神経炎症性疾患の処置のためのピリダジン化合物を含む処方物
本発明は、化合物、組成物ならびにその作製方法および使用方法に関する。特に、本発明は、式Ｉの化合物、その異性体、薬学的に許容され得る塩または誘導体である。さらに、本発明は、細胞経路のモジュレーションのため、炎症性疾患の処置もしくは予防のため、研究、薬物スクリーニングおよび治療適用のための該化合物を含む組成物、ならびに該化合物および組成物の使用方法に関する。特に、本発明は、一般的に、特に神経炎症性疾患において、副作用のリスクの低下をもたらすため、および／または有益な薬物動態プロフィールをもたらすための投薬形態、製剤および方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の式Ｉ：
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、ハロ、硫酸基、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸基、スルホキシド、シリル、シリルオキシ、シリルアルキル、シリルチオ、＝Ｏ、＝Ｓ、ホスホン酸基、ウレイド、カルボキシル、カルボニル、カルバモイルまたはカルボキサミドであり、Ｘは、任意に置換されたピリミジニルまたはピリダジニルである）
の化合物、その異性体、薬学的に許容され得る塩または誘導体を含む、神経炎症性疾患に苦しむ被験体の処置後に副作用のリスクの低下および／または有益な薬物動態プロフィールをもたらすのに有効な組成物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アロイル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０複素環式基、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２８、−ＮＲ２８Ｒ２９、＝ＮＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２８、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ２８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２８（式中、Ｒ２８およびＲ２９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１０複素環式基から選択される）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
式ＩＩ：
【化２】
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、ハロ、スルホキシド、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸基、硫酸基、シリル、シリルオキシ、シリルアルキル、シリルチオ、＝Ｏ、＝Ｓ、ホスホン酸基、ウレイド、カルボキシル、カルボニル、カルバモイルまたはカルボキサミドである）
の化合物またはその異性体、薬学的に許容され得る塩もしくは誘導体の治療有効量を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アロイル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０複素環式基、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２８、−ＮＲ２８Ｒ２９、＝ＮＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２８、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ２８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２８（式中、Ｒ２８およびＲ２９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１０複素環式基から選択される）から選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ１が、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロアリールである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ１が、
【化３】
（式中、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルキニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、ハロ、スルホキシド、硫酸基、スルホニル、スルフェニル、スルフィニル、スルホン酸基、シリル、シリルオキシ、シリルアルキル、シリルチオ、＝Ｏ、＝Ｓ、ホスホン酸基、ウレイド、カルボキシル、カルボニル、カルバモイルまたはカルボキサミドである）
である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アロイル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０複素環式基、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２８、−ＮＲ２８Ｒ２９、＝ＮＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２８、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ２８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２８（式中、Ｒ２８およびＲ２９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１０複素環式基から選択される）から選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
式ＩＩＩ：
【化４】
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、ハロ、スルホキシド、硫酸基、スルホニル、スルフェニル、スルフィニル、スルホン酸基、シリル、シリルオキシ、シリルアルキル、シリルチオ、＝Ｏ、＝Ｓ、ホスホン酸基、ウレイド、カルボキシル、カルボニル、カルバモイルまたはカルボキサミドであり、ただし、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７すべてが水素であることはあり得ないものとする）
の化合物またはその異性体、薬学的に許容され得る塩もしくは誘導体、またはその異性体、薬学的に許容され得る塩もしくは誘導体の治療有効量を含む、神経炎症性疾患に苦しむ被験体において処置後に副作用のリスクの低下および／または有益な薬物動態プロフィールをもたらすのに有効な組成物。
【請求項９】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アロイル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０複素環式基、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２８、−ＮＲ２８Ｒ２９、＝ＮＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２８、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ２８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２８（式中、Ｒ２８およびＲ２９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１０複素環式基から選択される）である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
式ＩＩＩの化合物または異性体もしくはその薬学的に許容され得る塩において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、水素、ヒドロキシル、アルキルであり、Ｒ１０およびＲ１１の一方または両方が、独立して、置換もしくは非置換の、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、ウレイド、シアノ、ハロ、シリル、シリルアルキル、シリルオキシ、シリルチオ、＝Ｏ、＝Ｓ、カルボキシル、カルボニル、またはカルバモイルである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１０およびＲ１１の一方が、アルキル、特にＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１０およびＲ１１の他方が水素である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１２】
式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１０およびＲ１１の一方がアリールであり、Ｒ１０およびＲ１１の他方が水素である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１３】
式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１０およびＲ１１の一方が、ヘテロアリール、特に、１〜４個の窒素原子を含有する５〜６員の不飽和ヘテロモノシクリル基であり、Ｒ１０およびＲ１１の他方が水素である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１４】
式ＩＩＩの化合物において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が水素であり、そしてＲ１１が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルコキシ、アリール、または１〜４個の窒素原子を含有する５〜６員の不飽和ヘテロモノシクリル基である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１５】
式ＩＩＩの化合物において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が水素であり、Ｒ１１がアルキルまたはピリジニルである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１６】
式ＩＩＩの化合物が４−メチル−６−フェニル−３−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリダジンである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１７】
ＩＬ−１βおよびＳ１００Ｂの上方調節を選択的に低減またはブロックする、ならびに／またはＰＳＤ−９５および／もしくはシナプトフィシンの減損を低減または抑制する化合物の治療有効量を含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
ｈＥＲＧカリウムチャネルにおける阻害活性を低下させるとともに神経炎症性疾患を処置するための式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の治療有効量を含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
ｈＥＲＧ阻害を低減させるとともに神経炎症性疾患を処置するための式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の治療有効量を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記治療有効量が、投与期間中、ＩＬ−１βおよびＳ１００Ｂの上方調節を選択的に低減またはブロックするのに有効であり、ＰＳＤ−９５および／またはシナプトフィシンの減損を低減または抑制するのに有効なものである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の、使用環境における有効濃度、または本明細書に開示した疾患の症状の予防、処置もしくは制御において治療効果をもたらす有効用量を提供するための被験体への投与に適した該化合物の治療有効量を含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記疾患が神経炎症性疾患である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、０．１〜１５ｍｇ／ｋｇ、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、０．１〜５ｍｇ／ｋｇ、０．１〜４ｍｇ／ｋｇ、０．１〜３ｍｇ／ｋｇ、０．１〜２ｍｇ／ｋｇ、または０．１〜１ｍｇ／ｋｇの用量の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を含有する、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の組成物を被験体に投与することを含む、被験体において神経炎症性疾患を処置する方法。
【請求項２５】
神経炎症性疾患の処置において副作用のリスクの低下および／または有益な薬物動態プロフィールをもたらすための医薬を調製するための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の少なくとも１種類の使用。
【請求項２６】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の組成物の１種類以上、容器、および使用説明書を備えるキット。
【請求項１】
治療有効量の式Ｉ：
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、ハロ、硫酸基、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸基、スルホキシド、シリル、シリルオキシ、シリルアルキル、シリルチオ、＝Ｏ、＝Ｓ、ホスホン酸基、ウレイド、カルボキシル、カルボニル、カルバモイルまたはカルボキサミドであり、Ｘは、任意に置換されたピリミジニルまたはピリダジニルである）
の化合物、その異性体、薬学的に許容され得る塩または誘導体を含む、神経炎症性疾患に苦しむ被験体の処置後に副作用のリスクの低下および／または有益な薬物動態プロフィールをもたらすのに有効な組成物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アロイル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０複素環式基、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２８、−ＮＲ２８Ｒ２９、＝ＮＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２８、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ２８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２８（式中、Ｒ２８およびＲ２９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１０複素環式基から選択される）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
式ＩＩ：
【化２】
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、ハロ、スルホキシド、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸基、硫酸基、シリル、シリルオキシ、シリルアルキル、シリルチオ、＝Ｏ、＝Ｓ、ホスホン酸基、ウレイド、カルボキシル、カルボニル、カルバモイルまたはカルボキサミドである）
の化合物またはその異性体、薬学的に許容され得る塩もしくは誘導体の治療有効量を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アロイル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０複素環式基、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２８、−ＮＲ２８Ｒ２９、＝ＮＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２８、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ２８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２８（式中、Ｒ２８およびＲ２９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１０複素環式基から選択される）から選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ１が、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロアリールである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ１が、
【化３】
（式中、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルキニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、ハロ、スルホキシド、硫酸基、スルホニル、スルフェニル、スルフィニル、スルホン酸基、シリル、シリルオキシ、シリルアルキル、シリルチオ、＝Ｏ、＝Ｓ、ホスホン酸基、ウレイド、カルボキシル、カルボニル、カルバモイルまたはカルボキサミドである）
である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アロイル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０複素環式基、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２８、−ＮＲ２８Ｒ２９、＝ＮＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２８、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ２８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２８（式中、Ｒ２８およびＲ２９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１０複素環式基から選択される）から選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
式ＩＩＩ：
【化４】
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、ハロ、スルホキシド、硫酸基、スルホニル、スルフェニル、スルフィニル、スルホン酸基、シリル、シリルオキシ、シリルアルキル、シリルチオ、＝Ｏ、＝Ｓ、ホスホン酸基、ウレイド、カルボキシル、カルボニル、カルバモイルまたはカルボキサミドであり、ただし、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７すべてが水素であることはあり得ないものとする）
の化合物またはその異性体、薬学的に許容され得る塩もしくは誘導体、またはその異性体、薬学的に許容され得る塩もしくは誘導体の治療有効量を含む、神経炎症性疾患に苦しむ被験体において処置後に副作用のリスクの低下および／または有益な薬物動態プロフィールをもたらすのに有効な組成物。
【請求項９】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アロイル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０複素環式基、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２８、−ＮＲ２８Ｒ２９、＝ＮＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２８、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ２８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２８（式中、Ｒ２８およびＲ２９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１０複素環式基から選択される）である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
式ＩＩＩの化合物または異性体もしくはその薬学的に許容され得る塩において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、水素、ヒドロキシル、アルキルであり、Ｒ１０およびＲ１１の一方または両方が、独立して、置換もしくは非置換の、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、ウレイド、シアノ、ハロ、シリル、シリルアルキル、シリルオキシ、シリルチオ、＝Ｏ、＝Ｓ、カルボキシル、カルボニル、またはカルバモイルである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１０およびＲ１１の一方が、アルキル、特にＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１０およびＲ１１の他方が水素である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１２】
式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１０およびＲ１１の一方がアリールであり、Ｒ１０およびＲ１１の他方が水素である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１３】
式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１０およびＲ１１の一方が、ヘテロアリール、特に、１〜４個の窒素原子を含有する５〜６員の不飽和ヘテロモノシクリル基であり、Ｒ１０およびＲ１１の他方が水素である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１４】
式ＩＩＩの化合物において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が水素であり、そしてＲ１１が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルコキシ、アリール、または１〜４個の窒素原子を含有する５〜６員の不飽和ヘテロモノシクリル基である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１５】
式ＩＩＩの化合物において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が水素であり、Ｒ１１がアルキルまたはピリジニルである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１６】
式ＩＩＩの化合物が４−メチル−６−フェニル−３−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリダジンである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１７】
ＩＬ−１βおよびＳ１００Ｂの上方調節を選択的に低減またはブロックする、ならびに／またはＰＳＤ−９５および／もしくはシナプトフィシンの減損を低減または抑制する化合物の治療有効量を含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
ｈＥＲＧカリウムチャネルにおける阻害活性を低下させるとともに神経炎症性疾患を処置するための式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の治療有効量を含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
ｈＥＲＧ阻害を低減させるとともに神経炎症性疾患を処置するための式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の治療有効量を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記治療有効量が、投与期間中、ＩＬ−１βおよびＳ１００Ｂの上方調節を選択的に低減またはブロックするのに有効であり、ＰＳＤ−９５および／またはシナプトフィシンの減損を低減または抑制するのに有効なものである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の、使用環境における有効濃度、または本明細書に開示した疾患の症状の予防、処置もしくは制御において治療効果をもたらす有効用量を提供するための被験体への投与に適した該化合物の治療有効量を含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記疾患が神経炎症性疾患である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、０．１〜１５ｍｇ／ｋｇ、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、０．１〜５ｍｇ／ｋｇ、０．１〜４ｍｇ／ｋｇ、０．１〜３ｍｇ／ｋｇ、０．１〜２ｍｇ／ｋｇ、または０．１〜１ｍｇ／ｋｇの用量の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を含有する、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の組成物を被験体に投与することを含む、被験体において神経炎症性疾患を処置する方法。
【請求項２５】
神経炎症性疾患の処置において副作用のリスクの低下および／または有益な薬物動態プロフィールをもたらすための医薬を調製するための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の少なくとも１種類の使用。
【請求項２６】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の組成物の１種類以上、容器、および使用説明書を備えるキット。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６−１】
【図３６−２】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６−１】
【図３６−２】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【公表番号】特表２００９−５３５３４４（Ｐ２００９−５３５３４４Ａ）
【公表日】平成２１年１０月１日（２００９．１０．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０７８２３（Ｐ２００９−５０７８２３）
【出願日】平成１９年４月２７日（２００７．４．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１０２４８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２７３７５
【国際公開日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【出願人】（５０００４１０１９）ノースウェスタン ユニバーシティ (24)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１０月１日（２００９．１０．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年４月２７日（２００７．４．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１０２４８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２７３７５
【国際公開日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【出願人】（５０００４１０１９）ノースウェスタン ユニバーシティ (24)
【Ｆターム（参考）】
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