複素環マンデル酸アミド化合物および殺菌剤
【課題】植物病害、特にべと病および疫病に対して、低薬量で高い効果を発揮し、また、農作物に対して薬害のない高い安全性を発揮する新規な複素環マンデル酸アミド化合物を提供することを課題とする。さらに、それらの化合物を有効成分として含有する殺菌剤、特に農園芸用殺菌剤を提供することを課題とする。
【解決手段】下記一般式（Ｉ）で示される化合物（光学異性体を含む）またはその塩、さらにそれを含む農園芸用殺菌剤を提供する。
【解決手段】下記一般式（Ｉ）で示される化合物（光学異性体を含む）またはその塩、さらにそれを含む農園芸用殺菌剤を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複素環マンデル酸アミド化合物およびこれを有効成分として含有することを特徴とする殺菌剤、特に農園芸用殺菌剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、殺菌活性を有すると報告された化合物として、以下の（１）〜（４）に記載した化合物が挙げられる。これらの化合物は、植物病害、特に、べと病および疫病に対して防除効果を示す。
（１）下記一般式（Ａ）または（Ｂ）で表される化合物が、殺菌活性を有することが知られている（特許文献１または２参照）。一般式（Ａ）または（Ｂ）で表される化合物はいずれも、フェニルプロパルギルエーテル部位を有することを特徴とする。
【化７】
（式（Ａ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ7、Ｒ８およびＲ９は下記特許文献１に従って定義される。）
【化８】
（式（Ｂ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ7、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＺは下記特許文献２に従って定義される。）
（２）下記一般式（Ｃ）または（Ｄ）で表されるα−オキシまたはα−チオカルボン酸フェネチルアミド誘導体が、殺菌活性を有することが知られている（特許文献３または４参照）。一般式（Ｃ）または（Ｄ）におけるＲ３は水素原子、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を示すことを特徴とする。
【化９】
（式（Ｃ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ１、Ｂ２、Ｘ、Ｙおよびｎは下記特許文献３に従って定義される。）
【化１０】
（式（Ｄ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｂ１、Ｂ２、Ｘ、Ｙおよびｎは下記特許文献４に従って定義される。）
（３）下記一般式（Ｅ）で表されるグリオキシル酸アミド類が、殺菌活性を有することが知られている（特許文献５参照）。一般式（Ｅ）で表される化合物は、α−イミノカルボン酸アミド構造を有することを特徴とする。
【化１１】
（４）下記一般式（F）で表される化合物が、殺菌活性を有することが知られている（特許文献６参照）。特許文献６には、一般式（Ｆ）で表される化合物の具体例として、（Ｆ’）で表される化合物が例示されている。
【化１２】
（式（Ｆ）中、Ｒ７、Ａ、Ａ’、ＢおよびＸは特許文献６に従って定義される。）
【化１３】
（式（Ｆ’）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ｍ、ｎは特許文献６に従って定義される。）
一般式（Ｆ’）で表される化合物は、フェネチルアミド部位のフェニル環上にジメトキシを有することを特徴とする。特許文献６に記載の方法によっては、式（Ｆ’）におけるフェネチルアミド部位のフェニル環上の置換基（ジメトキシ）を変更することができる範囲が限られている。
【０００３】
しかしながら、前記した化合物の植物病害に対する効果は十分ではない。また、農作物に対して薬害の懸念されるものもあり、農薬として満足できるものではない。
【特許文献１】特表２００２−５３４４９４号公報
【特許文献２】特表２００３−５３３５０２号公報
【特許文献３】国際公開特許ＷＯ０３／４２１６７号パンフレット
【特許文献４】国際公開特許ＷＯ０３／４２１６８号パンフレット
【特許文献５】特表２００３−５１５５６６号公報
【特許文献６】特表平８−５１１７７２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明はこのような問題点を改善し、植物病害、特にべと病および疫病に対して低薬量で高い効果を発揮する新規な複素環マンデル酸アミド化合物を提供することを課題とする。
また、本発明は、農作物に対して薬害のない高い安全性を発揮する新規な複素環マンデル酸アミド化合物を提供することを課題とする。
さらに、それらの化合物を有効成分として含有する殺菌剤、特に農園芸用殺菌剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決するために種々の化合物を合成して、それらの殺菌作用について鋭意検討した。その結果、下記の一般式（Ｉ）で表される複素環マンデル酸アミド化合物が植物病害、特にべと病および疫病に対して低薬量で高い効果を示し、また、農作物に対して薬害のない高い安全性を発揮することを見出した。また、それを有効成分として含む組成物が、農園芸用殺菌剤として有用であることを見出して本発明を完成させた。
【０００６】
したがって本願の第１の発明は、下記一般式（Ｉ）で表される複素環マンデル酸アミド化合物またはその塩に関するものである。ここで、一般式（Ｉ）で表される複素環マンデル酸アミド化合物は光学異性体であってもよい。
【化１４】
一般式（Ｉ）において、Ｈｅｔは、６員複素環または５員複素環を示し、Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基またはシアノ基を示す。
【０００７】
本願の第２の発明は、上記の一般式（Ｉ）で表される複素環マンデル酸アミド化合物またはその塩を含有することを特徴とする農園芸用殺菌剤に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の複素環マンデル酸アミド化合物を含む農園芸用殺菌剤を農作物の栽培時に適用することにより、植物病害を防除することができる。本発明の農園芸用殺菌剤は特にべと病および疫病の対して高い効果を示す。さらに、農作物に対して高い安全性を発揮する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
＜本発明の複素環マンデル酸アミド化合物＞
本発明の複素環マンデル酸アミド化合物は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物である。本発明の複素環マンデル酸アミド化合物は塩になることができる。例えば、一般式（Ｉ）で表される化合物が水素化ナトリウムや炭酸カリウムなどの塩基で処理されると、フェネチルアミド部位の窒素原子上の水素が脱離して塩基性塩になり得る。
【００１０】
また本発明の複素環マンデル酸アミド化合物は、前記一般式（Ｉ）で示されたとおり、アミド部位のカルボニル炭素のα位炭素の位置にキラル中心（不斉中心）を有する。本発明の複素環マンデル酸アミド化合物は、該キラル中心についての鏡像異性体の混合物であってもよいし、一方の鏡像異性体（Ｒ体またはＳ体）だけからなる光学異性体であってもよい。鏡像異性体の混合物である場合、両異性体の比率は特に制限されず、両異性体を等量ずつ含むラセミ体であってもよいし、いずれかの異性体の比率が高い混合物であってもよい。
【００１１】
本発明の複素環マンデル酸アミド化合物の光学純度またはエナンチオマー過剰率は、光学分割用カラムを用いたＨＰＬＣや、シフト試薬を用いたＮＭＲなどにより求めることができる。
【００１２】
以下において、前記一般式（Ｉ）における ＨｅｔおよびＲで示される各置換基について説明する。ただし、前記一般式（Ｉ）におけるＨｅｔおよびＲが、ここに示す例に限定されることはない。
【００１３】
Ｈｅｔで示される６員複素環または５員複素環としては、以下のような複素環が挙げられる。
【化１５】
で示される複素環としては、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イルまたはピリミジン−４−イルなどが挙げられる。
【化１６】
で示される複素環としては、チオフェン−２−イル、チアゾール−２−イル、フラン−２−イルまたはイソオキサゾール−５−イルなどが挙げられる。
【化１７】
で示される複素環としては、チオフェン−３−イルまたはフラン−３−イルなどが挙げられる。
【化１８】
で示される複素環としては、ピロール−１−イル、イミダゾール−１−イルまたはピラゾール−１−イルなどが挙げられる。
【化１９】
で示される複素環としては、ピロリジン−１−イルまたはピペリジン−１−イルなどが挙げられる。
【００１４】
一般式（Ｉ）において、Ｒで示されるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の各原子を挙げることができる。
Ｒで示されるアルキル基としては炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を挙げることができる。具体的には、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、１−メチル−１−エチルプロピル基、１，２−ジメチルブチル基、２−メチル−１−エチルプロピル基、２，２−ジメチルブチル基などを挙げることができる。これらのうち好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。
【００１５】
Ｒで示されるシクロアルキル基としては炭素数３〜７のシクロアルキル基を挙げることができる。また、該シクロアルキル基は炭素数１〜６の分岐鎖を有していてもよい。具体的には、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、２−メチルシクロプロピル基、２−メチルシクロペンチル基または２−メチルシクロヘキシル基などを挙げることができる。これらのうち好ましくは、シクロプロピル基が挙げられる。
【００１６】
Ｒで示されるハロアルキル基が有するハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の各原子を挙げることができる。Ｒで示されるハロアルキル基としては、前記したアルキル基が有する任意の水素原子をフッ素、塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲン原子で置換したアルキル基を挙げることができる。具体的には、例えばトリフルオロメチル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、１−フルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１−フルオロプロピル基、３−フルオロプロピル基、２−クロロプロピル基、３−クロロプロピル基、３−ヨードプロピル基、１−フルオロブチル基、４−フルオロブチル基、１−クロロブチル基などを挙げることができる。これらのうち好ましくは、トリフルオロメチル基が挙げられる。
【００１７】
Ｒで示されるアルコキシ基としては炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基を挙げることができる。具体的には、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基などを挙げることができる。これらのうち好ましくは、メトキシ基、エトキシ基が挙げられる。
【００１８】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物には不斉炭素が存在する。例えば、フェネチルアミドのα位の炭素が挙げられる。したがって、これらの化合物には光学異性体が存在する可能性がある。本発明の化合物は、それら考えられるすべての光学異性体を含み、純粋なまたは実質的に純粋な光学異性体またはそれらが任意の割合で混合された混合物を含む。
【００１９】
次に、一般式（Ｉ）で表される化合物の具体例を表１〜表５に示すが、本発明の化合物がここに例示された化合物のみに限定されることはない。
表１〜表５において、それぞれ「Ｍｅ」はメチル基を表す。
また、表１〜表５における化合物番号は、以下の表６、実施例、製剤例および試験例でも参照される。
【００２０】
【化２０】
【表１】
【００２１】
【化２１】
【表２】
【００２２】
【化２２】
【表３】
【００２３】
【化２３】
【表４】
【００２４】
【化２４】
【表５】
【００２５】
次に、本発明の複素環マンデル酸アミド化合物（一般式（Ｉ）で表される化合物）の一部について、そのプロトンＮＭＲデータを表６に示す。ＮＭＲデータは、ＪＮＭ−ＬＡ３００スペクトロメーター（日本電子株式会社製）で測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
【表６】
【００２６】
＜本発明の複素環マンデル酸アミドの製造方法＞
本発明の複素環マンデル酸アミドは、例えば下記する製造スキーム１に従って合成することができる。下記製造スキーム１において、Ｘは脱離能を有する原子または基、例えば塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子のようなハロゲン原子を表す。ＨｅｔおよびＲは、一般式（Ｉ）におけるＨｅｔおよびＲと同様である。
【００２７】
製造スキーム１
【化２５】
【００２８】
本発明の複素環マンデル酸アミド化合物である一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば上記のように式（IV）で表される化合物と式（Ｖ）で示される化合物を用いてヒドロキシ基の水素原子を置換することにより、製造することができる（工程２）。ここで（Ｖ）で表される化合物におけるＸは通常ハロゲン原子を示すが、脱離能を有する原子または原子団であれば特に制限されない。また、原料として用いられる式（Ｖ）で表される化合物は、有機化学の分野においてよく知られた化合物であり、市販の（例えば東京化成工業株式会社より）試薬として入手することができる。
【００２９】
式（IV）で表される化合物は、式（II）で表される化合物と式（III）で表される化合物を縮合させることで得ることができる（工程１）。
以下、工程１および２について詳細に説明する。
【００３０】
〔工程１〕
工程１は、式（II）で表されるアミン化合物またはその塩と、式（III）で示されるカルボン酸化合物またはそのカルボキシル活性化誘導体とを必要に応じて、溶媒および塩基の存在下に反応させて、式（IV）で表される化合物を得る工程である。
【００３１】
工程１において、式（II）で表されるアミン化合物またはその塩と式（III）で表されるカルボン酸化合物またはそのカルボキシル活性化誘導体との使用割合は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常は等モル比またはその付近とすればよい。
【００３２】
式（III）で表されるカルボン酸化合物はキラル中心を有しているが、光学活性体の式（III）で表されるカルボン酸化合物を用いることにより、式（IV）の光学活性体を得ることができる。例えば、Ｒ体の式（III）で表されるカルボン酸化合物を用いることにより、Ｒ体の式（IV）で表される化合物を得ることができ、一方、Ｓ体の式（III）で表されるカルボン酸化合物を用いることにより、Ｓ体の式（IV）で表される化合物を得ることができると考えられる。
【００３３】
式（III）で表されるカルボン酸化合物のカルボキシル活性化誘導体とは、式（III）で表される化合物のカルボキシル基が活性化カルボキシル基に変換された誘導体、および縮合剤によって式（III）で表される化合物のカルボキシル基が活性化されたカルボン酸化合物の誘導体を含む。
【００３４】
ここで、活性化カルボキシル基とは、酸塩化物などの酸ハロゲン化物、Ｏ−炭酸アルキルとの酸無水物などのような無水物、ｐ−ニトロフェニルエステルまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルなどを挙げることができる。
【００３５】
また、縮合剤とはジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（ペンタメチレン）ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（テトラメチレン）ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェートまたはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェートなどを挙げることができる。
【００３６】
工程１は通常、不活性溶媒中で行われる。工程1に用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル類；塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどが挙げられる。
【００３７】
工程1に用いられる塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの有機第三級アミン類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類；水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類；水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類を挙げることができる。これらのうち、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどが挙げられる。
前記塩基の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量の１〜８倍程度過剰な量とすればよい。なお、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基を用いる場合は、これらを大過剰に用いて溶媒とすることもできる。
【００３８】
工程1の反応温度は−５０℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは０℃から１００℃である。また、工程1の反応は、減圧条件下または加圧条件下でも行うことができるが、通常は常圧条件下で行われる。工程1の反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間の範囲内である。
【００３９】
反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により目的化合物を得ることができる。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて抽出後、溶媒を留去することにより得られる。得られた目的化合物は必要ならばクロマトグラフィー、再結晶または蒸留などの操作により精製することができる。
【００４０】
工程1において、原料として用いられる式（II）で表されるアミン化合物またはその塩は公知の化合物であって、例えば特表２００３−５１５５６６号公報に記載の方法に準じて合成することができる。さらに、その具体的製造例を後記の参考製造例１に示した。
【００４１】
工程１において、原料として用いられる式（III）で表されるカルボン酸化合物は、例えば、製造スキーム２に従って合成することができる。また、後述の参考製造例２〜１１に式（III）で表される化合物の具体的製造例を示した。
【００４２】
〔工程２〕
前記の製造スキーム１に示された通り、工程２は式（IV）で表される化合物を、式（Ｖ）で表される化合物と反応させて、式（Ｉ）で表される複素環マンデル酸アミド化合物を得る工程である。該反応は、必要に応じて溶媒、塩基および相間移動触媒の存在下にて行うことができる。
【００４３】
式（IV）で表される化合物と式（Ｖ）で表される化合物との使用割合は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常は等モル比またはその付近とすればよい。
【００４４】
工程２の反応は通常、不活性溶媒中で行われる。工程２の反応に用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル類；塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；メチルアルコール、エチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類；アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類；ジメチルスルホキシド；水またはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、または塩化メチレンおよび水の混合溶媒などである。
【００４５】
工程２において用いられる塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０]−７−ウンデセンなどの有機第三級アミン類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類；水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類；水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類を挙げることができる。これらのうち、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどが挙げられる。
上記の塩基の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量よりも１〜５倍程度過剰な量とすればよい。なお、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基を用いる場合は、これらを大過剰に用いて溶媒とすることもできる。
【００４６】
工程２の反応において必ずしも相間移動触媒を使用する必要はないが、相間移動触媒の存在下に実施してもよい。用いられる相間移動触媒としては、例えば臭化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムなどが挙げられる。相間移動触媒の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量の０．０００１〜１倍量とすればよく、好ましくは化学量論量の０．０１〜１倍量程度とすればよい。
【００４７】
工程２の反応温度は−５０℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは０℃から１００℃である。また、工程２の反応は、減圧条件下または加圧条件下でも行うことができるが、通常は常圧条件下で行われる。工程２の反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間の範囲内である。反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により目的化合物を得ることができる。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて抽出後、溶媒を留去することにより得られる。得られた目的化合物は必要ならばクロマトグラフィー、再結晶または蒸留などの操作により精製することができる。
【００４８】
製造スキーム１の工程１に用いられる原料である式（III）で表される化合物は、たとえば、以下の製造スキーム２にしたがって製造することができる。下記製造スキーム２において、Ｙは脱離能を有する原子または基、例えば塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子のようなハロゲン原子を示すが、脱離能を有する原子または原子団であれば特に制限されない。ＨｅｔおよびＲは、一般式（Ｉ）におけるＨｅｔおよびＲと同様である。以下、製造スキーム２における工程３ａ〜５について説明する。
【００４９】
製造スキーム２
【化２６】
【００５０】
〔工程３ａ〕
上記製造スキーム２における工程３ａは、式（VI）で表される化合物および式（VII）で示される化合物から、必要に応じて溶媒、触媒および塩基の存在下に反応させ、式（VIII）で表される化合物を得る工程である。
工程３ａにおいて、式（VI）で表される化合物および式（VII）で示される化合物との使用割合は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常は等モル比またはその付近とすればよい。
工程３ａの反応は通常、不活性溶媒中で行われる。工程３ａに用いられる溶媒としては、例えば、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；ベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；水またはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、エチレングリコールジメチルエーテルおよび水の混合物などである。
【００５１】
工程３ａの反応において用いられる塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの有機第三級アミン類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類；水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類；水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類を挙げることができる。これらのうち、好ましくは炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。
前記塩基の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量の１〜１０倍程度過剰な量とすればよい。
【００５２】
工程３ａの反応において用いられる触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などが挙げられる。触媒の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量の０．０００１〜１倍量とすればよく、好ましくは化学量論量の０．０１〜１倍量程度とすればよい。
【００５３】
工程３ａの反応温度は−５０℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは０℃から１００℃である。また、工程３ａの反応は、減圧条件下または加圧条件下でも行うことができるが、通常は常圧条件下で行われる。工程３ａの反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間の範囲内である。反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により目的化合物を得ることができる。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて抽出後、溶媒を留去することにより得られる。得られた目的化合物は必要ならばクロマトグラフィー、再結晶または蒸留などの操作により精製することができる。
【００５４】
上記製造スキーム２における工程３ａの原料として用いられる式（VI）で表される化合物は、有機化学の分野においてよく知られた化合物であり、市販の（例えばシグマ アルドリッチ ジャパン 株式会社より）試薬として入手することができる。
上記製造スキーム２における工程３ａの原料として用いられる式（VII）で表される化合物は、一部公知の化合物であり、市販の（例えばシグマ アルドリッチ ジャパン 株式会社より）試薬として入手することができる。
【００５５】
〔工程３ｂ〕
上記製造スキーム２における工程３ｂは、式（IX）で表される化合物および式（Ｘ）で示される化合物から、必要に応じて溶媒、触媒および塩基の存在下に反応させ、式（VIII）で表される化合物を得る工程である。
工程３ｂにおいて、式（IX）で表される化合物および式（Ｘ）で表される化合物との使用割合は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常は等モル比またはその付近とすればよい。
【００５６】
工程３ｂの反応は通常、不活性溶媒中で行われる。工程３ｂに用いられる溶媒としては、例えば、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；ベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；水またはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、エチレングリコールジメチルエーテルおよび水の混合物などである。
【００５７】
工程３ｂの反応において用いられる塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの有機第三級アミン類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類；水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類；水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類を挙げることができる。これらのうち、好ましくは炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。
前記塩基の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量の１〜１０倍程度過剰な量とすればよい。
【００５８】
工程３ｂの反応において用いられる触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などが挙げられる。触媒の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量の０．０００１〜１倍量とすればよく、好ましくは化学量論量の０．０１〜１倍量程度とすればよい。
【００５９】
工程３ｂの反応温度は−５０℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは０℃から１００℃である。また、工程３ｂの反応は、減圧条件下または加圧条件下でも行うことができるが、通常は常圧条件下で行われる。工程３ｂの反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間の範囲内である。反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により目的化合物を得ることができる。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて抽出後、溶媒を留去することにより得られる。得られた目的化合物は必要ならばクロマトグラフィー、再結晶または蒸留などの操作により精製することができる。
【００６０】
上記製造スキーム２における工程３ｂの原料として用いられる式（IX）で表される化合物は、有機化学の分野においてよく知られた化合物であり、市販の（例えば東京化成工業株式会社より）試薬として入手することができる。
上記製造スキーム２における工程３ｂの原料として用いられる式（Ｘ）で表される化合物は、一部公知の化合物であり、市販の（例えばシグマ アルドリッチ ジャパン 株式会社より）試薬として入手することができる。
【００６１】
〔工程４〕
上記製造スキーム２における工程４は、式（VIII）で表される化合物およびシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムから、必要に応じて溶媒および酸の存在下に反応させ、式（XI)で表される化合物を得る工程である。
【００６２】
工程４の反応は通常、不活性溶媒中で行われる。工程４に用いられる溶媒としては、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類；酢酸；水またはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、メチルアルコール、エチルアルコール、水などである。
【００６３】
工程４の反応において用いられる酸は、例えば塩酸、硫酸、酢酸または臭化水素酸などである。好ましくは、塩酸などである。上記の酸の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量よりも１〜１０倍程度過剰な量とすればよい。
工程４の反応において用いられるシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムの使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量よりも１〜５倍程度過剰な量とすればよい。
【００６４】
工程４の反応温度は−５０℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは０℃から１００℃である。工程４の反応は、減圧条件下または加圧条件下でも行うことができるが、通常は常圧条件下で行われる。工程４の反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間の範囲内である。反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により目的化合物を得ることができる。例えば、反応溶液をろ過し、得られた結晶を水洗することにより目的物を得ることができる。あるいは例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて抽出後、溶媒を留去することにより得られる。得られた目的化合物は必要ならばクロマトグラフィー、再結晶または蒸留などの操作により精製することができる。
【００６５】
〔工程５〕
上記製造スキーム２における工程５は、式（XI)の化合物を酸で処理することにより式(III）の化合物を得る工程である。工程５の反応は通常、無溶媒または不活性溶媒中で行われる。工程５に用いられる溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル類；メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類；酢酸；塩酸；水またはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、無溶媒、水または１，４−ジオキサンなどである。
【００６６】
工程５に用いられる酸としては、例えば塩酸、硫酸などが挙げられる。好ましくは、塩酸などである。上記の酸の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量よりも１〜１０倍程度過剰な量とすればよい。
【００６７】
工程５の反応温度は−５０℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは０℃から１００℃である。工程５の反応は、減圧条件下または加圧条件下でも行うことができるが、通常は常圧条件下で行われる。工程５の反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間の範囲内である。
【００６８】
反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により目的化合物を得ることができる。例えば、反応溶液をろ過し、得られた結晶を水洗することにより目的物を得ることができる。あるいは例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて抽出後、溶媒を留去することにより得られる。得られた目的化合物は必要ならばクロマトグラフィーまたは再結晶などの操作により精製することができる。
【００６９】
〔本発明の殺菌剤〕
前述した一般式（Ｉ）で表される本発明の複素環マンデル酸アミド化合物（以下、単に「化合物（Ｉ）とも称する）のうち、好ましい化合物は殺菌活性を有する。よって、本発明の複素環マンデル酸アミド化合物は、殺菌剤の成分として用いられることが好ましく、農園芸用の殺菌剤の成分として用いられることがより好ましい。以下、本発明の複素環マンデル酸アミド化合物を含む殺菌剤を「本発明の殺菌剤」と称する。
【００７０】
本発明の殺菌剤は、化合物（Ｉ）を含むこと以外は通常の殺菌剤と同様の組成とすることができる。すなわち、本発明の殺菌剤は、農薬補助剤として製剤化に一般的に用いられる成分が含まれ得る。また、補助剤以外にも、有効成分として他の殺菌成分を含んでいてもよい。
本発明の殺菌剤における化合物（Ｉ）の含有量は、通常０．１〜９０重量部の範囲から任意に選択される。また化合物（Ｉ）は、本発明の殺菌剤における有効成分として含有されることが好ましい。
また、本発明の殺菌剤に含まれる農薬補助剤としての成分としては、１）担体、２）界面活性剤および３）その他補助剤が挙げられる。
【００７１】
本発明の殺菌剤に含まれる担体は、農園芸用薬剤に用いることができるものであれば、固体担体または液体担体のいずれでもよく、特定のものに限定されることはない。
固体担体としては、例えば澱粉、活性炭、大豆粉、小麦粉、木粉、魚粉、粉乳等の動植物性粉末、タルク、カオリン、ベントナイト、ゼオライト、珪藻土、ホワイトカーボン、クレー、アルミナ、炭酸カルシウム、塩化カリウム、硫安などの鉱物性粉末が挙げられる。
液体担体としては、例えば水、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール類、シクロヘキサノン、メチルエチルケトンなどのケトン類、プロピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノ−ｎ−ブチルエーテルなどのエーテル類、ケロシン、軽油などの脂肪族炭化水素類、キシレン、トリメチルベンゼン、テトラメチルベンゼン、メチルナフタリン、ソルベントナフサなどの芳香族炭化水素類、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、脂肪酸のグリセリンエステルなどのエステル類、大豆油、ナタネ油などの植物油が挙げられる。これらの担体は、２種以上を併用することができる。
【００７２】
本発明の殺菌剤に含まれる界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、両性界面活性剤などがあり、具体的には次のものが挙げられる。
非イオン性界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリオキシエチレンスチリルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリオキシエチレンソルビタンアルキレート、ポリオキシエチレンフェニルエーテルポリマー、ポリオキシエチレンアルキレンアリールフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマーなどが挙げられる。
陰イオン性界面活性剤としては、例えば、リグニンスルホン酸塩、アルキルアリールスルホン酸塩、ジアルキルスルホサクシネート、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテルサルフェート、アルキルナフタレンスルホン酸塩、ポリオキシエチレンスチリルフェニルエーテルサルフェートなどが挙げられる。
陽イオン性界面活性剤としては、例えば、アルキルアミン塩などが挙げられる。
両性界面活性剤としては、例えば、第４級アンモニウム塩アルキルベタイン、アミンオキサイドなどが挙げられる。
なお、製剤化に際して使用できる界面活性剤は、これらに限定されるものではない。また、２種以上の界面活性剤を併用することもできる。
【００７３】
本発明の殺菌剤に含まれるその他の補助剤としては、粘結剤、増粘剤、固着剤、防腐防かび剤、溶剤、農薬活性成分の安定化剤、酸化防止剤、紫外線防止剤、結晶析出防止剤、消泡剤、物性向上剤、着色剤などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
粘結剤、増粘剤、固着剤としては、特に限定されるものではないが、たとえば澱粉、デキストリン、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルデンプン、プルラン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、グアーガム、ローカストビーンガム、アラビアゴム、キサンタンガム、ゼラチン、カゼイン、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド、ポリエチレングリコール、エチレン・プロピレンブロックポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
【００７４】
本発明の殺菌剤は、本発明の複素環マンデル酸アミド化合物（化合物（Ｉ））を配合する（好ましくは有効成分として含有する）こと以外は、目的とする剤型に応じて、一般的な製剤化法に従って製造することができる。
【００７５】
本発明の殺菌剤の剤型は、乳剤、懸濁剤、粉剤、粒剤、錠剤、水和剤、水溶剤、液剤、フロアブル剤、顆粒水和剤、エアゾール剤、ペースト剤、油剤、乳濁剤等の種々の形態の剤型にすることができる。
【００７６】
後述の製剤例に、本発明の殺菌剤の製造方法についてより具体的に記載した。もちろん、本発明の殺菌剤がこれらの製剤例に限定されることはなく、他の種々の添加物を任意の割合で混合することができ、また他の殺菌剤などを任意の割合で混合して製剤化することもできる。
【００７７】
本発明の殺菌剤は、通常の殺菌剤の使用法と同様に使用され得る。
すなわち、本発明の殺菌剤は、そのまま使用するか、または水などの希釈剤で所定濃度に希釈して使用することができる。
【００７８】
また、本発明の殺菌剤（その希釈物を含む）の施用方法としては、散布（例えば噴霧、ミスティング、アトマイジング、散粉、散粒、水面施用、箱施用等）、土壌施用（例えば混入、潅注等）、表面施用（例えば塗布、粉衣、被覆等）、浸漬等が挙げられる。
【００７９】
本発明の殺菌剤の施用量は特に限定されず、殺菌剤中の有効成分の濃度、製剤の形態、対象病害や作物の種類、病害による被害の程度、施用場所、施用方法、施用時期、混用併用する薬剤や肥料などの使用量、種類などの種々の条件に応じて、広い範囲から適宜選択される。目安として通常、１００ｍ２あたり、本発明の化合物の０．００１〜１００ｇ程度、好ましくは０．０５〜５０ｇ程度が施用される。
【００８０】
本発明の殺菌剤が、乳剤、水和剤またはフロアブル剤などである場合は、水で希釈されて用いられることがある。その施用濃度は０．１〜１０００質量ｐｐｍ程度、好ましくは１〜５００質量ｐｐｍ程度で使用されるが、これらに限定されるものではない。
一方、粒剤、粉剤などは、通常希釈することなく製剤のままで施用される。
【００８１】
なお、本発明の殺菌剤は単独でも十分有効であることはいうまでもないが、必要に応じて他の肥料、農薬、例えば殺虫剤、殺ダニ剤、殺線虫剤、殺菌剤、抗ウイルス剤、誘引剤、除草剤、植物生長調整剤、共力剤などと混用、併用することがでる。
【００８２】
本発明の殺菌剤は、後述するように植物病害、特にべと病および疫病に対してより低薬量で高い効果を発揮するという特徴を有する。
また本発明の殺菌剤は、後述するように農作物に対して薬害のない高い安全性を発揮するという特徴を有する。
【００８３】
本発明の殺菌剤は、殺菌剤として次のような防除効果を奏する。
第１に、本発明の殺菌剤は特に農園芸作物の重要病害であるキュウリべと病、トマト疫病およびジャガイモ疫病、さらにはブドウべと病、ハクサイなどの葉菜類のべと病、豆類のべと病などに対して、低薬量で高い防除効果を示す。
第２に、本発明の殺菌剤は、有用作物に対して薬害を与えることがない。
【００８４】
本発明の複素環マンデル酸アミド化合物を含有する本発明の殺菌剤は、例えば下記の植物病害の防除に適用することができる。ただし、本発明の殺菌剤が適用され得る植物病害はこれらに限定されるものではない。本発明の殺菌剤により防除され得る植物病害としては、例えば、イネのいもち病(Pyricularia grisea)、ごま葉枯病(Cochliobolus miyabeanus)、紋枯病(Thanatephorus cucumeris)、ばか苗病(Gibberella fujikuroi)、苗立枯病(Fusarium菌、Rhizopus菌、Pythium菌、Trichoderma viride)、稲こうじ病(Claviceps virens)、ムギ類の赤かび病(Gibberella zeae、Fusarium avenaceum、Fusarium culmorum、Monographella nivale)、雪腐病(Pythium菌、Typhula菌、Monographella nivalis、Myriosclerotinia borealis)、裸黒穂病(Ustilago nuda)、なまぐさ黒穂病(Tilletia controversa)、眼紋病(Pseudocercosporella herpotrichoides)、葉枯病(Septoria tritici)、ふ枯病(Phaeosphaeria nodorum)、カンキツ類の黒点病(Diaporthe citri)、小黒点病(Diaporthe medusa、Alternaria citri)、そうか病(Elsinoe fawcettii)、褐色腐敗病(Phytophthora citrophthra)、緑かび病(Penicillium digitatum)、青かび病(Penicillium italicum)、リンゴのモニリア病(Monilinia mali)、黒星病(Venturia inaequalis)、斑点落葉病(Alternaria mali)、黒点病(Mycosphaerella pomi)、すす斑病(Gloeodes pomigena)、すす点病(Zygophiala jamaicensis)、輪紋病(Botryosphaeria berengeriana)、褐斑病(Diplocarpon mali)、赤星病(Gymnosporangium yamadae)、腐らん病(Valsa ceratosperma)、ナシの黒星病(Venturia nashicola)、赤星病(Gymnosporangium asiaticum)、輪紋病(Botryosphaeria berengeriana)、胴枯病(Phomopsis fukushii)、モモの縮葉病(Taphrina deformans)、灰星病(Monilinia fructicola、 Monilinia fructigena)、黒星病(Cladosporium carpophilum)、ホモプシス腐敗病(Phomopsis sp.)、オウトウの灰星病(Monilinia fructicola、Monilinia fructigena)、幼果菌核病(Monilinia kusanoi)、ウメの黒星病(Cladosporium carpophilum)、ブドウの黒とう病(Elsinoe ampelina)、晩腐病(Colletotrichum acutatum、Glomerella cingulata)、褐斑病(Pseudocercospora vitis)、つる割病(Phomopsis viticola)、カキの角斑落葉病(Cercospora kaki)、円星落葉病(Mycosphaerella nawae)、チャの輪斑病(Pestalotiopsis longiseta、Pestalotiopsis theae)、褐色円星病(Pseudocercospora ocellata、Cercospora chaae)、もち病(Exobasidium vexans)、網もち病(Exobasidium reticulatum)、ウリ類のつる枯病(Mycosphaerella melonis)、つる割病(Fusarium oxysporum)、黒星病(Cladosporium cucumerinum)、褐斑病(Corynespora cassiicola)、トマトの葉かび病(Fulvia fulva)、輪紋病(Alternaria solani)、ナスの褐紋病(Phomopsis vexans)、すすかび病(Mycovellosiella nattrassii)、アブラナ科野菜の白さび病(Albugo macrospora)、白斑病(Cercosporella brassicae、Pseudocercosporella capsellae)、タマネギの灰色腐敗病(Botrytis allii)、イチゴのじゃのめ病(Mycosphaerella fragariae)、ジャガイモの夏疫病(Alternaria solani)、ダイズの茎疫病(Phytophthora sojae)、紫斑病(Cercospora kikuchii)、アズキの茎疫病(Phytophthora vignae)、ラッカセイの褐斑病(Mycosphaerella arachidis)、テンサイの褐斑病(Cercospora beticola)、葉腐病(Thanatephorus cucumeris)、シバのカーブラリア葉枯病(Curvularia菌)、ダラースポット病(Sclerotinia homoeocarpa)、ヘルミントスポリウム葉枯病(Cochliobolus菌)、バラの黒星病(Diplocarpon rosae)、キクの白さび病(Puccinia horiana)などがあげられる。
【００８５】
さらに、各種作物のべと病(Peronospora菌、Pseudoperonospora菌、Plasmopara菌、Bremia菌)、疫病(Phytophthora菌)、うどんこ病(Erysiphe菌、Blumeria菌、Sphaerotheca菌、Podosphaerea菌、Phyllactinia菌、Uncinula菌、Oidiopsis菌)、さび病(Puccinia菌、Uromyces菌、Physopella菌)、炭疽病(Glomerella菌、Colletotrichum菌、Gloeosporium菌)、黒斑病(Alternaria菌)、灰色かび病(Botrytis cinerea)、菌核病(Sclerotinia sclerotiorum)、白紋羽病(Rosellinia necatrix)、紫紋羽病(Helicobasidium mompa)、白絹病(Sclerotium rolfsii)、その他各種土壌病害(Fusarium菌、Rhizoctonia菌、Pythium菌、Aphanomyces菌、Phoma菌、Verticillium菌、Plasmodiophora brassicaeなど)などの病害を挙げることができる。
【００８６】
これらのうち、好ましくはキュウリべと病、トマト疫病、ジャガイモ疫病、ブドウべと病など、べと病菌あるいは疫病菌によって引き起こされる野菜、畑作物、果樹などのべと病、疫病を挙げることができる。
【００８７】
本発明の殺菌剤の有用性（病害に対する防除効果）は、後述の試験例１および２により具体的に示されている。
以下に、実施例（化合物の合成及び製剤例）および試験例を参照して、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの範囲に限定されるものではない。
【実施例１】
【００８８】
Ｎ−［２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）アセトアミド（化合物番号 １−１ ）の製造
【化２７】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、４−シアノメトキシ−３−メトキシ−β−フェネチルアミン０．６８ｇ（３．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２ｍｌ、ジイソプロピルエチルアミン１．７０ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）および４−ピリジン−２−イルマンデル酸０．７６ｇ（３．３ｍｍｏｌ）を入れた。室温でベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート１．７５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で６時間攪拌した。
得られた反応混合物に水を加えて、さらに酢酸エチルを加えて抽出処理した。得られた有機層に１Ｎ塩酸を加えて酸性とし、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を、展開溶媒としてトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝５：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）アセトアミド０．７７ｇを淡黄色油状物として得た（収率５６％）。
【００８９】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中にＮ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）アセトアミド０．７７ｇ（１．８５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン８ｍｌ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド０．１２ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）およびプロパルギルブロマイド０．４４ｇ（３．７ｍｍｏｌ）を入れた。室温で３０％水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌを加えた後、加熱還流下で７時間攪拌した。
得られた反応混合物に１Ｎ塩酸を加えて酸性とし、さらにクロロホルムを加えて抽出処理した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を、展開溶媒としてトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝１０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）アセトアミド０．５７ｇを淡黄色油状物として得た（収率６８％）。融点９８〜１０１℃。
【実施例２】
【００９０】
Ｎ−［２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−[４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル]アセトアミド（化合物番号 １−２）の製造
【化２８】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、４−シアノメトキシ−３−メトキシ−β−フェネチルアミン０．５８ｇ（２．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ、ジイソプロピルエチルアミン１．４４ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）および４−（６−メチルピリジン−２−イル）マンデル酸０．６８ｇ（２．８ｍｍｏｌ）を入れた。室温でベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート１．４９ｇ（３．４ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で８時間攪拌した。
得られた反応混合物に水を加え、さらに酢酸エチルを加えて抽出処理した。有機層を１Ｎ塩酸で酸性として、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を、展開溶媒としてトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝５：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−[４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル]アセトアミド０．４５ｇを淡黄色油状物として得た（収率３７％）。
【００９１】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−[４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル]アセトアミド０．４５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、塩化メチレン７ｍｌ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド０．０７ｇ（０．２ｍｍｏｌ）およびプロパルギルブロマイド０．２４ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を入れた。室温で３０％水酸化ナトリウム水溶液０．３ｍｌを加えた後、加熱還流下で３時間攪拌した。
得られた反応混合物に塩酸を加えて酸性とし、さらに酢酸エチルを加えて抽出処理した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝１０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−[４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル]アセトアミド０．４０ｇを淡黄色油状物として得た（収率８２％）。
【実施例３】
【００９２】
Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−チオフェン−２−イルフェニル）アセトアミド（化合物番号 ２−１）の製造
【化２９】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に４−シアノメトキシ−３−メトキシ−β−フェネチルアミン０．８２ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌ、４−チオフェン−２−イルマンデル酸０．９４ｇ（４．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン２．０６ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）を入れた。室温でベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート２．１０ｇ（４．８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で５時間攪拌した。
得られた反応混合物に水を加え、さらに酢酸エチルを加えて抽出処理した。有機層を１Ｎ塩酸で酸性とし飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を、展開溶媒としてトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝１０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−チオフェン−２−イルフェニル）アセトアミド０．１７ｇを淡黄色油状物として得た（収率１０％）。
【００９３】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−チオフェン−２−イルフェニル）アセトアミド２０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン４ｍｌ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド３ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）およびプロパルギルブロマイド１２ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を入れた。室温で３０％水酸化ナトリウム水溶液０．０１２ｍｌを加えた後、加熱還流下で２時間攪拌した。
得られた反応混合物を酸性とし、酢酸エチルを加えて抽出処理した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を、展開溶媒としてトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝１５：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４-チオフェン−２−イルフェニル）アセトアミド１８ｍｇを淡黄色油状物として得た（収率７８％）。
【実施例４】
【００９４】
Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−ピリミジン−２−イルフェニル）アセトアミド（化合物番号 １−８）の製造
【化３０】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に４−シアノメトキシ−３−メトキシ−β−フェネチルアミン０．６２ｇ（３．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８ｍｌ、４−ピリミジン−２−イルマンデル酸塩酸塩０．９６ｇ（３．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン１．９４ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を入れた。室温でベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート１．５９ｇ（３．６ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で４時間攪拌した。
得られた反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸で酸性とし飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝５：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−ピリミジン−２−イルフェニル）アセトアミド０．６８ｇを淡黄色油状物として得た（収率５４％）。
【００９５】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中にＮ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−ピリミジン−２−イルフェニル）アセトアミド０．６８ｇ（１．６ｍｍｏｌ）、塩化メチレン８ｍｌ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド０．１１ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）およびプロパルギルブロマイド０．３８ｇ（３．２ｍｍｏｌ）を入れた。室温で３０％水酸化ナトリウム水溶液０．４ｍｌを加えた後、加熱還流下で４時間攪拌した。
得られた反応混合物を酸性としクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝１０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−ピリミジン−２−イルフェニル）アセトアミド０．６０を淡黄色油状物として得た（収率８１％）。
【実施例５】
【００９６】
Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−フラン−２−イルフェニル）アセトアミド（化合物番号 ２−１３）の製造
【化３１】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に４−シアノメトキシ−３−メトキシ−β−フェネチルアミン０．６２ｇ（３．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ、４−フラン−２−イルマンデル酸１．５８ｇ（７．２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン１．５５ｇ（１２ｍｍｏｌ）を入れた。室温でベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート１．５９ｇ（３．６ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３時間攪拌した。
得られた反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸で酸性とし飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝１０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−フラン−２−イルフェニル）アセトアミド８０ｍｇを淡黄色油状物として得た（収率７％）。
【００９７】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中にＮ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−フラン−２−イルフェニル）アセトアミド８０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、塩化メチレン５ｍｌ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド２０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）およびプロパルギルブロマイド５０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）を入れた。室温で３０％水酸化ナトリウム水溶液０．０５ｍｌを加えた後、加熱還流下で３時間攪拌した。
得られた反応混合物を酸性としクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝１０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−フラン−２−イルフェニル）アセトアミド６９．１ｍｇを白色結晶として得た（収率７８％）。
【実施例６】
【００９８】
Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−チオフェン−３−イルフェニル）アセトアミド（化合物番号 ３−１）の製造
【化３２】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に４−シアノメトキシ−３−メトキシ−β−フェネチルアミン０．５２ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８ｍｌ、４−チオフェン−３−イルマンデル酸０．８２ｇ（３．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン１．２９ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を入れた。室温でベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート１．３３ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で４時間攪拌した。
得られた反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸で酸性とし飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝５：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−チオフェン−３−イルフェニル）アセトアミド０．４８ｇを淡黄色油状物として得た（収率４５％）。
【００９９】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中にＮ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−チオフェン−３−イルフェニル）アセトアミド０．４８ｇ（１．１ｍｍｏｌ）、塩化メチレン７ｍｌ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド０．０７ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）およびプロパルギルブロマイド０．２６ｇ（２．２ｍｍｏｌ）を入れた。室温で３０％水酸化ナトリウム水溶液０．３ｍｌを加えた後、加熱還流下で２時間攪拌した。
得られた反応混合物を酸性としクロロホルムで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝１０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−チオフェン−３−イルフェニル）アセトアミド０．４１ｇを得た（収率７９％）。融点１１７〜１２１℃。
【実施例７】
【０１００】
Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−フラン−３−イルフェニル）アセトアミド（化合物番号 ３−７）の製造
【化３３】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に４−シアノメトキシ−３−メトキシ−β−フェネチルアミン０．３３ｇ（１．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌ、４−フラン−３−イルマンデル酸０．３５ｇ（１．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．８３ｇ（６．４ｍｍｏｌ）を入れた。室温でベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート０．８５ｇ（１．９ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３時間攪拌した。
得られた反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸で酸性とし飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝５：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−フラン−３−イルフェニル）アセトアミド８０ｍｇを淡黄色油状物として得た（収率１２％）。
【０１０１】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中にＮ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−フラン−３−イルフェニル）アセトアミド８０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、塩化メチレン５ｍｌ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド１０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）およびプロパルギルブロマイド７０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を入れた。室温で３０％水酸化ナトリウム水溶液０．０５ｍｌを加えた後、加熱還流下で１．５時間攪拌した。得られた反応混合物を酸性としクロロホルムで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝１０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−フラン−３−イルフェニル）アセトアミド２３．２ｍｇを淡黄色油状物として得た（収率２６％）。
【実施例８】
【０１０２】
Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−ピロール−１−イルフェニル）アセトアミド（化合物番号 ４−１）の製造
【化３４】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に４−シアノメトキシ−３−メトキシ−β−フェネチルアミン０．６２ｇ（３．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ、４−ピロール−１−イルマンデル酸０．９８ｇ（４．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン１．５５ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）を入れた。室温でベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート１．５９ｇ（３．６ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で４時間攪拌した。
得られた反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸で酸性とし飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝５：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−ピロール−１−イルフェニル）アセトアミド０．４１ｇを淡黄色油状物として得た（収率３４％）。
【０１０３】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中にＮ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−ピロール−１−イルフェニル）アセトアミド０．４１ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、塩化メチレン８ｍｌ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド０．０７ｇ（０．２ｍｍｏｌ）およびプロパルギルブロマイド０．２４ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を入れた。室温で３０％水酸化ナトリウム水溶液０．３ｍｌを加えた後、加熱還流下で３時間攪拌した。得られた反応混合物を酸性としクロロホルムで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝１０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−ピロール−１−イルフェニル）アセトアミド０．３０ｇを淡黄色油状物として得た（収率６８％）。
【実施例９】
【０１０４】
Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）アセトアミド（化合物番号 ５−１）の製造
【化３５】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に４−シアノメトキシ−３−メトキシ−β−フェネチルアミン０．４１ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８ｍｌ、４−ピロリジン−１−イルマンデル酸０．４４ｇ（２．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン１．０３ｇ（８．０ｍｍｏｌ）を入れた。室温でベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート１．０６ｇ（２．４ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で４時間攪拌した。
得られた反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸で酸性とし飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝６：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）アセトアミド０．２１ｇを淡黄色油状物として得た（収率２６％）。
【０１０５】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中にＮ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）アセトアミド０．２１ｇ（０．５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン１０ｍｌ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド０．０３ｇ（０．１ｍｍｏｌ）およびプロパルギルブロマイド０．１８ｇ（１．５ｍｍｏｌ）を入れた。室温で３０％水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍｌを加えた後、加熱還流下で２時間攪拌した。得られた反応混合物を酸性としクロロホルムで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝１０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）アセトアミド７０ｍｇを油状物として得た（収率３０％）。
【実施例１０】
【０１０６】
Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−ピペリジン−１−イルフェニル）アセトアミド（化合物番号 ５−７）の製造
【化３６】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に４−シアノメトキシ−３−メトキシ−β−フェネチルアミン０．６２ｇ（３．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８ｍｌ、４−ピペリジン−１−イルマンデル酸０．７１ｇ（３．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン１．５５ｇ（１２ｍｍｏｌ）を入れた。室温でベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート１．５９ｇ（３．６ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で４時間攪拌した。
得られた反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸で酸性とし飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝５：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−ピペリジン−１−イルフェニル）アセトアミド０．５８ｇを淡黄色油状物として得た（収率４６％）。
【０１０７】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中にＮ−[２−（４-シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−ピペリジン−１−イルフェニル）アセトアミド０．５８ｇ（１．４ｍｍｏｌ）、塩化メチレン１０ｍｌ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド０．１４ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）およびプロパルギルブロマイド０．５０ｇ（４．２ｍｍｏｌ）を入れた。室温で３０％水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌを加えた後、加熱還流下で３時間攪拌した。
得られた反応混合物を酸性としクロロホルムで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝５：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−ピペリジン−１−イルフェニル）アセトアミド０．４６ｇを淡黄色油状物として得た（収率７３％）。
【実施例１１】
【０１０８】
Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−イソオキサゾール−５−イルフェニル）アセトアミド（化合物番号 ２−１６）の製造
【化３７】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ４つ口フラスコ中に４−シアノメトキシ−３−メトキシ−β−フェネチルアミン２．２７ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍｌ、４-アセチルマンデル酸２．１３ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン５．６８ｇ（４４．０ｍｍｏｌ）を入れた。室温でベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート５．８４ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で４時間攪拌した。
得られた反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸で酸性とし飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝１０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−アセチルフェニル）アセトアミド２．９９ｇを淡黄色油状物として得た（収率７１％）。
【０１０９】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中にＮ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４-アセチルフェニル）アセトアミド１．０ｇ（２．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール０．７７ｇ（６．５ｍｍｏｌ）を入れた後、加熱還流下で１時間攪拌した。
得られた反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に入れ、エタノール７ｍｌおよびヒドロキシルアミン塩酸塩０．１９ｇ（２．７ｍｍｏｌ）を加えた後、加熱還流下で２時間攪拌した。
得られた反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝５：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−イソオキサゾール−５−イルフェニル）アセトアミド０．１０ｇを淡黄色油状物として得た（収率１４％）。
【０１１０】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中にＮ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−イソオキサゾール−５−イルフェニル）アセトアミド０．１０ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン５ｍｌ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド２０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）およびプロパルギルブロマイド６０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を入れた。室温で３０％水酸化ナトリウム水溶液０．１ｍｌを加えた後、加熱還流下で１時間攪拌した。
得られた反応混合物を酸性としクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝１０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−イソオキサゾール−５−イルフェニル）アセトアミド２７．６ｍｇを油状物として得た（収率２５％）。
【実施例１２】
【０１１１】
Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−チアゾール−２−イルフェニル）アセトアミド（化合物番号 ２−６）の製造
【化３８】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に、４−シアノメトキシ−３−メトキシ−β−フェネチルアミン０．１１ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍｌ、ジイソプロピルエチルアミン０．２２ｇ（１．７２ｍｍｏｌ）および４−チアゾール−２−イルマンデル酸０．１０ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を入れた。室温でベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート０．２３ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で５時間攪拌した。
得られた反応混合物に水を加えて、さらに酢酸エチルを加えて抽出処理した。得られた有機層に１Ｎ塩酸を加えて酸性とし、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を、展開溶媒としてトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝５：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−チアゾール−２−イルフェニル）アセトアミド０．１４ｇを淡黄色油状物として得た（収率７８％）。
【０１１２】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中にＮ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−チアゾール−２−イルフェニル）アセトアミド０．１４ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）、塩化メチレン５ｍｌ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド２２ｍｇ（０．０６６ｍｍｏｌ）およびプロパルギルブロマイド８０ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を入れた。室温で３０％水酸化ナトリウム水溶液０．１ｍｌを加えた後、加熱還流下で１時間攪拌した。
得られた反応混合物に１Ｎ塩酸を加えて酸性とし、さらにクロロホルムを加えて抽出処理した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を、展開溶媒としてトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝１０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−チアゾール−２−イルフェニル）アセトアミド０．１１ｇを淡黄色油状物として得た（収率７３％）。
【実施例１３】
【０１１３】
Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−ピラゾール−１−イルフェニル）アセトアミド（化合物番号 ４−１１）の製造
【化３９】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に、４−シアノメトキシ−３−メトキシ−β−フェネチルアミン０．６０ｇ（２．９１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ、ジイソプロピルエチルアミン１．８８ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）および４−ピラゾール−１−イルマンデル酸０．６３ｇ（２．９１ｍｍｏｌ）を入れた。室温でベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート１．５４ｇ（３．５０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間攪拌した。
得られた反応混合物に水を加えて、さらに酢酸エチルを加えて抽出処理した。得られた有機層に１Ｎ塩酸を加えて酸性とし、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を、展開溶媒としてトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝５：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−ピラゾール−１−イルフェニル）アセトアミド０．７４ｇを淡黄色油状物として得た（収率６３％）。
【０１１４】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中にＮ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−ピラゾール−１−イルフェニル）アセトアミド０．７３ｇ（１．８０ｍｍｏｌ）、塩化メチレン１５ｍｌ、テトラヒドロフラン５ｍｌ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド０．１７ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）およびプロパルギルブロマイド０．２３ｇ（１．９８ｍｍｏｌ）を入れた。室温で３０％水酸化ナトリウム水溶液０．４３ｍｌを加えた後、加熱還流下で２時間攪拌した。
得られた反応混合物に１Ｎ塩酸を加えて酸性とし、さらにクロロホルムを加えて抽出処理した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を、展開溶媒としてトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝７：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−ピラゾール−１−イルフェニル）アセトアミド０．６４ｇを淡黄色油状物として得た（収率８０％）。
【実施例１４】
【０１１５】
Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）アセトアミド（化合物番号 ４−６）の製造
【化４０】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に、４−シアノメトキシ−３−メトキシ−β−フェネチルアミン０．６０ｇ（２．９１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ、ジイソプロピルエチルアミン１．８８ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）および４−イミダゾール−１−イルマンデル酸０．６３ｇ（２．９１ｍｍｏｌ）を入れた。室温でベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート１．５４ｇ（３．５０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で４時間攪拌した。
得られた反応混合物に水を加えて、さらに酢酸エチルを加えて抽出処理した。得られた有機層に１Ｎ塩酸を加えて酸性とし、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を、展開溶媒としてクロロホルム−メタノール混液（溶媒容量比率クロロホルム：メタノール＝５０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）アセトアミド０．６６ｇを淡黄色油状物として得た（収率５６％）。
【０１１６】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中にＮ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）アセトアミド０．６３ｇ（１．５５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン１０ｍｌ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド０．１５ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）およびプロパルギルブロマイド０．１８ｇ（１．５５ｍｍｏｌ）を入れた。室温で３０％水酸化ナトリウム水溶液０．３８ｍｌを加えた後、加熱還流下で５時間攪拌した。
得られた反応混合物に１Ｎ塩酸を加えて酸性とし、さらにクロロホルムを加えて抽出処理した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を、展開溶媒としてクロロホルム−メタノール混液（溶媒容量比率クロロホルム：メタノール＝５０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）アセトアミド０．３７ｇを淡黄色油状物として得た（収率５４％）。
【０１１７】
〔参考製造例１〕
４−シアノメトキシ−３−メトキシ−β−フェネチルアミンの製造法
【化４１】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２ｌ４つ口フラスコ中に４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸２５．４ｇ（０．１３９ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン５００ｍｌを入れた。氷冷下、リチウムアルミニウムハイドライド１１．１ｇ（０．２９２ｍｏｌ）を５回に分けて加えた後、還流下で７時間攪拌した。
得られた反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、セライトで不溶物をろ過した。ろ液を真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝５：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、２−(４−ヒドロキシ−３−メトキシ)フェネチルアルコール２０．２ｇを淡黄色油状物として得た（収率87％）。
【０１１８】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５００ｍｌ４つ口フラスコ中に室温で２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ）フェネチルアルコール１８．９ｇ（１１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２０ｍｌ、炭酸カリウム２３．２ｇ（１６８ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル２２．８ｇ（１９０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム１．９ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）を入れ、室温で７時間攪拌した。
得られた反応混合物に１Ｎ塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝１０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、２−(４−シアノメトキシ−３−メトキシ)フェネチルアルコール２３．３ｇを淡黄色油状物として得た（収率100％）。
【０１１９】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５００ｍｌ４つ口フラスコ中に室温で２−(４−シアノメトキシ−３−メトキシ)フェネチルアルコール２３．３ｇ（１１２ｍｍｏｌ）、トルエン１５０ｍｌおよび塩化チオニル１６．０ｇ（１３４ｍｍｏｌ）を入れ、８０℃で１時間攪拌した。
得られた反応混合物を真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−酢酸エチル混液（溶媒容量比率トルエン：酢酸エチル＝２５：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシ）フェネチルクロライド２０．７ｇを淡黄色油状物として得た（収率82％）。
【０１２０】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５００ｍｌ４つ口フラスコ中に室温でフタルイミドカリウム２８．９ｇ（１５６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１４０ｍｌおよび２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシ）フェネチルクロライド２０．７ｇ（９２ｍｍｏｌ）を入れ、８０℃で１０時間攪拌した。
得られた反応混合物に水を加え析出した結晶をろ過後、酢酸エチルで洗浄し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシ）フェネチル]フタルイミド２７．７ｇを白色結晶として得た（収率９０％）。
【０１２１】
ｅ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５００ｍｌ４つ口フラスコ中に室温でＮ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシ）フェネチル]フタルイミド２７．７ｇ（８２ｍｍｏｌ）、メタノール１８０ｍｌおよびヒドラジン水和物１２．３ｇ（２４６ｍｍｏｌ）を入れ、室温で４時間攪拌した。反応混合物に３Ｎ塩酸を加え室温で５時間攪拌した。
得られた反応混合物をろ過後、ろ液を真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。残渣を３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、クロロホルムで４回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。４−シアノメトキシ−３−メトキシ−β−フェネチルアミン１３．０ｇを淡褐色油状物として得た（収率７６％）。
【０１２２】
〔参考製造例２〕
４−ピリジン−２−イルマンデル酸の製造法
【化４２】
攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ４つ口フラスコ中に水酸化カリウム３．０７ｇ（５４．８ｍｍｏｌ）、水１５ｍｌを入れた。氷冷下、塩化リチウム１．１６ｇ（２７．４ｍｍｏｌ）、ジオキサン１５ｍｌ、４−ピリジン−２−イルベンズアルデヒド２．５１ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）およびブロモホルム３．４７ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２４時間攪拌した。得られた反応混合物の結晶をろ過し、得られた粗結晶物をジイソプロピルエーテルで洗うことにより、４−ピリジン−２−イルマンデル酸１．６０ｇを白色結晶物として得た（収率５１％）。
【０１２３】
〔参考製造例３〕
４−（６−メチルピリジン−２−イル）マンデル酸の製造法
【化４３】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ４つ口フラスコ中に２−ブロモ−６−メチルピリジン４．１２ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸４．３２ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）、エチレングリコールジメチルエーテル３０ｍｌ、水２０ｍｌおよび炭酸水素ナトリウム２．４２ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）を入れた。室温下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）０．８３ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）を加えた後、加熱還流下で３時間攪拌した。得られた反応混合物の不溶物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−酢酸エチル混液（溶媒容量比率トルエン：酢酸エチル＝５０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、４−（６−メチルピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド２．３０ｇを淡黄色油状物として得た（収率４９％）。
【０１２４】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ４つ口フラスコ中に水酸化カリウム２．６２ｇ（４６．８ｍｍｏｌ）、水１５ｍｌを入れた。氷冷下、塩化リチウム０．９９ｇ（２３．４ｍｍｏｌ）、ジオキサン１５ｍｌ、４−（６−メチルピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド２．３０ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）およびブロモホルム２．９６ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で６時間攪拌した。得られた結晶をろ過し、得られた粗結晶物をジイソプロピルエーテルで洗うことにより、４−（６−メチルピリジン−２−イル）マンデル酸１．９３ｇを白色結晶物として得た（収率６８％）。
【０１２５】
〔参考製造例４〕
４−（チオフェン−２−イル）マンデル酸の製造法
【化４４】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ４つ口フラスコ中に２−ブロモチオフェン２．９３ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸４．０５ｇ（２７．０ｍｍｏｌ）、エチレングリコールジメチルエーテル２５ｍｌ、水１５ｍｌおよび炭酸水素ナトリウム３．０２ｇ（３６．０ｍｍｏｌ）を入れた。室温下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）０．８３ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）を加えた後、加熱還流下で４時間攪拌した。得られた反応混合物に水および酢酸エチルを加え抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエンを用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、４−（チオフェン−２−イル）ベンズアルデヒド３．１５ｇを淡黄色油状物として得た（収率９３％）。
【０１２６】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に４−（チオフェン−２−イル）ベンズアルデヒド１．５０ｇ（８．０ｍｍｏｌ）、エチルアルコール７ｍｌおよび３Ｎ塩酸２．８ｍｌを入れた。塩氷冷下、シアン化カリウム０．７８ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）および水４ｍｌの溶液をゆっくり滴下した後、室温で２時間攪拌した。得られた結晶をろ過し、冷水で洗うことにより、４−（チオフェン−２−イル）マンデロニトリルを白色結晶物として得た。
【０１２７】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に上記で得られた４−（チオフェン−２−イル）マンデロニトリル、ジオキサン３ｍｌおよび濃塩酸１２ｍｌを加えた。９０℃で１時間加熱攪拌した後、氷冷下、水および酢酸エチルを加え、抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去することにより、４−（チオフェン−２−イル）マンデル酸の粗生成物を１．８７ｇ得た（収率１００％）。
【０１２８】
〔参考製造例５〕
４−（チアゾール−２−イル）マンデル酸の製造法
【化４５】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ４つ口フラスコ中に２−ブロモチアゾール１．４９ｇ（９．１ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸１．７１ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）、エチレングリコールジメチルエーテル１３ｍｌ、水８ｍｌおよび炭酸水素ナトリウム１．５３ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）を入れた。室温下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）０．４２ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を加えた後、加熱還流下で４時間攪拌した。得られた反応混合物に水および酢酸エチルを加え抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン-酢酸エチル混液（溶媒容量比率トルエン：酢酸エチル＝４０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、４−（チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド１．０３ｇを淡黄色油状物として得た（収率６０％）。
【０１２９】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に４−（チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド１．０３ｇ（５．４ｍｍｏｌ）、エチルアルコール５ｍｌおよび３Ｎ塩酸２．２５ｍｌを入れた。塩氷冷下、シアン化カリウム０．５６ｇ（８．６ｍｍｏｌ）および水３ｍｌの溶液をゆっくり滴下した後、室温で２時間攪拌した。得られた結晶をろ過し、冷水で洗うことにより、４−（チアゾール−２−イル）マンデロニトリルを白色結晶物として得た。
【０１３０】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に上記で得られた４−（チアゾール−２−イル）マンデロニトリルおよび濃塩酸６ｍｌを加えた。９０℃で１時間加熱攪拌した後、氷冷下、水および酢酸エチルを加え、抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去することにより、４−（チアゾール−２−イル）マンデル酸の粗生成物を０．３ｇ得た（収率２４％）。
【０１３１】
〔参考製造例６〕
４−（ピリミジン−２−イル）マンデル酸の製造法
【化４６】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ４つ口フラスコ中に２−クロロピリミジン２．０６ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸４．０５ｇ（２７．０ｍｍｏｌ）、エチレングリコールジメチルエーテル２６ｍｌ、水１７ｍｌおよび炭酸水素ナトリウム４．５４ｇ（５４．０ｍｍｏｌ）を入れた。室温下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）１．０４ｇ（０．９０ｍｍｏｌ）を加えた後、加熱還流下で４時間攪拌した。得られた反応混合物に水および酢酸エチルを加え抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−酢酸エチル混液（溶媒容量比率トルエン：酢酸エチル＝１５：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、４−（ピリミジン−２−イル）ベンズアルデヒド２．６６ｇを淡黄色油状物として得た（収率８０％）。
【０１３２】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に４−（ピリミジン−２−イル）ベンズアルデヒド２．６６ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）、エチルアルコール１４ｍｌおよび３Ｎ塩酸６ｍｌを入れた。塩氷冷下、シアン化カリウム１．４１ｇ（２１．８ｍｍｏｌ）および水７ｍｌの溶液をゆっくり滴下した後、室温で２時間攪拌した。得られた結晶をろ過し、冷水で洗うことにより、４−（ピリミジン−２−イル）マンデロニトリルを白色結晶物として得た。
【０１３３】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に上記で得られた４−（ピリミジン−２−イル）マンデロニトリル、ジオキサン６ｍｌおよび濃塩酸１２ｍｌを加えた。７５℃で１時間加熱攪拌した。得られた反応混合物を真空ポンプ減圧下に溶媒を留去し、トルエンを加え真空ポンプ減圧下に溶媒を留去することを５回繰り返することにより、４−（ピリミジン−２−イル）マンデル酸の粗生成物を３．０２ｇ得た（収率７８％）。
【０１３４】
〔参考製造例７〕
４−（フラン−２−イル）マンデル酸の製造法
【化４７】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ４つ口フラスコ中に２−フランボロン酸２．６０ｇ（２３．３ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンズアルデヒド２．７８ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）、エチレングリコールジメチルエーテル２０ｍｌ、水１４ｍｌおよび炭酸水素ナトリウム３．７８ｇ（４５．０ｍｍｏｌ）を入れた。室温下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）０．８７ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた後、加熱還流下で２時間攪拌した。得られた反応混合物に水および酢酸エチルを加え抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−ヘキサン混液（溶媒容量比率トルエン：ヘキサン＝２：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、４−（フラン−２−イル）ベンズアルデヒド２．４２ｇを淡黄色油状物として得た（収率９４％）。
【０１３５】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に４−（フラン−２−イル）ベンズアルデヒド１．３８ｇ（８．０ｍｍｏｌ）、エチルアルコール７ｍｌおよび３Ｎ塩酸２．９ｍｌを入れた。塩氷冷下、シアン化カリウム０．７８ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）および水４ｍｌの溶液をゆっくり滴下した後、室温で２時間攪拌した。得られた結晶をろ過し、冷水で洗うことにより、４−（フラン−２−イル）マンデロニトリルを白色結晶物として得た。
【０１３６】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に上記で得られた４−（フラン−２−イル）マンデロニトリル、ジオキサン７ｍｌおよび濃塩酸８ｍｌを加えた。７５℃で３０分加熱攪拌した後、氷冷下、水および酢酸エチルを加え、抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去することにより、４−（フラン−２−イル）マンデル酸の粗生成物を１．５８ｇ得た（収率９１％）。
【０１３７】
〔参考製造例８〕
４−（チオフェン−３−イル）マンデル酸の製造法
【化４８】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ４つ口フラスコ中に３−ブロモチオフェン１．９６ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸２．７０ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）、エチレングリコールジメチルエーテル１７ｍｌ、水１０ｍｌおよび炭酸水素ナトリウム３．０２ｇ（３６．０ｍｍｏｌ）を入れた。室温下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）０．６９ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を加えた後、加熱還流下で５時間攪拌した。得られた反応混合物に水および酢酸エチルを加え抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−ヘキサン混液（溶媒容量比率トルエン：ヘキサン＝２：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、４−（チオフェン−３−イル）ベンズアルデヒド２．１５ｇを淡黄色油状物として得た（収率９５％）。
【０１３８】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に４−（チオフェン−３−イル）ベンズアルデヒド２．１５ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）、エチルアルコール１０ｍｌおよび３Ｎ塩酸４．８ｍｌを入れた。塩氷冷下、シアン化カリウム１．１１ｇ（１７．１ｍｍｏｌ）および水６ｍｌの溶液をゆっくり滴下した後、室温で２時間攪拌した。得られた結晶をろ過し、冷水で洗うことにより、４−（チオフェン−３−イル）マンデロニトリルを白色結晶物として得た。
【０１３９】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に上記で得られた４−（チオフェン−３−イル）マンデロニトリルおよび濃塩酸４ｍｌを加えた。７５℃で３時間加熱攪拌した後、氷冷下、水および酢酸エチルを加え、抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去することにより、４−（チオフェン−３−イル）マンデル酸の粗生成物を１．９３ｇ得た（収率７２％）。
【０１４０】
〔参考製造例９〕
４−（フラン−３−イル）マンデル酸の製造法
【化４９】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に３−ブロモフラン１．０ｇ（６．８ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸１．５３ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）、エチレングリコールジメチルエーテル１０ｍｌ、水６ｍｌおよび炭酸水素ナトリウム１．７１ｇ（２０．４ｍｍｏｌ）を入れた。室温下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）０．３９ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を加えた後、加熱還流下で２時間攪拌した。得られた反応混合物に水および酢酸エチルを加え抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−ヘキサン混液（溶媒容量比率トルエン：ヘキサン＝２：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、４−（フラン−３−イル）ベンズアルデヒド０．９０ｇを淡黄色油状物として得た（収率７７％）。
【０１４１】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に４−（フラン−３−イル）ベンズアルデヒド０．９０ｇ（５．２ｍｍｏｌ）、エチルアルコール５ｍｌおよび３Ｎ塩酸２．２ｍｌを入れた。塩氷冷下、シアン化カリウム０．５１ｇ（７．８ｍｍｏｌ）および水３ｍｌの溶液をゆっくり滴下した後、室温で２時間攪拌した。得られた結晶をろ過し、冷水で洗うことにより、４−（フラン−３−イル）マンデロニトリルを白色結晶物として得た。
【０１４２】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に上記で得られた４−（フラン−３−イル）マンデロニトリル、ジオキサン８ｍｌおよび濃塩酸３ｍｌを加えた。７５℃で３０分加熱攪拌した後、氷冷下、水および酢酸エチルを加え、抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去することにより、４−（フラン−３−イル）マンデル酸の粗生成物を０．４８ｇ得た。
【０１４３】
〔参考製造例１０〕
４−（イミダゾール−１−イル）マンデル酸の製造法
【化５０】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に４−（イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド１．５０ｇ（８．７２ｍｍｏｌ）、エチルアルコール１０ｍｌおよび２Ｎ塩酸４．８ｍｌを入れた。氷冷下、シアン化カリウム０．８５ｇ（１３．０８ｍｍｏｌ）および水５ｍｌの溶液をゆっくり滴下した後、室温で２時間攪拌した。得られた結晶をろ過し、冷水で洗うことにより、４−（イミダゾール−１−イル）マンデロニトリルを白色結晶物として得た。
【０１４４】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に上記で得られた４−（イミダゾール−１−イル）マンデロニトリルおよび濃塩酸１５ｍｌを加えた。１００℃で３時間加熱攪拌した後、反応混合物を真空ポンプ減圧下に溶媒を留去し、トルエンを加え真空ポンプ減圧下に溶媒を留去することを６回繰り返することにより、４−（イミダゾール−１−イル）マンデル酸の粗生成物を１．９０ｇ得た。
【０１４５】
〔参考製造例１１〕
４−（ピラゾール−１−イル）マンデル酸の製造法
【化５１】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に４−（ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒド１．１７ｇ（６．４６ｍｍｏｌ）、エチルアルコール５ｍｌおよび１Ｎ塩酸７．１ｍｌを入れた。氷冷下、シアン化カリウム０．６３ｇ（９．６９ｍｍｏｌ）および水５ｍｌの溶液をゆっくり滴下した後、室温で１時間攪拌した。得られた結晶をろ過し、冷水で洗うことにより、４−（ピラゾール−１−イル）マンデロニトリルを白色結晶物として得た。
【０１４６】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に上記で得られた４−（ピラゾール−１−イル）マンデロニトリルおよび濃塩酸１５ｍｌを加えた。１００℃で２．５時間加熱攪拌した後、反応混合物を真空ポンプ減圧下に溶媒を留去し、トルエンを加え真空ポンプ減圧下に溶媒を留去することを４回繰り返することにより、４−（ピラゾール−１−イル）マンデル酸の粗生成物を１．４１ｇ得た。
【０１４７】
次に、本発明の殺菌剤の製剤例を示す。製剤例中の「部」は重量部を表わす。
以下に示す製剤例の添加物および添加割合は、これら製剤例に限定されるものではなく、広範囲に変化させることが可能である。
【０１４８】
〔製剤例１〕 乳剤
化合物番号 １−２の化合物（１０部）を、ソルベッソ１５０（４５部）およびＮ-メチル-２-ピロリドン（３５部）に溶解した。得られた溶液に、ソルポール３００５Ｘ（東邦化学工業株式会社製）（１０部）を加え、攪拌混合して１０％乳剤を得た。
さらに、化合物番号１−２の化合物に代えて、表１〜表５に記載の各化合物を用いること以外は、製剤例１と同様な方法により、それぞれの乳剤を得た。
【０１４９】
〔製剤例２〕 水和剤
化合物番号 １−１の化合物（２０部）を、ラウリル硫酸ナトリウム（２部）、リグニンスルホン酸ナトリウム（４部）、ホワイトカーボン（２０部）およびクレー（５４部）の混合物中に加え、ジュースミキサーで攪拌混合して２０％水和剤を得た。
さらに、化合物番号１−１の化合物に代えて、表１〜表５に記載の各化合物を用いること以外は、同様な方法によりそれぞれの水和剤を得た。
【０１５０】
〔製剤例３〕 粒剤
化合物番号 １−８の化合物（５部）に、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム（２部）、カルボキシメチルセルロース（２部）、ラウリル硫酸ナトリウム（２部）、ベントナイト（１０部）およびクレー（７９部）を加え、十分攪拌混合した。適当量の水を加えさらに攪拌し、造粒機で造粒した。得られた造粒物を通風乾燥して５％粒剤を得た。
さらに、化合物番号１−８の化合物に替えて、表１〜表５に記載の各化合物を用いること以外は、同様な方法により、それぞれの粒剤を得た。
【０１５１】
〔製剤例４〕 粉剤
化合物番号 ３−１の化合物（１部）を大豆油（２部）に溶解した。得られた溶液にホワイトカーボン（５部）、酸性リン酸イソプロピル（ＰＡＰ）（０．３部）およびクレー（９１．７部）を加え、ジュースミキサーで攪拌混合し、１％粉剤を得た。
さらに、化合物番号３−１の化合物に代えて、表１〜表５に記載の各化合物を用いること以外は、同様な方法により、それぞれの粉剤を得た。
【０１５２】
〔製剤例５〕 フロアブル剤
化合物番号 ３−７の化合物（２０部）と、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ジアルキルスルホサクシネートナトリウムおよびプロキセルＧＸＬ（１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オン）をそれぞれ２部、１部および０．２部含む水（２０部）とを混合した。得られた混合物を、ダイノミルを用いて湿式粉砕した。得られた粉砕物と、プロピレングリコールおよびキサンタンガムをそれぞれ８部および０．３２部含む水（６０部）とを混合し、２０％水中懸濁液であるフロアブル剤を得た。
さらに、化合物番号３−７の化合物に代えて、表１〜表５に記載の各化合物を用いること以外は、同様な方法により、それぞれのフロアブル剤を得た。
【０１５３】
〔製剤例６〕 顆粒水和剤
化合物番号２−１の化合物（２０部）に、ラウリル硫酸ナトリウム（２部）、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム（３部）、デキストリン（５部）、ホワイトカーボン（２０部）、クレー（５０部）を加えて十分攪拌混合した。適当量の水を加えさらに攪拌し、造粒機で造粒した。得られた造粒物を通風乾燥して２０％顆粒水和剤を得た。
さらに、化合物番号２−１の化合物に代えて、表１〜表５に記載の各化合物を用いること以外は、同様な方法により、それぞれの顆粒水和剤を得た。
【０１５４】
次に、本発明の殺菌剤の試験例を示す。
【０１５５】
〔試験例１〕 キュウリべと病防除効果試験
温室内で直径６ｃｍの大きさのプラスチックポットで栽培した、１．５葉期のキュウリ（品種：相模半白）に、製剤例２に準じて調製した水和剤の希釈液（１００ｐｐｍ）を、１ポットあたり１０ｍｌ散布（茎葉散布）した。一方、別のポットで栽培したキュウリの葉上でキュウリべと病菌（Ｐｓｅｕｄｏｐｅｒｏｎｏｓｐｏｒａ ｃｕｂｅｎｓｉｓ）の遊走子嚢を形成させた。
得られた遊走子嚢を、薬剤を散布処理したキュウリに、散布処理した翌日に接種した。このキュウリを２０℃の接種箱内（相対湿度＝１００％）に２４時間静置した後、さらに２４℃の人工気象室内に静置し、発病を促した。
接種の５日後に、第１葉上のキュウリべと病の病斑面積歩合（％）を調査して平均病斑面積歩合を求め、さらに下記の式１により防除価（％）を算出した。
【数１】
【０１５６】
算出された防除価を、下記の表７の基準に従って評価値に換算した。
本試験は、１薬液濃度当り、１区１ポットの３連制で行った。この結果を、表８の「防除効果の評価値」の欄に示した。
【０１５７】
【表７】
【０１５８】
また、下記の基準にしたがってキュウリの葉および果実に対する薬害程度を調査した。
薬害程度の調査指数（６段階で評価）
５：激甚 ４：甚 ３：多 ２：若干 １：わずか ０：なし
【０１５９】
上記薬害程度の調査指数は、試験例２においても適用した。この結果を表８の「葉の薬害」および表９の「果実の薬害」の欄に示した。
【０１６０】
【表８】
【０１６１】
〔試験例２〕 キュウリ果実に対する薬害試験
ビニル温室内で栽培したキュウリ（品種：よしなり）の果実（果実肥大期）に、製剤例２に準じて調整した水和剤の希釈液（１５０ｐｐｍ）を１果実あたり５ｍｌ散布した。薬剤処理の翌日から経時観察し、散布１４日後に、キュウリの全果実に対する薬害程度を上記の基準により判定した。本試験は、１薬液濃度当り、１区１０果実の２連制で行った。
これらの結果を表９に示す。
【０１６２】
表９における比較化合物ＡおよびＢは以下の化合物を示す。これらの比較化合物は、それぞれ特表平８−５１１７７２号公報および特表２００３−５３３５０２号公報に記載されている化合物である。
【化５２】
【０１６３】
【表９】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複素環マンデル酸アミド化合物およびこれを有効成分として含有することを特徴とする殺菌剤、特に農園芸用殺菌剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、殺菌活性を有すると報告された化合物として、以下の（１）〜（４）に記載した化合物が挙げられる。これらの化合物は、植物病害、特に、べと病および疫病に対して防除効果を示す。
（１）下記一般式（Ａ）または（Ｂ）で表される化合物が、殺菌活性を有することが知られている（特許文献１または２参照）。一般式（Ａ）または（Ｂ）で表される化合物はいずれも、フェニルプロパルギルエーテル部位を有することを特徴とする。
【化７】
（式（Ａ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ7、Ｒ８およびＲ９は下記特許文献１に従って定義される。）
【化８】
（式（Ｂ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ7、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＺは下記特許文献２に従って定義される。）
（２）下記一般式（Ｃ）または（Ｄ）で表されるα−オキシまたはα−チオカルボン酸フェネチルアミド誘導体が、殺菌活性を有することが知られている（特許文献３または４参照）。一般式（Ｃ）または（Ｄ）におけるＲ３は水素原子、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を示すことを特徴とする。
【化９】
（式（Ｃ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ１、Ｂ２、Ｘ、Ｙおよびｎは下記特許文献３に従って定義される。）
【化１０】
（式（Ｄ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｂ１、Ｂ２、Ｘ、Ｙおよびｎは下記特許文献４に従って定義される。）
（３）下記一般式（Ｅ）で表されるグリオキシル酸アミド類が、殺菌活性を有することが知られている（特許文献５参照）。一般式（Ｅ）で表される化合物は、α−イミノカルボン酸アミド構造を有することを特徴とする。
【化１１】
（４）下記一般式（F）で表される化合物が、殺菌活性を有することが知られている（特許文献６参照）。特許文献６には、一般式（Ｆ）で表される化合物の具体例として、（Ｆ’）で表される化合物が例示されている。
【化１２】
（式（Ｆ）中、Ｒ７、Ａ、Ａ’、ＢおよびＸは特許文献６に従って定義される。）
【化１３】
（式（Ｆ’）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ｍ、ｎは特許文献６に従って定義される。）
一般式（Ｆ’）で表される化合物は、フェネチルアミド部位のフェニル環上にジメトキシを有することを特徴とする。特許文献６に記載の方法によっては、式（Ｆ’）におけるフェネチルアミド部位のフェニル環上の置換基（ジメトキシ）を変更することができる範囲が限られている。
【０００３】
しかしながら、前記した化合物の植物病害に対する効果は十分ではない。また、農作物に対して薬害の懸念されるものもあり、農薬として満足できるものではない。
【特許文献１】特表２００２−５３４４９４号公報
【特許文献２】特表２００３−５３３５０２号公報
【特許文献３】国際公開特許ＷＯ０３／４２１６７号パンフレット
【特許文献４】国際公開特許ＷＯ０３／４２１６８号パンフレット
【特許文献５】特表２００３−５１５５６６号公報
【特許文献６】特表平８−５１１７７２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明はこのような問題点を改善し、植物病害、特にべと病および疫病に対して低薬量で高い効果を発揮する新規な複素環マンデル酸アミド化合物を提供することを課題とする。
また、本発明は、農作物に対して薬害のない高い安全性を発揮する新規な複素環マンデル酸アミド化合物を提供することを課題とする。
さらに、それらの化合物を有効成分として含有する殺菌剤、特に農園芸用殺菌剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決するために種々の化合物を合成して、それらの殺菌作用について鋭意検討した。その結果、下記の一般式（Ｉ）で表される複素環マンデル酸アミド化合物が植物病害、特にべと病および疫病に対して低薬量で高い効果を示し、また、農作物に対して薬害のない高い安全性を発揮することを見出した。また、それを有効成分として含む組成物が、農園芸用殺菌剤として有用であることを見出して本発明を完成させた。
【０００６】
したがって本願の第１の発明は、下記一般式（Ｉ）で表される複素環マンデル酸アミド化合物またはその塩に関するものである。ここで、一般式（Ｉ）で表される複素環マンデル酸アミド化合物は光学異性体であってもよい。
【化１４】
一般式（Ｉ）において、Ｈｅｔは、６員複素環または５員複素環を示し、Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基またはシアノ基を示す。
【０００７】
本願の第２の発明は、上記の一般式（Ｉ）で表される複素環マンデル酸アミド化合物またはその塩を含有することを特徴とする農園芸用殺菌剤に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の複素環マンデル酸アミド化合物を含む農園芸用殺菌剤を農作物の栽培時に適用することにより、植物病害を防除することができる。本発明の農園芸用殺菌剤は特にべと病および疫病の対して高い効果を示す。さらに、農作物に対して高い安全性を発揮する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
＜本発明の複素環マンデル酸アミド化合物＞
本発明の複素環マンデル酸アミド化合物は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物である。本発明の複素環マンデル酸アミド化合物は塩になることができる。例えば、一般式（Ｉ）で表される化合物が水素化ナトリウムや炭酸カリウムなどの塩基で処理されると、フェネチルアミド部位の窒素原子上の水素が脱離して塩基性塩になり得る。
【００１０】
また本発明の複素環マンデル酸アミド化合物は、前記一般式（Ｉ）で示されたとおり、アミド部位のカルボニル炭素のα位炭素の位置にキラル中心（不斉中心）を有する。本発明の複素環マンデル酸アミド化合物は、該キラル中心についての鏡像異性体の混合物であってもよいし、一方の鏡像異性体（Ｒ体またはＳ体）だけからなる光学異性体であってもよい。鏡像異性体の混合物である場合、両異性体の比率は特に制限されず、両異性体を等量ずつ含むラセミ体であってもよいし、いずれかの異性体の比率が高い混合物であってもよい。
【００１１】
本発明の複素環マンデル酸アミド化合物の光学純度またはエナンチオマー過剰率は、光学分割用カラムを用いたＨＰＬＣや、シフト試薬を用いたＮＭＲなどにより求めることができる。
【００１２】
以下において、前記一般式（Ｉ）における ＨｅｔおよびＲで示される各置換基について説明する。ただし、前記一般式（Ｉ）におけるＨｅｔおよびＲが、ここに示す例に限定されることはない。
【００１３】
Ｈｅｔで示される６員複素環または５員複素環としては、以下のような複素環が挙げられる。
【化１５】
で示される複素環としては、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イルまたはピリミジン−４−イルなどが挙げられる。
【化１６】
で示される複素環としては、チオフェン−２−イル、チアゾール−２−イル、フラン−２−イルまたはイソオキサゾール−５−イルなどが挙げられる。
【化１７】
で示される複素環としては、チオフェン−３−イルまたはフラン−３−イルなどが挙げられる。
【化１８】
で示される複素環としては、ピロール−１−イル、イミダゾール−１−イルまたはピラゾール−１−イルなどが挙げられる。
【化１９】
で示される複素環としては、ピロリジン−１−イルまたはピペリジン−１−イルなどが挙げられる。
【００１４】
一般式（Ｉ）において、Ｒで示されるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の各原子を挙げることができる。
Ｒで示されるアルキル基としては炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を挙げることができる。具体的には、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、１−メチル−１−エチルプロピル基、１，２−ジメチルブチル基、２−メチル−１−エチルプロピル基、２，２−ジメチルブチル基などを挙げることができる。これらのうち好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。
【００１５】
Ｒで示されるシクロアルキル基としては炭素数３〜７のシクロアルキル基を挙げることができる。また、該シクロアルキル基は炭素数１〜６の分岐鎖を有していてもよい。具体的には、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、２−メチルシクロプロピル基、２−メチルシクロペンチル基または２−メチルシクロヘキシル基などを挙げることができる。これらのうち好ましくは、シクロプロピル基が挙げられる。
【００１６】
Ｒで示されるハロアルキル基が有するハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の各原子を挙げることができる。Ｒで示されるハロアルキル基としては、前記したアルキル基が有する任意の水素原子をフッ素、塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲン原子で置換したアルキル基を挙げることができる。具体的には、例えばトリフルオロメチル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、１−フルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１−フルオロプロピル基、３−フルオロプロピル基、２−クロロプロピル基、３−クロロプロピル基、３−ヨードプロピル基、１−フルオロブチル基、４−フルオロブチル基、１−クロロブチル基などを挙げることができる。これらのうち好ましくは、トリフルオロメチル基が挙げられる。
【００１７】
Ｒで示されるアルコキシ基としては炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基を挙げることができる。具体的には、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基などを挙げることができる。これらのうち好ましくは、メトキシ基、エトキシ基が挙げられる。
【００１８】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物には不斉炭素が存在する。例えば、フェネチルアミドのα位の炭素が挙げられる。したがって、これらの化合物には光学異性体が存在する可能性がある。本発明の化合物は、それら考えられるすべての光学異性体を含み、純粋なまたは実質的に純粋な光学異性体またはそれらが任意の割合で混合された混合物を含む。
【００１９】
次に、一般式（Ｉ）で表される化合物の具体例を表１〜表５に示すが、本発明の化合物がここに例示された化合物のみに限定されることはない。
表１〜表５において、それぞれ「Ｍｅ」はメチル基を表す。
また、表１〜表５における化合物番号は、以下の表６、実施例、製剤例および試験例でも参照される。
【００２０】
【化２０】
【表１】
【００２１】
【化２１】
【表２】
【００２２】
【化２２】
【表３】
【００２３】
【化２３】
【表４】
【００２４】
【化２４】
【表５】
【００２５】
次に、本発明の複素環マンデル酸アミド化合物（一般式（Ｉ）で表される化合物）の一部について、そのプロトンＮＭＲデータを表６に示す。ＮＭＲデータは、ＪＮＭ−ＬＡ３００スペクトロメーター（日本電子株式会社製）で測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
【表６】
【００２６】
＜本発明の複素環マンデル酸アミドの製造方法＞
本発明の複素環マンデル酸アミドは、例えば下記する製造スキーム１に従って合成することができる。下記製造スキーム１において、Ｘは脱離能を有する原子または基、例えば塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子のようなハロゲン原子を表す。ＨｅｔおよびＲは、一般式（Ｉ）におけるＨｅｔおよびＲと同様である。
【００２７】
製造スキーム１
【化２５】
【００２８】
本発明の複素環マンデル酸アミド化合物である一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば上記のように式（IV）で表される化合物と式（Ｖ）で示される化合物を用いてヒドロキシ基の水素原子を置換することにより、製造することができる（工程２）。ここで（Ｖ）で表される化合物におけるＸは通常ハロゲン原子を示すが、脱離能を有する原子または原子団であれば特に制限されない。また、原料として用いられる式（Ｖ）で表される化合物は、有機化学の分野においてよく知られた化合物であり、市販の（例えば東京化成工業株式会社より）試薬として入手することができる。
【００２９】
式（IV）で表される化合物は、式（II）で表される化合物と式（III）で表される化合物を縮合させることで得ることができる（工程１）。
以下、工程１および２について詳細に説明する。
【００３０】
〔工程１〕
工程１は、式（II）で表されるアミン化合物またはその塩と、式（III）で示されるカルボン酸化合物またはそのカルボキシル活性化誘導体とを必要に応じて、溶媒および塩基の存在下に反応させて、式（IV）で表される化合物を得る工程である。
【００３１】
工程１において、式（II）で表されるアミン化合物またはその塩と式（III）で表されるカルボン酸化合物またはそのカルボキシル活性化誘導体との使用割合は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常は等モル比またはその付近とすればよい。
【００３２】
式（III）で表されるカルボン酸化合物はキラル中心を有しているが、光学活性体の式（III）で表されるカルボン酸化合物を用いることにより、式（IV）の光学活性体を得ることができる。例えば、Ｒ体の式（III）で表されるカルボン酸化合物を用いることにより、Ｒ体の式（IV）で表される化合物を得ることができ、一方、Ｓ体の式（III）で表されるカルボン酸化合物を用いることにより、Ｓ体の式（IV）で表される化合物を得ることができると考えられる。
【００３３】
式（III）で表されるカルボン酸化合物のカルボキシル活性化誘導体とは、式（III）で表される化合物のカルボキシル基が活性化カルボキシル基に変換された誘導体、および縮合剤によって式（III）で表される化合物のカルボキシル基が活性化されたカルボン酸化合物の誘導体を含む。
【００３４】
ここで、活性化カルボキシル基とは、酸塩化物などの酸ハロゲン化物、Ｏ−炭酸アルキルとの酸無水物などのような無水物、ｐ−ニトロフェニルエステルまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルなどを挙げることができる。
【００３５】
また、縮合剤とはジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（ペンタメチレン）ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（テトラメチレン）ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェートまたはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェートなどを挙げることができる。
【００３６】
工程１は通常、不活性溶媒中で行われる。工程1に用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル類；塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどが挙げられる。
【００３７】
工程1に用いられる塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの有機第三級アミン類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類；水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類；水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類を挙げることができる。これらのうち、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどが挙げられる。
前記塩基の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量の１〜８倍程度過剰な量とすればよい。なお、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基を用いる場合は、これらを大過剰に用いて溶媒とすることもできる。
【００３８】
工程1の反応温度は−５０℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは０℃から１００℃である。また、工程1の反応は、減圧条件下または加圧条件下でも行うことができるが、通常は常圧条件下で行われる。工程1の反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間の範囲内である。
【００３９】
反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により目的化合物を得ることができる。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて抽出後、溶媒を留去することにより得られる。得られた目的化合物は必要ならばクロマトグラフィー、再結晶または蒸留などの操作により精製することができる。
【００４０】
工程1において、原料として用いられる式（II）で表されるアミン化合物またはその塩は公知の化合物であって、例えば特表２００３−５１５５６６号公報に記載の方法に準じて合成することができる。さらに、その具体的製造例を後記の参考製造例１に示した。
【００４１】
工程１において、原料として用いられる式（III）で表されるカルボン酸化合物は、例えば、製造スキーム２に従って合成することができる。また、後述の参考製造例２〜１１に式（III）で表される化合物の具体的製造例を示した。
【００４２】
〔工程２〕
前記の製造スキーム１に示された通り、工程２は式（IV）で表される化合物を、式（Ｖ）で表される化合物と反応させて、式（Ｉ）で表される複素環マンデル酸アミド化合物を得る工程である。該反応は、必要に応じて溶媒、塩基および相間移動触媒の存在下にて行うことができる。
【００４３】
式（IV）で表される化合物と式（Ｖ）で表される化合物との使用割合は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常は等モル比またはその付近とすればよい。
【００４４】
工程２の反応は通常、不活性溶媒中で行われる。工程２の反応に用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル類；塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；メチルアルコール、エチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類；アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類；ジメチルスルホキシド；水またはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、または塩化メチレンおよび水の混合溶媒などである。
【００４５】
工程２において用いられる塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０]−７−ウンデセンなどの有機第三級アミン類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類；水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類；水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類を挙げることができる。これらのうち、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどが挙げられる。
上記の塩基の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量よりも１〜５倍程度過剰な量とすればよい。なお、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基を用いる場合は、これらを大過剰に用いて溶媒とすることもできる。
【００４６】
工程２の反応において必ずしも相間移動触媒を使用する必要はないが、相間移動触媒の存在下に実施してもよい。用いられる相間移動触媒としては、例えば臭化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムなどが挙げられる。相間移動触媒の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量の０．０００１〜１倍量とすればよく、好ましくは化学量論量の０．０１〜１倍量程度とすればよい。
【００４７】
工程２の反応温度は−５０℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは０℃から１００℃である。また、工程２の反応は、減圧条件下または加圧条件下でも行うことができるが、通常は常圧条件下で行われる。工程２の反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間の範囲内である。反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により目的化合物を得ることができる。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて抽出後、溶媒を留去することにより得られる。得られた目的化合物は必要ならばクロマトグラフィー、再結晶または蒸留などの操作により精製することができる。
【００４８】
製造スキーム１の工程１に用いられる原料である式（III）で表される化合物は、たとえば、以下の製造スキーム２にしたがって製造することができる。下記製造スキーム２において、Ｙは脱離能を有する原子または基、例えば塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子のようなハロゲン原子を示すが、脱離能を有する原子または原子団であれば特に制限されない。ＨｅｔおよびＲは、一般式（Ｉ）におけるＨｅｔおよびＲと同様である。以下、製造スキーム２における工程３ａ〜５について説明する。
【００４９】
製造スキーム２
【化２６】
【００５０】
〔工程３ａ〕
上記製造スキーム２における工程３ａは、式（VI）で表される化合物および式（VII）で示される化合物から、必要に応じて溶媒、触媒および塩基の存在下に反応させ、式（VIII）で表される化合物を得る工程である。
工程３ａにおいて、式（VI）で表される化合物および式（VII）で示される化合物との使用割合は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常は等モル比またはその付近とすればよい。
工程３ａの反応は通常、不活性溶媒中で行われる。工程３ａに用いられる溶媒としては、例えば、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；ベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；水またはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、エチレングリコールジメチルエーテルおよび水の混合物などである。
【００５１】
工程３ａの反応において用いられる塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの有機第三級アミン類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類；水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類；水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類を挙げることができる。これらのうち、好ましくは炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。
前記塩基の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量の１〜１０倍程度過剰な量とすればよい。
【００５２】
工程３ａの反応において用いられる触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などが挙げられる。触媒の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量の０．０００１〜１倍量とすればよく、好ましくは化学量論量の０．０１〜１倍量程度とすればよい。
【００５３】
工程３ａの反応温度は−５０℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは０℃から１００℃である。また、工程３ａの反応は、減圧条件下または加圧条件下でも行うことができるが、通常は常圧条件下で行われる。工程３ａの反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間の範囲内である。反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により目的化合物を得ることができる。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて抽出後、溶媒を留去することにより得られる。得られた目的化合物は必要ならばクロマトグラフィー、再結晶または蒸留などの操作により精製することができる。
【００５４】
上記製造スキーム２における工程３ａの原料として用いられる式（VI）で表される化合物は、有機化学の分野においてよく知られた化合物であり、市販の（例えばシグマ アルドリッチ ジャパン 株式会社より）試薬として入手することができる。
上記製造スキーム２における工程３ａの原料として用いられる式（VII）で表される化合物は、一部公知の化合物であり、市販の（例えばシグマ アルドリッチ ジャパン 株式会社より）試薬として入手することができる。
【００５５】
〔工程３ｂ〕
上記製造スキーム２における工程３ｂは、式（IX）で表される化合物および式（Ｘ）で示される化合物から、必要に応じて溶媒、触媒および塩基の存在下に反応させ、式（VIII）で表される化合物を得る工程である。
工程３ｂにおいて、式（IX）で表される化合物および式（Ｘ）で表される化合物との使用割合は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常は等モル比またはその付近とすればよい。
【００５６】
工程３ｂの反応は通常、不活性溶媒中で行われる。工程３ｂに用いられる溶媒としては、例えば、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；ベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；水またはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、エチレングリコールジメチルエーテルおよび水の混合物などである。
【００５７】
工程３ｂの反応において用いられる塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの有機第三級アミン類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類；水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類；水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類を挙げることができる。これらのうち、好ましくは炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。
前記塩基の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量の１〜１０倍程度過剰な量とすればよい。
【００５８】
工程３ｂの反応において用いられる触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などが挙げられる。触媒の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量の０．０００１〜１倍量とすればよく、好ましくは化学量論量の０．０１〜１倍量程度とすればよい。
【００５９】
工程３ｂの反応温度は−５０℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは０℃から１００℃である。また、工程３ｂの反応は、減圧条件下または加圧条件下でも行うことができるが、通常は常圧条件下で行われる。工程３ｂの反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間の範囲内である。反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により目的化合物を得ることができる。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて抽出後、溶媒を留去することにより得られる。得られた目的化合物は必要ならばクロマトグラフィー、再結晶または蒸留などの操作により精製することができる。
【００６０】
上記製造スキーム２における工程３ｂの原料として用いられる式（IX）で表される化合物は、有機化学の分野においてよく知られた化合物であり、市販の（例えば東京化成工業株式会社より）試薬として入手することができる。
上記製造スキーム２における工程３ｂの原料として用いられる式（Ｘ）で表される化合物は、一部公知の化合物であり、市販の（例えばシグマ アルドリッチ ジャパン 株式会社より）試薬として入手することができる。
【００６１】
〔工程４〕
上記製造スキーム２における工程４は、式（VIII）で表される化合物およびシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムから、必要に応じて溶媒および酸の存在下に反応させ、式（XI)で表される化合物を得る工程である。
【００６２】
工程４の反応は通常、不活性溶媒中で行われる。工程４に用いられる溶媒としては、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類；酢酸；水またはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、メチルアルコール、エチルアルコール、水などである。
【００６３】
工程４の反応において用いられる酸は、例えば塩酸、硫酸、酢酸または臭化水素酸などである。好ましくは、塩酸などである。上記の酸の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量よりも１〜１０倍程度過剰な量とすればよい。
工程４の反応において用いられるシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムの使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量よりも１〜５倍程度過剰な量とすればよい。
【００６４】
工程４の反応温度は−５０℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは０℃から１００℃である。工程４の反応は、減圧条件下または加圧条件下でも行うことができるが、通常は常圧条件下で行われる。工程４の反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間の範囲内である。反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により目的化合物を得ることができる。例えば、反応溶液をろ過し、得られた結晶を水洗することにより目的物を得ることができる。あるいは例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて抽出後、溶媒を留去することにより得られる。得られた目的化合物は必要ならばクロマトグラフィー、再結晶または蒸留などの操作により精製することができる。
【００６５】
〔工程５〕
上記製造スキーム２における工程５は、式（XI)の化合物を酸で処理することにより式(III）の化合物を得る工程である。工程５の反応は通常、無溶媒または不活性溶媒中で行われる。工程５に用いられる溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル類；メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類；酢酸；塩酸；水またはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、無溶媒、水または１，４−ジオキサンなどである。
【００６６】
工程５に用いられる酸としては、例えば塩酸、硫酸などが挙げられる。好ましくは、塩酸などである。上記の酸の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量よりも１〜１０倍程度過剰な量とすればよい。
【００６７】
工程５の反応温度は−５０℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは０℃から１００℃である。工程５の反応は、減圧条件下または加圧条件下でも行うことができるが、通常は常圧条件下で行われる。工程５の反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間の範囲内である。
【００６８】
反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により目的化合物を得ることができる。例えば、反応溶液をろ過し、得られた結晶を水洗することにより目的物を得ることができる。あるいは例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて抽出後、溶媒を留去することにより得られる。得られた目的化合物は必要ならばクロマトグラフィーまたは再結晶などの操作により精製することができる。
【００６９】
〔本発明の殺菌剤〕
前述した一般式（Ｉ）で表される本発明の複素環マンデル酸アミド化合物（以下、単に「化合物（Ｉ）とも称する）のうち、好ましい化合物は殺菌活性を有する。よって、本発明の複素環マンデル酸アミド化合物は、殺菌剤の成分として用いられることが好ましく、農園芸用の殺菌剤の成分として用いられることがより好ましい。以下、本発明の複素環マンデル酸アミド化合物を含む殺菌剤を「本発明の殺菌剤」と称する。
【００７０】
本発明の殺菌剤は、化合物（Ｉ）を含むこと以外は通常の殺菌剤と同様の組成とすることができる。すなわち、本発明の殺菌剤は、農薬補助剤として製剤化に一般的に用いられる成分が含まれ得る。また、補助剤以外にも、有効成分として他の殺菌成分を含んでいてもよい。
本発明の殺菌剤における化合物（Ｉ）の含有量は、通常０．１〜９０重量部の範囲から任意に選択される。また化合物（Ｉ）は、本発明の殺菌剤における有効成分として含有されることが好ましい。
また、本発明の殺菌剤に含まれる農薬補助剤としての成分としては、１）担体、２）界面活性剤および３）その他補助剤が挙げられる。
【００７１】
本発明の殺菌剤に含まれる担体は、農園芸用薬剤に用いることができるものであれば、固体担体または液体担体のいずれでもよく、特定のものに限定されることはない。
固体担体としては、例えば澱粉、活性炭、大豆粉、小麦粉、木粉、魚粉、粉乳等の動植物性粉末、タルク、カオリン、ベントナイト、ゼオライト、珪藻土、ホワイトカーボン、クレー、アルミナ、炭酸カルシウム、塩化カリウム、硫安などの鉱物性粉末が挙げられる。
液体担体としては、例えば水、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール類、シクロヘキサノン、メチルエチルケトンなどのケトン類、プロピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノ−ｎ−ブチルエーテルなどのエーテル類、ケロシン、軽油などの脂肪族炭化水素類、キシレン、トリメチルベンゼン、テトラメチルベンゼン、メチルナフタリン、ソルベントナフサなどの芳香族炭化水素類、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、脂肪酸のグリセリンエステルなどのエステル類、大豆油、ナタネ油などの植物油が挙げられる。これらの担体は、２種以上を併用することができる。
【００７２】
本発明の殺菌剤に含まれる界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、両性界面活性剤などがあり、具体的には次のものが挙げられる。
非イオン性界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリオキシエチレンスチリルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリオキシエチレンソルビタンアルキレート、ポリオキシエチレンフェニルエーテルポリマー、ポリオキシエチレンアルキレンアリールフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマーなどが挙げられる。
陰イオン性界面活性剤としては、例えば、リグニンスルホン酸塩、アルキルアリールスルホン酸塩、ジアルキルスルホサクシネート、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテルサルフェート、アルキルナフタレンスルホン酸塩、ポリオキシエチレンスチリルフェニルエーテルサルフェートなどが挙げられる。
陽イオン性界面活性剤としては、例えば、アルキルアミン塩などが挙げられる。
両性界面活性剤としては、例えば、第４級アンモニウム塩アルキルベタイン、アミンオキサイドなどが挙げられる。
なお、製剤化に際して使用できる界面活性剤は、これらに限定されるものではない。また、２種以上の界面活性剤を併用することもできる。
【００７３】
本発明の殺菌剤に含まれるその他の補助剤としては、粘結剤、増粘剤、固着剤、防腐防かび剤、溶剤、農薬活性成分の安定化剤、酸化防止剤、紫外線防止剤、結晶析出防止剤、消泡剤、物性向上剤、着色剤などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
粘結剤、増粘剤、固着剤としては、特に限定されるものではないが、たとえば澱粉、デキストリン、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルデンプン、プルラン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、グアーガム、ローカストビーンガム、アラビアゴム、キサンタンガム、ゼラチン、カゼイン、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド、ポリエチレングリコール、エチレン・プロピレンブロックポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
【００７４】
本発明の殺菌剤は、本発明の複素環マンデル酸アミド化合物（化合物（Ｉ））を配合する（好ましくは有効成分として含有する）こと以外は、目的とする剤型に応じて、一般的な製剤化法に従って製造することができる。
【００７５】
本発明の殺菌剤の剤型は、乳剤、懸濁剤、粉剤、粒剤、錠剤、水和剤、水溶剤、液剤、フロアブル剤、顆粒水和剤、エアゾール剤、ペースト剤、油剤、乳濁剤等の種々の形態の剤型にすることができる。
【００７６】
後述の製剤例に、本発明の殺菌剤の製造方法についてより具体的に記載した。もちろん、本発明の殺菌剤がこれらの製剤例に限定されることはなく、他の種々の添加物を任意の割合で混合することができ、また他の殺菌剤などを任意の割合で混合して製剤化することもできる。
【００７７】
本発明の殺菌剤は、通常の殺菌剤の使用法と同様に使用され得る。
すなわち、本発明の殺菌剤は、そのまま使用するか、または水などの希釈剤で所定濃度に希釈して使用することができる。
【００７８】
また、本発明の殺菌剤（その希釈物を含む）の施用方法としては、散布（例えば噴霧、ミスティング、アトマイジング、散粉、散粒、水面施用、箱施用等）、土壌施用（例えば混入、潅注等）、表面施用（例えば塗布、粉衣、被覆等）、浸漬等が挙げられる。
【００７９】
本発明の殺菌剤の施用量は特に限定されず、殺菌剤中の有効成分の濃度、製剤の形態、対象病害や作物の種類、病害による被害の程度、施用場所、施用方法、施用時期、混用併用する薬剤や肥料などの使用量、種類などの種々の条件に応じて、広い範囲から適宜選択される。目安として通常、１００ｍ２あたり、本発明の化合物の０．００１〜１００ｇ程度、好ましくは０．０５〜５０ｇ程度が施用される。
【００８０】
本発明の殺菌剤が、乳剤、水和剤またはフロアブル剤などである場合は、水で希釈されて用いられることがある。その施用濃度は０．１〜１０００質量ｐｐｍ程度、好ましくは１〜５００質量ｐｐｍ程度で使用されるが、これらに限定されるものではない。
一方、粒剤、粉剤などは、通常希釈することなく製剤のままで施用される。
【００８１】
なお、本発明の殺菌剤は単独でも十分有効であることはいうまでもないが、必要に応じて他の肥料、農薬、例えば殺虫剤、殺ダニ剤、殺線虫剤、殺菌剤、抗ウイルス剤、誘引剤、除草剤、植物生長調整剤、共力剤などと混用、併用することがでる。
【００８２】
本発明の殺菌剤は、後述するように植物病害、特にべと病および疫病に対してより低薬量で高い効果を発揮するという特徴を有する。
また本発明の殺菌剤は、後述するように農作物に対して薬害のない高い安全性を発揮するという特徴を有する。
【００８３】
本発明の殺菌剤は、殺菌剤として次のような防除効果を奏する。
第１に、本発明の殺菌剤は特に農園芸作物の重要病害であるキュウリべと病、トマト疫病およびジャガイモ疫病、さらにはブドウべと病、ハクサイなどの葉菜類のべと病、豆類のべと病などに対して、低薬量で高い防除効果を示す。
第２に、本発明の殺菌剤は、有用作物に対して薬害を与えることがない。
【００８４】
本発明の複素環マンデル酸アミド化合物を含有する本発明の殺菌剤は、例えば下記の植物病害の防除に適用することができる。ただし、本発明の殺菌剤が適用され得る植物病害はこれらに限定されるものではない。本発明の殺菌剤により防除され得る植物病害としては、例えば、イネのいもち病(Pyricularia grisea)、ごま葉枯病(Cochliobolus miyabeanus)、紋枯病(Thanatephorus cucumeris)、ばか苗病(Gibberella fujikuroi)、苗立枯病(Fusarium菌、Rhizopus菌、Pythium菌、Trichoderma viride)、稲こうじ病(Claviceps virens)、ムギ類の赤かび病(Gibberella zeae、Fusarium avenaceum、Fusarium culmorum、Monographella nivale)、雪腐病(Pythium菌、Typhula菌、Monographella nivalis、Myriosclerotinia borealis)、裸黒穂病(Ustilago nuda)、なまぐさ黒穂病(Tilletia controversa)、眼紋病(Pseudocercosporella herpotrichoides)、葉枯病(Septoria tritici)、ふ枯病(Phaeosphaeria nodorum)、カンキツ類の黒点病(Diaporthe citri)、小黒点病(Diaporthe medusa、Alternaria citri)、そうか病(Elsinoe fawcettii)、褐色腐敗病(Phytophthora citrophthra)、緑かび病(Penicillium digitatum)、青かび病(Penicillium italicum)、リンゴのモニリア病(Monilinia mali)、黒星病(Venturia inaequalis)、斑点落葉病(Alternaria mali)、黒点病(Mycosphaerella pomi)、すす斑病(Gloeodes pomigena)、すす点病(Zygophiala jamaicensis)、輪紋病(Botryosphaeria berengeriana)、褐斑病(Diplocarpon mali)、赤星病(Gymnosporangium yamadae)、腐らん病(Valsa ceratosperma)、ナシの黒星病(Venturia nashicola)、赤星病(Gymnosporangium asiaticum)、輪紋病(Botryosphaeria berengeriana)、胴枯病(Phomopsis fukushii)、モモの縮葉病(Taphrina deformans)、灰星病(Monilinia fructicola、 Monilinia fructigena)、黒星病(Cladosporium carpophilum)、ホモプシス腐敗病(Phomopsis sp.)、オウトウの灰星病(Monilinia fructicola、Monilinia fructigena)、幼果菌核病(Monilinia kusanoi)、ウメの黒星病(Cladosporium carpophilum)、ブドウの黒とう病(Elsinoe ampelina)、晩腐病(Colletotrichum acutatum、Glomerella cingulata)、褐斑病(Pseudocercospora vitis)、つる割病(Phomopsis viticola)、カキの角斑落葉病(Cercospora kaki)、円星落葉病(Mycosphaerella nawae)、チャの輪斑病(Pestalotiopsis longiseta、Pestalotiopsis theae)、褐色円星病(Pseudocercospora ocellata、Cercospora chaae)、もち病(Exobasidium vexans)、網もち病(Exobasidium reticulatum)、ウリ類のつる枯病(Mycosphaerella melonis)、つる割病(Fusarium oxysporum)、黒星病(Cladosporium cucumerinum)、褐斑病(Corynespora cassiicola)、トマトの葉かび病(Fulvia fulva)、輪紋病(Alternaria solani)、ナスの褐紋病(Phomopsis vexans)、すすかび病(Mycovellosiella nattrassii)、アブラナ科野菜の白さび病(Albugo macrospora)、白斑病(Cercosporella brassicae、Pseudocercosporella capsellae)、タマネギの灰色腐敗病(Botrytis allii)、イチゴのじゃのめ病(Mycosphaerella fragariae)、ジャガイモの夏疫病(Alternaria solani)、ダイズの茎疫病(Phytophthora sojae)、紫斑病(Cercospora kikuchii)、アズキの茎疫病(Phytophthora vignae)、ラッカセイの褐斑病(Mycosphaerella arachidis)、テンサイの褐斑病(Cercospora beticola)、葉腐病(Thanatephorus cucumeris)、シバのカーブラリア葉枯病(Curvularia菌)、ダラースポット病(Sclerotinia homoeocarpa)、ヘルミントスポリウム葉枯病(Cochliobolus菌)、バラの黒星病(Diplocarpon rosae)、キクの白さび病(Puccinia horiana)などがあげられる。
【００８５】
さらに、各種作物のべと病(Peronospora菌、Pseudoperonospora菌、Plasmopara菌、Bremia菌)、疫病(Phytophthora菌)、うどんこ病(Erysiphe菌、Blumeria菌、Sphaerotheca菌、Podosphaerea菌、Phyllactinia菌、Uncinula菌、Oidiopsis菌)、さび病(Puccinia菌、Uromyces菌、Physopella菌)、炭疽病(Glomerella菌、Colletotrichum菌、Gloeosporium菌)、黒斑病(Alternaria菌)、灰色かび病(Botrytis cinerea)、菌核病(Sclerotinia sclerotiorum)、白紋羽病(Rosellinia necatrix)、紫紋羽病(Helicobasidium mompa)、白絹病(Sclerotium rolfsii)、その他各種土壌病害(Fusarium菌、Rhizoctonia菌、Pythium菌、Aphanomyces菌、Phoma菌、Verticillium菌、Plasmodiophora brassicaeなど)などの病害を挙げることができる。
【００８６】
これらのうち、好ましくはキュウリべと病、トマト疫病、ジャガイモ疫病、ブドウべと病など、べと病菌あるいは疫病菌によって引き起こされる野菜、畑作物、果樹などのべと病、疫病を挙げることができる。
【００８７】
本発明の殺菌剤の有用性（病害に対する防除効果）は、後述の試験例１および２により具体的に示されている。
以下に、実施例（化合物の合成及び製剤例）および試験例を参照して、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの範囲に限定されるものではない。
【実施例１】
【００８８】
Ｎ−［２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）アセトアミド（化合物番号 １−１ ）の製造
【化２７】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、４−シアノメトキシ−３−メトキシ−β−フェネチルアミン０．６８ｇ（３．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２ｍｌ、ジイソプロピルエチルアミン１．７０ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）および４−ピリジン−２−イルマンデル酸０．７６ｇ（３．３ｍｍｏｌ）を入れた。室温でベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート１．７５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で６時間攪拌した。
得られた反応混合物に水を加えて、さらに酢酸エチルを加えて抽出処理した。得られた有機層に１Ｎ塩酸を加えて酸性とし、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を、展開溶媒としてトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝５：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）アセトアミド０．７７ｇを淡黄色油状物として得た（収率５６％）。
【００８９】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中にＮ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）アセトアミド０．７７ｇ（１．８５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン８ｍｌ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド０．１２ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）およびプロパルギルブロマイド０．４４ｇ（３．７ｍｍｏｌ）を入れた。室温で３０％水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌを加えた後、加熱還流下で７時間攪拌した。
得られた反応混合物に１Ｎ塩酸を加えて酸性とし、さらにクロロホルムを加えて抽出処理した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を、展開溶媒としてトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝１０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）アセトアミド０．５７ｇを淡黄色油状物として得た（収率６８％）。融点９８〜１０１℃。
【実施例２】
【００９０】
Ｎ−［２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−[４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル]アセトアミド（化合物番号 １−２）の製造
【化２８】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、４−シアノメトキシ−３−メトキシ−β−フェネチルアミン０．５８ｇ（２．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ、ジイソプロピルエチルアミン１．４４ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）および４−（６−メチルピリジン−２−イル）マンデル酸０．６８ｇ（２．８ｍｍｏｌ）を入れた。室温でベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート１．４９ｇ（３．４ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で８時間攪拌した。
得られた反応混合物に水を加え、さらに酢酸エチルを加えて抽出処理した。有機層を１Ｎ塩酸で酸性として、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を、展開溶媒としてトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝５：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−[４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル]アセトアミド０．４５ｇを淡黄色油状物として得た（収率３７％）。
【００９１】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−[４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル]アセトアミド０．４５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、塩化メチレン７ｍｌ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド０．０７ｇ（０．２ｍｍｏｌ）およびプロパルギルブロマイド０．２４ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を入れた。室温で３０％水酸化ナトリウム水溶液０．３ｍｌを加えた後、加熱還流下で３時間攪拌した。
得られた反応混合物に塩酸を加えて酸性とし、さらに酢酸エチルを加えて抽出処理した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝１０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−[４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル]アセトアミド０．４０ｇを淡黄色油状物として得た（収率８２％）。
【実施例３】
【００９２】
Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−チオフェン−２−イルフェニル）アセトアミド（化合物番号 ２−１）の製造
【化２９】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に４−シアノメトキシ−３−メトキシ−β−フェネチルアミン０．８２ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌ、４−チオフェン−２−イルマンデル酸０．９４ｇ（４．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン２．０６ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）を入れた。室温でベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート２．１０ｇ（４．８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で５時間攪拌した。
得られた反応混合物に水を加え、さらに酢酸エチルを加えて抽出処理した。有機層を１Ｎ塩酸で酸性とし飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を、展開溶媒としてトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝１０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−チオフェン−２−イルフェニル）アセトアミド０．１７ｇを淡黄色油状物として得た（収率１０％）。
【００９３】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−チオフェン−２−イルフェニル）アセトアミド２０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン４ｍｌ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド３ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）およびプロパルギルブロマイド１２ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を入れた。室温で３０％水酸化ナトリウム水溶液０．０１２ｍｌを加えた後、加熱還流下で２時間攪拌した。
得られた反応混合物を酸性とし、酢酸エチルを加えて抽出処理した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を、展開溶媒としてトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝１５：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４-チオフェン−２−イルフェニル）アセトアミド１８ｍｇを淡黄色油状物として得た（収率７８％）。
【実施例４】
【００９４】
Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−ピリミジン−２−イルフェニル）アセトアミド（化合物番号 １−８）の製造
【化３０】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に４−シアノメトキシ−３−メトキシ−β−フェネチルアミン０．６２ｇ（３．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８ｍｌ、４−ピリミジン−２−イルマンデル酸塩酸塩０．９６ｇ（３．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン１．９４ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を入れた。室温でベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート１．５９ｇ（３．６ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で４時間攪拌した。
得られた反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸で酸性とし飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝５：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−ピリミジン−２−イルフェニル）アセトアミド０．６８ｇを淡黄色油状物として得た（収率５４％）。
【００９５】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中にＮ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−ピリミジン−２−イルフェニル）アセトアミド０．６８ｇ（１．６ｍｍｏｌ）、塩化メチレン８ｍｌ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド０．１１ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）およびプロパルギルブロマイド０．３８ｇ（３．２ｍｍｏｌ）を入れた。室温で３０％水酸化ナトリウム水溶液０．４ｍｌを加えた後、加熱還流下で４時間攪拌した。
得られた反応混合物を酸性としクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝１０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−ピリミジン−２−イルフェニル）アセトアミド０．６０を淡黄色油状物として得た（収率８１％）。
【実施例５】
【００９６】
Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−フラン−２−イルフェニル）アセトアミド（化合物番号 ２−１３）の製造
【化３１】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に４−シアノメトキシ−３−メトキシ−β−フェネチルアミン０．６２ｇ（３．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ、４−フラン−２−イルマンデル酸１．５８ｇ（７．２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン１．５５ｇ（１２ｍｍｏｌ）を入れた。室温でベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート１．５９ｇ（３．６ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３時間攪拌した。
得られた反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸で酸性とし飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝１０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−フラン−２−イルフェニル）アセトアミド８０ｍｇを淡黄色油状物として得た（収率７％）。
【００９７】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中にＮ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−フラン−２−イルフェニル）アセトアミド８０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、塩化メチレン５ｍｌ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド２０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）およびプロパルギルブロマイド５０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）を入れた。室温で３０％水酸化ナトリウム水溶液０．０５ｍｌを加えた後、加熱還流下で３時間攪拌した。
得られた反応混合物を酸性としクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝１０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−フラン−２−イルフェニル）アセトアミド６９．１ｍｇを白色結晶として得た（収率７８％）。
【実施例６】
【００９８】
Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−チオフェン−３−イルフェニル）アセトアミド（化合物番号 ３−１）の製造
【化３２】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に４−シアノメトキシ−３−メトキシ−β−フェネチルアミン０．５２ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８ｍｌ、４−チオフェン−３−イルマンデル酸０．８２ｇ（３．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン１．２９ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を入れた。室温でベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート１．３３ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で４時間攪拌した。
得られた反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸で酸性とし飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝５：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−チオフェン−３−イルフェニル）アセトアミド０．４８ｇを淡黄色油状物として得た（収率４５％）。
【００９９】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中にＮ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−チオフェン−３−イルフェニル）アセトアミド０．４８ｇ（１．１ｍｍｏｌ）、塩化メチレン７ｍｌ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド０．０７ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）およびプロパルギルブロマイド０．２６ｇ（２．２ｍｍｏｌ）を入れた。室温で３０％水酸化ナトリウム水溶液０．３ｍｌを加えた後、加熱還流下で２時間攪拌した。
得られた反応混合物を酸性としクロロホルムで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝１０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−チオフェン−３−イルフェニル）アセトアミド０．４１ｇを得た（収率７９％）。融点１１７〜１２１℃。
【実施例７】
【０１００】
Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−フラン−３−イルフェニル）アセトアミド（化合物番号 ３−７）の製造
【化３３】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に４−シアノメトキシ−３−メトキシ−β−フェネチルアミン０．３３ｇ（１．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌ、４−フラン−３−イルマンデル酸０．３５ｇ（１．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．８３ｇ（６．４ｍｍｏｌ）を入れた。室温でベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート０．８５ｇ（１．９ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３時間攪拌した。
得られた反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸で酸性とし飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝５：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−フラン−３−イルフェニル）アセトアミド８０ｍｇを淡黄色油状物として得た（収率１２％）。
【０１０１】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中にＮ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−フラン−３−イルフェニル）アセトアミド８０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、塩化メチレン５ｍｌ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド１０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）およびプロパルギルブロマイド７０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を入れた。室温で３０％水酸化ナトリウム水溶液０．０５ｍｌを加えた後、加熱還流下で１．５時間攪拌した。得られた反応混合物を酸性としクロロホルムで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝１０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−フラン−３−イルフェニル）アセトアミド２３．２ｍｇを淡黄色油状物として得た（収率２６％）。
【実施例８】
【０１０２】
Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−ピロール−１−イルフェニル）アセトアミド（化合物番号 ４−１）の製造
【化３４】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に４−シアノメトキシ−３−メトキシ−β−フェネチルアミン０．６２ｇ（３．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ、４−ピロール−１−イルマンデル酸０．９８ｇ（４．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン１．５５ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）を入れた。室温でベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート１．５９ｇ（３．６ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で４時間攪拌した。
得られた反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸で酸性とし飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝５：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−ピロール−１−イルフェニル）アセトアミド０．４１ｇを淡黄色油状物として得た（収率３４％）。
【０１０３】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中にＮ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−ピロール−１−イルフェニル）アセトアミド０．４１ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、塩化メチレン８ｍｌ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド０．０７ｇ（０．２ｍｍｏｌ）およびプロパルギルブロマイド０．２４ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を入れた。室温で３０％水酸化ナトリウム水溶液０．３ｍｌを加えた後、加熱還流下で３時間攪拌した。得られた反応混合物を酸性としクロロホルムで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝１０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−ピロール−１−イルフェニル）アセトアミド０．３０ｇを淡黄色油状物として得た（収率６８％）。
【実施例９】
【０１０４】
Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）アセトアミド（化合物番号 ５−１）の製造
【化３５】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に４−シアノメトキシ−３−メトキシ−β−フェネチルアミン０．４１ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８ｍｌ、４−ピロリジン−１−イルマンデル酸０．４４ｇ（２．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン１．０３ｇ（８．０ｍｍｏｌ）を入れた。室温でベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート１．０６ｇ（２．４ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で４時間攪拌した。
得られた反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸で酸性とし飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝６：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）アセトアミド０．２１ｇを淡黄色油状物として得た（収率２６％）。
【０１０５】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中にＮ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）アセトアミド０．２１ｇ（０．５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン１０ｍｌ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド０．０３ｇ（０．１ｍｍｏｌ）およびプロパルギルブロマイド０．１８ｇ（１．５ｍｍｏｌ）を入れた。室温で３０％水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍｌを加えた後、加熱還流下で２時間攪拌した。得られた反応混合物を酸性としクロロホルムで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝１０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）アセトアミド７０ｍｇを油状物として得た（収率３０％）。
【実施例１０】
【０１０６】
Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−ピペリジン−１−イルフェニル）アセトアミド（化合物番号 ５−７）の製造
【化３６】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に４−シアノメトキシ−３−メトキシ−β−フェネチルアミン０．６２ｇ（３．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８ｍｌ、４−ピペリジン−１−イルマンデル酸０．７１ｇ（３．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン１．５５ｇ（１２ｍｍｏｌ）を入れた。室温でベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート１．５９ｇ（３．６ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で４時間攪拌した。
得られた反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸で酸性とし飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝５：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−ピペリジン−１−イルフェニル）アセトアミド０．５８ｇを淡黄色油状物として得た（収率４６％）。
【０１０７】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中にＮ−[２−（４-シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−ピペリジン−１−イルフェニル）アセトアミド０．５８ｇ（１．４ｍｍｏｌ）、塩化メチレン１０ｍｌ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド０．１４ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）およびプロパルギルブロマイド０．５０ｇ（４．２ｍｍｏｌ）を入れた。室温で３０％水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌを加えた後、加熱還流下で３時間攪拌した。
得られた反応混合物を酸性としクロロホルムで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝５：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−ピペリジン−１−イルフェニル）アセトアミド０．４６ｇを淡黄色油状物として得た（収率７３％）。
【実施例１１】
【０１０８】
Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−イソオキサゾール−５−イルフェニル）アセトアミド（化合物番号 ２−１６）の製造
【化３７】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ４つ口フラスコ中に４−シアノメトキシ−３−メトキシ−β−フェネチルアミン２．２７ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍｌ、４-アセチルマンデル酸２．１３ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン５．６８ｇ（４４．０ｍｍｏｌ）を入れた。室温でベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート５．８４ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で４時間攪拌した。
得られた反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸で酸性とし飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝１０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−アセチルフェニル）アセトアミド２．９９ｇを淡黄色油状物として得た（収率７１％）。
【０１０９】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中にＮ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４-アセチルフェニル）アセトアミド１．０ｇ（２．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール０．７７ｇ（６．５ｍｍｏｌ）を入れた後、加熱還流下で１時間攪拌した。
得られた反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に入れ、エタノール７ｍｌおよびヒドロキシルアミン塩酸塩０．１９ｇ（２．７ｍｍｏｌ）を加えた後、加熱還流下で２時間攪拌した。
得られた反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝５：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−イソオキサゾール−５−イルフェニル）アセトアミド０．１０ｇを淡黄色油状物として得た（収率１４％）。
【０１１０】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中にＮ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−イソオキサゾール−５−イルフェニル）アセトアミド０．１０ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン５ｍｌ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド２０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）およびプロパルギルブロマイド６０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を入れた。室温で３０％水酸化ナトリウム水溶液０．１ｍｌを加えた後、加熱還流下で１時間攪拌した。
得られた反応混合物を酸性としクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝１０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−イソオキサゾール−５−イルフェニル）アセトアミド２７．６ｍｇを油状物として得た（収率２５％）。
【実施例１２】
【０１１１】
Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−チアゾール−２−イルフェニル）アセトアミド（化合物番号 ２−６）の製造
【化３８】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に、４−シアノメトキシ−３−メトキシ−β−フェネチルアミン０．１１ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍｌ、ジイソプロピルエチルアミン０．２２ｇ（１．７２ｍｍｏｌ）および４−チアゾール−２−イルマンデル酸０．１０ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を入れた。室温でベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート０．２３ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で５時間攪拌した。
得られた反応混合物に水を加えて、さらに酢酸エチルを加えて抽出処理した。得られた有機層に１Ｎ塩酸を加えて酸性とし、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を、展開溶媒としてトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝５：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−チアゾール−２−イルフェニル）アセトアミド０．１４ｇを淡黄色油状物として得た（収率７８％）。
【０１１２】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中にＮ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−チアゾール−２−イルフェニル）アセトアミド０．１４ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）、塩化メチレン５ｍｌ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド２２ｍｇ（０．０６６ｍｍｏｌ）およびプロパルギルブロマイド８０ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を入れた。室温で３０％水酸化ナトリウム水溶液０．１ｍｌを加えた後、加熱還流下で１時間攪拌した。
得られた反応混合物に１Ｎ塩酸を加えて酸性とし、さらにクロロホルムを加えて抽出処理した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を、展開溶媒としてトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝１０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−チアゾール−２−イルフェニル）アセトアミド０．１１ｇを淡黄色油状物として得た（収率７３％）。
【実施例１３】
【０１１３】
Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−ピラゾール−１−イルフェニル）アセトアミド（化合物番号 ４−１１）の製造
【化３９】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に、４−シアノメトキシ−３−メトキシ−β−フェネチルアミン０．６０ｇ（２．９１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ、ジイソプロピルエチルアミン１．８８ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）および４−ピラゾール−１−イルマンデル酸０．６３ｇ（２．９１ｍｍｏｌ）を入れた。室温でベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート１．５４ｇ（３．５０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間攪拌した。
得られた反応混合物に水を加えて、さらに酢酸エチルを加えて抽出処理した。得られた有機層に１Ｎ塩酸を加えて酸性とし、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を、展開溶媒としてトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝５：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−ピラゾール−１−イルフェニル）アセトアミド０．７４ｇを淡黄色油状物として得た（収率６３％）。
【０１１４】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中にＮ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−ピラゾール−１−イルフェニル）アセトアミド０．７３ｇ（１．８０ｍｍｏｌ）、塩化メチレン１５ｍｌ、テトラヒドロフラン５ｍｌ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド０．１７ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）およびプロパルギルブロマイド０．２３ｇ（１．９８ｍｍｏｌ）を入れた。室温で３０％水酸化ナトリウム水溶液０．４３ｍｌを加えた後、加熱還流下で２時間攪拌した。
得られた反応混合物に１Ｎ塩酸を加えて酸性とし、さらにクロロホルムを加えて抽出処理した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を、展開溶媒としてトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝７：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−ピラゾール−１−イルフェニル）アセトアミド０．６４ｇを淡黄色油状物として得た（収率８０％）。
【実施例１４】
【０１１５】
Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）アセトアミド（化合物番号 ４−６）の製造
【化４０】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に、４−シアノメトキシ−３−メトキシ−β−フェネチルアミン０．６０ｇ（２．９１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ、ジイソプロピルエチルアミン１．８８ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）および４−イミダゾール−１−イルマンデル酸０．６３ｇ（２．９１ｍｍｏｌ）を入れた。室温でベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート１．５４ｇ（３．５０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で４時間攪拌した。
得られた反応混合物に水を加えて、さらに酢酸エチルを加えて抽出処理した。得られた有機層に１Ｎ塩酸を加えて酸性とし、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を、展開溶媒としてクロロホルム−メタノール混液（溶媒容量比率クロロホルム：メタノール＝５０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）アセトアミド０．６６ｇを淡黄色油状物として得た（収率５６％）。
【０１１６】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中にＮ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−ヒドロキシ−２−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）アセトアミド０．６３ｇ（１．５５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン１０ｍｌ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド０．１５ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）およびプロパルギルブロマイド０．１８ｇ（１．５５ｍｍｏｌ）を入れた。室温で３０％水酸化ナトリウム水溶液０．３８ｍｌを加えた後、加熱還流下で５時間攪拌した。
得られた反応混合物に１Ｎ塩酸を加えて酸性とし、さらにクロロホルムを加えて抽出処理した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を、展開溶媒としてクロロホルム−メタノール混液（溶媒容量比率クロロホルム：メタノール＝５０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル]−２−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）アセトアミド０．３７ｇを淡黄色油状物として得た（収率５４％）。
【０１１７】
〔参考製造例１〕
４−シアノメトキシ−３−メトキシ−β−フェネチルアミンの製造法
【化４１】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２ｌ４つ口フラスコ中に４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸２５．４ｇ（０．１３９ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン５００ｍｌを入れた。氷冷下、リチウムアルミニウムハイドライド１１．１ｇ（０．２９２ｍｏｌ）を５回に分けて加えた後、還流下で７時間攪拌した。
得られた反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、セライトで不溶物をろ過した。ろ液を真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝５：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、２−(４−ヒドロキシ−３−メトキシ)フェネチルアルコール２０．２ｇを淡黄色油状物として得た（収率87％）。
【０１１８】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５００ｍｌ４つ口フラスコ中に室温で２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ）フェネチルアルコール１８．９ｇ（１１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２０ｍｌ、炭酸カリウム２３．２ｇ（１６８ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル２２．８ｇ（１９０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム１．９ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）を入れ、室温で７時間攪拌した。
得られた反応混合物に１Ｎ塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝１０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、２−(４−シアノメトキシ−３−メトキシ)フェネチルアルコール２３．３ｇを淡黄色油状物として得た（収率100％）。
【０１１９】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５００ｍｌ４つ口フラスコ中に室温で２−(４−シアノメトキシ−３−メトキシ)フェネチルアルコール２３．３ｇ（１１２ｍｍｏｌ）、トルエン１５０ｍｌおよび塩化チオニル１６．０ｇ（１３４ｍｍｏｌ）を入れ、８０℃で１時間攪拌した。
得られた反応混合物を真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−酢酸エチル混液（溶媒容量比率トルエン：酢酸エチル＝２５：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシ）フェネチルクロライド２０．７ｇを淡黄色油状物として得た（収率82％）。
【０１２０】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５００ｍｌ４つ口フラスコ中に室温でフタルイミドカリウム２８．９ｇ（１５６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１４０ｍｌおよび２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシ）フェネチルクロライド２０．７ｇ（９２ｍｍｏｌ）を入れ、８０℃で１０時間攪拌した。
得られた反応混合物に水を加え析出した結晶をろ過後、酢酸エチルで洗浄し、Ｎ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシ）フェネチル]フタルイミド２７．７ｇを白色結晶として得た（収率９０％）。
【０１２１】
ｅ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５００ｍｌ４つ口フラスコ中に室温でＮ−[２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシ）フェネチル]フタルイミド２７．７ｇ（８２ｍｍｏｌ）、メタノール１８０ｍｌおよびヒドラジン水和物１２．３ｇ（２４６ｍｍｏｌ）を入れ、室温で４時間攪拌した。反応混合物に３Ｎ塩酸を加え室温で５時間攪拌した。
得られた反応混合物をろ過後、ろ液を真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。残渣を３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、クロロホルムで４回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。４−シアノメトキシ−３−メトキシ−β−フェネチルアミン１３．０ｇを淡褐色油状物として得た（収率７６％）。
【０１２２】
〔参考製造例２〕
４−ピリジン−２−イルマンデル酸の製造法
【化４２】
攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ４つ口フラスコ中に水酸化カリウム３．０７ｇ（５４．８ｍｍｏｌ）、水１５ｍｌを入れた。氷冷下、塩化リチウム１．１６ｇ（２７．４ｍｍｏｌ）、ジオキサン１５ｍｌ、４−ピリジン−２−イルベンズアルデヒド２．５１ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）およびブロモホルム３．４７ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２４時間攪拌した。得られた反応混合物の結晶をろ過し、得られた粗結晶物をジイソプロピルエーテルで洗うことにより、４−ピリジン−２−イルマンデル酸１．６０ｇを白色結晶物として得た（収率５１％）。
【０１２３】
〔参考製造例３〕
４−（６−メチルピリジン−２−イル）マンデル酸の製造法
【化４３】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ４つ口フラスコ中に２−ブロモ−６−メチルピリジン４．１２ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸４．３２ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）、エチレングリコールジメチルエーテル３０ｍｌ、水２０ｍｌおよび炭酸水素ナトリウム２．４２ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）を入れた。室温下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）０．８３ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）を加えた後、加熱還流下で３時間攪拌した。得られた反応混合物の不溶物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−酢酸エチル混液（溶媒容量比率トルエン：酢酸エチル＝５０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、４−（６−メチルピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド２．３０ｇを淡黄色油状物として得た（収率４９％）。
【０１２４】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ４つ口フラスコ中に水酸化カリウム２．６２ｇ（４６．８ｍｍｏｌ）、水１５ｍｌを入れた。氷冷下、塩化リチウム０．９９ｇ（２３．４ｍｍｏｌ）、ジオキサン１５ｍｌ、４−（６−メチルピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド２．３０ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）およびブロモホルム２．９６ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で６時間攪拌した。得られた結晶をろ過し、得られた粗結晶物をジイソプロピルエーテルで洗うことにより、４−（６−メチルピリジン−２−イル）マンデル酸１．９３ｇを白色結晶物として得た（収率６８％）。
【０１２５】
〔参考製造例４〕
４−（チオフェン−２−イル）マンデル酸の製造法
【化４４】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ４つ口フラスコ中に２−ブロモチオフェン２．９３ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸４．０５ｇ（２７．０ｍｍｏｌ）、エチレングリコールジメチルエーテル２５ｍｌ、水１５ｍｌおよび炭酸水素ナトリウム３．０２ｇ（３６．０ｍｍｏｌ）を入れた。室温下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）０．８３ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）を加えた後、加熱還流下で４時間攪拌した。得られた反応混合物に水および酢酸エチルを加え抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエンを用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、４−（チオフェン−２−イル）ベンズアルデヒド３．１５ｇを淡黄色油状物として得た（収率９３％）。
【０１２６】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に４−（チオフェン−２−イル）ベンズアルデヒド１．５０ｇ（８．０ｍｍｏｌ）、エチルアルコール７ｍｌおよび３Ｎ塩酸２．８ｍｌを入れた。塩氷冷下、シアン化カリウム０．７８ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）および水４ｍｌの溶液をゆっくり滴下した後、室温で２時間攪拌した。得られた結晶をろ過し、冷水で洗うことにより、４−（チオフェン−２−イル）マンデロニトリルを白色結晶物として得た。
【０１２７】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に上記で得られた４−（チオフェン−２−イル）マンデロニトリル、ジオキサン３ｍｌおよび濃塩酸１２ｍｌを加えた。９０℃で１時間加熱攪拌した後、氷冷下、水および酢酸エチルを加え、抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去することにより、４−（チオフェン−２−イル）マンデル酸の粗生成物を１．８７ｇ得た（収率１００％）。
【０１２８】
〔参考製造例５〕
４−（チアゾール−２−イル）マンデル酸の製造法
【化４５】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ４つ口フラスコ中に２−ブロモチアゾール１．４９ｇ（９．１ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸１．７１ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）、エチレングリコールジメチルエーテル１３ｍｌ、水８ｍｌおよび炭酸水素ナトリウム１．５３ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）を入れた。室温下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）０．４２ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を加えた後、加熱還流下で４時間攪拌した。得られた反応混合物に水および酢酸エチルを加え抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン-酢酸エチル混液（溶媒容量比率トルエン：酢酸エチル＝４０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、４−（チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド１．０３ｇを淡黄色油状物として得た（収率６０％）。
【０１２９】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に４−（チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド１．０３ｇ（５．４ｍｍｏｌ）、エチルアルコール５ｍｌおよび３Ｎ塩酸２．２５ｍｌを入れた。塩氷冷下、シアン化カリウム０．５６ｇ（８．６ｍｍｏｌ）および水３ｍｌの溶液をゆっくり滴下した後、室温で２時間攪拌した。得られた結晶をろ過し、冷水で洗うことにより、４−（チアゾール−２−イル）マンデロニトリルを白色結晶物として得た。
【０１３０】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に上記で得られた４−（チアゾール−２−イル）マンデロニトリルおよび濃塩酸６ｍｌを加えた。９０℃で１時間加熱攪拌した後、氷冷下、水および酢酸エチルを加え、抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去することにより、４−（チアゾール−２−イル）マンデル酸の粗生成物を０．３ｇ得た（収率２４％）。
【０１３１】
〔参考製造例６〕
４−（ピリミジン−２−イル）マンデル酸の製造法
【化４６】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ４つ口フラスコ中に２−クロロピリミジン２．０６ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸４．０５ｇ（２７．０ｍｍｏｌ）、エチレングリコールジメチルエーテル２６ｍｌ、水１７ｍｌおよび炭酸水素ナトリウム４．５４ｇ（５４．０ｍｍｏｌ）を入れた。室温下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）１．０４ｇ（０．９０ｍｍｏｌ）を加えた後、加熱還流下で４時間攪拌した。得られた反応混合物に水および酢酸エチルを加え抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−酢酸エチル混液（溶媒容量比率トルエン：酢酸エチル＝１５：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、４−（ピリミジン−２−イル）ベンズアルデヒド２．６６ｇを淡黄色油状物として得た（収率８０％）。
【０１３２】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に４−（ピリミジン−２−イル）ベンズアルデヒド２．６６ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）、エチルアルコール１４ｍｌおよび３Ｎ塩酸６ｍｌを入れた。塩氷冷下、シアン化カリウム１．４１ｇ（２１．８ｍｍｏｌ）および水７ｍｌの溶液をゆっくり滴下した後、室温で２時間攪拌した。得られた結晶をろ過し、冷水で洗うことにより、４−（ピリミジン−２−イル）マンデロニトリルを白色結晶物として得た。
【０１３３】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に上記で得られた４−（ピリミジン−２−イル）マンデロニトリル、ジオキサン６ｍｌおよび濃塩酸１２ｍｌを加えた。７５℃で１時間加熱攪拌した。得られた反応混合物を真空ポンプ減圧下に溶媒を留去し、トルエンを加え真空ポンプ減圧下に溶媒を留去することを５回繰り返することにより、４−（ピリミジン−２−イル）マンデル酸の粗生成物を３．０２ｇ得た（収率７８％）。
【０１３４】
〔参考製造例７〕
４−（フラン−２−イル）マンデル酸の製造法
【化４７】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ４つ口フラスコ中に２−フランボロン酸２．６０ｇ（２３．３ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンズアルデヒド２．７８ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）、エチレングリコールジメチルエーテル２０ｍｌ、水１４ｍｌおよび炭酸水素ナトリウム３．７８ｇ（４５．０ｍｍｏｌ）を入れた。室温下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）０．８７ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた後、加熱還流下で２時間攪拌した。得られた反応混合物に水および酢酸エチルを加え抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−ヘキサン混液（溶媒容量比率トルエン：ヘキサン＝２：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、４−（フラン−２−イル）ベンズアルデヒド２．４２ｇを淡黄色油状物として得た（収率９４％）。
【０１３５】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に４−（フラン−２−イル）ベンズアルデヒド１．３８ｇ（８．０ｍｍｏｌ）、エチルアルコール７ｍｌおよび３Ｎ塩酸２．９ｍｌを入れた。塩氷冷下、シアン化カリウム０．７８ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）および水４ｍｌの溶液をゆっくり滴下した後、室温で２時間攪拌した。得られた結晶をろ過し、冷水で洗うことにより、４−（フラン−２−イル）マンデロニトリルを白色結晶物として得た。
【０１３６】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に上記で得られた４−（フラン−２−イル）マンデロニトリル、ジオキサン７ｍｌおよび濃塩酸８ｍｌを加えた。７５℃で３０分加熱攪拌した後、氷冷下、水および酢酸エチルを加え、抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去することにより、４−（フラン−２−イル）マンデル酸の粗生成物を１．５８ｇ得た（収率９１％）。
【０１３７】
〔参考製造例８〕
４−（チオフェン−３−イル）マンデル酸の製造法
【化４８】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ４つ口フラスコ中に３−ブロモチオフェン１．９６ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸２．７０ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）、エチレングリコールジメチルエーテル１７ｍｌ、水１０ｍｌおよび炭酸水素ナトリウム３．０２ｇ（３６．０ｍｍｏｌ）を入れた。室温下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）０．６９ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を加えた後、加熱還流下で５時間攪拌した。得られた反応混合物に水および酢酸エチルを加え抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−ヘキサン混液（溶媒容量比率トルエン：ヘキサン＝２：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、４−（チオフェン−３−イル）ベンズアルデヒド２．１５ｇを淡黄色油状物として得た（収率９５％）。
【０１３８】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に４−（チオフェン−３−イル）ベンズアルデヒド２．１５ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）、エチルアルコール１０ｍｌおよび３Ｎ塩酸４．８ｍｌを入れた。塩氷冷下、シアン化カリウム１．１１ｇ（１７．１ｍｍｏｌ）および水６ｍｌの溶液をゆっくり滴下した後、室温で２時間攪拌した。得られた結晶をろ過し、冷水で洗うことにより、４−（チオフェン−３−イル）マンデロニトリルを白色結晶物として得た。
【０１３９】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に上記で得られた４−（チオフェン−３−イル）マンデロニトリルおよび濃塩酸４ｍｌを加えた。７５℃で３時間加熱攪拌した後、氷冷下、水および酢酸エチルを加え、抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去することにより、４−（チオフェン−３−イル）マンデル酸の粗生成物を１．９３ｇ得た（収率７２％）。
【０１４０】
〔参考製造例９〕
４−（フラン−３−イル）マンデル酸の製造法
【化４９】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に３−ブロモフラン１．０ｇ（６．８ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸１．５３ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）、エチレングリコールジメチルエーテル１０ｍｌ、水６ｍｌおよび炭酸水素ナトリウム１．７１ｇ（２０．４ｍｍｏｌ）を入れた。室温下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）０．３９ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を加えた後、加熱還流下で２時間攪拌した。得られた反応混合物に水および酢酸エチルを加え抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−ヘキサン混液（溶媒容量比率トルエン：ヘキサン＝２：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、４−（フラン−３−イル）ベンズアルデヒド０．９０ｇを淡黄色油状物として得た（収率７７％）。
【０１４１】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に４−（フラン−３−イル）ベンズアルデヒド０．９０ｇ（５．２ｍｍｏｌ）、エチルアルコール５ｍｌおよび３Ｎ塩酸２．２ｍｌを入れた。塩氷冷下、シアン化カリウム０．５１ｇ（７．８ｍｍｏｌ）および水３ｍｌの溶液をゆっくり滴下した後、室温で２時間攪拌した。得られた結晶をろ過し、冷水で洗うことにより、４−（フラン−３−イル）マンデロニトリルを白色結晶物として得た。
【０１４２】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に上記で得られた４−（フラン−３−イル）マンデロニトリル、ジオキサン８ｍｌおよび濃塩酸３ｍｌを加えた。７５℃で３０分加熱攪拌した後、氷冷下、水および酢酸エチルを加え、抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去することにより、４−（フラン−３−イル）マンデル酸の粗生成物を０．４８ｇ得た。
【０１４３】
〔参考製造例１０〕
４−（イミダゾール−１−イル）マンデル酸の製造法
【化５０】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に４−（イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド１．５０ｇ（８．７２ｍｍｏｌ）、エチルアルコール１０ｍｌおよび２Ｎ塩酸４．８ｍｌを入れた。氷冷下、シアン化カリウム０．８５ｇ（１３．０８ｍｍｏｌ）および水５ｍｌの溶液をゆっくり滴下した後、室温で２時間攪拌した。得られた結晶をろ過し、冷水で洗うことにより、４−（イミダゾール−１−イル）マンデロニトリルを白色結晶物として得た。
【０１４４】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に上記で得られた４−（イミダゾール−１−イル）マンデロニトリルおよび濃塩酸１５ｍｌを加えた。１００℃で３時間加熱攪拌した後、反応混合物を真空ポンプ減圧下に溶媒を留去し、トルエンを加え真空ポンプ減圧下に溶媒を留去することを６回繰り返することにより、４−（イミダゾール−１−イル）マンデル酸の粗生成物を１．９０ｇ得た。
【０１４５】
〔参考製造例１１〕
４−（ピラゾール−１−イル）マンデル酸の製造法
【化５１】
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に４−（ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒド１．１７ｇ（６．４６ｍｍｏｌ）、エチルアルコール５ｍｌおよび１Ｎ塩酸７．１ｍｌを入れた。氷冷下、シアン化カリウム０．６３ｇ（９．６９ｍｍｏｌ）および水５ｍｌの溶液をゆっくり滴下した後、室温で１時間攪拌した。得られた結晶をろ過し、冷水で洗うことにより、４−（ピラゾール−１−イル）マンデロニトリルを白色結晶物として得た。
【０１４６】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に上記で得られた４−（ピラゾール−１−イル）マンデロニトリルおよび濃塩酸１５ｍｌを加えた。１００℃で２．５時間加熱攪拌した後、反応混合物を真空ポンプ減圧下に溶媒を留去し、トルエンを加え真空ポンプ減圧下に溶媒を留去することを４回繰り返することにより、４−（ピラゾール−１−イル）マンデル酸の粗生成物を１．４１ｇ得た。
【０１４７】
次に、本発明の殺菌剤の製剤例を示す。製剤例中の「部」は重量部を表わす。
以下に示す製剤例の添加物および添加割合は、これら製剤例に限定されるものではなく、広範囲に変化させることが可能である。
【０１４８】
〔製剤例１〕 乳剤
化合物番号 １−２の化合物（１０部）を、ソルベッソ１５０（４５部）およびＮ-メチル-２-ピロリドン（３５部）に溶解した。得られた溶液に、ソルポール３００５Ｘ（東邦化学工業株式会社製）（１０部）を加え、攪拌混合して１０％乳剤を得た。
さらに、化合物番号１−２の化合物に代えて、表１〜表５に記載の各化合物を用いること以外は、製剤例１と同様な方法により、それぞれの乳剤を得た。
【０１４９】
〔製剤例２〕 水和剤
化合物番号 １−１の化合物（２０部）を、ラウリル硫酸ナトリウム（２部）、リグニンスルホン酸ナトリウム（４部）、ホワイトカーボン（２０部）およびクレー（５４部）の混合物中に加え、ジュースミキサーで攪拌混合して２０％水和剤を得た。
さらに、化合物番号１−１の化合物に代えて、表１〜表５に記載の各化合物を用いること以外は、同様な方法によりそれぞれの水和剤を得た。
【０１５０】
〔製剤例３〕 粒剤
化合物番号 １−８の化合物（５部）に、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム（２部）、カルボキシメチルセルロース（２部）、ラウリル硫酸ナトリウム（２部）、ベントナイト（１０部）およびクレー（７９部）を加え、十分攪拌混合した。適当量の水を加えさらに攪拌し、造粒機で造粒した。得られた造粒物を通風乾燥して５％粒剤を得た。
さらに、化合物番号１−８の化合物に替えて、表１〜表５に記載の各化合物を用いること以外は、同様な方法により、それぞれの粒剤を得た。
【０１５１】
〔製剤例４〕 粉剤
化合物番号 ３−１の化合物（１部）を大豆油（２部）に溶解した。得られた溶液にホワイトカーボン（５部）、酸性リン酸イソプロピル（ＰＡＰ）（０．３部）およびクレー（９１．７部）を加え、ジュースミキサーで攪拌混合し、１％粉剤を得た。
さらに、化合物番号３−１の化合物に代えて、表１〜表５に記載の各化合物を用いること以外は、同様な方法により、それぞれの粉剤を得た。
【０１５２】
〔製剤例５〕 フロアブル剤
化合物番号 ３−７の化合物（２０部）と、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ジアルキルスルホサクシネートナトリウムおよびプロキセルＧＸＬ（１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オン）をそれぞれ２部、１部および０．２部含む水（２０部）とを混合した。得られた混合物を、ダイノミルを用いて湿式粉砕した。得られた粉砕物と、プロピレングリコールおよびキサンタンガムをそれぞれ８部および０．３２部含む水（６０部）とを混合し、２０％水中懸濁液であるフロアブル剤を得た。
さらに、化合物番号３−７の化合物に代えて、表１〜表５に記載の各化合物を用いること以外は、同様な方法により、それぞれのフロアブル剤を得た。
【０１５３】
〔製剤例６〕 顆粒水和剤
化合物番号２−１の化合物（２０部）に、ラウリル硫酸ナトリウム（２部）、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム（３部）、デキストリン（５部）、ホワイトカーボン（２０部）、クレー（５０部）を加えて十分攪拌混合した。適当量の水を加えさらに攪拌し、造粒機で造粒した。得られた造粒物を通風乾燥して２０％顆粒水和剤を得た。
さらに、化合物番号２−１の化合物に代えて、表１〜表５に記載の各化合物を用いること以外は、同様な方法により、それぞれの顆粒水和剤を得た。
【０１５４】
次に、本発明の殺菌剤の試験例を示す。
【０１５５】
〔試験例１〕 キュウリべと病防除効果試験
温室内で直径６ｃｍの大きさのプラスチックポットで栽培した、１．５葉期のキュウリ（品種：相模半白）に、製剤例２に準じて調製した水和剤の希釈液（１００ｐｐｍ）を、１ポットあたり１０ｍｌ散布（茎葉散布）した。一方、別のポットで栽培したキュウリの葉上でキュウリべと病菌（Ｐｓｅｕｄｏｐｅｒｏｎｏｓｐｏｒａ ｃｕｂｅｎｓｉｓ）の遊走子嚢を形成させた。
得られた遊走子嚢を、薬剤を散布処理したキュウリに、散布処理した翌日に接種した。このキュウリを２０℃の接種箱内（相対湿度＝１００％）に２４時間静置した後、さらに２４℃の人工気象室内に静置し、発病を促した。
接種の５日後に、第１葉上のキュウリべと病の病斑面積歩合（％）を調査して平均病斑面積歩合を求め、さらに下記の式１により防除価（％）を算出した。
【数１】
【０１５６】
算出された防除価を、下記の表７の基準に従って評価値に換算した。
本試験は、１薬液濃度当り、１区１ポットの３連制で行った。この結果を、表８の「防除効果の評価値」の欄に示した。
【０１５７】
【表７】
【０１５８】
また、下記の基準にしたがってキュウリの葉および果実に対する薬害程度を調査した。
薬害程度の調査指数（６段階で評価）
５：激甚 ４：甚 ３：多 ２：若干 １：わずか ０：なし
【０１５９】
上記薬害程度の調査指数は、試験例２においても適用した。この結果を表８の「葉の薬害」および表９の「果実の薬害」の欄に示した。
【０１６０】
【表８】
【０１６１】
〔試験例２〕 キュウリ果実に対する薬害試験
ビニル温室内で栽培したキュウリ（品種：よしなり）の果実（果実肥大期）に、製剤例２に準じて調整した水和剤の希釈液（１５０ｐｐｍ）を１果実あたり５ｍｌ散布した。薬剤処理の翌日から経時観察し、散布１４日後に、キュウリの全果実に対する薬害程度を上記の基準により判定した。本試験は、１薬液濃度当り、１区１０果実の２連制で行った。
これらの結果を表９に示す。
【０１６２】
表９における比較化合物ＡおよびＢは以下の化合物を示す。これらの比較化合物は、それぞれ特表平８−５１１７７２号公報および特表２００３−５３３５０２号公報に記載されている化合物である。
【化５２】
【０１６３】
【表９】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
［一般式（Ｉ）において、Ｈｅｔは、６員複素環または５員複素環を示し、Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基またはシアノ基を示す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
前記一般式（Ｉ）におけるＨｅｔが
【化２】
を示し、Ｒが水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基またはシアノ基を示し、Ａが窒素原子または−ＣＨ＝を示し、Ｂが窒素原子または−ＣＨ＝を示すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
前記一般式（Ｉ）におけるＨｅｔが
【化３】
を示し、Ｒが水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基またはシアノ基を示し、Ｄが酸素原子または硫黄原子を示し、Ｅが窒素原子または−ＣＨ＝を示し、Ｇが窒素原子または−ＣＨ＝を示すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
前記一般式（Ｉ）におけるＨｅｔが
【化４】
を示し、Ｒが水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基またはアルコキシ基を示し、Ｋが酸素原子または硫黄原子を示すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
前記一般式（Ｉ）におけるＨｅｔが
【化５】
を示し、Ｒが水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基またはアルコキシ基を示し、Ｌが窒素原子または−ＣＨ＝を示し、Ｍが窒素原子または−ＣＨ＝を示すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
前記一般式（Ｉ）におけるＨｅｔが
【化６】
を示し、Ｒが水素原子、アルキル基、ハロアルキル基またはアルコキシ基を示し、ｎが１または２を示すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩を含有することを特徴とする農園芸用殺菌剤。
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
［一般式（Ｉ）において、Ｈｅｔは、６員複素環または５員複素環を示し、Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基またはシアノ基を示す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
前記一般式（Ｉ）におけるＨｅｔが
【化２】
を示し、Ｒが水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基またはシアノ基を示し、Ａが窒素原子または−ＣＨ＝を示し、Ｂが窒素原子または−ＣＨ＝を示すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
前記一般式（Ｉ）におけるＨｅｔが
【化３】
を示し、Ｒが水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基またはシアノ基を示し、Ｄが酸素原子または硫黄原子を示し、Ｅが窒素原子または−ＣＨ＝を示し、Ｇが窒素原子または−ＣＨ＝を示すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
前記一般式（Ｉ）におけるＨｅｔが
【化４】
を示し、Ｒが水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基またはアルコキシ基を示し、Ｋが酸素原子または硫黄原子を示すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
前記一般式（Ｉ）におけるＨｅｔが
【化５】
を示し、Ｒが水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基またはアルコキシ基を示し、Ｌが窒素原子または−ＣＨ＝を示し、Ｍが窒素原子または−ＣＨ＝を示すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
前記一般式（Ｉ）におけるＨｅｔが
【化６】
を示し、Ｒが水素原子、アルキル基、ハロアルキル基またはアルコキシ基を示し、ｎが１または２を示すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩を含有することを特徴とする農園芸用殺菌剤。
【公開番号】特開２００７−２９７３５０（Ｐ２００７−２９７３５０Ａ）
【公開日】平成１９年１１月１５日（２００７．１１．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１２８４０６（Ｐ２００６−１２８４０６）
【出願日】平成１８年５月２日（２００６．５．２）
【出願人】（０００２４２００２）北興化学工業株式会社 (182)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１１月１５日（２００７．１１．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年５月２日（２００６．５．２）
【出願人】（０００２４２００２）北興化学工業株式会社 (182)
【Ｆターム（参考）】
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