説明

窒素置換ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]ピリミジン−4,7−ジオン誘導体、その製造方法および医薬としてのその使用

本発明は窒素置換ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]ピリミジン−4,7−ジオン誘導体、並びに生理学的に適合性のあるその塩および生理学的に機能性のある誘導体に関する。本発明はまた置換基が記載した意味を有する式(I)の化合物、生理学的に適合性のあるその塩およびその製造方法に関する。該化合物は例えば食欲抑制剤として使用できる。
【化1】



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【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式I:
【化1】

の化合物、および生理学的に耐容性のあるその塩。
上記式中、
AはN、OおよびSの群から選択されるヘテロ原子1つまたはそれ以上を含んでよい3〜12員の、モノ、ビまたはスピロ2環式の環であり、そして3〜12員の環は更にF、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1−C6)−アルキル、アリール、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O−(C1−C6)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、N(R15)CO(C1−C6)−アルキルまたはCOO−(C1−C6)−アルキルのような置換基を有してよく;
R11、R12、R13、R14、R15は相互に独立してH、(C1−C6)−アルキル、複素環であり;
nは0、1であり;
mは0、1、2、3、4、5、6であり;
R1はR8、(C1−C6)−アルキレン−R8、(C2−C6)−アルケニレン−R9、(SO2)−R8、(SO2)−(C1−C6)−アルキレン−R8、(SO2)−(C2−C6)−アルケニレン−R9、(C=O)−R8、(C=O)−(C1−C6)−アルキレン−R8、(C=O)NH−R8、(C=O)−(C2−C6)−アルケニレン−R9、(C=O)−NH−(C1−C6)−アルキレン−R8、(C=O)−NH−(C2−C6)−アルケニレン−R9、COO−R8、COO−(C1−C6)−アルキレン−R8、COO−(C2−C6)−アルケニレン−R9、アルキニレン−R9、(C1−C4−アルキル)−複素環であり、ここでアルキレン基はFで置換されていてよく;
R8、R9は相互に独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、アリール、複素環、(C3−C8)−シクロアルキルであり、ここで環または環系はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2により3回まで置換されていてよく;
R2はNH2、NO2、N(R13)(R14)、NH−SO2−CH3、NH−SO2−R12、NR11−SO2−R12、N(CO)R11、窒素含有複素環(この複素環は窒素原子を介して結合している)、NHCONR11、N(C1−C6−アルキル)N+(C1−C4−アルキル)3であり;
R3、R4、R5は相互に独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C3−C8)−シクロアルキル、O−(C3−C8)−シクロアルキル、(C3−C8)−シクロアルケニル、O−(C3−C8)−シクロアルケニル、(C2−C6)−アルキニル、アリール、O−アリール、(C0−C8)−アルキレン−アリール、O−(C0−C8)−アルキレン−アリール、S−アリール、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CO−N((C1−C6)−アルキル)2であり;
R6はH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C3−C8)−シクロアルキル、O−(C3−C8)−シクロアルキル、(C3−C8)−シクロアルケニル、O−(C3−C8)−シクロアルケニル、(C2−C6)−アルキニル、アリール、O−アリール、(C1−C8)−アルキレン−アリール、O−(C1−C8)−アルキレン−アリール、S−アリール、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CO−N((C1−C6)−アルキル)2である。
【請求項2】
構造Ia:
【化2】

を有する請求項1記載の式Iの化合物、および生理学的に耐容性のあるその塩。
上記式中、
AはN、OおよびSの群から選択されるヘテロ原子1つまたはそれ以上を含んでよい3〜12員の、モノ、ビまたはスピロ2環式の環であり、そして3〜12員の環は更にF、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1−C6)−アルキル、アリール、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O−(C1−C6)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、N(R15)CO(C1−C6)−アルキルまたはCOO−(C1−C6)−アルキルのような置換基を有してよく;
R11、R12、R13、R14、R15は相互に独立してH、(C1−C6)−アルキル、複素環であり;
mは0、1、2、3、4、5、6であり;
R1はR8、(C1−C6)−アルキレン−R8、(C2−C6)−アルケニレン−R9、(SO2)−R8、(SO2)−(C1−C6)−アルキレン−R8、(SO2)−(C2−C6)−アルケニレン−R9、(C=O)−R8、(C=O)−(C1−C6)−アルキレン−R8、(C=O)NH−R8、(C=O)−(C2−C6)−アルケニレン−R9、(C=O)−NH−(C1−C6)−アルキレン−R8、(C=O)−NH−(C2−C6)−アルケニレン−R9、COO−R8、COO−(C1−C6)−アルキレン−R8、COO−(C2−C6)−アルケニレン−R9、アルキニレン−R9、(C1−C4−アルキル)−複素環であり;
R8、R9は相互に独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、アリール、複素環、(C3−C8)−シクロアルキルであり、ここで環または環系はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2により3回まで置換されていてよく;
R2はNH2、NO2、N(R13)(R14)、NH−SO2−CH3、NH−SO2−R12、NR11−SO2−R12、N(CO)R11、窒素含有複素環(この複素環は窒素原子を介して結合している)、NHCONR11、N(C1−C6−アルキル)N+(C1−C4−アルキル)3であり;
R3、R4、R5は相互に独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C3−C8)−シクロアルキル、O−(C3−C8)−シクロアルキル、(C3−C8)−シクロアルケニル、O−(C3−C8)−シクロアルケニル、(C2−C6)−アルキニル、アリール、O−アリール、(C0−C8)−アルキレン−アリール、O−(C0−C8)−アルキレン−アリール、S−アリール、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CO−N((C1−C6)−アルキル)2であり;
R6はH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C3−C8)−シクロアルキル、O−(C3−C8)−シクロアルキル、(C3−C8)−シクロアルケニル、O−(C3−C8)−シクロアルケニル、(C2−C6)−アルキニル、アリール、O−アリール、(C1−C8)−アルキレン−アリール、O−(C1−C8)−アルキレン−アリール、S−アリール、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CO−N((C1−C6)−アルキル)2である。
【請求項3】
Aはアリールであり、ここでアリール環はF、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1−C6)−アルキル、アリール、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O−(C1−C6)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、N(R15)CO(C1−C6)−アルキルまたはCOO−(C1−C6)−アルキルで置換されていてよく;
R11、R12、R13、R14、R15は相互に独立してH、(C1−C6)−アルキル、複素環であり;
mは1であり;
R1はR8、(C1−C6)−アルキレン−R8、(C2−C6)−アルケニレン−R9、(SO2)−R8、(SO2)−(C1−C6)−アルキレン−R8、(SO2)−(C2−C6)−アルケニレン−R9、(C=O)−R8、(C=O)−(C1−C6)−アルキレン−R8、(C=O)NH−R8、(C=O)−(C2−C6)−アルケニレン−R9、(C=O)−NH−(C1−C6)−アルキレン−R8、(C=O)−NH−(C2−C6)−アルケニレン−R9、COO−R8、COO−(C1−C6)−アルキレン−R8、COO−(C2−C6)−アルケニレン−R9、アルキニレン−R9、(C1−C4−アルキル)−複素環であり;
R8、R9は相互に独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、アリール、複素環、(C3−C8)−シクロアルキルであり、ここで環または環系はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2により3回まで置換されていてよく;
R2はNH2、NO2、N(R13)(R14)、NH−SO2−CH3、NH−SO2−R12、NR11−SO2−R12、N(CO)R11、窒素含有複素環(この複素環は窒素原子を介して結合している)、NHCONR11、N(C1−C6−アルキル)N+(C1−C4−アルキル)3であり;
R3はHであり;
R4、R5は相互に独立してH、F、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O−(C1
−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルであり;
R6はHである;
請求項1または2記載の式Iの化合物、および生理学的に耐容性のあるその塩。
【請求項4】
Aはアリールであり、ここでアリール環はF、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1−C6)−アルキル、アリール、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O−(C1−C6)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、N(R15)CO(C1−C6)−アルキルまたはCOO−(C1−C6)−アルキルで置換されていてよく;
R11、R12、R13、R14、R15は相互に独立してH、(C1−C6)−アルキル、複素環であり;
mは1であり;
R1は(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキレン−R8であり;
R8、R9は相互に独立してF、Cl、Br、I、OH、CF3であり;
R2はNH2、NO2、CN、N(R13)(R14)、NH−SO2−CH3、NH−SO2−R12、NR11−SO2−R12、N(CO)R11、窒素含有複素環(この複素環は窒素原子を介して結合している)、NHCONR11、N(C1−C6−アルキル)N+(C1−C4−アルキル)3であり;
R3はHであり;
R4はF、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルであり;
R5はH、F、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルであり;
R6はHである;
請求項1〜3の何れかに記載の式Iの化合物、および生理学的に耐容性のあるその塩。
【請求項5】
医薬として使用するための請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項6】
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物の1つまたはそれ以上を含む医薬。
【請求項7】
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物1つまたはそれ以上、および、食欲抑制活性成分1つまたはそれ以上を含む医薬。
【請求項8】
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物1つまたはそれ以上、および、スタチン類1つまたはそれ以上を含む医薬。
【請求項9】
更なる活性成分として抗糖尿病剤、血糖降下活性成分、HMGCoA還元酵素阻害剤、コレステロール吸収抑制剤、PPARガンマアゴニスト、PPARアルファアゴニスト、PPARアルファ/ガンマアゴニスト、フィブレート類、MTP抑制剤、胆汁酸吸収抑制剤、CETP抑制剤、重合体胆汁酸吸着剤、LDL受容体誘導剤、ACAT阻害剤、抗酸化剤、リポ蛋白リパーゼ阻害剤、ATPシトレートリアーゼ阻害剤、スクワレン合成酵素阻害剤、リポ蛋白拮抗剤、リパーゼ阻害剤、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、ベータ細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分、CARTアゴニスト、NPYアゴニスト、MC4アゴニスト、オレキシンアゴニスト、H3アゴニスト、TNFアゴニスト、CRFアゴニスト、CRF BPアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3アゴニスト、MSH(メラノサイト刺激ホルモン)アゴニスト、CCKアゴニスト、セロトニン再取り込み抑制剤、混合型のセロトニン作用性およびノルアドレナリン作用性の化合物、5HTアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRHアゴニスト、結合解離蛋白2または3モジュレーター、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤、PPARモジュレーター、RXRモジュレーターまたはTR−βアゴニストまたはアンフェタミンの1つまたは1つより多くを含む、請求項6記載の医薬。
【請求項10】
肥満の予防または治療のための医薬としての使用のための食欲抑制活性成分少なくとも1つと組み合わされた、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項11】
II型糖尿病の予防または治療のための医薬としての使用のための食欲抑制活性成分少なくとも1つと組み合わされた、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項12】
薬学的に適する担体に活性成分を混合すること、および、この混合物を投与に適する形態に変換することを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物1つまたはそれ以上を含む医薬の製造方法。
【請求項13】
哺乳類における体重減少のための医薬を製造するための請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項14】
肥満の予防または治療のための医薬を製造するための請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項15】
II型糖尿病の予防または治療のための医薬を製造するための請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項16】
代謝症候群の予防または治療のための医薬を製造するための請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項17】
女性および男性の性機能障害の予防または治療のための医薬を製造するための請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物の使用。

【公表番号】特表2006−517551(P2006−517551A)
【公表日】平成18年7月27日(2006.7.27)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−501650(P2006−501650)
【出願日】平成16年1月29日(2004.1.29)
【国際出願番号】PCT/EP2004/000770
【国際公開番号】WO2004/072077
【国際公開日】平成16年8月26日(2004.8.26)
【出願人】(397056695)サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (456)
【Fターム(参考)】