン合成促進剤、エラスチン合成促進剤、デコリン合成促進剤、ラミニン合成促進剤、デフェンシン合成促進剤、アクアポリン合成促進剤、ヒアルロン酸合成促進剤、フィブロネクチン合成促進剤、サーチュイン合成促進剤、脂質および角質層成分、セラミド、脂肪酸の合成促進剤、コラーゲンの分解を抑制する薬剤、エラスチンの分解を抑制する他の薬剤、カテプシンＧなどのセリンプロテアーゼを抑制する薬剤、フィブロブラストの増殖を促進する薬剤、角化細胞の増殖を促進する薬剤、脂肪細胞の増殖を促進する薬剤、メラニン形成細胞の増殖を促進する薬剤、角化細胞の分化を促進する薬剤、脂肪細胞の分化を促進する薬剤、アセチルコリンエステラーゼを阻害する薬剤、皮膚弛緩薬、グリコサミノグリカン合成促進剤、抗角質増殖剤、抗ニキビ薬、抗乾癬薬、ＤＮＡ修復薬、ＤＮＡ保護薬、安定剤、抗かゆみ薬、敏感肌の治療および／またはケア用薬剤、保形剤、抗ストレッチマーク剤、結合剤、皮脂産生調節薬、脂肪分解薬または脂肪分解促進剤、抗セルライト薬、制汗剤、治癒促進剤、コアジュバント治癒薬、再上皮化促進剤、コアジュバント再上皮化薬、サイトカイン成長因子、鎮静剤、抗炎症および／または鎮痛剤、麻酔薬、毛細管循環および／または微小循環に作用する薬剤、血管形成促進剤、血管透過を抑制する薬剤、ベノトニック剤（ｖｅｎｏｔｏｎｉｃ ａｇｅｎｔ）、細胞代謝に作用する薬剤、真皮−表皮結合を改善する薬剤、毛髪成長を誘導する薬剤、毛髪成長阻害または抑制剤、脱毛抑制剤、保存料、香料、キレート剤、植物抽出物、エッセンシャルオイル、海洋生物抽出物、バイオ醗酵プロセスから得られる薬剤、無機塩、細胞抽出物および日焼け止め、有機または無機光保護剤、紫外線Ａおよび／またはＢに対して活性な有機または無機光保護剤、あるいはこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種のアジュバントを含むことを特徴とする組成物。
【請求項３５】
請求項３４に記載の組成物において、前記アジュバントは、合成由来のものであるか、または野菜抽出物であるか、あるいはバイオテクノロジープロセス、または合成プロセスとバイオテクノロジープロセスの組み合わせにより得られることを特徴とする組成物。
【請求項３６】
請求項３４または３５に記載の組成物において、前記アジュバントは、熱ショックタンパク質合成を促進する薬剤からなる群から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項３７】
請求項３４または３５に記載の組成物において、前記アジュバントは、抗シワ剤および／または老化防止剤からなる群から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項３８】
請求項３７に記載の組成物において、前記抗シワ剤および／または老化防止剤は、アセチルヘキサペプチド−８、アセチルヘプタペプチド−４、アセチルオクタペプチド−３、ペンタペプチド−１８、アセチルヘキサペプチド−２５、ジアミノプロピオノイル（Ｄｉａｍｉｎｏｐｒｏｐｉｏｎｏｙｌ）トリペプチド−３３、トリペプチド−１０シトルリン、アセチルテトラペプチド−５、アセチルトリペプチド−３０シトルリン、アセチルテトラペプチド−３０、ジメチルメトキシクロマノール、ジメチルメトキシクロマニルパルミテート、シュードアルテロモナス・フェルメント（Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ Ｆｅｒｍｅｎｔ）抽出物、Ｃａ２＋チャンネルのアンタゴニスト、レチノールおよびその誘導体、イデベノンおよびその誘導体、コエンザイムＱ１０およびその誘導体、ボスウェル酸およびその誘導体、ＧＨＫ並びにその誘導体および／または塩、カルノシンおよびその誘導体、ＤＮＡ修復酵素、塩素チャンネルアゴニスト、加水分解小麦タンパク質と加水分解大豆タンパク質とトリペプチド−１との混合物、リシンＨＣｌとレシチンとトリペプチド−１０シトルリンとの混合物、ならびに、シュードアルテロモナス・フェルメント（Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ Ｆｅｒｍｅｎｔ）抽出物、加水分解小麦タンパク質、加水分解大豆タンパク質、トリペプチド−１０シトルリンおよびトリペプチド−１の混合物からなる群から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項３９】
請求項３４または３５に記載の組成物において、前記アジュバントは、治癒および／再上皮化を促進する薬剤、ならびに治癒および／もしくは再上皮化薬剤のコアジュバントからなる群から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項４０】
請求項３９に記載の組成物において、前記治癒および／もしくは再上皮化を促進する薬剤、または治癒および／もしくは再上皮化薬剤のコアジュバントは、シュードアルテロモナス・フェルメント（Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ Ｆｅｒｍｅｎｔ）抽出物およびトリペプチド−１０シトルリンからなる群から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項４１】
請求項３４または３５に記載の組成物において、前記アジュバントは、脱毛遅延剤、または毛髪の成長を誘導する薬剤からなる群から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項４２】
請求項３４または３５に記載の組成物において、前記アジュバントは、日焼け止めからなる群から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項４３】
請求項３４または３５に記載の組成物において、前記アジュバントは、熱ショックタンパク質からなる群から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項４４】
請求項４３に記載の組成物において、前記（ｓｉａｄ）熱ショックタンパク質は、Ｈｓｐ７０であることを特徴とする組成物。
【公表番号】特表２０１３−５０８３２２（Ｐ２０１３−５０８３２２Ａ）
【公表日】平成２５年３月７日（２０１３．３．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３４５８１（Ｐ２０１２−５３４５８１）
【出願日】平成２２年１０月２２日（２０１０．１０．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００６４５４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０４７８６８
【国際公開日】平成２３年４月２８日（２０１１．４．２８）
【出願人】（５１０２３０２１８）
【氏名又は名称原語表記】ＬＩＰＯＴＥＣ，Ｓ．Ａ．
【出願人】（５１１０２０２２１）
【氏名又は名称原語表記】ＢＣＮ ＰＥＰＴＩＤＥＳ，Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年３月７日（２０１３．３．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１０月２２日（２０１０．１０．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００６４５４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０４７８６８
【国際公開日】平成２３年４月２８日（２０１１．４．２８）
【出願人】（５１０２３０２１８）
【氏名又は名称原語表記】ＬＩＰＯＴＥＣ，Ｓ．Ａ．
【出願人】（５１１０２０２２１）
【氏名又は名称原語表記】ＢＣＮ ＰＥＰＴＩＤＥＳ，Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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