補体因子Ｈの危険である改変体をもつ患者における年齢による斑状変性の予防および処置のためのＣ３コンバターゼインヒビター
本発明は、先行技術の欠点を、Ｙ４０２Ｈ多形または補体因子Ｈ遺伝子中のその他の危険である改変体を有する結果としてＡＭＤを有するか、またはＡＭＤを発症するリスクにある人を処置するための方法を提供することにより克服する。本発明の方法によれば、患者は、Ｙ４０２Ｈ多形または補体因子Ｈ遺伝子中のその他の危険である改変体を有するとして同定される。本発明は、ＡＭＤを発症するリスクにある患者を、Ｙ４０２Ｈ多形または補体因子Ｈ遺伝子中のその他の危険である改変体の存在を同定することにより同定するための方法を提供する。本発明は、Ｙ４０２Ｈ多形または補体因子Ｈ遺伝子中のその他の危険である改変体を有する結果としてＡＭＤを有するか、またはＡＭＤを発症するリスクにある人を処置するための方法をさらに提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本出願は、２００５年１２月２２日に出願された米国出願番号第６０／７５３，１３５号への優先権を主張している。
【０００２】
（１．発明の分野）
本発明は、眼科疾患の予防および処置の分野に関する。より詳細には、本発明は、Ｃ３の転換および活性化を阻害する薬剤を投与することにより、Ｙ４０２Ｈ、または補体因子Ｈ（ＣＦＨ）のその他の危険である改変体を有する患者におけるＡＭＤの予防および処置に関する。
【背景技術】
【０００３】
（２．関連技術の説明）
年齢による斑状変性（ＡＭＤ）は、高鋭敏視力の原因であり、そして高齢者における不可逆的視力損失の主要な原因である網膜の斑または中央領域に影響する衰弱性の失明病である。遺伝的および環境因子の両方が、ＡＭＤの発症で役割を演じることが知られている。例えば、喫煙、脂質摂取および年齢は、ＡＭＤの発症に対する公知のリスク因子である。ＡＭＤの２つの形態、乾燥ＡＭＤおよび湿潤ＡＭＤは、米国で１１百万を超える個体に影響を与えている。乾燥ＡＭＤは、ＡＭＤ患者の８０％に生じ、そして網膜色素上皮（ＲＰＥ）の下のブルーフ膜中の細胞残渣（ドルーゼン）、ＲＰＥ色素沈着における不規則性、または地図状萎縮によって特徴付けられる。ＡＭＤ患者の残りの２０％で生じる湿潤ＡＭＤは、脈絡膜新生血管および／またはＲＰＥの離脱によって特徴付けられる。ＡＭＤ患者の眼における細胞外マトリックス異常もまた関係している。
【０００４】
年齢による乾燥斑状変性の診断は、ＲＰＥの下の、そして疾患の初期ステージで観察されるドルーゼンの存在によって規定される。ドルーゼンは、タンパク質、脂質、および細胞残渣を含む小さな黄色の細胞外堆積物である。ドルーゼンの主要成分は、補体タンパク質である。ドルーゼンは、後極中の顕著な色素変化および色素の蓄積と合流している。ＲＰＥは、しばしば、下にある脈絡膜叢のより容易な可視化をともなう萎縮症として現れる。乾燥ＡＭＤの進行したステージでは、萎縮症のこれらの病巣島は合体し、そして重篤に影響された視覚をともなう萎縮症の大きなゾーンを形成する。湿潤ＡＭＤは、脈絡膜新血管形成の存在によって規定され、そしてＲＰＥ上昇、滲出液、または網膜下流体を含み得る。
【０００５】
現在、ＡＭＤの影響を逆行する処置はないが、年齢による眼疾患研究（ＡＲＥＤＳ）は、食餌抗酸化剤サプリメントがＡＭＤの進行を低減し得ることを示した。［ＡＲＥＤＳレポートＮｏ．８（２００１）］。レーザー光凝固、光動力学療法、Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）およびＬｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）は、湿潤ＡＭＤのための利用可能な認可された処置である。Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）は、６週間毎の硝子体内注入を経由して投与され、その一方、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）は、月に一度の硝子体内注入を経由して投与される。Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）中の活性成分ペガプタニブナトリウムは、オリゴヌクレオチドの共有結合複合体であり、これは血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）のアンタゴニストである。Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）中の活性成分ラニビズマブは、ＶＥＧＦを結合する抗体フラグメントである。ＶＥＧＦは、眼内障害に付随する新血管形成の鍵となるメディエーターであることが示されている（Ｆｅｒｒａｒａら、１９９７）。眼流体中のＶＥＧＦの濃度は、糖尿病およびその他の虚血関連網膜症をもつ患者における血管の活性増殖の存在と高度に関連している（Ａｉｅｌｌｏら、１９９４）。その他の研究は、ＡＭＤによって影響された患者における脈絡膜新血管膜中のＶＥＧＦの局在化を示した（Ｌｏｐｅｚら、１９９６）。
【０００６】
多くの研究グループが、ＡＭＤの発症に付随し、そしてその原因となる遺伝子を集中的にサーチしている。単一ヌクレオチド多形（ＳＮＰ）遺伝子型決定は、疾患関連遺伝子を迅速に同定することで大きな保証を提供する（Ｈｉｒｓｃｈｈｏｒｎ ＆ Ｄａｌｙ、２００５；Ｈｉｎｄｓら、２００５）。Ｓｃｉｅｎｃｅ ＥｘｐｒｅｓｓおよびＰＮＡＳ（３月−５月、２００５）で公開された報告は、ＡＭＤを発症することで高められたリスクの原因となる補体因子Ｈ遺伝子（ＣＦＨ）中の単一多形を同定するためのＳＮＰ遺伝子型決定の使用を記載している。ＣＦＨ中の単一アミノ酸変化（Ｙ４０２Ｈ）は、ＡＭＤの４０〜５０％の原因であることが報告されている。
【０００７】
Ｅｄｗａｒｄｓの研究（非特許文献１）は、ＵＴ Ｓｏｕｔｈｗｅｓｔｅｒｎ、Ｂｏｓｔｏｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ａｎｄ Ｓｅｑｕｅｎｏｍの科学者を含めた。彼らは、最初、２４のＳＮＰを用い、そして２つの事例の制御された集団（第１の集団では２２４のＡＭＤおよび１３４のコントロール；第２では１７６の事例および６８のコントロール）で、次にさらなるＳＮＰで領域をさらに洗練した。彼らは、補体因子Ｈ中に１コピーのＹ４０２Ｈ ＳＮＰをもつ個体は、ＡＭＤを発症する２．７倍の増加したリスクを有したことを報告している。この単一ＳＮＰは、それら集団におけるＡＭＤの５０％の原因であるようである。
【０００８】
Ｈａｉｎｅｓの研究（非特許文献２）は、Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙおよびＤｕｋｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙで行われた共同研究であった。Ｅｄｗａｒｄｓの研究に類似して、Ｈａｉｎｅｓおよび同僚は、ＡＲＭＤ１遺伝子座を横切って彼らの２つのＡＭＤ集団をＳＮＰ遺伝子型決定した。彼らの集団は、１８２のＡＭＤファミリー、および４９５のＡＭＤ患者の事例コントロール集団、および１８５のコントロールから構成された。彼らは、最初、４４のＳＮＰを用い、ＡＲＭＤ１遺伝子座を横切ってスクリーニングし、次いで、さらなるＳＮＰを用いて彼らのサーチを洗練した。彼らの全体のＡＭＤ集団において、彼らは、ＣＦＨ中のＹ４０２Ｈ ＳＮＰのヘテロ接合型（１コピーを保持する）患者がＡＭＤに対する２．４５高められたリスクを有し、その一方、（このＳＮＰの両方のコピーを有する）ホモ接合型の個体は、３．３３倍のリスクを有したことを見出した。このリクスは、新血管（湿潤）ＡＭＤをもつような患者についてなおより高かった（ヘテロ接合型では３．４５、そしてホモ接合型では５．５７）。彼らは、このＳＮＰが彼らの集団におけるＡＭＤの４３％の原因であると推定している。
【０００９】
Ｋｌｅｉｎの研究（非特許文献３）は、Ｒｏｃｋｅｆｅｌｌｅｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｙａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｙｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＥＩ）、およびＥＭＭＥＳ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにおける科学者を含めた。先の２つの研究とは異なり、Ｋｌｅｉｎグループは、＞１１６，０００のＳＮＰを用い、９６のＡＭＤ患者および５０のコントロールのゲノム広さのＳＮＰ遺伝子型スクリーニングを実施した。この研究におけるすべての個体は、ＡＲＥＤＳ研究集団から臨床的に良好に規定されていた。Ｋｌｅｉｎグループは、ＡＭＰ感受性遺伝子座を染色体１ｑに独立にマップし（ＡＲＭＤ１と同じ領域）、そしてリスク対立遺伝子座としてＣＦＨ中のＹ４０２Ｈ ＳＮＰを同定した。この対立遺伝子座の１コピーを保持する（ヘテロ接合型）個体は、４．６倍高められたリスクを有し、その一方、両方の染色体上にこのＳＮＰを保持する（ホモ接合型）個体は、ＡＭＤの７．４倍高められたリスクを有した。
【００１０】
Ｈａｇｅｍａｎの研究（非特許文献４）は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ＩｏｗａおよびＣｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙからの患者を含めた。彼らは、彼らのＣＦＨの分析を、ドルーゼンの形成における補体を同定した彼らの先の研究、および染色体遺伝子座１ｑ２５−３２を同定した先の連鎖分析研究に基づいて行った。Ｈａｇｅｍａｎグループは、ＣＦＨ遺伝子内のＳＮＰについて９００のＡＭＤ患者および４００の一致したコントロールを分析した。先の刊行物中で同定されたＹ４０２Ｈ改変体に加え、Ｈａｇｅｍａｎらは、Ｉ６２Ｖ、介在配列１、２、６、および１０、Ａ３０７Ａ、およびＡ４７３Ａのようなその他のＡＭＤリスク改変体を同定した。
【００１１】
Ｅｄｗａｒｄｓ、Ｈａｉｎｅｓ、Ｋｌｅｉｎ、およびＨａｇｅｍａｎの知見の確認は、Ｃｏｎｌｅｙら（２００５）、Ｚａｒｅｐａｒｓｉら（２００５）およびＳｏｕｉｅｄら（２００５）による少なくとも３つのフォローアップ研究で見出され得る。Ｃｏｎｌｅｙら（２００５）は、１２０の罹患していない非関連コントロールに対し、７９６の家族性および散発性ＡＭＤ事例において、ＡＭＤ患者とＹ４０２Ｈ改変体に有意な関連を同定した。Ｚａｒｅｐａｒｓｉら（２００５）は、エクソン９（Ｙ４０２Ｈ）におけるＴ＞Ｃ置換が、彼らの単一の中心研究集団においてＡＭＤと関連していたことを見出した。Ｓｏｕｉｅｄら（２００５）は、北アメリカ集団におけるＡＭＤと関連するＹ４０２Ｈ多形の当初の知見を、欧州（フランス）ＡＭＤ集団に拡張した。Ｓｏｕｉｅｄらは、６０の散発性および８１の家族性ＡＭＤ事例を調査し、そして９１の健常コントロールに対し、Ｙ４０２Ｈ多形のＡＭＤとの有意な関連を見出した。従って、ＡＭＤとのＹ４０２多形の関連は、再現性があり、そして一般化された知見であるようである。
【非特許文献１】Ｅｄｗａｒｄｓ，Ａ．Ｏ．，Ｒｉｔｔｅｒ，Ｒ．，３ｒｄ，Ａｂｅｌ，Ｋ．Ｊ．，Ｍａｎｎｉｎｇ，Ａ．，Ｐａｎｈｕｙｓｅｎ，Ｃ，Ｆａｒｒｅｒ，Ｌ．Ａ．，Ｈａｉｎｅｓ，Ｊ．Ｌ．，Ｈａｕｓｅｒ，Ｍ．Ａ．，Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｓ．，Ｓｃｏｔｔ，Ｗ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．（２００５）．Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｆａｃｔｏｒ Ｈ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ａｎｄ ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｆａｃｔｏｒ Ｈ ｖａｒｉａｎｔ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｓｔｒｏｎｇ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｙ４０２Ｈ ｖａｒｉａｎｔ ｉｎ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｆａｃｔｏｒ Ｈ ａｔ Ｉｑ３２ ｗｉｔｈ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０８，４２１−４２４
【非特許文献２】Ｈａｉｎｅｓ，Ｊ．Ｌ．，Ｈａｕｓｅｒ，Ｍ．Ａ．，Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｓ．，Ｓｃｏｔｔ，Ｗ．Ｋ．，Ｏｌｓｏｎ，Ｌ．Ｍ．，Ｇａｌｌｉｎｓ，Ｐ．，Ｓｐｅｎｃｅｒ，Ｋ．Ｌ．，Ｋｗａｎ，Ｓ．Ｙ．，Ｎｏｕｒｅｄｄｉｎｅ，Ｍ．，Ｇｉｌｂｅｒｔ，Ｊ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ（２００５）．Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｆａｃｔｏｒ Ｈ ｖａｒｉａｎｔ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０８，４１９−４２１
【非特許文献３】Ｋｌｅｉｎ，Ｒ．Ｊ．，Ｚｅｉｓｓ，Ｃ，Ｃｈｅｗ，Ｅ．Ｙ．，Ｔｓａｉ，Ｊ．Ｙ．，Ｓａｃｋｌｅｒ，Ｒ．Ｓ．，Ｈａｙｎｅｓ，Ｃ，Ｈｅｎｎｉｎｇ，Ａ．Ｋ．，ＳａｎＧｉｏｖａｎｎｉ，Ｊ．Ｐ．，Ｍａｎｅ，Ｓ．Ｍ．，Ｍａｙｎｃ，Ｓ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．（２００５）．Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｆａｃｔｏｒ Ｈ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０８，３８５−３８９
【非特許文献４】Ｈａｇｅｍａｎ，Ｇ．Ｓ．，Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｈ．，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｌ．Ｖ．，Ｈａｎｃｏｘ，Ｌ．Ｓ．，Ｔａｉｂｅｒ，Ａ．Ｊ．，Ｈａｒｄｉｓｔｙ，Ｌ．Ｌ，Ｈａｇｅｍａｎ，Ｊ．Ｌ．，Ｓｔｏｃｋｍａｎ，Ｈ．Ａ．，Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ，Ｊ．Ｄ．，Ｇｅｈｒｓ，Ｋ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ（２００５）．Ａ ｃｏｍｍｏｎ ｈａｐｌｏｔｙｐｅ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｇｅｎｅ ｆａｃｔｏｒ Ｈ（ＨＦ１／ＣＦＨ） ｐｒｅｄｉｓｐｏｓｅｓ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ ｔｏ ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １０２，７２２７−７２３２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
先に記載される研究のいずれも、Ｙ４０２Ｈ多形の存在に起因して、ＡＭＤを発症するか、または乾燥ＡＭＤから湿潤ＡＭＤに進行するリスクにあると同定されるような患者のための処置養生法を提案していない。必要なのは、ＡＭＤを発症するリスクにある患者を同定し、そしてこれら患者のための予防的処置養生法を提供する方法である。また必要なのは、既にＡＭＤと診断され、そしてＹ４０２Ｈ多形または補体ファミリー遺伝子にその他の危険である改変体を所有することが見出されているような患者における視力損失を阻害するか、または視覚鋭敏を改善する処置養生法である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の要旨）
本発明は、先行技術のこれらおよびその他の欠点を、Ｙ４０２Ｈ多形または補体因子Ｈ遺伝子中のその他の危険である改変体を有する結果としてＡＭＤを有するか、またはＡＭＤを発症するリスクにある人を処置するための方法を提供することにより克服する。本発明の方法によれば、患者は、Ｙ４０２Ｈ多形または補体因子Ｈ遺伝子中のその他の危険である改変体を有するとして同定される。Ｙ４０２Ｈ多形または補体因子Ｈ遺伝子中のその他の危険である改変体の同定は、上記患者から頬スワブによるか、または血液サンプルのような組織を得ることにより達成され得る。上記補体因子Ｈ遺伝子は、当業者にとって慣用的である手段によって組織から単離される。患者から単離された遺伝子の配列は、Ｙ４０２Ｈ多形が、この患者からとられた組織サンプル中に存在するか否かを決定するために、このＹ４０２Ｈ多形を含まない補体因子Ｈ遺伝子（「正常補体因子Ｈ遺伝子」または「野生型補体因子Ｈ遺伝子」ともまた称される）と比較される。患者が、Ｙ４０２Ｈ多形を所有すると同定される場合、Ｃ３−コンバターゼインヒビターを含む組成物が患者に投与され、患者において、年齢による斑状変性（ＡＭＤ）と関連する視覚鋭敏さの損失を阻害するか、またはＡＭＤの発症を防ぐ。それ故、本発明の方法は、以下の工程を包含する：
ａ）該患者において、
ｉ）この患者から組織サンプルを得ること；および
ｉｉ）このサンプルを、上記Ｙ４０２Ｈ多形またはその他の危険である改変体の存在についてアッセイすることであって、ここで、上記Ｙ４０２Ｈ多形またはその他の危険である改変体の存在が、ＡＭＤの発症および乾燥ＡＭＤの湿潤ＡＭＤへの進行の増加したリスクを示すことによって、上記Ｙ４０２Ｈ多形またはその他の危険である改変体を同定する工程；
ｂ）上記工程（ａ）において、上記Ｙ４０２Ｈ多形またはその他の危険である改変体を所有するとして同定された患者に、治療的に有効な量のＣ３−コンバターゼインヒビターを含む組成物を投与する工程。
【００１４】
本発明の組成物中に存在するＣ３−コンバターゼインヒビターの量は、代表的には、０．０１〜１０重量％である。本発明の方法の好ましい局面では、上記Ｃ３−コンバターゼインヒビターは、コンプスタチンである。
【００１５】
本発明の組成物は、局所眼送達の任意の公知の手段によって送達され得るが、上記組成物の投与の好ましい方法は、局所眼投与、強膜近傍投与、硝子体注入、テノン嚢下投与によるか、または硝子体内または経強膜いずれかのインプラントによる。好ましくは、本発明の組成物は、後強膜近傍投与によるか、または硝子体内に移植された持続送達デバイスにより投与される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
補体因子Ｈ（ＣＦＨ）中の単一ヌクレオチド多形（ＳＮＰ）が、ＡＭＤの寄与危険度のほぼ５０％を占めることが最近報告された（Ｅｄｗａｒｄｓら、２００５；Ｈａｉｎｅｓら、２００５；Ｋｌｅｉｎら、２００５；Ｈａｇｅｍａｎら、２００５）。ＣＦＨの正常な機能は、過剰な補体活性化を防ぐようである。補体系は、外来病原体に対する身体の抗体応答を補足および増幅し、そして３つの経路：古典的、ＭＢ−レクチン、および代替からなる（図１）。任意の補体カスケードの活性化は、Ｃ３−コンバターゼ複合体形成を生じる。それ故、Ｃ３−コンバターゼは、補体活性化の中心メディエーターである。Ｃ３−コンバターゼは、Ｃ３をその活性Ｃ３ｂ形態に転換する。古典的／レクチン経路はＣ３−コンバターゼＣ４ｂ２ｂを生成し、その一方、代替経路は、Ｃ３−コンバターゼＣ３ｂＢｂを生成する。ＣＦＨは多官能性であり、そしてＣ３ｂを結合し、Ｃ３ｂ分解を加速し、そしてＣ３ｂを不活性化する因子Ｉのためのコファクターとして作用し得る。３つの最近の研究で同定されたＹ４０２Ｈ ＳＮＰは、Ｃ反応性プロテイン（ＣＲＰ）およびヘパリンへの結合を担う領域であるＣＦＨタンパク質のＳ７ドメイン中にある。ＣＲＰおよびヘパリンに結合したＣＦＨは、補体タンパク質Ｃ３ｂに対するＣＦＨの親和性を増加する。この相互作用の改変は、Ｙ４０２Ｈ多形とともに生じ得、Ｃ３ｂに対する減少した親和性および補体カスケードのチェックされない活性化を生じる。
【００１７】
本発明は、ＡＭＤの予防および処置に関し、Ｃ３−コンバターゼインヒビターを用いてＣ３の転換および活性化を阻害することによる。Ｃ３−コンバターゼインヒビター療法の標的患者集団は、遺伝子スクリーニングすること、例えば、頬スワブまたは血液分析を用いること、およびＹ４０２Ｈ ＳＮＰまたはその他の危険である改変体について遺伝子型決定することにより同定され得る。ゲノムＤＮＡは、ＱＩＡａｍｐ ＤＮＡ Ｂｌｏｏｄ Ｍａｘｉ Ｋｉｔｓ（Ｑｉａｇｅｎ、Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）を用いて末梢血白血球から単離され得る。ＤＮＡ多形は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＳＮＰ Ａｓｓａｙｓ−Ｏｎ−Ｄｅｍａｎｄ定量的ＰＣＲを用いる一本鎖構造多形（ＳＳＣＰ）により、または増幅されたＤＮＡの直接スクリーニングにより検出され得る。ＣＦＨ遺伝子中の多形を検出するその他の手段は、当業者にとって慣用的である。
【００１８】
本発明のＣ３−コンバターゼインヒビターは、全身的または局所的いずれかで投与され得る。全身投与は：経口、経皮、真皮下、腹腔内、皮下、経鼻、舌下、または直腸を含む。最も好ましい投与の全身経路は経口である。眼投与のための局所投与は：局所、硝子体内、眼周囲、経強膜、球後、強膜近傍、テノン嚢下、または眼内デバイス経由を含む。局所送達の好ましい方法は、後強膜近傍投与による斑への経強膜送達；硝子体内注入経由；または米国特許第６，４１３，２４５ｂ１に記載されるようなカニューレ経由を含む。あるいは、上記インヒビターは、硝子体内または経強膜的に移植された持続送達デバイスを経由して、または局所的眼送達のその他の公知の手段により送達され得る。
【００１９】
本発明はまた、Ｃ３−コンバターゼインヒビターおよびアナログを含む組成物、およびそれらの使用のための方法に関する。本発明の方法によれば、本発明の１つ以上の化合物、および全身または局所投与のための薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物が、その必要のある哺乳動物に投与される。本発明の方法における使用のための好ましい組成物は、コンプスタチン、ロスマリニン酸、またはＭＬＮ２２２２（ＣＡＢ−２としてもまた知られる）のようなＣ３−コンバターゼインヒビターを含む。この組成物は、所望の特定の投与の経路のために当該技術分野で公知の方法に従って処方される。
【００２０】
本発明の方法によれば、１つ以上のＣ３−コンバターゼインヒビター、および全身または局所投与のための薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物は、その必要のある哺乳動物に投与される。
【００２１】
本発明に従って投与される組成物は、薬学的に有効な量の１つ以上のＣ３−コンバターゼインヒビターを含む。本明細書で用いられるとき、「薬学的に有効な量」は、ＡＭＤおよび／またはＡＭＤに付随する視覚鋭敏さの損失を低減するかもしくは防ぐに十分である量である。一般に、ＡＭＤの処置のために全身に投与されることが意図される組成物には、Ｃ３−コンバターゼインヒビターの総量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇである。局所投与には、組成物中のＣ３−コンバターゼインヒビターの好ましい濃度は、０．０００１％〜３０％ｗ／ｖである。
【００２２】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すために含められる。実施例中に開示される技法は、本発明の実施においてより良く機能することが本発明者によって発見された代表的な技法に従い、そしてそれ故、その実施のための好ましいモードを構成すると考えられ得ることが当業者によって認識されるべきである。しかし、当業者は、本開示を考慮して、多くの変更が開示されている特定の実施形態でなされ得、そしてなお、本発明の思想および範囲から逸脱することなく同様または類似の結果を得ることを認識すべきである。
【実施例】
【００２３】
（実施例１）
コンプスタチンの構造：
【００２４】
【化１】
コンプスタチンの直線状アミノ酸配列：
【００２５】
【化２】
（Ｆｕｒｌｏｎｇら、２０００；Ｍｏｒｉｋｉｓら、１９９８）
（実施例２）
ロスマリニン酸の構造：
【００２６】
【化３】
（Ｓａｈｕら、１９９９）
（実施例３）
Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＭＬＮ２２２２（以前は、ＣＡＢ−２）
構造は未知。
【００２７】
（実施例４）
この実施例は、本発明のＣ３−コンバターゼインヒビターを含む硝子体内眼科投与のための代表的な薬学的処方物の組成を示す。
【００２８】
【表１】
（実施例５）
この実施例は、後強膜近傍および眼周囲投与のための、本発明のＣ３−コンバターゼインヒビターを含む代表的な薬学的処方物の組成を示す。
【００２９】
【表２−１】
【００３０】
【表２−２】
本明細書に開示され、そして請求項に記載されるすべての組成物および／または方法は、本開示を考慮して過度の実験なくして作製および実施され得る。本発明の組成物および方法は、好ましい実施形態の観点から記載されているけれども、本発明の概念、思想および範囲から逸脱することなく、本明細書中に記載される組成物および／または方法に、ならびに方法のステップまたはステップの順序において、改変が適用され得ることは当業者に明らかである。より詳細には、化学的および構造的の両方で関連する特定の薬剤が、本明細書中に記載される薬剤を置換し得ることは明らかである。当業者に明らかであるすべてのこのような置換および改変は、添付の請求項によって規定されるような本発明の思想、範囲および概念内にあるとみなされる。
【００３１】
（参考文献）
以下の参考文献は、それらが本明細書中に提示されるものに例示の手順またはその他の詳細な補足物を提供する範囲まで、参考として本明細書中に詳細に援用される。
【００３２】
（米国特許）
６，４１３，２４５ｂ１
米国特許出願第２００３０２０７３０９号
（本）
（その他の刊行物）
【００３３】
【数１】
【００３４】
【数２】
【図面の簡単な説明】
【００３５】
以下の図面は本明細書の一部を形成し、そして本発明の特定の局面をさらに示すために含められる。本発明は、本明細書中に提示される特定の実施形態の詳細な説明と組み合わせてこの図面を参照することによってより良好に理解され得る。
【図１】図１は、補体系の概要を提供し、古典的なＭＢ−レクチン、および代替経路を示す。
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本出願は、２００５年１２月２２日に出願された米国出願番号第６０／７５３，１３５号への優先権を主張している。
【０００２】
（１．発明の分野）
本発明は、眼科疾患の予防および処置の分野に関する。より詳細には、本発明は、Ｃ３の転換および活性化を阻害する薬剤を投与することにより、Ｙ４０２Ｈ、または補体因子Ｈ（ＣＦＨ）のその他の危険である改変体を有する患者におけるＡＭＤの予防および処置に関する。
【背景技術】
【０００３】
（２．関連技術の説明）
年齢による斑状変性（ＡＭＤ）は、高鋭敏視力の原因であり、そして高齢者における不可逆的視力損失の主要な原因である網膜の斑または中央領域に影響する衰弱性の失明病である。遺伝的および環境因子の両方が、ＡＭＤの発症で役割を演じることが知られている。例えば、喫煙、脂質摂取および年齢は、ＡＭＤの発症に対する公知のリスク因子である。ＡＭＤの２つの形態、乾燥ＡＭＤおよび湿潤ＡＭＤは、米国で１１百万を超える個体に影響を与えている。乾燥ＡＭＤは、ＡＭＤ患者の８０％に生じ、そして網膜色素上皮（ＲＰＥ）の下のブルーフ膜中の細胞残渣（ドルーゼン）、ＲＰＥ色素沈着における不規則性、または地図状萎縮によって特徴付けられる。ＡＭＤ患者の残りの２０％で生じる湿潤ＡＭＤは、脈絡膜新生血管および／またはＲＰＥの離脱によって特徴付けられる。ＡＭＤ患者の眼における細胞外マトリックス異常もまた関係している。
【０００４】
年齢による乾燥斑状変性の診断は、ＲＰＥの下の、そして疾患の初期ステージで観察されるドルーゼンの存在によって規定される。ドルーゼンは、タンパク質、脂質、および細胞残渣を含む小さな黄色の細胞外堆積物である。ドルーゼンの主要成分は、補体タンパク質である。ドルーゼンは、後極中の顕著な色素変化および色素の蓄積と合流している。ＲＰＥは、しばしば、下にある脈絡膜叢のより容易な可視化をともなう萎縮症として現れる。乾燥ＡＭＤの進行したステージでは、萎縮症のこれらの病巣島は合体し、そして重篤に影響された視覚をともなう萎縮症の大きなゾーンを形成する。湿潤ＡＭＤは、脈絡膜新血管形成の存在によって規定され、そしてＲＰＥ上昇、滲出液、または網膜下流体を含み得る。
【０００５】
現在、ＡＭＤの影響を逆行する処置はないが、年齢による眼疾患研究（ＡＲＥＤＳ）は、食餌抗酸化剤サプリメントがＡＭＤの進行を低減し得ることを示した。［ＡＲＥＤＳレポートＮｏ．８（２００１）］。レーザー光凝固、光動力学療法、Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）およびＬｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）は、湿潤ＡＭＤのための利用可能な認可された処置である。Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）は、６週間毎の硝子体内注入を経由して投与され、その一方、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）は、月に一度の硝子体内注入を経由して投与される。Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）中の活性成分ペガプタニブナトリウムは、オリゴヌクレオチドの共有結合複合体であり、これは血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）のアンタゴニストである。Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）中の活性成分ラニビズマブは、ＶＥＧＦを結合する抗体フラグメントである。ＶＥＧＦは、眼内障害に付随する新血管形成の鍵となるメディエーターであることが示されている（Ｆｅｒｒａｒａら、１９９７）。眼流体中のＶＥＧＦの濃度は、糖尿病およびその他の虚血関連網膜症をもつ患者における血管の活性増殖の存在と高度に関連している（Ａｉｅｌｌｏら、１９９４）。その他の研究は、ＡＭＤによって影響された患者における脈絡膜新血管膜中のＶＥＧＦの局在化を示した（Ｌｏｐｅｚら、１９９６）。
【０００６】
多くの研究グループが、ＡＭＤの発症に付随し、そしてその原因となる遺伝子を集中的にサーチしている。単一ヌクレオチド多形（ＳＮＰ）遺伝子型決定は、疾患関連遺伝子を迅速に同定することで大きな保証を提供する（Ｈｉｒｓｃｈｈｏｒｎ ＆ Ｄａｌｙ、２００５；Ｈｉｎｄｓら、２００５）。Ｓｃｉｅｎｃｅ ＥｘｐｒｅｓｓおよびＰＮＡＳ（３月−５月、２００５）で公開された報告は、ＡＭＤを発症することで高められたリスクの原因となる補体因子Ｈ遺伝子（ＣＦＨ）中の単一多形を同定するためのＳＮＰ遺伝子型決定の使用を記載している。ＣＦＨ中の単一アミノ酸変化（Ｙ４０２Ｈ）は、ＡＭＤの４０〜５０％の原因であることが報告されている。
【０００７】
Ｅｄｗａｒｄｓの研究（非特許文献１）は、ＵＴ Ｓｏｕｔｈｗｅｓｔｅｒｎ、Ｂｏｓｔｏｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ａｎｄ Ｓｅｑｕｅｎｏｍの科学者を含めた。彼らは、最初、２４のＳＮＰを用い、そして２つの事例の制御された集団（第１の集団では２２４のＡＭＤおよび１３４のコントロール；第２では１７６の事例および６８のコントロール）で、次にさらなるＳＮＰで領域をさらに洗練した。彼らは、補体因子Ｈ中に１コピーのＹ４０２Ｈ ＳＮＰをもつ個体は、ＡＭＤを発症する２．７倍の増加したリスクを有したことを報告している。この単一ＳＮＰは、それら集団におけるＡＭＤの５０％の原因であるようである。
【０００８】
Ｈａｉｎｅｓの研究（非特許文献２）は、Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙおよびＤｕｋｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙで行われた共同研究であった。Ｅｄｗａｒｄｓの研究に類似して、Ｈａｉｎｅｓおよび同僚は、ＡＲＭＤ１遺伝子座を横切って彼らの２つのＡＭＤ集団をＳＮＰ遺伝子型決定した。彼らの集団は、１８２のＡＭＤファミリー、および４９５のＡＭＤ患者の事例コントロール集団、および１８５のコントロールから構成された。彼らは、最初、４４のＳＮＰを用い、ＡＲＭＤ１遺伝子座を横切ってスクリーニングし、次いで、さらなるＳＮＰを用いて彼らのサーチを洗練した。彼らの全体のＡＭＤ集団において、彼らは、ＣＦＨ中のＹ４０２Ｈ ＳＮＰのヘテロ接合型（１コピーを保持する）患者がＡＭＤに対する２．４５高められたリスクを有し、その一方、（このＳＮＰの両方のコピーを有する）ホモ接合型の個体は、３．３３倍のリスクを有したことを見出した。このリクスは、新血管（湿潤）ＡＭＤをもつような患者についてなおより高かった（ヘテロ接合型では３．４５、そしてホモ接合型では５．５７）。彼らは、このＳＮＰが彼らの集団におけるＡＭＤの４３％の原因であると推定している。
【０００９】
Ｋｌｅｉｎの研究（非特許文献３）は、Ｒｏｃｋｅｆｅｌｌｅｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｙａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｙｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＥＩ）、およびＥＭＭＥＳ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにおける科学者を含めた。先の２つの研究とは異なり、Ｋｌｅｉｎグループは、＞１１６，０００のＳＮＰを用い、９６のＡＭＤ患者および５０のコントロールのゲノム広さのＳＮＰ遺伝子型スクリーニングを実施した。この研究におけるすべての個体は、ＡＲＥＤＳ研究集団から臨床的に良好に規定されていた。Ｋｌｅｉｎグループは、ＡＭＰ感受性遺伝子座を染色体１ｑに独立にマップし（ＡＲＭＤ１と同じ領域）、そしてリスク対立遺伝子座としてＣＦＨ中のＹ４０２Ｈ ＳＮＰを同定した。この対立遺伝子座の１コピーを保持する（ヘテロ接合型）個体は、４．６倍高められたリスクを有し、その一方、両方の染色体上にこのＳＮＰを保持する（ホモ接合型）個体は、ＡＭＤの７．４倍高められたリスクを有した。
【００１０】
Ｈａｇｅｍａｎの研究（非特許文献４）は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ＩｏｗａおよびＣｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙからの患者を含めた。彼らは、彼らのＣＦＨの分析を、ドルーゼンの形成における補体を同定した彼らの先の研究、および染色体遺伝子座１ｑ２５−３２を同定した先の連鎖分析研究に基づいて行った。Ｈａｇｅｍａｎグループは、ＣＦＨ遺伝子内のＳＮＰについて９００のＡＭＤ患者および４００の一致したコントロールを分析した。先の刊行物中で同定されたＹ４０２Ｈ改変体に加え、Ｈａｇｅｍａｎらは、Ｉ６２Ｖ、介在配列１、２、６、および１０、Ａ３０７Ａ、およびＡ４７３Ａのようなその他のＡＭＤリスク改変体を同定した。
【００１１】
Ｅｄｗａｒｄｓ、Ｈａｉｎｅｓ、Ｋｌｅｉｎ、およびＨａｇｅｍａｎの知見の確認は、Ｃｏｎｌｅｙら（２００５）、Ｚａｒｅｐａｒｓｉら（２００５）およびＳｏｕｉｅｄら（２００５）による少なくとも３つのフォローアップ研究で見出され得る。Ｃｏｎｌｅｙら（２００５）は、１２０の罹患していない非関連コントロールに対し、７９６の家族性および散発性ＡＭＤ事例において、ＡＭＤ患者とＹ４０２Ｈ改変体に有意な関連を同定した。Ｚａｒｅｐａｒｓｉら（２００５）は、エクソン９（Ｙ４０２Ｈ）におけるＴ＞Ｃ置換が、彼らの単一の中心研究集団においてＡＭＤと関連していたことを見出した。Ｓｏｕｉｅｄら（２００５）は、北アメリカ集団におけるＡＭＤと関連するＹ４０２Ｈ多形の当初の知見を、欧州（フランス）ＡＭＤ集団に拡張した。Ｓｏｕｉｅｄらは、６０の散発性および８１の家族性ＡＭＤ事例を調査し、そして９１の健常コントロールに対し、Ｙ４０２Ｈ多形のＡＭＤとの有意な関連を見出した。従って、ＡＭＤとのＹ４０２多形の関連は、再現性があり、そして一般化された知見であるようである。
【非特許文献１】Ｅｄｗａｒｄｓ，Ａ．Ｏ．，Ｒｉｔｔｅｒ，Ｒ．，３ｒｄ，Ａｂｅｌ，Ｋ．Ｊ．，Ｍａｎｎｉｎｇ，Ａ．，Ｐａｎｈｕｙｓｅｎ，Ｃ，Ｆａｒｒｅｒ，Ｌ．Ａ．，Ｈａｉｎｅｓ，Ｊ．Ｌ．，Ｈａｕｓｅｒ，Ｍ．Ａ．，Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｓ．，Ｓｃｏｔｔ，Ｗ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．（２００５）．Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｆａｃｔｏｒ Ｈ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ａｎｄ ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｆａｃｔｏｒ Ｈ ｖａｒｉａｎｔ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｓｔｒｏｎｇ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｙ４０２Ｈ ｖａｒｉａｎｔ ｉｎ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｆａｃｔｏｒ Ｈ ａｔ Ｉｑ３２ ｗｉｔｈ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０８，４２１−４２４
【非特許文献２】Ｈａｉｎｅｓ，Ｊ．Ｌ．，Ｈａｕｓｅｒ，Ｍ．Ａ．，Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｓ．，Ｓｃｏｔｔ，Ｗ．Ｋ．，Ｏｌｓｏｎ，Ｌ．Ｍ．，Ｇａｌｌｉｎｓ，Ｐ．，Ｓｐｅｎｃｅｒ，Ｋ．Ｌ．，Ｋｗａｎ，Ｓ．Ｙ．，Ｎｏｕｒｅｄｄｉｎｅ，Ｍ．，Ｇｉｌｂｅｒｔ，Ｊ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ（２００５）．Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｆａｃｔｏｒ Ｈ ｖａｒｉａｎｔ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０８，４１９−４２１
【非特許文献３】Ｋｌｅｉｎ，Ｒ．Ｊ．，Ｚｅｉｓｓ，Ｃ，Ｃｈｅｗ，Ｅ．Ｙ．，Ｔｓａｉ，Ｊ．Ｙ．，Ｓａｃｋｌｅｒ，Ｒ．Ｓ．，Ｈａｙｎｅｓ，Ｃ，Ｈｅｎｎｉｎｇ，Ａ．Ｋ．，ＳａｎＧｉｏｖａｎｎｉ，Ｊ．Ｐ．，Ｍａｎｅ，Ｓ．Ｍ．，Ｍａｙｎｃ，Ｓ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．（２００５）．Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｆａｃｔｏｒ Ｈ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０８，３８５−３８９
【非特許文献４】Ｈａｇｅｍａｎ，Ｇ．Ｓ．，Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｈ．，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｌ．Ｖ．，Ｈａｎｃｏｘ，Ｌ．Ｓ．，Ｔａｉｂｅｒ，Ａ．Ｊ．，Ｈａｒｄｉｓｔｙ，Ｌ．Ｌ，Ｈａｇｅｍａｎ，Ｊ．Ｌ．，Ｓｔｏｃｋｍａｎ，Ｈ．Ａ．，Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ，Ｊ．Ｄ．，Ｇｅｈｒｓ，Ｋ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ（２００５）．Ａ ｃｏｍｍｏｎ ｈａｐｌｏｔｙｐｅ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｇｅｎｅ ｆａｃｔｏｒ Ｈ（ＨＦ１／ＣＦＨ） ｐｒｅｄｉｓｐｏｓｅｓ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ ｔｏ ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １０２，７２２７−７２３２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
先に記載される研究のいずれも、Ｙ４０２Ｈ多形の存在に起因して、ＡＭＤを発症するか、または乾燥ＡＭＤから湿潤ＡＭＤに進行するリスクにあると同定されるような患者のための処置養生法を提案していない。必要なのは、ＡＭＤを発症するリスクにある患者を同定し、そしてこれら患者のための予防的処置養生法を提供する方法である。また必要なのは、既にＡＭＤと診断され、そしてＹ４０２Ｈ多形または補体ファミリー遺伝子にその他の危険である改変体を所有することが見出されているような患者における視力損失を阻害するか、または視覚鋭敏を改善する処置養生法である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の要旨）
本発明は、先行技術のこれらおよびその他の欠点を、Ｙ４０２Ｈ多形または補体因子Ｈ遺伝子中のその他の危険である改変体を有する結果としてＡＭＤを有するか、またはＡＭＤを発症するリスクにある人を処置するための方法を提供することにより克服する。本発明の方法によれば、患者は、Ｙ４０２Ｈ多形または補体因子Ｈ遺伝子中のその他の危険である改変体を有するとして同定される。Ｙ４０２Ｈ多形または補体因子Ｈ遺伝子中のその他の危険である改変体の同定は、上記患者から頬スワブによるか、または血液サンプルのような組織を得ることにより達成され得る。上記補体因子Ｈ遺伝子は、当業者にとって慣用的である手段によって組織から単離される。患者から単離された遺伝子の配列は、Ｙ４０２Ｈ多形が、この患者からとられた組織サンプル中に存在するか否かを決定するために、このＹ４０２Ｈ多形を含まない補体因子Ｈ遺伝子（「正常補体因子Ｈ遺伝子」または「野生型補体因子Ｈ遺伝子」ともまた称される）と比較される。患者が、Ｙ４０２Ｈ多形を所有すると同定される場合、Ｃ３−コンバターゼインヒビターを含む組成物が患者に投与され、患者において、年齢による斑状変性（ＡＭＤ）と関連する視覚鋭敏さの損失を阻害するか、またはＡＭＤの発症を防ぐ。それ故、本発明の方法は、以下の工程を包含する：
ａ）該患者において、
ｉ）この患者から組織サンプルを得ること；および
ｉｉ）このサンプルを、上記Ｙ４０２Ｈ多形またはその他の危険である改変体の存在についてアッセイすることであって、ここで、上記Ｙ４０２Ｈ多形またはその他の危険である改変体の存在が、ＡＭＤの発症および乾燥ＡＭＤの湿潤ＡＭＤへの進行の増加したリスクを示すことによって、上記Ｙ４０２Ｈ多形またはその他の危険である改変体を同定する工程；
ｂ）上記工程（ａ）において、上記Ｙ４０２Ｈ多形またはその他の危険である改変体を所有するとして同定された患者に、治療的に有効な量のＣ３−コンバターゼインヒビターを含む組成物を投与する工程。
【００１４】
本発明の組成物中に存在するＣ３−コンバターゼインヒビターの量は、代表的には、０．０１〜１０重量％である。本発明の方法の好ましい局面では、上記Ｃ３−コンバターゼインヒビターは、コンプスタチンである。
【００１５】
本発明の組成物は、局所眼送達の任意の公知の手段によって送達され得るが、上記組成物の投与の好ましい方法は、局所眼投与、強膜近傍投与、硝子体注入、テノン嚢下投与によるか、または硝子体内または経強膜いずれかのインプラントによる。好ましくは、本発明の組成物は、後強膜近傍投与によるか、または硝子体内に移植された持続送達デバイスにより投与される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
補体因子Ｈ（ＣＦＨ）中の単一ヌクレオチド多形（ＳＮＰ）が、ＡＭＤの寄与危険度のほぼ５０％を占めることが最近報告された（Ｅｄｗａｒｄｓら、２００５；Ｈａｉｎｅｓら、２００５；Ｋｌｅｉｎら、２００５；Ｈａｇｅｍａｎら、２００５）。ＣＦＨの正常な機能は、過剰な補体活性化を防ぐようである。補体系は、外来病原体に対する身体の抗体応答を補足および増幅し、そして３つの経路：古典的、ＭＢ−レクチン、および代替からなる（図１）。任意の補体カスケードの活性化は、Ｃ３−コンバターゼ複合体形成を生じる。それ故、Ｃ３−コンバターゼは、補体活性化の中心メディエーターである。Ｃ３−コンバターゼは、Ｃ３をその活性Ｃ３ｂ形態に転換する。古典的／レクチン経路はＣ３−コンバターゼＣ４ｂ２ｂを生成し、その一方、代替経路は、Ｃ３−コンバターゼＣ３ｂＢｂを生成する。ＣＦＨは多官能性であり、そしてＣ３ｂを結合し、Ｃ３ｂ分解を加速し、そしてＣ３ｂを不活性化する因子Ｉのためのコファクターとして作用し得る。３つの最近の研究で同定されたＹ４０２Ｈ ＳＮＰは、Ｃ反応性プロテイン（ＣＲＰ）およびヘパリンへの結合を担う領域であるＣＦＨタンパク質のＳ７ドメイン中にある。ＣＲＰおよびヘパリンに結合したＣＦＨは、補体タンパク質Ｃ３ｂに対するＣＦＨの親和性を増加する。この相互作用の改変は、Ｙ４０２Ｈ多形とともに生じ得、Ｃ３ｂに対する減少した親和性および補体カスケードのチェックされない活性化を生じる。
【００１７】
本発明は、ＡＭＤの予防および処置に関し、Ｃ３−コンバターゼインヒビターを用いてＣ３の転換および活性化を阻害することによる。Ｃ３−コンバターゼインヒビター療法の標的患者集団は、遺伝子スクリーニングすること、例えば、頬スワブまたは血液分析を用いること、およびＹ４０２Ｈ ＳＮＰまたはその他の危険である改変体について遺伝子型決定することにより同定され得る。ゲノムＤＮＡは、ＱＩＡａｍｐ ＤＮＡ Ｂｌｏｏｄ Ｍａｘｉ Ｋｉｔｓ（Ｑｉａｇｅｎ、Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）を用いて末梢血白血球から単離され得る。ＤＮＡ多形は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＳＮＰ Ａｓｓａｙｓ−Ｏｎ−Ｄｅｍａｎｄ定量的ＰＣＲを用いる一本鎖構造多形（ＳＳＣＰ）により、または増幅されたＤＮＡの直接スクリーニングにより検出され得る。ＣＦＨ遺伝子中の多形を検出するその他の手段は、当業者にとって慣用的である。
【００１８】
本発明のＣ３−コンバターゼインヒビターは、全身的または局所的いずれかで投与され得る。全身投与は：経口、経皮、真皮下、腹腔内、皮下、経鼻、舌下、または直腸を含む。最も好ましい投与の全身経路は経口である。眼投与のための局所投与は：局所、硝子体内、眼周囲、経強膜、球後、強膜近傍、テノン嚢下、または眼内デバイス経由を含む。局所送達の好ましい方法は、後強膜近傍投与による斑への経強膜送達；硝子体内注入経由；または米国特許第６，４１３，２４５ｂ１に記載されるようなカニューレ経由を含む。あるいは、上記インヒビターは、硝子体内または経強膜的に移植された持続送達デバイスを経由して、または局所的眼送達のその他の公知の手段により送達され得る。
【００１９】
本発明はまた、Ｃ３−コンバターゼインヒビターおよびアナログを含む組成物、およびそれらの使用のための方法に関する。本発明の方法によれば、本発明の１つ以上の化合物、および全身または局所投与のための薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物が、その必要のある哺乳動物に投与される。本発明の方法における使用のための好ましい組成物は、コンプスタチン、ロスマリニン酸、またはＭＬＮ２２２２（ＣＡＢ−２としてもまた知られる）のようなＣ３−コンバターゼインヒビターを含む。この組成物は、所望の特定の投与の経路のために当該技術分野で公知の方法に従って処方される。
【００２０】
本発明の方法によれば、１つ以上のＣ３−コンバターゼインヒビター、および全身または局所投与のための薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物は、その必要のある哺乳動物に投与される。
【００２１】
本発明に従って投与される組成物は、薬学的に有効な量の１つ以上のＣ３−コンバターゼインヒビターを含む。本明細書で用いられるとき、「薬学的に有効な量」は、ＡＭＤおよび／またはＡＭＤに付随する視覚鋭敏さの損失を低減するかもしくは防ぐに十分である量である。一般に、ＡＭＤの処置のために全身に投与されることが意図される組成物には、Ｃ３−コンバターゼインヒビターの総量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇである。局所投与には、組成物中のＣ３−コンバターゼインヒビターの好ましい濃度は、０．０００１％〜３０％ｗ／ｖである。
【００２２】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すために含められる。実施例中に開示される技法は、本発明の実施においてより良く機能することが本発明者によって発見された代表的な技法に従い、そしてそれ故、その実施のための好ましいモードを構成すると考えられ得ることが当業者によって認識されるべきである。しかし、当業者は、本開示を考慮して、多くの変更が開示されている特定の実施形態でなされ得、そしてなお、本発明の思想および範囲から逸脱することなく同様または類似の結果を得ることを認識すべきである。
【実施例】
【００２３】
（実施例１）
コンプスタチンの構造：
【００２４】
【化１】
コンプスタチンの直線状アミノ酸配列：
【００２５】
【化２】
（Ｆｕｒｌｏｎｇら、２０００；Ｍｏｒｉｋｉｓら、１９９８）
（実施例２）
ロスマリニン酸の構造：
【００２６】
【化３】
（Ｓａｈｕら、１９９９）
（実施例３）
Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＭＬＮ２２２２（以前は、ＣＡＢ−２）
構造は未知。
【００２７】
（実施例４）
この実施例は、本発明のＣ３−コンバターゼインヒビターを含む硝子体内眼科投与のための代表的な薬学的処方物の組成を示す。
【００２８】
【表１】
（実施例５）
この実施例は、後強膜近傍および眼周囲投与のための、本発明のＣ３−コンバターゼインヒビターを含む代表的な薬学的処方物の組成を示す。
【００２９】
【表２−１】
【００３０】
【表２−２】
本明細書に開示され、そして請求項に記載されるすべての組成物および／または方法は、本開示を考慮して過度の実験なくして作製および実施され得る。本発明の組成物および方法は、好ましい実施形態の観点から記載されているけれども、本発明の概念、思想および範囲から逸脱することなく、本明細書中に記載される組成物および／または方法に、ならびに方法のステップまたはステップの順序において、改変が適用され得ることは当業者に明らかである。より詳細には、化学的および構造的の両方で関連する特定の薬剤が、本明細書中に記載される薬剤を置換し得ることは明らかである。当業者に明らかであるすべてのこのような置換および改変は、添付の請求項によって規定されるような本発明の思想、範囲および概念内にあるとみなされる。
【００３１】
（参考文献）
以下の参考文献は、それらが本明細書中に提示されるものに例示の手順またはその他の詳細な補足物を提供する範囲まで、参考として本明細書中に詳細に援用される。
【００３２】
（米国特許）
６，４１３，２４５ｂ１
米国特許出願第２００３０２０７３０９号
（本）
（その他の刊行物）
【００３３】
【数１】
【００３４】
【数２】
【図面の簡単な説明】
【００３５】
以下の図面は本明細書の一部を形成し、そして本発明の特定の局面をさらに示すために含められる。本発明は、本明細書中に提示される特定の実施形態の詳細な説明と組み合わせてこの図面を参照することによってより良好に理解され得る。
【図１】図１は、補体系の概要を提供し、古典的なＭＢ−レクチン、および代替経路を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｙ４０２Ｈ多形またはその他の危険である改変体の存在に起因してＡＭＤを有するかまたはＡＭＤを発症するリスクにある患者における年齢による斑状変性（ＡＭＤ）に関連する視覚鋭敏さの損失を阻害する方法であって：
ａ）該患者において、
ｉ）該患者から組織サンプルを得ること；および
ｉｉ）該サンプルを、該Ｙ４０２Ｈ多形またはその他の危険である改変体の存在についてアッセイすることであって、ここで、該Ｙ４０２Ｈ多形またはその他の危険である改変体の存在が、ＡＭＤの発症および乾燥ＡＭＤの湿潤ＡＭＤへの進行の増加したリスクを示すことによって、該Ｙ４０２Ｈ多形またはその他の危険である改変体を同定する工程；
ｂ）上記工程（ａ）において、該Ｙ４０２Ｈ多形またはその他の危険である改変体を所有するとして同定された患者に、治療的に有効な量のＣ３−コンバターゼインヒビターを含む組成物を投与する工程、を包含する、方法。
【請求項２】
前記Ｃ３−コンバターゼインヒビターが、コンプスタチンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記Ｃ３−コンバターゼインヒビターが、ロスマリニン酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記Ｃ３−コンバターゼインヒビターが、補体活性化ブロッカー−２（ＣＡＢ−２）である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記組成物中のＣ３−コンバターゼインヒビターの量が、０．０１〜１０重量％である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記組成物が、経口投与、局所眼投与、硝子体注入、眼周囲注入、強膜近傍投与、球後投与、テノン嚢下投与、経強膜、および眼内デバイス経由からなる群から選択される方法を経由して投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記組成物が、後強膜近接投与によって投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記組成物が、ガラス体内に移植された持続送達デバイスにより投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１】
Ｙ４０２Ｈ多形またはその他の危険である改変体の存在に起因してＡＭＤを有するかまたはＡＭＤを発症するリスクにある患者における年齢による斑状変性（ＡＭＤ）に関連する視覚鋭敏さの損失を阻害する方法であって：
ａ）該患者において、
ｉ）該患者から組織サンプルを得ること；および
ｉｉ）該サンプルを、該Ｙ４０２Ｈ多形またはその他の危険である改変体の存在についてアッセイすることであって、ここで、該Ｙ４０２Ｈ多形またはその他の危険である改変体の存在が、ＡＭＤの発症および乾燥ＡＭＤの湿潤ＡＭＤへの進行の増加したリスクを示すことによって、該Ｙ４０２Ｈ多形またはその他の危険である改変体を同定する工程；
ｂ）上記工程（ａ）において、該Ｙ４０２Ｈ多形またはその他の危険である改変体を所有するとして同定された患者に、治療的に有効な量のＣ３−コンバターゼインヒビターを含む組成物を投与する工程、を包含する、方法。
【請求項２】
前記Ｃ３−コンバターゼインヒビターが、コンプスタチンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記Ｃ３−コンバターゼインヒビターが、ロスマリニン酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記Ｃ３−コンバターゼインヒビターが、補体活性化ブロッカー−２（ＣＡＢ−２）である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記組成物中のＣ３−コンバターゼインヒビターの量が、０．０１〜１０重量％である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記組成物が、経口投与、局所眼投与、硝子体注入、眼周囲注入、強膜近傍投与、球後投与、テノン嚢下投与、経強膜、および眼内デバイス経由からなる群から選択される方法を経由して投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記組成物が、後強膜近接投与によって投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記組成物が、ガラス体内に移植された持続送達デバイスにより投与される、請求項７に記載の方法。
【図１】
【公表番号】特表２００９−５２１５０６（Ｐ２００９−５２１５０６Ａ）
【公表日】平成２１年６月４日（２００９．６．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４７７７１（Ｐ２００８−５４７７７１）
【出願日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０６２４８５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７６４３７
【国際公開日】平成１９年７月５日（２００７．７．５）
【出願人】（５０８１８５０７４）アルコン リサーチ， リミテッド (160)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年６月４日（２００９．６．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０６２４８５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７６４３７
【国際公開日】平成１９年７月５日（２００７．７．５）
【出願人】（５０８１８５０７４）アルコン リサーチ， リミテッド (160)
【Ｆターム（参考）】
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