膨潤可能なコーティングを有する薬学的組成物
本発明は、含まれる薬学的活性剤成分を酸性胃液による分解から保護するコーティングを有する固形薬学的剤形に関する。特に、この剤形は、液体と接触すると同時に膨潤する物質を含むコーティングを有する。本発明により、薬学的活性剤および崩壊剤を含むコア、このコアを囲む膨潤可能なコーティング、およびこの膨潤可能なコーティングを囲む腸溶性コーティングを有する酸存在下では不安定な薬学的活性剤を含む薬学的剤形が提供される。本発明の好ましい態様は、この剤形が胃の中にある間は薬学的活性剤が実質的に保持されるが、この剤形が、ｐＨが少なくとも約５である環境に入ると、薬学的活性剤が速やかに放出される剤形である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願では、いくつかの特許および他の文書を説明する。これらの文書の内容は参照によって本明細書に引用される。
【０００２】
本発明は、含まれる薬学的活性剤成分を酸性胃液による分解から保護するコーティングを有する固形薬学的剤形に関する。特に、この剤形は、液体と接触すると同時に膨潤する物質を含むコーティングを有する。
【背景技術】
【０００３】
（本発明の背景）
多くの薬学的活性剤成分は酸性環境において化学的に安定ではない。このため、胃液との接触から物質を保護するためのいくつかの手段なしでは、効果的な経口投与が困難である。しかしながら、このような手段を利用すると、形から物質が放出されるまで体内吸収が始まらないため、身体への物質の有効性を遅延させ、望ましくない影響を一般に及ぼす。
【０００４】
酸性胃内容物により影響を受ける薬学的剤形を保護するためのいくつかのアプローチが発明され、その剤形が十二指腸、空腸、あるいは回腸などのよりアルカリ性の環境に入った後にのみ活性成分を利用できるようになった。これには、活性薬剤を含む剤形または粒子を、酸の攻撃には強いが、よりアルカリ性の環境中では溶解または浸透性となる材料でコーティングする工程が一般に含まれる。
【０００５】
Ｌｏｖｇｒｅｎらは特許文献１で、酸攻撃に強いが、中性またはアルカリ性媒体中で速やかに溶解するオメプラゾールの安定な医薬品製剤について述べている。オメプラゾールの粒子は水溶性のアルカリ反応性物質と混合されている。この粒子は最終コーティング材料の中に存在する薬剤と酸性基の接触を予防するために、ｐＨ緩衝ゾーンとして作用する「分離層」が塗布されている。最終的に２層構成の組成物が酸と反応しない腸溶ポリマーコーティングで塗布される。
【０００６】
Ｓａｅｋｉらの特許文献２は胃酸との接触から保護され、酸に不安定である薬剤の組成物に関する。この薬剤を含むコアははじめに水溶性の低い材料の微粒子でコートされ、続いてエチルセルロースなど腸内で塗膜形成する成分が塗布される。
【０００７】
Ｍａｚｅｒらは特許文献３で、β−ラクタム抗生物質などの酸感受性薬剤のための徐放システムを開示している。薬剤を含むコアを形成し、プロラミンでコアを塗布し、メタクリル酸コポリマーなどの腸溶物質の最後に外面コーティングを施すことにより、シロップ剤あるいはその他の製剤への封入に適するコートされた薬剤粒子が調製される。任意に、腸溶性コーティング層の上にプロラミンの追加コーティングを施すことができる。コートされた粒子が高ｐＨ環境に入った後に薬剤の放出が開始され、長時間持続する。
【０００８】
Ｏｓｈｌａｃｋらの特許文献４では、薬剤を含むコアを有する徐放製剤、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの親水性細孔成形加工物質を任意に含むエチルセルロースの徐放疎水性コーティングを開示している。任意に、このコアは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの物質の中間「障壁」コーティングを有することができるが、最終生産物の溶出速度に影響しないことが好ましい。
【０００９】
Ｍｅｙｅｒらの特許文献５では、薬剤物質の不快味をマスクするが、その薬剤は胃の酸性液体と接触すると同時に直ちに生物学的利用が可能である経口製剤について示している。この製剤は、薬剤を含むコア粒子にプロラミンおよび非重合性可塑剤の混合物を塗布することにより調製される。
【００１０】
Ｆｒｉｅｎｄらの特許文献６では、薬剤は上方胃腸管には放出されないが、結腸の疾患を直接治療するために下方胃腸管の中で放出される剤形の製剤を開示している。この剤形は薬剤および大量の植物由来の親水コロイドを含むコア錠剤を有し、任意に腸溶性物質のフィルムで塗布されている。
【００１１】
Ｌｅｒｎｅｒらは、特許文献７において、胃腸管の特定部位に薬剤を送達する組成物を開示しており、薬剤を含むコアは、水不溶性の親水性物質の粒子が埋設された水不溶性の材料で塗布されている。この塗布されたコアには、任意に腸溶性ポリマーをさらに塗布することができる。
【００１２】
Ｈｓｉａｏらの特許文献８では、酸感受性薬剤のための経口製剤を開示しており、製剤原料が燐酸三ナトリウムなどのアルカリ性材料と混合され、錠剤などのコア上に塗布され、続いて腸溶性コーティングが製剤原料層に塗布される。
【００１３】
ゼイン由来のフィルム、シート、および物品の製造方法が、Ｐａｄｕａらの特許文献９に開示されている。
【特許文献１】米国特許第４，７８６，５０５号明細書
【特許文献２】米国特許第５，０３５，８９９号明細書
【特許文献３】米国特許第５，１６０，７４２号明細書
【特許文献４】米国特許第５，４７２，７１２号明細書
【特許文献５】米国特許第５，６０９，９０９号明細書
【特許文献６】米国特許第５，８１１，３８８号明細書
【特許文献７】米国特許第５，８４０，３３２号明細書
【特許文献８】米国特許第６，３４６，２６９号明細書
【特許文献９】米国特許第６，６３５，２０６号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
製剤原料が胃中の酸とは接触しないが、剤形がよりアルカリ性の環境に入ると迅速に放出される薬剤を含む剤形が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
（発明の概要）
一実施態様において、本発明は薬学的剤形を含み、薬剤活性および崩壊剤を有する固体コアと、コアを囲む膨潤可能なコーティングと、膨潤可能なコーティングを包囲腸溶性コーティングとを有する。この剤形はコートされたペレットあるいはミニ錠剤を含むコートされた錠剤またはカプセルを含む別の実施態様を有してもよい。
【００１６】
本発明の好ましい態様は、この剤形が胃の中にある間は薬学的活性剤が実質的に保持されるが、この剤形がｐＨが少なくとも約５である環境に入ると、薬学的活性剤が速やかに放出される剤形である。
【００１７】
酸感受性の薬学的活性剤および崩壊剤を有する固体コアと、コアを囲む親水コロイド形成成分を有する膨潤可能なコーティングと、膨潤可能なコーティングを囲む腸溶性コーティングとを有する薬学的剤形が本発明にさらに含まれる。
【００１８】
本発明は、ベンズイミダゾールと崩壊剤とを有する固体コアと、コアを囲むゼイン、クロスポビドン、およびヒドロキシプロピルセルロースから選択された１つ以上の親水コロイド形成剤を有する膨潤可能なコーティングと、膨潤可能なコーティングを囲むメタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマーを有する腸溶性コーティングとを有する薬学的剤形をさらに含む。
【００１９】
本発明の別の態様は、従前の態様および実施態様のうちの任意に従う経口投与薬学的剤形を有する医学的条件を治療する方法であって、胃を移行する間はこの剤形が実質的に無損傷である工程と、ｐＨ値が約５以上を有する消化器系環境内で腸溶性コーティングが除去される工程と、腸溶性コーティングが除去されている剤形領域を液体が浸透し、膨潤可能なコーティング内で親水コロイド形成を生じる工程と、コアを水和するために液体が親水コロイドを通過する工程と、水和コアが断片化され、この剤形から薬学的活性剤を放出する工程とを有する。
【００２０】
本発明は、薬学的活性剤および崩壊剤を含む組成物を混合する工程と、固体コアを形成する工程と、親水コロイド形成成分を含む膨潤可能なコーティングでコアを塗布する工程と、耐酸性の腸溶性物質を含む外装コーティング塗布する工程とを有する薬剤の剤形を調製する方法をさらに含む。
【００２１】
膨潤可能なコーティングにおいて好ましい膨潤剤としては、プロラミン、ビニルピロリドンポリマー、セルロース誘導体、デンプン、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸塩、ペクチン、寒天およびゴムなどがある。ゼイン、クロスポビドン、またはヒドロキシプロピルセルロースは、膨潤可能なコーティングとしての使用にさらに好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
（本発明の詳細な説明）
本発明は、薬学的活性剤成分およびコアの周囲を囲む膨潤可能なコーティングを有するコアを含む薬学的剤形を提供する。このコアは、医薬品組成物全体の少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８２．５％、好ましくは少なくとも８５％、好ましくは少なくとも８７％、好ましくは少なくとも８８％、好ましくは少なくとも８９％を有する。このコアは、医薬品組成物全体の少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、あるいは少なくとも９３％を有してもよい。
【００２３】
本明細書では、用語「薬学的活性剤成分」、「薬学的活性剤」、および「活性」は、対象への投与により治療効果を提供する薬学的剤形成分を指すために区別なく使用される。本発明は、それらの光学活性な異性体を含むベンゾイミダゾール誘導体などの低ｐＨ環境において不安定となる酸感受性の薬学的活性剤に特に適用可能である。有効なベンズイミダゾール化合物の特定の事例としては、ラベプラゾール、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、およびパントプラゾールなどがある。本発明が有用と予想されるその他の薬剤としては、以下に限定されるものではないが、腸溶性コーティング成分と反応する薬学的活性剤成分がある。例えば、フルオキセチンとデュロキセチンなどの腸溶性コーティングと不溶性の複合体を形成する薬剤、およびジクロフェナクナトリウムおよびピロキシカムなどのコーティングの酸不溶性を減少させるために酸性基と反応することができる高アルカリ性薬剤などがある。
【００２４】
本明細書で考察されているように「膨潤可能なコーティング」は、液体と接触すると体積を増加させるコーティングである。この膨潤は通常水の吸収により生じる。コアの重量に対して、０．１〜１０％、０．５〜８％、０．７〜７％、１〜５％、１．３〜３％、１．５〜２％、約２％、あるいは約１．５％の膨潤可能なコーティングが添加される。別の実施形態では、コアの重量に対して０．１〜５％、０．１〜４％、０．１〜３％、０．１〜２％、あるいは０．１〜１％の膨潤可能なコーティングが添加される。
【００２５】
一般に、膨潤可能なコーティングは、ぬれると親水コロイドになり、水中では微粒子のゼラチン状懸濁液である。好ましくは、親水コロイドはグリアダン、ホルデイン、あるいはより好ましくはゼインなどのプロラミンから形成される。ゼインは顆粒、麦わら色から淡黄色の非晶質の粉末、または微細なフレークとしてトウモロコシから抽出され、多様な市販の抽出物は、２５，０００〜３５，０００の範囲の分子量を有する。ゼインは水に不溶であり、アルコールに不溶であるが、水性アルコール溶液には可溶である。化学的にゼインは、グルタミンがかなり豊富であり、リジンおよびトリプトファンに乏しい。ゼインは約２０〜２２％のグルタミン酸およびグルタミン、１７〜２０％のロイシン、５〜９％のプロリン、８〜１０％のアラニン、４〜７％のフェニルアラニン、３〜７％のイソロイシン、４〜６％のセリン、４〜５％のアスパラギニン、および３〜５％のチロシンを含む。ゼイン中のその他のアミノ酸は、それぞれすべて３％未満である。合衆国食品医薬品局によって１９８５年３月以来、ゼインは食物および医薬品への使用において一般に安全である（ＧＲＡＳ）と認定されている。ゼインは、Ｆｒｅｅｍａｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ ＬＬＣ，Ｔｕｃｋａｈｏｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ＵＳＡなどのいくつかの供給元より市販されており、この企業により販売されている市販のゼイン製のうち、ゼインＦ４０００、ゼイン４４００、ゼインＦ６０００、ゼインＧ−１０、アクアゼイン、およびアクアゼインナチュラルと呼ばれるものがある。
【００２６】
現在本発明に好ましいゼインは、（キサントフィル由来の）着色レベルを低減させるために再抽出されたゼインＦ６０００である。ゼインＦ６０００はおよそ３５，０００分子量、および０．１２５〜０．２１ｇ／ｍｌのバルク密度を有するごく淡黄色の顆粒状粉末である。これは、乾燥量基準で計算すると９０〜９６％のゼインタンパク質が含まれる。
【００２７】
親水コロイドはヒドロキシプロピルメチルセルロースから形成することもできる。様々なヒドロキシプロピルメチルセルロース生成物２重量パーセント水溶液の粘度は、約４，０００ｍＰａ・ｓ〜約１００，０００ｍＰａ・ｓまでの範囲にある。一実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、約１５，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、米国薬局方Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ Ｔｙｐｅ ２２０８別名ヒプロメロース２２０８であり、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１５Ｍとして市販されている。別の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、約４，０００ ｍＰａ・ｓの粘度を有する米国薬局方Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ２９１０別名ハイパーメロースｈｙｐｅｒｍｅｌｌｏｓｅであり、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ４Ｍとして市販されているＭＥＴＨＯＣＥＬは、ダウ・ケミカル社、ミッドランド、Ｍｉｃｈｉｇａｎ Ｕ．Ｓ．Ａ．の商標である。
【００２８】
親水コロイドを形成するための他の有用な物質としては、以下に制限されるものではないが、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、あるいはメチルセルロースなどのセルロース誘導体、海藻抽出物、植物抽出物、植物浸出物、植物種子抽出物、および微生物発酵生成物などゴム類、あらかじめゼラチン化され、改質されたデンプンを含むデンプン、およびカルボポルを含むカルボキシビニルポリマーなどの合成物などがある。さらなる特定の例としては、アルギン酸塩、ペクチン、低メトキシペクチン、寒天、カラゲナン、プラス、アラビアアカシア、トラガカントゴム、カラヤ、ガッチ、イナゴマメ（イナゴマメ）、グアー、デキストラン、キサンタン、カラゲナン、タラ、カーヤ・グランドフォリア、ゲラン、コンニャク・マンナン、ガラクトマンナン、フノラン、アセタン、ウェラン、ラムサン、フルセレラン、サクシノグリカン、シエログリカン、シゾフィラン、カードラン、プルラン、カラヤ、およびタマリンドゴムなどがある。
【００２９】
薬学的活性剤に加えて、このコアは、水性環境中で、結合している任意の材料の物理的な断片化を補助する崩壊剤をさらに有する。崩壊剤は、断片化された材料中では溶解または化学変化を促進しない。有用な崩壊剤の事例は以下の通りである。すなわち、ジャガイモまたはタピオカ澱粉などのデンプン、改質されたデンプン（デンプングリコール酸ナトリウムなど）、および部分的にあらかじめゼラチン化されたデンプン（デンプン１５００など）、改質されたポリビニルピロリドン（架橋を促進する条件下で重合されたクロスポビドンなど）を含むポリビニルピロリドン、微結晶性セルロース、改質されたセルロース（低置換ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびカルシウムカルボキシメチルセルロースなど）などのセルロース、ホルムアルデヒド−カゼイン化合物（Ｅｓｍａ−Ｓｐｒｅｎｇ．ＲＴＭなど）、ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ ＩＲＰ８８の商標を使用するＲｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ Ｕ．Ｓ．Ａ．により市販されているポラクリリンカリウムなどの樹脂、脱脂大豆抽出物、アルギン酸、寒天、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、および炭酸ナトリウムである。Ｒａｕｌｔらの米国特許第６，６９６，０８５号明細書は、アクリルポリマーが錠剤崩壊剤として有用であることを示した。
【００３０】
先のものに加えて、当業者において公知であるように、また以下のようにさらに開示されるように、コアは結合剤、潤滑剤、抗酸化剤などの任意の所望の成分を含むことができる。
【００３１】
薬学的剤形は、膨潤可能なコーティングを囲む腸溶性コーティングをさらに有する。「腸溶性コーティング」は、胃の酸性ｐＨ条件では実質的に不溶性であるが、腸のより高いｐＨ条件では実質的に可溶または水浸透性であるコーティングである。本発明では、腸溶性コーティングは胃の酸性環境との接触から膨潤可能なコーティングを保護するが、ｐｈが胃よりも高い腸の液体と膨潤可能なコーティングとの接触とができるようになっている。腸溶性コーティングは腸の特定のセクションをターゲットとした放出を提供するために選定することができる。例えば、腸溶性コーティングは、十二指腸（ｐＨ値＞５．５）、空腸（ｐＨ値６〜７）、あるいは回腸（ｐＨ値７．５まで）までの送達を提供することができる。中間の送達点は、異なるコーティング材料を併用するか、あるいはコーティングの厚さを変更することにより達成することができる。腸溶性コーティング材料としては、酢酸フタル酸セルロースおよびフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースベースのコーティング、メタクリル酸塩ベースのコーティング、ポリ酢酸ビニル、フタル酸塩ベースのコーティング、およびシェラックベースのコーティングなどがある。
【００３２】
本発明では、メタクリル酸塩ベースのコーティングが好ましく、また商標Ｒｏｈｍ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．、ダルムシュタット、ドイツより商標ＥＵＤＲＡＧＩＴで種々の有用な製品が市販されている。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５は特に好ましい。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００−５５は粉末であり、再構成することができる噴霧乾燥させたＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ−５５である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ−５５は、ｐＨ５．５以上で可溶性を示すｐＨ依存性ポリマーの水性分散物で、十二指腸内をターゲットとする送達に用いられる、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００−５５は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ−５５のｐＨ値依存性を保持し、ｐＨ値５．５以上で可溶性を示し、十二指腸への送達を提供する。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００−５５およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ−５５はメタクリル酸とアクリル酸エチルの１：１比率のコポリマーである。これらは（Ｃ５Ｈ２Ｏ２−Ｃ４Ｈ６Ｏ２）ｘの分子式を有し、ケミカルアブストラクト登録番号２５２１２−８８−８に登録されている。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５は、メタクリル酸コポリマータイプＣの米国薬局方規格にさらに適合する。
【００３３】
一実施形態において、腸溶性コーティングは総組成物の１〜４０％、３〜３５％、５〜３０％、６〜２０％、あるいは７〜１０％、あるいは８％を有する。別の実施形態において、腸溶性コーティングは、総組成物の多くとも２０％、多くとも１７．５％、多くとも１５％、多くとも１２．５％、多くとも１０％、多くとも９％、多くとも８％、多くとも７％、多くとも６％、多くとも５％、あるいは多くとも４％を有する。
【００３４】
任意に、薬学的活性剤の放出を調節する賦形剤が膨潤可能なコーティングに添加される。コアへの水のアクセスを促進または妨害することにより調節をすることができる。有用な賦形剤としては、乳酸、乳酸アセトアミド、グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、トリアセチン、ソルビトール、クエン酸トリエチル、ポリビニルピロリドン、トリエチレングリコール、リン酸トリクレジル、酒石酸ジブチル、エチレングリコールモノオレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリドなどの可塑剤、およびその他のオイルおよびワックス類、ならびにポリエチレングリコール３００、４００、６００、１４５０、３３５０、および８０００などがある。活性体の放出の割合を調節するさらなる賦形剤としては、ラウリル硫酸ナトリウムおよびドキュセートナトリウムなどの水可溶性界面活性剤、およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００−５５などの腸溶性コーティング材料などがあり、これらは膨潤可能なコーティングへ混合される。
【００３５】
作用の任意の単一の理論に限定されないが、膨潤可能なコーティングに組み込まれた腸溶性コーティング材料は、腸の液体と接触すると同時に溶解し、膨潤可能なコーティング内でコア内に腸液体の導入を促進するチャネルが形成されると考えられている。一実施形態において、腸溶性コーティング材料は、膨潤可能なコーティングの約０．１〜３０％、０．５〜２０％、１〜１７．５％、好ましくは５〜１５％、さらに好ましくは５〜１０％で構成される。別の実施形態において、腸溶性コーティング材料は、膨潤可能なコーティングの１０〜５０％、１５〜４０％、好ましくは２０〜３０％を含む。
【００３６】
やはり任意の理論には限定されないが、水溶性界面活性剤は、腸液体と接触すると膨潤可能なコーティングの急速な湿潤を引き起し、これによりコアへの液体の導入を補助すると仮定されている。水溶性界面活性剤が存在する場合、これは、膨潤可能なコーティング重量の約０．００１〜３０％、０．００５〜２０％、０．０１〜１０％、０．０３〜８％、０．０５〜６％、０．０７〜４％、０．０９〜２％、あるいは０．１〜１％を構成する。好ましい範囲は０．０１〜１０％である。
【００３７】
例えば、膨潤可能なコーティング中にゼインが存在する場合、膨潤の度合いによりその透過性がコントロールされ、最大の浸透が最大の膨潤容積で達成される。水和ゼインフィルムを介した拡散に関する追加情報については、Ｙ．Ｋ．Ｏｈ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｗｅｌｌｉｎｇ ａｎｄ Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ Ｚｅｉｎ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ，”ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．５７，ｐａｇｅｓ ２０８−２１７（２００３）参照。
【００３８】
ゼインへの可塑剤の添加は、その水への透過性に影響する。ゼインのグリセロール、ｔｒｉｅｔｈｙｅｌｅｎｅグリコール、およびレブリン酸などの吸湿性可塑剤との組み合わせは、可塑化されていないゼイン中よりも多くの水分吸収を生じる。しかしながら、酒石酸ジブチルおよびオレイン酸などの疎水性可塑剤をゼインに導入すると、可塑化されていないゼインよりも水分吸収が少なくなる。水浸透度が大きいほど、引張強度が弱くなりコーティングは単に薬学的活性剤の十分な放出を提供する道を開く。可塑化されたゼインキャストフィルムの水分吸収特性の考察は、Ｊ．Ｗ．Ｌａｗｔｏｎ，“Ｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｒｓ ｆｏｒ Ｚｅｉｎ： Ｔｈｅｉｒ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ Ｔｅｎｓｉｌｅ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｗａｔｅｒ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ Ｚｅｉｎ Ｆｉｌｍｓ，” Ｃｅｒｅａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．８１，ｐａｇｅｓ １−５ （２００４）を参照。
【００３９】
可塑剤などの賦形剤による薬学的活性剤の放出プロファイルの調節は、ゼインに限定されない。一般に可塑剤の量および種類を変更するとコーティングの引張強度に影響を及ぼす。ゼインに関して考察される場合と同様に、吸湿性対疎水性賦形剤の使用も放出プロファイルに影響する。
【００４０】
本発明のコアを形成するために、薬学的活性剤は水、生理食塩水、クエン酸ナトリウム、あるいはリン酸二カルシウム、および／または以下に示す任意のもの、すなわちデンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、あるいはケイ酸などの充填剤あるいは希釈剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、コポリビドナム（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｗａｙｎｅ，ニュージャーシー 米国により市販されるＮ−ビニル−２−ピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマーＰＬＡＳＤＯＮＥ（登録商標）Ｓ−６３０など）、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ４０７などのエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマーなどの結合剤、ショ糖、あるいはアカシア、グリセロールなどの湿潤剤、デンプン、ポリビニルピロリドン、セルロース、ホルムアルデヒドカゼイン化合物、脱脂大豆抽出物、アルギン酸、寒天、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、あるいは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、あるいは固形ポリエチレングリコールなどの潤滑剤、パラフィンなどの溶液遅延剤、第四アンモニウム化合物などの吸収促進剤、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、ラウリル硫酸ナトリウムまたはドキュセートナトリウムなどの界面活性剤、カオリンまたはベントナイト粘土などの吸収剤、および安定化剤などの１つ以上の薬剤的に許容可能な担体と混合される。薬学的活性剤をアルカリ金属炭酸塩およびアルカリ土類金属酸化物などの緩衝剤と混合してもよい。このリストはすべてを網羅したものではなく、当業者において公知のその他の多くの機能成分が本発明に有用であろう。
【００４１】
本発明のコアは、錠剤、ミニ錠剤、顆粒、微粒子、あるいはペレットの形態でもよい。錠剤およびミニ錠剤は、当業者に公知の直接圧縮あるいは他のプロセスによって製造することができる。乾式造粒法、湿式造粒法、溶融造粒法、あるいは当業者に知られた他のプロセスを顆粒を形成するために使用してもよい。微粒子およびペレットは、押出成形または球状成形（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）などの当業者に公知の任意の方法によって製造してもよい。ペレットは溶融球状化により、あるいはノンパレルシードの塗布によりさらに製造してもよい。風乾などの従来の乾燥手法、あるいは加熱および／または減圧条件下での乾燥により湿潤コアを乾燥させる。
【００４２】
発明のコアは膨潤可能なコーティングで塗布され、続いて外側に腸溶性コーティングが塗布が行われる。一般に、コーティングはパンコーティング（穿孔処理された閉鎖系パンコーティングを含む）、コアセルベーション、あるいは流動床コーティングなどの当業者において公知の任意の技術により塗布される。流動床はロータインサートおよび／またはビュルスターカラムインサートを含んでもよい。このコーティングは、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルフタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース；カラゲナンなどのセルロースベース、メタクリル酸、メタクリレート、アクリレート、メタクリレート、エタクリレート、メチルメタクリレート、あるいはその共重合体などのメタクリレートまたはメタクリル酸ベース、またはポリ酢酸フタル酸ビニルベースなどのポリマーベースにより一般に分類することができる。このポリマーは水などの溶媒、およびポリエチレングリコール、乳酸、乳酸、アセトアミド、グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、トリアセチン、ソルビトール、クエン酸トリエチル、ポリビニルピロリドン、トリエチレングリコール、リン酸トリクレジル、酒石酸ジブチル、エチレングリコールモノオレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、あるいはセバシン酸ジブチルなどの可塑剤と一般に併用される。任意に以下のような成分を添加してもよい。すなわち、粘着防止剤、消泡剤、充填剤、界面活性剤、着色剤、香料、およびこれらの任意の組み合わせ。
【００４３】
腸溶性コーティングの塗布の後、この医薬品組成物は、インク、オフセットグラビア印刷およびなどの当業者において公知の手法を用いて、その組成物上に印刷された確認情報を有する場合がある。オフセットグラビア印刷に使用してもよい薬剤的に許容可能なインクとしては、Ｍａｒｋｅｍ（登録商標）２２００、２２０２、２２１２、および２２２２、Ｍａｒｋｅｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｅｎｅ，Ｎｅｗ Ｈａｍｐｓｈｉｒｅ ＵＳＡなどがある。これらのインクは一般にシェラックベースであり、かつ色素を含んでいる。乾燥速度を増加または減少させるために、あるいは粘度を変更するために、シンナーをこれらのインクの任意に添加してもよい。塗布後、これらのインクは通常風乾される。その他の薬剤的に許容可能なインクとしては、色素、二酸化チタン、および溶媒を含み、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ ＵＳＡより販売されているＯｐａｃｏｄｅ（登録商標）およびＯｐａｃｏｄｅ（登録商標）ＷＢとして販売されている製品などがある。その他の多くの印刷インクが当業者に知られており、これらのうちのいずれも本発明の剤形に有用と予想される。
【００４４】
任意に、腸溶性剤形はフィルムをさらに塗布することができる。このフィルムには製剤の確認を促進するためおよび外観向上のために着色されることが多く、例えば、フィルムコーティングが施された後、任意の所望の情報の印刷が行われる。ＯＰＡＤＲＹおよびＯＰＡＧＬＯＳの商標でＣｏｌｏｒｃｏｎ，Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ ＵＳＡにより販売されている多くの適切なフィルムコーティング製品が市販されている。Ｃｏｌｏｒｃｏｎ供給のこれらの製品は、ポリマー、可塑剤、および色素を含むドライ粉末であり、水あるいはアルコールなどの溶媒と混合され、錠剤あるいはその他の固形剤形上に噴霧される。このフィルムコーティング手法、およびその他のフィルムコーティング製品は当業者において公知である。
【００４５】
コーティング錠剤、ペレット、顆粒、あるいは微粒子を投与の容易なカプセル中に充填してもよい。充填は、あらかじめ成形されたカプセルへの充填などの当業者において公知の任意の方法により達成される。このようなカプセルは、当業者に既知のゼラチンあるいはその他の材料で構成される。
【００４６】
任意の理論に限定されないが、腸溶性コーティングが腸内で溶解後、膨潤可能なコーティングが腸液体を吸収し、外側に拡大すると考えられる。したがって、はじめは膨潤可能なコーティングは膨張した気球のように拡大するが、破裂しない。コーティングが膨潤するとともに、水へのその透過性が増大する。膨潤可能なコーティングはマイクロチャネルを含み、水が拡散により浸入し、コアに達すると仮定される。水はコアを断片化させる。これらのフラグメントのいくつかは膨潤可能なコーティングをパンクさせ、より多量の水の浸入が起こる。追加の水は、膨潤可能なコーティングをパンクさせ、さらに多くの断片を生じると考えられる。このサイクルが薬学的活性剤が完全に放出されるまで、あるいはコーティングが破裂する吸水により膨潤可能なコーティングが十分弱まるまで連続すると考えられている。
【００４７】
やはり任意の理論に限定されないが、腸溶性コーティングの存在以外のいくつかの要因によりこの活性の放出が調節されると考えられている。このような因子の１つは、膨潤可能なコーティング内での親水コロイドを生ずる物質の選択である。親水コロイドはその膨潤能力を変化させ、このため腸液体へのその透過性が変わる。親水コロイドの透過性は、コアの水和率に影響を及ぼし、その結果コアの断片化を引き起こすと考えられる。親水コロイドは引張強度も異なり、断片化の際に膨潤可能なコーティングを破裂させることができるコアフラグメントの割合に影響を及ぼすと考えられる。出現を達成することができるフラグメントの数は、薬学的活性剤の放出に直接影響を及ぼす。膨潤可能なコーティングに生成する開口の数は、コア内により多くの腸液体を許容し、より多くの断片化が生じることにより活性の放出にさらに影響を及ぼすとも考えられている。引張強度は、吸水により生じる軟化のため、その結果活性の完全な放出を引き起こす膨潤可能なコーティングが破裂するかどうか、およびいつ破裂するかにさらに影響を及ぼす。さらに、いくつかの親水コロイドは膨潤すると浸食され、コアフラグメントが膨潤可能なコーティングを破裂させることができる容易さに影響を及ぼす。
【００４８】
その他の因子が、薬学的活性剤の放出を調節する膨潤可能なコーティングへの賦形剤の任意の追加となりえる。このような薬剤は、腸液体への親水コロイドの透過性を増加または減少させることができる。この透過性は、コアに接触しさらに断片化を引き起こす腸液体の量に影響する。フラグメントは、断片化と同時に膨潤可能なコーティングを破裂させ、これにより薬学的活性剤の放出に影響を及ぼすと仮定されている。膨潤可能なコーティングに生じた開口は、コア内へのさらなる腸液体の侵入のための導管を提供し、さらに断片化を促進するとさらに考えられている。
【００４９】
第３因子はコア中での崩壊剤の使用である。崩壊剤の利用はコアの断片化率を増加させ、これはフラグメントが膨潤可能なコーティングで空隙を作る頻度を上昇させると考えられる。膨潤可能なコーティングを介して存在するフラグメントにおける急激な増加により、薬学的活性剤の放出割合が増加する。また膨潤可能なコーティングに生じたより多くの空隙により、より多くの水がコアに侵入でき、活性のさらに大きな断片化を引き起こすと考えられている。さらに、崩壊剤は、コアフラグメントが膨潤可能なコーティングに衝撃を与える力を増大させ、その結果より良好に膨潤可能なコーティング内に空隙が生じる。これらのより強力な崩壊により、より多くのコアフラグメントが膨潤可能なコーティングを通過することが可能となることで薬学的活性剤の放出割合がさらに増加する。このような崩壊剤により、水和し、活性を断片化する腸液体のさらなる開口を生じ、その活性のさらなる放出を引き起こす。
【００５０】
上述のように薬学的活性剤の放出割合を調節することができるが、本発明は徐放製剤を産生し、これにより１２時間あるいは２４時間などの長期間にわたり制御された割合で薬学的活性剤が放出されることを目的としたものではない。より正確に言えば本発明の特徴は、剤形が腸管に達するまで、経口摂取された薬学的活性剤を遅延放出させ、アルカリ性ｐＨ条件に酸感受性の薬学的活性剤が影響を受けずに、体内吸収において薬学的活性剤の急速で本質的に完全な放出を促進することである。
【００５１】
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために提供されるもので、添付された特許請求の範囲で定義されるように本発明の任意の様式を限定することを意図するものではなく、またそのように解釈されるべきものではない。実施例において、乾燥中に揮発し、したがって最終製品には存在しない成分は、表リストには含まれていない。しかしながらこのような成分は調製手順の記載において、溶媒などとして記載される。さらに、完成剤形において、印刷情報により追加された重量は有意ではなく、したがって最終の累積重量には含まれていない。その前後において明瞭な指示がない場合は、割合パーセントは重量ベースで表現されている。
【実施例】
【００５２】
（実施例１）
２０あるいは４０ｍｇのパントプラゾールを含む錠剤を下記成分および手順を使用して調製した。
【００５３】
【表１】
パントプラゾールナトリウム、マンニトール、クロスポビドン、および炭酸ナトリウムのドライミックスをヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＬＦ）および無水炭酸ナトリウムの水溶液と共に顆粒化することにより錠剤コアを調製した。顆粒を従来の乾燥技術を使用して乾燥させた。続いて乾燥させた顆粒をクロスポビドン、タルク、およびステアリン酸カルシウムで潤滑させた。潤滑された顆粒を圧縮してコアにした。コアにゼイン、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５、水、およびイソプロピルアルコールの混合物をサブコートし、乾燥させた。溶媒としてイソプロピルアルコール、および可塑剤としてクエン酸トリエチルを有するＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５を使用して、サブコート上の腸溶性コーティングを施した。タルクおよび二酸化チタンをそれぞれ潤滑剤および不透明化剤（ｏｐａｑｕｅｎｔ）として使用した。乾燥後、腸溶錠剤をＯｐａｄｒｙ Ｙｅｌｌｏｗ ＯＹ−５２９４５を使用してフィルム塗装し、Ｏｐａｃｏｄｅ Ｂｌａｃｋ Ｓ−１−８１５２ ＨＶにより印刷した。
【００５４】
（実施例２）
２０あるいは４０ｍｇのパントプラゾールを含む錠剤を下記成分および手順を使用して調製した。
【００５５】
【表２】
パントプラゾールナトリウム、マンニトール、クロスポビドン、および炭酸ナトリウムのドライミックスをヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＬＦ）および無水炭酸ナトリウムの水溶液と共に顆粒化することにより錠剤コアを調製した。顆粒を従来の乾燥技術を使用して乾燥させた。続いて乾燥させた顆粒をクロスポビドン、タルク、およびステアリン酸カルシウムで潤滑させた。潤滑された顆粒をコア内へ圧縮充填した。コアにゼイン、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５、水、およびイソプロピルアルコールの混合物をサブコートし乾燥した。溶媒としてイソプロピルアルコール、および可塑剤としてクエン酸トリエチルを有するＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５を使用して、サブコート上の腸溶性コーティングを施した。タルクおよび二酸化チタンをそれぞれ潤滑およびｏｐａｑｕｅｎｔとして使用した。続いて、乾燥した腸溶錠剤をＯｐａｄｒｙ Ｙｅｌｌｏｗ ＯＹ−５２９４５を使用してフィルム塗装し、Ｏｐａｃｏｄｅ Ｂｌａｃｋ Ｓ−１−８１５２ ＨＶによりその上に印刷した。
【００５６】
（実施例３）
４０ｍｇのオメプラゾールを含むカプセル剤を下記成分および手順を使用して調製した。
【００５７】
【表３】
オメプラゾール、マンニトール、クロスポビドン、メグルミン、およびｐｏｌａｘｏｍｅｒを混合し、結合剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースとともにこの混合物を顆粒化することによりオメプラゾールコアペレットを調製した。このように得られた顆粒を押出成形および球状成形（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）し、球状ペレットを生成させた。その後、ペレットを従来の乾燥技術により乾燥させた。イソプロピルアルコールおよび水の混合物中に溶解させたゼインおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む膨潤可能なコーティングをこのペレットに塗布し、その後乾燥した。ヒドロキプロピルメチルフタル酸セルロースおよびクエン酸トリエチルをイソプロピルアルコールおよびアセトンの混合液中に溶解させ、この溶液内でタルクを分散させることにより腸溶コートを調製し、その後、これを中間コーティング上に積層させた。
【００５８】
コートされたペレットをゼラチンカプセル中に計量した。
【００５９】
（実施例４）
４０ｍｇのオメプラゾールを含む錠剤を下記成分および手順を使用して調製した。
【００６０】
【表４】
オメプラゾール、マンニトール、クロスポビドン、メグルミン、およびｐｏｌａｘｏｍｅｒを混合し、結合剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースとともにこの混合物を顆粒化することによりオメプラゾールコア錠剤を調製した。顆粒を流動床ドライヤー中で乾燥させ、乾燥した顆粒を錠剤またはミニ錠剤に圧縮成形した。イソプロピルアルコールおよび水の混合液に溶解されたゼインおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む中間塗布液をこれらのコア錠剤あるいはミニ錠剤に塗布し、続いて乾燥させた。ヒドロキプロピルメチルフタル酸セルロースおよびクエン酸トリエチルをイソプロピルアルコールおよびアセトンの混合液中に溶解させ、この溶液内でタルクを分散させることにより腸溶コートを調製し、その後、これを中間コーティング上に積層させた。
【００６１】
（実施例５）
４０ｍｇのパントプラゾールを含む錠剤を下記成分および手順を使用して調製した。
【００６２】
【表５】
マンニトール、クロスポビドン、プラスドンＰｌａｓｄｏｎｅ Ｓ６３０、タルク、およびステアリン酸マグネシウムにパントプラゾールナトリウムセスキ水和物を混合することによりコア錠剤を調製し、錠剤に直接圧縮成形した。これらのコア錠剤にイソプロピルアルコールおよび水の混合液に溶解させたゼインおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む膨潤可能な塗布液を塗布し、続いて乾燥させた。ヒドロキプロピルメチルフタル酸セルロースおよびクエン酸トリエチルをイソプロピルアルコールおよびアセトンの混合液中に溶解させ、この溶液内でタルクを分散させることにより腸溶コートを調製し、その後、これを中間コーティング上に積層させた。
【００６３】
（実施例６）
エソメプラゾールを含むカプセルを下記成分および手順を使用して調製した。
【００６４】
【表６】
エソメプラゾールマグネシウム３水和物、マンニトール、クロスポビドン、およびラウリル硫酸ナトリウムを混合し、コポビドンの水溶液とともにこの混合物を顆粒化することによりコアを調製した。この顆粒を押出成形および球状成形（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）し、球状ペレットを生成させた。このペレットを従来の乾燥技術により乾燥させた。イソプロピルアルコールおよび水の混合物中に溶解させたゼインおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む膨潤可能なコーティングをこの乾燥ペレットに塗布し、その後乾燥した。イソプロピルアルコール中にＣ型メタクリル酸コポリマーおよびクエン酸トリエチルを溶解し、さらにこの溶液中でタルクおよび二酸化チタンを分散させることにより腸溶コートを調製した。
【００６５】
コートされたペレットをゼラチンカプセルに充填し、各々４０ｍｇのエソメプラゾールを含む４０００カプセルを与えた。
【００６６】
（実施例７）
エソメプラゾール錠剤を下記成分および手順を使用して調製した。
【００６７】
【表７】
エソメプラゾールマグネシウム３水和物、酸化マグネシウム、コポビドン、クロスポビドン、マンニトール、および二酸化ケイ素を混合し、次にステアリルフマル酸ナトリウムを加えさらに混合した。この混合物をコア錠剤中に圧縮充填した。この錠剤にゼインの水性アルコール溶液を塗布し、続いて乾燥させた。最後に腸溶性コーティング成分を水中に分散させ、ゼインをコートした錠剤上に塗布し、最終乾燥させた。
【００６８】
（実施例８）
ラベプラゾールナトリウムを含む錠剤を下記成分と手順を使用して調製した。
【００６９】
【表８】
ラベプラゾールナトリウム、クロスポビドン、プラスドンＳ６３０、およびマンニトール（ＰｅａｒｌｉｔｏｌＳＤ２００）をマンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ ＤＣ ４００）とともに２０分間混合した。続いてタルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合物に添加し５分間混合した。次にこの潤滑された混合物を錠剤に圧縮成形した。このコア錠剤をゼイン（重量増加２．５±０．５％）の水アルコール溶液でサブコートし、乾燥させた。このサブコートされた錠剤に、腸溶性コーティング溶液（重量増加８〜９％）を塗布した。
【００７０】
（実施例９）
ラベプラゾールナトリウム錠剤を下記成分および手順を使用して調製した。
【００７１】
【表９−１】
【００７２】
【表９−２】
６０メッシュ篩により酸化マグネシウムをふるいにかけた。ラベプラゾールナトリウム、Ｌ−ＨＰＣ、マンニトール（ＳＤ２００）、およびふるいにかけた酸化マグネシウムを４０メッシュ篩によりふるいにかけられた。続いて、材料をラピッド撹拌造粒機中で３０分間混合した。ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を精製水に溶解させ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を温精製水中に溶解させた。ラベプラゾールナトリウム混合物をＳＬＳおよびＨＰＭＣ溶液と混合した。湿潤した塊状物を流動床ドライヤー中で乾燥し、乾燥させた顆粒を２０メッシュ篩でふるいにかけた。ふるいにかけられた顆粒をダブルコーンブレンダー中で５分間Ｌ−ＨＰＣと混合した。ステアリン酸マグネシウム（６０メッシュ篩でふるいにかけた）をこの混合物に添加し５分間混合した。続いて、潤滑された混合物をコア錠剤に圧縮成形した。コア剤に水−アルコールゼイン塗布液（重量増加２．５±０．５％）を塗布し乾燥した。コーティング錠剤に腸溶性コーティング溶液（重量増加８．０±１．０％）をさらに塗布した。重量増加が２．０±０．５％となるまで、腸溶錠にＯｐａｄｒｙ溶液でさらに塗布した。続いて、フィルムコーティング錠剤にＯｐａｃｏｄｅ黒インクを印刷した。
【００７３】
（実施例１０）
実施例５により調製されたパントプラゾールナトリウム錠剤をＭｅｔｈｏｄ ７２４ “Ｄｒｕｇ Ｒｅｌｅａｓｅ” ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ２４，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ Ｕ．Ｓ．Ａ．，ｐｐ．１９４４−１９４７，２０００，ｕｓｉｎｇ Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ ａｎｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ １（ｄｅｓｃｒｉｂｅｄ ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄ ７１１“Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ，”ｏｎ ｐａｇｅ １９４２）に従って試験を行った。錠剤をはじめに撹拌しながら３７℃で２時間０．１Ｎ塩酸に浸した。続いて、錠剤を撹拌しながらｐＨ６．８のリン酸緩衝液に浸し、錠剤から放出される薬剤の量を定量するための分析に定期的に緩衝液のサンプルを採取した。
【００７４】
以下の表は試験を行った６つの錠剤から得られたデータである。この酸中に放出された薬剤の量は示していないが、その量は少なかった。腸溶性コーティング剤形では、一般に酸中への薬剤の１０％以内の放出は許容できると考えられる。本発明の目的において、ＵＳＰ試験条件下で０．１Ｎ塩酸中に重量パーセントで約１０％未満が放出される場合、薬学的活性剤は投与剤形内で実質的に保持されたと考えられる。
【００７５】
【表１０】
これらの結果は、ｐＨ６．８で６０分以内に実質的に完全に薬剤が放出されたことを示す。
【００７６】
（実施例１１）
実施例１０のように、実施例９に従って調製されたラベプラゾールナトリウム錠剤について、ＵＳＰ Ｄｒｕｇ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｍｅｔｈｏｄ ７２４により試験を行った。しかしながら、第２部の試験のためのアルカリ性溶液は、０．５重量パーセントのラウリル硫酸ナトリウムをさらに含むｐＨ８．０に調整されたリン酸緩衝液である。結果は以下の通りであった。
【００７７】
【表１１】
これらの結果は、ｐＨ６．８で６０分以内に実質的に完全に薬剤が放出されたことを示す。
【００７８】
（実施例１２）
エソメプラゾール錠剤を下記の成分および手順を使用して調製した。
【００７９】
【表１２】
エソメプラゾールマグネシウム３水和物、酸化マグネシウム、プラスドンＳ−６３０、二酸化ケイ素、およびマンニトールをふるいにかけ混合し、次にステアリルフマル酸ナトリウムを加え、混合物を混和し、この混合物を直接圧縮することにより最終錠剤を成形した。ゼインを水性アルコール中に溶解し、錠剤上に塗布した。続いてコーティング錠剤を乾燥させた。
【００８０】
錠剤重量を一定に保つためにマンニトール量を相当する量に減少させ、コア組成物中に７ｍｇあるいは１０ｍｇのいずれかの崩壊剤成分クロスポビドンをさらに含む追加の錠剤を同様に調製した。実施例１０の手順（酸接触工程を省略したことを除く）を使用してｐＨ６．８で、この錠剤について溶解特性の試験を行い、以下の結果を得た。
【００８１】
【表１３】
この特定の製剤において、１０ｍｇの崩壊剤によりｐＨ６．８で所望の急速な薬剤放出を示した。しかしながら、他の製剤では、多様な処方成分の同一性、（錠剤のための圧縮圧力などの）コアを調製するために使用された物理的方法、およびに追加コーティングの存在に依存して、異なる崩壊剤濃度で所望の薬物放出を示した。したがって、所望の薬物放出特性を与える正確な製剤を確認するため、異なる量の選択された崩壊剤成分を使用して各々の提案された製剤について試験を行うべきである。
【技術分野】
【０００１】
本出願では、いくつかの特許および他の文書を説明する。これらの文書の内容は参照によって本明細書に引用される。
【０００２】
本発明は、含まれる薬学的活性剤成分を酸性胃液による分解から保護するコーティングを有する固形薬学的剤形に関する。特に、この剤形は、液体と接触すると同時に膨潤する物質を含むコーティングを有する。
【背景技術】
【０００３】
（本発明の背景）
多くの薬学的活性剤成分は酸性環境において化学的に安定ではない。このため、胃液との接触から物質を保護するためのいくつかの手段なしでは、効果的な経口投与が困難である。しかしながら、このような手段を利用すると、形から物質が放出されるまで体内吸収が始まらないため、身体への物質の有効性を遅延させ、望ましくない影響を一般に及ぼす。
【０００４】
酸性胃内容物により影響を受ける薬学的剤形を保護するためのいくつかのアプローチが発明され、その剤形が十二指腸、空腸、あるいは回腸などのよりアルカリ性の環境に入った後にのみ活性成分を利用できるようになった。これには、活性薬剤を含む剤形または粒子を、酸の攻撃には強いが、よりアルカリ性の環境中では溶解または浸透性となる材料でコーティングする工程が一般に含まれる。
【０００５】
Ｌｏｖｇｒｅｎらは特許文献１で、酸攻撃に強いが、中性またはアルカリ性媒体中で速やかに溶解するオメプラゾールの安定な医薬品製剤について述べている。オメプラゾールの粒子は水溶性のアルカリ反応性物質と混合されている。この粒子は最終コーティング材料の中に存在する薬剤と酸性基の接触を予防するために、ｐＨ緩衝ゾーンとして作用する「分離層」が塗布されている。最終的に２層構成の組成物が酸と反応しない腸溶ポリマーコーティングで塗布される。
【０００６】
Ｓａｅｋｉらの特許文献２は胃酸との接触から保護され、酸に不安定である薬剤の組成物に関する。この薬剤を含むコアははじめに水溶性の低い材料の微粒子でコートされ、続いてエチルセルロースなど腸内で塗膜形成する成分が塗布される。
【０００７】
Ｍａｚｅｒらは特許文献３で、β−ラクタム抗生物質などの酸感受性薬剤のための徐放システムを開示している。薬剤を含むコアを形成し、プロラミンでコアを塗布し、メタクリル酸コポリマーなどの腸溶物質の最後に外面コーティングを施すことにより、シロップ剤あるいはその他の製剤への封入に適するコートされた薬剤粒子が調製される。任意に、腸溶性コーティング層の上にプロラミンの追加コーティングを施すことができる。コートされた粒子が高ｐＨ環境に入った後に薬剤の放出が開始され、長時間持続する。
【０００８】
Ｏｓｈｌａｃｋらの特許文献４では、薬剤を含むコアを有する徐放製剤、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの親水性細孔成形加工物質を任意に含むエチルセルロースの徐放疎水性コーティングを開示している。任意に、このコアは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの物質の中間「障壁」コーティングを有することができるが、最終生産物の溶出速度に影響しないことが好ましい。
【０００９】
Ｍｅｙｅｒらの特許文献５では、薬剤物質の不快味をマスクするが、その薬剤は胃の酸性液体と接触すると同時に直ちに生物学的利用が可能である経口製剤について示している。この製剤は、薬剤を含むコア粒子にプロラミンおよび非重合性可塑剤の混合物を塗布することにより調製される。
【００１０】
Ｆｒｉｅｎｄらの特許文献６では、薬剤は上方胃腸管には放出されないが、結腸の疾患を直接治療するために下方胃腸管の中で放出される剤形の製剤を開示している。この剤形は薬剤および大量の植物由来の親水コロイドを含むコア錠剤を有し、任意に腸溶性物質のフィルムで塗布されている。
【００１１】
Ｌｅｒｎｅｒらは、特許文献７において、胃腸管の特定部位に薬剤を送達する組成物を開示しており、薬剤を含むコアは、水不溶性の親水性物質の粒子が埋設された水不溶性の材料で塗布されている。この塗布されたコアには、任意に腸溶性ポリマーをさらに塗布することができる。
【００１２】
Ｈｓｉａｏらの特許文献８では、酸感受性薬剤のための経口製剤を開示しており、製剤原料が燐酸三ナトリウムなどのアルカリ性材料と混合され、錠剤などのコア上に塗布され、続いて腸溶性コーティングが製剤原料層に塗布される。
【００１３】
ゼイン由来のフィルム、シート、および物品の製造方法が、Ｐａｄｕａらの特許文献９に開示されている。
【特許文献１】米国特許第４，７８６，５０５号明細書
【特許文献２】米国特許第５，０３５，８９９号明細書
【特許文献３】米国特許第５，１６０，７４２号明細書
【特許文献４】米国特許第５，４７２，７１２号明細書
【特許文献５】米国特許第５，６０９，９０９号明細書
【特許文献６】米国特許第５，８１１，３８８号明細書
【特許文献７】米国特許第５，８４０，３３２号明細書
【特許文献８】米国特許第６，３４６，２６９号明細書
【特許文献９】米国特許第６，６３５，２０６号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
製剤原料が胃中の酸とは接触しないが、剤形がよりアルカリ性の環境に入ると迅速に放出される薬剤を含む剤形が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
（発明の概要）
一実施態様において、本発明は薬学的剤形を含み、薬剤活性および崩壊剤を有する固体コアと、コアを囲む膨潤可能なコーティングと、膨潤可能なコーティングを包囲腸溶性コーティングとを有する。この剤形はコートされたペレットあるいはミニ錠剤を含むコートされた錠剤またはカプセルを含む別の実施態様を有してもよい。
【００１６】
本発明の好ましい態様は、この剤形が胃の中にある間は薬学的活性剤が実質的に保持されるが、この剤形がｐＨが少なくとも約５である環境に入ると、薬学的活性剤が速やかに放出される剤形である。
【００１７】
酸感受性の薬学的活性剤および崩壊剤を有する固体コアと、コアを囲む親水コロイド形成成分を有する膨潤可能なコーティングと、膨潤可能なコーティングを囲む腸溶性コーティングとを有する薬学的剤形が本発明にさらに含まれる。
【００１８】
本発明は、ベンズイミダゾールと崩壊剤とを有する固体コアと、コアを囲むゼイン、クロスポビドン、およびヒドロキシプロピルセルロースから選択された１つ以上の親水コロイド形成剤を有する膨潤可能なコーティングと、膨潤可能なコーティングを囲むメタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマーを有する腸溶性コーティングとを有する薬学的剤形をさらに含む。
【００１９】
本発明の別の態様は、従前の態様および実施態様のうちの任意に従う経口投与薬学的剤形を有する医学的条件を治療する方法であって、胃を移行する間はこの剤形が実質的に無損傷である工程と、ｐＨ値が約５以上を有する消化器系環境内で腸溶性コーティングが除去される工程と、腸溶性コーティングが除去されている剤形領域を液体が浸透し、膨潤可能なコーティング内で親水コロイド形成を生じる工程と、コアを水和するために液体が親水コロイドを通過する工程と、水和コアが断片化され、この剤形から薬学的活性剤を放出する工程とを有する。
【００２０】
本発明は、薬学的活性剤および崩壊剤を含む組成物を混合する工程と、固体コアを形成する工程と、親水コロイド形成成分を含む膨潤可能なコーティングでコアを塗布する工程と、耐酸性の腸溶性物質を含む外装コーティング塗布する工程とを有する薬剤の剤形を調製する方法をさらに含む。
【００２１】
膨潤可能なコーティングにおいて好ましい膨潤剤としては、プロラミン、ビニルピロリドンポリマー、セルロース誘導体、デンプン、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸塩、ペクチン、寒天およびゴムなどがある。ゼイン、クロスポビドン、またはヒドロキシプロピルセルロースは、膨潤可能なコーティングとしての使用にさらに好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
（本発明の詳細な説明）
本発明は、薬学的活性剤成分およびコアの周囲を囲む膨潤可能なコーティングを有するコアを含む薬学的剤形を提供する。このコアは、医薬品組成物全体の少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８２．５％、好ましくは少なくとも８５％、好ましくは少なくとも８７％、好ましくは少なくとも８８％、好ましくは少なくとも８９％を有する。このコアは、医薬品組成物全体の少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、あるいは少なくとも９３％を有してもよい。
【００２３】
本明細書では、用語「薬学的活性剤成分」、「薬学的活性剤」、および「活性」は、対象への投与により治療効果を提供する薬学的剤形成分を指すために区別なく使用される。本発明は、それらの光学活性な異性体を含むベンゾイミダゾール誘導体などの低ｐＨ環境において不安定となる酸感受性の薬学的活性剤に特に適用可能である。有効なベンズイミダゾール化合物の特定の事例としては、ラベプラゾール、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、およびパントプラゾールなどがある。本発明が有用と予想されるその他の薬剤としては、以下に限定されるものではないが、腸溶性コーティング成分と反応する薬学的活性剤成分がある。例えば、フルオキセチンとデュロキセチンなどの腸溶性コーティングと不溶性の複合体を形成する薬剤、およびジクロフェナクナトリウムおよびピロキシカムなどのコーティングの酸不溶性を減少させるために酸性基と反応することができる高アルカリ性薬剤などがある。
【００２４】
本明細書で考察されているように「膨潤可能なコーティング」は、液体と接触すると体積を増加させるコーティングである。この膨潤は通常水の吸収により生じる。コアの重量に対して、０．１〜１０％、０．５〜８％、０．７〜７％、１〜５％、１．３〜３％、１．５〜２％、約２％、あるいは約１．５％の膨潤可能なコーティングが添加される。別の実施形態では、コアの重量に対して０．１〜５％、０．１〜４％、０．１〜３％、０．１〜２％、あるいは０．１〜１％の膨潤可能なコーティングが添加される。
【００２５】
一般に、膨潤可能なコーティングは、ぬれると親水コロイドになり、水中では微粒子のゼラチン状懸濁液である。好ましくは、親水コロイドはグリアダン、ホルデイン、あるいはより好ましくはゼインなどのプロラミンから形成される。ゼインは顆粒、麦わら色から淡黄色の非晶質の粉末、または微細なフレークとしてトウモロコシから抽出され、多様な市販の抽出物は、２５，０００〜３５，０００の範囲の分子量を有する。ゼインは水に不溶であり、アルコールに不溶であるが、水性アルコール溶液には可溶である。化学的にゼインは、グルタミンがかなり豊富であり、リジンおよびトリプトファンに乏しい。ゼインは約２０〜２２％のグルタミン酸およびグルタミン、１７〜２０％のロイシン、５〜９％のプロリン、８〜１０％のアラニン、４〜７％のフェニルアラニン、３〜７％のイソロイシン、４〜６％のセリン、４〜５％のアスパラギニン、および３〜５％のチロシンを含む。ゼイン中のその他のアミノ酸は、それぞれすべて３％未満である。合衆国食品医薬品局によって１９８５年３月以来、ゼインは食物および医薬品への使用において一般に安全である（ＧＲＡＳ）と認定されている。ゼインは、Ｆｒｅｅｍａｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ ＬＬＣ，Ｔｕｃｋａｈｏｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ＵＳＡなどのいくつかの供給元より市販されており、この企業により販売されている市販のゼイン製のうち、ゼインＦ４０００、ゼイン４４００、ゼインＦ６０００、ゼインＧ−１０、アクアゼイン、およびアクアゼインナチュラルと呼ばれるものがある。
【００２６】
現在本発明に好ましいゼインは、（キサントフィル由来の）着色レベルを低減させるために再抽出されたゼインＦ６０００である。ゼインＦ６０００はおよそ３５，０００分子量、および０．１２５〜０．２１ｇ／ｍｌのバルク密度を有するごく淡黄色の顆粒状粉末である。これは、乾燥量基準で計算すると９０〜９６％のゼインタンパク質が含まれる。
【００２７】
親水コロイドはヒドロキシプロピルメチルセルロースから形成することもできる。様々なヒドロキシプロピルメチルセルロース生成物２重量パーセント水溶液の粘度は、約４，０００ｍＰａ・ｓ〜約１００，０００ｍＰａ・ｓまでの範囲にある。一実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、約１５，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、米国薬局方Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ Ｔｙｐｅ ２２０８別名ヒプロメロース２２０８であり、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１５Ｍとして市販されている。別の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、約４，０００ ｍＰａ・ｓの粘度を有する米国薬局方Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ２９１０別名ハイパーメロースｈｙｐｅｒｍｅｌｌｏｓｅであり、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ４Ｍとして市販されているＭＥＴＨＯＣＥＬは、ダウ・ケミカル社、ミッドランド、Ｍｉｃｈｉｇａｎ Ｕ．Ｓ．Ａ．の商標である。
【００２８】
親水コロイドを形成するための他の有用な物質としては、以下に制限されるものではないが、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、あるいはメチルセルロースなどのセルロース誘導体、海藻抽出物、植物抽出物、植物浸出物、植物種子抽出物、および微生物発酵生成物などゴム類、あらかじめゼラチン化され、改質されたデンプンを含むデンプン、およびカルボポルを含むカルボキシビニルポリマーなどの合成物などがある。さらなる特定の例としては、アルギン酸塩、ペクチン、低メトキシペクチン、寒天、カラゲナン、プラス、アラビアアカシア、トラガカントゴム、カラヤ、ガッチ、イナゴマメ（イナゴマメ）、グアー、デキストラン、キサンタン、カラゲナン、タラ、カーヤ・グランドフォリア、ゲラン、コンニャク・マンナン、ガラクトマンナン、フノラン、アセタン、ウェラン、ラムサン、フルセレラン、サクシノグリカン、シエログリカン、シゾフィラン、カードラン、プルラン、カラヤ、およびタマリンドゴムなどがある。
【００２９】
薬学的活性剤に加えて、このコアは、水性環境中で、結合している任意の材料の物理的な断片化を補助する崩壊剤をさらに有する。崩壊剤は、断片化された材料中では溶解または化学変化を促進しない。有用な崩壊剤の事例は以下の通りである。すなわち、ジャガイモまたはタピオカ澱粉などのデンプン、改質されたデンプン（デンプングリコール酸ナトリウムなど）、および部分的にあらかじめゼラチン化されたデンプン（デンプン１５００など）、改質されたポリビニルピロリドン（架橋を促進する条件下で重合されたクロスポビドンなど）を含むポリビニルピロリドン、微結晶性セルロース、改質されたセルロース（低置換ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびカルシウムカルボキシメチルセルロースなど）などのセルロース、ホルムアルデヒド−カゼイン化合物（Ｅｓｍａ−Ｓｐｒｅｎｇ．ＲＴＭなど）、ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ ＩＲＰ８８の商標を使用するＲｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ Ｕ．Ｓ．Ａ．により市販されているポラクリリンカリウムなどの樹脂、脱脂大豆抽出物、アルギン酸、寒天、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、および炭酸ナトリウムである。Ｒａｕｌｔらの米国特許第６，６９６，０８５号明細書は、アクリルポリマーが錠剤崩壊剤として有用であることを示した。
【００３０】
先のものに加えて、当業者において公知であるように、また以下のようにさらに開示されるように、コアは結合剤、潤滑剤、抗酸化剤などの任意の所望の成分を含むことができる。
【００３１】
薬学的剤形は、膨潤可能なコーティングを囲む腸溶性コーティングをさらに有する。「腸溶性コーティング」は、胃の酸性ｐＨ条件では実質的に不溶性であるが、腸のより高いｐＨ条件では実質的に可溶または水浸透性であるコーティングである。本発明では、腸溶性コーティングは胃の酸性環境との接触から膨潤可能なコーティングを保護するが、ｐｈが胃よりも高い腸の液体と膨潤可能なコーティングとの接触とができるようになっている。腸溶性コーティングは腸の特定のセクションをターゲットとした放出を提供するために選定することができる。例えば、腸溶性コーティングは、十二指腸（ｐＨ値＞５．５）、空腸（ｐＨ値６〜７）、あるいは回腸（ｐＨ値７．５まで）までの送達を提供することができる。中間の送達点は、異なるコーティング材料を併用するか、あるいはコーティングの厚さを変更することにより達成することができる。腸溶性コーティング材料としては、酢酸フタル酸セルロースおよびフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースベースのコーティング、メタクリル酸塩ベースのコーティング、ポリ酢酸ビニル、フタル酸塩ベースのコーティング、およびシェラックベースのコーティングなどがある。
【００３２】
本発明では、メタクリル酸塩ベースのコーティングが好ましく、また商標Ｒｏｈｍ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．、ダルムシュタット、ドイツより商標ＥＵＤＲＡＧＩＴで種々の有用な製品が市販されている。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５は特に好ましい。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００−５５は粉末であり、再構成することができる噴霧乾燥させたＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ−５５である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ−５５は、ｐＨ５．５以上で可溶性を示すｐＨ依存性ポリマーの水性分散物で、十二指腸内をターゲットとする送達に用いられる、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００−５５は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ−５５のｐＨ値依存性を保持し、ｐＨ値５．５以上で可溶性を示し、十二指腸への送達を提供する。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００−５５およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ−５５はメタクリル酸とアクリル酸エチルの１：１比率のコポリマーである。これらは（Ｃ５Ｈ２Ｏ２−Ｃ４Ｈ６Ｏ２）ｘの分子式を有し、ケミカルアブストラクト登録番号２５２１２−８８−８に登録されている。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５は、メタクリル酸コポリマータイプＣの米国薬局方規格にさらに適合する。
【００３３】
一実施形態において、腸溶性コーティングは総組成物の１〜４０％、３〜３５％、５〜３０％、６〜２０％、あるいは７〜１０％、あるいは８％を有する。別の実施形態において、腸溶性コーティングは、総組成物の多くとも２０％、多くとも１７．５％、多くとも１５％、多くとも１２．５％、多くとも１０％、多くとも９％、多くとも８％、多くとも７％、多くとも６％、多くとも５％、あるいは多くとも４％を有する。
【００３４】
任意に、薬学的活性剤の放出を調節する賦形剤が膨潤可能なコーティングに添加される。コアへの水のアクセスを促進または妨害することにより調節をすることができる。有用な賦形剤としては、乳酸、乳酸アセトアミド、グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、トリアセチン、ソルビトール、クエン酸トリエチル、ポリビニルピロリドン、トリエチレングリコール、リン酸トリクレジル、酒石酸ジブチル、エチレングリコールモノオレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリドなどの可塑剤、およびその他のオイルおよびワックス類、ならびにポリエチレングリコール３００、４００、６００、１４５０、３３５０、および８０００などがある。活性体の放出の割合を調節するさらなる賦形剤としては、ラウリル硫酸ナトリウムおよびドキュセートナトリウムなどの水可溶性界面活性剤、およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００−５５などの腸溶性コーティング材料などがあり、これらは膨潤可能なコーティングへ混合される。
【００３５】
作用の任意の単一の理論に限定されないが、膨潤可能なコーティングに組み込まれた腸溶性コーティング材料は、腸の液体と接触すると同時に溶解し、膨潤可能なコーティング内でコア内に腸液体の導入を促進するチャネルが形成されると考えられている。一実施形態において、腸溶性コーティング材料は、膨潤可能なコーティングの約０．１〜３０％、０．５〜２０％、１〜１７．５％、好ましくは５〜１５％、さらに好ましくは５〜１０％で構成される。別の実施形態において、腸溶性コーティング材料は、膨潤可能なコーティングの１０〜５０％、１５〜４０％、好ましくは２０〜３０％を含む。
【００３６】
やはり任意の理論には限定されないが、水溶性界面活性剤は、腸液体と接触すると膨潤可能なコーティングの急速な湿潤を引き起し、これによりコアへの液体の導入を補助すると仮定されている。水溶性界面活性剤が存在する場合、これは、膨潤可能なコーティング重量の約０．００１〜３０％、０．００５〜２０％、０．０１〜１０％、０．０３〜８％、０．０５〜６％、０．０７〜４％、０．０９〜２％、あるいは０．１〜１％を構成する。好ましい範囲は０．０１〜１０％である。
【００３７】
例えば、膨潤可能なコーティング中にゼインが存在する場合、膨潤の度合いによりその透過性がコントロールされ、最大の浸透が最大の膨潤容積で達成される。水和ゼインフィルムを介した拡散に関する追加情報については、Ｙ．Ｋ．Ｏｈ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｗｅｌｌｉｎｇ ａｎｄ Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ Ｚｅｉｎ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ，”ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．５７，ｐａｇｅｓ ２０８−２１７（２００３）参照。
【００３８】
ゼインへの可塑剤の添加は、その水への透過性に影響する。ゼインのグリセロール、ｔｒｉｅｔｈｙｅｌｅｎｅグリコール、およびレブリン酸などの吸湿性可塑剤との組み合わせは、可塑化されていないゼイン中よりも多くの水分吸収を生じる。しかしながら、酒石酸ジブチルおよびオレイン酸などの疎水性可塑剤をゼインに導入すると、可塑化されていないゼインよりも水分吸収が少なくなる。水浸透度が大きいほど、引張強度が弱くなりコーティングは単に薬学的活性剤の十分な放出を提供する道を開く。可塑化されたゼインキャストフィルムの水分吸収特性の考察は、Ｊ．Ｗ．Ｌａｗｔｏｎ，“Ｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｒｓ ｆｏｒ Ｚｅｉｎ： Ｔｈｅｉｒ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ Ｔｅｎｓｉｌｅ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｗａｔｅｒ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ Ｚｅｉｎ Ｆｉｌｍｓ，” Ｃｅｒｅａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．８１，ｐａｇｅｓ １−５ （２００４）を参照。
【００３９】
可塑剤などの賦形剤による薬学的活性剤の放出プロファイルの調節は、ゼインに限定されない。一般に可塑剤の量および種類を変更するとコーティングの引張強度に影響を及ぼす。ゼインに関して考察される場合と同様に、吸湿性対疎水性賦形剤の使用も放出プロファイルに影響する。
【００４０】
本発明のコアを形成するために、薬学的活性剤は水、生理食塩水、クエン酸ナトリウム、あるいはリン酸二カルシウム、および／または以下に示す任意のもの、すなわちデンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、あるいはケイ酸などの充填剤あるいは希釈剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、コポリビドナム（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｗａｙｎｅ，ニュージャーシー 米国により市販されるＮ−ビニル−２−ピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマーＰＬＡＳＤＯＮＥ（登録商標）Ｓ−６３０など）、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ４０７などのエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマーなどの結合剤、ショ糖、あるいはアカシア、グリセロールなどの湿潤剤、デンプン、ポリビニルピロリドン、セルロース、ホルムアルデヒドカゼイン化合物、脱脂大豆抽出物、アルギン酸、寒天、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、あるいは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、あるいは固形ポリエチレングリコールなどの潤滑剤、パラフィンなどの溶液遅延剤、第四アンモニウム化合物などの吸収促進剤、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、ラウリル硫酸ナトリウムまたはドキュセートナトリウムなどの界面活性剤、カオリンまたはベントナイト粘土などの吸収剤、および安定化剤などの１つ以上の薬剤的に許容可能な担体と混合される。薬学的活性剤をアルカリ金属炭酸塩およびアルカリ土類金属酸化物などの緩衝剤と混合してもよい。このリストはすべてを網羅したものではなく、当業者において公知のその他の多くの機能成分が本発明に有用であろう。
【００４１】
本発明のコアは、錠剤、ミニ錠剤、顆粒、微粒子、あるいはペレットの形態でもよい。錠剤およびミニ錠剤は、当業者に公知の直接圧縮あるいは他のプロセスによって製造することができる。乾式造粒法、湿式造粒法、溶融造粒法、あるいは当業者に知られた他のプロセスを顆粒を形成するために使用してもよい。微粒子およびペレットは、押出成形または球状成形（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）などの当業者に公知の任意の方法によって製造してもよい。ペレットは溶融球状化により、あるいはノンパレルシードの塗布によりさらに製造してもよい。風乾などの従来の乾燥手法、あるいは加熱および／または減圧条件下での乾燥により湿潤コアを乾燥させる。
【００４２】
発明のコアは膨潤可能なコーティングで塗布され、続いて外側に腸溶性コーティングが塗布が行われる。一般に、コーティングはパンコーティング（穿孔処理された閉鎖系パンコーティングを含む）、コアセルベーション、あるいは流動床コーティングなどの当業者において公知の任意の技術により塗布される。流動床はロータインサートおよび／またはビュルスターカラムインサートを含んでもよい。このコーティングは、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルフタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース；カラゲナンなどのセルロースベース、メタクリル酸、メタクリレート、アクリレート、メタクリレート、エタクリレート、メチルメタクリレート、あるいはその共重合体などのメタクリレートまたはメタクリル酸ベース、またはポリ酢酸フタル酸ビニルベースなどのポリマーベースにより一般に分類することができる。このポリマーは水などの溶媒、およびポリエチレングリコール、乳酸、乳酸、アセトアミド、グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、トリアセチン、ソルビトール、クエン酸トリエチル、ポリビニルピロリドン、トリエチレングリコール、リン酸トリクレジル、酒石酸ジブチル、エチレングリコールモノオレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、あるいはセバシン酸ジブチルなどの可塑剤と一般に併用される。任意に以下のような成分を添加してもよい。すなわち、粘着防止剤、消泡剤、充填剤、界面活性剤、着色剤、香料、およびこれらの任意の組み合わせ。
【００４３】
腸溶性コーティングの塗布の後、この医薬品組成物は、インク、オフセットグラビア印刷およびなどの当業者において公知の手法を用いて、その組成物上に印刷された確認情報を有する場合がある。オフセットグラビア印刷に使用してもよい薬剤的に許容可能なインクとしては、Ｍａｒｋｅｍ（登録商標）２２００、２２０２、２２１２、および２２２２、Ｍａｒｋｅｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｅｎｅ，Ｎｅｗ Ｈａｍｐｓｈｉｒｅ ＵＳＡなどがある。これらのインクは一般にシェラックベースであり、かつ色素を含んでいる。乾燥速度を増加または減少させるために、あるいは粘度を変更するために、シンナーをこれらのインクの任意に添加してもよい。塗布後、これらのインクは通常風乾される。その他の薬剤的に許容可能なインクとしては、色素、二酸化チタン、および溶媒を含み、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ ＵＳＡより販売されているＯｐａｃｏｄｅ（登録商標）およびＯｐａｃｏｄｅ（登録商標）ＷＢとして販売されている製品などがある。その他の多くの印刷インクが当業者に知られており、これらのうちのいずれも本発明の剤形に有用と予想される。
【００４４】
任意に、腸溶性剤形はフィルムをさらに塗布することができる。このフィルムには製剤の確認を促進するためおよび外観向上のために着色されることが多く、例えば、フィルムコーティングが施された後、任意の所望の情報の印刷が行われる。ＯＰＡＤＲＹおよびＯＰＡＧＬＯＳの商標でＣｏｌｏｒｃｏｎ，Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ ＵＳＡにより販売されている多くの適切なフィルムコーティング製品が市販されている。Ｃｏｌｏｒｃｏｎ供給のこれらの製品は、ポリマー、可塑剤、および色素を含むドライ粉末であり、水あるいはアルコールなどの溶媒と混合され、錠剤あるいはその他の固形剤形上に噴霧される。このフィルムコーティング手法、およびその他のフィルムコーティング製品は当業者において公知である。
【００４５】
コーティング錠剤、ペレット、顆粒、あるいは微粒子を投与の容易なカプセル中に充填してもよい。充填は、あらかじめ成形されたカプセルへの充填などの当業者において公知の任意の方法により達成される。このようなカプセルは、当業者に既知のゼラチンあるいはその他の材料で構成される。
【００４６】
任意の理論に限定されないが、腸溶性コーティングが腸内で溶解後、膨潤可能なコーティングが腸液体を吸収し、外側に拡大すると考えられる。したがって、はじめは膨潤可能なコーティングは膨張した気球のように拡大するが、破裂しない。コーティングが膨潤するとともに、水へのその透過性が増大する。膨潤可能なコーティングはマイクロチャネルを含み、水が拡散により浸入し、コアに達すると仮定される。水はコアを断片化させる。これらのフラグメントのいくつかは膨潤可能なコーティングをパンクさせ、より多量の水の浸入が起こる。追加の水は、膨潤可能なコーティングをパンクさせ、さらに多くの断片を生じると考えられる。このサイクルが薬学的活性剤が完全に放出されるまで、あるいはコーティングが破裂する吸水により膨潤可能なコーティングが十分弱まるまで連続すると考えられている。
【００４７】
やはり任意の理論に限定されないが、腸溶性コーティングの存在以外のいくつかの要因によりこの活性の放出が調節されると考えられている。このような因子の１つは、膨潤可能なコーティング内での親水コロイドを生ずる物質の選択である。親水コロイドはその膨潤能力を変化させ、このため腸液体へのその透過性が変わる。親水コロイドの透過性は、コアの水和率に影響を及ぼし、その結果コアの断片化を引き起こすと考えられる。親水コロイドは引張強度も異なり、断片化の際に膨潤可能なコーティングを破裂させることができるコアフラグメントの割合に影響を及ぼすと考えられる。出現を達成することができるフラグメントの数は、薬学的活性剤の放出に直接影響を及ぼす。膨潤可能なコーティングに生成する開口の数は、コア内により多くの腸液体を許容し、より多くの断片化が生じることにより活性の放出にさらに影響を及ぼすとも考えられている。引張強度は、吸水により生じる軟化のため、その結果活性の完全な放出を引き起こす膨潤可能なコーティングが破裂するかどうか、およびいつ破裂するかにさらに影響を及ぼす。さらに、いくつかの親水コロイドは膨潤すると浸食され、コアフラグメントが膨潤可能なコーティングを破裂させることができる容易さに影響を及ぼす。
【００４８】
その他の因子が、薬学的活性剤の放出を調節する膨潤可能なコーティングへの賦形剤の任意の追加となりえる。このような薬剤は、腸液体への親水コロイドの透過性を増加または減少させることができる。この透過性は、コアに接触しさらに断片化を引き起こす腸液体の量に影響する。フラグメントは、断片化と同時に膨潤可能なコーティングを破裂させ、これにより薬学的活性剤の放出に影響を及ぼすと仮定されている。膨潤可能なコーティングに生じた開口は、コア内へのさらなる腸液体の侵入のための導管を提供し、さらに断片化を促進するとさらに考えられている。
【００４９】
第３因子はコア中での崩壊剤の使用である。崩壊剤の利用はコアの断片化率を増加させ、これはフラグメントが膨潤可能なコーティングで空隙を作る頻度を上昇させると考えられる。膨潤可能なコーティングを介して存在するフラグメントにおける急激な増加により、薬学的活性剤の放出割合が増加する。また膨潤可能なコーティングに生じたより多くの空隙により、より多くの水がコアに侵入でき、活性のさらに大きな断片化を引き起こすと考えられている。さらに、崩壊剤は、コアフラグメントが膨潤可能なコーティングに衝撃を与える力を増大させ、その結果より良好に膨潤可能なコーティング内に空隙が生じる。これらのより強力な崩壊により、より多くのコアフラグメントが膨潤可能なコーティングを通過することが可能となることで薬学的活性剤の放出割合がさらに増加する。このような崩壊剤により、水和し、活性を断片化する腸液体のさらなる開口を生じ、その活性のさらなる放出を引き起こす。
【００５０】
上述のように薬学的活性剤の放出割合を調節することができるが、本発明は徐放製剤を産生し、これにより１２時間あるいは２４時間などの長期間にわたり制御された割合で薬学的活性剤が放出されることを目的としたものではない。より正確に言えば本発明の特徴は、剤形が腸管に達するまで、経口摂取された薬学的活性剤を遅延放出させ、アルカリ性ｐＨ条件に酸感受性の薬学的活性剤が影響を受けずに、体内吸収において薬学的活性剤の急速で本質的に完全な放出を促進することである。
【００５１】
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために提供されるもので、添付された特許請求の範囲で定義されるように本発明の任意の様式を限定することを意図するものではなく、またそのように解釈されるべきものではない。実施例において、乾燥中に揮発し、したがって最終製品には存在しない成分は、表リストには含まれていない。しかしながらこのような成分は調製手順の記載において、溶媒などとして記載される。さらに、完成剤形において、印刷情報により追加された重量は有意ではなく、したがって最終の累積重量には含まれていない。その前後において明瞭な指示がない場合は、割合パーセントは重量ベースで表現されている。
【実施例】
【００５２】
（実施例１）
２０あるいは４０ｍｇのパントプラゾールを含む錠剤を下記成分および手順を使用して調製した。
【００５３】
【表１】
パントプラゾールナトリウム、マンニトール、クロスポビドン、および炭酸ナトリウムのドライミックスをヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＬＦ）および無水炭酸ナトリウムの水溶液と共に顆粒化することにより錠剤コアを調製した。顆粒を従来の乾燥技術を使用して乾燥させた。続いて乾燥させた顆粒をクロスポビドン、タルク、およびステアリン酸カルシウムで潤滑させた。潤滑された顆粒を圧縮してコアにした。コアにゼイン、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５、水、およびイソプロピルアルコールの混合物をサブコートし、乾燥させた。溶媒としてイソプロピルアルコール、および可塑剤としてクエン酸トリエチルを有するＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５を使用して、サブコート上の腸溶性コーティングを施した。タルクおよび二酸化チタンをそれぞれ潤滑剤および不透明化剤（ｏｐａｑｕｅｎｔ）として使用した。乾燥後、腸溶錠剤をＯｐａｄｒｙ Ｙｅｌｌｏｗ ＯＹ−５２９４５を使用してフィルム塗装し、Ｏｐａｃｏｄｅ Ｂｌａｃｋ Ｓ−１−８１５２ ＨＶにより印刷した。
【００５４】
（実施例２）
２０あるいは４０ｍｇのパントプラゾールを含む錠剤を下記成分および手順を使用して調製した。
【００５５】
【表２】
パントプラゾールナトリウム、マンニトール、クロスポビドン、および炭酸ナトリウムのドライミックスをヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＬＦ）および無水炭酸ナトリウムの水溶液と共に顆粒化することにより錠剤コアを調製した。顆粒を従来の乾燥技術を使用して乾燥させた。続いて乾燥させた顆粒をクロスポビドン、タルク、およびステアリン酸カルシウムで潤滑させた。潤滑された顆粒をコア内へ圧縮充填した。コアにゼイン、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５、水、およびイソプロピルアルコールの混合物をサブコートし乾燥した。溶媒としてイソプロピルアルコール、および可塑剤としてクエン酸トリエチルを有するＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５を使用して、サブコート上の腸溶性コーティングを施した。タルクおよび二酸化チタンをそれぞれ潤滑およびｏｐａｑｕｅｎｔとして使用した。続いて、乾燥した腸溶錠剤をＯｐａｄｒｙ Ｙｅｌｌｏｗ ＯＹ−５２９４５を使用してフィルム塗装し、Ｏｐａｃｏｄｅ Ｂｌａｃｋ Ｓ−１−８１５２ ＨＶによりその上に印刷した。
【００５６】
（実施例３）
４０ｍｇのオメプラゾールを含むカプセル剤を下記成分および手順を使用して調製した。
【００５７】
【表３】
オメプラゾール、マンニトール、クロスポビドン、メグルミン、およびｐｏｌａｘｏｍｅｒを混合し、結合剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースとともにこの混合物を顆粒化することによりオメプラゾールコアペレットを調製した。このように得られた顆粒を押出成形および球状成形（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）し、球状ペレットを生成させた。その後、ペレットを従来の乾燥技術により乾燥させた。イソプロピルアルコールおよび水の混合物中に溶解させたゼインおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む膨潤可能なコーティングをこのペレットに塗布し、その後乾燥した。ヒドロキプロピルメチルフタル酸セルロースおよびクエン酸トリエチルをイソプロピルアルコールおよびアセトンの混合液中に溶解させ、この溶液内でタルクを分散させることにより腸溶コートを調製し、その後、これを中間コーティング上に積層させた。
【００５８】
コートされたペレットをゼラチンカプセル中に計量した。
【００５９】
（実施例４）
４０ｍｇのオメプラゾールを含む錠剤を下記成分および手順を使用して調製した。
【００６０】
【表４】
オメプラゾール、マンニトール、クロスポビドン、メグルミン、およびｐｏｌａｘｏｍｅｒを混合し、結合剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースとともにこの混合物を顆粒化することによりオメプラゾールコア錠剤を調製した。顆粒を流動床ドライヤー中で乾燥させ、乾燥した顆粒を錠剤またはミニ錠剤に圧縮成形した。イソプロピルアルコールおよび水の混合液に溶解されたゼインおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む中間塗布液をこれらのコア錠剤あるいはミニ錠剤に塗布し、続いて乾燥させた。ヒドロキプロピルメチルフタル酸セルロースおよびクエン酸トリエチルをイソプロピルアルコールおよびアセトンの混合液中に溶解させ、この溶液内でタルクを分散させることにより腸溶コートを調製し、その後、これを中間コーティング上に積層させた。
【００６１】
（実施例５）
４０ｍｇのパントプラゾールを含む錠剤を下記成分および手順を使用して調製した。
【００６２】
【表５】
マンニトール、クロスポビドン、プラスドンＰｌａｓｄｏｎｅ Ｓ６３０、タルク、およびステアリン酸マグネシウムにパントプラゾールナトリウムセスキ水和物を混合することによりコア錠剤を調製し、錠剤に直接圧縮成形した。これらのコア錠剤にイソプロピルアルコールおよび水の混合液に溶解させたゼインおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む膨潤可能な塗布液を塗布し、続いて乾燥させた。ヒドロキプロピルメチルフタル酸セルロースおよびクエン酸トリエチルをイソプロピルアルコールおよびアセトンの混合液中に溶解させ、この溶液内でタルクを分散させることにより腸溶コートを調製し、その後、これを中間コーティング上に積層させた。
【００６３】
（実施例６）
エソメプラゾールを含むカプセルを下記成分および手順を使用して調製した。
【００６４】
【表６】
エソメプラゾールマグネシウム３水和物、マンニトール、クロスポビドン、およびラウリル硫酸ナトリウムを混合し、コポビドンの水溶液とともにこの混合物を顆粒化することによりコアを調製した。この顆粒を押出成形および球状成形（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）し、球状ペレットを生成させた。このペレットを従来の乾燥技術により乾燥させた。イソプロピルアルコールおよび水の混合物中に溶解させたゼインおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む膨潤可能なコーティングをこの乾燥ペレットに塗布し、その後乾燥した。イソプロピルアルコール中にＣ型メタクリル酸コポリマーおよびクエン酸トリエチルを溶解し、さらにこの溶液中でタルクおよび二酸化チタンを分散させることにより腸溶コートを調製した。
【００６５】
コートされたペレットをゼラチンカプセルに充填し、各々４０ｍｇのエソメプラゾールを含む４０００カプセルを与えた。
【００６６】
（実施例７）
エソメプラゾール錠剤を下記成分および手順を使用して調製した。
【００６７】
【表７】
エソメプラゾールマグネシウム３水和物、酸化マグネシウム、コポビドン、クロスポビドン、マンニトール、および二酸化ケイ素を混合し、次にステアリルフマル酸ナトリウムを加えさらに混合した。この混合物をコア錠剤中に圧縮充填した。この錠剤にゼインの水性アルコール溶液を塗布し、続いて乾燥させた。最後に腸溶性コーティング成分を水中に分散させ、ゼインをコートした錠剤上に塗布し、最終乾燥させた。
【００６８】
（実施例８）
ラベプラゾールナトリウムを含む錠剤を下記成分と手順を使用して調製した。
【００６９】
【表８】
ラベプラゾールナトリウム、クロスポビドン、プラスドンＳ６３０、およびマンニトール（ＰｅａｒｌｉｔｏｌＳＤ２００）をマンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ ＤＣ ４００）とともに２０分間混合した。続いてタルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合物に添加し５分間混合した。次にこの潤滑された混合物を錠剤に圧縮成形した。このコア錠剤をゼイン（重量増加２．５±０．５％）の水アルコール溶液でサブコートし、乾燥させた。このサブコートされた錠剤に、腸溶性コーティング溶液（重量増加８〜９％）を塗布した。
【００７０】
（実施例９）
ラベプラゾールナトリウム錠剤を下記成分および手順を使用して調製した。
【００７１】
【表９−１】
【００７２】
【表９−２】
６０メッシュ篩により酸化マグネシウムをふるいにかけた。ラベプラゾールナトリウム、Ｌ−ＨＰＣ、マンニトール（ＳＤ２００）、およびふるいにかけた酸化マグネシウムを４０メッシュ篩によりふるいにかけられた。続いて、材料をラピッド撹拌造粒機中で３０分間混合した。ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を精製水に溶解させ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を温精製水中に溶解させた。ラベプラゾールナトリウム混合物をＳＬＳおよびＨＰＭＣ溶液と混合した。湿潤した塊状物を流動床ドライヤー中で乾燥し、乾燥させた顆粒を２０メッシュ篩でふるいにかけた。ふるいにかけられた顆粒をダブルコーンブレンダー中で５分間Ｌ−ＨＰＣと混合した。ステアリン酸マグネシウム（６０メッシュ篩でふるいにかけた）をこの混合物に添加し５分間混合した。続いて、潤滑された混合物をコア錠剤に圧縮成形した。コア剤に水−アルコールゼイン塗布液（重量増加２．５±０．５％）を塗布し乾燥した。コーティング錠剤に腸溶性コーティング溶液（重量増加８．０±１．０％）をさらに塗布した。重量増加が２．０±０．５％となるまで、腸溶錠にＯｐａｄｒｙ溶液でさらに塗布した。続いて、フィルムコーティング錠剤にＯｐａｃｏｄｅ黒インクを印刷した。
【００７３】
（実施例１０）
実施例５により調製されたパントプラゾールナトリウム錠剤をＭｅｔｈｏｄ ７２４ “Ｄｒｕｇ Ｒｅｌｅａｓｅ” ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ２４，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ Ｕ．Ｓ．Ａ．，ｐｐ．１９４４−１９４７，２０００，ｕｓｉｎｇ Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ ａｎｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ １（ｄｅｓｃｒｉｂｅｄ ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄ ７１１“Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ，”ｏｎ ｐａｇｅ １９４２）に従って試験を行った。錠剤をはじめに撹拌しながら３７℃で２時間０．１Ｎ塩酸に浸した。続いて、錠剤を撹拌しながらｐＨ６．８のリン酸緩衝液に浸し、錠剤から放出される薬剤の量を定量するための分析に定期的に緩衝液のサンプルを採取した。
【００７４】
以下の表は試験を行った６つの錠剤から得られたデータである。この酸中に放出された薬剤の量は示していないが、その量は少なかった。腸溶性コーティング剤形では、一般に酸中への薬剤の１０％以内の放出は許容できると考えられる。本発明の目的において、ＵＳＰ試験条件下で０．１Ｎ塩酸中に重量パーセントで約１０％未満が放出される場合、薬学的活性剤は投与剤形内で実質的に保持されたと考えられる。
【００７５】
【表１０】
これらの結果は、ｐＨ６．８で６０分以内に実質的に完全に薬剤が放出されたことを示す。
【００７６】
（実施例１１）
実施例１０のように、実施例９に従って調製されたラベプラゾールナトリウム錠剤について、ＵＳＰ Ｄｒｕｇ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｍｅｔｈｏｄ ７２４により試験を行った。しかしながら、第２部の試験のためのアルカリ性溶液は、０．５重量パーセントのラウリル硫酸ナトリウムをさらに含むｐＨ８．０に調整されたリン酸緩衝液である。結果は以下の通りであった。
【００７７】
【表１１】
これらの結果は、ｐＨ６．８で６０分以内に実質的に完全に薬剤が放出されたことを示す。
【００７８】
（実施例１２）
エソメプラゾール錠剤を下記の成分および手順を使用して調製した。
【００７９】
【表１２】
エソメプラゾールマグネシウム３水和物、酸化マグネシウム、プラスドンＳ−６３０、二酸化ケイ素、およびマンニトールをふるいにかけ混合し、次にステアリルフマル酸ナトリウムを加え、混合物を混和し、この混合物を直接圧縮することにより最終錠剤を成形した。ゼインを水性アルコール中に溶解し、錠剤上に塗布した。続いてコーティング錠剤を乾燥させた。
【００８０】
錠剤重量を一定に保つためにマンニトール量を相当する量に減少させ、コア組成物中に７ｍｇあるいは１０ｍｇのいずれかの崩壊剤成分クロスポビドンをさらに含む追加の錠剤を同様に調製した。実施例１０の手順（酸接触工程を省略したことを除く）を使用してｐＨ６．８で、この錠剤について溶解特性の試験を行い、以下の結果を得た。
【００８１】
【表１３】
この特定の製剤において、１０ｍｇの崩壊剤によりｐＨ６．８で所望の急速な薬剤放出を示した。しかしながら、他の製剤では、多様な処方成分の同一性、（錠剤のための圧縮圧力などの）コアを調製するために使用された物理的方法、およびに追加コーティングの存在に依存して、異なる崩壊剤濃度で所望の薬物放出を示した。したがって、所望の薬物放出特性を与える正確な製剤を確認するため、異なる量の選択された崩壊剤成分を使用して各々の提案された製剤について試験を行うべきである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的剤形であって、
ａ． 薬学的活性剤および崩壊剤を含む固体コア；
ｂ． 該コアを囲む膨潤可能なコーティング；および
ｃ． 該膨潤可能なコーティングを囲む腸溶性コーティング、
を含む、剤形。
【請求項２】
前記コアが錠剤である、請求項１に記載の薬学的剤形。
【請求項３】
カプセル中に含まれるマルチコートされたコアを含む、請求項１に記載の薬学的剤形。
【請求項４】
前記薬学的活性剤が酸の存在下で不安定である、請求項１に記載の薬学的剤形。
【請求項５】
前記薬学的活性剤が前記腸溶性コーティングの成分と反応性を有する、請求項１に記載の薬学的剤形。
【請求項６】
前記薬学的活性剤がベンズイミダゾールを含む、請求項１に記載の薬学的剤形。
【請求項７】
前記ベンズイミダゾールが、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、およびパントプラゾールから成る群から選択される１つ以上のメンバーである、請求項６に記載の薬学的剤形。
【請求項８】
前記崩壊剤が、デンプン、ポリビニルピロリドン、ホルムアルデヒド−カゼイン化合物、樹脂、脱脂大豆抽出物、アルギン酸、寒天、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸ナトリウム、およびアクリルポリマーから成る群から選択される１つ以上のメンバーを含む、請求項１に記載の薬学的剤形。
【請求項９】
前記膨潤可能なコーティングが、プロラミン、ビニルピロリドンポリマー、セルロース誘導体、デンプン、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸塩、ペクチン、寒天、およびゴムから成る群から選択される１つ以上の親水コロイド形成メンバーを含む、請求項１に記載の薬学的剤形。
【請求項１０】
前記膨潤可能なコーティングがゼインを含む、請求項１に記載の薬学的剤形。
【請求項１１】
前記膨潤可能なコーティングがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１に記載の薬学的剤形。
【請求項１２】
前記膨潤可能なコーティングは、水和したときに前記コアから薬学的活性剤の放出を調節する賦形剤を含む、請求項１に記載の薬学的剤形。
【請求項１３】
前記賦形剤が、可塑剤、水溶性界面活性剤、および腸溶性コーティング材料から成る群から選択される１つ以上のメンバーを含む、請求項１２に記載の薬学的剤形。
【請求項１４】
前記腸溶性コーティングが、セルロースベース、メタクリレートベース、ポリ酢酸ビニルフタレートベース、あるいはシェラックベースである成分を含む、請求項１に記載の薬学的剤形。
【請求項１５】
前記腸溶性コーティングがメタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマーを含む、請求項１に記載の薬学的剤形。
【請求項１６】
前記コアが、前記剤形の重量の少なくとも約５０パーセントを含む、請求項１に記載の薬学的剤形。
【請求項１７】
前記膨潤可能なコーティングが、前記剤形の重量の約０．１〜１０パーセントを含む、請求項１に記載の薬学的剤形。
【請求項１８】
前記腸溶性コーティングが、前記剤形の重量の約０．１〜３０パーセントを含む、請求項１に記載の薬学的剤形。
【請求項１９】
前記薬学的活性剤は、剤形が胃の中にある間は剤形中に実質的に保持されるが、前記剤形が少なくとも約５のｐＨ値を有する消化器系環境に入った後は速やかに放出される、請求項１に記載の薬学的剤形。
【請求項２０】
薬学的剤形であって、
ａ． 酸感受性の薬学的活性剤および崩壊剤を含む固体コア；
ｂ． 該コアを囲み、親水コロイド形成成分を含む膨潤可能なコーティング；および
ｃ． 前記膨潤可能なコーティングを囲む腸溶性コーティング、
を含む、剤形。
【請求項２１】
前記酸感受性の薬学的活性剤がベンズイミダゾールを含む、請求項２０に記載の薬学的剤形。
【請求項２２】
前記崩壊剤が、デンプン、ポリビニルピロリドン、ホルムアルデヒドカゼイン化合物、樹脂、脱脂大豆抽出物、アルギン酸、寒天、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸ナトリウム、およびアクリルポリマーから成る群から選択される１つ以上のメンバーを含む、請求項２０に記載の薬学的剤形。
【請求項２３】
前記親水コロイド形成成分が、プロラミン、ビニルピロリドンポリマー、セルロース誘導体、デンプン、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸塩、ペクチン、寒天、およびゴムから成る群から選択される１つ以上のメンバーを含む、請求項２０に記載の薬学的剤形。
【請求項２４】
前記腸溶性コーティングが、セルロースベース、メタクリレートベース、ポリ酢酸ビニルフタレートベース、あるいはシェラックベースである成分を含む、請求項２０に記載の薬学的剤形。
【請求項２５】
前記腸溶性コーティングがメタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマーを含む、請求項２０に記載の薬学的剤形。
【請求項２６】
薬学的剤形であって、
ａ． ベンズイミダゾールおよび崩壊剤を含む固体コア；
ｂ． 該コアを囲み、ゼイン、クロスポビドン、およびヒドロキシプロピルセルロースから選択される１つ以上の親水コロイド形成剤を含む膨潤可能なコーティング；および
ｃ． 該膨潤可能なコーティングを囲み、メタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマーを含む腸溶性コーティングとを含む、剤形。
【請求項２７】
前記崩壊剤が、デンプン、ポリビニルピロリドン、ホルムアルデヒドカゼイン化合物、樹脂、脱脂大豆抽出物、アルギン酸、寒天、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸ナトリウム、およびアクリルポリマーから成る群から選択される１つ以上のメンバーを含む、請求項２６に記載の薬学的剤形。
【請求項２８】
前記膨潤可能なコーティングがゼインを含む、請求項２６に記載の薬学的剤形。
【請求項２９】
前記膨潤可能なコーティングがクロスポビドンを含む、請求項２６に記載の薬学的剤形。
【請求項３０】
前記膨潤可能なコーティングがヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項２６に記載の薬学的剤形。
【請求項３１】
医学的状態を治療する方法であって、該方法は請求項１による薬学的剤形を経口的に投与する工程を包含し、ここで：
ａ． 該剤形は胃を通過する間は実質的に無損傷であり；
ｂ． 前記腸溶性コーティングは約５以上のｐＨ値を有する消化器系環境内で除去され；
ｃ． 前記腸溶性コーティングが除去されている該剤形の領域を液体が浸透し、該膨潤可能なコーティング内で親水コロイド形成を生じ；
ｄ． 液体が該親水コロイドを通過して、前記コアを水和し；そして
ｅ． 該水和されたコアが断片化され、該剤形から前記薬学的活性剤を放出する、方法。
【請求項３２】
医学的状態を治療する方法であって、該方法は請求項２０による薬学的剤形を経口的に投与する工程を包含し、ここで：
ａ． 該剤形は胃を通過する間は実質的に無損傷であり；
ｂ． 前記腸溶性コーティングは約５以上のｐＨ値を有する消化器系環境内で除去され；
ｃ． 前記腸溶性コーティングが除去されている該剤形の領域を液体が浸透し、該膨潤可能なコーティング内で親水コロイド形成を生じ；
ｄ． 液体が該親水コロイドを通過して、前記コアを水和し；そして
ｅ． 該水和されたコアが断片化され、該剤形から前記薬学的活性剤を放出する、方法。
【請求項３３】
医学的状態を治療する方法であって、該方法は請求項２６による薬学的剤形を経口的に投与する工程を包含し、ここで：
ａ． 該剤形は胃を通過する間は実質的に無損傷であり；
ｂ． 前記腸溶性コーティングは約５以上のｐＨ値を有する消化器系環境内で除去され；
ｃ． 前記腸溶性コーティングが除去されている該剤形の領域を液体が浸透し、該膨潤可能なコーティング内で親水コロイド形成を生じ；
ｄ． 液体が該親水コロイドを通過して、前記コアを水和し；そして
ｅ． 該水和されたコアが断片化され、該剤形から前記薬学的活性剤を放出する、方法。
【請求項３４】
前記薬学的活性剤の少なくとも約８０パーセントが、前記剤形が約６．８のｐＨ値を有する液体と接触した後、約１時間以内に放出される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
薬学的剤形を調製する方法であって、該方法は、
ａ． 薬学的活性剤および崩壊剤を含む成分を混合し、固体コアを形成する工程；
ｂ． 親水コロイド形成成分を含む膨潤可能なコーティングで該コアをコーティングする工程；および
ｃ． 耐酸性腸溶性物質を含む外側コーティングを塗布する工程、
を包含する、方法。
【請求項３６】
前記固体コアが錠剤として形成される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
マルチコートされたコアをカプセル内に充填する工程をさらに包含する、請求項３５に記載の方法。
【請求項１】
薬学的剤形であって、
ａ． 薬学的活性剤および崩壊剤を含む固体コア；
ｂ． 該コアを囲む膨潤可能なコーティング；および
ｃ． 該膨潤可能なコーティングを囲む腸溶性コーティング、
を含む、剤形。
【請求項２】
前記コアが錠剤である、請求項１に記載の薬学的剤形。
【請求項３】
カプセル中に含まれるマルチコートされたコアを含む、請求項１に記載の薬学的剤形。
【請求項４】
前記薬学的活性剤が酸の存在下で不安定である、請求項１に記載の薬学的剤形。
【請求項５】
前記薬学的活性剤が前記腸溶性コーティングの成分と反応性を有する、請求項１に記載の薬学的剤形。
【請求項６】
前記薬学的活性剤がベンズイミダゾールを含む、請求項１に記載の薬学的剤形。
【請求項７】
前記ベンズイミダゾールが、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、およびパントプラゾールから成る群から選択される１つ以上のメンバーである、請求項６に記載の薬学的剤形。
【請求項８】
前記崩壊剤が、デンプン、ポリビニルピロリドン、ホルムアルデヒド−カゼイン化合物、樹脂、脱脂大豆抽出物、アルギン酸、寒天、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸ナトリウム、およびアクリルポリマーから成る群から選択される１つ以上のメンバーを含む、請求項１に記載の薬学的剤形。
【請求項９】
前記膨潤可能なコーティングが、プロラミン、ビニルピロリドンポリマー、セルロース誘導体、デンプン、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸塩、ペクチン、寒天、およびゴムから成る群から選択される１つ以上の親水コロイド形成メンバーを含む、請求項１に記載の薬学的剤形。
【請求項１０】
前記膨潤可能なコーティングがゼインを含む、請求項１に記載の薬学的剤形。
【請求項１１】
前記膨潤可能なコーティングがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１に記載の薬学的剤形。
【請求項１２】
前記膨潤可能なコーティングは、水和したときに前記コアから薬学的活性剤の放出を調節する賦形剤を含む、請求項１に記載の薬学的剤形。
【請求項１３】
前記賦形剤が、可塑剤、水溶性界面活性剤、および腸溶性コーティング材料から成る群から選択される１つ以上のメンバーを含む、請求項１２に記載の薬学的剤形。
【請求項１４】
前記腸溶性コーティングが、セルロースベース、メタクリレートベース、ポリ酢酸ビニルフタレートベース、あるいはシェラックベースである成分を含む、請求項１に記載の薬学的剤形。
【請求項１５】
前記腸溶性コーティングがメタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマーを含む、請求項１に記載の薬学的剤形。
【請求項１６】
前記コアが、前記剤形の重量の少なくとも約５０パーセントを含む、請求項１に記載の薬学的剤形。
【請求項１７】
前記膨潤可能なコーティングが、前記剤形の重量の約０．１〜１０パーセントを含む、請求項１に記載の薬学的剤形。
【請求項１８】
前記腸溶性コーティングが、前記剤形の重量の約０．１〜３０パーセントを含む、請求項１に記載の薬学的剤形。
【請求項１９】
前記薬学的活性剤は、剤形が胃の中にある間は剤形中に実質的に保持されるが、前記剤形が少なくとも約５のｐＨ値を有する消化器系環境に入った後は速やかに放出される、請求項１に記載の薬学的剤形。
【請求項２０】
薬学的剤形であって、
ａ． 酸感受性の薬学的活性剤および崩壊剤を含む固体コア；
ｂ． 該コアを囲み、親水コロイド形成成分を含む膨潤可能なコーティング；および
ｃ． 前記膨潤可能なコーティングを囲む腸溶性コーティング、
を含む、剤形。
【請求項２１】
前記酸感受性の薬学的活性剤がベンズイミダゾールを含む、請求項２０に記載の薬学的剤形。
【請求項２２】
前記崩壊剤が、デンプン、ポリビニルピロリドン、ホルムアルデヒドカゼイン化合物、樹脂、脱脂大豆抽出物、アルギン酸、寒天、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸ナトリウム、およびアクリルポリマーから成る群から選択される１つ以上のメンバーを含む、請求項２０に記載の薬学的剤形。
【請求項２３】
前記親水コロイド形成成分が、プロラミン、ビニルピロリドンポリマー、セルロース誘導体、デンプン、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸塩、ペクチン、寒天、およびゴムから成る群から選択される１つ以上のメンバーを含む、請求項２０に記載の薬学的剤形。
【請求項２４】
前記腸溶性コーティングが、セルロースベース、メタクリレートベース、ポリ酢酸ビニルフタレートベース、あるいはシェラックベースである成分を含む、請求項２０に記載の薬学的剤形。
【請求項２５】
前記腸溶性コーティングがメタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマーを含む、請求項２０に記載の薬学的剤形。
【請求項２６】
薬学的剤形であって、
ａ． ベンズイミダゾールおよび崩壊剤を含む固体コア；
ｂ． 該コアを囲み、ゼイン、クロスポビドン、およびヒドロキシプロピルセルロースから選択される１つ以上の親水コロイド形成剤を含む膨潤可能なコーティング；および
ｃ． 該膨潤可能なコーティングを囲み、メタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマーを含む腸溶性コーティングとを含む、剤形。
【請求項２７】
前記崩壊剤が、デンプン、ポリビニルピロリドン、ホルムアルデヒドカゼイン化合物、樹脂、脱脂大豆抽出物、アルギン酸、寒天、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸ナトリウム、およびアクリルポリマーから成る群から選択される１つ以上のメンバーを含む、請求項２６に記載の薬学的剤形。
【請求項２８】
前記膨潤可能なコーティングがゼインを含む、請求項２６に記載の薬学的剤形。
【請求項２９】
前記膨潤可能なコーティングがクロスポビドンを含む、請求項２６に記載の薬学的剤形。
【請求項３０】
前記膨潤可能なコーティングがヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項２６に記載の薬学的剤形。
【請求項３１】
医学的状態を治療する方法であって、該方法は請求項１による薬学的剤形を経口的に投与する工程を包含し、ここで：
ａ． 該剤形は胃を通過する間は実質的に無損傷であり；
ｂ． 前記腸溶性コーティングは約５以上のｐＨ値を有する消化器系環境内で除去され；
ｃ． 前記腸溶性コーティングが除去されている該剤形の領域を液体が浸透し、該膨潤可能なコーティング内で親水コロイド形成を生じ；
ｄ． 液体が該親水コロイドを通過して、前記コアを水和し；そして
ｅ． 該水和されたコアが断片化され、該剤形から前記薬学的活性剤を放出する、方法。
【請求項３２】
医学的状態を治療する方法であって、該方法は請求項２０による薬学的剤形を経口的に投与する工程を包含し、ここで：
ａ． 該剤形は胃を通過する間は実質的に無損傷であり；
ｂ． 前記腸溶性コーティングは約５以上のｐＨ値を有する消化器系環境内で除去され；
ｃ． 前記腸溶性コーティングが除去されている該剤形の領域を液体が浸透し、該膨潤可能なコーティング内で親水コロイド形成を生じ；
ｄ． 液体が該親水コロイドを通過して、前記コアを水和し；そして
ｅ． 該水和されたコアが断片化され、該剤形から前記薬学的活性剤を放出する、方法。
【請求項３３】
医学的状態を治療する方法であって、該方法は請求項２６による薬学的剤形を経口的に投与する工程を包含し、ここで：
ａ． 該剤形は胃を通過する間は実質的に無損傷であり；
ｂ． 前記腸溶性コーティングは約５以上のｐＨ値を有する消化器系環境内で除去され；
ｃ． 前記腸溶性コーティングが除去されている該剤形の領域を液体が浸透し、該膨潤可能なコーティング内で親水コロイド形成を生じ；
ｄ． 液体が該親水コロイドを通過して、前記コアを水和し；そして
ｅ． 該水和されたコアが断片化され、該剤形から前記薬学的活性剤を放出する、方法。
【請求項３４】
前記薬学的活性剤の少なくとも約８０パーセントが、前記剤形が約６．８のｐＨ値を有する液体と接触した後、約１時間以内に放出される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
薬学的剤形を調製する方法であって、該方法は、
ａ． 薬学的活性剤および崩壊剤を含む成分を混合し、固体コアを形成する工程；
ｂ． 親水コロイド形成成分を含む膨潤可能なコーティングで該コアをコーティングする工程；および
ｃ． 耐酸性腸溶性物質を含む外側コーティングを塗布する工程、
を包含する、方法。
【請求項３６】
前記固体コアが錠剤として形成される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
マルチコートされたコアをカプセル内に充填する工程をさらに包含する、請求項３５に記載の方法。
【公表番号】特表２００７−５２４６４６（Ｐ２００７−５２４６４６Ａ）
【公表日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２０３７２（Ｐ２００６−５２０３７２）
【出願日】平成１６年７月１６日（２００４．７．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２９１０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００９４１０
【国際公開日】平成１７年２月３日（２００５．２．３）
【出願人】（５０６０１７１３７）ドクター レディズ ラボラトリーズ， インコーポレイテッド (24)
【出願人】（３９９１３１１５０）ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド (19)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年７月１６日（２００４．７．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２９１０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００９４１０
【国際公開日】平成１７年２月３日（２００５．２．３）
【出願人】（５０６０１７１３７）ドクター レディズ ラボラトリーズ， インコーポレイテッド (24)
【出願人】（３９９１３１１５０）ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド (19)
【Ｆターム（参考）】
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