糖尿病の治療のためのチオフェン誘導体
本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１〜Ｒ８、Ｘ、ｍ及びｎは、本明細書及び請求項に定義のとおりである］で示される新規な置換チオフェン誘導体ならびにそれらの生理学的に許容される塩及びエステルに関するものである。これらの化合物はＨＭ７４Ａアゴニストであり、医薬として使用できる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化５】
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル又はフルオロ低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル又はフルオロ低級アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル又はフルオロ低級アルコキシであるか、又はＲ４及びＲ５は、一緒に結合して、それらが結合している炭素原子と共にシクロアルキルを形成し、且つ−Ｒ４−Ｒ５−は−（ＣＨ２）２−６−であるか、又は、Ｒ６及びＲ７は、一緒に結合して、それらが結合している炭素原子と共にシクロアルキルを形成し、且つ−Ｒ６−Ｒ７−は−（ＣＨ２）２−６−であるか；
又は；
Ｒ４及びＲ６は、一緒に結合して環を形成し、且つ−Ｒ４−Ｒ６−は−（ＣＨ２）２−６−であり；
Ｒ８は、アリール又はヘテロアリールであって、このアリール又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）、Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−低級アルキル、フルオロ低級アルキル、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−低級アルキル、低級アルキル−ＳＯ２、低級アルキル−ＳＯ２Ｏ、低級アルキル−ＳＯ２−ＮＲ１０、Ｒ１０Ｒ１１ＮＳＯ２、シアノ、ＮＯ２、シクロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フルオロ低級アルコキシ低級アルキル、シアノ低級アルキル、フェニル及びヘテロアリール［このフェニル又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）及び低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている］より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ９は、水素、低級アルキル又はフルオロ低級アルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｎは、０、１、２又は３であるが、
但し、式（Ｉ）の化合物は２−メチル−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−３−チオフェンカルボン酸メチルエステルではない］
で示される新規な置換チオフェン誘導体ならびにその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容されるエステルに関するものである。
【０００２】
さらに、本発明は、上の化合物の製造方法、かかる化合物を含有する医薬調製物、及び医薬調製物の製造のためのこれらの化合物の使用に関するものである。
【０００３】
冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）は依然として西欧諸国における主たる死因である。米国では、１３２０万人すなわち人口の４．８５％が罹患しており、年に１２０万人が新たな又は再発性の発作に襲われ、約５０万人が死亡している（American Heart Association, Statistics for 2001）。この疾患は幾つかの確実な危険因子、例えば年齢、性、血中脂質、血圧、喫煙、糖尿病、及び過体重と肥満の指標としての体格指数（ＢＭＩ）による影響を受ける。The National Cholesterol Education Program（ＮＣＥＰ） Adult Treatment Panel IIIは、ＣＨＤの独立した危険因子として、高い低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）コレステロール血漿中レベル（ＬＤＬ−Ｃ≧１６０mg/dL）、及び低レベルの高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ≦４０mg/dL）を規定している。多くの前向き疫学研究は、低下したＨＤＬ−Ｃレベルが心臓病の重要な独立危険因子であり、一方、上昇したＨＤＬ−Ｃレベル≧６０mg/dL（≧１．５５mmol）がＣＨＤに対して保護的役割を有することを示している。
【０００４】
Ｂ複合体のビタミンであるニコチン酸（ナイアシン）は、全ての種類のリポ蛋白について良好なプロファイルを有する脂質低下薬として、ほぼ４０年間使用されている。数多くの臨床試験がナイアシンの有益な効果を示しており、冠動脈疾患及び全死亡率の低下を証明している。ナイアシンは、ＨＤＬを上昇させるために現在使用できる最も強力な物質である。ナイアシンの中心的な作用機序は、結果として血漿及び肝の遊離脂肪酸（ＦＦＡ）を低下させる、脂肪組織における脂肪分解の阻害によるものであり、その結果、超低密度リポ蛋白（ＶＬＤＬ）の産生を低減し、これが総コレステロール（ＴＣ）、トリグリセリド（ＴＧ）、及びＬＤＬ−Ｃの低下の原因となる。ＴＧリッチリポ蛋白レベルの低下により、コレステリルエステルトランスファー蛋白（ＣＥＴＰ）が作用する際に起こるＨＤＬ粒子の改変が減り、ＨＤＬ異化の低下をもたらす。ナイアシンの全体的ＨＤＬ上昇性質を説明する、肝によるリポ蛋白ＡＩ−ＨＤＬ（ＬＰＡＩ−ＨＤＬ）粒子取り込みの直接阻害もまた提唱されている（Jin et al Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1997, 17, 2020-2028）。
【０００５】
ナイアシンはまた、全般的な心臓保護作用に貢献する、抗糖尿病、抗血栓及び抗炎症特性をも有する。様々なメカニズム、例えば、フィブリン溶解活性の強力なインヒビターであるリポ蛋白（ａ）（Ｌｐ（ａ））の低下を介してナイアシンは血栓症を減少させ、これは血清Ｌｐ（ａ）レベルを効果的に低下させる現在認可されている唯一の薬物である（Carlson et al. J. Intern. Med. 1989, 226, 271-6）。炎症はアテローム性動脈硬化症の決定的な要素であり、マクロファージの動員を誘導するが、それは、プラーク発生を促進しプラークの安定性を減少させ、そのようにして心血管リスクを増大させる。ナイアシンは、例えばＣ反応性蛋白（ＣＲＰ）レベルの低減といった抗炎症特性を有すると示唆されている（Grundy et al. Arch. Intern. Med. 2002, 162, 1568-76）。幾つかの前向き研究が、心血管リスクと、血管炎症の指標であるＣＲＰレベルの間の強固な且つ直接の相関を証明している。広範なナイアシンの使用は、副作用、主として極度の皮膚紅潮のために妨げられている。
【０００６】
近年、Ｇ蛋白結合レセプター（ＧＰＣＲ）、ＨＭ７４Ａ／ＨＭ７４がナイアシンのレセプターとして同定され、ナイアシンの作用の仲介物質として提唱された（Wise et al. J. Biol. Chem. 2003, 278(11)9869-9874及びSoga et al Biochem Biophys Res Commun 2003 303(1) 364-369）。これを支持して、マウスにおけるＰＵＭＡ−Ｇ（ＨＭ７４Ａオーソログ）の除去は、血漿の遊離脂肪酸及びトリグリセリドの低下に及ぼすナイアシンの効果を無効にした（Tunaru et al Nature Medicine 2003, (3) 352-255）。
【０００７】
本発明の新規化合物は、ＨＭ７４Ａに結合しこれを活性化するので、当分野で公知の化合物を凌駕する。本発明化合物はＨＭ７４Ａに選択的であるが、これは、ＨＭ７４よりもＨＭ７４Ａに対して大きな親和性を示すことを意味する。本発明化合物は、高い治療学的可能性を持ち、ニコチン酸に比較して低い副作用を示すと予想される。本発明化合物は、ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための医薬として使用できる。そのような疾患の例は、脂質及びコレステロールレベルの上昇、特に脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール、アテローム性動脈硬化疾患、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、卒中、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、敗血症、炎症性疾患（例えば、喘息、大腸炎、膵炎、肝の胆汁鬱滞／線維症、及び、アルツハイマー病又は低下した／改善可能な認知機能のような炎症性要素を有する疾患）である。
【０００８】
別途指摘のない限り、本発明の記述に使用する種々の用語の意義及び範囲を説明及び定義するために、以下の定義を開示する。
【０００９】
本明細書において、「低級」という語は、１〜７、好ましくは１〜４個の炭素原子から成る基を意味するのに用いる。
【００１０】
「ハロゲン」という語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００１１】
「アルキル」という語は、単独で又は他の基と組み合わせて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は低級アルキルについて下に記載したように置換されていてもよい。下記のような低級アルキルもまた好ましいアルキル基である。
【００１２】
「低級アルキル」という語は、単独で又は他の基と組み合わせて、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖一価アルキル基を指す。この語はさらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどのような基により例示される。低級アルキル基は場合により、例えばヒドロキシ又はシアノで置換されていてもよい。このような置換低級アルキル基はそれぞれ「ヒドロキシ低級アルキル」又は「シアノ低級アルキル」と呼ばれる。
【００１３】
「フルオロ低級アルキル」という語は、フッ素で一又は多置換された低級アルキル基を指す。フルオロ低級アルキル基の例は、例えばＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３（ＣＨ２）２、（ＣＦ３）２ＣＨ及びＣＦ２Ｈ−ＣＦ２である。
【００１４】
「アルケニル」という語は、単独で又は他の基と組み合わせて、オレフィン結合及び最大２０、好ましくは最大１６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐炭化水素残基を表す。「低級アルケニル」という語は、オレフィン結合及び最大７、好ましくは最大４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐炭化水素残基、例えば２−プロペニルを指す。
【００１５】
「アルキニル」という語は、単独で又は他の基と組み合わせて、三重結合及び最大２０、好ましくは最大１６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐炭化水素残基を表す。「低級アルケニル」という語は、三重結合及び最大７、好ましくは最大４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐炭化水素残基、例えば２−プロピニルを指す。
【００１６】
「アミノ」という語は、単独で又は組み合わせて、窒素原子を介して結合した第一、第二又は第三アミノ基［ここで第二アミノ基はアルキル又はシクロアルキル置換基を有し、第三アミノ基は２個の類似若しくは異なるアルキル又はシクロアルキル置換基を有しているか、２個の窒素置換基が一緒になって環を形成している］、例えば−ＮＨ２、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ピロリジン−１−イル又はピペリジノ等、好ましくは第一アミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノ、特にジメチルアミノを表す。
【００１７】
「シクロアルキル」という語は、３〜１０個の炭素原子、好ましくは３〜７個の炭素原子、より好ましくは３〜６個の炭素原子を有する一価炭素環式基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを指す。
【００１８】
「アルコキシ」という語は、基Ｒ’−Ｏ−［式中、Ｒ’はアルキルである］を指す。「低級アルコキシ」という語は、基Ｒ’−Ｏ−［式中、Ｒ’は低級アルキルである］を指す。
【００１９】
「フルオロ低級アルコキシ」という語は、基Ｒ”−Ｏ−［式中、Ｒ”はフルオロ低級アルキルである］を指す。フルオロ低級アルコキシ基の例は、例えばＣＦＨ２−Ｏ、ＣＦ２Ｈ−Ｏ、ＣＦ３−Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２−Ｏ、ＣＦ３（ＣＨ２）２−Ｏ、（ＣＦ３）２ＣＨ−Ｏ及びＣＦ２Ｈ−ＣＦ２−Ｏである。
【００２０】
「アリール」という語は、単独で又は組み合わせて、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基に関するものであり、これは場合により、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）、（Ｈ，低級アルキル）ＮＣ（Ｏ）、（低級アルキル）２ＮＣ（Ｏ）、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−低級アルキル、（Ｈ，低級アルキル）ＮＣ（Ｏ）−低級アルキル、（低級アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−低級アルキル、フルオロ低級アルキル、Ｈ２Ｎ−低級アルキル、（Ｈ，低級アルキル）Ｎ−低級アルキル、（低級アルキル）２Ｎ−低級アルキル、低級アルキル−ＳＯ２、低級アルキル−ＳＯ２Ｏ、低級アルキル−ＳＯ２−ＮＨ、低級アルキル−ＳＯ２−Ｎ（低級アルキル）、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｈ，低級アルキル）ＮＳＯ２、（低級アルキル）２ＮＳＯ２、シアノ、シクロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フルオロ低級アルコキシ低級アルキル、シアノ低級アルキル、場合により置換されているフェニル及び場合により置換されているヘテロアリールより成る群から独立して選ばれる１〜５個の、好ましくは１〜３個の置換基で置換されていてもよい。その他の可能な置換基は、例えばヒドロキシ、アミノ、ＮＯ２、ジオキソ低級アルキレン（例えばベンゾジオキシル基を形成する）、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルカルボニル−ＮＨ、シクロアルキル、フェニル及びフェニルオキシである。好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル及び場合により置換されているフェニルである。さらに、アリール基は好ましくは下の説明及び請求項に記載のように置換されていてよい。
【００２１】
「ヘテロアリール」という語は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選ばれる１、２又は３個の原子を含むことのできる芳香族５〜６員単環式環又は９〜１０員二環式環、例えばフリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル及びキノリニルを指す。好ましいヘテロアリール基はピリジニルである。その他の好ましいヘテロアリール基は、ピリミジニル及びピラジニルである。ヘテロアリール基は場合により、「アリール」という語に関して先に述べたような置換パターンを有していてもよい。さらに、ヘテロアリール基は好ましくは下の記載及び請求項に述べたように置換されていてよい。
【００２２】
「薬学的に許容されるエステル」という語は、カルボキシ基がエステルに変換されている式（Ｉ）の化合物の誘導体を包含する。低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、モノ又はジ低級アルキルアミノ低級アルキル、モルホリノ低級アルキル、ピロリジノ低級アルキル、ピペリジノ低級アルキル、ピペラジノ低級アルキル、低級アルキルピペラジノ低級アルキル及びアラルキルエステルが好適なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチル及びベンジルエステルが好ましいエステルである。メチル及びエチルエステルが特に好ましい。「薬学的に許容されるエステル」という語はさらに、生物にとって非毒性である、無機又は有機酸、例えば硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などによってヒドロキシ基が対応するエステルに変換されている式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００２３】
ＣＯＯＨ基が存在する式（Ｉ）の化合物は、塩基によって塩を形成できる。このような塩の例は、アルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩、例えばＮａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ及びトリメチルアンモニウム塩である。式（Ｉ）の化合物はさらに、溶媒和、例えば水和していてもよい。溶媒和は製造プロセスの過程で起こり得、又は例えば、最初は無水である式（Ｉ）の化合物の吸湿性の結果として起こり得る（水和）。薬学的に許容される塩という語は、薬学的に許容される溶媒和物をも包含する。
【００２４】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【化６】
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル又はフルオロ低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル又はフルオロ低級アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル又はフルオロ低級アルコキシであるか、又はＲ４及びＲ５は、一緒に結合して、それらが結合している炭素原子と共にシクロアルキルを形成し、且つ−Ｒ４−Ｒ５−は−（ＣＨ２）２−６−であるか、又は、Ｒ６及びＲ７は、一緒に結合して、それらが結合している炭素原子と共にシクロアルキルを形成し、且つ−Ｒ６−Ｒ７−は−（ＣＨ２）２−６−であるか；
又は；
Ｒ４及びＲ６は、一緒に結合して環を形成し、且つ−Ｒ４−Ｒ６−は−（ＣＨ２）２−６−であり；
Ｒ８は、アリール又はヘテロアリールであって、このアリール又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）、Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−低級アルキル、フルオロ低級アルキル、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−低級アルキル、低級アルキル−ＳＯ２、低級アルキル−ＳＯ２Ｏ、低級アルキル−ＳＯ２−ＮＲ１０、Ｒ１０Ｒ１１ＮＳＯ２、シアノ、ＮＯ２、シクロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フルオロ低級アルコキシ低級アルキル、シアノ低級アルキル、フェニル及びヘテロアリール［このフェニル又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）及び低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている］より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ９は、水素、低級アルキル又はフルオロ低級アルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｎは、０、１、２又は３であるが、
但し、式（Ｉ）の化合物は２−メチル−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−３−チオフェンカルボン酸メチルエステルではない］
で示される化合物ならびにその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容されるエステルに関するものである。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物が個々に好ましく、それらの生理的に許容される塩が個々に好ましく、それらの薬学的に許容されるエステルが個々に好ましく、式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物は１以上の不斉炭素原子を持ち得、故にエナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物又は光学的に純粋な化合物として存在し得る。
【００２７】
上記の式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル又はフルオロ低級アルコキシであるか、又はＲ４及びＲ５が、一緒に結合して、それらが結合している炭素原子と共にシクロアルキルを形成し、且つ−Ｒ４−Ｒ５−が−（ＣＨ２）２−６−であるか、又は、Ｒ６及びＲ７が、一緒に結合して、それらが結合している炭素原子と共にシクロアルキルを形成し、且つ−Ｒ６−Ｒ７−が−（ＣＨ２）２−６−であり；そして、Ｒ８が、アリール又はヘテロアリールであって、このアリール又はヘテロアリールが、場合により、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）、Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−低級アルキル、フルオロ低級アルキル、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−低級アルキル、低級アルキル−ＳＯ２、低級アルキル−ＳＯ２Ｏ、低級アルキル−ＳＯ２−ＮＲ１０、Ｒ１０Ｒ１１ＮＳＯ２、シアノ、シクロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フルオロ低級アルコキシ低級アルキル、シアノ低級アルキル、フェニル及びヘテロアリール［このフェニル又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）及び低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている］より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている［式中、Ｒ１０及びＲ１１は、上に定義のとおりである］化合物である。
【００２８】
好ましい態様において、ＸはＯ、−ＣＨ２−又はＮＲ９であり、そしてＲ９は上記のとおりである。上の定義による式（Ｉ）の好ましい化合物は、ＸがＯ又は−ＣＨ２−である化合物、好ましくはＸがＯである化合物である。
【００２９】
さらに、Ｒ１が水素である化合物が好ましい。その他の好ましい化合物は、Ｒ２が水素である化合物である。他の好ましい化合物は、Ｒ３が水素又は低級アルキル、好ましくはＲ３が水素である化合物である。
【００３０】
本発明の別の好ましい態様は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、互いに独立して、水素、ハロゲン又は低級アルキルである上記式（Ｉ）の化合物に関するものである。本発明の好ましい態様は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、互いに独立して、水素又は低級アルキル、好ましくはＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、互いに独立して、水素又はメチルである上記式（Ｉ）の化合物に関するものである。ｍ又はｎが１より大である場合、１以上のＲ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７が存在する。このような場合、個々のＲ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７は同じである場合も相違する場合もある。例えば、ｍが３であり、Ｒ４及びＲ５が水素又は低級アルキルである時、基−（ＣＲ４Ｒ５）３−は例えば−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−であり得る。さらに、ｍ又はｎが１より大である時、好ましくはただ一つのＲ４及びＲ５又はＲ６及びＲ７が一緒に結合してシクロアルキルを形成する。
【００３１】
Ｒ８がアリール又はヘテロアリールであって、このアリール又はヘテロアリールが、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル、シアノ、ＮＯ２、シクロアルキル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル及びフェニル［このフェニルは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）及び低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている］より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されており、Ｒ１０が前記定義のとおりである、上記定義による化合物が好ましい。本発明化合物において、Ｒ８は好ましくはアリール又はヘテロアリールであって、このアリール又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル及びフェニル［このフェニルは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）及び低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている］より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている。より好ましくは、Ｒ８はフェニル又はピリジニルであって、このフェニル又はピリジニルは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル及びフェニル［このフェニルは、場合により、ハロゲン及び低級アルコキシより成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている］より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている。さらにより好ましくは、Ｒ８は、４’−フルオロビフェニル−４−イル、ビフェニル−４−イル、２’−メトキシビフェニル−４−イル、５−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−２−イル、２−クロロフェニル、フェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−シクロペンチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル又は５−（２−フルオロフェニル）−ピリジン−２−イルである。その他の特に好ましい化合物は、Ｒ８が４−ピリミジン−２−イルフェニル、４−ピラジン−２−イルフェニル、４−ピリジン−２−イルフェニル、４−ピリジン−３−イルフェニル又はビフェニル−３−イルである化合物である。
【００３２】
その他の好ましい本発明化合物は、ｍが１、２又は３、より好ましくは１又は３である化合物である。他の好ましい本発明化合物は、ｎが０である化合物である。
【００３３】
さらなる好ましい上記式（Ｉ）の化合物は、Ｒ９が水素である化合物である。Ｒ１０及びＲ１１が水素である上記化合物もまた好ましい。
【００３４】
特に、個々の化合物として実施例に記載された式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩及び薬学的に許容されるエステルが、好ましい化合物である。
【００３５】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、
４−［２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（２’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（２’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３’−アセチルアミノ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３’−アセチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−（５−フェニル−ペンタノイルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸、
４−｛２−［５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸、
４−｛２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ブチリルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−ブチリルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−ブチリルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−ブチリルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−（４−フェノキシ−ブチリルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸、
４−（２−メチル−４−フェノキシ−ブチリルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−｛２−［５−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−シクロペンチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−イソプロピル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−tert−ブチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−sec−ブチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、及び
４−｛２−［５−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸、
より成る群から選ばれる化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩及びエステルである。
【００３６】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、
４−［２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸；
４−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸；
４−［２−（２’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸；
４−｛２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸；
４−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ブチリルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸；
４−（２−メチル−４−フェノキシ−ブチリルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸；
４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸；
４−［２−（４−シクロペンチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸；
４−［２−（４−tert−ブチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸；及び
４−｛２−［５−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸；
より成る群から選ばれる化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩及びエステルである。
【００３７】
別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、
４−［２−（４−ピリミジン−２−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−ピラジン−２−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−ピリジン−２−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−ピリジン−３−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−ピリジン−４−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３−クロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−（２−ｍ−トリルオキシ−アセチルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３−エチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３−ニトロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３−エトキシ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３−エチニル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（ビフェニル−３−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３−クロロ−４−メチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３，５−ジブロモ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（２−tert−ブチル−ピリミジン−５−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−５−メチル−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−プロピオニルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピオニルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−tert−ブチル−フェノキシ）−プロピオニルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−フルオロ−２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−tert−ブチル−フェノキシ）−２−フルオロ−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−２−フルオロ−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、及び
４−［２，２−ジフルオロ−２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
より成る群から選ばれる化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩及びエステルである。
【００３８】
別の特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、
４−［２−（４−ピリミジン−２−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−ピラジン−２−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−ピリジン−２−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−ピリジン−４−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（ビフェニル−３−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−tert−ブチル−フェノキシ）−２−フルオロ−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、及び
４−［２，２−ジフルオロ−２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
より成る群から選ばれる化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩及びエステルである。
【００３９】
好ましくは、Ｒ８が、場合により上記のように置換されているヘテロアリールである時、Ｒ８は、場合により上記のように置換されているピリダジニルではない。好ましくは、Ｒ８は、場合により上記のように置換されているアリールではない。より好ましくは、Ｒ８は、フェニルで置換されているフェニルではなく、後者のフェニルは、場合により上記のように置換されている。より好ましくは、Ｒ８はビフェニルではない。
【００４０】
より好ましくは、Ｒ１が水素又はメチルであり、Ｒ２及びＲ３が水素であり、ｍが１であり、Ｒ４及びＲ５が水素であり、ＸがＯ又は−ＣＨ２−であり、ｎが０である時、Ｒ８はビフェニル又はフェニルピリダジニルではない。
【００４１】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、４−（［（４−ビフェニリルオキシ）アセチル］アミノ）−３−チオフェンカルボン酸、メチル−４−（［（４−ビフェニリルオキシ）アセチル］アミノ）−３−チオフェンカルボキシラート、４−（［３−（４−ビフェニリルオキシ）プロパノイル］アミノ）−３−チオフェンカルボン酸、及びメチル−４−（［３−（４−ビフェニリルオキシ）プロパノイル］アミノ）−３−チオフェンカルボキシラートより成る群からは選ばれない。さらに、上記の式（Ｉ）の化合物は、４−（［３−（６−フェニル−３−ピリダジニル）プロパノイル］アミノ）−３−チオフェンカルボン酸及びメチル−４−（［３−（６−フェニル−３−ピリダジニル）プロパノイル］アミノ）−３−チオフェンカルボキシラートより成る群からは選ばれないのが好ましい。
【００４２】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化してインビボで元の親化合物へと変換可能な誘導体を生成できるということが理解されるであろう。
【００４３】
本発明はさらに、上の定義による式（Ｉ）の化合物の製造方法に関するものであり、その方法は、
ａ）式（II）：
【化７】
で示される化合物を式（III）：
【化８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、ｍ及びｎは上に定義のとおりであり、Ｒ１２は、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、又は無水物を形成するカルボン酸部分である］
で示される化合物と反応させること、
又は、
ｂ）式（Ｉａ）：
【化９】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、ｍ及びｎは上に定義のとおりであり、Ｒ１は低級アルキルである］
で示される化合物の加水分解、
を含む。
【００４４】
Ｒ１２がカルボン酸部分である時、それは好ましくは、非対称性無水物を形成する、ピパロイル酸、ｐ−ニトロ安息香酸、ｐ−トリフルオロメチル安息香酸、２，４，６−トリクロロ安息香酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、炭酸モノイソブチルエステル、ジフェニルホスフィン酸又はベンゼンスルホン酸であるか、又は、対称性無水物を形成する、酸素原子を介して結合している式（III）の第二部分の残部である。好ましくは、Ｒ１２はＣｌ又はＢｒである。
【００４５】
式（II）の化合物と式（III）の化合物の反応又は式（Ｉａ）の化合物の反応は、当業者に周知の反応条件下に実施できる。このような反応は、アミド結合形成（プロセスａ）として、式（III）（Ｒ１２＝Ｃｌ、Ｂｒ）の化合物又は混合若しくは対称性無水物（III）［式中、Ｒ１２はカルボン酸部分、例えばピバロイル酸、ｐ−ニトロ安息香酸、ｐ−トリフルオロメチル安息香酸、２，４，６−トリクロロ安息香酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、炭酸モノイソブチルエステル、ジフェニルホスフィン酸又はベンゼンスルホン酸であるか、又は、酸素原子を介して結合している式（III）の第二部分の残部であって対称性無水物を形成する］を、ジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−エチルモルホリン又はＤＭＡＰ（ジメチルピリジン−４−イルアミン）のような塩基の存在下に、０℃及び還流温度の間の温度で、又は、式（III）［式中、Ｒ１２＝ＯＨ］の化合物を、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩又はＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート）の存在下に、エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような塩基の存在下に、場合により４−ジメチルアミノピリジン、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート）、ＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）又はＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下に、ジクロロメタン、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）又はジオキサンのような溶媒中、０℃及び周囲温度の間の温度で、あるいは、プロセス（ｂ）として、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール若しくは水又はそれらの混合物のような極性溶媒中、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨのような水酸化アルカリによる処理により、簡便に実施できる。式（II）、（III）又は（Ｉａ）で示される出発材料のいずれか１つが、安定でない、又は反応条件下で反応性である１以上の官能基を含む場合、縮合工程の前に、当分野で周知の方法を適用して、適切な保護基（ＰＧ）（例えばT.W.Greene及びP.G.M.Wuttsによる「Protective Groups in Organic Chemistry」、2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.に記載されている）を導入できる。このような保護基は、文献に記載の標準法を用いて、合成の後期段階で除去できる。
【００４６】
一般式（Ｉａ）の化合物は１以上の立体中心を含み得、これらは場合により当分野で周知の方法、例えばＨＰＬＣクロマトグラフィー、キラルＨＰＬＣカラムクロマトグラフィー、キラル溶離液によるクロマトグラフィー、又は、化合物（Ｉｂ）（Ｒ１＝Ｈ）を光学的に純粋なアルコールで誘導体化してエステルを形成させ、それを慣用のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離し、その後これをエナンチオ純粋な酸（Ｉｂ）（Ｒ１＝Ｈ）に変換することによって、光学的に純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーに分離できる。さらに、ラセミ化合物（Ｉｂ）は、光学的に純粋なアミン、例えば（Ｒ）又は（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イルエチルアミン、ブルシン、キニーネ又はキニジンを用いる結晶化により、ジアステレオマー塩を介してそれらの対掌体に分離できる。
【００４７】
本発明はさらに、上記のプロセスにより製造された、上の定義による式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物は、当分野で既知の方法により、又は下のスキーム１〜４に記載のようにして製造できる。出発物質は全て商業的に入手可能であるか、文献に記載されているか、又は当分野で周知の方法により製造できる。別途指摘のない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ、ｍ及びｎは上記のとおりである。
【００４９】
【化１０】
【００５０】
式（Ｉ）の化合物の製造をスキーム１に記載する。出発物質、アミノチオフェン（II）及びカルボン酸（III）（Ｒ１２＝ＯＨ）、カルボン酸誘導体（III）（Ｒ１２＝Ｃｌ、Ｂｒ、等）又はカルボン酸無水物（III）、特に非対称性無水物［ここで、Ｒ１２は、脱プロトン化カルボン酸部分、例えばピバロイル酸、ｐ−ニトロ安息香酸、ｐ−トリフルオロメチル安息香酸、２，４，６−トリクロロ安息香酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、炭酸モノイソブチルエステル、ジフェニルホスフィン酸又はベンゼンスルホン酸であるか、又は、対称性無水物を形成する、酸素原子を介して結合している式（III）の第二の部分の残部である］は、商業的に入手可能であるか、文献に記載されているか、又は当業者に周知の方法により製造できる。式（III）の化合物と式（II）の化合物を反応させると式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物が生成する（工程ａ）。このようなアミド結合形成反応は当分野で周知である。例えばＲ１２が塩素又は臭素である時、このようなアミド結合形成は、ジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン又はＮ−エチルモルホリンのような塩基の存在下に、０℃及び周囲温度の間で実施できる。あるいは、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物は、ジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン又はＮ−エチルモルホリンのような塩基の存在下に、０℃及び周囲温度の間で、アニリン（II）をカルボン酸無水物（III）で処理することによって製造できる。
【００５１】
さらに、アミン（II）とカルボン酸（III）（Ｒ１２＝ＯＨ）の縮合は、アミド形成のためのよく知られた方法、例えば、場合により４−ジメチルアミノピリジン又はＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下に、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はジオキサンのような溶媒中、０℃及び還流温度の間で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ又はＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）を使用することによって実施できる。
【００５２】
出発物質（II）又は（III）の一方が、安定でない、又はアミド結合形成の条件下で反応性である１以上の官能基を含む場合、縮合工程の前に、当分野で周知の方法を適用して適切な保護基（例えば T.W.Greene及びP.G.M.Wuttsによる「Protective Groups in Organic Chemistry」、2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.に記載されている）を導入できる。このような保護基は、合成の後期段階で、文献記載の標準法を用いて除去できる。
【００５３】
一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物は１以上の立体中心を含み得、場合により、当分野で周知の方法、例えばＨＰＬＣクロマトグラフィー、キラルＨＰＬＣカラムクロマトグラフィー、キラル溶離液によるクロマトグラフィー、又は、化合物（Ｉｂ）を光学的に純粋なアルコールで誘導体化してエステルを形成させ、それを慣用のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離し、その後これをエナンチオ純粋な酸（Ｉｂ）（Ｒ１＝Ｈ）に変換することによって、光学的に純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーに分離できる。さらに、ラセミ化合物（Ｉｂ）は、光学的に純粋なアミン、例えば（Ｒ）又は（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イルエチルアミン、ブルシン、キニーネ又はキニジンを用いる結晶化により、ジアステレオマー塩を介してそれらの対掌体に分離できる。
【００５４】
【化１１】
【００５５】
Ｒ１がＨでない式（Ｉａ）の化合物からのＲ１＝Ｈである式（Ｉｂ）の化合物の製造をスキーム２に記載する（工程ａ）。この加水分解反応は標準法に従い、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール若しくは水又はこれらの混合物といった極性溶媒中で、例えばＬｉＯＨ又はＮａＯＨのようなアルカリ水酸化物による処理により、カルボン酸（Ｉｂ）を得る。Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルである場合、場合によりアニソールの存在下で、ジクロロメタン又はジクロロエタンのような溶媒中、室温及び溶媒の還流温度の間で、例えばトリフルオロ酢酸による処理を行うことにより、カルボン酸（Ｉｂ）を得る。
【００５６】
エステル（Ｉａ）が、加水分解条件下で安定でない１以上の官能基を含む場合、鹸化の前に、当分野で周知の方法を適用して適切な保護基（例えば T.W.Greene及びP.G.M.Wuttsによる「Protective Groups in Organic Chemistry」、2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.に記載されている）を導入できる。その後の加水分解及び保護基の除去により、カルボン酸（Ｉｂ）が生成する。
【００５７】
一般式（Ｉｂ）の化合物は１以上の立体中心を含み得、場合により、当分野で周知の方法、例えばＨＰＬＣクロマトグラフィー、キラルＨＰＬＣカラムクロマトグラフィー、キラル溶離液によるクロマトグラフィー、又は、化合物（Ｉｂ）を光学的に純粋なアルコールで誘導体化してエステルを形成させ、それを慣用のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離し、その後これをエナンチオ純粋な酸（Ｉｂ）に変換することによって、光学的に純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーに分離できる。さらに、ラセミ化合物（Ｉｂ）は、光学的に純粋なアミン、例えば（Ｒ）又は（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イルエチルアミン、ブルシン、キニーネ又はキニジンを用いる結晶化により、ジアステレオマー塩を介してそれらの対掌体に分離できる。
【００５８】
【化１２】
【００５９】
アミド（Ｖ）を得るための、アミノチオフェン（II）と、カルボン酸（IV）（Ｒ１２＝ＯＨ；Ｒ１３＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）又はカルボン酸誘導体（IV）（Ｒ１２＝Ｃｌ、Ｂｒ；Ｒ１３＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）又はカルボン酸無水物（IV）の縮合は、文献に記載の標準法を用いて実施できる。例えば、Ｒ１２が塩素、臭素である場合、又はカルボン酸無水物に対しては、この反応を、ジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン又はＮ−エチルモルホリンのような塩基の存在下に、０℃及び周囲温度の間で実施できる（スキーム３、工程ａ）。Ｒ１２がＯＨである場合、例えばＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ又はＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）のような活性化試薬が、エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような塩基の存在下に、場合により４−ジメチルアミノピリジン又はＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下に、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はジオキサンのような溶媒中、０℃及び周囲温度の間で用いられる。
【００６０】
保護アルコールＶ（Ｒ１３＝ＯＰＧ）は、当業者に周知の方法により脱保護できる（例えば、T.W.Greene及びP.G.M.Wuttsによる「Protective Groups in Organic Chemistry」、2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.に記載されている）。その後これらをジクロロメタン中、ＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）の存在下に０℃及び周囲温度の間でそれぞれメタンスルホニルクロリド又はｐ−トルエンスルホニルクロリドで処理することにより、対応するメシラート又はトシラートＶ（Ｒ１３＝ＯＭ、ＯＴ）に変換できる（スキーム３、工程ｂ）。
【００６１】
ＯＰＧとは、当業者に周知の方法により製造できる保護アルコールを指す（例えば、T.W.Greene及びP.G.M.Wuttsによる「Protective Groups in Organic Chemistry」、2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.に記載されている）。
【００６２】
式Ｉａの化合物を形成させるための、式Ｖの化合物及び式VIの化合物の間の求核置換反応（スキーム３、工程ｃ）は当分野で周知である。例えば、このような反応は、ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中、炭酸カリウムのような塩基の存在下に室温又は高温で実施できる。
【００６３】
式Ｉａの化合物は、スキーム２に記載の方法に従い、式Ｉｂの化合物に変換できる。
【００６４】
【化１３】
【００６５】
Ｒ８が置換アリール又はヘテロアリールである化合物のための、式（Ｉａ又はＩｂ）の化合物に至るさらなる合成経路をスキーム４に示す。出発点は、Ｒ８の定義と同様に、Ｒ１４が置換基Ｒ１５を有するアリール又はヘテロアリール基である誘導体（VII）である。
【００６６】
ハロゲン化物（VII）（Ｒ１５＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、フェノール（VII）（Ｒ１５＝ＯＨ）又はトリフラート（VII）（Ｒ１５＝ＯＴｆ）を、当分野で周知の方法を用いてアルコールと反応させ、エーテル（Ｉ）を得ることができる（スキーム４、工程ａ）。フェノール（VII）（Ｒ１５＝ＯＨ）は、当業者に周知の方法（例えば、T.W.Greene及びP.G.M.Wuttsによる「Protective Groups in Organic Chemistry」、2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.に記載されている）により、使用前に保護フェノール（VII）（Ｒ１５＝ＯＰＧ）から生成し、文献に記載の標準法、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、炭酸セシウムのような塩基の存在下に、周囲温度付近でＰｈＮ（ＳＯ２Ｔｆ）２を使用して、又は、ピリジン中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いて０℃ないし周囲温度で、対応するトリフラート（VII）（Ｒ１５＝ＯＴｆ）に変換できる。このアルコールは商業的に入手可能であるか、文献に記載されているか、又は当業者に周知の方法により製造できる。出発物質としてハロゲン化物（VII）（Ｒ１５＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を使用する場合、化合物（Ｉ）は、例えばＣｕＩ、炭酸セシウム及び８−ヒドロキシキノリンの存在下に１−メチル−２−ピロリドンのような溶媒中で製造できる（例えば、Z.J.Song et al., Organic Letters, 4, 1623; 2002を参照されたい）。トリフラート（VII）（Ｒ１５＝ＯＴｆ）から出発すると、例えばアセトニトリル中、周囲温度でＣｓＦを使用するLarock et al.の方法（R.C.Larock et al., Organic Letters, 6, 99; 2004）を適用してエーテル（Ｉａ）又は（Ｉｂ）を合成できる。さらに、アリールエーテルを形成させるための幾つかの遷移金属仲介法が文献に報告されている（例えば、J.F.Hartwig et al., J. Am. Chem. Soc., 121, 3224; 1999）。
【００６７】
あるいは、ミツノブ（例えば、O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1.）条件を用いてフェノール（VI）（Ｒ１５＝ＯＨ）をアルコールで処理して化合物（Ｉ）を生成することもできる。この変換は好ましくはトリフェニルホスフィン及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル−、ジイソプロピル−又はジエチル−アゾジカルボキシラートを試薬として使用し、トルエン、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような溶媒中、０℃ないし周囲温度で実施する。
【００６８】
あるいは、化合物（Ｉ）は、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）又はＴＨＦ（テトラヒドロフラン）のような溶媒中、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３又はエチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下に、周囲温度から溶媒の還流温度までの範囲の温度で、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＭｓＯ、ＴｓＯ、ＴｆＯのような良好な脱離基を有する化合物によるアルキル化によって、フェノール（VI）（Ｒ１５＝ＯＨ）から製造できる。
【００６９】
あるいは、化合物（Ｉ）は、炭素−炭素結合形成反応により、ハロゲン化アリール（VI）（Ｒ１５＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）又はアリールトリフラート（VI）（Ｒ１５＝ＯＴｆ）から製造できる。このような反応は例えばSuzuki、Stille又はHeck反応（それぞれSuzuki, A. Acc. Chem. Res. 1982, 15, 178；Scott, W.J.；Crisp, G.T.; Stille, J.K. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 4630；Heck, R.F. Organic React. 1982, 27, 345）のように当分野で周知である。こうした反応の反応相手は、商業的に入手可能であるか、文献に記載されているか、又は当業者に周知の方法により製造できる。
【００７０】
出発物質（II）、（IV）、（Ｖ）又は（VI）のうち一つが、安定でない、又はアミド結合形成条件下で反応性である１以上の官能基を含む場合、縮合工程の前に、当分野で周知の方法を適用して、適切な保護基（例えば、T.W.Greene及びP.G.M.Wuttsによる「Protective Groups in Organic Chemistry」、2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.に記載されている）を導入できる。このような保護基は、文献に記載の標準法を用いて、合成の後期段階で除去できる。
【００７１】
一般式（Ｉ）の化合物は１以上の立体中心を含み得、これらは場合により当分野で周知の方法、例えばＨＰＬＣクロマトグラフィー、キラルＨＰＬＣカラムクロマトグラフィー、キラル溶離液によるクロマトグラフィー、又は、光学的に純粋なアルコールで誘導体化してエステルを形成させ、それを慣用のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離し、その後これをエナンチオ純粋な酸（Ｉ）に変換することによって、光学的に純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーに分離できる。さらに、ラセミ化合物は、光学的に純粋なアミン、例えば（Ｒ）又は（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イルエチルアミン、ブルシン、キニーネ又はキニジンを用いる結晶化により、ジアステレオマー塩を介してそれらの対掌体に分離できる。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物から薬学的に許容される塩への変換は、こうした化合物を生理的に適合する塩基で処理することにより実施できる。このような塩の例は、アルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩、例えばＮａ、Ｋ、Ｃａ及びトリメチルアンモニウム塩である。こうした塩を形成させる一つの方法は、例えば１／ｎ当量の塩基性塩、例えばＭ（ＯＨ）ｎ［式中、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオンであり、ｎ＝ヒドロキシドアニオンの数である］を、適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の該化合物の溶液に添加し、その溶媒を蒸発又は凍結乾燥によって除去することによる。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物から薬学的に許容されるエステルへの変換は、その分子中に存在する適切なカルボキシ基を、例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はＯ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）のような縮合剤を用いて、適切なアルコールで処理することによって実施できる。薬学的に許容されるエステルはさらに、その分子中に存在する適切なヒドロキシ基を、場合により、又は必要ならば上記のような縮合剤の存在下に、適切な酸で処理することによっても製造できる。
【００７４】
実施例にそれらの製造が記載されていない限り、式（Ｉ）の化合物及び全ての中間体生成物は、上に開示した方法に従って、又はそれに類する方法によって製造できる。出発物質は商業的に入手可能であるか、又は当分野で公知である。
【００７５】
上記のように、本発明の式（Ｉ）の化合物及び２−メチル−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−３−チオフェンカルボン酸メチルエステルは、ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための医薬として使用できる。このような疾患の例は、脂質及びコレステロールレベルの上昇、特に脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール、アテローム性動脈硬化疾患、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、卒中、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、敗血症、炎症性疾患（例えば、喘息、大腸炎、膵炎、肝の胆汁鬱滞／線維症、及び、アルツハイマー病又は低下した／改善可能な認知機能のような炎症性要素を有する疾患）である。アテローム性動脈硬化疾患、低ＨＤＬコレステロール、インスリン非依存性糖尿病、及びメタボリックシンドロームの治療のための医薬としての使用が好ましい。
【００７６】
故に本発明はさらに、上記の化合物又は２−メチル−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−３−チオフェンカルボン酸メチルエステルならびに薬学的に許容される担体及び／又はアジュバントを含む医薬組成物に関する。
【００７７】
さらに、本発明は、治療活性物質、特に、ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質、とりわけ、脂質レベル上昇、コレステロールレベル上昇、アテローム性動脈硬化疾患、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、卒中、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、低下した又は改善可能な認知機能、敗血症、炎症性疾患、喘息、大腸炎、膵炎及び肝の胆汁鬱滞／線維症の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための上記化合物又は２−メチル−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−３−チオフェンカルボン酸メチルエステルに関する。
【００７８】
別の態様では、本発明は、ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防、特に、脂質レベル上昇、コレステロールレベル上昇、アテローム性動脈硬化疾患、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、卒中、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、低下した又は改善可能な認知機能、敗血症、炎症性疾患、喘息、大腸炎、膵炎及び肝の胆汁鬱滞／線維症の治療及び／又は予防のための方法であって、上記化合物又は２−メチル−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−３−チオフェンカルボン酸メチルエステルをヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【００７９】
本発明はさらに、ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防、特に、脂質レベル上昇、コレステロールレベル上昇、アテローム性動脈硬化疾患、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、卒中、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、低下した又は改善可能な認知機能、敗血症、炎症性疾患、喘息、大腸炎、膵炎及び肝の胆汁鬱滞／線維症の治療及び／又は予防のための、上記定義による化合物又は２−メチル−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−３−チオフェンカルボン酸メチルエステルの使用に関する。
【００８０】
加えて本発明は、ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防、特に、脂質レベル上昇、コレステロールレベル上昇、アテローム性動脈硬化疾患、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、卒中、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、低下した又は改善可能な認知機能、敗血症、炎症性疾患、喘息、大腸炎、膵炎及び肝の胆汁鬱滞／線維症の治療及び／又は予防のための医薬を製造するための、上記の化合物又は２−メチル−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−３−チオフェンカルボン酸メチルエステルの使用に関する。このような医薬は上記の化合物を含む。
【００８１】
アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬコレステロール、インスリン非依存性糖尿病、及びメタボリックシンドロームの治療及び／又は予防が好ましい。
【００８２】
上記の組成物、使用及び方法において、上記の式（Ｉ）の化合物が、２−メチル−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−３−チオフェンカルボン酸メチルエステルよりも好ましい。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物の生物活性を決定するため、以下の試験を実施した。
【００８４】
一次放射性同位元素標識リガンド競合結合アッセイ
膜の調製物を用いてニコチン酸結合アッセイを実施した。ＨＭ７４Ａレセプターで安定にトランスフェクトした、１ｘ１０８ＨＥＫ−２９３細胞を含む細胞ペレットを、Ｒｏｃｈｅプロテアーゼインヒビターカクテルを添加した氷冷Ｄｏｕｎｃｅ緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ ｐＨ ７．６、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２）３mlに再懸濁し、高速のＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーで２０秒間２回、氷上でホモジナイズした。等張性回復緩衝液（１０mM Ｔｒｉｓ ｐＨ７．６、０．５mM ＭｇＣｌ２、６００mM ＮａＣｌ）１mlを添加した後に１０００ｘｇで５分間遠心することにより核及び未破壊細胞を除去した。ホモジネートを６００００ｘｇで３０分間遠心し、ペレットをＴｒｉｓ緩衝液（５０mMＴｒｉｓ ｐＨ７．４。プロテアーゼインヒビターを含有）に再懸濁した。結合反応は、ＢＣＡ蛋白アッセイにより測定された膜２０μg（Ｐｉｅｒｃｅ）、［３Ｈ］−ニコチン酸（Ａｍｅｒｓｈａｍ）５０nM（結合緩衝液（５０mM Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４、２mM ＭｇＣｌ２、０．０２％ ＣＨＡＰＳ）２５０μlに入れた化合物の添加有り又は無し）を含んでいた。室温で２時間インキュベーションを行い、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いてＧＦ／Ｃフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）上に濾過することによりこれを停止した。Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ ＮＸＴ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いるシンチレーションカウントにより、結合した［３Ｈ］−ニコチン酸を測定した。化合物をＤＭＳＯに１０−２又は１０−３Mの濃度に溶解し、さらなる希釈を結合緩衝液で行った。化合物の効果を［３Ｈ］−ニコチン酸結合の％阻害として表した。ＸＬｆｉｔ３プログラム（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．ＵＫ）を用いてシグモイド曲線を当てはめ、ＩＣ５０値を求めた。
【００８５】
本発明化合物は、この結合アッセイで約０．００１μM〜約１００μMの範囲のＩＣ５０値を示す。好ましくは、本発明化合物は約０．００１μM〜約１０．０μM、より好ましくは約０．００１μM〜約１μMの範囲のＩＣ５０値を有する。
【００８６】
二次蛍光カルシウムインジケーターアッセイ（ＦＬＩＰＲ）
ＨＥＫ−２９３細胞を組織培養培地（Ｇｌｕｔａｍａｘ Ｉ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を伴うＤＭＥＭ／ＮｕｔミックスＦ１２培地。１０％ＦＢＳを含有）中、５％ＣＯ２雰囲気下に３７℃で増殖させた。これらの細胞を６ウェル培養皿中、３ｘ１０５細胞／ウェルで培養し、ＨＭ７４Ａ又はＨＭ７４のいずれか及びキメラＧ蛋白Ｇｑｉ９を発現するＤＮＡベクター（ｐｃＤＮＡ３．１、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）でダブルトランスフェクトした。トランスフェクトの２日後、ウェルを合し、５０μg/mlハイグロマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及び５００μg/mlジェネティシン（Ｇｉｂｃｏ）の存在下に１５０cm2のフラスコに撒いた。撒いた１４日後にコロニーを選択し、拡大させ、機能検定（ＦＬＩＰＲ）を用いて発現について分析した。ＨＭ７４Ａ又はＨＭ７４のいずれか及びキメラＧ蛋白Ｇｑｉ９を発現する安定にトランスフェクトされたＨＥＫ−２９３細胞を、底が透明な黒色９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）に５００００細胞／ウェルで撒き、５％ＣＯ２を含む加湿細胞インキュベーター中の増殖培地（Ｇｌｕｔａｍａｘ Ｉ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を伴うＤＭＥＭ／ＮｕｔミックスＦ１２培地。１０％ＦＢＳを含有）で、密集するまで３７℃で一晩、培養した。増殖培地を吸引し、１０mM ＨＥＰＥＳ及び２５０mMプロベネシド（Ｓｉｇｍａ）を含有するハンクス均衡塩溶液（ＨＢＳＳ）中の１Ｘ ＦＬＩＰＲカルシウムアッセイ色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）１００μlに、３７℃で１時間で交換した。細胞プレートをＦＬＩＰＲユニット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）に移し、３ｘの化合物希釈液５０μlを加えた。蛍光発光を測定し、化合物の効果を最大のニコチン酸応答の％刺激として表した（１００μM）。ＸＬｆｉｔ３プログラム（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．ＵＫ）を用いてシグモイド曲線を当てはめ、ＥＣ５０値を決定した。
【００８７】
本発明化合物はこのＦＬＩＰＲアッセイにおいて約０．００１μM〜約１００μMの範囲のＥＣ５０値を示す。好ましくは本発明化合物は約０．００１μM〜約１０μM、より好ましくは約０．００１μM〜約１μMの範囲のＥＣ５０値を有する。
【００８８】
以下の表に、幾つかの本発明化合物のＥＣ５０値を示す。
【００８９】
【表１】
【００９０】
式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩は、例えば経腸、非経口又は局所投与のための医薬調製物の形態で医薬として使用できる。これらは例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、溶液、エマルジョン又は懸濁液の形態で経口的に、又は坐剤の形態で直腸から、又は注射溶液若しくは懸濁液又は輸液の形態で非経口的に、又は軟膏、クリーム若しくは油状物の形態で局所に投与できる。経口投与が好ましい。
【００９１】
医薬調製物の製造は、場合により他の治療上価値ある物質と組み合わせた、記載した式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩を、適切な非毒性且つ不活性な治療学的に適合し得る固体又は液体担体材料及び所望により通常の薬学的アジュバントと組み合わせて、製剤学的投与型とすることにより、当業者に周知の方法で行うことができる。
【００９２】
好適な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもよい。したがって例えば、乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用できる。軟ゼラチンカプセル剤に好適な担体材料は、例えば植物油、ロウ、脂肪及び半固体及び液体ポリオールである（但し、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては担体が必要ないこともある）。溶液及びシロップ剤の製造に好適な担体材料は、例えば水、ポリオール、スクロース、転化糖などである。注射溶液に好適な担体材料は、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に好適な担体材料は、例えば天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に好適な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【００９３】
通常の安定剤、保存剤、湿潤及び乳化剤、稠度改善剤、香気改善剤、浸透圧を変化させるための塩類、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤ならびに抗酸化剤を、薬学的アジュバントとして考慮する。
【００９４】
式Ｉの化合物の用量は、制御しようとする疾患、患者の年齢及び個々の状態ならびに投与方法に応じて広範囲に変わり得、無論各々の具体的症例の個別要件に適合させる。成人患者に対しては、約１〜５０００mg、好ましくは約１〜１０００mg、特に約１〜３００mgの日用量を考慮する。疾患の重篤度及び正確な薬物動態学的プロファイルに応じて、この化合物を１又は幾つかの日用量単位、例えば１〜３用量単位で投与できる。
【００９５】
医薬調製物は、約１〜１０００mg、好ましくは１〜３００mg、より好ましくは１〜１００mgの式Ｉの化合物を含有させるのが好都合である。
【００９６】
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するためのものである。しかしながらこれらは決してその範囲を限定しようとするものではない。
【００９７】
実施例
概論
反応をアルゴン下適切に行った。
【００９８】
実施例１
４−［２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
工程１：４−［２−（４−ヨード−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
ジメチルホルムアミド（３０mL）中の４−（３−クロロ−プロピオニルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（［51486-30-7］、２．０ｇ、８．６mmol）の溶液に、炭酸カリウム（１．７７ｇ、１２．８mmol）及び４−ヨードフェノール（２．２６ｇ、１０．３mmol）を加え、次に反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（約３０mL）を加えた。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。次に濾液を真空下で減少させ、ジクロロメタン（約５０mL）に溶解した。溶液を活性炭を通して再度濾過し、濾液にイソプロピルエーテルを加えた。溶液をゆっくりと真空下で減少させた後、固体を濾過して、標記化合物を（３．５７ｇ、７９％）を得た。
融点＝１３５〜１３７℃、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１５．９（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【００９９】
工程２：４−［２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
テトラヒドロフラン（２１mL）及び水（５mL）の混合物中の４−［２−（４−ヨード−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（０．１ｇ、０．４２８mmol）の溶液に、４−フルオロフェニルボロン酸（４０．３mg、０．２８８mmol）及び炭酸セシウム（３１３mg、０．９６mmol）を加えた。次に溶液を２０分間アルゴン流を泡立てて脱ガスして、その後ポリマー結合テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Aldrich-511579、１２．８６mg、０．００９mmol）を加えた。次に反応混合物をアルゴン雰囲気下８０℃で９０分間撹拌し、その後室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。次に反応混合物を濾過し；次に濾液をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後真空下で濃縮した。次に残渣をシリカ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ、１００％）のパッドを通して濾過して、標記化合物を明褐色の固体（１３８mg、９９％）として得た。
融点＝１２７〜１３０℃、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８４．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１００】
工程３：４−［２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
エタノール（６mL）中の４−［２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．２５９mmol）に、水酸化ナトリウム溶液（１N、０．３９mL、０．３９mmol）を加え、反応物を室温で２日間撹拌した。その後反応混合物をグラスウールを通して濾過し、次に濾液を塩酸溶液（１N、０．３９mL）を加えて中和した。さらなる水を溶液（過剰量の１０mL）に加え、その後沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の固体（９３mg、８０％）として得た。
融点＝２４４〜２５１℃、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７０．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１０１】
実施例２
４−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
工程１：４−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
ジメチルホルムアミド（１．５mL）中の４−（３−クロロ−プロピオニルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（［51486-30-7］、０．１ｇ、０．４３mmol）の溶液に、炭酸カリウム（０．８８ｇ、０．６４mmol）及び４−ヒドロキシビフェニル（０．０８７ｇ、０．５１４mmol）を加え、次に反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。その後反応混合物を室温まで冷却し、水を加え（過剰量の５mL）、沈殿を引き起こした。次に沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の固体（０．１６ｇ、８７％）として得た。
融点＝１３２〜１３５℃、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６８．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１０２】
工程２：４−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
エタノール（６mL）中の４−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．２５９mmol）に、水酸化ナトリウム溶液（１N、０．４１mL、０．４１mmol）を加え、反応物を室温で３０時間撹拌した。その後反応混合物をグラスウールを通して濾過し、次に濾液を塩酸溶液（１N、０．３９mL）を加えて中和した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の固体（９６mg、８０％）として得た。
融点＝２４７〜２５１℃、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５２．２（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１０３】
実施例３
４−［２−（２’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例１（工程２）と同様に、４−［２−（４−ヨード−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例１、工程１）及び２−メトキシベンゼンボロン酸から、４−［２−（２’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを調製した。
融点＝１４８〜１５２℃、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９８．２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１０４】
実施例１（工程３）と同様に、４−［２−（２’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルから、４−［２−（２’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸を調製した。
融点＝１９６〜１９９℃、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８２．３（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１０５】
実施例４
４−［２−（３’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例１（工程２及び３）と同様に、４−［２−（４−ヨード−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例１、工程１）及び３−クロロフェニルボロン酸から、４−［２−（３’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸を調製した。
融点＝２１６〜２１８℃、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８５．８（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１０６】
実施例５
４−［２−（２’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例１（工程２）と同様に、４−［２−（４−ヨード−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例１、工程１）及びｏ−トリルボロン酸から、４−［２−（２’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８２．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１０７】
実施例１（工程３）と同様に、４−［２−（２’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルから、４−［２−（２’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸を調製した。
融点＝２０７〜２０９℃、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６６．０（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１０８】
実施例６
４−［２−（３’−アセチルアミノ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例１（工程２）と同様に、４−［２−（４−ヨード−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例１、工程１）及び３−アセトアミドベンゼンボロン酸から、４−［２−（３’−アセチルアミノ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２５．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１０９】
実施例１（工程３）と同様に、４−［２−（３’−アセチルアミノ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルから、４−［２−（３’−アセチルアミノ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸を調製した。
融点＝２５０〜２５３℃、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０９．０（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１１０】
実施例７
４−［２−（３’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例１（工程２）と同様に、４−［２−（４−ヨード−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例１、工程１）及び３−メトキシフェニルボロン酸から、４−［２−（４−ヨード−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９８．２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１１１】
実施例１（工程３）と同様に、４−［２−（４−ヨード−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルから、４−［２−（３’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸を調製した。
融点＝１８７〜１８９℃、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８２．０（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１１２】
実施例８
４−［２−（３’−アセチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例１（工程２）と同様に、４−［２−（４−ヨード−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例１、工程１）及び３−アセチルベンゼンボロン酸から、４−［２−（３’−アセチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１０．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１１３】
実施例１（工程３）と同様に、４−［２−（３’−アセチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルから、４−［２−（３’−アセチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸を調製した。
融点＝２１２〜２１４℃、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９４．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１１４】
実施例９
４−（５−フェニル−ペンタノイルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸
工程１：４−（５−フェニル−ペンタノイルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
ジクロロメタン（１mL）中の４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（１００mg、０．６４mmol）及びトリエチルアミン（２００μl、１．４６mmol）の懸濁液に、ジクロロメタン（０．５ml）中の塩化ベンゼンペンタノイル（１５８mg、０．８３mmol；［20371-41-9］）の溶液を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで温め、７２時間撹拌した。懸濁液をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル：０〜４０％）により精製して、４−（５−フェニル−ペンタノイルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（１１３mg、０．３６mmol、５８％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１８．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１１５】
工程２：４−（５−フェニル−ペンタノイルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン／メタノール ２／１（１．５ml）中の４−（５−フェニル−ペンタノイルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（５０mg、０．１６mmol）の溶液に、１N ＬｉＯＨ水溶液（０．９５ml、０．９５mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、１N ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ブライン及び硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン）により精製して、標記化合物を無色の油状物（２０mg、０．０７mmol、４２％）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０４．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１１６】
実施例１０
４−｛２−［５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸
工程１：４−［２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
ジメチルホルムアミド（２５mL）中の４−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（０．５ｇ、２．５８mmol）の溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２．２５mL、１２．９mmol）、（５−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−酢酸（［79674-66-1］、０．６ｇ、２．５８mmol）及びＨＡＴＵ（Acros 365312、１．２４ｇ、３．２３mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後、水を反応混合物に沈殿が起こるまで加えた（超音波処理を沈殿しやすいように併用した）。次に沈殿物を濾過により単離し、水及びエタノール（３：１）の混合物で洗浄して、標記化合物を明褐色の固体（０．９６ｇ、７３％）として得た。
融点＝１３８〜１４０℃、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７３（Ｍ＋Ｈ＋、７３％）、３７０．３（５５％）、２１９．１（１００％）。
【０１１７】
工程２：４−｛２−［５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
テトラヒドロフラン（１０．５mL）及び水（２．５mL）の混合物中の４−［２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（５０ｇ、０．１３５mmol）の溶液に、２−メトキシフェニルボロン酸（２４．５mg、０．１６２mmol）及び炭酸セシウム（１７５．３mg、０．５４mmol）を加えた。次に溶液を２０分間アルゴン流を泡立てて脱ガスして、その後テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４．２４mg、０．００３４mmol）を加えた。次に反応混合物をアルゴン雰囲気下８０℃で一晩撹拌し、その後室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。次に反応混合物を濾過し；次に濾液を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後真空下で濃縮した。次に残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０〜６０％）により精製して、標記化合物を明黄色の固体（４２．５mg、７９％）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１１８】
工程３：４−｛２−［５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸
エタノール（１０mL）中の４−｛２−［５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（９３mg、０．２３３mmol）に、水酸化ナトリウム溶液（１N、０．４７mL、０．４７mmol）を加え、反応物を室温で２日間撹拌した。その後反応混合物をグラスウールを通して濾過し、次に濾液を塩酸溶液（１N、０．４６mL）を加えて中和した。さらなる水を溶液（過剰量の１０mL）に加え、その後沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の固体（７９mg、８８％）として得た。
融点＝１９４〜１９７℃、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８３．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１１９】
実施例１１
４−｛２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、４−［２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例１０、工程１）及び４−フルオロボロン酸から、４−｛２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８７．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１２０】
実施例２（工程２）と同様に、４−｛２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを加水分解して、４−｛２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７１．０（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１２１】
実施例１２
４−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ブチリルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
工程１：４−（２−クロロ−フェノキシ）−酪酸［5057-52-3］
エタノール（１１．１mL）中のナトリウム（４０５mg、１．０８mmol）の溶液に、２−クロロフェノールを加え、反応混合物を５分間撹拌し、その後ジヒドロ−フラン−２−オン（１．４ｇ、１６．１mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で５時間撹拌し、その後、エタノールを１５０℃までさらに１２時間加熱を続けてゆっくりと蒸発させた。その後残渣を水（７mL）に溶解し、塩酸水溶液（１N）を沈殿が起こるまで加えた。沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物を黄色の固体（２．７９ｇ、８０．４％）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１２．９（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１２２】
工程２：４−（２−クロロ−フェノキシ）−ブチリルクロリド
４−（２−クロロ−フェノキシ）−酪酸（２５０mg、１．１６５mmol）に塩化チオニル（１．６９mL）を少量ずつ加え、反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。その後過剰量の塩化チオニルを真空下で除去して、粗標記化合物を得て、それを次の工程でさらに精製しないで用いた。
【０１２３】
工程３：４−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ブチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
ジクロロメタン（１．９mL）及びトリエチルアミン（０．２９mL、２．０８mmol）中の４−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（１９９mg、０．９９４mmol）に、ジクロロメタン（１．９mL）中の４−（２−クロロ−フェノキシ）−ブチリルクロリド（２７１mg、約１．１６mmol）の粗溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次に反応混合物をジクロロメタン（５０mL）でさらに希釈し、水で洗浄した。次に水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。次に残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：０〜８０％）により精製して、標記化合物を白色の固体（２８１mg、８０％）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５４．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１２４】
工程４：４−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ブチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
４−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ブチリルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（２７０mg、０．７６３mmol）を、テトラヒドロフラン（７．４mL）及び水（７．４mL）の混合物中の水酸化リチウム一水和物（７１．１mg、１．６８mmol）の溶液に加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。テトラヒドロフランを蒸発させ、溶液を塩酸溶液（１N、０．３９mL）を加えて中和した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物を黄色の固体（２１８mg、８４％）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３８．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１２５】
実施例１３
４−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−ブチリルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例１２の合成と同様に、４−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−ブチリルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸を、工程１で２−クロロフェノールを３−クロロフェノールに置き換えて調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３８．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１２６】
実施例１４
４−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−ブチリルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例１２の合成と同様に、４−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−ブチリルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸を、工程１で２−クロロフェノールを２−フルオロフェノールに置き換えて調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２２．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１２７】
実施例１５
４−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−ブチリルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例１２の合成と同様に、４−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−ブチリルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸を、工程１で２−クロロフェノールを３−フルオロフェノールに置き換えて調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２２．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１２８】
実施例１６４−（４−フェノキシ−ブチリルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸
実施例１２の合成と同様に、４−（４−フェノキシ−ブチリルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸を、工程１で２−クロロフェノールをフェノールに置き換えて調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２２．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１２９】
実施例１７
Rac−４−（２−メチル−４−フェノキシ−ブチリルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸
実施例１２の合成と同様に、rac−４−（２−メチル−４−フェノキシ−ブチリルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸を、工程１で２−クロロフェノール及びジヒドロ−フラン−２−オンをフェノール及びrac−３−メチル−ジヒドロ−フラン−２−オンにそれぞれ置き換えて調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１８．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１３０】
実施例１８
４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
工程１：４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
ジメチルホルムアミド（１．５mL）中の４−（２−クロロアセトアミド）−３−チオフェンカルボン酸メチル（［51486-30-7］、１００mg、０．４２８mmol）の溶液に、炭酸カリウム（８８．７mg、０．６４２mmol）及び３，４−ジクロロフェノール（８３．７mg、０．５１４mmol）を加え、反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。その後水を加えた。沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の固体（１０８．１mg、７０％）として得た。
融点＝１７９〜１８２℃、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６０．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）、３５８．１（６２％）。
【０１３１】
工程２：４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
エタノール中の懸濁状態の４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（８０mg、０．２２２mmol）に、水酸化ナトリウムの水溶液（１N、０．３３３mL、０．３３３mmol）を加え、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。その後反応混合物を濾過し、濾液を塩酸の水溶液（１N、０．３３５mL）を加えて中和した。次に沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の固体（６２．１mg、８０％）として得た。
融点＝２５８〜２６４℃、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４４．０（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１３２】
実施例１９
４−｛２−［５−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸
工程１：４−［２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
ジメチルホルムアミド（２５mL）中の４−アミノ−３−チオフェンカルボン酸メチル塩酸塩（５００mg、２．５８mmol）の溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２．２６mL、１２．９mmol）、（５−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−酢酸（［79674-66-1］、６００mg，２．５８mmol）及びＨＡＴＵ（１．２４ｇ、３．２３mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後水を加え、超音波処理により沈殿しやすくした。沈殿物を濾過により単離し、水及びエタノール（３：１）の混合物で洗浄して、４−［２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（６９９mg、７３％）を明褐色の固体として得た。
融点＝１３８〜１４０℃、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７３．１（７３％，Ｍ＋Ｈ＋）、３７０．９（５５％）、２１６．１（１００％）、２４１．１（９５％）。
【０１３３】
工程２：４−｛２−［５−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
ＴＨＦ（１０．５mL）及び脱ガスした水（２．５mL）中の４−［２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．２６９mmol）、２−クロロフェニルボロン酸（５０．５mg）及び炭酸セシウム（３５０mg）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８．４mg）を加え、反応混合物をアルゴン下８０℃で２時間撹拌した。その後水を加え、沈殿物を単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、４−｛２−［５−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを得た。
融点＝１５１〜１５５℃、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３４】
工程３：４−｛２−［５−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ−チオフェン−３−カルボン酸
エタノール（１０mL）中の４−｛２−［５−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（７９mg）の懸濁液に、水酸化ナトリウム溶液（１M、０．３９２mL）及びＴＨＦ（８mL）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後反応混合物を塩酸溶液（１N、０．３９５mL）を加えて酸性化し、次に水を加えた。沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、４−｛２−［５−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸（５１mg、６７％）を得た。
融点＝２１８〜２２３℃、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８７．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）、３８９．２（５１％）。
【０１３５】
実施例２０
４−［２−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
工程１：４−［２−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
ジメチルホルムアミド（１．５mL）中の４−（２−クロロアセトアミド）−３−チオフェンカルボン酸メチル（［51486-30-7］、０．１ｇ）の溶液に、４−シクロヘキシル−フェノール（０．９１mg）及び炭酸カリウム（８９mg）を加えた。次に反応混合物を９０℃で一晩撹拌し、その後水を加えて沈殿物を得た。沈殿物を単離し、真空下で乾燥させて、４−［２−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（９６mg、６０％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７６．３（７％）、３７５．３（２５％）、３７４．２（１００％）。
【０１３６】
工程２：４−［２−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
ＴＨＦ：水（１．５：１）の混合物２．５mL中の４−［２−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（７５mg）の溶液に、水酸化ナトリウム（０．４４２mL、１M、２．２当量）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次に反応混合物をＨＣｌ水溶液（０．４４２mL、１N、２．２当量）を加えて酸性化した。沈殿物を単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、４−［２−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸（５１mg、７１％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５９．２（Ｍ−Ｈ−、２９％）、３５８．２（１００％）、３００．２（１０％）。
【０１３７】
実施例２１
４−［２−（４−シクロペンチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２０（工程１）と同様に、４−シクロペンチル−フェノール及び４−（２−クロロアセトアミド）−３−チオフェンカルボン酸メチル（［51486-30-7］）から、４−［２−（４−シクロペンチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６３．８（Ｍ＋Ｈ＋、８％）、３６１．３（２０％）、３６０．１（１００％）。
【０１３８】
実施例２０（工程２）と同様に、４−［２−（４−シクロペンチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを、４−［２−（４−シクロペンチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸に加水分解した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４６．２（７％）、３４５．１（１４％）、３４４．２（１００％）。
【０１３９】
実施例２２
４−［２−（４−イソプロピル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２０（工程１）と同様に、４−イソプロピル−フェノール及び４−（２−クロロアセトアミド）−３−チオフェンカルボン酸メチル（［51486-30-7］）から、４−［２−（４−イソプロピル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３５．３（１７％）、３３４．２（８３％）。
【０１４０】
実施例２０（工程２）と同様に、４−［２−（４−イソプロピル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを、４−［２−（４−イソプロピル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸に加水分解した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２０．２（７％）、３１９．１（１０％）、３１８．１（１００％）。
【０１４１】
実施例２３
４−［２−（４−tert−ブチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２０（工程１）と同様に、４−tert−ブチル−フェノール及び４−（２−クロロアセトアミド）−３−チオフェンカルボン酸メチル（［51486-30-7］）から、４−［２−（４−tert−ブチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４９．３（１７％）、３４８．２（８４％）。
【０１４２】
実施例２０（工程２）と同様に、４−［２−（４−tert−ブチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを、４−［２−（４−tert−ブチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸に加水分解した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３４．２（１０％）、３３３．２（３２％）、３３２．３（１００％）。
【０１４３】
実施例２４
rac−４−［２−（４−sec−ブチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２０（工程１）と同様に、４−sec−ブチル−フェノール及び４−（２−クロロアセトアミド）−３−チオフェンカルボン酸メチル（［51486-30-7］）から、rac−４−［２−（４−sec−ブチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５０．５（５％）、３４９．３（１６％）、３４８．２（８３％）。
【０１４４】
実施例２０（工程２）と同様に、rac−４−［２−（４−sec−ブチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを、rac−４−［２−（４−sec−ブチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸に加水分解した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３４．２（９％）、３３３．３（３３％）、３３２．２（１００％）。
【０１４５】
実施例２５
４−｛２−［５−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸
実施例１９（工程２）と同様に、２−フルオロフェニルボロン酸及び４−［２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルから、４−｛２−［５−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４６】
実施例１９（工程３）と同様に、４−｛２−［５−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを、４−｛２−［５−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸に加水分解した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４７】
実施例２６
４−［２−（４−ピリミジン−２−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
工程１：４−［２−（４−ピリミジン−２−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ（１mL）中の４−［２−（４−ヨード−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（７７．６mg）に、２−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（７４．１mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジ−パラジウム、トリフェニルアルシン（２７mg）及びヨウ化銅（Ｉ）（３．２mg）を加え、反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。次に反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。次に残渣に酢酸エチル（４mL）及びフッ化カリウム水溶液（３０％）を加え、混合物を１時間激しく撹拌した。次に固体を濾別し、二相性の濾液を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。次に残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４１mg、５９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６９．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４８】
工程２：４−［２−（４−ピリミジン−２−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
ＴＨＦ及び水の１：１混合物（２．２５mL）中の４−［２−（４−ピリミジン−２−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（４１mg）に、水酸化リチウム一水和物を加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。その後ＴＨＦを真空下で蒸発させ、残った水相を１N ＨＣｌ溶液を加えて中和した。次に得られた沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４９】
実施例２７
４−［２−（４−ピラジン−２−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２６と同様に、標記化合物を、２−（トリブチルスタンニル）ピラジンを２−（トリブチルスタンニル）ピリミジンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５４．０（Ｍ−Ｈ）。
【０１５０】
実施例２８
４−［２−（４−ピリジン−２−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２６と同様に、標記化合物を、２−（トリブチルスタンニル）ピリジンを２−（トリブチルスタンニル）ピリミジンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５３．３（Ｍ−Ｈ）。
【０１５１】
実施例２９
４−［２−（４−ピリジン−３−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２６と同様に、標記化合物を、３−（トリブチルスタンニル）ピリジンを２−（トリブチルスタンニル）ピリミジンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５３．０（Ｍ−Ｈ）。
【０１５２】
実施例３０
４−［２−（４−ピリジン−４−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２６と同様に、標記化合物を、４−（トリブチルスタンニル）ピリジンを２−（トリブチルスタンニル）ピリミジンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５３．０（Ｍ−Ｈ）。
【０１５３】
実施例３１
４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、４−クロロフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５４】
実施例３２
４−［２−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、３，５−ジクロロフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５５】
実施例３３
４−［２−（３−クロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、３−クロロフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５６】
実施例３４
４−（２−ｍ−トリルオキシ−アセチルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、３−メチルフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９０．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１５７】
実施例３５
４−［２−（３−エチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、３−エチルフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０４．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１５８】
実施例３６
４−［２−（３−ニトロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、３−ニトロフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０４．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１５９】
実施例３７
４−［２−（３−エトキシ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、３−エトキシフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２０．２（Ｍ−Ｈ）。
【０１６０】
実施例３８
４−［２−（３−エチニル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、３−エチニルフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６１】
実施例３９
４−［２−（ビフェニル−３−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、ビフェニル−３−オールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６２】
実施例４０
４−［２−（３−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、３−クロロ−４−シアノフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３５．２（Ｍ−Ｈ）。
【０１６３】
実施例４１
４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、３−トリフルオロメチルフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４４．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１６４】
実施例４２
４−［２−（３−クロロ−４−メチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、３−クロロ−４−メチルフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２４．２（Ｍ−Ｈ）。
【０１６５】
実施例４３
４−［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、４−クロロ−３−フルオロフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２８．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１６６】
実施例４４
４−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７８．２（Ｍ−Ｈ）。
【０１６７】
実施例４５
４−［２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６２．２（Ｍ−Ｈ）。
【０１６８】
実施例４６
４−［２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、３−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６２．０（Ｍ−Ｈ）。
【０１６９】
実施例４７
４−［２−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、３，５−ジフルオロフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１２．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１７０】
実施例４８
４−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、４−トリフルオロメトキシフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６０．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１７１】
実施例４９
４−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、４−トリフルオロメトキシフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１２．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１７２】
実施例５０
４−［２−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、３−クロロ−５−フルオロフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２８．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１７３】
実施例５１
４−［２−（３，５−ジブロモ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、３，５−ジブロモフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３３．９（Ｍ−Ｈ）。
【０１７４】
実施例５２
４−［２−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、３，５−ジクロロフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４３．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１７５】
実施例５３
４−［２−（２−tert−ブチル−ピリミジン）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、２−tert−ピリミジン−５−オール［85929-96-0］を用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３４．３（Ｍ−Ｈ）。
【０１７６】
実施例５４
４−［２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］５−メチル−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、４−（２−クロロ−アセチルアミノ）−５−メチル−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル［23964-99-0］及び４’−フルオロ−ビフェニル−４−オールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８４．０（Ｍ−Ｈ）。
【０１７７】
実施例５５
Rac−４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−プロピオニルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
第１工程：rac−４−（２−クロロ−プロピオニルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
ジクロロメタン（２５mL）中の４−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（２．０ｇ）の懸濁液に、２−クロロプロピオニルクロリド（１．１３mL）を加えた。次に反応混合物を−１５℃まで冷却し、ジクロロメタン（５mL）中のトリエチルアミン（３．２mL）の溶液を３０分間かけてゆっくりと加えた。その後反応混合物を室温まで温め、溶液を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の固体（２．１ｇ、８２％）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２４７．０。
【０１７８】
続く工程：rac−４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−プロピオニルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、rac−４−（２−クロロ−プロピオニルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル及び３，４−ジクロロフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６０．０（Ｍ−Ｈ）。
【０１７９】
実施例５６
Rac−４−［２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピオニルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、rac−４−（２−クロロ−プロピオニルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル及び４’−フルオロ−ビフェニル−４−オールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８４．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１８０】
実施例５７
Rac−４−［２−（４−tert−ブチル−フェノキシ）−プロピオニルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、rac−４−（２−クロロ−プロピオニルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル及び４−tert−ブチルフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４６．２（Ｍ−Ｈ）。
【０１８１】
実施例５８
Rac−４−［２−フルオロ−２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
工程１：４−（２−クロロ−２−フルオロ−アセチルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
ジクロロメタン（２５mL）中の４−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（２ｇ）の懸濁液に、塩化クロロフルオロアセチル（１．１６mL）を加え、反応混合物を−１５℃に撹拌した。次にジクロロメタン（５mL）中のトリエチルアミン（３．２mL）の溶液を、冷反応混合物にゆっくりと加え、次にそれを温め、室温で１時間撹拌した。次に反応混合物をさらなる塩化メチレンで希釈し、水で数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２５１．１；融点＝５１〜５４℃。
【０１８２】
工程２及び３：Rac−４−［２−フルオロ−２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、４−（２−クロロ−２−フルオロ−アセチルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル及び４−フルオロ−４’−ヒドロキシビフェニルを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８８．２（Ｍ−Ｈ）。
【０１８３】
実施例５９
Rac−４−［２−（４−tert−ブチル−フェノキシ）−２−フルオロ−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例５８と同様に、標記化合物を、４−（２−クロロ−２−フルオロ−アセチルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル及び４−tert−ブチルフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５０．３（Ｍ−Ｈ）。
【０１８４】
実施例６０
Rac−４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−２−フルオロ−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例５８と同様に、標記化合物を、４−（２−クロロ−２−フルオロ−アセチルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル及び３，４−ジクロロフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６２．０（Ｍ−Ｈ）。
【０１８５】
実施例６１
Rac−４−［２，２−ジフルオロ−２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例５８と同様に、標記化合物を、４−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル、塩化クロロジフルオロアセチル及び４−フルオロ−４’−ヒドロキシビフェニルを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０６．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１８６】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドン Ｋ３０ １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルムコーティング剤：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００ ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
【０１８７】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合して、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮してそれぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。核を上記フィルムコーティング剤の水溶液／懸濁液でコーティングする。
【０１８８】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
【０１８９】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０１９０】
実施例Ｃ
注射剤は、下記の組成を有してよい：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ポリエチレングリコール４００ １５０．０mg
酢酸 pH５．０にするのに十分な量
注射用水 １．０mlになる量
【０１９１】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりpHを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０１９２】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル剤内容物
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄色のロウ ８．０mg
水素化大豆油 ８．０mg
部分水素化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル剤内容物の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル剤
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
Ｋａｒｉｏｎ８３ ８．０mg（乾燥物）
二酸化チタン ０．４mg
黄色酸化鉄 １．１mg
【０１９３】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０１９４】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェ剤は常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドン Ｋ３０ １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
風味添加剤 １．０mg
【０１９５】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化５】
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル又はフルオロ低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル又はフルオロ低級アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル又はフルオロ低級アルコキシであるか、又はＲ４及びＲ５は、一緒に結合して、それらが結合している炭素原子と共にシクロアルキルを形成し、且つ−Ｒ４−Ｒ５−は−（ＣＨ２）２−６−であるか、又は、Ｒ６及びＲ７は、一緒に結合して、それらが結合している炭素原子と共にシクロアルキルを形成し、且つ−Ｒ６−Ｒ７−は−（ＣＨ２）２−６−であるか；
又は；
Ｒ４及びＲ６は、一緒に結合して環を形成し、且つ−Ｒ４−Ｒ６−は−（ＣＨ２）２−６−であり；
Ｒ８は、アリール又はヘテロアリールであって、このアリール又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）、Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−低級アルキル、フルオロ低級アルキル、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−低級アルキル、低級アルキル−ＳＯ２、低級アルキル−ＳＯ２Ｏ、低級アルキル−ＳＯ２−ＮＲ１０、Ｒ１０Ｒ１１ＮＳＯ２、シアノ、ＮＯ２、シクロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フルオロ低級アルコキシ低級アルキル、シアノ低級アルキル、フェニル及びヘテロアリール［このフェニル又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）及び低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている］より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ９は、水素、低級アルキル又はフルオロ低級アルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｎは、０、１、２又は３であるが、
但し、式（Ｉ）の化合物は２−メチル−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−３−チオフェンカルボン酸メチルエステルではない］
で示される新規な置換チオフェン誘導体ならびにその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容されるエステルに関するものである。
【０００２】
さらに、本発明は、上の化合物の製造方法、かかる化合物を含有する医薬調製物、及び医薬調製物の製造のためのこれらの化合物の使用に関するものである。
【０００３】
冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）は依然として西欧諸国における主たる死因である。米国では、１３２０万人すなわち人口の４．８５％が罹患しており、年に１２０万人が新たな又は再発性の発作に襲われ、約５０万人が死亡している（American Heart Association, Statistics for 2001）。この疾患は幾つかの確実な危険因子、例えば年齢、性、血中脂質、血圧、喫煙、糖尿病、及び過体重と肥満の指標としての体格指数（ＢＭＩ）による影響を受ける。The National Cholesterol Education Program（ＮＣＥＰ） Adult Treatment Panel IIIは、ＣＨＤの独立した危険因子として、高い低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）コレステロール血漿中レベル（ＬＤＬ−Ｃ≧１６０mg/dL）、及び低レベルの高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ≦４０mg/dL）を規定している。多くの前向き疫学研究は、低下したＨＤＬ−Ｃレベルが心臓病の重要な独立危険因子であり、一方、上昇したＨＤＬ−Ｃレベル≧６０mg/dL（≧１．５５mmol）がＣＨＤに対して保護的役割を有することを示している。
【０００４】
Ｂ複合体のビタミンであるニコチン酸（ナイアシン）は、全ての種類のリポ蛋白について良好なプロファイルを有する脂質低下薬として、ほぼ４０年間使用されている。数多くの臨床試験がナイアシンの有益な効果を示しており、冠動脈疾患及び全死亡率の低下を証明している。ナイアシンは、ＨＤＬを上昇させるために現在使用できる最も強力な物質である。ナイアシンの中心的な作用機序は、結果として血漿及び肝の遊離脂肪酸（ＦＦＡ）を低下させる、脂肪組織における脂肪分解の阻害によるものであり、その結果、超低密度リポ蛋白（ＶＬＤＬ）の産生を低減し、これが総コレステロール（ＴＣ）、トリグリセリド（ＴＧ）、及びＬＤＬ−Ｃの低下の原因となる。ＴＧリッチリポ蛋白レベルの低下により、コレステリルエステルトランスファー蛋白（ＣＥＴＰ）が作用する際に起こるＨＤＬ粒子の改変が減り、ＨＤＬ異化の低下をもたらす。ナイアシンの全体的ＨＤＬ上昇性質を説明する、肝によるリポ蛋白ＡＩ−ＨＤＬ（ＬＰＡＩ−ＨＤＬ）粒子取り込みの直接阻害もまた提唱されている（Jin et al Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1997, 17, 2020-2028）。
【０００５】
ナイアシンはまた、全般的な心臓保護作用に貢献する、抗糖尿病、抗血栓及び抗炎症特性をも有する。様々なメカニズム、例えば、フィブリン溶解活性の強力なインヒビターであるリポ蛋白（ａ）（Ｌｐ（ａ））の低下を介してナイアシンは血栓症を減少させ、これは血清Ｌｐ（ａ）レベルを効果的に低下させる現在認可されている唯一の薬物である（Carlson et al. J. Intern. Med. 1989, 226, 271-6）。炎症はアテローム性動脈硬化症の決定的な要素であり、マクロファージの動員を誘導するが、それは、プラーク発生を促進しプラークの安定性を減少させ、そのようにして心血管リスクを増大させる。ナイアシンは、例えばＣ反応性蛋白（ＣＲＰ）レベルの低減といった抗炎症特性を有すると示唆されている（Grundy et al. Arch. Intern. Med. 2002, 162, 1568-76）。幾つかの前向き研究が、心血管リスクと、血管炎症の指標であるＣＲＰレベルの間の強固な且つ直接の相関を証明している。広範なナイアシンの使用は、副作用、主として極度の皮膚紅潮のために妨げられている。
【０００６】
近年、Ｇ蛋白結合レセプター（ＧＰＣＲ）、ＨＭ７４Ａ／ＨＭ７４がナイアシンのレセプターとして同定され、ナイアシンの作用の仲介物質として提唱された（Wise et al. J. Biol. Chem. 2003, 278(11)9869-9874及びSoga et al Biochem Biophys Res Commun 2003 303(1) 364-369）。これを支持して、マウスにおけるＰＵＭＡ−Ｇ（ＨＭ７４Ａオーソログ）の除去は、血漿の遊離脂肪酸及びトリグリセリドの低下に及ぼすナイアシンの効果を無効にした（Tunaru et al Nature Medicine 2003, (3) 352-255）。
【０００７】
本発明の新規化合物は、ＨＭ７４Ａに結合しこれを活性化するので、当分野で公知の化合物を凌駕する。本発明化合物はＨＭ７４Ａに選択的であるが、これは、ＨＭ７４よりもＨＭ７４Ａに対して大きな親和性を示すことを意味する。本発明化合物は、高い治療学的可能性を持ち、ニコチン酸に比較して低い副作用を示すと予想される。本発明化合物は、ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための医薬として使用できる。そのような疾患の例は、脂質及びコレステロールレベルの上昇、特に脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール、アテローム性動脈硬化疾患、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、卒中、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、敗血症、炎症性疾患（例えば、喘息、大腸炎、膵炎、肝の胆汁鬱滞／線維症、及び、アルツハイマー病又は低下した／改善可能な認知機能のような炎症性要素を有する疾患）である。
【０００８】
別途指摘のない限り、本発明の記述に使用する種々の用語の意義及び範囲を説明及び定義するために、以下の定義を開示する。
【０００９】
本明細書において、「低級」という語は、１〜７、好ましくは１〜４個の炭素原子から成る基を意味するのに用いる。
【００１０】
「ハロゲン」という語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００１１】
「アルキル」という語は、単独で又は他の基と組み合わせて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は低級アルキルについて下に記載したように置換されていてもよい。下記のような低級アルキルもまた好ましいアルキル基である。
【００１２】
「低級アルキル」という語は、単独で又は他の基と組み合わせて、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖一価アルキル基を指す。この語はさらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどのような基により例示される。低級アルキル基は場合により、例えばヒドロキシ又はシアノで置換されていてもよい。このような置換低級アルキル基はそれぞれ「ヒドロキシ低級アルキル」又は「シアノ低級アルキル」と呼ばれる。
【００１３】
「フルオロ低級アルキル」という語は、フッ素で一又は多置換された低級アルキル基を指す。フルオロ低級アルキル基の例は、例えばＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３（ＣＨ２）２、（ＣＦ３）２ＣＨ及びＣＦ２Ｈ−ＣＦ２である。
【００１４】
「アルケニル」という語は、単独で又は他の基と組み合わせて、オレフィン結合及び最大２０、好ましくは最大１６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐炭化水素残基を表す。「低級アルケニル」という語は、オレフィン結合及び最大７、好ましくは最大４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐炭化水素残基、例えば２−プロペニルを指す。
【００１５】
「アルキニル」という語は、単独で又は他の基と組み合わせて、三重結合及び最大２０、好ましくは最大１６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐炭化水素残基を表す。「低級アルケニル」という語は、三重結合及び最大７、好ましくは最大４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐炭化水素残基、例えば２−プロピニルを指す。
【００１６】
「アミノ」という語は、単独で又は組み合わせて、窒素原子を介して結合した第一、第二又は第三アミノ基［ここで第二アミノ基はアルキル又はシクロアルキル置換基を有し、第三アミノ基は２個の類似若しくは異なるアルキル又はシクロアルキル置換基を有しているか、２個の窒素置換基が一緒になって環を形成している］、例えば−ＮＨ２、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ピロリジン−１−イル又はピペリジノ等、好ましくは第一アミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノ、特にジメチルアミノを表す。
【００１７】
「シクロアルキル」という語は、３〜１０個の炭素原子、好ましくは３〜７個の炭素原子、より好ましくは３〜６個の炭素原子を有する一価炭素環式基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを指す。
【００１８】
「アルコキシ」という語は、基Ｒ’−Ｏ−［式中、Ｒ’はアルキルである］を指す。「低級アルコキシ」という語は、基Ｒ’−Ｏ−［式中、Ｒ’は低級アルキルである］を指す。
【００１９】
「フルオロ低級アルコキシ」という語は、基Ｒ”−Ｏ−［式中、Ｒ”はフルオロ低級アルキルである］を指す。フルオロ低級アルコキシ基の例は、例えばＣＦＨ２−Ｏ、ＣＦ２Ｈ−Ｏ、ＣＦ３−Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２−Ｏ、ＣＦ３（ＣＨ２）２−Ｏ、（ＣＦ３）２ＣＨ−Ｏ及びＣＦ２Ｈ−ＣＦ２−Ｏである。
【００２０】
「アリール」という語は、単独で又は組み合わせて、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基に関するものであり、これは場合により、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）、（Ｈ，低級アルキル）ＮＣ（Ｏ）、（低級アルキル）２ＮＣ（Ｏ）、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−低級アルキル、（Ｈ，低級アルキル）ＮＣ（Ｏ）−低級アルキル、（低級アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−低級アルキル、フルオロ低級アルキル、Ｈ２Ｎ−低級アルキル、（Ｈ，低級アルキル）Ｎ−低級アルキル、（低級アルキル）２Ｎ−低級アルキル、低級アルキル−ＳＯ２、低級アルキル−ＳＯ２Ｏ、低級アルキル−ＳＯ２−ＮＨ、低級アルキル−ＳＯ２−Ｎ（低級アルキル）、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｈ，低級アルキル）ＮＳＯ２、（低級アルキル）２ＮＳＯ２、シアノ、シクロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フルオロ低級アルコキシ低級アルキル、シアノ低級アルキル、場合により置換されているフェニル及び場合により置換されているヘテロアリールより成る群から独立して選ばれる１〜５個の、好ましくは１〜３個の置換基で置換されていてもよい。その他の可能な置換基は、例えばヒドロキシ、アミノ、ＮＯ２、ジオキソ低級アルキレン（例えばベンゾジオキシル基を形成する）、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルカルボニル−ＮＨ、シクロアルキル、フェニル及びフェニルオキシである。好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル及び場合により置換されているフェニルである。さらに、アリール基は好ましくは下の説明及び請求項に記載のように置換されていてよい。
【００２１】
「ヘテロアリール」という語は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選ばれる１、２又は３個の原子を含むことのできる芳香族５〜６員単環式環又は９〜１０員二環式環、例えばフリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル及びキノリニルを指す。好ましいヘテロアリール基はピリジニルである。その他の好ましいヘテロアリール基は、ピリミジニル及びピラジニルである。ヘテロアリール基は場合により、「アリール」という語に関して先に述べたような置換パターンを有していてもよい。さらに、ヘテロアリール基は好ましくは下の記載及び請求項に述べたように置換されていてよい。
【００２２】
「薬学的に許容されるエステル」という語は、カルボキシ基がエステルに変換されている式（Ｉ）の化合物の誘導体を包含する。低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、モノ又はジ低級アルキルアミノ低級アルキル、モルホリノ低級アルキル、ピロリジノ低級アルキル、ピペリジノ低級アルキル、ピペラジノ低級アルキル、低級アルキルピペラジノ低級アルキル及びアラルキルエステルが好適なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチル及びベンジルエステルが好ましいエステルである。メチル及びエチルエステルが特に好ましい。「薬学的に許容されるエステル」という語はさらに、生物にとって非毒性である、無機又は有機酸、例えば硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などによってヒドロキシ基が対応するエステルに変換されている式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００２３】
ＣＯＯＨ基が存在する式（Ｉ）の化合物は、塩基によって塩を形成できる。このような塩の例は、アルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩、例えばＮａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ及びトリメチルアンモニウム塩である。式（Ｉ）の化合物はさらに、溶媒和、例えば水和していてもよい。溶媒和は製造プロセスの過程で起こり得、又は例えば、最初は無水である式（Ｉ）の化合物の吸湿性の結果として起こり得る（水和）。薬学的に許容される塩という語は、薬学的に許容される溶媒和物をも包含する。
【００２４】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【化６】
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル又はフルオロ低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル又はフルオロ低級アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル又はフルオロ低級アルコキシであるか、又はＲ４及びＲ５は、一緒に結合して、それらが結合している炭素原子と共にシクロアルキルを形成し、且つ−Ｒ４−Ｒ５−は−（ＣＨ２）２−６−であるか、又は、Ｒ６及びＲ７は、一緒に結合して、それらが結合している炭素原子と共にシクロアルキルを形成し、且つ−Ｒ６−Ｒ７−は−（ＣＨ２）２−６−であるか；
又は；
Ｒ４及びＲ６は、一緒に結合して環を形成し、且つ−Ｒ４−Ｒ６−は−（ＣＨ２）２−６−であり；
Ｒ８は、アリール又はヘテロアリールであって、このアリール又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）、Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−低級アルキル、フルオロ低級アルキル、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−低級アルキル、低級アルキル−ＳＯ２、低級アルキル−ＳＯ２Ｏ、低級アルキル−ＳＯ２−ＮＲ１０、Ｒ１０Ｒ１１ＮＳＯ２、シアノ、ＮＯ２、シクロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フルオロ低級アルコキシ低級アルキル、シアノ低級アルキル、フェニル及びヘテロアリール［このフェニル又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）及び低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている］より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ９は、水素、低級アルキル又はフルオロ低級アルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｎは、０、１、２又は３であるが、
但し、式（Ｉ）の化合物は２−メチル−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−３−チオフェンカルボン酸メチルエステルではない］
で示される化合物ならびにその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容されるエステルに関するものである。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物が個々に好ましく、それらの生理的に許容される塩が個々に好ましく、それらの薬学的に許容されるエステルが個々に好ましく、式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物は１以上の不斉炭素原子を持ち得、故にエナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物又は光学的に純粋な化合物として存在し得る。
【００２７】
上記の式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル又はフルオロ低級アルコキシであるか、又はＲ４及びＲ５が、一緒に結合して、それらが結合している炭素原子と共にシクロアルキルを形成し、且つ−Ｒ４−Ｒ５−が−（ＣＨ２）２−６−であるか、又は、Ｒ６及びＲ７が、一緒に結合して、それらが結合している炭素原子と共にシクロアルキルを形成し、且つ−Ｒ６−Ｒ７−が−（ＣＨ２）２−６−であり；そして、Ｒ８が、アリール又はヘテロアリールであって、このアリール又はヘテロアリールが、場合により、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）、Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−低級アルキル、フルオロ低級アルキル、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−低級アルキル、低級アルキル−ＳＯ２、低級アルキル−ＳＯ２Ｏ、低級アルキル−ＳＯ２−ＮＲ１０、Ｒ１０Ｒ１１ＮＳＯ２、シアノ、シクロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フルオロ低級アルコキシ低級アルキル、シアノ低級アルキル、フェニル及びヘテロアリール［このフェニル又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）及び低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている］より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている［式中、Ｒ１０及びＲ１１は、上に定義のとおりである］化合物である。
【００２８】
好ましい態様において、ＸはＯ、−ＣＨ２−又はＮＲ９であり、そしてＲ９は上記のとおりである。上の定義による式（Ｉ）の好ましい化合物は、ＸがＯ又は−ＣＨ２−である化合物、好ましくはＸがＯである化合物である。
【００２９】
さらに、Ｒ１が水素である化合物が好ましい。その他の好ましい化合物は、Ｒ２が水素である化合物である。他の好ましい化合物は、Ｒ３が水素又は低級アルキル、好ましくはＲ３が水素である化合物である。
【００３０】
本発明の別の好ましい態様は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、互いに独立して、水素、ハロゲン又は低級アルキルである上記式（Ｉ）の化合物に関するものである。本発明の好ましい態様は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、互いに独立して、水素又は低級アルキル、好ましくはＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、互いに独立して、水素又はメチルである上記式（Ｉ）の化合物に関するものである。ｍ又はｎが１より大である場合、１以上のＲ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７が存在する。このような場合、個々のＲ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７は同じである場合も相違する場合もある。例えば、ｍが３であり、Ｒ４及びＲ５が水素又は低級アルキルである時、基−（ＣＲ４Ｒ５）３−は例えば−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−であり得る。さらに、ｍ又はｎが１より大である時、好ましくはただ一つのＲ４及びＲ５又はＲ６及びＲ７が一緒に結合してシクロアルキルを形成する。
【００３１】
Ｒ８がアリール又はヘテロアリールであって、このアリール又はヘテロアリールが、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル、シアノ、ＮＯ２、シクロアルキル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル及びフェニル［このフェニルは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）及び低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている］より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されており、Ｒ１０が前記定義のとおりである、上記定義による化合物が好ましい。本発明化合物において、Ｒ８は好ましくはアリール又はヘテロアリールであって、このアリール又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル及びフェニル［このフェニルは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）及び低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている］より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている。より好ましくは、Ｒ８はフェニル又はピリジニルであって、このフェニル又はピリジニルは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル及びフェニル［このフェニルは、場合により、ハロゲン及び低級アルコキシより成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている］より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている。さらにより好ましくは、Ｒ８は、４’−フルオロビフェニル−４−イル、ビフェニル−４−イル、２’−メトキシビフェニル−４−イル、５−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−２−イル、２−クロロフェニル、フェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−シクロペンチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル又は５−（２−フルオロフェニル）−ピリジン−２−イルである。その他の特に好ましい化合物は、Ｒ８が４−ピリミジン−２−イルフェニル、４−ピラジン−２−イルフェニル、４−ピリジン−２−イルフェニル、４−ピリジン−３−イルフェニル又はビフェニル−３−イルである化合物である。
【００３２】
その他の好ましい本発明化合物は、ｍが１、２又は３、より好ましくは１又は３である化合物である。他の好ましい本発明化合物は、ｎが０である化合物である。
【００３３】
さらなる好ましい上記式（Ｉ）の化合物は、Ｒ９が水素である化合物である。Ｒ１０及びＲ１１が水素である上記化合物もまた好ましい。
【００３４】
特に、個々の化合物として実施例に記載された式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩及び薬学的に許容されるエステルが、好ましい化合物である。
【００３５】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、
４−［２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（２’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（２’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３’−アセチルアミノ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３’−アセチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−（５−フェニル−ペンタノイルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸、
４−｛２−［５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸、
４−｛２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ブチリルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−ブチリルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−ブチリルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−ブチリルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−（４−フェノキシ−ブチリルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸、
４−（２−メチル−４−フェノキシ−ブチリルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−｛２−［５−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−シクロペンチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−イソプロピル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−tert−ブチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−sec−ブチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、及び
４−｛２−［５−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸、
より成る群から選ばれる化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩及びエステルである。
【００３６】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、
４−［２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸；
４−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸；
４−［２−（２’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸；
４−｛２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸；
４−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ブチリルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸；
４−（２−メチル−４−フェノキシ−ブチリルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸；
４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸；
４−［２−（４−シクロペンチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸；
４−［２−（４−tert−ブチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸；及び
４−｛２−［５−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸；
より成る群から選ばれる化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩及びエステルである。
【００３７】
別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、
４−［２−（４−ピリミジン−２−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−ピラジン−２−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−ピリジン−２−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−ピリジン−３−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−ピリジン−４−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３−クロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−（２−ｍ−トリルオキシ−アセチルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３−エチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３−ニトロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３−エトキシ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３−エチニル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（ビフェニル−３−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３−クロロ−４−メチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３，５−ジブロモ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（２−tert−ブチル−ピリミジン−５−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−５−メチル−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−プロピオニルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピオニルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−tert−ブチル−フェノキシ）−プロピオニルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−フルオロ−２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−tert−ブチル−フェノキシ）−２−フルオロ−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−２−フルオロ−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、及び
４−［２，２−ジフルオロ−２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
より成る群から選ばれる化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩及びエステルである。
【００３８】
別の特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、
４−［２−（４−ピリミジン−２−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−ピラジン−２−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−ピリジン−２−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−ピリジン−４−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（ビフェニル−３−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−tert−ブチル−フェノキシ）−２−フルオロ−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、及び
４−［２，２−ジフルオロ−２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
より成る群から選ばれる化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩及びエステルである。
【００３９】
好ましくは、Ｒ８が、場合により上記のように置換されているヘテロアリールである時、Ｒ８は、場合により上記のように置換されているピリダジニルではない。好ましくは、Ｒ８は、場合により上記のように置換されているアリールではない。より好ましくは、Ｒ８は、フェニルで置換されているフェニルではなく、後者のフェニルは、場合により上記のように置換されている。より好ましくは、Ｒ８はビフェニルではない。
【００４０】
より好ましくは、Ｒ１が水素又はメチルであり、Ｒ２及びＲ３が水素であり、ｍが１であり、Ｒ４及びＲ５が水素であり、ＸがＯ又は−ＣＨ２−であり、ｎが０である時、Ｒ８はビフェニル又はフェニルピリダジニルではない。
【００４１】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、４−（［（４−ビフェニリルオキシ）アセチル］アミノ）−３−チオフェンカルボン酸、メチル−４−（［（４−ビフェニリルオキシ）アセチル］アミノ）−３−チオフェンカルボキシラート、４−（［３−（４−ビフェニリルオキシ）プロパノイル］アミノ）−３−チオフェンカルボン酸、及びメチル−４−（［３−（４−ビフェニリルオキシ）プロパノイル］アミノ）−３−チオフェンカルボキシラートより成る群からは選ばれない。さらに、上記の式（Ｉ）の化合物は、４−（［３−（６−フェニル−３−ピリダジニル）プロパノイル］アミノ）−３−チオフェンカルボン酸及びメチル−４−（［３−（６−フェニル−３−ピリダジニル）プロパノイル］アミノ）−３−チオフェンカルボキシラートより成る群からは選ばれないのが好ましい。
【００４２】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化してインビボで元の親化合物へと変換可能な誘導体を生成できるということが理解されるであろう。
【００４３】
本発明はさらに、上の定義による式（Ｉ）の化合物の製造方法に関するものであり、その方法は、
ａ）式（II）：
【化７】
で示される化合物を式（III）：
【化８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、ｍ及びｎは上に定義のとおりであり、Ｒ１２は、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、又は無水物を形成するカルボン酸部分である］
で示される化合物と反応させること、
又は、
ｂ）式（Ｉａ）：
【化９】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、ｍ及びｎは上に定義のとおりであり、Ｒ１は低級アルキルである］
で示される化合物の加水分解、
を含む。
【００４４】
Ｒ１２がカルボン酸部分である時、それは好ましくは、非対称性無水物を形成する、ピパロイル酸、ｐ−ニトロ安息香酸、ｐ−トリフルオロメチル安息香酸、２，４，６−トリクロロ安息香酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、炭酸モノイソブチルエステル、ジフェニルホスフィン酸又はベンゼンスルホン酸であるか、又は、対称性無水物を形成する、酸素原子を介して結合している式（III）の第二部分の残部である。好ましくは、Ｒ１２はＣｌ又はＢｒである。
【００４５】
式（II）の化合物と式（III）の化合物の反応又は式（Ｉａ）の化合物の反応は、当業者に周知の反応条件下に実施できる。このような反応は、アミド結合形成（プロセスａ）として、式（III）（Ｒ１２＝Ｃｌ、Ｂｒ）の化合物又は混合若しくは対称性無水物（III）［式中、Ｒ１２はカルボン酸部分、例えばピバロイル酸、ｐ−ニトロ安息香酸、ｐ−トリフルオロメチル安息香酸、２，４，６−トリクロロ安息香酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、炭酸モノイソブチルエステル、ジフェニルホスフィン酸又はベンゼンスルホン酸であるか、又は、酸素原子を介して結合している式（III）の第二部分の残部であって対称性無水物を形成する］を、ジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−エチルモルホリン又はＤＭＡＰ（ジメチルピリジン−４−イルアミン）のような塩基の存在下に、０℃及び還流温度の間の温度で、又は、式（III）［式中、Ｒ１２＝ＯＨ］の化合物を、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩又はＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート）の存在下に、エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような塩基の存在下に、場合により４−ジメチルアミノピリジン、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート）、ＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）又はＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下に、ジクロロメタン、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）又はジオキサンのような溶媒中、０℃及び周囲温度の間の温度で、あるいは、プロセス（ｂ）として、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール若しくは水又はそれらの混合物のような極性溶媒中、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨのような水酸化アルカリによる処理により、簡便に実施できる。式（II）、（III）又は（Ｉａ）で示される出発材料のいずれか１つが、安定でない、又は反応条件下で反応性である１以上の官能基を含む場合、縮合工程の前に、当分野で周知の方法を適用して、適切な保護基（ＰＧ）（例えばT.W.Greene及びP.G.M.Wuttsによる「Protective Groups in Organic Chemistry」、2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.に記載されている）を導入できる。このような保護基は、文献に記載の標準法を用いて、合成の後期段階で除去できる。
【００４６】
一般式（Ｉａ）の化合物は１以上の立体中心を含み得、これらは場合により当分野で周知の方法、例えばＨＰＬＣクロマトグラフィー、キラルＨＰＬＣカラムクロマトグラフィー、キラル溶離液によるクロマトグラフィー、又は、化合物（Ｉｂ）（Ｒ１＝Ｈ）を光学的に純粋なアルコールで誘導体化してエステルを形成させ、それを慣用のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離し、その後これをエナンチオ純粋な酸（Ｉｂ）（Ｒ１＝Ｈ）に変換することによって、光学的に純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーに分離できる。さらに、ラセミ化合物（Ｉｂ）は、光学的に純粋なアミン、例えば（Ｒ）又は（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イルエチルアミン、ブルシン、キニーネ又はキニジンを用いる結晶化により、ジアステレオマー塩を介してそれらの対掌体に分離できる。
【００４７】
本発明はさらに、上記のプロセスにより製造された、上の定義による式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物は、当分野で既知の方法により、又は下のスキーム１〜４に記載のようにして製造できる。出発物質は全て商業的に入手可能であるか、文献に記載されているか、又は当分野で周知の方法により製造できる。別途指摘のない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ、ｍ及びｎは上記のとおりである。
【００４９】
【化１０】
【００５０】
式（Ｉ）の化合物の製造をスキーム１に記載する。出発物質、アミノチオフェン（II）及びカルボン酸（III）（Ｒ１２＝ＯＨ）、カルボン酸誘導体（III）（Ｒ１２＝Ｃｌ、Ｂｒ、等）又はカルボン酸無水物（III）、特に非対称性無水物［ここで、Ｒ１２は、脱プロトン化カルボン酸部分、例えばピバロイル酸、ｐ−ニトロ安息香酸、ｐ−トリフルオロメチル安息香酸、２，４，６−トリクロロ安息香酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、炭酸モノイソブチルエステル、ジフェニルホスフィン酸又はベンゼンスルホン酸であるか、又は、対称性無水物を形成する、酸素原子を介して結合している式（III）の第二の部分の残部である］は、商業的に入手可能であるか、文献に記載されているか、又は当業者に周知の方法により製造できる。式（III）の化合物と式（II）の化合物を反応させると式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物が生成する（工程ａ）。このようなアミド結合形成反応は当分野で周知である。例えばＲ１２が塩素又は臭素である時、このようなアミド結合形成は、ジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン又はＮ−エチルモルホリンのような塩基の存在下に、０℃及び周囲温度の間で実施できる。あるいは、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物は、ジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン又はＮ−エチルモルホリンのような塩基の存在下に、０℃及び周囲温度の間で、アニリン（II）をカルボン酸無水物（III）で処理することによって製造できる。
【００５１】
さらに、アミン（II）とカルボン酸（III）（Ｒ１２＝ＯＨ）の縮合は、アミド形成のためのよく知られた方法、例えば、場合により４−ジメチルアミノピリジン又はＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下に、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はジオキサンのような溶媒中、０℃及び還流温度の間で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ又はＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）を使用することによって実施できる。
【００５２】
出発物質（II）又は（III）の一方が、安定でない、又はアミド結合形成の条件下で反応性である１以上の官能基を含む場合、縮合工程の前に、当分野で周知の方法を適用して適切な保護基（例えば T.W.Greene及びP.G.M.Wuttsによる「Protective Groups in Organic Chemistry」、2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.に記載されている）を導入できる。このような保護基は、合成の後期段階で、文献記載の標準法を用いて除去できる。
【００５３】
一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物は１以上の立体中心を含み得、場合により、当分野で周知の方法、例えばＨＰＬＣクロマトグラフィー、キラルＨＰＬＣカラムクロマトグラフィー、キラル溶離液によるクロマトグラフィー、又は、化合物（Ｉｂ）を光学的に純粋なアルコールで誘導体化してエステルを形成させ、それを慣用のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離し、その後これをエナンチオ純粋な酸（Ｉｂ）（Ｒ１＝Ｈ）に変換することによって、光学的に純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーに分離できる。さらに、ラセミ化合物（Ｉｂ）は、光学的に純粋なアミン、例えば（Ｒ）又は（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イルエチルアミン、ブルシン、キニーネ又はキニジンを用いる結晶化により、ジアステレオマー塩を介してそれらの対掌体に分離できる。
【００５４】
【化１１】
【００５５】
Ｒ１がＨでない式（Ｉａ）の化合物からのＲ１＝Ｈである式（Ｉｂ）の化合物の製造をスキーム２に記載する（工程ａ）。この加水分解反応は標準法に従い、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール若しくは水又はこれらの混合物といった極性溶媒中で、例えばＬｉＯＨ又はＮａＯＨのようなアルカリ水酸化物による処理により、カルボン酸（Ｉｂ）を得る。Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルである場合、場合によりアニソールの存在下で、ジクロロメタン又はジクロロエタンのような溶媒中、室温及び溶媒の還流温度の間で、例えばトリフルオロ酢酸による処理を行うことにより、カルボン酸（Ｉｂ）を得る。
【００５６】
エステル（Ｉａ）が、加水分解条件下で安定でない１以上の官能基を含む場合、鹸化の前に、当分野で周知の方法を適用して適切な保護基（例えば T.W.Greene及びP.G.M.Wuttsによる「Protective Groups in Organic Chemistry」、2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.に記載されている）を導入できる。その後の加水分解及び保護基の除去により、カルボン酸（Ｉｂ）が生成する。
【００５７】
一般式（Ｉｂ）の化合物は１以上の立体中心を含み得、場合により、当分野で周知の方法、例えばＨＰＬＣクロマトグラフィー、キラルＨＰＬＣカラムクロマトグラフィー、キラル溶離液によるクロマトグラフィー、又は、化合物（Ｉｂ）を光学的に純粋なアルコールで誘導体化してエステルを形成させ、それを慣用のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離し、その後これをエナンチオ純粋な酸（Ｉｂ）に変換することによって、光学的に純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーに分離できる。さらに、ラセミ化合物（Ｉｂ）は、光学的に純粋なアミン、例えば（Ｒ）又は（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イルエチルアミン、ブルシン、キニーネ又はキニジンを用いる結晶化により、ジアステレオマー塩を介してそれらの対掌体に分離できる。
【００５８】
【化１２】
【００５９】
アミド（Ｖ）を得るための、アミノチオフェン（II）と、カルボン酸（IV）（Ｒ１２＝ＯＨ；Ｒ１３＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）又はカルボン酸誘導体（IV）（Ｒ１２＝Ｃｌ、Ｂｒ；Ｒ１３＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）又はカルボン酸無水物（IV）の縮合は、文献に記載の標準法を用いて実施できる。例えば、Ｒ１２が塩素、臭素である場合、又はカルボン酸無水物に対しては、この反応を、ジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン又はＮ−エチルモルホリンのような塩基の存在下に、０℃及び周囲温度の間で実施できる（スキーム３、工程ａ）。Ｒ１２がＯＨである場合、例えばＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ又はＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）のような活性化試薬が、エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような塩基の存在下に、場合により４−ジメチルアミノピリジン又はＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下に、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はジオキサンのような溶媒中、０℃及び周囲温度の間で用いられる。
【００６０】
保護アルコールＶ（Ｒ１３＝ＯＰＧ）は、当業者に周知の方法により脱保護できる（例えば、T.W.Greene及びP.G.M.Wuttsによる「Protective Groups in Organic Chemistry」、2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.に記載されている）。その後これらをジクロロメタン中、ＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）の存在下に０℃及び周囲温度の間でそれぞれメタンスルホニルクロリド又はｐ−トルエンスルホニルクロリドで処理することにより、対応するメシラート又はトシラートＶ（Ｒ１３＝ＯＭ、ＯＴ）に変換できる（スキーム３、工程ｂ）。
【００６１】
ＯＰＧとは、当業者に周知の方法により製造できる保護アルコールを指す（例えば、T.W.Greene及びP.G.M.Wuttsによる「Protective Groups in Organic Chemistry」、2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.に記載されている）。
【００６２】
式Ｉａの化合物を形成させるための、式Ｖの化合物及び式VIの化合物の間の求核置換反応（スキーム３、工程ｃ）は当分野で周知である。例えば、このような反応は、ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中、炭酸カリウムのような塩基の存在下に室温又は高温で実施できる。
【００６３】
式Ｉａの化合物は、スキーム２に記載の方法に従い、式Ｉｂの化合物に変換できる。
【００６４】
【化１３】
【００６５】
Ｒ８が置換アリール又はヘテロアリールである化合物のための、式（Ｉａ又はＩｂ）の化合物に至るさらなる合成経路をスキーム４に示す。出発点は、Ｒ８の定義と同様に、Ｒ１４が置換基Ｒ１５を有するアリール又はヘテロアリール基である誘導体（VII）である。
【００６６】
ハロゲン化物（VII）（Ｒ１５＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、フェノール（VII）（Ｒ１５＝ＯＨ）又はトリフラート（VII）（Ｒ１５＝ＯＴｆ）を、当分野で周知の方法を用いてアルコールと反応させ、エーテル（Ｉ）を得ることができる（スキーム４、工程ａ）。フェノール（VII）（Ｒ１５＝ＯＨ）は、当業者に周知の方法（例えば、T.W.Greene及びP.G.M.Wuttsによる「Protective Groups in Organic Chemistry」、2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.に記載されている）により、使用前に保護フェノール（VII）（Ｒ１５＝ＯＰＧ）から生成し、文献に記載の標準法、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、炭酸セシウムのような塩基の存在下に、周囲温度付近でＰｈＮ（ＳＯ２Ｔｆ）２を使用して、又は、ピリジン中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いて０℃ないし周囲温度で、対応するトリフラート（VII）（Ｒ１５＝ＯＴｆ）に変換できる。このアルコールは商業的に入手可能であるか、文献に記載されているか、又は当業者に周知の方法により製造できる。出発物質としてハロゲン化物（VII）（Ｒ１５＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を使用する場合、化合物（Ｉ）は、例えばＣｕＩ、炭酸セシウム及び８−ヒドロキシキノリンの存在下に１−メチル−２−ピロリドンのような溶媒中で製造できる（例えば、Z.J.Song et al., Organic Letters, 4, 1623; 2002を参照されたい）。トリフラート（VII）（Ｒ１５＝ＯＴｆ）から出発すると、例えばアセトニトリル中、周囲温度でＣｓＦを使用するLarock et al.の方法（R.C.Larock et al., Organic Letters, 6, 99; 2004）を適用してエーテル（Ｉａ）又は（Ｉｂ）を合成できる。さらに、アリールエーテルを形成させるための幾つかの遷移金属仲介法が文献に報告されている（例えば、J.F.Hartwig et al., J. Am. Chem. Soc., 121, 3224; 1999）。
【００６７】
あるいは、ミツノブ（例えば、O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1.）条件を用いてフェノール（VI）（Ｒ１５＝ＯＨ）をアルコールで処理して化合物（Ｉ）を生成することもできる。この変換は好ましくはトリフェニルホスフィン及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル−、ジイソプロピル−又はジエチル−アゾジカルボキシラートを試薬として使用し、トルエン、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような溶媒中、０℃ないし周囲温度で実施する。
【００６８】
あるいは、化合物（Ｉ）は、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）又はＴＨＦ（テトラヒドロフラン）のような溶媒中、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３又はエチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下に、周囲温度から溶媒の還流温度までの範囲の温度で、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＭｓＯ、ＴｓＯ、ＴｆＯのような良好な脱離基を有する化合物によるアルキル化によって、フェノール（VI）（Ｒ１５＝ＯＨ）から製造できる。
【００６９】
あるいは、化合物（Ｉ）は、炭素−炭素結合形成反応により、ハロゲン化アリール（VI）（Ｒ１５＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）又はアリールトリフラート（VI）（Ｒ１５＝ＯＴｆ）から製造できる。このような反応は例えばSuzuki、Stille又はHeck反応（それぞれSuzuki, A. Acc. Chem. Res. 1982, 15, 178；Scott, W.J.；Crisp, G.T.; Stille, J.K. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 4630；Heck, R.F. Organic React. 1982, 27, 345）のように当分野で周知である。こうした反応の反応相手は、商業的に入手可能であるか、文献に記載されているか、又は当業者に周知の方法により製造できる。
【００７０】
出発物質（II）、（IV）、（Ｖ）又は（VI）のうち一つが、安定でない、又はアミド結合形成条件下で反応性である１以上の官能基を含む場合、縮合工程の前に、当分野で周知の方法を適用して、適切な保護基（例えば、T.W.Greene及びP.G.M.Wuttsによる「Protective Groups in Organic Chemistry」、2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.に記載されている）を導入できる。このような保護基は、文献に記載の標準法を用いて、合成の後期段階で除去できる。
【００７１】
一般式（Ｉ）の化合物は１以上の立体中心を含み得、これらは場合により当分野で周知の方法、例えばＨＰＬＣクロマトグラフィー、キラルＨＰＬＣカラムクロマトグラフィー、キラル溶離液によるクロマトグラフィー、又は、光学的に純粋なアルコールで誘導体化してエステルを形成させ、それを慣用のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離し、その後これをエナンチオ純粋な酸（Ｉ）に変換することによって、光学的に純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーに分離できる。さらに、ラセミ化合物は、光学的に純粋なアミン、例えば（Ｒ）又は（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イルエチルアミン、ブルシン、キニーネ又はキニジンを用いる結晶化により、ジアステレオマー塩を介してそれらの対掌体に分離できる。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物から薬学的に許容される塩への変換は、こうした化合物を生理的に適合する塩基で処理することにより実施できる。このような塩の例は、アルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩、例えばＮａ、Ｋ、Ｃａ及びトリメチルアンモニウム塩である。こうした塩を形成させる一つの方法は、例えば１／ｎ当量の塩基性塩、例えばＭ（ＯＨ）ｎ［式中、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオンであり、ｎ＝ヒドロキシドアニオンの数である］を、適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の該化合物の溶液に添加し、その溶媒を蒸発又は凍結乾燥によって除去することによる。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物から薬学的に許容されるエステルへの変換は、その分子中に存在する適切なカルボキシ基を、例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はＯ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）のような縮合剤を用いて、適切なアルコールで処理することによって実施できる。薬学的に許容されるエステルはさらに、その分子中に存在する適切なヒドロキシ基を、場合により、又は必要ならば上記のような縮合剤の存在下に、適切な酸で処理することによっても製造できる。
【００７４】
実施例にそれらの製造が記載されていない限り、式（Ｉ）の化合物及び全ての中間体生成物は、上に開示した方法に従って、又はそれに類する方法によって製造できる。出発物質は商業的に入手可能であるか、又は当分野で公知である。
【００７５】
上記のように、本発明の式（Ｉ）の化合物及び２−メチル−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−３−チオフェンカルボン酸メチルエステルは、ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための医薬として使用できる。このような疾患の例は、脂質及びコレステロールレベルの上昇、特に脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール、アテローム性動脈硬化疾患、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、卒中、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、敗血症、炎症性疾患（例えば、喘息、大腸炎、膵炎、肝の胆汁鬱滞／線維症、及び、アルツハイマー病又は低下した／改善可能な認知機能のような炎症性要素を有する疾患）である。アテローム性動脈硬化疾患、低ＨＤＬコレステロール、インスリン非依存性糖尿病、及びメタボリックシンドロームの治療のための医薬としての使用が好ましい。
【００７６】
故に本発明はさらに、上記の化合物又は２−メチル−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−３−チオフェンカルボン酸メチルエステルならびに薬学的に許容される担体及び／又はアジュバントを含む医薬組成物に関する。
【００７７】
さらに、本発明は、治療活性物質、特に、ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質、とりわけ、脂質レベル上昇、コレステロールレベル上昇、アテローム性動脈硬化疾患、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、卒中、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、低下した又は改善可能な認知機能、敗血症、炎症性疾患、喘息、大腸炎、膵炎及び肝の胆汁鬱滞／線維症の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための上記化合物又は２−メチル−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−３−チオフェンカルボン酸メチルエステルに関する。
【００７８】
別の態様では、本発明は、ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防、特に、脂質レベル上昇、コレステロールレベル上昇、アテローム性動脈硬化疾患、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、卒中、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、低下した又は改善可能な認知機能、敗血症、炎症性疾患、喘息、大腸炎、膵炎及び肝の胆汁鬱滞／線維症の治療及び／又は予防のための方法であって、上記化合物又は２−メチル−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−３−チオフェンカルボン酸メチルエステルをヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【００７９】
本発明はさらに、ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防、特に、脂質レベル上昇、コレステロールレベル上昇、アテローム性動脈硬化疾患、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、卒中、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、低下した又は改善可能な認知機能、敗血症、炎症性疾患、喘息、大腸炎、膵炎及び肝の胆汁鬱滞／線維症の治療及び／又は予防のための、上記定義による化合物又は２−メチル−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−３−チオフェンカルボン酸メチルエステルの使用に関する。
【００８０】
加えて本発明は、ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防、特に、脂質レベル上昇、コレステロールレベル上昇、アテローム性動脈硬化疾患、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、卒中、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、低下した又は改善可能な認知機能、敗血症、炎症性疾患、喘息、大腸炎、膵炎及び肝の胆汁鬱滞／線維症の治療及び／又は予防のための医薬を製造するための、上記の化合物又は２−メチル−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−３−チオフェンカルボン酸メチルエステルの使用に関する。このような医薬は上記の化合物を含む。
【００８１】
アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬコレステロール、インスリン非依存性糖尿病、及びメタボリックシンドロームの治療及び／又は予防が好ましい。
【００８２】
上記の組成物、使用及び方法において、上記の式（Ｉ）の化合物が、２−メチル−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−３−チオフェンカルボン酸メチルエステルよりも好ましい。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物の生物活性を決定するため、以下の試験を実施した。
【００８４】
一次放射性同位元素標識リガンド競合結合アッセイ
膜の調製物を用いてニコチン酸結合アッセイを実施した。ＨＭ７４Ａレセプターで安定にトランスフェクトした、１ｘ１０８ＨＥＫ−２９３細胞を含む細胞ペレットを、Ｒｏｃｈｅプロテアーゼインヒビターカクテルを添加した氷冷Ｄｏｕｎｃｅ緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ ｐＨ ７．６、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２）３mlに再懸濁し、高速のＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーで２０秒間２回、氷上でホモジナイズした。等張性回復緩衝液（１０mM Ｔｒｉｓ ｐＨ７．６、０．５mM ＭｇＣｌ２、６００mM ＮａＣｌ）１mlを添加した後に１０００ｘｇで５分間遠心することにより核及び未破壊細胞を除去した。ホモジネートを６００００ｘｇで３０分間遠心し、ペレットをＴｒｉｓ緩衝液（５０mMＴｒｉｓ ｐＨ７．４。プロテアーゼインヒビターを含有）に再懸濁した。結合反応は、ＢＣＡ蛋白アッセイにより測定された膜２０μg（Ｐｉｅｒｃｅ）、［３Ｈ］−ニコチン酸（Ａｍｅｒｓｈａｍ）５０nM（結合緩衝液（５０mM Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４、２mM ＭｇＣｌ２、０．０２％ ＣＨＡＰＳ）２５０μlに入れた化合物の添加有り又は無し）を含んでいた。室温で２時間インキュベーションを行い、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いてＧＦ／Ｃフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）上に濾過することによりこれを停止した。Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ ＮＸＴ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いるシンチレーションカウントにより、結合した［３Ｈ］−ニコチン酸を測定した。化合物をＤＭＳＯに１０−２又は１０−３Mの濃度に溶解し、さらなる希釈を結合緩衝液で行った。化合物の効果を［３Ｈ］−ニコチン酸結合の％阻害として表した。ＸＬｆｉｔ３プログラム（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．ＵＫ）を用いてシグモイド曲線を当てはめ、ＩＣ５０値を求めた。
【００８５】
本発明化合物は、この結合アッセイで約０．００１μM〜約１００μMの範囲のＩＣ５０値を示す。好ましくは、本発明化合物は約０．００１μM〜約１０．０μM、より好ましくは約０．００１μM〜約１μMの範囲のＩＣ５０値を有する。
【００８６】
二次蛍光カルシウムインジケーターアッセイ（ＦＬＩＰＲ）
ＨＥＫ−２９３細胞を組織培養培地（Ｇｌｕｔａｍａｘ Ｉ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を伴うＤＭＥＭ／ＮｕｔミックスＦ１２培地。１０％ＦＢＳを含有）中、５％ＣＯ２雰囲気下に３７℃で増殖させた。これらの細胞を６ウェル培養皿中、３ｘ１０５細胞／ウェルで培養し、ＨＭ７４Ａ又はＨＭ７４のいずれか及びキメラＧ蛋白Ｇｑｉ９を発現するＤＮＡベクター（ｐｃＤＮＡ３．１、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）でダブルトランスフェクトした。トランスフェクトの２日後、ウェルを合し、５０μg/mlハイグロマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及び５００μg/mlジェネティシン（Ｇｉｂｃｏ）の存在下に１５０cm2のフラスコに撒いた。撒いた１４日後にコロニーを選択し、拡大させ、機能検定（ＦＬＩＰＲ）を用いて発現について分析した。ＨＭ７４Ａ又はＨＭ７４のいずれか及びキメラＧ蛋白Ｇｑｉ９を発現する安定にトランスフェクトされたＨＥＫ−２９３細胞を、底が透明な黒色９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）に５００００細胞／ウェルで撒き、５％ＣＯ２を含む加湿細胞インキュベーター中の増殖培地（Ｇｌｕｔａｍａｘ Ｉ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を伴うＤＭＥＭ／ＮｕｔミックスＦ１２培地。１０％ＦＢＳを含有）で、密集するまで３７℃で一晩、培養した。増殖培地を吸引し、１０mM ＨＥＰＥＳ及び２５０mMプロベネシド（Ｓｉｇｍａ）を含有するハンクス均衡塩溶液（ＨＢＳＳ）中の１Ｘ ＦＬＩＰＲカルシウムアッセイ色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）１００μlに、３７℃で１時間で交換した。細胞プレートをＦＬＩＰＲユニット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）に移し、３ｘの化合物希釈液５０μlを加えた。蛍光発光を測定し、化合物の効果を最大のニコチン酸応答の％刺激として表した（１００μM）。ＸＬｆｉｔ３プログラム（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．ＵＫ）を用いてシグモイド曲線を当てはめ、ＥＣ５０値を決定した。
【００８７】
本発明化合物はこのＦＬＩＰＲアッセイにおいて約０．００１μM〜約１００μMの範囲のＥＣ５０値を示す。好ましくは本発明化合物は約０．００１μM〜約１０μM、より好ましくは約０．００１μM〜約１μMの範囲のＥＣ５０値を有する。
【００８８】
以下の表に、幾つかの本発明化合物のＥＣ５０値を示す。
【００８９】
【表１】
【００９０】
式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩は、例えば経腸、非経口又は局所投与のための医薬調製物の形態で医薬として使用できる。これらは例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、溶液、エマルジョン又は懸濁液の形態で経口的に、又は坐剤の形態で直腸から、又は注射溶液若しくは懸濁液又は輸液の形態で非経口的に、又は軟膏、クリーム若しくは油状物の形態で局所に投与できる。経口投与が好ましい。
【００９１】
医薬調製物の製造は、場合により他の治療上価値ある物質と組み合わせた、記載した式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩を、適切な非毒性且つ不活性な治療学的に適合し得る固体又は液体担体材料及び所望により通常の薬学的アジュバントと組み合わせて、製剤学的投与型とすることにより、当業者に周知の方法で行うことができる。
【００９２】
好適な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもよい。したがって例えば、乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用できる。軟ゼラチンカプセル剤に好適な担体材料は、例えば植物油、ロウ、脂肪及び半固体及び液体ポリオールである（但し、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては担体が必要ないこともある）。溶液及びシロップ剤の製造に好適な担体材料は、例えば水、ポリオール、スクロース、転化糖などである。注射溶液に好適な担体材料は、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に好適な担体材料は、例えば天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に好適な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【００９３】
通常の安定剤、保存剤、湿潤及び乳化剤、稠度改善剤、香気改善剤、浸透圧を変化させるための塩類、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤ならびに抗酸化剤を、薬学的アジュバントとして考慮する。
【００９４】
式Ｉの化合物の用量は、制御しようとする疾患、患者の年齢及び個々の状態ならびに投与方法に応じて広範囲に変わり得、無論各々の具体的症例の個別要件に適合させる。成人患者に対しては、約１〜５０００mg、好ましくは約１〜１０００mg、特に約１〜３００mgの日用量を考慮する。疾患の重篤度及び正確な薬物動態学的プロファイルに応じて、この化合物を１又は幾つかの日用量単位、例えば１〜３用量単位で投与できる。
【００９５】
医薬調製物は、約１〜１０００mg、好ましくは１〜３００mg、より好ましくは１〜１００mgの式Ｉの化合物を含有させるのが好都合である。
【００９６】
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するためのものである。しかしながらこれらは決してその範囲を限定しようとするものではない。
【００９７】
実施例
概論
反応をアルゴン下適切に行った。
【００９８】
実施例１
４−［２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
工程１：４−［２−（４−ヨード−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
ジメチルホルムアミド（３０mL）中の４−（３−クロロ−プロピオニルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（［51486-30-7］、２．０ｇ、８．６mmol）の溶液に、炭酸カリウム（１．７７ｇ、１２．８mmol）及び４−ヨードフェノール（２．２６ｇ、１０．３mmol）を加え、次に反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（約３０mL）を加えた。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。次に濾液を真空下で減少させ、ジクロロメタン（約５０mL）に溶解した。溶液を活性炭を通して再度濾過し、濾液にイソプロピルエーテルを加えた。溶液をゆっくりと真空下で減少させた後、固体を濾過して、標記化合物を（３．５７ｇ、７９％）を得た。
融点＝１３５〜１３７℃、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１５．９（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【００９９】
工程２：４−［２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
テトラヒドロフラン（２１mL）及び水（５mL）の混合物中の４−［２−（４−ヨード−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（０．１ｇ、０．４２８mmol）の溶液に、４−フルオロフェニルボロン酸（４０．３mg、０．２８８mmol）及び炭酸セシウム（３１３mg、０．９６mmol）を加えた。次に溶液を２０分間アルゴン流を泡立てて脱ガスして、その後ポリマー結合テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Aldrich-511579、１２．８６mg、０．００９mmol）を加えた。次に反応混合物をアルゴン雰囲気下８０℃で９０分間撹拌し、その後室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。次に反応混合物を濾過し；次に濾液をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後真空下で濃縮した。次に残渣をシリカ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ、１００％）のパッドを通して濾過して、標記化合物を明褐色の固体（１３８mg、９９％）として得た。
融点＝１２７〜１３０℃、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８４．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１００】
工程３：４−［２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
エタノール（６mL）中の４−［２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．２５９mmol）に、水酸化ナトリウム溶液（１N、０．３９mL、０．３９mmol）を加え、反応物を室温で２日間撹拌した。その後反応混合物をグラスウールを通して濾過し、次に濾液を塩酸溶液（１N、０．３９mL）を加えて中和した。さらなる水を溶液（過剰量の１０mL）に加え、その後沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の固体（９３mg、８０％）として得た。
融点＝２４４〜２５１℃、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７０．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１０１】
実施例２
４−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
工程１：４−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
ジメチルホルムアミド（１．５mL）中の４−（３−クロロ−プロピオニルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（［51486-30-7］、０．１ｇ、０．４３mmol）の溶液に、炭酸カリウム（０．８８ｇ、０．６４mmol）及び４−ヒドロキシビフェニル（０．０８７ｇ、０．５１４mmol）を加え、次に反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。その後反応混合物を室温まで冷却し、水を加え（過剰量の５mL）、沈殿を引き起こした。次に沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の固体（０．１６ｇ、８７％）として得た。
融点＝１３２〜１３５℃、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６８．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１０２】
工程２：４−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
エタノール（６mL）中の４−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．２５９mmol）に、水酸化ナトリウム溶液（１N、０．４１mL、０．４１mmol）を加え、反応物を室温で３０時間撹拌した。その後反応混合物をグラスウールを通して濾過し、次に濾液を塩酸溶液（１N、０．３９mL）を加えて中和した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の固体（９６mg、８０％）として得た。
融点＝２４７〜２５１℃、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５２．２（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１０３】
実施例３
４−［２−（２’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例１（工程２）と同様に、４−［２−（４−ヨード−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例１、工程１）及び２−メトキシベンゼンボロン酸から、４−［２−（２’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを調製した。
融点＝１４８〜１５２℃、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９８．２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１０４】
実施例１（工程３）と同様に、４−［２−（２’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルから、４−［２−（２’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸を調製した。
融点＝１９６〜１９９℃、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８２．３（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１０５】
実施例４
４−［２−（３’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例１（工程２及び３）と同様に、４−［２−（４−ヨード−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例１、工程１）及び３−クロロフェニルボロン酸から、４−［２−（３’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸を調製した。
融点＝２１６〜２１８℃、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８５．８（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１０６】
実施例５
４−［２−（２’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例１（工程２）と同様に、４−［２−（４−ヨード−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例１、工程１）及びｏ−トリルボロン酸から、４−［２−（２’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８２．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１０７】
実施例１（工程３）と同様に、４−［２−（２’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルから、４−［２−（２’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸を調製した。
融点＝２０７〜２０９℃、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６６．０（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１０８】
実施例６
４−［２−（３’−アセチルアミノ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例１（工程２）と同様に、４−［２−（４−ヨード−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例１、工程１）及び３−アセトアミドベンゼンボロン酸から、４−［２−（３’−アセチルアミノ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２５．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１０９】
実施例１（工程３）と同様に、４−［２−（３’−アセチルアミノ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルから、４−［２−（３’−アセチルアミノ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸を調製した。
融点＝２５０〜２５３℃、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０９．０（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１１０】
実施例７
４−［２−（３’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例１（工程２）と同様に、４−［２−（４−ヨード−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例１、工程１）及び３−メトキシフェニルボロン酸から、４−［２−（４−ヨード−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９８．２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１１１】
実施例１（工程３）と同様に、４−［２−（４−ヨード−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルから、４−［２−（３’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸を調製した。
融点＝１８７〜１８９℃、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８２．０（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１１２】
実施例８
４−［２−（３’−アセチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例１（工程２）と同様に、４−［２−（４−ヨード−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例１、工程１）及び３−アセチルベンゼンボロン酸から、４−［２−（３’−アセチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１０．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１１３】
実施例１（工程３）と同様に、４−［２−（３’−アセチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルから、４−［２−（３’−アセチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸を調製した。
融点＝２１２〜２１４℃、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９４．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１１４】
実施例９
４−（５−フェニル−ペンタノイルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸
工程１：４−（５−フェニル−ペンタノイルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
ジクロロメタン（１mL）中の４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（１００mg、０．６４mmol）及びトリエチルアミン（２００μl、１．４６mmol）の懸濁液に、ジクロロメタン（０．５ml）中の塩化ベンゼンペンタノイル（１５８mg、０．８３mmol；［20371-41-9］）の溶液を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで温め、７２時間撹拌した。懸濁液をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル：０〜４０％）により精製して、４−（５−フェニル−ペンタノイルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（１１３mg、０．３６mmol、５８％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１８．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１１５】
工程２：４−（５−フェニル−ペンタノイルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン／メタノール ２／１（１．５ml）中の４−（５−フェニル−ペンタノイルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（５０mg、０．１６mmol）の溶液に、１N ＬｉＯＨ水溶液（０．９５ml、０．９５mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、１N ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ブライン及び硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン）により精製して、標記化合物を無色の油状物（２０mg、０．０７mmol、４２％）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０４．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１１６】
実施例１０
４−｛２−［５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸
工程１：４−［２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
ジメチルホルムアミド（２５mL）中の４−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（０．５ｇ、２．５８mmol）の溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２．２５mL、１２．９mmol）、（５−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−酢酸（［79674-66-1］、０．６ｇ、２．５８mmol）及びＨＡＴＵ（Acros 365312、１．２４ｇ、３．２３mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後、水を反応混合物に沈殿が起こるまで加えた（超音波処理を沈殿しやすいように併用した）。次に沈殿物を濾過により単離し、水及びエタノール（３：１）の混合物で洗浄して、標記化合物を明褐色の固体（０．９６ｇ、７３％）として得た。
融点＝１３８〜１４０℃、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７３（Ｍ＋Ｈ＋、７３％）、３７０．３（５５％）、２１９．１（１００％）。
【０１１７】
工程２：４−｛２−［５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
テトラヒドロフラン（１０．５mL）及び水（２．５mL）の混合物中の４−［２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（５０ｇ、０．１３５mmol）の溶液に、２−メトキシフェニルボロン酸（２４．５mg、０．１６２mmol）及び炭酸セシウム（１７５．３mg、０．５４mmol）を加えた。次に溶液を２０分間アルゴン流を泡立てて脱ガスして、その後テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４．２４mg、０．００３４mmol）を加えた。次に反応混合物をアルゴン雰囲気下８０℃で一晩撹拌し、その後室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。次に反応混合物を濾過し；次に濾液を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後真空下で濃縮した。次に残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０〜６０％）により精製して、標記化合物を明黄色の固体（４２．５mg、７９％）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１１８】
工程３：４−｛２−［５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸
エタノール（１０mL）中の４−｛２−［５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（９３mg、０．２３３mmol）に、水酸化ナトリウム溶液（１N、０．４７mL、０．４７mmol）を加え、反応物を室温で２日間撹拌した。その後反応混合物をグラスウールを通して濾過し、次に濾液を塩酸溶液（１N、０．４６mL）を加えて中和した。さらなる水を溶液（過剰量の１０mL）に加え、その後沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の固体（７９mg、８８％）として得た。
融点＝１９４〜１９７℃、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８３．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１１９】
実施例１１
４−｛２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、４−［２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例１０、工程１）及び４−フルオロボロン酸から、４−｛２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８７．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１２０】
実施例２（工程２）と同様に、４−｛２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを加水分解して、４−｛２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７１．０（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１２１】
実施例１２
４−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ブチリルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
工程１：４−（２−クロロ−フェノキシ）−酪酸［5057-52-3］
エタノール（１１．１mL）中のナトリウム（４０５mg、１．０８mmol）の溶液に、２−クロロフェノールを加え、反応混合物を５分間撹拌し、その後ジヒドロ−フラン−２−オン（１．４ｇ、１６．１mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で５時間撹拌し、その後、エタノールを１５０℃までさらに１２時間加熱を続けてゆっくりと蒸発させた。その後残渣を水（７mL）に溶解し、塩酸水溶液（１N）を沈殿が起こるまで加えた。沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物を黄色の固体（２．７９ｇ、８０．４％）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１２．９（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１２２】
工程２：４−（２−クロロ−フェノキシ）−ブチリルクロリド
４−（２−クロロ−フェノキシ）−酪酸（２５０mg、１．１６５mmol）に塩化チオニル（１．６９mL）を少量ずつ加え、反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。その後過剰量の塩化チオニルを真空下で除去して、粗標記化合物を得て、それを次の工程でさらに精製しないで用いた。
【０１２３】
工程３：４−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ブチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
ジクロロメタン（１．９mL）及びトリエチルアミン（０．２９mL、２．０８mmol）中の４−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（１９９mg、０．９９４mmol）に、ジクロロメタン（１．９mL）中の４−（２−クロロ−フェノキシ）−ブチリルクロリド（２７１mg、約１．１６mmol）の粗溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次に反応混合物をジクロロメタン（５０mL）でさらに希釈し、水で洗浄した。次に水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。次に残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：０〜８０％）により精製して、標記化合物を白色の固体（２８１mg、８０％）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５４．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１２４】
工程４：４−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ブチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
４−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ブチリルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（２７０mg、０．７６３mmol）を、テトラヒドロフラン（７．４mL）及び水（７．４mL）の混合物中の水酸化リチウム一水和物（７１．１mg、１．６８mmol）の溶液に加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。テトラヒドロフランを蒸発させ、溶液を塩酸溶液（１N、０．３９mL）を加えて中和した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物を黄色の固体（２１８mg、８４％）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３８．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１２５】
実施例１３
４−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−ブチリルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例１２の合成と同様に、４−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−ブチリルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸を、工程１で２−クロロフェノールを３−クロロフェノールに置き換えて調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３８．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１２６】
実施例１４
４−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−ブチリルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例１２の合成と同様に、４−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−ブチリルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸を、工程１で２−クロロフェノールを２−フルオロフェノールに置き換えて調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２２．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１２７】
実施例１５
４−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−ブチリルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例１２の合成と同様に、４−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−ブチリルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸を、工程１で２−クロロフェノールを３−フルオロフェノールに置き換えて調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２２．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１２８】
実施例１６４−（４−フェノキシ−ブチリルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸
実施例１２の合成と同様に、４−（４−フェノキシ−ブチリルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸を、工程１で２−クロロフェノールをフェノールに置き換えて調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２２．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１２９】
実施例１７
Rac−４−（２−メチル−４−フェノキシ−ブチリルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸
実施例１２の合成と同様に、rac−４−（２−メチル−４−フェノキシ−ブチリルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸を、工程１で２−クロロフェノール及びジヒドロ−フラン−２−オンをフェノール及びrac−３−メチル−ジヒドロ−フラン−２−オンにそれぞれ置き換えて調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１８．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１３０】
実施例１８
４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
工程１：４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
ジメチルホルムアミド（１．５mL）中の４−（２−クロロアセトアミド）−３−チオフェンカルボン酸メチル（［51486-30-7］、１００mg、０．４２８mmol）の溶液に、炭酸カリウム（８８．７mg、０．６４２mmol）及び３，４−ジクロロフェノール（８３．７mg、０．５１４mmol）を加え、反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。その後水を加えた。沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の固体（１０８．１mg、７０％）として得た。
融点＝１７９〜１８２℃、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６０．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）、３５８．１（６２％）。
【０１３１】
工程２：４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
エタノール中の懸濁状態の４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（８０mg、０．２２２mmol）に、水酸化ナトリウムの水溶液（１N、０．３３３mL、０．３３３mmol）を加え、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。その後反応混合物を濾過し、濾液を塩酸の水溶液（１N、０．３３５mL）を加えて中和した。次に沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の固体（６２．１mg、８０％）として得た。
融点＝２５８〜２６４℃、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４４．０（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１３２】
実施例１９
４−｛２−［５−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸
工程１：４−［２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
ジメチルホルムアミド（２５mL）中の４−アミノ−３−チオフェンカルボン酸メチル塩酸塩（５００mg、２．５８mmol）の溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２．２６mL、１２．９mmol）、（５−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−酢酸（［79674-66-1］、６００mg，２．５８mmol）及びＨＡＴＵ（１．２４ｇ、３．２３mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後水を加え、超音波処理により沈殿しやすくした。沈殿物を濾過により単離し、水及びエタノール（３：１）の混合物で洗浄して、４−［２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（６９９mg、７３％）を明褐色の固体として得た。
融点＝１３８〜１４０℃、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７３．１（７３％，Ｍ＋Ｈ＋）、３７０．９（５５％）、２１６．１（１００％）、２４１．１（９５％）。
【０１３３】
工程２：４−｛２−［５−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
ＴＨＦ（１０．５mL）及び脱ガスした水（２．５mL）中の４−［２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．２６９mmol）、２−クロロフェニルボロン酸（５０．５mg）及び炭酸セシウム（３５０mg）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８．４mg）を加え、反応混合物をアルゴン下８０℃で２時間撹拌した。その後水を加え、沈殿物を単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、４−｛２−［５−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを得た。
融点＝１５１〜１５５℃、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３４】
工程３：４−｛２−［５−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ−チオフェン−３−カルボン酸
エタノール（１０mL）中の４−｛２−［５−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（７９mg）の懸濁液に、水酸化ナトリウム溶液（１M、０．３９２mL）及びＴＨＦ（８mL）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後反応混合物を塩酸溶液（１N、０．３９５mL）を加えて酸性化し、次に水を加えた。沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、４−｛２−［５−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸（５１mg、６７％）を得た。
融点＝２１８〜２２３℃、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８７．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）、３８９．２（５１％）。
【０１３５】
実施例２０
４−［２−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
工程１：４−［２−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
ジメチルホルムアミド（１．５mL）中の４−（２−クロロアセトアミド）−３−チオフェンカルボン酸メチル（［51486-30-7］、０．１ｇ）の溶液に、４−シクロヘキシル−フェノール（０．９１mg）及び炭酸カリウム（８９mg）を加えた。次に反応混合物を９０℃で一晩撹拌し、その後水を加えて沈殿物を得た。沈殿物を単離し、真空下で乾燥させて、４−［２−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（９６mg、６０％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７６．３（７％）、３７５．３（２５％）、３７４．２（１００％）。
【０１３６】
工程２：４−［２−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
ＴＨＦ：水（１．５：１）の混合物２．５mL中の４−［２−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（７５mg）の溶液に、水酸化ナトリウム（０．４４２mL、１M、２．２当量）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次に反応混合物をＨＣｌ水溶液（０．４４２mL、１N、２．２当量）を加えて酸性化した。沈殿物を単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、４−［２−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸（５１mg、７１％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５９．２（Ｍ−Ｈ−、２９％）、３５８．２（１００％）、３００．２（１０％）。
【０１３７】
実施例２１
４−［２−（４−シクロペンチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２０（工程１）と同様に、４−シクロペンチル−フェノール及び４−（２−クロロアセトアミド）−３−チオフェンカルボン酸メチル（［51486-30-7］）から、４−［２−（４−シクロペンチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６３．８（Ｍ＋Ｈ＋、８％）、３６１．３（２０％）、３６０．１（１００％）。
【０１３８】
実施例２０（工程２）と同様に、４−［２−（４−シクロペンチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを、４−［２−（４−シクロペンチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸に加水分解した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４６．２（７％）、３４５．１（１４％）、３４４．２（１００％）。
【０１３９】
実施例２２
４−［２−（４−イソプロピル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２０（工程１）と同様に、４−イソプロピル−フェノール及び４−（２−クロロアセトアミド）−３−チオフェンカルボン酸メチル（［51486-30-7］）から、４−［２−（４−イソプロピル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３５．３（１７％）、３３４．２（８３％）。
【０１４０】
実施例２０（工程２）と同様に、４−［２−（４−イソプロピル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを、４−［２−（４−イソプロピル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸に加水分解した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２０．２（７％）、３１９．１（１０％）、３１８．１（１００％）。
【０１４１】
実施例２３
４−［２−（４−tert−ブチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２０（工程１）と同様に、４−tert−ブチル−フェノール及び４−（２−クロロアセトアミド）−３−チオフェンカルボン酸メチル（［51486-30-7］）から、４−［２−（４−tert−ブチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４９．３（１７％）、３４８．２（８４％）。
【０１４２】
実施例２０（工程２）と同様に、４−［２−（４−tert−ブチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを、４−［２−（４−tert−ブチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸に加水分解した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３４．２（１０％）、３３３．２（３２％）、３３２．３（１００％）。
【０１４３】
実施例２４
rac−４−［２−（４−sec−ブチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２０（工程１）と同様に、４−sec−ブチル−フェノール及び４−（２−クロロアセトアミド）−３−チオフェンカルボン酸メチル（［51486-30-7］）から、rac−４−［２−（４−sec−ブチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５０．５（５％）、３４９．３（１６％）、３４８．２（８３％）。
【０１４４】
実施例２０（工程２）と同様に、rac−４−［２−（４−sec−ブチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを、rac−４−［２−（４−sec−ブチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸に加水分解した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３４．２（９％）、３３３．３（３３％）、３３２．２（１００％）。
【０１４５】
実施例２５
４−｛２−［５−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸
実施例１９（工程２）と同様に、２−フルオロフェニルボロン酸及び４−［２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルから、４−｛２−［５−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４６】
実施例１９（工程３）と同様に、４−｛２−［５−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを、４−｛２−［５−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸に加水分解した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４７】
実施例２６
４−［２−（４−ピリミジン−２−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
工程１：４−［２−（４−ピリミジン−２−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ（１mL）中の４−［２−（４−ヨード−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（７７．６mg）に、２−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（７４．１mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジ−パラジウム、トリフェニルアルシン（２７mg）及びヨウ化銅（Ｉ）（３．２mg）を加え、反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。次に反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。次に残渣に酢酸エチル（４mL）及びフッ化カリウム水溶液（３０％）を加え、混合物を１時間激しく撹拌した。次に固体を濾別し、二相性の濾液を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。次に残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４１mg、５９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６９．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４８】
工程２：４−［２−（４−ピリミジン−２−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
ＴＨＦ及び水の１：１混合物（２．２５mL）中の４−［２−（４−ピリミジン−２−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（４１mg）に、水酸化リチウム一水和物を加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。その後ＴＨＦを真空下で蒸発させ、残った水相を１N ＨＣｌ溶液を加えて中和した。次に得られた沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４９】
実施例２７
４−［２−（４−ピラジン−２−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２６と同様に、標記化合物を、２−（トリブチルスタンニル）ピラジンを２−（トリブチルスタンニル）ピリミジンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５４．０（Ｍ−Ｈ）。
【０１５０】
実施例２８
４−［２−（４−ピリジン−２−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２６と同様に、標記化合物を、２−（トリブチルスタンニル）ピリジンを２−（トリブチルスタンニル）ピリミジンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５３．３（Ｍ−Ｈ）。
【０１５１】
実施例２９
４−［２−（４−ピリジン−３−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２６と同様に、標記化合物を、３−（トリブチルスタンニル）ピリジンを２−（トリブチルスタンニル）ピリミジンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５３．０（Ｍ−Ｈ）。
【０１５２】
実施例３０
４−［２−（４−ピリジン−４−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２６と同様に、標記化合物を、４−（トリブチルスタンニル）ピリジンを２−（トリブチルスタンニル）ピリミジンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５３．０（Ｍ−Ｈ）。
【０１５３】
実施例３１
４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、４−クロロフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５４】
実施例３２
４−［２−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、３，５−ジクロロフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５５】
実施例３３
４−［２−（３−クロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、３−クロロフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５６】
実施例３４
４−（２−ｍ−トリルオキシ−アセチルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、３−メチルフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９０．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１５７】
実施例３５
４−［２−（３−エチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、３−エチルフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０４．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１５８】
実施例３６
４−［２−（３−ニトロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、３−ニトロフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０４．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１５９】
実施例３７
４−［２−（３−エトキシ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、３−エトキシフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２０．２（Ｍ−Ｈ）。
【０１６０】
実施例３８
４−［２−（３−エチニル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、３−エチニルフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６１】
実施例３９
４−［２−（ビフェニル−３−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、ビフェニル−３−オールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６２】
実施例４０
４−［２−（３−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、３−クロロ−４−シアノフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３５．２（Ｍ−Ｈ）。
【０１６３】
実施例４１
４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、３−トリフルオロメチルフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４４．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１６４】
実施例４２
４−［２−（３−クロロ−４−メチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、３−クロロ−４−メチルフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２４．２（Ｍ−Ｈ）。
【０１６５】
実施例４３
４−［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、４−クロロ−３−フルオロフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２８．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１６６】
実施例４４
４−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７８．２（Ｍ−Ｈ）。
【０１６７】
実施例４５
４−［２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６２．２（Ｍ−Ｈ）。
【０１６８】
実施例４６
４−［２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、３−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６２．０（Ｍ−Ｈ）。
【０１６９】
実施例４７
４−［２−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、３，５−ジフルオロフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１２．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１７０】
実施例４８
４−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、４−トリフルオロメトキシフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６０．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１７１】
実施例４９
４−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、４−トリフルオロメトキシフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１２．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１７２】
実施例５０
４−［２−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、３−クロロ−５−フルオロフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２８．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１７３】
実施例５１
４−［２−（３，５−ジブロモ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、３，５−ジブロモフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３３．９（Ｍ−Ｈ）。
【０１７４】
実施例５２
４−［２−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、３，５−ジクロロフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４３．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１７５】
実施例５３
４−［２−（２−tert−ブチル−ピリミジン）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、２−tert−ピリミジン−５−オール［85929-96-0］を用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３４．３（Ｍ−Ｈ）。
【０１７６】
実施例５４
４−［２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］５−メチル−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、４−（２−クロロ−アセチルアミノ）−５−メチル−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル［23964-99-0］及び４’−フルオロ−ビフェニル−４−オールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８４．０（Ｍ−Ｈ）。
【０１７７】
実施例５５
Rac−４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−プロピオニルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
第１工程：rac−４−（２−クロロ−プロピオニルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
ジクロロメタン（２５mL）中の４−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（２．０ｇ）の懸濁液に、２−クロロプロピオニルクロリド（１．１３mL）を加えた。次に反応混合物を−１５℃まで冷却し、ジクロロメタン（５mL）中のトリエチルアミン（３．２mL）の溶液を３０分間かけてゆっくりと加えた。その後反応混合物を室温まで温め、溶液を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の固体（２．１ｇ、８２％）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２４７．０。
【０１７８】
続く工程：rac−４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−プロピオニルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、rac−４−（２−クロロ−プロピオニルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル及び３，４−ジクロロフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６０．０（Ｍ−Ｈ）。
【０１７９】
実施例５６
Rac−４−［２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピオニルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、rac−４−（２−クロロ−プロピオニルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル及び４’−フルオロ−ビフェニル−４−オールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８４．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１８０】
実施例５７
Rac−４−［２−（４−tert−ブチル−フェノキシ）−プロピオニルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、rac−４−（２−クロロ−プロピオニルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル及び４−tert−ブチルフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４６．２（Ｍ−Ｈ）。
【０１８１】
実施例５８
Rac−４−［２−フルオロ−２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
工程１：４−（２−クロロ−２−フルオロ−アセチルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
ジクロロメタン（２５mL）中の４−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（２ｇ）の懸濁液に、塩化クロロフルオロアセチル（１．１６mL）を加え、反応混合物を−１５℃に撹拌した。次にジクロロメタン（５mL）中のトリエチルアミン（３．２mL）の溶液を、冷反応混合物にゆっくりと加え、次にそれを温め、室温で１時間撹拌した。次に反応混合物をさらなる塩化メチレンで希釈し、水で数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２５１．１；融点＝５１〜５４℃。
【０１８２】
工程２及び３：Rac−４−［２−フルオロ−２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例２と同様に、標記化合物を、４−（２−クロロ−２−フルオロ−アセチルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル及び４−フルオロ−４’−ヒドロキシビフェニルを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８８．２（Ｍ−Ｈ）。
【０１８３】
実施例５９
Rac−４−［２−（４−tert−ブチル−フェノキシ）−２−フルオロ−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例５８と同様に、標記化合物を、４−（２−クロロ−２−フルオロ−アセチルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル及び４−tert−ブチルフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５０．３（Ｍ−Ｈ）。
【０１８４】
実施例６０
Rac−４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−２−フルオロ−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例５８と同様に、標記化合物を、４−（２−クロロ−２−フルオロ−アセチルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル及び３，４−ジクロロフェノールを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６２．０（Ｍ−Ｈ）。
【０１８５】
実施例６１
Rac−４−［２，２−ジフルオロ−２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
実施例５８と同様に、標記化合物を、４−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル、塩化クロロジフルオロアセチル及び４−フルオロ−４’−ヒドロキシビフェニルを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０６．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１８６】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドン Ｋ３０ １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルムコーティング剤：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００ ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
【０１８７】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合して、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮してそれぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。核を上記フィルムコーティング剤の水溶液／懸濁液でコーティングする。
【０１８８】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
【０１８９】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０１９０】
実施例Ｃ
注射剤は、下記の組成を有してよい：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ポリエチレングリコール４００ １５０．０mg
酢酸 pH５．０にするのに十分な量
注射用水 １．０mlになる量
【０１９１】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりpHを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０１９２】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル剤内容物
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄色のロウ ８．０mg
水素化大豆油 ８．０mg
部分水素化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル剤内容物の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル剤
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
Ｋａｒｉｏｎ８３ ８．０mg（乾燥物）
二酸化チタン ０．４mg
黄色酸化鉄 １．１mg
【０１９３】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０１９４】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェ剤は常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドン Ｋ３０ １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
風味添加剤 １．０mg
【０１９５】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル又はフルオロ低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル又はフルオロ低級アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル又はフルオロ低級アルコキシであるか、又はＲ４及びＲ５は、一緒に結合して、それらが結合している炭素原子と共にシクロアルキルを形成し、且つ−Ｒ４−Ｒ５−は−（ＣＨ２）２−６−であるか、又は、Ｒ６及びＲ７は、一緒に結合して、それらが結合している炭素原子と共にシクロアルキルを形成し、且つ−Ｒ６−Ｒ７−は−（ＣＨ２）２−６−であるか；
又は；
Ｒ４及びＲ６は、一緒に結合して環を形成し、且つ−Ｒ４−Ｒ６−は−（ＣＨ２）２−６−であり；
Ｒ８は、アリール又はヘテロアリールであって、このアリール又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）、Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−低級アルキル、フルオロ低級アルキル、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−低級アルキル、低級アルキル−ＳＯ２、低級アルキル−ＳＯ２Ｏ、低級アルキル−ＳＯ２−ＮＲ１０、Ｒ１０Ｒ１１ＮＳＯ２、シアノ、ＮＯ２、シクロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フルオロ低級アルコキシ低級アルキル、シアノ低級アルキル、フェニル及びヘテロアリール［このフェニル又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）及び低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている］より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ９は、水素、低級アルキル又はフルオロ低級アルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｎは、０、１、２又は３であるが、
但し、式（Ｉ）の化合物は２−メチル−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−３−チオフェンカルボン酸メチルエステルではない］
で示される化合物ならびにその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容されるエステル。
【請求項２】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル又はフルオロ低級アルコキシであるか、又はＲ４及びＲ５が、一緒に結合して、それらが結合している炭素原子と共にシクロアルキルを形成し、且つ−Ｒ４−Ｒ５−が−（ＣＨ２）２−６−であるか、又は、Ｒ６及びＲ７が、一緒に結合して、それらが結合している炭素原子と共にシクロアルキルを形成し、且つ−Ｒ６−Ｒ７−が−（ＣＨ２）２−６−であり；そして、Ｒ８が、アリール又はヘテロアリールであって、このアリール又はヘテロアリールが、場合により、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）、Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−低級アルキル、フルオロ低級アルキル、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−低級アルキル、低級アルキル−ＳＯ２、低級アルキル−ＳＯ２Ｏ、低級アルキル−ＳＯ２−ＮＲ１０、Ｒ１０Ｒ１１ＮＳＯ２、シアノ、シクロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フルオロ低級アルコキシ低級アルキル、シアノ低級アルキル、フェニル及びヘテロアリール［このフェニル又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）及び低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている］より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている［式中、Ｒ１０及びＲ１１は、請求項１に定義のとおりである］、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＯ、−ＣＨ２−又はＮＲ９であり、Ｒ９が請求項１に定義のとおりである、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＯ又は−ＣＨ２−である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＯである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が水素である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が水素又は低級アルキルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が水素である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、互いに独立して、水素、ハロゲン又は低級アルキルである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、互いに独立して、水素又は低級アルキルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、互いに独立して、水素又はメチルである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ８が、アリール又はヘテロアリールであって、このアリール又はヘテロアリールが、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル、シアノ、ＮＯ２、シクロアルキル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル及びフェニル［このフェニルは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）及び低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている］より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されており、Ｒ１０が請求項１に定義のとおりである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ８が、アリール又はヘテロアリールであって、このアリール又はヘテロアリールが、場合により、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル及びフェニル［このフェニルは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）及び低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている］より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ８が、フェニル又はピリジニルであって、このフェニル又はピリジニルが、場合により、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル及びフェニル［このフェニルは、場合により、ハロゲン及び低級アルコキシより成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている］より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ８が、４’−フルオロビフェニル−４−イル、ビフェニル−４−イル、２’−メトキシビフェニル−４−イル、５−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−２−イル、２−クロロフェニル、フェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−シクロペンチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル又は５−（２−フルオロフェニル）−ピリジン−２−イルである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ８が、４−ピリミジン−２−イルフェニル、４−ピラジン−２−イルフェニル、４−ピリジン−２−イルフェニル、４−ピリジン−３−イルフェニル又はビフェニル−３−イルである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
ｍが１、２又は３である、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
ｍが１又は３である、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
ｎが０である、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ９が水素である、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１０及びＲ１１が水素である、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が水素又はメチルであり、Ｒ２及びＲ３が水素であり、ｍが１であり、Ｒ４及びＲ５が水素であり、ＸがＯ又は−ＣＨ２−であり、ｎが０である時、Ｒ８がビフェニル又はフェニルピリダジニルではない、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
４−［２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（２’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（２’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３’−アセチルアミノ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３’−アセチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−（５−フェニル−ペンタノイルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸、
４−｛２−［５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸、
４−｛２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ブチリルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−ブチリルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−ブチリルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−ブチリルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−（４−フェノキシ−ブチリルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸、
４−（２−メチル−４−フェノキシ−ブチリルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−｛２−［５−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−シクロペンチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−イソプロピル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−tert−ブチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−sec−ブチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、及び
４−｛２−［５−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸、
より成る群から選ばれる、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩及びエステル。
【請求項２５】
４−［２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸；
４−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸；
４−［２−（２’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸；
４−｛２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸；
４−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ブチリルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸；
４−（２−メチル−４−フェノキシ−ブチリルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸；
４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸；
４−［２−（４−シクロペンチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸；
４−［２−（４−tert−ブチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸；及び
４−｛２−［５−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸；
より成る群から選ばれる、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩及びエステル。
【請求項２６】
４−［２−（４−ピリミジン−２−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−ピラジン−２−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−ピリジン−２−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−ピリジン−３−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−ピリジン−４−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３−クロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−（２−ｍ−トリルオキシ−アセチルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３−エチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３−ニトロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３−エトキシ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３−エチニル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（ビフェニル−３−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３−クロロ−４−メチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３，５−ジブロモ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（２−tert−ブチル−ピリミジン−５−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−５−メチル−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−プロピオニルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピオニルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−tert−ブチル−フェノキシ）−プロピオニルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−フルオロ−２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−tert−ブチル−フェノキシ）−２−フルオロ−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−２−フルオロ−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、及び
４−［２，２−ジフルオロ−２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
より成る群から選ばれる、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩及びエステル。
【請求項２７】
４−［２−（４−ピリミジン−２−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−ピラジン−２−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−ピリジン−２−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−ピリジン−４−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（ビフェニル−３−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−tert−ブチル−フェノキシ）−２−フルオロ−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、及び
４−［２，２−ジフルオロ−２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
より成る群から選ばれる、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩及びエステル。
【請求項２８】
ａ）式（II）：
【化２】
で示される化合物を式（III）：
【化３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、ｍ及びｎは請求項１〜２７のいずれかに定義のとおりであり、Ｒ１２は、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、又は無水物を形成するカルボン酸部分である］
で示される化合物と反応させること、
又は、
ｂ）式（Ｉａ）：
【化４】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、ｍ及びｎは請求項１〜２７のいずれかに定義のとおりであり、Ｒ１は低級アルキルである］
で示される化合物の加水分解、
を含む、請求項１〜２７のいずれかに定義の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項２９】
請求項２８に記載の方法により製造される、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物又は２−メチル−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−３−チオフェンカルボン酸メチルエステル、ならびに薬学的に許容される担体及び／又はアジュバントを含む医薬組成物。
【請求項３１】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物又は２−メチル−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−３−チオフェンカルボン酸メチルエステル。
【請求項３２】
ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物又は２−メチル−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−３−チオフェンカルボン酸メチルエステル。
【請求項３３】
ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防、特に、脂質レベル上昇、コレステロールレベル上昇、アテローム性動脈硬化疾患、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、卒中、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、低下した又は改善可能な認知機能、敗血症、炎症性疾患、喘息、大腸炎、膵炎及び肝の胆汁鬱滞／線維症の治療及び／又は予防のための方法であって、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物又は２−メチル−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−３−チオフェンカルボン酸メチルエステルをヒト又は動物に投与することを含む方法。
【請求項３４】
ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物又は２−メチル−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−３−チオフェンカルボン酸メチルエステルの使用。
【請求項３５】
脂質レベル上昇、コレステロールレベル上昇、アテローム性動脈硬化疾患、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、卒中、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、低下した又は改善可能な認知機能、敗血症、炎症性疾患、喘息、大腸炎、膵炎及び肝の胆汁鬱滞／線維症の治療及び／又は予防のための、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物又は２−メチル−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−３−チオフェンカルボン酸メチルエステルの使用。
【請求項３６】
ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための医薬を製造するための、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物又は２−メチル−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−３−チオフェンカルボン酸メチルエステルの使用。
【請求項３７】
脂質レベル上昇、コレステロールレベル上昇、アテローム性動脈硬化疾患、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、卒中、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、低下した又は改善可能な認知機能、敗血症、炎症性疾患、喘息、大腸炎、膵炎及び肝の胆汁鬱滞／線維症の治療及び／又は予防のための医薬を製造するための、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物又は２−メチル−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−３−チオフェンカルボン酸メチルエステルの使用。
【請求項３８】
本明細書前記に定義の発明。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル又はフルオロ低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル又はフルオロ低級アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル又はフルオロ低級アルコキシであるか、又はＲ４及びＲ５は、一緒に結合して、それらが結合している炭素原子と共にシクロアルキルを形成し、且つ−Ｒ４−Ｒ５−は−（ＣＨ２）２−６−であるか、又は、Ｒ６及びＲ７は、一緒に結合して、それらが結合している炭素原子と共にシクロアルキルを形成し、且つ−Ｒ６−Ｒ７−は−（ＣＨ２）２−６−であるか；
又は；
Ｒ４及びＲ６は、一緒に結合して環を形成し、且つ−Ｒ４−Ｒ６−は−（ＣＨ２）２−６−であり；
Ｒ８は、アリール又はヘテロアリールであって、このアリール又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）、Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−低級アルキル、フルオロ低級アルキル、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−低級アルキル、低級アルキル−ＳＯ２、低級アルキル−ＳＯ２Ｏ、低級アルキル−ＳＯ２−ＮＲ１０、Ｒ１０Ｒ１１ＮＳＯ２、シアノ、ＮＯ２、シクロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フルオロ低級アルコキシ低級アルキル、シアノ低級アルキル、フェニル及びヘテロアリール［このフェニル又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）及び低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている］より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ９は、水素、低級アルキル又はフルオロ低級アルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｎは、０、１、２又は３であるが、
但し、式（Ｉ）の化合物は２−メチル−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−３−チオフェンカルボン酸メチルエステルではない］
で示される化合物ならびにその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容されるエステル。
【請求項２】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル又はフルオロ低級アルコキシであるか、又はＲ４及びＲ５が、一緒に結合して、それらが結合している炭素原子と共にシクロアルキルを形成し、且つ−Ｒ４−Ｒ５−が−（ＣＨ２）２−６−であるか、又は、Ｒ６及びＲ７が、一緒に結合して、それらが結合している炭素原子と共にシクロアルキルを形成し、且つ−Ｒ６−Ｒ７−が−（ＣＨ２）２−６−であり；そして、Ｒ８が、アリール又はヘテロアリールであって、このアリール又はヘテロアリールが、場合により、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）、Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−低級アルキル、フルオロ低級アルキル、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−低級アルキル、低級アルキル−ＳＯ２、低級アルキル−ＳＯ２Ｏ、低級アルキル−ＳＯ２−ＮＲ１０、Ｒ１０Ｒ１１ＮＳＯ２、シアノ、シクロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フルオロ低級アルコキシ低級アルキル、シアノ低級アルキル、フェニル及びヘテロアリール［このフェニル又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）及び低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている］より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている［式中、Ｒ１０及びＲ１１は、請求項１に定義のとおりである］、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＯ、−ＣＨ２−又はＮＲ９であり、Ｒ９が請求項１に定義のとおりである、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＯ又は−ＣＨ２−である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＯである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が水素である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が水素又は低級アルキルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が水素である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、互いに独立して、水素、ハロゲン又は低級アルキルである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、互いに独立して、水素又は低級アルキルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、互いに独立して、水素又はメチルである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ８が、アリール又はヘテロアリールであって、このアリール又はヘテロアリールが、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル、シアノ、ＮＯ２、シクロアルキル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル及びフェニル［このフェニルは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）及び低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている］より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されており、Ｒ１０が請求項１に定義のとおりである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ８が、アリール又はヘテロアリールであって、このアリール又はヘテロアリールが、場合により、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル及びフェニル［このフェニルは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）及び低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている］より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ８が、フェニル又はピリジニルであって、このフェニル又はピリジニルが、場合により、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル及びフェニル［このフェニルは、場合により、ハロゲン及び低級アルコキシより成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている］より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ８が、４’−フルオロビフェニル−４−イル、ビフェニル−４−イル、２’−メトキシビフェニル−４−イル、５−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−２−イル、２−クロロフェニル、フェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−シクロペンチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル又は５−（２−フルオロフェニル）−ピリジン−２−イルである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ８が、４−ピリミジン−２−イルフェニル、４−ピラジン−２−イルフェニル、４−ピリジン−２−イルフェニル、４−ピリジン−３−イルフェニル又はビフェニル−３−イルである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
ｍが１、２又は３である、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
ｍが１又は３である、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
ｎが０である、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ９が水素である、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１０及びＲ１１が水素である、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が水素又はメチルであり、Ｒ２及びＲ３が水素であり、ｍが１であり、Ｒ４及びＲ５が水素であり、ＸがＯ又は−ＣＨ２−であり、ｎが０である時、Ｒ８がビフェニル又はフェニルピリダジニルではない、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
４−［２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（２’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（２’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３’−アセチルアミノ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３’−アセチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−（５−フェニル−ペンタノイルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸、
４−｛２−［５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸、
４−｛２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ブチリルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−ブチリルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−ブチリルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−ブチリルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−（４−フェノキシ−ブチリルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸、
４−（２−メチル−４−フェノキシ−ブチリルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−｛２−［５−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−シクロペンチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−イソプロピル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−tert−ブチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−sec−ブチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、及び
４−｛２−［５−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸、
より成る群から選ばれる、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩及びエステル。
【請求項２５】
４−［２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸；
４−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸；
４−［２−（２’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸；
４−｛２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸；
４−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ブチリルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸；
４−（２−メチル−４−フェノキシ−ブチリルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸；
４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸；
４−［２−（４−シクロペンチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸；
４−［２−（４−tert−ブチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸；及び
４−｛２−［５−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−チオフェン−３−カルボン酸；
より成る群から選ばれる、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩及びエステル。
【請求項２６】
４−［２−（４−ピリミジン−２−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−ピラジン−２−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−ピリジン−２−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−ピリジン−３−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−ピリジン−４−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３−クロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−（２−ｍ−トリルオキシ−アセチルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３−エチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３−ニトロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３−エトキシ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３−エチニル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（ビフェニル−３−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３−クロロ−４−メチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３，５−ジブロモ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（２−tert−ブチル−ピリミジン−５−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−５−メチル−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−プロピオニルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピオニルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−tert−ブチル−フェノキシ）−プロピオニルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−フルオロ−２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−tert−ブチル−フェノキシ）−２−フルオロ−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−２−フルオロ−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、及び
４−［２，２−ジフルオロ−２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
より成る群から選ばれる、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩及びエステル。
【請求項２７】
４−［２−（４−ピリミジン−２−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−ピラジン−２−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−ピリジン−２−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−ピリジン−４−イル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（ビフェニル−３−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、
４−［２−（４−tert−ブチル−フェノキシ）−２−フルオロ−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸、及び
４−［２，２−ジフルオロ−２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
より成る群から選ばれる、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩及びエステル。
【請求項２８】
ａ）式（II）：
【化２】
で示される化合物を式（III）：
【化３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、ｍ及びｎは請求項１〜２７のいずれかに定義のとおりであり、Ｒ１２は、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、又は無水物を形成するカルボン酸部分である］
で示される化合物と反応させること、
又は、
ｂ）式（Ｉａ）：
【化４】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、ｍ及びｎは請求項１〜２７のいずれかに定義のとおりであり、Ｒ１は低級アルキルである］
で示される化合物の加水分解、
を含む、請求項１〜２７のいずれかに定義の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項２９】
請求項２８に記載の方法により製造される、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物又は２−メチル−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−３−チオフェンカルボン酸メチルエステル、ならびに薬学的に許容される担体及び／又はアジュバントを含む医薬組成物。
【請求項３１】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物又は２−メチル−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−３−チオフェンカルボン酸メチルエステル。
【請求項３２】
ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物又は２−メチル−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−３−チオフェンカルボン酸メチルエステル。
【請求項３３】
ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防、特に、脂質レベル上昇、コレステロールレベル上昇、アテローム性動脈硬化疾患、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、卒中、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、低下した又は改善可能な認知機能、敗血症、炎症性疾患、喘息、大腸炎、膵炎及び肝の胆汁鬱滞／線維症の治療及び／又は予防のための方法であって、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物又は２−メチル−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−３−チオフェンカルボン酸メチルエステルをヒト又は動物に投与することを含む方法。
【請求項３４】
ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物又は２−メチル−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−３−チオフェンカルボン酸メチルエステルの使用。
【請求項３５】
脂質レベル上昇、コレステロールレベル上昇、アテローム性動脈硬化疾患、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、卒中、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、低下した又は改善可能な認知機能、敗血症、炎症性疾患、喘息、大腸炎、膵炎及び肝の胆汁鬱滞／線維症の治療及び／又は予防のための、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物又は２−メチル−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−３−チオフェンカルボン酸メチルエステルの使用。
【請求項３６】
ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための医薬を製造するための、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物又は２−メチル−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−３−チオフェンカルボン酸メチルエステルの使用。
【請求項３７】
脂質レベル上昇、コレステロールレベル上昇、アテローム性動脈硬化疾患、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、卒中、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、低下した又は改善可能な認知機能、敗血症、炎症性疾患、喘息、大腸炎、膵炎及び肝の胆汁鬱滞／線維症の治療及び／又は予防のための医薬を製造するための、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物又は２−メチル−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−３−チオフェンカルボン酸メチルエステルの使用。
【請求項３８】
本明細書前記に定義の発明。
【公表番号】特表２００９−５１００１６（Ｐ２００９−５１００１６Ａ）
【公表日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３２７４２（Ｐ２００８−５３２７４２）
【出願日】平成１８年９月２２日（２００６．９．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６６６１４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３９４８２
【国際公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年９月２２日（２００６．９．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６６６１４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３９４８２
【国際公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]