血管疾患の治療のための抗増殖薬と抗炎症薬の組み合わせ
エベロリムスなどの抗増殖薬とクロベタゾールなどの抗炎症薬とを有する、ドラッグデリバリーステントなどのドラッグデリバリーシステムを提供する。また、再狭窄または脆弱性プラークなどの血管障害を治療する方法を開示する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、再狭窄および脆弱性プラークなどの疾患を治療するための、エベロリムスなどの抗増殖薬とクロベタゾールなどの抗炎症薬とを含む多剤併用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プラークは、狭窄および再狭窄に関連付けられている。プラークにより誘導される狭窄および再狭窄の治療は、ここ数十年の間に有意に進歩したが、血管プラークに関連した罹病率および死亡率は、未だに有意である。最近の研究は、プラークが２つの異なる一般的タイプ（標準的狭窄性プラークおよび脆弱性プラーク）のうちの一方に分類されることを示唆している。狭窄性プラークは、抗血栓性プラークと呼ばれることもあり、一般に、公知血管内腔拡大法によって有効に治療することができる。プラークは、狭窄を誘導するが、これらのアテローム性プラークそれら自体は、良性であることが多く、有効に治療できる疾病である。
【０００３】
残念なことに、プラークが成熟すると、平滑筋細胞の増殖、マトリックス合成および脂質蓄積による血管の狭窄により、標準的狭窄性プラークとは全く異なるプラークの形成が生じ得る。このようなアテローム性プラークは、易血栓形成性になり、非常に危険な場合がある。この易血栓形成性または脆弱性プラークは、急性冠動脈性症候群のよくある原因であり得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
プラーク治療の公知手順は、広く受け入れられており、標準的な狭窄性プラークの治療に良好な効力を示しているが、血栓性状態がアテローム性プラークに重なると効果がない（また、ことによると危険な）こともある。具体的にいうと、実際、ステント留置術などの経皮経管的インターベンション（ＰＴＩ）のような一次治療に起因する機械的ストレスが、脆弱性プラークから血流への液体および／または固体の放出を誘発し、その結果、ことによると冠動脈血栓性閉塞が生じる。例えば、血栓形成性壊死性コアの上にある線維性キャップの破断は、卒中、一過性脳虚血発作、心筋梗塞および不安定狭心症などの急性虚血性事象において重要な役割を果たすと考えられている（Ｖｉｒｍａｎｉ Ｒ，ｅｔ ａｌ．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ．２０：１２６２-１２７５（２０００））。線維性キャップはステント配置中に破断されることがあるという証拠がある。様々な源からの人間のデータは、症候性冠動脈性アテローム硬化症における高脂質病変および／またはポジティブリモデリングされた病変および／またはエコー透過性病変には、より高い再狭窄への可能性があることを示している（例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２１（２）：２９８−３０７（１９９３）；Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．８９（５）：５０５（２００２）；Ｃｉｒｃ．９４（１２）：３０９８−１０２（１９９６）参照）。従って、脆弱性プラークおよび再狭窄の治療が求められている。
【０００５】
さらに、生体分解性で移植可能な医療器具をＰＴＩ治療に利用することが望ましいことがある。多くの治療的用途において、例えば血管開通性の維持および／またはドラッグデリバリーに関するその目的とする機能が達成されるまでの限られた期間、体内にステントが在ることが必要とされ得る。従って、生体吸収性ポリマーなどの生体分解性、生体吸収性および／または生体侵食性材料から作製されるステントは、それらの臨床的必要性がなくなった後でのみ完全に侵食されるように構成しなければならない。
【０００６】
しかし、生体吸収性ステントの主な臨床上の課題の１つは、ステントの分解により誘発される急性または慢性炎症反応の充分な抑制である。完全生体分解性ステントに対する血管の反応は、金属またはポリマー被覆ステントのものとは大いに異なることがある。抗増殖薬は、多くの場合、新生血管内膜の形成を減少させるには充分であるが、炎症を充分に抑制する能力は有さない。これは、薬剤溶出ステントを用いる長期にわたるブタでの試験においてよく見られる多数の肉芽腫に反映される。
【０００７】
本発明の実施形態は、これらおよび他の要求に対処するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
ドラッグデリバリーシステムおよびそのドラッグデリバリーシステムの使用方法を本明細書に記載する。本ドラッグデリバリーシステムは、血管疾患または関連疾患を治療するための２つ以上の薬剤を有する。前記薬剤は、少なくとも１つの抗増殖薬と、少なくとも１つの抗炎症薬と、場合によっては第三の生体活性薬剤との組み合わせであり得る。１つの実施形態において、前記抗増殖薬は、エベロリムスなどの薬剤であり得、前記抗炎症薬は、クロベタゾールなどの薬剤であり得る。
【０００９】
再狭窄および脆弱性プラークなどの血管疾患の治療または予防方法も開示し、この方法は、少なくとも１つの抗増殖薬と、少なくとも１つの抗炎症薬と、場合によっては第三の生体活性薬剤との組み合わせを患者に投与することを含む。デリバリー様式は、局所性であってもよく、全身性であってもよい。
【００１０】
血管疾患または関連疾患の治療または予防用の、有効量の抗増殖薬と、移植可能医療器具の構造体と、前記器具の構造体内の有効量のステロイド性抗炎症薬または非ステロイド性抗炎症薬とを含むドラッグデリバリーシステムを記載する。
【００１１】
血管の再狭窄または脆弱性プラークを治療する方法を記載し、この方法は、有効量の抗増殖薬を患者に投与することを含む。この方法は、移植可能医療器具の構造体内から有効量のステロイド性抗炎症薬または非ステロイド性抗炎症薬を血管に溶出させることをさらに含む。前記抗増殖薬と抗炎症薬の併用は、血管疾患の治療または予防用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
抗増殖薬および抗炎症薬
１つの実施形態に従って、ドラッグデリバリーシステムおよびそのドラッグデリバリーシステムの使用方法を本明細書に記載する。用語「治療」は、血管疾患の予防、軽減、遅延または除去を含む。一部の実施形態において、治療は、疾患および／または機械的介入に起因する損傷の修復も含む。本ドラッグデリバリーシステムは、血管疾患または関連疾患を治療するための２つ以上の薬剤を有する。前記薬剤は、少なくとも１つの抗増殖薬と、少なくとも１つの抗炎症薬と、場合によっては第三の生体活性薬剤との組み合わせであり得る。
【００１３】
１つの実施形態において、本明細書に記載する組成物は、有効量の少なくとも１つの抗炎症薬および有効量の抗増殖薬を含む。もう１つの実施形態において、本明細書に記載する組成物は、抗炎症薬としても、抗増殖薬としても有効である、有効量の薬剤を含む。
【００１４】
一部の実施形態において、前記抗増殖薬は、エベロリムス（商品名Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標）、ドイツのＮｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ ＡＧで入手可能）であり得、前記抗炎症薬は、クロベタゾール（商品名Ｔｅｍｏｖａｔｅ（商標）、英国のＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌａｉｎｅで入手可能）であり得る。
【００１５】
前記抗増殖薬および抗炎症薬は、医療器具上のポリマーマトリックスを伴うおよび／または伴わないコーティングの形態であってもよく、前記薬剤のうちの少なくとも１つを、別の用量形態、例えば、蛍光透視用色素を場合によっては伴う遊離薬剤のボーラス用量または薬剤を内包しているゲルのボーラス用量で投与してもよい。本ドラッグデリバリーシステムまたは組成物は、高密度リポタンパク質模倣物（ＨＤＬ模倣物）などの第三の薬剤をさらに含む場合がある。例えば、クロベタゾールなどの抗炎症薬は、ＨＤＬ模倣物のカテーテル利用デリバリーと一緒に送達することができるが、エベロリムスは、ステントにより投与される。
【００１６】
本明細書に開示するドラッグデリバリーシステムまたは組成物は、血栓症、高コレステロール、出血、血管解離または穿孔、動脈瘤、脆弱性プラーク、慢性完全閉塞、跛行、静脈および人工グラフトの吻合部増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍性閉塞、Ｉ型糖尿病患者、ＩＩ型糖尿病患者を含む患者サブセットにおける再狭窄およびアテローム硬化症進行、メタボリック症候群およびＸ症候群、脆弱性病変（薄い線維性キャップを有するアテローム病変（ｔｈｉｎ−ｃａｐｐｅｄ ｆｉｂｒｏａｔｈｅｒｏｍａｔｏｕｓ ｌｅｓｉｏｎ）を伴うものを含む）、全身性感染症（歯肉炎、ヘロバクテリア（ｈｅｌｌｏｂａｃｔｅｒｉａ）およびサイトメガロウイルスを含む）ならびにこれらの組み合わせなどの疾患を治療または予防するために使用することができる。
【００１７】
血管へのステント留置の際の炎症
バルーンまたはステント留置などによる血管の機械的変形に関連した一般的な疾患は、再狭窄である。血管の再狭窄を導く多数の細胞メカニズムが報告されている。これらのメカニズムのうちの２つは、（１）損傷部位への平滑筋細胞の移動およびその損傷部位での平滑筋細胞の増殖、ならびに（２）損傷および異物の存在に対する急性および慢性炎症反応。
【００１８】
炎症は、損傷、感染または突然の組織恒常性変化への生体防御反応である。炎症は、体中どこにでも発生することがあり、その期間の殆どが、体のその部分に限定される。炎症の周知の指標は、疼痛、発赤、暖かみ、腫脹および機能喪失である。本来、炎症反応は、有害物質を破壊、減弱および隔離し、その後、罹患組織の回復および修復を導くためのものである。炎症反応の強度は、必要とする治療的介入が少ない自己制御的であるものから、強度の介入を必要とする命にかかわるものまで様々であり得る。炎症プロセスの１つの欠点は、進行性になるその能力であり、これは、組織損傷が刺激の中和または除去後に継続することを意味する。
【００１９】
血管の炎症は、炎症反応の第一段階であり、これは刺激と最初に接触した後に発現し、時には数日間継続する。血液中または組織内の刺激物質の存在が、内皮細胞を通して身体の反応を誘発する。内皮細胞層は、より大きな血管の最も内側の層であり、最も小さな血管、毛細血管、の唯一の細胞層である。内皮細胞は、好中球および他の白血球を損傷部位に誘引するケモカインと呼ばれる物質を生産する。この部位内で、好中球および内皮は、接着分子およびサイトカインの提示により細胞膜を横断して前後に情報をリレーする。細胞のクロストークは、「炎症した」好中球と「炎症した」内皮の間の物理的相互作用を促進する。
【００２０】
加えて、血管内の生体分解性異物、例えば生体分解性で移植可能な医療器具（例えば、ステント）の存在は、炎症反応を導くかさらに悪化させ、従って、より積極的な再狭窄プロセスを導く。生体分解性は、血管環境の場合のように体液に暴露されると（例えば、ポリマーにおいて）発生する物理的および化学的特性の変化を一般に指す。前記特性の変化には、分子量の低下、機械的特性の変質、および侵食または吸収に起因する質量の低下が挙げられ得る。分子量の低下は、体液とポリマーとの化学反応、例えば、加水分解および／または代謝プロセスに起因し得る。このような分解反応の副産物が、炎症を誘発する原因であり得る。例えば、加水分解の副産物は、水の添加によりポリマー分子が構成成分へと切断されたときに生成される。生体分解性ポリマーの様々な分解副産物が炎症反応を誘発することは公知である。例えば、乳酸（ポリ（乳酸）ポリマーの分解副産物）が炎症反応を生じさせることは公知である。
【００２１】
さらに、生体分解性器具から身体への副産物の放出は、体液に最初に暴露されたときから、その器具が完全に分解され、身体から排除または除去されるときまで、継続的に発生する。その後、この時間枠を通して、身体は、炎症誘発性副産物に継続的に暴露される。従って、分解する移植器具から抗炎症薬がこの時間枠を通して持続的に放出されることが望ましい。
【００２２】
血管の炎症のもう１つの重要な病理学的特徴は、内皮細胞腫脹である。この作用は、血流速度が有意に低下し、血管がうっ滞してくるように、機能的血管径を減少させる。これらの状態が優勢であると、炎症した好中球が、血管を詰まらせるように誘導される。結果として、内皮細胞は、緊密な連結を失って、好中球を周囲組織に浸潤させる。
【００２３】
最初の刺激の数時間中に、好中球は組織への侵入を開始し、何日にもわたって浸潤し続けることがある。周囲組織における炎症性細胞の出現は、組織損傷開始の特徴である。一部の炎症状態では、組織損傷は、血管の直接的損傷により生じ、その組織へのその後の好中球動員により増幅される。
【００２４】
局所媒介因子により活性化されると、好中球および組織マクロファージは、その領域内の毒素を破壊し、死滅細胞を除去する物質を放出するように誘発される。残念なことに、同じこれらの物質が健康な細胞にも付帯的損傷をもたらし、それにより初期組織破壊の境界がさらに拡大する。
【００２５】
組織修復は、炎症の第三および最終段階である。組織破壊は、消滅する前に完全な強度に達するために数日かかることがある。そのときまで、新たな血管の成長と破壊組織片を除去するための単球の侵入とからなる組織修復プロセスは、延期される。線維芽細胞も局所組織に侵入して、細胞外マトリックスおよびコラーゲンを置換する。組織修復プロセスは、その組織部位内で厳重に制御される。そのプロセスが調節困難になると、不適切な組織修復により、過剰な瘢痕化が導かれることとなる。組織、および炎症状態の強度／継続時間に依存して、瘢痕化の量が有意である場合もある。
【００２６】
血管の炎症が関係する疾患の例は、脆弱性プラーク（ＶＰ）破裂である。ブタにおいて炎症がバルーン血管形成術部位およびステント留置部位での増殖を促進することは、以前の研究により実証されている（Ｋｏｒｎｏｗｓｋｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｒｏｎ Ａｒｔｅｒｙ Ｄｉｓ．１２（６）：５１３−５（２００１））。脆弱性プラーク部位は、他のタイプのアテローム硬化性病変より高い密度のマクロファージおよびリンパ球を有するので、これらの部位は、ステントを留置すると、平滑筋細胞増殖を促進するサイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦ−α）を大量に生産する。
【００２７】
血管の炎症が関係する疾患のもう１つの例は、糖尿病である。２型糖尿病を有する患者が一般の集団より再狭窄の率が高いことは、研究により証明されている。糖尿病病変は多数の炎症性細胞（例えば、マクロファージ、リンパ球など）を含有するため、糖尿病患者は、再狭窄を増幅し得る前炎症性状態にある。
【００２８】
移植可能医療器具
用語「移植可能医療器具」は、自己拡張式ステント、バルーン拡張式ステント、ステント・グラフトおよびグラフトを含むことを意図する。移植可能医療器具は、構造体、基質、または足場を含む。この器具の構造は、実際にはいずれのデザインのものであってもよい。例えばステントは、相互に連結している構造要素またはストラットのパターンまたは網目構造を含むことができる。図１は、ステント１０の三次元投影図の一例を図示する。このステントは、多数の相互に連結している要素またはストラット１５を含むパターンを有することができる。本明細書に開示する実施形態は、図１に図解されているステントまたはステントパターンに限定されない。例えば、ストラットの断面は、（図１に図示されているような）長方形、円形、楕円形などであり得る。
【００２９】
図１におけるステントのストラットは、管腔外（外側）面２０、内腔（内側）面２５および側壁３０を有するように、さらに記載することができる。これらの実施形態は、他のパターンおよび他の器具に容易に適用することができる。一般に、パターンの構造に関するバリエーションは、実際には無制限にある。図１に示されているように、ステントの幾何学的配置または形状は、その構造全体にわたって多様である。
【００３０】
一部の実施形態において、ステントは、管にストラットのパターンのレーザーカッティングを施すことにより、管から形成することができる。ポリマーシートまたは金属シートをレーザーカッティングし、そのパターンを円筒型ステントの形状に丸め、縦溶接を施してステントを形成することにより、ステントを形成することもできる。他のステント形成法は周知であり、シートを化学エッチングし、円筒形にし、その後、それを溶接してステントを形成することを含む。ポリマーワイヤまたは金属ワイヤを渦巻状に巻いてステントを形成することもできる。熱可塑性樹脂の射出成形または熱硬化性ポリマー材料の反応射出成形により、ステントを形成することができる。配合ポリマーのフィラメントを押出す、または溶融紡糸することができる。その後、これらのフィラメントを切断し、リング要素にし、溶接して閉じ、波形をつけてクラウンを形成し、その後、そのクラウンを熱または溶媒により互いに溶接して、ステントを形成することができる。最後に、フープまたはリングを在庫管材料から切り出し、それらの管要素を型押ししてクラウンを形成し、溶接またはレーザー融合によりそれらのクラウンを連結させて、ステントを形成することができる。
【００３１】
ステントなどの移植可能医療器具の基礎構造または基質は、完全にまたは少なくとも一部は、生体分解性ポリマーもしくは生分解性ポリマーの組み合わせ、生体安定性ポリマーもしくは生体安定性ポリマーの組み合わせ、または生体分解性ポリマーと生体安定性ポリマーの組み合わせから製造することができる。加えて、器具表面用のポリマー系コーティングは、生体分解性ポリマーもしくは生分解性ポリマーの組み合わせ、生体安定性ポリマーもしくは生体安定性ポリマーの組み合わせ、または生体分解性ポリマーと生体安定性ポリマーの組み合わせであることができる。
【００３２】
抗増殖薬
抗増殖効果を有するあらゆる薬剤を本発明で使用することができる。抗増殖薬は、細胞毒素などの天然タンパク質系物質であってもよく、合成分子であってもよい。好ましくは、活性薬剤には、抗増殖性物質、例えば、アクチノマイシンＤまたはその誘導体および類似体（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ １００１ Ｗｅｓｔ Ｓａｉｎｔ Ｐａｕｌ Ａｖｅｎｕｅ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ５３２３３製；またはＭｅｒｃｋから入手可能なＣＯＳＭＥＧＥＮ）（アクチノマイシンＤの別名としては、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＩ１、アクチノマイシンＸ１、およびアクチノマイシンＣ１が挙げられる）、すべてのタキソイド類、例えばタキソール、ドセタキソール、およびパクリタキセル、パクリタキセル誘導体、すべてのオリムス薬、例えばマクロライド系抗生物質、ラパマイシン、エベロリムス、ラパマイシンの構造的誘導体および機能的類似体、エベロリムスの構造的誘導体および機能的類似体、ＦＫＢＰ−１２媒介ｍＴＯＲ阻害剤、バイオリムス、パーフェニドン、これらのプロドラッグ、これらのコドラッグ（ｃｏ−ｄｒｕｇ）、およびこれらの組み合わせが挙げられる。代表的なラパマイシン誘導体としては、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、または４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（イリノイ州、Ａｂｏｔｔ ＰａｒｋのＡｂｂｏｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製のＡＢＴ−５７８）、これらのプロドラッグ、これらのコドラッグ、これらの組み合わせが挙げられる。
【００３３】
１つの実施形態において、抗増殖薬は、エベロリムスである。エベロリムスは、先ず、ＦＫＢＰ１２に結合して複合体を形成することにより作用する（Ｎｅｕｈｈａｕｓ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｖｅｒ Ｔｒａｎｓｐｌ．２００１ ７（６）：４７３−８４（２００１）（概説））。その後、そのエベロリムス／ＦＫＢＰ１２複合体は、ｍＴＯＲに結合し、その活性（Ｉｄ．）を遮断する。ｍＴＯＲ活性の遮断により、細胞は、細胞周期のＧ１を経ることができなくなり、結果として、増殖が阻害される。ｍＴＯＲ阻害は、血管平滑筋細胞移動を阻害することも証明されている。
【００３４】
抗炎症薬
抗炎症効果を有するあらゆる薬剤を本発明で使用することができる。この抗炎症薬は、ステロイド性抗炎症薬であってもよく、非ステロイド性抗炎症薬であってもよく、またはこれらの組み合わせであってもよい。一部の実施形態において、抗炎症薬としては、アルクロフェナク、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アルゲストンアセトニド、アルファアミラーゼ、アムシナファル、アムシナフィド、アンフェナクナトリウム、塩酸アミプリロース、アナキンラ、アニロラク、アニトラザフェン、アパゾン、バルサラジド二ナトリウム、ベンダザク、ベノキサプロフェン、塩酸ベンジダミン、ブロメラインス、ブロフェラモール、ブデソニド、カルプロフェン、シクロプロフェン、シンタゾン、クリプロフェン、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、クロピラク、プロピオン酸クロチカゾン、酢酸コルメタゾン、コルトドキソン、デフラザコルト、デソニド、デソキシメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、二酢酸ジフロラゾン、ジフルミドンナトリウム、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジフタロン、ジメチルスルホキシド、ドロシノニド、エンドリゾン、エンリモマブ、エノリカムナトリウム、エピリゾール、エトドラク、エトフェナメート、フェルビナク、フェナモール、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェンドサル、フェンピパロン、フェンチアザク、フラザロン、フルアザコルト、フルフェナム酸、フルミゾール、酢酸フルニゾリド、フルニキシン、フルニキシンメグルミン、フルオコルチンブチル、酢酸フルオロメトロン、フルキアゾン、フルルビプロフェン、フルレトフェン、プロピオン酸フルチカゾン、フラプロフェン、フロブフェン、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、酢酸ハロプレドン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロフェンアルミニウム、イブプロフェンピコノール、イロニダプ、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インドキソール、イントラゾール、酢酸イソフルプレドン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、塩酸ロフェミゾール、ロモキシカム、エタボン酸ロテプレドノール、メクロフェナム酸ナトリウム、メクロフェナム酸、二酪酸メクロリゾン、メフェナム酸、メサラミン、メセクラゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、モミフルメート、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキソール、ニマゾン、オルサラジンナトリウム、オルゴテイン、オルパノキシン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、塩酸パラニリン、ペントサン多硫酸ナトリウム、グリセリン酸フェンブタゾンナトリウム、パーフェニドン、ピロキシカム、桂皮酸ピロキシカム、ピロキシカムオラミン、ピルプロフェン、プレドナゼート、プリフェロン、プロドール酸、プロカゾン、プロキサゾール、クエン酸プロキサゾール、リメキソロン、ロマザリット、サルコレックス、サルナセジン、サルサレート、塩化サンギナリウム、セクラゾン、セルメタシン、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルメート、ラロサレート、テブフェロン、テニダップ、テニダップナトリウム、テノキシカム、テシカム、テシミド、テトリダミン、チオピナク、ピバル酸チキソコルトール、トルメチン、トルメチンナトリウム、トリクロニド、トリフルミデート、ジドメタシン、ゾメピラクナトリウム、アスピリン（アセチルサリチル酸）、サリチル酸、コルチコステロイド、グルココルチコイド、タクロリムス、ピメコルリムス、これらのプロドラッグ、これらのコドラッグ、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３５】
１つの実施形態において、抗炎症薬は、クロベタゾールである。クロベタゾールは、コルチコステロイド受容体（核受容体の一類）に結合するコルチコステロイドである。その後、そのコルチコステロイド受容体へのクロベタゾールの結合は、炎症を抑制するように遺伝子発現を改変する。例えば、コルチコステロイドは、ＮＦｋＢ（炎症を促進する遺伝子発現を変化させる原因である核因子）の活性化を阻害する。炎症の軽減は、小分子細胞（ＳＭＣ）過剰増殖を促進するメカニズムも阻害し得る。これは、デキサメタゾン（クロベタゾールと比較すると効力が低いグルココルチコイド）がＰＧＤＦの生産を減少させ、従って、抗増殖特性を有することで証明される。クロベタゾールは、類似の経路により作用し、デキサメタゾンより効力が高い。
【００３６】
投薬量
好ましい治療効果を生じさせるために必要な抗増殖薬および抗炎症薬の投薬量または濃度は、その生体活性薬剤が毒性効果を生じさせるレベルより低く、且つ、未治療の結果が得られるレベルより高くなければならない。これらの薬剤の投薬量または濃度は、患者の特定の環境、外傷の性質、望まれる療法の性質、投与された成分が血管部位に存在する時間、ならびに他の活性薬剤を利用する場合には、その物質または物質の組み合わせの性質およびタイプなどの因子に依存し得る。治療有効投薬量は、経験的に、例えば、適する動物モデル系から血管を浸出させ、免疫組織化学的、蛍光または電子顕微鏡法を用いて、薬剤およびその効果を検出することにより、または適するインビトロ試験を行うことにより、決定することができる。
【００３７】
１つの実施形態において、生体活性薬剤は、約０％超から約１００％の抗増殖薬および約１００％未満から約０％超の抗炎症薬を含む全薬剤負荷材料が約０．０１重量％から約１００重量％未満の間、さらに好ましくは約５重量％から５０重量％の間である負荷率で、ポリマーコーティングに組み込むことができる。抗増殖薬と抗炎症薬の相対量は、治療する病変のタイプにより決定することができる。例えば、エベロリムスを抗増殖薬として使用し、クロベタゾールを抗炎症薬として使用する場合、エベロリムスとクロベタゾールの相対量は、病変のタイプの違いによって変えることができ、すなわち、エベロリムスの相対量は、増殖性病変が多いほど多いはずであり、一方、クロベタゾールの相対量は、炎症性病変が多いほど多いはずである。
【００３８】
他の生物活性薬剤
一部の実施形態において、他の薬剤を抗増殖薬および抗炎症薬と併用することができる。これらの生物活性薬剤は、治療薬、予防薬または診断薬である任意の薬剤であり得る。これらの薬剤も抗増殖特性および／もしくは抗炎症特性を有することがあり、または抗新生物薬、抗血小板物質、抗凝血薬、抗フィブリン薬、抗血栓症薬、細胞分裂抑制薬、抗生物質、抗アレルギー薬、抗酸化物質ならびに細胞増殖抑制剤のように他の特性を有することもある。適する治療および予防薬の例としては、合成無機および有機化合物、タンパク質およびペプチド、多糖類および他の糖類、脂質、ならびに治療、予防または診断活性を有するＤＮＡおよびＲＮＡ核酸配列が挙げられる。核酸配列としては、遺伝子、相補ＤＮＡに結合して転写を阻害するアンチセンス分子、およびリボザイムが挙げられる。他の生体活性薬剤の他の幾つかの例としては、抗体、受容体リガンド、酵素、接着ペプチド、血液凝固因子、阻害剤または血餅溶解剤、例えばストレプトキナーゼおよび組織プラスミノーゲン活性化因子、免疫用抗原、ホルモンおよび成長因子、オリゴヌクレオチド、例えばアンチセンスオリゴヌクレオチド、ならびに遺伝子療法用のリボザイムおよびレトロウイルスベクターが挙げられる。抗新生物薬および／または細胞分裂抑制薬の例としては、メトトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、塩酸ドキソルビシン（例えば、ニュージャージー州、ＰｅａｐａｃｋのＰｈａｒｍａｃｉａ ＆ ＵｐｊｏｈｎからのＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、およびマイトマイシン（例えば、コネチカット州、ＳｔａｍｆｏｒｄのＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．からのＭｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））が挙げられる。このような抗血小板物質、抗凝血薬、抗フィブリン薬、抗トロンビン物質の例としては、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、ホルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリンおよびプロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗トロンビン物質）、ジピリダモール、糖蛋白ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体拮抗薬抗体、組換えヒルジン、トロンビン阻害剤、例えばＡｎｇｉｏｍａｘ a（マサチューセッツ州、ＣａｍｂｒｉｄｇｅのＢｉｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．）、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ニフェジピン）、コルチシン、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）拮抗薬、魚油（ω３−脂肪酸）、ヒスタミン拮抗薬、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤、コレステロール低下薬、ニュージャージー州、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ ＳｔａｔｉｏｎのＭｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．からの商標名Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標））、モノクローナル抗体（例えば、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異的なもの）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦ拮抗薬）、窒素酸化物または窒素酸化物供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣物、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、エストラジオール、抗癌剤、栄養補助食品、例えば様々なビタミン類、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。このような細胞増殖抑制物質の例としては、アンギオペプチン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えばカプトプリル（例えば、コネチカット州、ＳｔａｍｆｏｒｄのＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．からのＣａｐｏｔｅｎ（登録商標）およびＣａｐｏｚｉｄｅ（登録商標））、シラザプリルまたはリシノプリル（例えば、ニュージャージー州、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ ＳｔａｔｉｏｎのＭｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．からのＰｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）およびＰｒｉｎｉｚｉｄｅ（登録商標））が挙げられる。抗アレルギー薬の一例は、ペミロラストカリウムである。適切であり得る他の治療物質または治療薬としては、α−インターフェロンおよび遺伝子操作上皮細胞が挙げられる。上述の物質は、例として挙げたものであり、限定する意味はない。現在入手可能または将来開発され得る他の活性薬剤も同様に適用可能である。
【００３９】
デリバリー調合物
抗増殖薬と抗炎症薬の両方を含む組成物を、任意のデリバリー様式によるデリバリーに適する任意の調合物に調合することができる。例えば、前記組成物を移植可能医療器具上のコーティングにして、抗増殖薬および抗炎症薬の制御放出をもたらすことができる。前記組成物を他の適する調合物、例えば、蛍光透視用色素を場合によっては伴うボーラス用量の遊離薬剤、ボーラス用量のゲル内包型薬剤、に調合することもできる。
【００４０】
前記ゲルは、ゲル形成性材料またはポリマー、例えばヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース、ペクチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレンオキシド、アカシア、トラガカントゴム、グアーガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（商標）酸性カルボキシポリマー、ポリカルボフィル、ポリエチレンオキシド、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリ（電解質複合体）、加水分解可能な結合で架橋されているポリ（ビニルアセテート）、水膨潤性Ｎ−ビニルラクタム多糖類、天然ゴム、寒天、アガロース、アルギン酸ナトリウム、カラゲナン、フコイダン、フルセララン、ラミナラン、カズノイバラ（ｈｙｐｎｅａ）、キリンサイ（ｅｕｃｈｅｕｍａ）、アラビアゴム、ガッチゴム、カラヤゴム、アラビノガラクタン、アミロペクチン、ゼラチン、親水性コロイド、例えばカルボキシルメチルセルロースゴムまたはアルジネートゴム（非架橋型アルジネートゴムと架橋型アルジネートゴムの両方を含み、この場合の架橋型アルジネートゴムは、二価のイオンで架橋されていてもよく、三価のイオンで架橋されていてもよい）、ポリオール、例えばプロピレングリコール、または他の架橋剤、Ｃｙａｎａｍｅｒ（商標）ポリアクリルアミド、Ｇｏｏｄ−ｒｉｔｅ（商標）ポリアクリル酸、デンプングラフトコポリマー、Ａｑｕａ−Ｋｅｅｐｓ（商標）アクリレートポリマー、エステル架橋ポリグリカンなど、ならびにこれらの組み合わせで形成することができる。ゲル形成性材料の一部は、米国特許、米国特許第３，６４０，７４１号、同第３，８６５，１０８号、同第３，９９２，５６２号、同第４，００２，１７３号、同第４，０１４，３３５号および同第４，２０７，８９３号において論じられている。ヒドロゲルは、オハイオ州、ＣｌｅｖｅｌａｎｄのＣｈｅｍｉｃａｌ Ｒｕｂｂｅｒ Ｃｏｍｐａｎｙにより出版されたＳｃｏｔｔおよびＲｏｆｆによるｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｏｍｍｏｎ Ｐｏｌｙｍｅｒｓにおいても論じられている。所与のゲル形成性材料またはポリマーのいずれについても、使用する材料の平均分子量が高いほど、いずれの所与濃度の水溶液も高い粘度になる。従って、使用する分子量が高いほど、必要な溶解遅延を達成するために使用するポリマーの量を少なくすることができる。一部の実施形態において、ゲル形成性材料またはポリマーは、１９〜２４％メトキシル置換および７〜１２％ヒドロキシプロピル置換ならびに少なくとも２０，０００の数平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであり得る。このようなポリマーとしては、商品名Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１５ＭおよびＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００ＭでＤｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．により販売されているものが挙げられる。
【００４１】
デリバリー方法
１つの実施形態において、クロベタゾールなどの抗炎症薬は、蛍光透視用色素を場合によっては伴うボーラス用量の遊離薬剤に調合する。エベロリムスなどの抗増殖薬は、ポリマー材料とともにコーティング組成物に調合し、その後、移植可能器具（例えば、ステント）にコーティングすることができる。ボーラス用量の抗炎症薬を先ず投与し、その後、ドラッグデリバリーステントなどの移植可能器具からの放出により抗増殖薬を送達する。この組成物は、第三の薬剤、例えば、米国特許第６，３６７，４７９号に記載されているようなＨＤＬ（高密度リポタンパク質）模倣物をさらに含むことができる。あるいは、ＨＤＬ模倣物は、ステントにより送達することができる。
【００４２】
もう１つの実施形態において、クロベタゾールなどの抗炎症薬は、ボーラス用量のゲルに調合することができる。エベロリムスなどの抗増殖薬は、ポリマー材料とともにコーティング組成物に調合し、その後、移植可能器具にコーティングすることができる。ボーラス用量の抗炎症薬を先ず投与し、その後、ドラッグデリバリーステントなどの移植可能器具からの放出により抗増殖薬を送達する。
【００４３】
さらなる実施形態では、抗炎症薬および抗増殖薬をポリマーマトリックス中に含め、その後、ステントなどの医療器具にコーティングする。この医療器具コーティングは、コーティングに含まれている薬剤ごとに様々な異なる放出パラメータを有するように設計することができる。
【００４４】
上に示したように、生体分解性器具から身体への炎症誘発副産物の放出は、その器具が体内で分解している間、継続的に発生し得る。従って、移植された器具から抗炎症薬が持続放出されるドラッグデリバリーシステムの実施形態を記載する。
【００４５】
ドラッグデリバリーシステムの一定の実施形態は、有効量の抗増殖薬を含むことができる。このドラッグデリバリーシステムは、移植可能医療器具の構造体をさらに含むことができる。一部の実施形態において、前記構造体は、ステントなどの移植可能医療器具の基質または足場であり得る。前記基質または足場は、生体安定性ポリマーであってもよく、生体吸収性ポリマーであってもよい。ドラッグデリバリーシステムの１つの実施形態は、その器具の構造体内に有効量のステロイド性抗炎症薬または非ステロイド性抗炎症薬をさらに含むことができる。生体分解性構造体内の抗炎症薬により、その構造体の分解プロセス全体を通してその炎症性物質の持続放出に対処することができる。
【００４６】
１つの実施形態では、前記抗増殖薬の少なくとも一部を前記器具の構造体上のコーティングに含めることができる。このコーティングは、純粋または実質的に純粋な薬剤であってもよく、生体安定性または生体吸収性ポリマーマトリックスに混合または分散されていてもよい。あるいは、前記抗増殖薬の少なくとも一部分を何らかの他の局所的方法で送達してもよく、全身的に送達してもよい。
【００４７】
血管の再狭窄または脆弱性プラークを治療する方法の１つの実施形態は、器具上のコーティングにより、全身的に、および／または何らかの他の局所的方法により、有効量の抗増殖薬を患者に投与することを含むことができる。この方法は、前記器具の構造体内から血管に有効量のステロイド性抗炎症薬または非ステロイド性抗炎症薬を溶出させることをさらに含むことができる。少なくとも１つのデポー内の抗炎症薬および／または前記構造体の中に混合または分散されている抗炎症薬の少なくとも一部分は、その構造体から溶出することができる。一部の実施形態において、前記抗炎症薬は、前記抗増殖薬の少なくとも一部分を含有するコーティングを通って溶出することができる。前記抗炎症薬の少なくとも一部分は、前記構造体のすべてまたは大部分が分解する間にその構造体から溶出し、血管の炎症を抑制することができる。
【００４８】
さらに、前記コーティングの特性、例えば厚さおよび気孔率は、前記器具からの抗炎症薬の放出速度に影響を与え得る。一部の実施形態は、前記コーティングの特性を変性することによる抗増殖薬の放出速度の制御を含むことができる。
【００４９】
１つの実施形態において、前記構造体内の抗炎症薬の少なくとも一部分は、その構造体の表面の少なくとも一部分の上にある少なくとも１つのデポーまたは空洞に含有することができる。前記デポー内の薬剤は、純粋または実質的に純粋な薬剤であってもよい。あるいは、前記デポー内の薬剤は、ポリマーマトリックスに混合または分散されていてもよい。
【００５０】
薬剤を保持するように形成されたデポーを有する移植可能な医療器具については非常に多数の実施形態が可能である。デポーは、器具上の１つ以上の任意の位置に配置することができる。一部の実施形態において、デポーは、炎症の治療が必要な血管の領域に隣接する器具の部分にまたはその部分の付近に選択的に配置することができる。例えば、長い病変の場合、その病変の中央部分のほうがその病変の末端より大きな炎症を起こすことがある。ステントの末端よりステントの中央の近くにある、より高濃度の分解副産物に起因して、より大きな炎症が生じることがある。従って、病変の中央のほうが病変の末端より多くの抗炎症薬を必要とすることがある。あるいは、病変の末端に刺激または損傷をもたらす機械的ストレスに起因して、病変の末端のほうが大きな炎症を起こすことがある。従って、ステントは、デポーを含む、すなわち、より大きな炎症を有する病変部分に隣接するステントの領域に、より多数のデポーを含むことができる。
【００５１】
加えて、デポーは、ステントの管腔外面、内腔面および／または側壁に選択的に配置することができる。例えば、血管の炎症部と接触していることができるので、管腔外面にデポーを有することが望ましい場合がある。しかし、デポーは、再狭窄を治療する際に臨床的に有益であり得る、ステント上のいずれの位置に配置してもよい。図２は、図１からのステント１０の断面図５０を図示する。断面図５０において、デポー５５は、管腔外面２０に配置されており、デポー６０は、側壁３０に配置されている。
【００５２】
加えて、サイズ（例えば、深さ、直径など）および形状などのデポーを特徴付ける幾何学的パラメータは、炎症反応の治療を助長するように設定することができる。例えば、デポーの幾何学的配置は、分解副産物の炎症効果を打ち消すために、器具が分解している間の抗炎症薬の持続性デリバリーを最大にするように設定することができる。
【００５３】
ステント１０などの移植可能医療器具の本体上に、単一のデポーまたは複数のデポーを、１つのレーザー溝または複数のレーザー溝として形成することができ、これは、その器具の表面をエキシマーレーザーなどのレーザーからのエネルギー放出に暴露することによりできる。別のデポー形成法としては、物理的または化学的エッチング法が挙げられるが、これらに限定されない。デポーを形成するためのレーザー加工法またはエッチング法は、当業者には周知である。デポーは、実際にあらゆるステント構造に形成することができ、上記の構造だけではない。
【００５４】
図３Ａ〜Ｂは、デポーの幾何学的構造を図解するストラットの断面図を図示する。図３Ａを参照して、デポー７０は、一般に円筒形の形状を有する。デポー７０は、深さＤ１および直径Ｄ２を有する。Ｄ１およびＤ２の適切な値は、薬剤の有効量、そのストラットの機械的強度、デポーの密度、および活性薬剤の放出の望ましい時間枠などの因子に依存する。例えば、薬剤の有効量が多いほど、深さＤ１および直径Ｄ２の両方またはいずれかが大きくなければならない。ストラット上に配置されるデポーの密度が高いほど、個々のストラット内の薬剤要求量を減少させることができ、従って、デポーの必要サイズを低下させることができる。さらに、デポーのサイズおよび密度が増大するにつれて、ストラットの機械的強度は低下し得る。加えて、深さＤ１が深いほど、長期の活性薬剤持続放出が助長され得る。円筒形デポー７０の直径Ｄ２は、幅Ｗ１の約１０％から約９５％、約２０％から約８０％、３０％から約７０％、または約４０％から約６０％の範囲を有することができる。
【００５５】
図３Ｂは、一般に形状が円錐形であるデポー７５を図解する。円錐形状デポー７５は、開口端８０および閉塞端８５を有する。開口端８０は、管腔外面２０にあるので、開口端８０は、組織の表面に接触する末端である。円錐形状デポー７５の直径Ｄ３は、閉塞端８５から開口端８０へと減少するように示されている。最大直径Ｄ３’は、円錐形状デポー７５の閉塞端８５でのものある。Ｄ３’は、幅Ｗ１の約１０％から約９５％、約２０％から約８０％、３０％から約７０％、または約４０％から約６０％の範囲を有することができる。円錐形状デポー７５の開口端８０での最小直径Ｄ３”は、幅Ｗ１の約３０％から約５０％の約１％から約７０％、約５％から約７０％、約１５％から約６０％の範囲を有することができる。円筒形状デポー７０のものと比較して円錐形状デポー７５の開口部８０の縮小されたサイズは、ステントが所望の治療位置にいったん移植されると、抗炎症薬が放出される速度を低下させることができる。これらのデポーは、細長い溝などの様々な他の幾何学的形状（図解なし）を有することができる。
【００５６】
他の実施形態では、前記構造体内の抗炎症薬の少なくとも一部分を前記器具の構造体の中に混合または分散させることができる。生体分解性構造体の中に混合または分散された抗炎症薬は、その構造体が分解するのと実質的に同じ速度で血管に溶出することができる。１つの実施形態において、前記抗炎症薬は、前記器具の製造中にその構造体内に組み込む（混合または分散させる）ことができる。例えば、前記薬剤は、押出または射出成形などの製造プロセス前、中、および／または後に、溶融状態のポリマーと混合することができる。しかし、混合プロセス中、薬剤含有溶融ポリマーの温度を制御して、その活性薬剤の分解を抑制または防止することが重要である。溶融ポリマーの温度は、分解温度または分解温度範囲より下になるように制御することができる。約８０℃より上の温度で分解する傾向がある薬剤もある。約１００℃より上で分解する傾向がある場合もある。
【００５７】
図４Ａ〜Ｂは、コーティング１０５および１１５の中、すなわち下に抗炎症薬を有するストラットの断面図を図示する。コーティング１０５および１１５は、抗増殖薬を含んでいてもよい。図４Ａでは、純粋な抗炎症薬であるか、ポリマーマトリックスの中に分散された抗炎症薬である組成物１００が、デポー７０の中に配置されている。抗炎症薬は、血管の炎症部を治療するためにコーティング１０５を通って溶出するように配置されている。図４Ｂは、そのストラットの中に分散された抗炎症薬１１０を図示している。抗炎症薬１１０は、血管の炎症部を治療するためにコーティング１１５を通って溶出するように配置されている。
【００５８】
抗炎症薬は、パルス放出、急速またはバースト放出および持続放出を含む放出プロフィールの１つまたは組み合わせを有することができる。同様に、抗増殖薬は、ステントからのパルス放出、急速またはバースト放出および持続放出を含む放出プロフィールの１つまたは組み合わせを有することができる。一部の実施形態において、前記併用薬は、同時に、または少なくとも薬物治療期間（それらの薬剤の放出の間に少なくとも多少の重なりがある）中に送達することができる。一部の実施形態において、抗炎症薬は、抗増殖薬への放出前に完全に放出させることができ、または両方の薬剤の放出の間に多少または有意な重なりをもって一部分放出させることができる。「パルス放出」は、薬剤の放出速度の突然のサージを特徴とする薬剤放出プロフィールを一般に指す。その後、この薬剤放出速度サージは、一定期間内に消失する。この用語のさらに詳細な定義は、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｅｄｉｔｈ Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ，Ｅｄ．，Ｃｕｌｉｎａｒｙ ａｎｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌｉｔｙ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｓｅｒｖｉｃｅｓにおいて見出すことができる。
【００５９】
本明細書で用いる場合、用語「急速放出」は、１つの実施形態では、１８ｍｍステントについて１日当たり約１５μｇから約４０μｇの間、１３ｍｍステントについて１日当たり約１０μｇから約２７μｇ、および８ｍｍステントについては１日当たり約６．７μｇから約１７．２μｇの範囲での放出速度を特徴とする薬剤放出プロフィールを指す。通常の当業者は、他のサイズを有するステントについて同等のプロフィールを導出することができる。もう１つの実施形態において、用語「急速放出」は、２４時間で約２０％の薬剤放出を指す。用語「急速放出」は、用語「バースト放出」と同義で用いている。
【００６０】
本明細書で用いる場合、用語「持続放出」は、０次放出、指数関数的減衰、段階関数放出、または一定期間にわたって、例えば数日から数年の範囲の期間にわたって持ち越す他の放出プロフィールを包含し得る、薬剤放出プロフィールを一般に指す。用語「０次放出」、「指数関数的減衰」および「段階関数放出」ならびに他の持続放出プロフィールは、当分野では周知である（例えば、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｅｄｉｔｈ Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ，Ｅｄ．，Ｃｕｌｉｎａｒｙ ａｎｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌｉｔｙ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ参照）。
【００６１】
１つの実施形態において、抗炎症薬（例えば、クロベタゾール）および抗増殖薬（例えば、エベロリムス）のうちの少なくとも一方は、他方が他の局所的投与手段により投与されている間にステントにより投与されるか、あるいは他方が全身投与されている間にステントにより投与される。他の実施形態では、両方がステント以外の手段により局所投与されるか、あるいは全身投与される。全身投与は、経口的に、または非経口的に（血管内的に、直腸内的に、経鼻的に、気管支内的に、または経皮的に含む）達成することができる。液体担体は、滅菌溶液または懸濁液であり、筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内注入することができる。直腸内投与は、従来どおりの坐剤の形態であり得る。経鼻または気管支内吸入法または通気法による投与のために、薬剤を水性または部分的水性溶液に調合することができ、その後、それをエーロゾルの形態で利用することができる。経皮パッチと、活性成分に対して不活性であり活性成分と互いに相溶性であり、皮膚に対して非毒性であり、全身吸収用の薬剤を皮膚を通して血流に送達することができる担体とを使用することにより、薬剤を経皮投与することができる。前記担体は、クリーム、軟膏、ペーストおよびゲルなどの多くの形態をとることができる。クリームおよび軟膏は、粘稠液であってもよく、水中油型または油中水型いずれかの半固体エマルジョンであってもよい。活性成分を含有する鉱油または親水性鉱油中に分散された吸収性粉末で作られたペーストが適することもある。血流に薬剤を放出することができる他の器具としては、担体を伴うまたは伴わない薬剤を含有しているレザバーを覆う半透膜が挙げられる。
【００６２】
局所投与は、標的部位にまたは付近に活性成分を投与する様々な技法により達成することができる。局所デリバリー法についての以下の例は、例証を目的として提供するものであり、限定するためのものではない。例としては、局所デリバリーカテーテル、部位特異的担体、インプラント、直接塗布、または直接注入が挙げられる。カテーテルによる局所デリバリーにより、標的部位に薬剤を直接投与することができる。
【００６３】
部位特異的担体による局所デリバリーは、標的細胞に薬剤を向けるまたは連結させる担体に薬剤を取り付けることにより行われる。このデリバリー法の例としては、タンパク質リガンド、モノクローナル抗体または膜固定型リンカーなどの担体の使用が挙げられる。
【００６４】
インプラント（ステント以外）による局所デリバリーは、その部位への薬剤を担持するマトリックスの配置である。このマトリックスは、例えば拡散、分解、化学反応、溶媒アクチベータなどにより、活性成分を放出することができる。インプラントによる局所デリバリーの一例としては、小胞またはミクロ粒子の直接注入を挙げることができる。これらのミクロ粒子は、タンパク質、脂質、炭水化物または合成ポリマーなどの物質から構成することができる。ミクロ粒子は、それらの中に含浸された、および／またはそれらの上にコーティングされた薬剤を有することができる。インプラントによる適用は、上に記載した経路に限定されず、通常の当業者は、他の技法、例えば、グラフト、マイクロポンプ、または血管の指定領域の外面の周囲への活性成分を含有するフィブリン糊またはヒドロゲルの塗布を実行することもできる。
【００６５】
直接注入による局所デリバリーは、薬剤を含有する液体担体をその部位に直接注入することを表す。液体担体は、薬剤に対して不活性であり、その薬剤と互いに相溶性でなければならない。成分は、真溶液の状態であってもよく、担体中の微粒子に懸濁させてもよい。不活性担体の適する例としては、滅菌食塩溶液が挙げられる。
【００６６】
生体適合性および生体吸収性ポリマー
一般に、ポリマーは、生体安定性、生体吸収性、生体分解性または生体侵食性であり得る。生体安定性は、生体分解性でないポリマーを指す。用語生体分解性、生体吸収性および生体侵食性、ならびに分解される、侵食されるおよび吸収されるは同義で用いており、血液などの体液に暴露されたときに完全に侵食または吸収され得、身体により徐々に再吸収、吸収および／または排除されるポリマーを指す。
【００６７】
移植可能医療器具を製造するため、移植可能器具をコーティングするため、または抗増殖薬および／もしくは抗炎症薬を有するドラッグデリバリー粒子を生じさせるために使用することができるポリマーの代表例としては、ポリ（Ｎ−アセチルグルコサミン）（キチン）、キトサン、ポリ（３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）、ポリ（４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート）、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（グリコリド）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリエステルアミド、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、コポリ（エーテル−エステル）（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリホスファゼン、生体分子（例えば、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲンおよびヒアルロン酸）、ポリウレタン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレンおよびエチレン−アルファオレフィンコポリマー、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー（ポリアクリレート以外）、ハロゲン化ビニルポリマーおよびコポリマー（例えば、ポリ塩化ビニル）、ポリビニルエーテル（例えば、ポリビニルメチルエーテル）、ポリハロゲン化ビニリデン（例えば、ポリ塩化ビニリデン）、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族（例えば、ポリスチレン）、ポリビニルエステル（例えば、ポリビニルアセテート）、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、ポリアミド（例えば、ナイロン６６およびポリカプロラクタム）、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、ポリウレタン、レーヨン、レーヨン−トリアセテート、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロール、酢酸酪酸セルロース、セロファン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、ならびにカルボキシメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に開示する移植可能医療器具の製造実施形態における使用に特によく適することがあるポリマーのさらなる代表例としては、エチレンビニルアルコールコポリマー（一般名ＥＶＯＨまたは商品名ＥＶＡＬにより一般に知られているもの）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）（例えば、ＳＯＬＥＦ ２１５０８、ニュージャージー州、ＴｈｏｒｏｆａｒｅのＳｏｌｖａｙ Ｓｏｌｅｘｉｓ ＰＶＤＦから入手可能）、ポリフッ化ビニリデン（別様に、ＫＹＮＡＲとして知られているもの、ペンシルバニア州、ＰｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａのＡＴＯＦＩＮＡ Ｃｈｅｍｉｃａｌから入手可能）、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、ポリ（ビニルアセテート）、スチレン−イソブチレン−スチレントリブロックコポリマー、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００６８】
器具をコーティングする方法
本明細書に記載するコーティングは、スプレーコーティングまたは当分野において利用可能な他の任意のコーティングプロセスによって形成することができる。一般に、コーティングは、組成物またはその１つもしくはそれ以上の成分を溶媒または溶媒混合物に溶解または懸濁させて、前記組成物またはその１つ以上の成分の溶液、懸濁液または分散液を作ること、その溶液または懸濁液を移植可能器具に塗布すること、および溶媒または溶媒混合物を除去して、コーティングまたはコーティングの層を形成することを含む。本明細書に記載する組成物の懸濁液または分散液は、１ナノメートルから１００ミクロンの間、好ましくは１ナノメートルから１０ミクロンの間のサイズを有するマイクロ粒子のラテックスまたはエマルジョンの形態であり得る。ここに含まれる任意の段階に熱および／または加圧処理を適用することができる。加えて、所望される場合には、本明細書に記載するコーティングをさらなる熱および／または加圧処理に付すことができる。用いることができる移植可能器具のコーティングプロセスの幾つかの追加例は、例えば、Ｌａｍｂｅｒｔ ＴＬ，ｅｔ ａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９４，９０：１００３−１０１１；Ｈｗａｎｇ ＣＷ，ｅｔ ａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００１；１０４：６００−６０５；Ｖａｎ ｄｅｒ Ｇｉｅｓｓｅｎ ＷＪ，ｅｔ ａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９６；９４：１６９０−１６９７；Ｌｉｎｃｏｆｆ ＡＭ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ １９９７；２９：８０８−８１６；Ｇｒｕｂｅ Ｅ．ｅｔ ａｌ，Ｊ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｍａｒｃｈ ６ ２００２，ＡＣＣＩＳ２００２，ｐｏｓｔｅｒ １１７４−１５；Ｇｒｕｂｅ Ｅ，ｅｔ ａｌ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００３，１０７：１，３８−４２；Ｂｕｌｌｅｓｆｅｌｄ Ｌ，ｅｔ ａｌ．Ｚ Ｋａｒｄｉｏｌ，２００３，９２：１０，８２５−８３２；ａｎｄ Ｔａｎａｂｅ Ｋ，ｅｔ ａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００３，１０７：４，５５９−６４に記載されている。
【００６９】
本明細書で用いる場合、用語「溶媒」は、ポリマーと相溶性であり、ポリマー組成物またはその１つもしくはそれ以上の成分を所望の濃度で溶解または懸濁することができる、液体物質または組成物を指す。溶媒の代表例としては、クロロホルム、アセトン、水（緩衝食塩液）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル（ＰＭ）、イソ−プロピルアルコール（ＩＰＡ）、ｎ−プロピルアルコール、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、デカリン、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、ブタノール、ジアセトンアルコール、ベンジルアルコール、２−ブタノン、シクロヘキサノン、ジオキサン、塩化メチレン、四塩化炭素、テトラクロロエチレン、テトラクロロエタン、クロロベンゼン、１，１，１−トリクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン、ホルムアミド、ヘキサフルオロイソプロパノール、１，１，１−トリフルオロエタノール、およびヘキサメチルホスホルアミド、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
【００７０】
このような移植可能器具の例としては、自己拡張式ステント、バルーン拡張式ステント、ステント・グラフトおよびグラフト（例えば、大動脈グラフト）、人工心臓弁、脳脊髄液シャント、ペースメーカー電極、および心臓内リード（例えば、ＦＩＮＥＬＩＮＥおよびＥＮＤＯＴＡＫ、カリフォルニア州、Ｓａｎｔａ ＣｌａｒａのＧｕｉｄａｎｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能）が挙げられる。前記器具の基礎構造は、実際にはいずれのデザインのものであってもよい。前記器具は、金属材料または合金、例えばコバルトクロム合金（ＥＬＧＩＬＯＹ）、ステンレス鋼（３１６Ｌ）、高窒素ステンレス鋼、例えば、ＢＩＯＤＵＲ １０８、コバルトクロム合金Ｌ−６０５、「ＭＰ３５Ｎ」、「ＭＰ２０Ｎ」、「ＥＬＡＳＴＩＮＩＴＥ」（ニチノール）、タンタル、ニッケル−チタン合金、白金−イリジウム合金、金、マグネシウム、またはこれらの組み合わせ（それらに限定されない）から製造することができる。「ＭＰ３５Ｎ」および「ＭＰ２０Ｎ」は、ペンシルバニア州、ＪｅｎｋｉｎｔｏｗｎのＳｔａｎｄａｒｄ Ｐｒｅｓｓ Ｓｔｅｅｌ Ｃｏ．から入手可能なコバルトとニッケルとクロムとモリブデンの合金の商品名である。「ＭＰ３５Ｎ」は、３５％コバルト、３５％ニッケル、２０％クロムおよび１０％モリブデンからなる。「ＭＰ２０Ｎ」は、５０％コバルト、２０％ニッケル、２０％クロムおよび１０％モリブデンからなる。生体吸収性または生体安定性ポリマーから製造された器具も、本発明の実施形態とともに使用することができる。１つの実施形態において、前記移植可能器具はステントであり、これは、生分解性ステントであってもよく、生体耐久性ステントであってもよく、デポーステントであってもよく、金属製ステント、たとえばステンレス鋼またはニチノール製のステントであってもよい。前記ステントは、バルーン拡張性ステントであってもよく、自己拡張式ステントであってもよい。
【００７１】
使用方法
本発明の実施形態に従って、様々な記載の実施形態のコーティングを、移植可能器具またはプロテーゼ、例えばステント上に形成することができる。１つ以上の活性薬剤を含むコーティングについては、薬剤は、医療器具（例えば、ステント）を送達および拡張している間はその器具の上に保持され、移植部位において所定の期間にわたって望ましい速度で放出される。好ましくは、前記医療器具は、ステントである。上記コーティングを有するステントは、一例として胆管、食道、気管／気管支および他の生物学的通路内の腫瘍に起因する閉塞の治療を含む、様々な医療処置に有用である。上記コーティングを有するステントは、平滑筋細胞の異常なまたは不適切な移動および増殖、血栓症ならびに再狭窄に起因する血管の閉塞領域の治療に特に有用である。ステントは、多種多様な血管（動脈と静脈の両方）に配置することができる。部位の代表例としては、腸骨動脈、腎動脈および冠動脈が挙げられる。
【００７２】
ステントの移植については、先ず血管造影を行って、ステント療法の適切な位置決めを行う。血管造影は、Ｘ線写真を撮るので、動脈または静脈に挿入されたカテーテルにより放射線不透過性造影剤を注入することによって一般に達成される。その後、ガイドワイヤを病変または治療提案部位まで進める。そのガイドワイヤによってデリバリーカテーテルを通し、そのカテーテルによってステントを折り畳まれた形状で生物学的通路に挿入することができる。デリバリーカテーテルは、経皮的にまたは手術により大腿動脈、上腕動脈、大腿静脈または上腕静脈に挿入し、そのカテーテルを蛍光透視鏡のガイダンスのもとで血管系を通して進めることにより、適切な血管へと前進させる。その後、上記コーティングを有するステントは、所望の治療領域で拡張させることができる。挿入後の血管造影図を利用して、適切な位置決めを確認することもできる。
【００７３】
本明細書に記載のコーティングを含む移植可能器具は、治療を必要とする状態または疾患を有する動物を治療するために使用することができる。このような動物は、例えば、本明細書に記載の器具をその動物に移植することにより、治療することができる。好ましくは、前記動物は、人間である。本明細書に開示する方法により治療することができる具体例としての疾患または状態としては、血栓症、高コレステロール、出血、血管解離または穿孔、動脈瘤、脆弱性プラーク、慢性完全閉塞、跛行、静脈および人工グラフトの吻合部増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍性閉塞、Ｉ型糖尿病患者、ＩＩ型糖尿病患者を含む患者サブセットにおける再狭窄およびアテローム硬化症進行、メタボリック症候群およびＸ症候群、脆弱性病変（薄い線維性キャップを有するアテローム病変を伴うものを含む）、全身性感染症（歯肉炎、ヘロバクテリアおよびサイトメガロウイルスを含む）ならびにこれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。
【００７４】
本発明の実施形態は、以下に示す実施例により例証される。すべてのパラメータおよびデータは、本発明の実施形態の範囲を不当に制限するように解釈してはならない。
【実施例１】
【００７５】
ブタインプラント試験
クロベタゾールのみのデリバリーステント、エベロリムスのみのステント、およびエベロリムス−クロベタゾール併用ドラッグデリバリーステントでの２００μｇ／ｃｍ２用量Ｌｅｍａｎｓ試験と比較した２８日ブタインプラント試験をこの実施例に記載する。この試験は、３つの異なるドラッグデリバリーステント、Ａｒｍ １、Ａｒｍ ２およびＡｒｍ ３を使用して行った。Ａｒｍ １は、Ｌｅｍａｎｓステント（ＰＶＤＦ−ｃｏ−ＨＦＰに基づく、Ｇｕｉｄａｎｔから入手可能なステント）であり、これは、１０５μｇのエベロリムスを含み、対照として使用した。Ａｒｍ ２には１８５μｇのクロベタゾールのみを負荷し、エベロリムスは負荷しなかった。Ａｒｍ ３には１０５μｇのエベロリムスおよび８０μｇのクロベタゾールを負荷する。
【００７６】
前記Ａｒｍ １、Ａｒｍ ２およびＡｒｍ ３ステントを３０％過伸張モデルで移植した。過伸張モデルは、ステントが損傷を生じさせる可能性がより高く、従って、再狭窄を生じさせる可能性がより高くなるように、その動物の動脈を（ステントおよびバルーンを使用して）それらの本来の直径より３０％以下大きく拡張させる技法を指す。これは、時として、様々なステントシステムの効力の差別化に役立つ。
【００７７】
各Ａｒｍステントの９つのサンプルを各冠動脈に１つ移植した。ブタの血清における２４時間放出データを収集した。２８日定量的冠動脈形成術（ＱＣＡ）、組織構造および形態計測であったので、３、７および２８日インビボ放出データを（それらの哺乳動物の動脈から）収集した。
【００７８】
この試験では、１２ｍｍ Ｖｉｓｉｏｎ Ｓｍａｌｌステント（Ｇｕｉｄａｎｔから入手可能）を使用した。すべての薬剤溶液は、アセトン／シクロヘキサノン調合物中、２％のＳｏｌｅｆ（商標）でスプレーした。すべてのステントは、１００μｇのＰＢＭＡプライマーを有した。表１は、この試験で使用したステントのコーティングデザインを示す。
【表１】
【００７９】
放出速度データを表２に示す。表２からわかるように、Ｓｏｌｅｆ（商標）に基づくコーティングは、エベロリムスとクロベタゾールの両方の同時放出が可能である。
【表２】
【００８０】
２８日ＱＣＡの結果は、図５に示し、２８日組織構造データは、図６にあり、ならびに２８日形態計測データは、図７に示し、下の表３にまとめる。
【００８１】
新生血管内膜面積は、横断面血管切片により測定した新生血管内膜の全量である。これは、本質的に、内弾性板（ＩＥＬ）の内側の面積マイナス血管内腔の全面積である。新生血管内膜は、ＩＥＬと血管内腔の間に存する、ステント留置後に形成される新たな血管内膜成長を指す。新生血管内膜厚は、ＩＥＬと血管内腔の間の平均距離である。これは、本質的に、ステント留置後にそのステントの内側で成長する新たな血管内膜の平均厚である。
【００８２】
損傷スコアは、ステント移植により血管内に作られた損傷の量を採点する標準化採点システムである。現在、本発明者らは、０から４の範囲を使用し、この場合の０は、損傷なしであり、４は、最高損傷である。血管に所与のスコアを割り当てるための特別な定量的および定性的基準がある。
【表３】
【００８３】
図７からのデータのｔ検定からのｐ値を表４にまとめる。「ｔ検定」は、２つのサンプルが、同じ平均を有する２つの同じ基礎集団からのものである可能性が高いかどうかを判定するスチューデントｔ検定に関連した確立を報告する。この検定から報告される値「ｐ」は、２つのデータ群が同じ集団からのものである確立である。０．１０または０．０５であるかそれ未満のｐ値は、一般に有意であると考えられる（Ｚａｒ，ＪＨ．Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ Ｃｌｉｆｆｓ，ＮＪ：Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ Ｉｎｃ，１９７４． ｐｐ １０１−１０８）。
【表４】
【実施例２】
【００８４】
ブタインプラント試験
エベロリムスのみのステント、エベロリムス−クロベタゾール併用ドラッグデリバリーステント、およびクロベタゾールのみのステントを比較する、２８日ブタインプラント試験をこの実施例に記載する。ニュージャージー州、ＴｈｏｒｏｆａｒｅのＳｏｌｖａｒｙ Ｓｏｌｅｘｉｓ ＰＶＤＦから入手可能なＳｏｌｅｆポリマーマトリックスに薬剤を分散させた。この試験は、３つの異なるドラッグデリバリーステント、Ａｒｍ １、Ａｒｍ ２およびＡｒｍ ３を使用して行った。Ａｒｍ １は、６４μｇのエベロリムスを含み、１：４．９の薬剤−ポリマー比を有するＬｅｍａｎｓステント（ＰＶＤＦ−ｃｏ−ＨＦＰに基づく、Ｇｕｉｄａｎｔから入手可能なステント）であり、これを対照として使用した。Ａｒｍ ２には、１：４の薬剤−ポリマー比で６４μｇのエベロリムスおよび３２μｇのクロベタゾールを負荷する。Ａｒｍ ３には、１：４の薬剤比で３２μｇのクロベタゾールのみを負荷し、エベロリムスは負荷しなかった。表５は、この試験で使用したステントのコーティングデザインを示す。
【００８５】
Ａｒｍ １、Ａｒｍ ２およびＡｒｍ ３ステントを３０％の過伸張モデルで移植した。各Ａｒｍステントの９つのサンプルを各冠動脈に１つ移植した。ブタの血清における２４時間放出データを収集した。２８日定量的冠動脈形成術（ＱＣＡ）、組織構造および形態計測であったので、３、７および２８日インビボ放出データを（それらの哺乳動物の動脈から）収集した。２８日ＱＣＡ、組織構造および形態計測データは、冠動脈から収集した。
【００８６】
この試験では、１２ｍｍ Ｖｉｓｉｏｎ Ｓｍａｌｌステント（Ｇｕｉｄａｎｔから入手可能）を使用した。すべての薬剤溶液は、アセトン／シクロヘキサノン調合物中、２％のＳｏｌｅｆ（商標）でスプレーした。すべてのステントは、１００μｇのＰＢＭＡプライマーを有した。
【表５】
【００８７】
放出速度データを表６に示す。表６からわかるように、Ｓｏｌｅｆ（商標）に基づくコーティングは、エベロリムスとクロベタゾールの両方の同時放出が可能である。
【表６】
【００８８】
２８日組織構造データの結果を図８に示し、下の表７にまとめる。
【表７】
【００８９】
図８からのデータのｔ検定からのｐ値を表８にまとめる。
【表８】
【００９０】
クロベタゾールは、細胞培養で一般に検査される最高濃度（１０−６Ｍ）でさえ非毒性である。図９は、血管平滑筋増殖の用量依存性阻害および３×１０−１１Ｍの低いＥＣ５０値を示す増殖アッセイを図示する。この薬剤の効力は、２５％である。
【００９１】
増殖アッセイは、平滑筋細胞を様々な濃度の所与薬剤に暴露する細胞培養アッセイである。ｙ軸は、ＤＮＡ鎖または細胞核の全数の尺度である。細胞が分裂している（増殖している）場合、ＤＮＡの量は増加する。ＥＣ５０は、全効果の半分を生じさせる薬剤の濃度である。例えば、最大量の増殖減少が、薬剤なしと比較して６０％減少である場合には、ＥＣ５０は、増殖の３０％減少を生じさせる薬剤の濃度である。効力は、平滑筋細胞の増殖の防止に関するその薬剤の有効性である。
【００９２】
図１０は、エベロリムスのみでの増殖アッセイを図示し、これも血管平滑筋増殖の阻害を示している。この薬剤の効力は、６２％である。
【００９３】
図１１は、エベロリムスとクロベタゾールの比率を変えた増殖アッセイの結果を図示する。図１１は、エベロリムス−クロベタゾール比の対数に対する血管平滑筋増殖の阻害効力のプロットを示す。図１１における曲線の丸で囲んだ部分は、エベロリムスとクロベタゾールが相乗効果を有し、その結果、これら２つの薬剤の一定範囲内の比率で、より高い効力が生じることを示している。
【００９４】
本発明の特定の実施形態を示し、説明したが、より広い態様での本発明から逸脱することなく変更および修飾を行うことができることは、当業者には明らかである。従って、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の精神および範囲内に入るようなすべての変更および修飾を、それらの範囲内に包含する。
【図面の簡単な説明】
【００９５】
【図１】ステントの実例を図示する図である。
【図２】ステントの断面の実例を図示する図である。
【図３Ａ】デポーの幾何学的配置を図解するストラットの断面を図示する図である。
【図３Ｂ】デポーの幾何学的配置を図解するストラットの断面を図示する図である。
【図４Ａ】コーティングを有するストラットの断面を図示する図である。
【図４Ｂ】コーティングを有するストラットの断面を図示する図である。
【図５】本明細書に記載するドラッグデリバリーシステムを用いたブタインプラント試験の２８日定量的冠動脈形成術（ＱＣＡ）の結果を示す図である。
【図６】本明細書に記載するドラッグデリバリーシステムを用いたブタインプラント試験の２８日組織構造データを示す図である。
【図７】本明細書に記載するドラッグデリバリーシステムを用いたブタインプラント試験の２８日形態計測データを示す図である。
【図８】本明細書に記載するドラッグデリバリーシステムを用いたブタインプラント試験の２８日定量的冠動脈形成術（ＱＣＡ）の結果を示す図である。
【図９】血管平滑筋増殖の用量依存性阻害を示す増殖アッセイを図示する図である。
【図１０】同じく血管平滑筋増殖の阻害を示すエベロリムスでの増殖アッセイを図示する図である。
【図１１】エベロリムスとクロベタゾールの比率を変えた増殖アッセイの結果を図示する図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、再狭窄および脆弱性プラークなどの疾患を治療するための、エベロリムスなどの抗増殖薬とクロベタゾールなどの抗炎症薬とを含む多剤併用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プラークは、狭窄および再狭窄に関連付けられている。プラークにより誘導される狭窄および再狭窄の治療は、ここ数十年の間に有意に進歩したが、血管プラークに関連した罹病率および死亡率は、未だに有意である。最近の研究は、プラークが２つの異なる一般的タイプ（標準的狭窄性プラークおよび脆弱性プラーク）のうちの一方に分類されることを示唆している。狭窄性プラークは、抗血栓性プラークと呼ばれることもあり、一般に、公知血管内腔拡大法によって有効に治療することができる。プラークは、狭窄を誘導するが、これらのアテローム性プラークそれら自体は、良性であることが多く、有効に治療できる疾病である。
【０００３】
残念なことに、プラークが成熟すると、平滑筋細胞の増殖、マトリックス合成および脂質蓄積による血管の狭窄により、標準的狭窄性プラークとは全く異なるプラークの形成が生じ得る。このようなアテローム性プラークは、易血栓形成性になり、非常に危険な場合がある。この易血栓形成性または脆弱性プラークは、急性冠動脈性症候群のよくある原因であり得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
プラーク治療の公知手順は、広く受け入れられており、標準的な狭窄性プラークの治療に良好な効力を示しているが、血栓性状態がアテローム性プラークに重なると効果がない（また、ことによると危険な）こともある。具体的にいうと、実際、ステント留置術などの経皮経管的インターベンション（ＰＴＩ）のような一次治療に起因する機械的ストレスが、脆弱性プラークから血流への液体および／または固体の放出を誘発し、その結果、ことによると冠動脈血栓性閉塞が生じる。例えば、血栓形成性壊死性コアの上にある線維性キャップの破断は、卒中、一過性脳虚血発作、心筋梗塞および不安定狭心症などの急性虚血性事象において重要な役割を果たすと考えられている（Ｖｉｒｍａｎｉ Ｒ，ｅｔ ａｌ．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ．２０：１２６２-１２７５（２０００））。線維性キャップはステント配置中に破断されることがあるという証拠がある。様々な源からの人間のデータは、症候性冠動脈性アテローム硬化症における高脂質病変および／またはポジティブリモデリングされた病変および／またはエコー透過性病変には、より高い再狭窄への可能性があることを示している（例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２１（２）：２９８−３０７（１９９３）；Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．８９（５）：５０５（２００２）；Ｃｉｒｃ．９４（１２）：３０９８−１０２（１９９６）参照）。従って、脆弱性プラークおよび再狭窄の治療が求められている。
【０００５】
さらに、生体分解性で移植可能な医療器具をＰＴＩ治療に利用することが望ましいことがある。多くの治療的用途において、例えば血管開通性の維持および／またはドラッグデリバリーに関するその目的とする機能が達成されるまでの限られた期間、体内にステントが在ることが必要とされ得る。従って、生体吸収性ポリマーなどの生体分解性、生体吸収性および／または生体侵食性材料から作製されるステントは、それらの臨床的必要性がなくなった後でのみ完全に侵食されるように構成しなければならない。
【０００６】
しかし、生体吸収性ステントの主な臨床上の課題の１つは、ステントの分解により誘発される急性または慢性炎症反応の充分な抑制である。完全生体分解性ステントに対する血管の反応は、金属またはポリマー被覆ステントのものとは大いに異なることがある。抗増殖薬は、多くの場合、新生血管内膜の形成を減少させるには充分であるが、炎症を充分に抑制する能力は有さない。これは、薬剤溶出ステントを用いる長期にわたるブタでの試験においてよく見られる多数の肉芽腫に反映される。
【０００７】
本発明の実施形態は、これらおよび他の要求に対処するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
ドラッグデリバリーシステムおよびそのドラッグデリバリーシステムの使用方法を本明細書に記載する。本ドラッグデリバリーシステムは、血管疾患または関連疾患を治療するための２つ以上の薬剤を有する。前記薬剤は、少なくとも１つの抗増殖薬と、少なくとも１つの抗炎症薬と、場合によっては第三の生体活性薬剤との組み合わせであり得る。１つの実施形態において、前記抗増殖薬は、エベロリムスなどの薬剤であり得、前記抗炎症薬は、クロベタゾールなどの薬剤であり得る。
【０００９】
再狭窄および脆弱性プラークなどの血管疾患の治療または予防方法も開示し、この方法は、少なくとも１つの抗増殖薬と、少なくとも１つの抗炎症薬と、場合によっては第三の生体活性薬剤との組み合わせを患者に投与することを含む。デリバリー様式は、局所性であってもよく、全身性であってもよい。
【００１０】
血管疾患または関連疾患の治療または予防用の、有効量の抗増殖薬と、移植可能医療器具の構造体と、前記器具の構造体内の有効量のステロイド性抗炎症薬または非ステロイド性抗炎症薬とを含むドラッグデリバリーシステムを記載する。
【００１１】
血管の再狭窄または脆弱性プラークを治療する方法を記載し、この方法は、有効量の抗増殖薬を患者に投与することを含む。この方法は、移植可能医療器具の構造体内から有効量のステロイド性抗炎症薬または非ステロイド性抗炎症薬を血管に溶出させることをさらに含む。前記抗増殖薬と抗炎症薬の併用は、血管疾患の治療または予防用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
抗増殖薬および抗炎症薬
１つの実施形態に従って、ドラッグデリバリーシステムおよびそのドラッグデリバリーシステムの使用方法を本明細書に記載する。用語「治療」は、血管疾患の予防、軽減、遅延または除去を含む。一部の実施形態において、治療は、疾患および／または機械的介入に起因する損傷の修復も含む。本ドラッグデリバリーシステムは、血管疾患または関連疾患を治療するための２つ以上の薬剤を有する。前記薬剤は、少なくとも１つの抗増殖薬と、少なくとも１つの抗炎症薬と、場合によっては第三の生体活性薬剤との組み合わせであり得る。
【００１３】
１つの実施形態において、本明細書に記載する組成物は、有効量の少なくとも１つの抗炎症薬および有効量の抗増殖薬を含む。もう１つの実施形態において、本明細書に記載する組成物は、抗炎症薬としても、抗増殖薬としても有効である、有効量の薬剤を含む。
【００１４】
一部の実施形態において、前記抗増殖薬は、エベロリムス（商品名Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標）、ドイツのＮｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ ＡＧで入手可能）であり得、前記抗炎症薬は、クロベタゾール（商品名Ｔｅｍｏｖａｔｅ（商標）、英国のＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌａｉｎｅで入手可能）であり得る。
【００１５】
前記抗増殖薬および抗炎症薬は、医療器具上のポリマーマトリックスを伴うおよび／または伴わないコーティングの形態であってもよく、前記薬剤のうちの少なくとも１つを、別の用量形態、例えば、蛍光透視用色素を場合によっては伴う遊離薬剤のボーラス用量または薬剤を内包しているゲルのボーラス用量で投与してもよい。本ドラッグデリバリーシステムまたは組成物は、高密度リポタンパク質模倣物（ＨＤＬ模倣物）などの第三の薬剤をさらに含む場合がある。例えば、クロベタゾールなどの抗炎症薬は、ＨＤＬ模倣物のカテーテル利用デリバリーと一緒に送達することができるが、エベロリムスは、ステントにより投与される。
【００１６】
本明細書に開示するドラッグデリバリーシステムまたは組成物は、血栓症、高コレステロール、出血、血管解離または穿孔、動脈瘤、脆弱性プラーク、慢性完全閉塞、跛行、静脈および人工グラフトの吻合部増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍性閉塞、Ｉ型糖尿病患者、ＩＩ型糖尿病患者を含む患者サブセットにおける再狭窄およびアテローム硬化症進行、メタボリック症候群およびＸ症候群、脆弱性病変（薄い線維性キャップを有するアテローム病変（ｔｈｉｎ−ｃａｐｐｅｄ ｆｉｂｒｏａｔｈｅｒｏｍａｔｏｕｓ ｌｅｓｉｏｎ）を伴うものを含む）、全身性感染症（歯肉炎、ヘロバクテリア（ｈｅｌｌｏｂａｃｔｅｒｉａ）およびサイトメガロウイルスを含む）ならびにこれらの組み合わせなどの疾患を治療または予防するために使用することができる。
【００１７】
血管へのステント留置の際の炎症
バルーンまたはステント留置などによる血管の機械的変形に関連した一般的な疾患は、再狭窄である。血管の再狭窄を導く多数の細胞メカニズムが報告されている。これらのメカニズムのうちの２つは、（１）損傷部位への平滑筋細胞の移動およびその損傷部位での平滑筋細胞の増殖、ならびに（２）損傷および異物の存在に対する急性および慢性炎症反応。
【００１８】
炎症は、損傷、感染または突然の組織恒常性変化への生体防御反応である。炎症は、体中どこにでも発生することがあり、その期間の殆どが、体のその部分に限定される。炎症の周知の指標は、疼痛、発赤、暖かみ、腫脹および機能喪失である。本来、炎症反応は、有害物質を破壊、減弱および隔離し、その後、罹患組織の回復および修復を導くためのものである。炎症反応の強度は、必要とする治療的介入が少ない自己制御的であるものから、強度の介入を必要とする命にかかわるものまで様々であり得る。炎症プロセスの１つの欠点は、進行性になるその能力であり、これは、組織損傷が刺激の中和または除去後に継続することを意味する。
【００１９】
血管の炎症は、炎症反応の第一段階であり、これは刺激と最初に接触した後に発現し、時には数日間継続する。血液中または組織内の刺激物質の存在が、内皮細胞を通して身体の反応を誘発する。内皮細胞層は、より大きな血管の最も内側の層であり、最も小さな血管、毛細血管、の唯一の細胞層である。内皮細胞は、好中球および他の白血球を損傷部位に誘引するケモカインと呼ばれる物質を生産する。この部位内で、好中球および内皮は、接着分子およびサイトカインの提示により細胞膜を横断して前後に情報をリレーする。細胞のクロストークは、「炎症した」好中球と「炎症した」内皮の間の物理的相互作用を促進する。
【００２０】
加えて、血管内の生体分解性異物、例えば生体分解性で移植可能な医療器具（例えば、ステント）の存在は、炎症反応を導くかさらに悪化させ、従って、より積極的な再狭窄プロセスを導く。生体分解性は、血管環境の場合のように体液に暴露されると（例えば、ポリマーにおいて）発生する物理的および化学的特性の変化を一般に指す。前記特性の変化には、分子量の低下、機械的特性の変質、および侵食または吸収に起因する質量の低下が挙げられ得る。分子量の低下は、体液とポリマーとの化学反応、例えば、加水分解および／または代謝プロセスに起因し得る。このような分解反応の副産物が、炎症を誘発する原因であり得る。例えば、加水分解の副産物は、水の添加によりポリマー分子が構成成分へと切断されたときに生成される。生体分解性ポリマーの様々な分解副産物が炎症反応を誘発することは公知である。例えば、乳酸（ポリ（乳酸）ポリマーの分解副産物）が炎症反応を生じさせることは公知である。
【００２１】
さらに、生体分解性器具から身体への副産物の放出は、体液に最初に暴露されたときから、その器具が完全に分解され、身体から排除または除去されるときまで、継続的に発生する。その後、この時間枠を通して、身体は、炎症誘発性副産物に継続的に暴露される。従って、分解する移植器具から抗炎症薬がこの時間枠を通して持続的に放出されることが望ましい。
【００２２】
血管の炎症のもう１つの重要な病理学的特徴は、内皮細胞腫脹である。この作用は、血流速度が有意に低下し、血管がうっ滞してくるように、機能的血管径を減少させる。これらの状態が優勢であると、炎症した好中球が、血管を詰まらせるように誘導される。結果として、内皮細胞は、緊密な連結を失って、好中球を周囲組織に浸潤させる。
【００２３】
最初の刺激の数時間中に、好中球は組織への侵入を開始し、何日にもわたって浸潤し続けることがある。周囲組織における炎症性細胞の出現は、組織損傷開始の特徴である。一部の炎症状態では、組織損傷は、血管の直接的損傷により生じ、その組織へのその後の好中球動員により増幅される。
【００２４】
局所媒介因子により活性化されると、好中球および組織マクロファージは、その領域内の毒素を破壊し、死滅細胞を除去する物質を放出するように誘発される。残念なことに、同じこれらの物質が健康な細胞にも付帯的損傷をもたらし、それにより初期組織破壊の境界がさらに拡大する。
【００２５】
組織修復は、炎症の第三および最終段階である。組織破壊は、消滅する前に完全な強度に達するために数日かかることがある。そのときまで、新たな血管の成長と破壊組織片を除去するための単球の侵入とからなる組織修復プロセスは、延期される。線維芽細胞も局所組織に侵入して、細胞外マトリックスおよびコラーゲンを置換する。組織修復プロセスは、その組織部位内で厳重に制御される。そのプロセスが調節困難になると、不適切な組織修復により、過剰な瘢痕化が導かれることとなる。組織、および炎症状態の強度／継続時間に依存して、瘢痕化の量が有意である場合もある。
【００２６】
血管の炎症が関係する疾患の例は、脆弱性プラーク（ＶＰ）破裂である。ブタにおいて炎症がバルーン血管形成術部位およびステント留置部位での増殖を促進することは、以前の研究により実証されている（Ｋｏｒｎｏｗｓｋｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｒｏｎ Ａｒｔｅｒｙ Ｄｉｓ．１２（６）：５１３−５（２００１））。脆弱性プラーク部位は、他のタイプのアテローム硬化性病変より高い密度のマクロファージおよびリンパ球を有するので、これらの部位は、ステントを留置すると、平滑筋細胞増殖を促進するサイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦ−α）を大量に生産する。
【００２７】
血管の炎症が関係する疾患のもう１つの例は、糖尿病である。２型糖尿病を有する患者が一般の集団より再狭窄の率が高いことは、研究により証明されている。糖尿病病変は多数の炎症性細胞（例えば、マクロファージ、リンパ球など）を含有するため、糖尿病患者は、再狭窄を増幅し得る前炎症性状態にある。
【００２８】
移植可能医療器具
用語「移植可能医療器具」は、自己拡張式ステント、バルーン拡張式ステント、ステント・グラフトおよびグラフトを含むことを意図する。移植可能医療器具は、構造体、基質、または足場を含む。この器具の構造は、実際にはいずれのデザインのものであってもよい。例えばステントは、相互に連結している構造要素またはストラットのパターンまたは網目構造を含むことができる。図１は、ステント１０の三次元投影図の一例を図示する。このステントは、多数の相互に連結している要素またはストラット１５を含むパターンを有することができる。本明細書に開示する実施形態は、図１に図解されているステントまたはステントパターンに限定されない。例えば、ストラットの断面は、（図１に図示されているような）長方形、円形、楕円形などであり得る。
【００２９】
図１におけるステントのストラットは、管腔外（外側）面２０、内腔（内側）面２５および側壁３０を有するように、さらに記載することができる。これらの実施形態は、他のパターンおよび他の器具に容易に適用することができる。一般に、パターンの構造に関するバリエーションは、実際には無制限にある。図１に示されているように、ステントの幾何学的配置または形状は、その構造全体にわたって多様である。
【００３０】
一部の実施形態において、ステントは、管にストラットのパターンのレーザーカッティングを施すことにより、管から形成することができる。ポリマーシートまたは金属シートをレーザーカッティングし、そのパターンを円筒型ステントの形状に丸め、縦溶接を施してステントを形成することにより、ステントを形成することもできる。他のステント形成法は周知であり、シートを化学エッチングし、円筒形にし、その後、それを溶接してステントを形成することを含む。ポリマーワイヤまたは金属ワイヤを渦巻状に巻いてステントを形成することもできる。熱可塑性樹脂の射出成形または熱硬化性ポリマー材料の反応射出成形により、ステントを形成することができる。配合ポリマーのフィラメントを押出す、または溶融紡糸することができる。その後、これらのフィラメントを切断し、リング要素にし、溶接して閉じ、波形をつけてクラウンを形成し、その後、そのクラウンを熱または溶媒により互いに溶接して、ステントを形成することができる。最後に、フープまたはリングを在庫管材料から切り出し、それらの管要素を型押ししてクラウンを形成し、溶接またはレーザー融合によりそれらのクラウンを連結させて、ステントを形成することができる。
【００３１】
ステントなどの移植可能医療器具の基礎構造または基質は、完全にまたは少なくとも一部は、生体分解性ポリマーもしくは生分解性ポリマーの組み合わせ、生体安定性ポリマーもしくは生体安定性ポリマーの組み合わせ、または生体分解性ポリマーと生体安定性ポリマーの組み合わせから製造することができる。加えて、器具表面用のポリマー系コーティングは、生体分解性ポリマーもしくは生分解性ポリマーの組み合わせ、生体安定性ポリマーもしくは生体安定性ポリマーの組み合わせ、または生体分解性ポリマーと生体安定性ポリマーの組み合わせであることができる。
【００３２】
抗増殖薬
抗増殖効果を有するあらゆる薬剤を本発明で使用することができる。抗増殖薬は、細胞毒素などの天然タンパク質系物質であってもよく、合成分子であってもよい。好ましくは、活性薬剤には、抗増殖性物質、例えば、アクチノマイシンＤまたはその誘導体および類似体（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ １００１ Ｗｅｓｔ Ｓａｉｎｔ Ｐａｕｌ Ａｖｅｎｕｅ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ５３２３３製；またはＭｅｒｃｋから入手可能なＣＯＳＭＥＧＥＮ）（アクチノマイシンＤの別名としては、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＩ１、アクチノマイシンＸ１、およびアクチノマイシンＣ１が挙げられる）、すべてのタキソイド類、例えばタキソール、ドセタキソール、およびパクリタキセル、パクリタキセル誘導体、すべてのオリムス薬、例えばマクロライド系抗生物質、ラパマイシン、エベロリムス、ラパマイシンの構造的誘導体および機能的類似体、エベロリムスの構造的誘導体および機能的類似体、ＦＫＢＰ−１２媒介ｍＴＯＲ阻害剤、バイオリムス、パーフェニドン、これらのプロドラッグ、これらのコドラッグ（ｃｏ−ｄｒｕｇ）、およびこれらの組み合わせが挙げられる。代表的なラパマイシン誘導体としては、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、または４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（イリノイ州、Ａｂｏｔｔ ＰａｒｋのＡｂｂｏｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製のＡＢＴ−５７８）、これらのプロドラッグ、これらのコドラッグ、これらの組み合わせが挙げられる。
【００３３】
１つの実施形態において、抗増殖薬は、エベロリムスである。エベロリムスは、先ず、ＦＫＢＰ１２に結合して複合体を形成することにより作用する（Ｎｅｕｈｈａｕｓ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｖｅｒ Ｔｒａｎｓｐｌ．２００１ ７（６）：４７３−８４（２００１）（概説））。その後、そのエベロリムス／ＦＫＢＰ１２複合体は、ｍＴＯＲに結合し、その活性（Ｉｄ．）を遮断する。ｍＴＯＲ活性の遮断により、細胞は、細胞周期のＧ１を経ることができなくなり、結果として、増殖が阻害される。ｍＴＯＲ阻害は、血管平滑筋細胞移動を阻害することも証明されている。
【００３４】
抗炎症薬
抗炎症効果を有するあらゆる薬剤を本発明で使用することができる。この抗炎症薬は、ステロイド性抗炎症薬であってもよく、非ステロイド性抗炎症薬であってもよく、またはこれらの組み合わせであってもよい。一部の実施形態において、抗炎症薬としては、アルクロフェナク、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アルゲストンアセトニド、アルファアミラーゼ、アムシナファル、アムシナフィド、アンフェナクナトリウム、塩酸アミプリロース、アナキンラ、アニロラク、アニトラザフェン、アパゾン、バルサラジド二ナトリウム、ベンダザク、ベノキサプロフェン、塩酸ベンジダミン、ブロメラインス、ブロフェラモール、ブデソニド、カルプロフェン、シクロプロフェン、シンタゾン、クリプロフェン、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、クロピラク、プロピオン酸クロチカゾン、酢酸コルメタゾン、コルトドキソン、デフラザコルト、デソニド、デソキシメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、二酢酸ジフロラゾン、ジフルミドンナトリウム、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジフタロン、ジメチルスルホキシド、ドロシノニド、エンドリゾン、エンリモマブ、エノリカムナトリウム、エピリゾール、エトドラク、エトフェナメート、フェルビナク、フェナモール、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェンドサル、フェンピパロン、フェンチアザク、フラザロン、フルアザコルト、フルフェナム酸、フルミゾール、酢酸フルニゾリド、フルニキシン、フルニキシンメグルミン、フルオコルチンブチル、酢酸フルオロメトロン、フルキアゾン、フルルビプロフェン、フルレトフェン、プロピオン酸フルチカゾン、フラプロフェン、フロブフェン、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、酢酸ハロプレドン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロフェンアルミニウム、イブプロフェンピコノール、イロニダプ、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インドキソール、イントラゾール、酢酸イソフルプレドン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、塩酸ロフェミゾール、ロモキシカム、エタボン酸ロテプレドノール、メクロフェナム酸ナトリウム、メクロフェナム酸、二酪酸メクロリゾン、メフェナム酸、メサラミン、メセクラゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、モミフルメート、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキソール、ニマゾン、オルサラジンナトリウム、オルゴテイン、オルパノキシン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、塩酸パラニリン、ペントサン多硫酸ナトリウム、グリセリン酸フェンブタゾンナトリウム、パーフェニドン、ピロキシカム、桂皮酸ピロキシカム、ピロキシカムオラミン、ピルプロフェン、プレドナゼート、プリフェロン、プロドール酸、プロカゾン、プロキサゾール、クエン酸プロキサゾール、リメキソロン、ロマザリット、サルコレックス、サルナセジン、サルサレート、塩化サンギナリウム、セクラゾン、セルメタシン、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルメート、ラロサレート、テブフェロン、テニダップ、テニダップナトリウム、テノキシカム、テシカム、テシミド、テトリダミン、チオピナク、ピバル酸チキソコルトール、トルメチン、トルメチンナトリウム、トリクロニド、トリフルミデート、ジドメタシン、ゾメピラクナトリウム、アスピリン（アセチルサリチル酸）、サリチル酸、コルチコステロイド、グルココルチコイド、タクロリムス、ピメコルリムス、これらのプロドラッグ、これらのコドラッグ、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３５】
１つの実施形態において、抗炎症薬は、クロベタゾールである。クロベタゾールは、コルチコステロイド受容体（核受容体の一類）に結合するコルチコステロイドである。その後、そのコルチコステロイド受容体へのクロベタゾールの結合は、炎症を抑制するように遺伝子発現を改変する。例えば、コルチコステロイドは、ＮＦｋＢ（炎症を促進する遺伝子発現を変化させる原因である核因子）の活性化を阻害する。炎症の軽減は、小分子細胞（ＳＭＣ）過剰増殖を促進するメカニズムも阻害し得る。これは、デキサメタゾン（クロベタゾールと比較すると効力が低いグルココルチコイド）がＰＧＤＦの生産を減少させ、従って、抗増殖特性を有することで証明される。クロベタゾールは、類似の経路により作用し、デキサメタゾンより効力が高い。
【００３６】
投薬量
好ましい治療効果を生じさせるために必要な抗増殖薬および抗炎症薬の投薬量または濃度は、その生体活性薬剤が毒性効果を生じさせるレベルより低く、且つ、未治療の結果が得られるレベルより高くなければならない。これらの薬剤の投薬量または濃度は、患者の特定の環境、外傷の性質、望まれる療法の性質、投与された成分が血管部位に存在する時間、ならびに他の活性薬剤を利用する場合には、その物質または物質の組み合わせの性質およびタイプなどの因子に依存し得る。治療有効投薬量は、経験的に、例えば、適する動物モデル系から血管を浸出させ、免疫組織化学的、蛍光または電子顕微鏡法を用いて、薬剤およびその効果を検出することにより、または適するインビトロ試験を行うことにより、決定することができる。
【００３７】
１つの実施形態において、生体活性薬剤は、約０％超から約１００％の抗増殖薬および約１００％未満から約０％超の抗炎症薬を含む全薬剤負荷材料が約０．０１重量％から約１００重量％未満の間、さらに好ましくは約５重量％から５０重量％の間である負荷率で、ポリマーコーティングに組み込むことができる。抗増殖薬と抗炎症薬の相対量は、治療する病変のタイプにより決定することができる。例えば、エベロリムスを抗増殖薬として使用し、クロベタゾールを抗炎症薬として使用する場合、エベロリムスとクロベタゾールの相対量は、病変のタイプの違いによって変えることができ、すなわち、エベロリムスの相対量は、増殖性病変が多いほど多いはずであり、一方、クロベタゾールの相対量は、炎症性病変が多いほど多いはずである。
【００３８】
他の生物活性薬剤
一部の実施形態において、他の薬剤を抗増殖薬および抗炎症薬と併用することができる。これらの生物活性薬剤は、治療薬、予防薬または診断薬である任意の薬剤であり得る。これらの薬剤も抗増殖特性および／もしくは抗炎症特性を有することがあり、または抗新生物薬、抗血小板物質、抗凝血薬、抗フィブリン薬、抗血栓症薬、細胞分裂抑制薬、抗生物質、抗アレルギー薬、抗酸化物質ならびに細胞増殖抑制剤のように他の特性を有することもある。適する治療および予防薬の例としては、合成無機および有機化合物、タンパク質およびペプチド、多糖類および他の糖類、脂質、ならびに治療、予防または診断活性を有するＤＮＡおよびＲＮＡ核酸配列が挙げられる。核酸配列としては、遺伝子、相補ＤＮＡに結合して転写を阻害するアンチセンス分子、およびリボザイムが挙げられる。他の生体活性薬剤の他の幾つかの例としては、抗体、受容体リガンド、酵素、接着ペプチド、血液凝固因子、阻害剤または血餅溶解剤、例えばストレプトキナーゼおよび組織プラスミノーゲン活性化因子、免疫用抗原、ホルモンおよび成長因子、オリゴヌクレオチド、例えばアンチセンスオリゴヌクレオチド、ならびに遺伝子療法用のリボザイムおよびレトロウイルスベクターが挙げられる。抗新生物薬および／または細胞分裂抑制薬の例としては、メトトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、塩酸ドキソルビシン（例えば、ニュージャージー州、ＰｅａｐａｃｋのＰｈａｒｍａｃｉａ ＆ ＵｐｊｏｈｎからのＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、およびマイトマイシン（例えば、コネチカット州、ＳｔａｍｆｏｒｄのＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．からのＭｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））が挙げられる。このような抗血小板物質、抗凝血薬、抗フィブリン薬、抗トロンビン物質の例としては、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、ホルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリンおよびプロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗トロンビン物質）、ジピリダモール、糖蛋白ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体拮抗薬抗体、組換えヒルジン、トロンビン阻害剤、例えばＡｎｇｉｏｍａｘ a（マサチューセッツ州、ＣａｍｂｒｉｄｇｅのＢｉｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．）、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ニフェジピン）、コルチシン、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）拮抗薬、魚油（ω３−脂肪酸）、ヒスタミン拮抗薬、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤、コレステロール低下薬、ニュージャージー州、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ ＳｔａｔｉｏｎのＭｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．からの商標名Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標））、モノクローナル抗体（例えば、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異的なもの）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦ拮抗薬）、窒素酸化物または窒素酸化物供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣物、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、エストラジオール、抗癌剤、栄養補助食品、例えば様々なビタミン類、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。このような細胞増殖抑制物質の例としては、アンギオペプチン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えばカプトプリル（例えば、コネチカット州、ＳｔａｍｆｏｒｄのＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．からのＣａｐｏｔｅｎ（登録商標）およびＣａｐｏｚｉｄｅ（登録商標））、シラザプリルまたはリシノプリル（例えば、ニュージャージー州、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ ＳｔａｔｉｏｎのＭｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．からのＰｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）およびＰｒｉｎｉｚｉｄｅ（登録商標））が挙げられる。抗アレルギー薬の一例は、ペミロラストカリウムである。適切であり得る他の治療物質または治療薬としては、α−インターフェロンおよび遺伝子操作上皮細胞が挙げられる。上述の物質は、例として挙げたものであり、限定する意味はない。現在入手可能または将来開発され得る他の活性薬剤も同様に適用可能である。
【００３９】
デリバリー調合物
抗増殖薬と抗炎症薬の両方を含む組成物を、任意のデリバリー様式によるデリバリーに適する任意の調合物に調合することができる。例えば、前記組成物を移植可能医療器具上のコーティングにして、抗増殖薬および抗炎症薬の制御放出をもたらすことができる。前記組成物を他の適する調合物、例えば、蛍光透視用色素を場合によっては伴うボーラス用量の遊離薬剤、ボーラス用量のゲル内包型薬剤、に調合することもできる。
【００４０】
前記ゲルは、ゲル形成性材料またはポリマー、例えばヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース、ペクチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレンオキシド、アカシア、トラガカントゴム、グアーガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（商標）酸性カルボキシポリマー、ポリカルボフィル、ポリエチレンオキシド、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリ（電解質複合体）、加水分解可能な結合で架橋されているポリ（ビニルアセテート）、水膨潤性Ｎ−ビニルラクタム多糖類、天然ゴム、寒天、アガロース、アルギン酸ナトリウム、カラゲナン、フコイダン、フルセララン、ラミナラン、カズノイバラ（ｈｙｐｎｅａ）、キリンサイ（ｅｕｃｈｅｕｍａ）、アラビアゴム、ガッチゴム、カラヤゴム、アラビノガラクタン、アミロペクチン、ゼラチン、親水性コロイド、例えばカルボキシルメチルセルロースゴムまたはアルジネートゴム（非架橋型アルジネートゴムと架橋型アルジネートゴムの両方を含み、この場合の架橋型アルジネートゴムは、二価のイオンで架橋されていてもよく、三価のイオンで架橋されていてもよい）、ポリオール、例えばプロピレングリコール、または他の架橋剤、Ｃｙａｎａｍｅｒ（商標）ポリアクリルアミド、Ｇｏｏｄ−ｒｉｔｅ（商標）ポリアクリル酸、デンプングラフトコポリマー、Ａｑｕａ−Ｋｅｅｐｓ（商標）アクリレートポリマー、エステル架橋ポリグリカンなど、ならびにこれらの組み合わせで形成することができる。ゲル形成性材料の一部は、米国特許、米国特許第３，６４０，７４１号、同第３，８６５，１０８号、同第３，９９２，５６２号、同第４，００２，１７３号、同第４，０１４，３３５号および同第４，２０７，８９３号において論じられている。ヒドロゲルは、オハイオ州、ＣｌｅｖｅｌａｎｄのＣｈｅｍｉｃａｌ Ｒｕｂｂｅｒ Ｃｏｍｐａｎｙにより出版されたＳｃｏｔｔおよびＲｏｆｆによるｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｏｍｍｏｎ Ｐｏｌｙｍｅｒｓにおいても論じられている。所与のゲル形成性材料またはポリマーのいずれについても、使用する材料の平均分子量が高いほど、いずれの所与濃度の水溶液も高い粘度になる。従って、使用する分子量が高いほど、必要な溶解遅延を達成するために使用するポリマーの量を少なくすることができる。一部の実施形態において、ゲル形成性材料またはポリマーは、１９〜２４％メトキシル置換および７〜１２％ヒドロキシプロピル置換ならびに少なくとも２０，０００の数平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであり得る。このようなポリマーとしては、商品名Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１５ＭおよびＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００ＭでＤｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．により販売されているものが挙げられる。
【００４１】
デリバリー方法
１つの実施形態において、クロベタゾールなどの抗炎症薬は、蛍光透視用色素を場合によっては伴うボーラス用量の遊離薬剤に調合する。エベロリムスなどの抗増殖薬は、ポリマー材料とともにコーティング組成物に調合し、その後、移植可能器具（例えば、ステント）にコーティングすることができる。ボーラス用量の抗炎症薬を先ず投与し、その後、ドラッグデリバリーステントなどの移植可能器具からの放出により抗増殖薬を送達する。この組成物は、第三の薬剤、例えば、米国特許第６，３６７，４７９号に記載されているようなＨＤＬ（高密度リポタンパク質）模倣物をさらに含むことができる。あるいは、ＨＤＬ模倣物は、ステントにより送達することができる。
【００４２】
もう１つの実施形態において、クロベタゾールなどの抗炎症薬は、ボーラス用量のゲルに調合することができる。エベロリムスなどの抗増殖薬は、ポリマー材料とともにコーティング組成物に調合し、その後、移植可能器具にコーティングすることができる。ボーラス用量の抗炎症薬を先ず投与し、その後、ドラッグデリバリーステントなどの移植可能器具からの放出により抗増殖薬を送達する。
【００４３】
さらなる実施形態では、抗炎症薬および抗増殖薬をポリマーマトリックス中に含め、その後、ステントなどの医療器具にコーティングする。この医療器具コーティングは、コーティングに含まれている薬剤ごとに様々な異なる放出パラメータを有するように設計することができる。
【００４４】
上に示したように、生体分解性器具から身体への炎症誘発副産物の放出は、その器具が体内で分解している間、継続的に発生し得る。従って、移植された器具から抗炎症薬が持続放出されるドラッグデリバリーシステムの実施形態を記載する。
【００４５】
ドラッグデリバリーシステムの一定の実施形態は、有効量の抗増殖薬を含むことができる。このドラッグデリバリーシステムは、移植可能医療器具の構造体をさらに含むことができる。一部の実施形態において、前記構造体は、ステントなどの移植可能医療器具の基質または足場であり得る。前記基質または足場は、生体安定性ポリマーであってもよく、生体吸収性ポリマーであってもよい。ドラッグデリバリーシステムの１つの実施形態は、その器具の構造体内に有効量のステロイド性抗炎症薬または非ステロイド性抗炎症薬をさらに含むことができる。生体分解性構造体内の抗炎症薬により、その構造体の分解プロセス全体を通してその炎症性物質の持続放出に対処することができる。
【００４６】
１つの実施形態では、前記抗増殖薬の少なくとも一部を前記器具の構造体上のコーティングに含めることができる。このコーティングは、純粋または実質的に純粋な薬剤であってもよく、生体安定性または生体吸収性ポリマーマトリックスに混合または分散されていてもよい。あるいは、前記抗増殖薬の少なくとも一部分を何らかの他の局所的方法で送達してもよく、全身的に送達してもよい。
【００４７】
血管の再狭窄または脆弱性プラークを治療する方法の１つの実施形態は、器具上のコーティングにより、全身的に、および／または何らかの他の局所的方法により、有効量の抗増殖薬を患者に投与することを含むことができる。この方法は、前記器具の構造体内から血管に有効量のステロイド性抗炎症薬または非ステロイド性抗炎症薬を溶出させることをさらに含むことができる。少なくとも１つのデポー内の抗炎症薬および／または前記構造体の中に混合または分散されている抗炎症薬の少なくとも一部分は、その構造体から溶出することができる。一部の実施形態において、前記抗炎症薬は、前記抗増殖薬の少なくとも一部分を含有するコーティングを通って溶出することができる。前記抗炎症薬の少なくとも一部分は、前記構造体のすべてまたは大部分が分解する間にその構造体から溶出し、血管の炎症を抑制することができる。
【００４８】
さらに、前記コーティングの特性、例えば厚さおよび気孔率は、前記器具からの抗炎症薬の放出速度に影響を与え得る。一部の実施形態は、前記コーティングの特性を変性することによる抗増殖薬の放出速度の制御を含むことができる。
【００４９】
１つの実施形態において、前記構造体内の抗炎症薬の少なくとも一部分は、その構造体の表面の少なくとも一部分の上にある少なくとも１つのデポーまたは空洞に含有することができる。前記デポー内の薬剤は、純粋または実質的に純粋な薬剤であってもよい。あるいは、前記デポー内の薬剤は、ポリマーマトリックスに混合または分散されていてもよい。
【００５０】
薬剤を保持するように形成されたデポーを有する移植可能な医療器具については非常に多数の実施形態が可能である。デポーは、器具上の１つ以上の任意の位置に配置することができる。一部の実施形態において、デポーは、炎症の治療が必要な血管の領域に隣接する器具の部分にまたはその部分の付近に選択的に配置することができる。例えば、長い病変の場合、その病変の中央部分のほうがその病変の末端より大きな炎症を起こすことがある。ステントの末端よりステントの中央の近くにある、より高濃度の分解副産物に起因して、より大きな炎症が生じることがある。従って、病変の中央のほうが病変の末端より多くの抗炎症薬を必要とすることがある。あるいは、病変の末端に刺激または損傷をもたらす機械的ストレスに起因して、病変の末端のほうが大きな炎症を起こすことがある。従って、ステントは、デポーを含む、すなわち、より大きな炎症を有する病変部分に隣接するステントの領域に、より多数のデポーを含むことができる。
【００５１】
加えて、デポーは、ステントの管腔外面、内腔面および／または側壁に選択的に配置することができる。例えば、血管の炎症部と接触していることができるので、管腔外面にデポーを有することが望ましい場合がある。しかし、デポーは、再狭窄を治療する際に臨床的に有益であり得る、ステント上のいずれの位置に配置してもよい。図２は、図１からのステント１０の断面図５０を図示する。断面図５０において、デポー５５は、管腔外面２０に配置されており、デポー６０は、側壁３０に配置されている。
【００５２】
加えて、サイズ（例えば、深さ、直径など）および形状などのデポーを特徴付ける幾何学的パラメータは、炎症反応の治療を助長するように設定することができる。例えば、デポーの幾何学的配置は、分解副産物の炎症効果を打ち消すために、器具が分解している間の抗炎症薬の持続性デリバリーを最大にするように設定することができる。
【００５３】
ステント１０などの移植可能医療器具の本体上に、単一のデポーまたは複数のデポーを、１つのレーザー溝または複数のレーザー溝として形成することができ、これは、その器具の表面をエキシマーレーザーなどのレーザーからのエネルギー放出に暴露することによりできる。別のデポー形成法としては、物理的または化学的エッチング法が挙げられるが、これらに限定されない。デポーを形成するためのレーザー加工法またはエッチング法は、当業者には周知である。デポーは、実際にあらゆるステント構造に形成することができ、上記の構造だけではない。
【００５４】
図３Ａ〜Ｂは、デポーの幾何学的構造を図解するストラットの断面図を図示する。図３Ａを参照して、デポー７０は、一般に円筒形の形状を有する。デポー７０は、深さＤ１および直径Ｄ２を有する。Ｄ１およびＤ２の適切な値は、薬剤の有効量、そのストラットの機械的強度、デポーの密度、および活性薬剤の放出の望ましい時間枠などの因子に依存する。例えば、薬剤の有効量が多いほど、深さＤ１および直径Ｄ２の両方またはいずれかが大きくなければならない。ストラット上に配置されるデポーの密度が高いほど、個々のストラット内の薬剤要求量を減少させることができ、従って、デポーの必要サイズを低下させることができる。さらに、デポーのサイズおよび密度が増大するにつれて、ストラットの機械的強度は低下し得る。加えて、深さＤ１が深いほど、長期の活性薬剤持続放出が助長され得る。円筒形デポー７０の直径Ｄ２は、幅Ｗ１の約１０％から約９５％、約２０％から約８０％、３０％から約７０％、または約４０％から約６０％の範囲を有することができる。
【００５５】
図３Ｂは、一般に形状が円錐形であるデポー７５を図解する。円錐形状デポー７５は、開口端８０および閉塞端８５を有する。開口端８０は、管腔外面２０にあるので、開口端８０は、組織の表面に接触する末端である。円錐形状デポー７５の直径Ｄ３は、閉塞端８５から開口端８０へと減少するように示されている。最大直径Ｄ３’は、円錐形状デポー７５の閉塞端８５でのものある。Ｄ３’は、幅Ｗ１の約１０％から約９５％、約２０％から約８０％、３０％から約７０％、または約４０％から約６０％の範囲を有することができる。円錐形状デポー７５の開口端８０での最小直径Ｄ３”は、幅Ｗ１の約３０％から約５０％の約１％から約７０％、約５％から約７０％、約１５％から約６０％の範囲を有することができる。円筒形状デポー７０のものと比較して円錐形状デポー７５の開口部８０の縮小されたサイズは、ステントが所望の治療位置にいったん移植されると、抗炎症薬が放出される速度を低下させることができる。これらのデポーは、細長い溝などの様々な他の幾何学的形状（図解なし）を有することができる。
【００５６】
他の実施形態では、前記構造体内の抗炎症薬の少なくとも一部分を前記器具の構造体の中に混合または分散させることができる。生体分解性構造体の中に混合または分散された抗炎症薬は、その構造体が分解するのと実質的に同じ速度で血管に溶出することができる。１つの実施形態において、前記抗炎症薬は、前記器具の製造中にその構造体内に組み込む（混合または分散させる）ことができる。例えば、前記薬剤は、押出または射出成形などの製造プロセス前、中、および／または後に、溶融状態のポリマーと混合することができる。しかし、混合プロセス中、薬剤含有溶融ポリマーの温度を制御して、その活性薬剤の分解を抑制または防止することが重要である。溶融ポリマーの温度は、分解温度または分解温度範囲より下になるように制御することができる。約８０℃より上の温度で分解する傾向がある薬剤もある。約１００℃より上で分解する傾向がある場合もある。
【００５７】
図４Ａ〜Ｂは、コーティング１０５および１１５の中、すなわち下に抗炎症薬を有するストラットの断面図を図示する。コーティング１０５および１１５は、抗増殖薬を含んでいてもよい。図４Ａでは、純粋な抗炎症薬であるか、ポリマーマトリックスの中に分散された抗炎症薬である組成物１００が、デポー７０の中に配置されている。抗炎症薬は、血管の炎症部を治療するためにコーティング１０５を通って溶出するように配置されている。図４Ｂは、そのストラットの中に分散された抗炎症薬１１０を図示している。抗炎症薬１１０は、血管の炎症部を治療するためにコーティング１１５を通って溶出するように配置されている。
【００５８】
抗炎症薬は、パルス放出、急速またはバースト放出および持続放出を含む放出プロフィールの１つまたは組み合わせを有することができる。同様に、抗増殖薬は、ステントからのパルス放出、急速またはバースト放出および持続放出を含む放出プロフィールの１つまたは組み合わせを有することができる。一部の実施形態において、前記併用薬は、同時に、または少なくとも薬物治療期間（それらの薬剤の放出の間に少なくとも多少の重なりがある）中に送達することができる。一部の実施形態において、抗炎症薬は、抗増殖薬への放出前に完全に放出させることができ、または両方の薬剤の放出の間に多少または有意な重なりをもって一部分放出させることができる。「パルス放出」は、薬剤の放出速度の突然のサージを特徴とする薬剤放出プロフィールを一般に指す。その後、この薬剤放出速度サージは、一定期間内に消失する。この用語のさらに詳細な定義は、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｅｄｉｔｈ Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ，Ｅｄ．，Ｃｕｌｉｎａｒｙ ａｎｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌｉｔｙ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｓｅｒｖｉｃｅｓにおいて見出すことができる。
【００５９】
本明細書で用いる場合、用語「急速放出」は、１つの実施形態では、１８ｍｍステントについて１日当たり約１５μｇから約４０μｇの間、１３ｍｍステントについて１日当たり約１０μｇから約２７μｇ、および８ｍｍステントについては１日当たり約６．７μｇから約１７．２μｇの範囲での放出速度を特徴とする薬剤放出プロフィールを指す。通常の当業者は、他のサイズを有するステントについて同等のプロフィールを導出することができる。もう１つの実施形態において、用語「急速放出」は、２４時間で約２０％の薬剤放出を指す。用語「急速放出」は、用語「バースト放出」と同義で用いている。
【００６０】
本明細書で用いる場合、用語「持続放出」は、０次放出、指数関数的減衰、段階関数放出、または一定期間にわたって、例えば数日から数年の範囲の期間にわたって持ち越す他の放出プロフィールを包含し得る、薬剤放出プロフィールを一般に指す。用語「０次放出」、「指数関数的減衰」および「段階関数放出」ならびに他の持続放出プロフィールは、当分野では周知である（例えば、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｅｄｉｔｈ Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ，Ｅｄ．，Ｃｕｌｉｎａｒｙ ａｎｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌｉｔｙ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ参照）。
【００６１】
１つの実施形態において、抗炎症薬（例えば、クロベタゾール）および抗増殖薬（例えば、エベロリムス）のうちの少なくとも一方は、他方が他の局所的投与手段により投与されている間にステントにより投与されるか、あるいは他方が全身投与されている間にステントにより投与される。他の実施形態では、両方がステント以外の手段により局所投与されるか、あるいは全身投与される。全身投与は、経口的に、または非経口的に（血管内的に、直腸内的に、経鼻的に、気管支内的に、または経皮的に含む）達成することができる。液体担体は、滅菌溶液または懸濁液であり、筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内注入することができる。直腸内投与は、従来どおりの坐剤の形態であり得る。経鼻または気管支内吸入法または通気法による投与のために、薬剤を水性または部分的水性溶液に調合することができ、その後、それをエーロゾルの形態で利用することができる。経皮パッチと、活性成分に対して不活性であり活性成分と互いに相溶性であり、皮膚に対して非毒性であり、全身吸収用の薬剤を皮膚を通して血流に送達することができる担体とを使用することにより、薬剤を経皮投与することができる。前記担体は、クリーム、軟膏、ペーストおよびゲルなどの多くの形態をとることができる。クリームおよび軟膏は、粘稠液であってもよく、水中油型または油中水型いずれかの半固体エマルジョンであってもよい。活性成分を含有する鉱油または親水性鉱油中に分散された吸収性粉末で作られたペーストが適することもある。血流に薬剤を放出することができる他の器具としては、担体を伴うまたは伴わない薬剤を含有しているレザバーを覆う半透膜が挙げられる。
【００６２】
局所投与は、標的部位にまたは付近に活性成分を投与する様々な技法により達成することができる。局所デリバリー法についての以下の例は、例証を目的として提供するものであり、限定するためのものではない。例としては、局所デリバリーカテーテル、部位特異的担体、インプラント、直接塗布、または直接注入が挙げられる。カテーテルによる局所デリバリーにより、標的部位に薬剤を直接投与することができる。
【００６３】
部位特異的担体による局所デリバリーは、標的細胞に薬剤を向けるまたは連結させる担体に薬剤を取り付けることにより行われる。このデリバリー法の例としては、タンパク質リガンド、モノクローナル抗体または膜固定型リンカーなどの担体の使用が挙げられる。
【００６４】
インプラント（ステント以外）による局所デリバリーは、その部位への薬剤を担持するマトリックスの配置である。このマトリックスは、例えば拡散、分解、化学反応、溶媒アクチベータなどにより、活性成分を放出することができる。インプラントによる局所デリバリーの一例としては、小胞またはミクロ粒子の直接注入を挙げることができる。これらのミクロ粒子は、タンパク質、脂質、炭水化物または合成ポリマーなどの物質から構成することができる。ミクロ粒子は、それらの中に含浸された、および／またはそれらの上にコーティングされた薬剤を有することができる。インプラントによる適用は、上に記載した経路に限定されず、通常の当業者は、他の技法、例えば、グラフト、マイクロポンプ、または血管の指定領域の外面の周囲への活性成分を含有するフィブリン糊またはヒドロゲルの塗布を実行することもできる。
【００６５】
直接注入による局所デリバリーは、薬剤を含有する液体担体をその部位に直接注入することを表す。液体担体は、薬剤に対して不活性であり、その薬剤と互いに相溶性でなければならない。成分は、真溶液の状態であってもよく、担体中の微粒子に懸濁させてもよい。不活性担体の適する例としては、滅菌食塩溶液が挙げられる。
【００６６】
生体適合性および生体吸収性ポリマー
一般に、ポリマーは、生体安定性、生体吸収性、生体分解性または生体侵食性であり得る。生体安定性は、生体分解性でないポリマーを指す。用語生体分解性、生体吸収性および生体侵食性、ならびに分解される、侵食されるおよび吸収されるは同義で用いており、血液などの体液に暴露されたときに完全に侵食または吸収され得、身体により徐々に再吸収、吸収および／または排除されるポリマーを指す。
【００６７】
移植可能医療器具を製造するため、移植可能器具をコーティングするため、または抗増殖薬および／もしくは抗炎症薬を有するドラッグデリバリー粒子を生じさせるために使用することができるポリマーの代表例としては、ポリ（Ｎ−アセチルグルコサミン）（キチン）、キトサン、ポリ（３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）、ポリ（４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート）、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（グリコリド）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリエステルアミド、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、コポリ（エーテル−エステル）（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリホスファゼン、生体分子（例えば、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲンおよびヒアルロン酸）、ポリウレタン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレンおよびエチレン−アルファオレフィンコポリマー、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー（ポリアクリレート以外）、ハロゲン化ビニルポリマーおよびコポリマー（例えば、ポリ塩化ビニル）、ポリビニルエーテル（例えば、ポリビニルメチルエーテル）、ポリハロゲン化ビニリデン（例えば、ポリ塩化ビニリデン）、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族（例えば、ポリスチレン）、ポリビニルエステル（例えば、ポリビニルアセテート）、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、ポリアミド（例えば、ナイロン６６およびポリカプロラクタム）、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、ポリウレタン、レーヨン、レーヨン−トリアセテート、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロール、酢酸酪酸セルロース、セロファン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、ならびにカルボキシメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に開示する移植可能医療器具の製造実施形態における使用に特によく適することがあるポリマーのさらなる代表例としては、エチレンビニルアルコールコポリマー（一般名ＥＶＯＨまたは商品名ＥＶＡＬにより一般に知られているもの）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）（例えば、ＳＯＬＥＦ ２１５０８、ニュージャージー州、ＴｈｏｒｏｆａｒｅのＳｏｌｖａｙ Ｓｏｌｅｘｉｓ ＰＶＤＦから入手可能）、ポリフッ化ビニリデン（別様に、ＫＹＮＡＲとして知られているもの、ペンシルバニア州、ＰｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａのＡＴＯＦＩＮＡ Ｃｈｅｍｉｃａｌから入手可能）、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、ポリ（ビニルアセテート）、スチレン−イソブチレン−スチレントリブロックコポリマー、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００６８】
器具をコーティングする方法
本明細書に記載するコーティングは、スプレーコーティングまたは当分野において利用可能な他の任意のコーティングプロセスによって形成することができる。一般に、コーティングは、組成物またはその１つもしくはそれ以上の成分を溶媒または溶媒混合物に溶解または懸濁させて、前記組成物またはその１つ以上の成分の溶液、懸濁液または分散液を作ること、その溶液または懸濁液を移植可能器具に塗布すること、および溶媒または溶媒混合物を除去して、コーティングまたはコーティングの層を形成することを含む。本明細書に記載する組成物の懸濁液または分散液は、１ナノメートルから１００ミクロンの間、好ましくは１ナノメートルから１０ミクロンの間のサイズを有するマイクロ粒子のラテックスまたはエマルジョンの形態であり得る。ここに含まれる任意の段階に熱および／または加圧処理を適用することができる。加えて、所望される場合には、本明細書に記載するコーティングをさらなる熱および／または加圧処理に付すことができる。用いることができる移植可能器具のコーティングプロセスの幾つかの追加例は、例えば、Ｌａｍｂｅｒｔ ＴＬ，ｅｔ ａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９４，９０：１００３−１０１１；Ｈｗａｎｇ ＣＷ，ｅｔ ａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００１；１０４：６００−６０５；Ｖａｎ ｄｅｒ Ｇｉｅｓｓｅｎ ＷＪ，ｅｔ ａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９６；９４：１６９０−１６９７；Ｌｉｎｃｏｆｆ ＡＭ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ １９９７；２９：８０８−８１６；Ｇｒｕｂｅ Ｅ．ｅｔ ａｌ，Ｊ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｍａｒｃｈ ６ ２００２，ＡＣＣＩＳ２００２，ｐｏｓｔｅｒ １１７４−１５；Ｇｒｕｂｅ Ｅ，ｅｔ ａｌ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００３，１０７：１，３８−４２；Ｂｕｌｌｅｓｆｅｌｄ Ｌ，ｅｔ ａｌ．Ｚ Ｋａｒｄｉｏｌ，２００３，９２：１０，８２５−８３２；ａｎｄ Ｔａｎａｂｅ Ｋ，ｅｔ ａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００３，１０７：４，５５９−６４に記載されている。
【００６９】
本明細書で用いる場合、用語「溶媒」は、ポリマーと相溶性であり、ポリマー組成物またはその１つもしくはそれ以上の成分を所望の濃度で溶解または懸濁することができる、液体物質または組成物を指す。溶媒の代表例としては、クロロホルム、アセトン、水（緩衝食塩液）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル（ＰＭ）、イソ−プロピルアルコール（ＩＰＡ）、ｎ−プロピルアルコール、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、デカリン、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、ブタノール、ジアセトンアルコール、ベンジルアルコール、２−ブタノン、シクロヘキサノン、ジオキサン、塩化メチレン、四塩化炭素、テトラクロロエチレン、テトラクロロエタン、クロロベンゼン、１，１，１−トリクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン、ホルムアミド、ヘキサフルオロイソプロパノール、１，１，１−トリフルオロエタノール、およびヘキサメチルホスホルアミド、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
【００７０】
このような移植可能器具の例としては、自己拡張式ステント、バルーン拡張式ステント、ステント・グラフトおよびグラフト（例えば、大動脈グラフト）、人工心臓弁、脳脊髄液シャント、ペースメーカー電極、および心臓内リード（例えば、ＦＩＮＥＬＩＮＥおよびＥＮＤＯＴＡＫ、カリフォルニア州、Ｓａｎｔａ ＣｌａｒａのＧｕｉｄａｎｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能）が挙げられる。前記器具の基礎構造は、実際にはいずれのデザインのものであってもよい。前記器具は、金属材料または合金、例えばコバルトクロム合金（ＥＬＧＩＬＯＹ）、ステンレス鋼（３１６Ｌ）、高窒素ステンレス鋼、例えば、ＢＩＯＤＵＲ １０８、コバルトクロム合金Ｌ−６０５、「ＭＰ３５Ｎ」、「ＭＰ２０Ｎ」、「ＥＬＡＳＴＩＮＩＴＥ」（ニチノール）、タンタル、ニッケル−チタン合金、白金−イリジウム合金、金、マグネシウム、またはこれらの組み合わせ（それらに限定されない）から製造することができる。「ＭＰ３５Ｎ」および「ＭＰ２０Ｎ」は、ペンシルバニア州、ＪｅｎｋｉｎｔｏｗｎのＳｔａｎｄａｒｄ Ｐｒｅｓｓ Ｓｔｅｅｌ Ｃｏ．から入手可能なコバルトとニッケルとクロムとモリブデンの合金の商品名である。「ＭＰ３５Ｎ」は、３５％コバルト、３５％ニッケル、２０％クロムおよび１０％モリブデンからなる。「ＭＰ２０Ｎ」は、５０％コバルト、２０％ニッケル、２０％クロムおよび１０％モリブデンからなる。生体吸収性または生体安定性ポリマーから製造された器具も、本発明の実施形態とともに使用することができる。１つの実施形態において、前記移植可能器具はステントであり、これは、生分解性ステントであってもよく、生体耐久性ステントであってもよく、デポーステントであってもよく、金属製ステント、たとえばステンレス鋼またはニチノール製のステントであってもよい。前記ステントは、バルーン拡張性ステントであってもよく、自己拡張式ステントであってもよい。
【００７１】
使用方法
本発明の実施形態に従って、様々な記載の実施形態のコーティングを、移植可能器具またはプロテーゼ、例えばステント上に形成することができる。１つ以上の活性薬剤を含むコーティングについては、薬剤は、医療器具（例えば、ステント）を送達および拡張している間はその器具の上に保持され、移植部位において所定の期間にわたって望ましい速度で放出される。好ましくは、前記医療器具は、ステントである。上記コーティングを有するステントは、一例として胆管、食道、気管／気管支および他の生物学的通路内の腫瘍に起因する閉塞の治療を含む、様々な医療処置に有用である。上記コーティングを有するステントは、平滑筋細胞の異常なまたは不適切な移動および増殖、血栓症ならびに再狭窄に起因する血管の閉塞領域の治療に特に有用である。ステントは、多種多様な血管（動脈と静脈の両方）に配置することができる。部位の代表例としては、腸骨動脈、腎動脈および冠動脈が挙げられる。
【００７２】
ステントの移植については、先ず血管造影を行って、ステント療法の適切な位置決めを行う。血管造影は、Ｘ線写真を撮るので、動脈または静脈に挿入されたカテーテルにより放射線不透過性造影剤を注入することによって一般に達成される。その後、ガイドワイヤを病変または治療提案部位まで進める。そのガイドワイヤによってデリバリーカテーテルを通し、そのカテーテルによってステントを折り畳まれた形状で生物学的通路に挿入することができる。デリバリーカテーテルは、経皮的にまたは手術により大腿動脈、上腕動脈、大腿静脈または上腕静脈に挿入し、そのカテーテルを蛍光透視鏡のガイダンスのもとで血管系を通して進めることにより、適切な血管へと前進させる。その後、上記コーティングを有するステントは、所望の治療領域で拡張させることができる。挿入後の血管造影図を利用して、適切な位置決めを確認することもできる。
【００７３】
本明細書に記載のコーティングを含む移植可能器具は、治療を必要とする状態または疾患を有する動物を治療するために使用することができる。このような動物は、例えば、本明細書に記載の器具をその動物に移植することにより、治療することができる。好ましくは、前記動物は、人間である。本明細書に開示する方法により治療することができる具体例としての疾患または状態としては、血栓症、高コレステロール、出血、血管解離または穿孔、動脈瘤、脆弱性プラーク、慢性完全閉塞、跛行、静脈および人工グラフトの吻合部増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍性閉塞、Ｉ型糖尿病患者、ＩＩ型糖尿病患者を含む患者サブセットにおける再狭窄およびアテローム硬化症進行、メタボリック症候群およびＸ症候群、脆弱性病変（薄い線維性キャップを有するアテローム病変を伴うものを含む）、全身性感染症（歯肉炎、ヘロバクテリアおよびサイトメガロウイルスを含む）ならびにこれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。
【００７４】
本発明の実施形態は、以下に示す実施例により例証される。すべてのパラメータおよびデータは、本発明の実施形態の範囲を不当に制限するように解釈してはならない。
【実施例１】
【００７５】
ブタインプラント試験
クロベタゾールのみのデリバリーステント、エベロリムスのみのステント、およびエベロリムス−クロベタゾール併用ドラッグデリバリーステントでの２００μｇ／ｃｍ２用量Ｌｅｍａｎｓ試験と比較した２８日ブタインプラント試験をこの実施例に記載する。この試験は、３つの異なるドラッグデリバリーステント、Ａｒｍ １、Ａｒｍ ２およびＡｒｍ ３を使用して行った。Ａｒｍ １は、Ｌｅｍａｎｓステント（ＰＶＤＦ−ｃｏ−ＨＦＰに基づく、Ｇｕｉｄａｎｔから入手可能なステント）であり、これは、１０５μｇのエベロリムスを含み、対照として使用した。Ａｒｍ ２には１８５μｇのクロベタゾールのみを負荷し、エベロリムスは負荷しなかった。Ａｒｍ ３には１０５μｇのエベロリムスおよび８０μｇのクロベタゾールを負荷する。
【００７６】
前記Ａｒｍ １、Ａｒｍ ２およびＡｒｍ ３ステントを３０％過伸張モデルで移植した。過伸張モデルは、ステントが損傷を生じさせる可能性がより高く、従って、再狭窄を生じさせる可能性がより高くなるように、その動物の動脈を（ステントおよびバルーンを使用して）それらの本来の直径より３０％以下大きく拡張させる技法を指す。これは、時として、様々なステントシステムの効力の差別化に役立つ。
【００７７】
各Ａｒｍステントの９つのサンプルを各冠動脈に１つ移植した。ブタの血清における２４時間放出データを収集した。２８日定量的冠動脈形成術（ＱＣＡ）、組織構造および形態計測であったので、３、７および２８日インビボ放出データを（それらの哺乳動物の動脈から）収集した。
【００７８】
この試験では、１２ｍｍ Ｖｉｓｉｏｎ Ｓｍａｌｌステント（Ｇｕｉｄａｎｔから入手可能）を使用した。すべての薬剤溶液は、アセトン／シクロヘキサノン調合物中、２％のＳｏｌｅｆ（商標）でスプレーした。すべてのステントは、１００μｇのＰＢＭＡプライマーを有した。表１は、この試験で使用したステントのコーティングデザインを示す。
【表１】
【００７９】
放出速度データを表２に示す。表２からわかるように、Ｓｏｌｅｆ（商標）に基づくコーティングは、エベロリムスとクロベタゾールの両方の同時放出が可能である。
【表２】
【００８０】
２８日ＱＣＡの結果は、図５に示し、２８日組織構造データは、図６にあり、ならびに２８日形態計測データは、図７に示し、下の表３にまとめる。
【００８１】
新生血管内膜面積は、横断面血管切片により測定した新生血管内膜の全量である。これは、本質的に、内弾性板（ＩＥＬ）の内側の面積マイナス血管内腔の全面積である。新生血管内膜は、ＩＥＬと血管内腔の間に存する、ステント留置後に形成される新たな血管内膜成長を指す。新生血管内膜厚は、ＩＥＬと血管内腔の間の平均距離である。これは、本質的に、ステント留置後にそのステントの内側で成長する新たな血管内膜の平均厚である。
【００８２】
損傷スコアは、ステント移植により血管内に作られた損傷の量を採点する標準化採点システムである。現在、本発明者らは、０から４の範囲を使用し、この場合の０は、損傷なしであり、４は、最高損傷である。血管に所与のスコアを割り当てるための特別な定量的および定性的基準がある。
【表３】
【００８３】
図７からのデータのｔ検定からのｐ値を表４にまとめる。「ｔ検定」は、２つのサンプルが、同じ平均を有する２つの同じ基礎集団からのものである可能性が高いかどうかを判定するスチューデントｔ検定に関連した確立を報告する。この検定から報告される値「ｐ」は、２つのデータ群が同じ集団からのものである確立である。０．１０または０．０５であるかそれ未満のｐ値は、一般に有意であると考えられる（Ｚａｒ，ＪＨ．Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ Ｃｌｉｆｆｓ，ＮＪ：Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ Ｉｎｃ，１９７４． ｐｐ １０１−１０８）。
【表４】
【実施例２】
【００８４】
ブタインプラント試験
エベロリムスのみのステント、エベロリムス−クロベタゾール併用ドラッグデリバリーステント、およびクロベタゾールのみのステントを比較する、２８日ブタインプラント試験をこの実施例に記載する。ニュージャージー州、ＴｈｏｒｏｆａｒｅのＳｏｌｖａｒｙ Ｓｏｌｅｘｉｓ ＰＶＤＦから入手可能なＳｏｌｅｆポリマーマトリックスに薬剤を分散させた。この試験は、３つの異なるドラッグデリバリーステント、Ａｒｍ １、Ａｒｍ ２およびＡｒｍ ３を使用して行った。Ａｒｍ １は、６４μｇのエベロリムスを含み、１：４．９の薬剤−ポリマー比を有するＬｅｍａｎｓステント（ＰＶＤＦ−ｃｏ−ＨＦＰに基づく、Ｇｕｉｄａｎｔから入手可能なステント）であり、これを対照として使用した。Ａｒｍ ２には、１：４の薬剤−ポリマー比で６４μｇのエベロリムスおよび３２μｇのクロベタゾールを負荷する。Ａｒｍ ３には、１：４の薬剤比で３２μｇのクロベタゾールのみを負荷し、エベロリムスは負荷しなかった。表５は、この試験で使用したステントのコーティングデザインを示す。
【００８５】
Ａｒｍ １、Ａｒｍ ２およびＡｒｍ ３ステントを３０％の過伸張モデルで移植した。各Ａｒｍステントの９つのサンプルを各冠動脈に１つ移植した。ブタの血清における２４時間放出データを収集した。２８日定量的冠動脈形成術（ＱＣＡ）、組織構造および形態計測であったので、３、７および２８日インビボ放出データを（それらの哺乳動物の動脈から）収集した。２８日ＱＣＡ、組織構造および形態計測データは、冠動脈から収集した。
【００８６】
この試験では、１２ｍｍ Ｖｉｓｉｏｎ Ｓｍａｌｌステント（Ｇｕｉｄａｎｔから入手可能）を使用した。すべての薬剤溶液は、アセトン／シクロヘキサノン調合物中、２％のＳｏｌｅｆ（商標）でスプレーした。すべてのステントは、１００μｇのＰＢＭＡプライマーを有した。
【表５】
【００８７】
放出速度データを表６に示す。表６からわかるように、Ｓｏｌｅｆ（商標）に基づくコーティングは、エベロリムスとクロベタゾールの両方の同時放出が可能である。
【表６】
【００８８】
２８日組織構造データの結果を図８に示し、下の表７にまとめる。
【表７】
【００８９】
図８からのデータのｔ検定からのｐ値を表８にまとめる。
【表８】
【００９０】
クロベタゾールは、細胞培養で一般に検査される最高濃度（１０−６Ｍ）でさえ非毒性である。図９は、血管平滑筋増殖の用量依存性阻害および３×１０−１１Ｍの低いＥＣ５０値を示す増殖アッセイを図示する。この薬剤の効力は、２５％である。
【００９１】
増殖アッセイは、平滑筋細胞を様々な濃度の所与薬剤に暴露する細胞培養アッセイである。ｙ軸は、ＤＮＡ鎖または細胞核の全数の尺度である。細胞が分裂している（増殖している）場合、ＤＮＡの量は増加する。ＥＣ５０は、全効果の半分を生じさせる薬剤の濃度である。例えば、最大量の増殖減少が、薬剤なしと比較して６０％減少である場合には、ＥＣ５０は、増殖の３０％減少を生じさせる薬剤の濃度である。効力は、平滑筋細胞の増殖の防止に関するその薬剤の有効性である。
【００９２】
図１０は、エベロリムスのみでの増殖アッセイを図示し、これも血管平滑筋増殖の阻害を示している。この薬剤の効力は、６２％である。
【００９３】
図１１は、エベロリムスとクロベタゾールの比率を変えた増殖アッセイの結果を図示する。図１１は、エベロリムス−クロベタゾール比の対数に対する血管平滑筋増殖の阻害効力のプロットを示す。図１１における曲線の丸で囲んだ部分は、エベロリムスとクロベタゾールが相乗効果を有し、その結果、これら２つの薬剤の一定範囲内の比率で、より高い効力が生じることを示している。
【００９４】
本発明の特定の実施形態を示し、説明したが、より広い態様での本発明から逸脱することなく変更および修飾を行うことができることは、当業者には明らかである。従って、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の精神および範囲内に入るようなすべての変更および修飾を、それらの範囲内に包含する。
【図面の簡単な説明】
【００９５】
【図１】ステントの実例を図示する図である。
【図２】ステントの断面の実例を図示する図である。
【図３Ａ】デポーの幾何学的配置を図解するストラットの断面を図示する図である。
【図３Ｂ】デポーの幾何学的配置を図解するストラットの断面を図示する図である。
【図４Ａ】コーティングを有するストラットの断面を図示する図である。
【図４Ｂ】コーティングを有するストラットの断面を図示する図である。
【図５】本明細書に記載するドラッグデリバリーシステムを用いたブタインプラント試験の２８日定量的冠動脈形成術（ＱＣＡ）の結果を示す図である。
【図６】本明細書に記載するドラッグデリバリーシステムを用いたブタインプラント試験の２８日組織構造データを示す図である。
【図７】本明細書に記載するドラッグデリバリーシステムを用いたブタインプラント試験の２８日形態計測データを示す図である。
【図８】本明細書に記載するドラッグデリバリーシステムを用いたブタインプラント試験の２８日定量的冠動脈形成術（ＱＣＡ）の結果を示す図である。
【図９】血管平滑筋増殖の用量依存性阻害を示す増殖アッセイを図示する図である。
【図１０】同じく血管平滑筋増殖の阻害を示すエベロリムスでの増殖アッセイを図示する図である。
【図１１】エベロリムスとクロベタゾールの比率を変えた増殖アッセイの結果を図示する図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管疾患または関連疾患の治療または予防用の、有効量のエベロリムスまたはその誘導体および有効量のクロベタゾールを含むドラッグデリバリーシステム。
【請求項２】
ステントである、請求項１に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項３】
前記疾患が、再狭窄である、請求項１に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項４】
前記疾患が、Ｉ型糖尿病患者およびＩＩ型糖尿病患者を含む患者サブセットにおける再狭窄および／またはアテローム硬化症進行である、請求項１に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項５】
前記疾患が、脆弱性プラークである、請求項１に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項６】
ポリマーまたはポリマーコーティングである、請求項１に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項７】
有効量のエベロリムス、ラパマイシンまたはエベロリムスもしくはラパマイシンの誘導体と、有効量のステロイド性抗炎症薬または非ステロイド性抗炎症薬を含み、この組み合わせは、血管疾患の治療または予防用である、ドラッグデリバリーシステム。
【請求項８】
前記抗炎症薬が、クロベタゾールである、請求項７に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項９】
ステントである、請求項７に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項１０】
前記疾患が、再狭窄である、請求項７に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項１１】
前記疾患が、Ｉ型糖尿病患者およびＩＩ型糖尿病患者を含む患者サブセットにおける再狭窄および／またはアテローム硬化症進行である、請求項７に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項１２】
前記疾患が、脆弱性プラークである、請求項７に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項１３】
ポリマーまたはポリマーコーティングである、請求項７に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項１４】
血管の再狭窄を治療する方法であって、有効量のエベロリムス、ラパマイシンまたはエベロリムスもしくはラパマイシンの誘導体と、有効量のステロイド性抗炎症薬または非ステロイド性抗炎症薬とを患者に投与することを含み、この併用は、血管疾患の治療または予防用である、方法。
【請求項１５】
前記抗炎症薬が、クロベタゾールである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記エベロリムス、ラパマイシンまたはエベロリムスもしくはラパマイシンの誘導体が、ステントにより送達され、前記抗炎症薬が、他の局所性手段によりまたは全身性手段により送達される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記薬剤の組み合わせが、ドラッグデリバリーステントにより投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
血管の脆弱性プラークを治療する方法であって、有効量のエベロリムス、ラパマイシンまたはエベロリムスもしくはラパマイシンの誘導体と、有効量のステロイド性抗炎症薬または非ステロイド性抗炎症薬とを患者に投与することを含み、この併用は、血管疾患の治療または予防用である、方法。
【請求項１９】
前記抗炎症薬が、クロベタゾールである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記エベロリムス、ラパマイシンまたはエベロリムスもしくはラパマイシンの誘導体が、ステントにより送達され、前記抗炎症薬が、ステント以外の局所性手段によりまたは全身性手段により送達される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記薬剤の組み合わせが、ドラッグデリバリーステントにより投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
血管疾患または関連疾患の治療または予防用のドラッグデリバリーシステムであって、有効量の抗増殖薬と、移植可能医療器具の構造体と、前記器具の構造体内の有効量のステロイド性抗炎症薬または非ステロイド性抗炎症薬とを含む、ドラッグデリバリーシステム。
【請求項２３】
前記器具が、ステントである、請求項２２に記載のシステム。
【請求項２４】
前記構造体が、生体吸収性である、請求項２２に記載のシステム。
【請求項２５】
前記構造体が、ポリマー製である、請求項２２に記載のシステム。
【請求項２６】
前記抗増殖剤が、エベロリムス、ラパマイシン、ＡＢＴ−５７８（４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン）、それらの誘導体、それらのプロドラッグ、それらの代謝産物、および／またはそれらの組み合わせである、請求項２２に記載のシステム。
【請求項２７】
前記抗炎症薬が、クロベタゾールである、請求項２２に記載のシステム。
【請求項２８】
前記疾患が、Ｉ型糖尿病患者およびＩＩ型糖尿病患者を含む患者サブセットにおける、再狭窄、脆弱性プラークおよび／またはアテローム硬化症進行である、請求項２２に記載のシステム。
【請求項２９】
少なくとも前記抗増殖薬の一部を含有する前記構造体上のコーティングをさらに含む、請求項２２に記載のシステム。
【請求項３０】
前記コーティングが、生体吸収性である、請求項２９に記載のシステム。
【請求項３１】
前記ステロイド性抗炎症薬または非ステロイド性抗炎症薬の少なくとも一部分を含有している少なくとも１つのデポーを前記構造体の表面の少なくとも一部分にさらに含む、請求項２２に記載のシステム。
【請求項３２】
前記デポー内のステロイド性抗炎症薬または非ステロイド性抗炎症薬が、ポリマーマトリックスの中に混合または分散されている、請求項３１に記載のシステム。
【請求項３３】
前記ステロイド性抗炎症薬または非ステロイド性抗炎症薬の少なくとも一部分が、前記構造体の中に混合または分散されている、請求項２２に記載のシステム。
【請求項３４】
血管の再狭窄または脆弱性プラークを治療する方法であって、有効量の抗増殖薬を患者に投与することと、有効量のステロイド性抗炎症薬または非ステロイド性抗炎症薬を移植可能医療器具の構造体内から血管に溶出させることとを含み、前記抗増殖薬と抗炎症薬の併用が、血管疾患の治療または予防用である、方法。
【請求項３５】
前記器具が、ステントである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記構造体が、生体吸収性である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記構造体が、ポリマー製である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記抗増殖剤が、エベロリムス、ラパマイシン、ＡＢＴ−５７８（４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン）、それらの誘導体、それらのプロドラッグ、それらの代謝産物、および／またはそれらの組み合わせである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記抗増殖薬の少なくとも一部分が、前記器具の構造体上のコーティングからの抗増殖薬の溶出により投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
前記抗増殖薬の少なくとも一部分が、局所性手段によりまたは全身性手段により投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項４１】
前記ステロイド性抗炎症薬または非ステロイド性抗炎症薬の少なくとも一部分が、前記構造体の表面の少なくとも一部分の上にある少なくとも１つのデポーから溶出する、請求項３４に記載の方法。
【請求項４２】
前記ステロイド性抗炎症薬または非ステロイド性抗炎症薬の少なくとも一部分が、前記構造体の中に混合または分散されている、請求項３４に記載の方法。
【請求項４３】
前記ステロイド性抗炎症薬または非ステロイド性抗炎症薬の少なくとも一部分が、前記抗増殖薬の少なくとも一部分を含むコーティングを通って溶出する、請求項３４に記載の方法。
【請求項４４】
前記構造体が、生体吸収性であり、前記構造体がすべてまたは大部分分解する間に、前記ステロイド性抗炎症薬または非ステロイド性抗炎症薬の少なくとも一部分が、その構造体から溶出して血管の炎症を抑制する、請求項３４に記載の方法。
【請求項１】
血管疾患または関連疾患の治療または予防用の、有効量のエベロリムスまたはその誘導体および有効量のクロベタゾールを含むドラッグデリバリーシステム。
【請求項２】
ステントである、請求項１に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項３】
前記疾患が、再狭窄である、請求項１に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項４】
前記疾患が、Ｉ型糖尿病患者およびＩＩ型糖尿病患者を含む患者サブセットにおける再狭窄および／またはアテローム硬化症進行である、請求項１に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項５】
前記疾患が、脆弱性プラークである、請求項１に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項６】
ポリマーまたはポリマーコーティングである、請求項１に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項７】
有効量のエベロリムス、ラパマイシンまたはエベロリムスもしくはラパマイシンの誘導体と、有効量のステロイド性抗炎症薬または非ステロイド性抗炎症薬を含み、この組み合わせは、血管疾患の治療または予防用である、ドラッグデリバリーシステム。
【請求項８】
前記抗炎症薬が、クロベタゾールである、請求項７に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項９】
ステントである、請求項７に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項１０】
前記疾患が、再狭窄である、請求項７に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項１１】
前記疾患が、Ｉ型糖尿病患者およびＩＩ型糖尿病患者を含む患者サブセットにおける再狭窄および／またはアテローム硬化症進行である、請求項７に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項１２】
前記疾患が、脆弱性プラークである、請求項７に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項１３】
ポリマーまたはポリマーコーティングである、請求項７に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項１４】
血管の再狭窄を治療する方法であって、有効量のエベロリムス、ラパマイシンまたはエベロリムスもしくはラパマイシンの誘導体と、有効量のステロイド性抗炎症薬または非ステロイド性抗炎症薬とを患者に投与することを含み、この併用は、血管疾患の治療または予防用である、方法。
【請求項１５】
前記抗炎症薬が、クロベタゾールである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記エベロリムス、ラパマイシンまたはエベロリムスもしくはラパマイシンの誘導体が、ステントにより送達され、前記抗炎症薬が、他の局所性手段によりまたは全身性手段により送達される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記薬剤の組み合わせが、ドラッグデリバリーステントにより投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
血管の脆弱性プラークを治療する方法であって、有効量のエベロリムス、ラパマイシンまたはエベロリムスもしくはラパマイシンの誘導体と、有効量のステロイド性抗炎症薬または非ステロイド性抗炎症薬とを患者に投与することを含み、この併用は、血管疾患の治療または予防用である、方法。
【請求項１９】
前記抗炎症薬が、クロベタゾールである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記エベロリムス、ラパマイシンまたはエベロリムスもしくはラパマイシンの誘導体が、ステントにより送達され、前記抗炎症薬が、ステント以外の局所性手段によりまたは全身性手段により送達される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記薬剤の組み合わせが、ドラッグデリバリーステントにより投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
血管疾患または関連疾患の治療または予防用のドラッグデリバリーシステムであって、有効量の抗増殖薬と、移植可能医療器具の構造体と、前記器具の構造体内の有効量のステロイド性抗炎症薬または非ステロイド性抗炎症薬とを含む、ドラッグデリバリーシステム。
【請求項２３】
前記器具が、ステントである、請求項２２に記載のシステム。
【請求項２４】
前記構造体が、生体吸収性である、請求項２２に記載のシステム。
【請求項２５】
前記構造体が、ポリマー製である、請求項２２に記載のシステム。
【請求項２６】
前記抗増殖剤が、エベロリムス、ラパマイシン、ＡＢＴ−５７８（４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン）、それらの誘導体、それらのプロドラッグ、それらの代謝産物、および／またはそれらの組み合わせである、請求項２２に記載のシステム。
【請求項２７】
前記抗炎症薬が、クロベタゾールである、請求項２２に記載のシステム。
【請求項２８】
前記疾患が、Ｉ型糖尿病患者およびＩＩ型糖尿病患者を含む患者サブセットにおける、再狭窄、脆弱性プラークおよび／またはアテローム硬化症進行である、請求項２２に記載のシステム。
【請求項２９】
少なくとも前記抗増殖薬の一部を含有する前記構造体上のコーティングをさらに含む、請求項２２に記載のシステム。
【請求項３０】
前記コーティングが、生体吸収性である、請求項２９に記載のシステム。
【請求項３１】
前記ステロイド性抗炎症薬または非ステロイド性抗炎症薬の少なくとも一部分を含有している少なくとも１つのデポーを前記構造体の表面の少なくとも一部分にさらに含む、請求項２２に記載のシステム。
【請求項３２】
前記デポー内のステロイド性抗炎症薬または非ステロイド性抗炎症薬が、ポリマーマトリックスの中に混合または分散されている、請求項３１に記載のシステム。
【請求項３３】
前記ステロイド性抗炎症薬または非ステロイド性抗炎症薬の少なくとも一部分が、前記構造体の中に混合または分散されている、請求項２２に記載のシステム。
【請求項３４】
血管の再狭窄または脆弱性プラークを治療する方法であって、有効量の抗増殖薬を患者に投与することと、有効量のステロイド性抗炎症薬または非ステロイド性抗炎症薬を移植可能医療器具の構造体内から血管に溶出させることとを含み、前記抗増殖薬と抗炎症薬の併用が、血管疾患の治療または予防用である、方法。
【請求項３５】
前記器具が、ステントである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記構造体が、生体吸収性である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記構造体が、ポリマー製である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記抗増殖剤が、エベロリムス、ラパマイシン、ＡＢＴ−５７８（４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン）、それらの誘導体、それらのプロドラッグ、それらの代謝産物、および／またはそれらの組み合わせである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記抗増殖薬の少なくとも一部分が、前記器具の構造体上のコーティングからの抗増殖薬の溶出により投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
前記抗増殖薬の少なくとも一部分が、局所性手段によりまたは全身性手段により投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項４１】
前記ステロイド性抗炎症薬または非ステロイド性抗炎症薬の少なくとも一部分が、前記構造体の表面の少なくとも一部分の上にある少なくとも１つのデポーから溶出する、請求項３４に記載の方法。
【請求項４２】
前記ステロイド性抗炎症薬または非ステロイド性抗炎症薬の少なくとも一部分が、前記構造体の中に混合または分散されている、請求項３４に記載の方法。
【請求項４３】
前記ステロイド性抗炎症薬または非ステロイド性抗炎症薬の少なくとも一部分が、前記抗増殖薬の少なくとも一部分を含むコーティングを通って溶出する、請求項３４に記載の方法。
【請求項４４】
前記構造体が、生体吸収性であり、前記構造体がすべてまたは大部分分解する間に、前記ステロイド性抗炎症薬または非ステロイド性抗炎症薬の少なくとも一部分が、その構造体から溶出して血管の炎症を抑制する、請求項３４に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【公表番号】特表２００８−５０５０９３（Ｐ２００８−５０５０９３Ａ）
【公表日】平成２０年２月２１日（２００８．２．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１９３６６（Ｐ２００７−５１９３６６）
【出願日】平成１７年６月２８日（２００５．６．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２２９６８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１４２７０
【国際公開日】平成１８年２月９日（２００６．２．９）
【出願人】（５０４１８３３８８）アドヴァンスド カーディオヴァスキュラー システムズ， インコーポレイテッド (40)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年２月２１日（２００８．２．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年６月２８日（２００５．６．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２２９６８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１４２７０
【国際公開日】平成１８年２月９日（２００６．２．９）
【出願人】（５０４１８３３８８）アドヴァンスド カーディオヴァスキュラー システムズ， インコーポレイテッド (40)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]