選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとしての２−置換ベンズイミダゾール誘導体
本発明は、新規２−置換ベンズイミダゾール誘導体、それらを含む製薬学的組成物、およびアンドロゲン受容体によりモジュレートされる障害および状態の処置におけるそれらの使用を対象とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規な２−置換ベンズイミダゾール誘導体、それらを含有する製薬学的組成物、およびアンドロゲン受容体によりモジュレートされる障害および状態の処置におけるそれらの使用を対象とする。より詳細には、本発明の化合物は例えば前立腺癌、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、多毛症、脱毛症、神経性食欲不振、乳癌、にきび、エイズ、悪液質、男性更年期、骨減少症、骨粗鬆症、女性の性的機能不全、男性の性的機能不全の処置に、性欲増強剤として、男性避妊薬として、男性機能の増強剤として、および／または火傷の回復における筋肉置換のために有用である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
アンドロゲンは動物の同化ステロイドホルモンであり、これは筋肉および骨格の質量、生殖器官の成熟、二次性徴の発達および男性における受精率の維持を調節する。女性の場合、大部分の標的組織の中でテストステロンはエストロゲンに変化するが、アンドロゲン自体は正常な女性生理、例えば脳内での役割を果たし得る。血清中に存在する主なアンドロゲンはテストステロンであり、これは組織、例えば精巣および下垂体などの中に存在する有効な化合物である。テストステロンは前立腺および皮膚の中で５α−還元酵素の作用により５α−ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に変化する。ＤＨＴはアンドロゲン受容体にテストステロンよりも強く結合するので、テストステロンより効力のあるアンドロゲンである。
【０００３】
アンドロゲンは、あらゆるステロイドホルモンと同様に、標的組織中の細胞中に存在する特異的受容体（この場合にはアンドロゲン受容体）に結合する。これは核内受容体転写因子ファミリーの一員である。それはアンドロゲンがその受容体と結合することにより活性化され、そして標的遺伝子に近接して位置するＤＮＡ結合部位に結合する。そこから受容体はコアクチベータータンパク質および塩基性転写因子と相互作用して遺伝子の発現を調節する。このようにアンドロゲンはその受容体を介して細胞における遺伝子発現を変化させる。そのような変化により、最終的に目的組織中の生理で明らかになる細胞の代謝出量（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｏｕｔｐｕｔ）、分化または増殖が影響を受ける。
【０００４】
アンドロゲン受容体機能のモジュレーターは時には臨床的に用いられてきたが、ステロイド系（非特許文献１、２）および非ステロイド系（非特許文献３）の化合物の両方とも薬理学的パラメーターに関連する重大な欠点を有し、それらには、女性化乳房、乳房の圧痛および肝臓毒が含まれる。加えて、クマリンを用いた抗凝血治療を受けている患者に薬剤と薬剤の相互作用が観察された。最後に、アニリン感受性を示す患者は非ステロイド系抗アンドロゲンの代謝産物により危険にさらされる恐れがある。
【０００５】
アンドロゲン受容体の非ステロイド系アゴニストおよびアンタゴニストは様々な障害および病気の治療に有用である。より詳細には、アンドロゲン受容体のアンタゴニストは前立腺癌、良性前立腺過形成、女性における多毛症、脱毛症、神経性食欲不振、乳癌およびにきびの治療で使用可能である。アンドロゲン受容体のアゴニストは男性の避妊、男性の機能強化ばかりでなく癌、エイズ、悪液質および他の障害の治療でも使用可能である。さらにアンドロゲン受容体のアゴニストは、火傷の回復を促進する（非特許文献４）。
【０００６】
それにも拘らず、アンドロゲン受容体の低分子非ステロイド系アンタゴニストの必要性が存在する。我々は、今、アンドロゲン受容体モジュレーターとして有用な新規な一連の２−置換ベンズイミダゾール誘導体を記載する。
【非特許文献１】Ｂａｓａｒｉａ，Ｓ．、Ｗａｈｌｓｔｒｏｍ，Ｊ．Ｔ．、Ｄｏｂｓ，Ａ．Ｓ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ（２００１），ｐｐ８６、ｐｐ５１０８−５１１７
【非特許文献２】Ｓｈａｈｉｄｉ，Ｎ．Ｔ．、Ｃｌｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、（２００１），２３，ｐｐ１３５５−１３９０
【非特許文献３】Ｎｅｗｌｉｎｇ，Ｄ．Ｗ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１９９６、７７（６），ｐｐ７７６−７８４
【非特許文献４】Ｍｕｒｐｈｙ，Ｋ．Ｄ．，Ｓｕｃｈｍｏｒｅ，Ｔ．，Ｍｉｃａｋ，Ｒ．Ｐ．，Ｃｈｉｎｋｅｓ，Ｄ．Ｌ．，Ｋｌｅｉｎ，Ｇ．Ｌ．，Ｈｅｒｎｄｏｎ．Ｄ．Ｎ．，重度の火傷をした小児における長期オキサンドロロン投与の効果（Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｏｘａｎｄｒｏｌｏｎｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｓｅｖｅｒｅｌｙ ｂｕｒｎｅｄ ｃｈｉｌｄｒｅｎ．Ｓｕｒｇｅｒｙ，（２００４），１３６（２），ｐｐ２１９−２２４
【発明の開示】
【０００７】
発明の要約
本発明は式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
【０００９】
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）−（Ｃ２−４アルケニル）、−（ＣＨ２）−（Ｃ２−４アルキニル）、弗化低級アルキル、−（低級アルキル）−ＣＮ、−（ＣＨ２）−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）−アリール、−ＳＯ２−（低級アルキル）、−ＳＯ２−（フェニル）、−ＳＯ２−（トリル）、−（ＣＨ２）−（弗化低級アルキル）、−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（低級アルキル）、−（低級アルキル）−Ｏ−（低級アルキル）、−（低級アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２−（低級アルキル）および−（低級アルキル）−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）２（ｔ−ブチル）からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルコキシ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ（Ｏ）０−２−（低級アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）および−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−（ハロゲン置換低級アルキル）からなる群から選択され；
ここで各ＲＡおよびＲＢは独立して水素または低級アルキルから選択され；
Ｒ４はアルケニル、アルキニル、アリール、−（Ｃ２−４アルキル）−アリール、ヘテロアリールおよび−（Ｃ２−４アルキル）−ヘテロアリールからなる群から選択され；
ここでアルケニルまたはアルキニルは場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲＥＲＦ、ＮＲＥ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルおよびフェニルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよく；ここでＲＥおよびＲＦは各々が独立して水素または低級アルキルから選択され；そしてここでフェニル（アルケニルまたはアルキニル上の置換基）は場合によりハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（低級アルキル）アミノおよびジ（低級アルキル）アミノからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく；
ここでアリールまたはヘテロアリールは、単独または置換基の一部であっても場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、弗化低級アルキル、弗化低級アルコキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲＣＲＤおよび−（低級アルキル）−ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルコキシ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＣＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）−（ハロゲン置換低級アルキル）、−Ｓ（Ｏ）０−２−（低級アルキル）および−ＳＯ２−ＮＲＣＲＤからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよく；ここで各ＲＣおよびＲＤは独立して水素または低級アルキルから選択され；
Ｒ５はＯＲ６であり；ここでＲ６は水素、低級アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）からなる群から選択されるか；
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、２−ピロリジニル、２−テトラヒドロ−フラニル、２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル）、２−（２，５−ジヒドロ−フラニル）、２−イミダゾリジニル、２−オキサゾリジニル、２−［１，３］ジオキソラニル、２−ピペリジニル、６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル）、２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル）、２−テトラヒドロピラニル、６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、２−（ヘキサヒドロ−ピリミジニル）、２−［１，３］オキサジナニルおよび２−［１，３］ジオキサニルからなる群から選択される環構造を形成し；
ここで環構造は場合により低級アルキル、−（低級アルキル）−ＯＨおよび−（低級アルキル）−（ハロゲン）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよい］
の化合物およびその製薬学的に許容され得る塩を対象とする。
【００１０】
本発明の具体的説明は、製薬学的に許容され得る担体および本明細書に記載する化合物を含んで成る製薬学的組成物である。本発明の具体的説明は、本明細書に記載する化合物と製薬学的に許容され得る担体を混合することで作られる製薬学的組成物である。本発明の具体的説明は、本明細書に記載する化合物と製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んで成る製薬学的組成物の作成方法である。
【００１１】
本発明の例示は、アンドロゲン受容体によりモジュレートされる障害および状態を処置する方法であって、この方法は処置が必要な個体に本明細書に記載の化合物または製薬学的組成物を治療に有効な量で投与することを含んで成る。
【００１２】
本発明の例は、前立腺癌、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、多毛症、脱毛症、神経性食欲不振、乳癌、にきび、エイズ（後天的免疫不全症候群）、悪液質、男性更年期、骨減少症、骨粗鬆症、女性の性的機能不全、男性の性的機能不全、性的衝動の減退、男性避妊、男性機能の強化または火傷の回復における筋肉置換から成る群から選択されるアンドロゲン受容体がモジュレートする障害を処置する方法であって、処置が必要な個体に治療に有効な量の本明細書に記載の化合物または製薬学的組成物を投与することを含んで成る。
【００１３】
本発明の別の例は、前立腺癌、ＢＰＨ、多毛症、脱毛症、乳癌、にきびおよび男性の避妊から成る群から選択されるアンドロゲン受容体がモジュレートする障害を処置する方法であって、この方法は処置が必要な個体に治療に有効な量の本明細書に記載の化合物または製薬学的組成物を投与することを含んで成る。
【００１４】
本発明の別の例は、食欲不振、エイズ、悪液質、男性更年期、骨減少症、骨粗鬆症、女性の性的機能不全、男性の性的機能不全、性的衝動の減退、男性機能の強化または火傷の回復における筋肉置換から成る群から選択されるアンドロゲン受容体がモジュレートする障害を処置する方法であって、この方法は処置が必要な個体に治療に有効な量の本明細書に記載の化合物または製薬学的組成物を投与することを含んで成る。
【００１５】
本発明の別の例は、処置が必要な個体における（ａ）前立腺癌、（ｂ）良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、（ｃ）多毛症、（ｄ）脱毛症、（ｅ）神経性食欲不振、（ｆ）乳癌、（ｇ）にきび、（ｈ）エイズ、（ｉ）悪液質、（ｊ）男性更年期、（ｋ）骨減少症、（ｌ）骨粗鬆症、（ｍ）女性の性的機能不全、（ｎ）男性の性的機能不全、（ｏ）性的衝動の減退を処置するための、（ｐ）男性避妊の、（ｑ）男性機能強化の、または（ｒ）火傷の回復における筋肉の置換のための薬剤の調製における本明細書に記載する化合物の使用である。
【００１６】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）
【００１７】
【化２】
【００１８】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本明細書に定義する通りである］
の化合物の調製法を対象とする。本発明の化合物は前立腺癌、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、多毛症、脱毛症、神経性食欲不振、乳癌、にきび、エイズ、悪液質、男性更年期、骨減少症、骨粗鬆症、女性の性的機能不全、男性の性的機能不全および性的衝動の減退からなる群から選択される少なくとも１つのアンドロゲン受容体により媒介される障害を処置するために、あるいは男性避妊に、男性機能強化に、または火傷の回復における筋肉の置換に選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとして有用である。
【００１９】
好ましくは少なくとも１つのアンドロゲン受容体によりモジュレートされる障害は、悪液質、男性更年期、骨減少症、骨粗鬆症および火傷の回復における筋肉の置換からなる群から選択され、より好ましくは少なくとも１つのアンドロゲン受容体によりモジュレートされる障害は悪液質、男性更年期、骨粗鬆症および骨減少症からなる群から選択される。
【００２０】
別の態様では、本発明はアンドロゲン受容体のアンタゴニストである式（Ｉ）の化合物を対象とする。別の態様では、本発明はアンドロゲン受容体のアゴニストである式（Ｉ）の化合物を対象とする。別の態様では本発明はアンドロゲン受容体の組織選択的作用性および拮抗作用を表す式（Ｉ）の化合物を対象とする。
【００２１】
１つの態様では、本発明は前立腺癌、良性前立腺過形成、女性の多毛症、脱毛症、神経性食欲不振、乳癌およびにきびの処置に有用な式（Ｉ）の化合物を対象とする。別の態様では、本発明は男性避妊、男性機能強化、および／またはガン、エイズ、悪液質の処置に、および／または火傷の回復における筋肉の置換の促進に有用な式（Ｉ）の化合物を対象とする。
【００２２】
本発明の１つの態様では、Ｒ１が水素、低級アルキル、−（低級アルキル）−ＣＮ、−（ＣＨ２）−（Ｃ２−４アルケニル）、−（ＣＨ２）−（Ｃ２−４アルキニル）、弗化低級アルキル、−（ＣＨ２）−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）−アリール、−（ＣＨ２）−（弗化低級アルキル）、−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（低級アルキル）、−（低級アルキル）−Ｏ−（低級アルキル）および−（低級アルキル）−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）２（ｔ−ブチル）からなる群から選択される。
【００２３】
本発明の別の態様では、Ｒ１が水素、低級アルキル、−（低級アルキル）−ＣＮ、−（ＣＨ２）−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）−（Ｃ２−４アルケニル）、−（ＣＨ２）−（Ｃ２−４アルキニル）、−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（低級アルキル）および−（低級アルキル）−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）２（ｔ−ブチル）からなる群から選択される。本発明の別の態様では、Ｒ１が水素、メチル、エチル、シアノ−メチル−、２−ピリジル−メチル−、アリル、１−プロピン−３−イル、メトキシ−カルボニル−メチル−およびｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ−エチル−から成る群から選択される。
【００２４】
本発明の別の態様では、Ｒ１は水素、メチル、エチル、シアノ−メチル、２−ピリジル−メチル−、アリル、１−プロピン−３−イル、メトキシ−カルボニル−メチルおよびｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ−エチル−から成る群から選択される。本発明の別の態様では、Ｒ１は水素、エチル、シアノ−メチル−、アリルおよび１−プロピン−３−イルから成る群から選択される。
【００２５】
本発明の別の態様では、Ｒ１は水素および低級アルキルからなる群から選択される。本発明の別の態様では、Ｒ１は水素およびメチルからなる群から選択される。本発明の別の態様では、Ｒ１は水素である。
【００２６】
本発明の１つの態様では、Ｒ２およびＲ３は、各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルコキシ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）および−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−（ハロゲン置換低級アルキル）からなる群から選択され；ここで各ＲＡおよびＲＢは独立して水素、メチルまたはエチルから選択される。
【００２７】
本発明の別の態様では、Ｒ２およびＲ３は、各々が独立してハロゲン、シアノおよびハロゲン置換低級アルキルからなる群から選択される。本発明の別の態様では、Ｒ２およびＲ３は、各々が独立してクロロ、トリフルオロメチルおよびシアノからなる群から選択される。本発明の別の態様では、Ｒ２およびＲ３は各々がクロロである。
【００２８】
本発明の別の態様では、Ｒ２およびＲ３は、各々が独立してハロゲンおよびハロゲン置換低級アルキルからなる群から選択される。本発明の別の態様では、Ｒ２およびＲ３は、各々が独立してクロロおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
【００２９】
本発明の態様では、Ｒ２はクロロおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。本発明の態様では、Ｒ２はクロロおよびシアノからなる群から選択される。本発明の態様では、Ｒ３はクロロである。
【００３０】
本発明の１つの態様では、Ｒ４はアルケニル、アルキニル、アリール、−（Ｃ２−４アルキル）−アリール、ヘテロアリールおよび−（Ｃ２−４アルキル）−ヘテロアリールからなる群から選択され；ここでアルケニルまたはアルキニルは場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲＥＲＦ、ＮＲＥ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルおよびフェニルからなる群から独立して選択される１もしくは２個（好ましくは１個）の置換基で置換されてもよく；ここでＲＥおよびＲＦは各々が独立して水素または低級アルキルから選択され；そしてここでフェニルは場合によりハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（低級アルキル）アミノおよびジ（低級アルキル）アミノからなる群から独立して選択される１〜２個（好ましくは１個）の置換基で置換されてもよく；そしてここでアリールまたはヘテロアリールは、単独または置換基の一部であっても場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、弗化低級アルキル、弗化低級アルコキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲＣＲＤ、−（低級アルキル）−ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）および−（ＣＯ）−（低級アルコキシ）からなる群から独立して選択される１もしくは２個（好ましくは１個）の置換基で場合により置換されてもよく；そしてここで各ＲＣおよびＲＤは独立して水素または低級アルキルから選択される。本発明の別の態様では、Ｒ４はアルケニル、アルキニルおよびアリールからなる群から選択され；ここでアリールは場合により本明細書に定めるように置換される。本発明の別の態様では、Ｒ４はアルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される。
【００３１】
本発明の別の態様では、Ｒ４はビニル、（＋）−ビニル、（−）−ビニル、アリル、（＋）−アリル、（−）−アリル、２−メチル−アリル、２−プロペン−３−イル、Ｚ−２−プロペン−３−イル、Ｅ−２−プロペン−３−イル、３−メチル−１−プロペン−３−イル、２−カルボキシ−１−プロペン−３−イル、３−フェニル−１−プロペン−３−イル、３，３−ジメチル−１−プロペン−３−イル、２，３−ジメチル−２−プロペン−３−イル、２−メチル−２−プロペン−３−イル）、イソプロペニル、プロパ−１，２−ジエン−３−イル、３−メチル−１−プロパ−１，２−ジエン−３−イル、３−エチル−プロパ−１，２−ジエン−３−イル）、１−ブテン−４−イル、１−プロピン−３−イル、（＋）−１−プロピン−３−イル、（−）−１−プロピン−３−イル、２−プロピン−３−イル、１−ヒドロキシ−２−プロピン−３−イル、１−フェニル−１−プロピン−３−イル、２−ブチン−４−イルおよびフェニルからなる群から選択される。
【００３２】
本発明の別の態様では、Ｒ４はビニル、アリル、（＋）−アリル、（−）−アリル、２−メチル−アリル、２−プロペン−３−イル、Ｚ−２−プロペン−３−イル、Ｅ−２−プロペン−３−イル、３−メチル−１−プロペン−３−イル、３−フェニル−１−プロペン−３−イル、３，３−ジメチル−１−プロペン−３−イル、２，３−ジメチル−２−プロペン−３−イル、２−メチル−２−プロペン−３−イル、イソプロペニル、プロパ−１，２−ジエン−３−イル、３−メチル−プロパ−１，２−ジエン−３−イル、３−エチル−プロパ−１，２−ジエン−３−イル、１−ブテン−４−イル−、１−プロピン−３−イル、（＋）−１−プロピン−３−イル、（−）−１−プロピン−３−イル、２−プロピン−３−イルおよびフェニルからなる群から選択される。本発明の別の態様では、Ｒ４はビニル、（＋）−ビニル、アリル、Ｚ−２−プロペン−３−イル、プロパ−１，２−ジエン−３−イル、１−プロピン−３−イル、（＋）−１−プロピン−３−イルおよび（−）−１−プロピン−３−イルからなる群から選択される。本発明の別の態様では、Ｒ４はイソプロペニル、Ｚ−２−プロペン−３−イルおよび（＋）−ビニルからなる群から選択される。
【００３３】
本発明の態様では、Ｒ４はアルケニル、アルキニルおよびアリールからなる群から選択され；ここでアルケニルは場合によりヒドロキシ、カルボキシおよびフェニルからなる群から選択される置換基で置換されてもよい。
【００３４】
本発明の別の態様では、Ｒ４はビニル、（＋）−ビニル、（−）−ビニル、アリル、（＋）−アリル、（−）−アリル、２−メチル−アリル、２−プロペン−３−イル、Ｚ−２−プロペン−３−イル、Ｅ−２−プロペン−３−イル、３−メチル−１−プロペン−３−イル、２−カルボキシ−１−プロペン−３−イル、３−フェニル−１−プロペン−３−イル、３，３−ジメチル−１−プロペン−３−イル、２，３−ジメチル−２−プロペン−３−イル、２−メチル−２−プロペン−３−イル）、イソプロペニル、プロパ−１，２−ジエン−３−イル、３−メチル−プロパ−１，２−ジエン−３−イル、３−エチル−プロパ−１，２−ジエン−３−イル、１−ブテン−４−イル−、１−プロピン−３−イル、（＋）−１−プロピン−３−イル、（−）−１−プロピン−３−イル、１−ヒドロキシ−２−プロピン−３−イル、１−フェニル−１−プロピン−３−イル、２−ブチン−４−イルおよびフェニルからなる群から選択される。
【００３５】
本発明の別の態様では、Ｒ４はイソプロペニル、Ｚ−２−プロペン−３−イルおよび（＋）−ビニルからなる群から選択される。
【００３６】
本発明の別の態様では、Ｒ５はＯＲ６であり；ここでＲ６は水素、メチル、エチル、−Ｃ（Ｏ）−メチルおよび−Ｃ（Ｏ）−エチルからなる群から選択される。本発明の別の態様では、Ｒ５はＯＨである。
【００３７】
本発明の別の態様では、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、２−ピロリジニル、２−テトラヒドロ−フラニル、２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル）、２−（２，５−ジヒドロ−フラニル）、２−イミダゾリジニル、２−オキサゾリジニル、２−［１，３］ジオキソラニル、２−ピペリジニル、６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル）、２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル）、２−テトラヒドロピラニル、６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、２−（ヘキサヒドロ−ピリミジニル）、２−［１，３］オキサジナニルおよび２−［１，３］ジオキサニルからなる群から選択される環構造を形成し；ここで環構造は場合によりＣ１−２アルキル、−（Ｃ１−２アルキル）−ＯＨおよび−（Ｃ１−２アルキル）−（ハロゲン）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基（好ましくは１もしくは２個、より好ましくは１個のの置換基）で置換されてもよい。
【００３８】
本発明の別の態様では、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、２，５−ジヒドロ−フラニル、２−テトラヒドロフラニル、２−［１，３］ジオキソラニル、２−［１，３］ジオキサニル、２−イミダゾリルおよび２−オキサゾリジニルからなる群から選択される環構造を形成し；ここで環構造は場合によりメチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよび−（Ｃ１−２アルキル）−ハロゲンからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基（好ましくは１もしくは２個、さらに好ましくは１個の置換基）で置換されてもよい。
【００３９】
本発明の別の態様では、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、２，５−ジヒドロ−フラニル、２−テトラヒドロフラニル、２−［１，３］ジオキソラニル、２−（４−ヒドロキシメチル−［１，３］ジオキサラニル）、２−（４−クロロメチル−［１，３］−ジオキサラニル、２−［１，３］ジオキサニル、２−イミダゾリルおよび２−オキサゾリジニルからなる群から選択される環構造を形成する。
【００４０】
本発明の別の態様では、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、２−テトラヒドロフラニル、２−［１，３］ジオキソラニル、２−（４−ヒドロキシメチル−［１，３］ジオキサラニル）、２−（４−クロロメチル−［１，３］−ジオキサラニル、２−［１，３］ジオキサニル、２−イミダゾリルおよび２−オキサゾリジニルからなる群から選択される環構造を形成する。
【００４１】
本発明の別の態様では、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、２，５−ジヒドロ−フラニルおよび２−テトラヒドロフラニルからなる群から選択される環構造を形成する。本発明を別の態様では、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって２−［１，３］ジオキサラニルを形成する。
【００４２】
本発明のさらなる態様には、本明細書に定義する１もしくは複数の変項（すなわちＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６）について選択される置換基が、本明細書に定義する完全なリストから選択される任意の個別の置換基または置換基のサブセットとなるように独立して選択されるものを含む。
【００４３】
本発明のさらなる態様には、以下の表１〜２に列挙する代表的化合物から選択される単一の化合物または化合物のサブセットを含む。
【００４４】
本発明の代表的化合物を、以下の表１〜２に列挙する。特に言及しない限り、立体中心が列挙する化合物中に提示され、化合物は立体配置の混合物として調製された。立体中心が存在する場合、（＋）および（−）の表示は中心の正確な立体配置は決定されなかったが、旋光度の方向は測定したことを示すものとする。
【００４５】
【表１】
【００４６】
【表２】
【００４７】
【表３】
【００４８】
本明細書で使用する「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味する。
【００４９】
本明細書で使用する用語「アルキル」は、単独または置換基の一部として使用する場合でも、直鎖もしくは分枝鎖を含む。例えばアルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル等を含む。他に注記しない限り、アルキルで「低級」を使用する場合、１〜４個の炭素原子の炭素鎖組成を意味する。
【００５０】
本明細書で使用する用語「アルケニル」は、単独または置換基の一部として使用する場合でも、直鎖もしくは分枝炭素鎖を含み、ここで炭素鎖は少なくとも１個の、好ましくは１〜２個の、より好ましくは１個の２重結合を有する。例えばアルケニル基には限定するわけではないが、アリル、１−プロペン−３−イル、１−ブテン−４−イル、プロパ−１，２−ジエン−３−イル等を含む。他に注記しない限り、アルケニルで「低級」を使用する場合、２〜４個の炭素原子の炭素鎖組成を意味する。
【００５１】
本明細書で使用する用語「アルキニル」は、単独または置換基の一部として使用する場合でも、直鎖もしくは分枝炭素鎖を含み、ここで炭素鎖は少なくとも１個の、好ましくは１〜２個の、より好ましくは１個の３重結合を有する。例えばアルキニル基には限定するわけではないが、ビニル、１−プロピン−３−イル、１−ブチン−４−イル等を含む。他に注記しない限り、アルキニルで「低級」を使用する場合、２〜４個の炭素原子の炭素鎖組成を意味する。
【００５２】
本明細書で使用するように、他に注記しない限り用語「ハロゲン置換アルキル」または「ハロゲン置換低級アルキル」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、より好ましくはＦまたはＣｌ、最も好ましくはＦからなる群から選択される少なくとも１個のハロゲン原子で置換された上記定義のアルキルまたは低級アルキル基を意味する。同様に他に注記しない限り本明細書で使用する用語「弗化アルキル」または「弗化低級アルキル」は、少なくとも１個の弗素原子により置換された上記定義のアルキルまたは低級アルキルを意味する。適切な例には、限定するわけではないが−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ３等を含む。好ましくは弗化アルキルまたは弗化低級アルキルは−ＣＦ３である。
【００５３】
本明細書で使用するように、他に注記しない限り「アルコキシ」は上記直鎖もしくは分枝鎖アルキル基の酸素エーテル基を表す。例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等。
【００５４】
本明細書で使用するように、他に注記しない限り用語「ハロゲン置換アルコキシ」または「ハロゲン置換低級アルコキシ」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、より好ましくはＦまたはＣｌ、最も好ましくはＦからなる群から選択される少なくとも１個のハロゲン原子で置換された上記定義のアルキルまたは低級アルキル基を意味する。同様に他に注記しない限り本明細書で使用する用語「弗化アルコキシ」または「弗化低級アルコキシ」は、少なくとも１個の弗素原子により置換された上記定義のアルコキシまたは低級アルコキシ基を意味する。適切な例には、限定するわけではないが−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２−ＣＦ３、−ＯＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ３等を含む。好ましくは弗化アルコキシまたは弗化低級アルコキシは−ＯＣＦ３である。
【００５５】
本明細書で使用するように、他に注記しない限り「アリール」はフェニル、ナフチル等のような非置換の炭素環式芳香族基を指す。
【００５６】
本明細書で使用するように、他に注記しない限り「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、場合によりＯ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択されるさらに１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい５もしくは６員の単環式芳香族環構造；あるいはＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、場合によりＯ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択されるさらに１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい９もしくは１０員の二環式芳香族環構造を表す。ヘテロアリール基は、結果が適切な構造となるように環の任意のヘテロ原子または炭素原子に結合することができる。
【００５７】
適切なヘテロアリール基の例には、限定するわけではないがピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、プラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フラザニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル等を含む。
【００５８】
本明細書で使用する標記“★”は、立体中心が存在することを表す。
【００５９】
特定の基が「置換されている」場合（例えばアルケニル、アリール、ヘテロアリール等）、その基は置換基の一覧表から独立して選択される１もしくは複数の置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１〜２個の置換基を有することができる。
【００６０】
置換基に関して、用語「独立して」は、１より多くのそのような置換基が可能である場合、そのような置換基が互いに同じでも異なってもよいことを意味する。
【００６１】
説明をより簡潔にする目的で、本明細書に示す量的表現のいくつかには用語「約」による制限を受けさせていない。用語「約」を明確に用いるか否かに拘わらず、本明細書に示す量は全てが所定の実際の値を指すことを意味し、そしてまた前記所定値の近似値（当該技術分野の通常の技術を基にして妥当であると推測される）には実験および／または測定条件による前記所定値の近似値を包含することを意味すると理解される。
【００６２】
本明細書で用いる用語「窒素保護基」は、特に明記しない限り、窒素原子が反応に参加しないようにそれを保護する目的でその窒素原子と結合させることができ、そして反応後に容易に除去することができる基を意味する。適切な窒素保護基には、限定するわけではないが、カルバメート（式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ［式中、Ｒは、例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−等である］の基）；アミド（式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’［式中、Ｒ’は、例えばメチル、フェニル、トリフルオロメチル等である］の基）；Ｎ−スルホニル誘導体（式−ＳＯ２−Ｒ”［式中、Ｒ”は、例えばトリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル−、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼン等である］の基）が含まれる。他の適切な窒素保護基を教科書、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１などに見い出だすことができる。
【００６３】
本開示の全体を通して用いる標準的命名法の下では、表示する側鎖の末端部分を最初に記述し、その後、それに隣接する官能性を結合点に向かって記述する。従って、例えば「フェニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）」置換基は、式
【００６４】
【化３】
【００６５】
で表される基を指す。
【００６６】
本明細書、特にスキームおよび実施例で用いる省略形は下記の通りである：
ＡＩＤＳ＝後天性免疫不全症候群
ＡＲ＝アンドロゲン受容体
ＢＰＨ＝良性前立腺過形成
ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＨＴ＝５α−ジヒドロテストステロン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキサイド
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＰＰＴＳ＝ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート
ｐＴｓＯＨ＝ｐ−トルエンスルホン酸
ＴＢＡＨＳまたはＢｕ４ＮＨＳＯ４＝テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩
ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、フリーラジカル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【００６７】
本明細書で使用するように、特に明記しない限り用語「アンドロゲンモジュレーター」は組織選択的アゴニスとおよび／またはアンタゴニスト活性を表す任意の化合物を意味する。例えばアンドロゲンモジュレーターは筋肉組織でアゴニスト活性を、そして前立腺組織でアンタゴニスト活性を表す化合物であることができる（例えば悪液質の処置に）。さらにアンドロゲンモジュレーターは組織の種類に依存して変動するアゴニストまたはアンタゴニスト活性の量を表す化合物であることができる。
【００６８】
本明細書で使用する用語「個体」は、処置、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００６９】
本明細書で使用する用語「治療に有効な量」は、処置する疾患または障害の症状の緩和を含め、研究者、獣医師、医師または他の臨床技術者により調査される組織系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘導する活性化合物または薬剤の量を意味する。
【００７０】
本明細書で使用する用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含んでなる生成物、ならびに特定量の特定成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することを意図する。
【００７１】
本発明の化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、それらはしかるべきエナンチオマーとして存在することができる。化合物が２以上のキラル中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在することができる。すべてのそのような異性体およびその混合物は、本発明の範囲内に包含されると理解される。さらに化合物の結晶形の中には同質異像として存在し得るものもあり、そしてそれも本発明に含まれるものとする。加えて、化合物の中には水（すなわち水和物）との、または通常の有機溶媒との溶媒和物を形成できるものもあり、そのような溶媒和物も本発明の範囲に含むものとする。
【００７２】
Ｒ１が水素であり、Ｒ５がＯＨである式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に概説する工程に従い調製することができる。
【００７３】
【化４】
【００７４】
したがって適当に置換された式（Ｘ）の化合物（既知の化合物または既知の方法により調製した化合物）を、Ａ１が低級アルキルである式（ＸＩ）の適切に置換された化合物（既知の化合物または既知の方法により調製した化合物）と、ＡｌＣｌ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ａｌ（ＣＨ３）３、ＴｉＣｌ４等のようなルイス酸存在下、トルエン、キシレン等のような有機溶媒中でおよそ室温より高い温度、好ましくは約８０℃の温度、より好ましくはおよそ還流温度で反応させて、対応する式（Ｉａ）の化合物を得る。
【００７５】
あるいは式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は水素であり、そしてＲ５はＯＨである）は、以下のスキーム２に概略する工程に従い調製することができる。
【００７６】
【化５】
【００７７】
したがって適当に置換された式（Ｘ）の化合物（既知の化合物または既知の方法により調製した化合物）を、適当に置換された式（ＸＩＩ）の化合物と、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＢｒ等のような酸の存在下、水中で；あるいはポリリン酸（ＰＰＡ）の存在下、そのままで（すなわちさらに溶媒を加えずに）：およそ室温より高い温度、好ましくはおよそ還流温度で反応させて、対応する式（ＸＩＩＩ）の化合物を得る。
【００７８】
式（ＸＩＩＩ）の化合物を適切に選択された酸化剤と反応させて、対応する式（ＸＩＶ）の化合物を得る。例えば式（ＸＩＩＩ）の化合物は、ブリーチとＴＥＭＰＯとの混合物と、ＴＢＡＨＳのような相間移動触媒の存在下で、ＫＢｒのような塩の存在下、水と有機溶媒（酢酸エチル、ＤＣＭ等のような）との２−相混合物中で反応させて、対応する式（ＸＩＶ）の化合物を得る。あるいは式（ＸＩＩＩ）の化合物は、ＣｒＯ３とＨ２ＳＯとの混合物と、水、ＤＣＭ等のような溶媒中で反応させて、対応する式（ＸＩＶ）の化合物を得ることができる。あるいはさらに、式（ＸＩＩＩ）の化合物をデス−マーチンのペルヨージナンと、ＤＣＭ、ベンゼン等のような溶媒中で反応させて対応する式（ＸＩＶ）の化合物を得ることができる。
【００７９】
好ましくは式（ＸＩＶ）の化合物を乾燥させて、水和した水／水和成分を除去する。
【００８０】
式（ＸＩＶ）の化合物を、適当に置換された式（ＸＶ）の化合物（式中、ＭはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩまたはＬｉである）（既知の化合物または既知の方法により調製した化合物）と反応させて、対応する式（Ｉａ）の化合物を得る。
【００８１】
例えば、ここで式（ＸＶ）の化合物でＭがＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩまたはＬｉである場合、式（ＸＩＶ）の化合物を式（ＸＶ）の化合物と、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等のような無水有機溶媒中、好ましくはおよそ室温より低い温度、より好ましくは約０℃で反応させて、対応する式（Ｉａ）の化合物を得る。
【００８２】
あるいはここで式（ＸＶ）の化合物でＭがＢｒである場合、式（ＸＩＶ）の化合物を式（ＸＶ）の化合物と、Ｉｎ金属の存在下、約７〜約４のｐＨ、好ましくは約３〜約４のｐＨの水溶液と酢酸エチル、ＤＣＭ等のような有機溶媒との混合物中、好ましくはおよそ室温で反応させて、対応する式（Ｉａ）の化合物を得る。
【００８３】
当業者は、式（ＸＩＶ）の化合物を式（ＸＶ）の化合物（式中、ＭはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩまたはＬｉである）と反応させる場合、式（ＸＩＶ）の化合物は好ましくは反応前に乾燥させると考えるだろう。
【００８４】
好ましくは式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ４はアルキル、アルケニル、アリール、（Ｃ２−４アルキル）−アリール、ヘテロアリールまたは−（低級アルキル）−ヘテロアリールである）を調製するために、式（ＸＩＶ）の化合物を式（ＸＶ）の化合物（式中、ＭはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩまたはＬｉである）と反応させる。
【００８５】
好ましくは式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ４はアルケニル、−（ＣＨ）−アルケニルまたは−（ＣＨ２）−アルキニルである）を調製するためには、式（ＸＩＶ）の化合物を、式（ＸＶ）の化合物（式中、ＭはＢｒである）と反応させる。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、１個のヘテロ原子を含有する環構造を形成する）は、以下のスキーム３に概略される工程に従い調製することができる。
【００８７】
【化６】
【００８８】
したがって、適切に置換された式（Ｘ）の化合物（既知の化合物または既知の方法により調製した化合物）を、適切に置換された式（ＸＶＩ）の化合物（式中、Ａ１は低級アルキルである）（既知の化合物または既知の方法により調製した化合物）と、ＡｌＣｌ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ａｌ（ＣＨ３）３、ＴｉＣｌ４等のようなルイス酸の存在下、トルエン、キシレン等のような有機溶媒中でおよそ室温より高い温度、好ましくは約８０℃の温度、より好ましくはおよそ還流温度で反応させて、対応する式（Ｉｂ）の化合物を得る。
【００８９】
あるいは式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、２個のＯヘテロ原子を含有する環構造を形成する）は、以下のスキーム４に概略される工程に従い調製することができる。
【００９０】
【化７】
【００９１】
したがって、適切に置換された式（ＸＶＩＩ）の化合物（既知の化合物または既知の方法により調製した化合物）を、適切に置換された式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ０は水素、低級アルキル、−（低級アルキル）−ＯＨおよび−（低級アルキル）−（ハロゲン）からなる群から選択される）（既知の化合物または既知の方法により調製した化合物）と、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＸＯ３等のような無機塩基の存在下、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等ような有機溶媒中で反応させて、対応する式（Ｉｃ）の化合物を得る。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、２個のＮヘテロ原子を含有する環構造を形成する）は、以下のスキーム５に概略される工程に従い調製することができる。
【００９３】
【化８】
【００９４】
したがって、適切に置換された式（ＸＶＩＩ）の化合物（既知の化合物または既知の方法により調製した化合物）を、適切に置換された式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ０は水素、低級アルキル、−（低級アルキル）−ＯＨおよび−（低級アルキル）−（ハロゲン）からなる群から選択される）（既知の化合物または既知の方法により調製した化合物）と、ｐＴｓＯＨ、ＰＰＴＳ等のような触媒の存在で、トルエン、キシレン等のような有機溶媒中で、およそ室温より高い温度、好ましくはおよそ還流温度で反応させて、対応する式（Ｉｄ）の化合物を得る。
【００９５】
あるいは式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、１個のＯおよびＮヘテロ原子を含有する環構造を形成する）は、以下のスキーム６に概略される工程に従い調製することができる。
【００９６】
【化９】
【００９７】
したがって適切に置換された式（ＸＶＩＩ）の化合物は、適切に置換された式（ＸＸ）の化合物（式中、Ｒ０は水素、低級アルキル、−（低級アルキル）−ＯＨおよび−（低級アルキル）−（ハロゲン）からなる群から選択される）と、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３等のような無機塩基の存在下、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等のような有機溶媒中で反応させて対応する（Ｉｅ）の化合物を得る。
【００９８】
あるいは当業者は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって環構造を形成する）は、上記スキーム４、５、および６に概略する工程に従い、適切に置換された式（ＸＸＩ）
【００９９】
【化１０】
【０１００】
の化合物（既知の化合物または既知の方法により調製した化合物）（例えば本明細書に従い実施例２に記載する例について）に、式（ＸＶＩＩ）の化合物を代えることにより調製できると考える。当業者は、式（ＸＸＩ）の化合物が水の存在下で対応する式（ＸＶＩＩ）の化合物と平衡関係にあることを認識している。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５は−ＯＲ６であり、Ｒ６はＨ以外である）は、対応する式（Ｉａ）の化合物から、既知の方法、例えばアルキル化、アシル化に従い適切に置換された式Ｒ１−Ｂｒの化合物と、ＮａＨ等の存在下で反応させることにより調製することができる。
【０１０２】
Ｒ１がＨ以外である式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉａ）の化合物から、既知の方法、例えばアルキル化、アシル化、スルホニル化等に従い調製することができる。
【０１０３】
当業者は、本発明の反応工程が種々の溶媒または溶媒系で行うことができ、該反応工程は適切な溶媒または溶媒系の混合物中でも行うことができると認識するだろう。
【０１０４】
本発明の化合物の調製法が立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は調製用クロマトグラフィーのような通例の技法により分離することができる。化合物はラセミ形で調製することができ、または個々のエナンチオマーはエナンチオ特異的合成により、または分割によるいずれかで調製することができる。化合物は例えばそれらの成分であるエナンチオマーに、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸のような光学的に活性な酸との塩の形成によるジアステレオマー対の形成、続いて分別晶出法および遊離塩基の再生のような標準的技術により分割することができる。また化合物はジアステレオマーエステルまたはアミドの形成、続いてクロマトグラフィー分離およびキラルな補助物質の除去により分割することもできる。あるいは化合物はキラルなＨＰＬＣカラムを使用して分割してもよい。
【０１０５】
本発明の化合物の任意の工程の間に、関心のある分子上の感受性または反応性基を保護することが必要かつ／または望ましいかもしれない。これは有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｃ編集、プレナム（Ｐｌｅｎｕｍ）出版、１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１に記載されているような通常の保護基により行うことができる。保護基は当該技術分野で既知の方法を使用して、続く工程で都合よく除去することができる。
【０１０６】
本発明はその範囲に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に転換可能な化合物の機能的誘導体である。すなわち本発明の処置法では、用語「投与する」には具体的に開示した化合物で、または具体的には開示できないが、患者に投与された後にインビボで具体的化合物に転換する化合物を用いて、記載する種々の障害を処置することを包含する。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製に関する通例の手順は、例えば「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、エルセビア（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）、１９８５に記載されている。
【０１０７】
本発明の化合物の塩を薬剤で用いるには、本発明の化合物の塩は無毒の「製薬学的に許容され得る塩」を指す。しかし本発明に従い化合物またはこれらの製薬学的に許容され得る塩を調製する時に他の塩を用いることも有用である。化合物の適切な製薬学的に許容され得る塩には酸付加塩が含まれ、これらは例えば化合物の溶液を製薬学的に許容され得る酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸または燐酸などの溶液と一緒に混合することで形成することができる。さらに本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、その適切な製薬学的に許容され得る塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩；および適切な有機リガンドと形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩などが含まれ得る。このように、代表的な製薬学的に許容され得る塩には下記が含まれる：
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）および吉草酸塩。
【０１０８】
製薬学的に許容され得る塩を調製する時に使用可能な代表的酸および塩基には下記が含まれる：
酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、樟脳スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−樟脳−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、ヒプリックアシッド（ｈｉｐｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、蓚酸、パルミチン酸、パモ酸、燐酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸を包含する酸、ならびに
アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛を包含する塩基。
【０１０９】
本発明はさらに、１もしくは複数の式（Ｉ）の化合物を製薬学的に許容され得る担体と一緒に含有する製薬学的組成物を包含する。本明細書に記述する本発明の１もしくは複数の化合物を有効成分として含有する製薬学的組成物は、本化合物（１もしくは複数）を通常の薬剤配合技術に従って製薬学的担体と一緒に完全に混合することで実施可能である。このような担体は所望の投与経路（例えば経口、非経口）に応じて幅広く多様な形態を取り得る。このように、液状の経口用製剤、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液などに適切な担体、および添加剤には水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、安定剤、着色剤などが含まれ、固体状の経口用製剤、例えば粉末、カプセルおよび錠剤などに適切な担体および添加剤には、澱粉、糖、希釈剤、顆粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。固体状の経口用製剤に糖のような物質による被コーティングまたは腸溶性コーティングを施して主要な吸収部位を調節することも可能である。非経口投与の場合の担体は一般に滅菌水で構成されるが、溶解性または防腐性を向上させる他の材料を添加することも可能である。また、注射可能な懸濁液または溶液を調製することもでき、この場合には水性担体を適切な添加剤と一緒に用いてもよい。
【０１１０】
本発明の製薬学的組成物を調製するために、有効成分としての本発明の１もしくは複数の化合物と製薬学的担体を通常の薬剤配合技術に従って完全に混合するが、そのような担体は投与で望まれる製剤の形態、例えば経口または非経口、例えば筋肉内投与などに応じて幅広く多様な形態を取り得る。本組成物を経口投与剤形に調製する場合、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能である。このように、液状の経口用製剤、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液などに適切な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などが含まれ、固体状の経口用製剤、例えば粉末、カプセル、カプレット、ゲルカップおよび錠剤などに適切な担体および添加剤には、澱粉、糖、希釈剤、顆粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。投与の容易さから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投与単位剤形に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。望ましくは、錠剤に糖衣または腸溶性コーティングを標準的な技術で施してもよい。非経口投与には担体は通常、滅菌水を含んで成るが、他の材料を、例えば溶解性を補助するか、または保存の目的などに含有することも可能である。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、沈殿防止剤などを用いてもよい。本明細書に示す製薬学的組成物では、投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、茶サジ１杯等につき上記の有効用量を送達するために必要な有効成分の量を含む。本明細書に示す製薬学的組成物は、投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、座薬、茶サジ１杯等につき約０．０１〜５００ｍｇを含み、そして０．０５〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、さらに好ましくは約０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日、またはその間の任意の範囲の投薬用量で与えることができる。しかしながらこのような投薬用量は当該患者の要求、処置すべき病気の重篤度および用いる化合物に応じて変動し得る。毎日の投与または周期的投与後の投与（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｄｏｓｉｎｇ）のいずれの使用も利用可能である。
【０１１１】
好ましくはこれら組成物は、例えば経口、非経口、鼻内、舌下もしくは直腸投与または吸入もしくは吹送による投与に適した錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、無菌の非経口用溶液もしくは懸濁液、定量エーロゾルもしくは液体スプレー、ドロップ、アンプル、自動注入デバイスまたは座薬などのような単位剤形である。あるいは組成物を週に１回または月に１回投与するに適した形態で提供することも可能であり、例えば活性化合物の不溶性塩、例えばデカン酸塩などは筋肉内注射用のデポ調製物を提供するために適合させることができる。錠剤などの固体状組成物を調製する場合、主要な有効成分を製薬学的担体、例えば通常の錠剤用材料、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸ジカルシウムまたはガム等、および他の製薬学的希釈剤、例えば水と混合して本発明の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩の均一な混合物を含有する固体状の予備調合組成物を形成する。このような予備調合組成物が均一であると述べる場合、これはこの組成物が等しく有効な剤形、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分可能となるように、有効成分が組成物全体均一に分散していることを意味する。次に、このような固体状の予備調合組成物を細分して本発明の有効成分を０．１から約５００ｍｇ含有する前記種類の単位剤形にする。本新規組成物の錠剤またはピルは、長期作用の利点を与える剤形を提供するように、コーティングを施すことができ、または他の様式で配合してもよい。例えば、そのような錠剤またはピルに内部の投薬成分と外側の投薬成分を含んでなり、その後者が前者の上を覆う形態にしてもよい。この２成分を腸溶性層（これは胃中で起こる崩壊に抵抗して内部成分が無傷のまま十二指腸の中に運ばれるか、または放出が遅れるような働きをする）で分離しておいてもよい。そのような腸溶性層または被膜には種々の材料が使用可能であり、そのような材料には数多くのポリマー性酸に加えてシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロース等の材料が含まれる。
【０１１２】
本発明の新規な組成物を経口または注射で投与する目的で包含することができる液体形態には、水溶液、適切な風味のシロップ、水性または油懸濁液、そして食用油、例えば綿実油、ゴマ油、椰子油または落花生油などが用いられている風味を付けた乳液、ならびにエリキシルおよび同様な製薬学的賦形剤が含まれる。水性懸濁液用の適切な分散もしくは懸濁剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンのような合成および天然のガムが含まれる。
【０１１３】
また本発明に記述するアンドロゲン受容体によりモジュレートされる障害または状態を治療する方法は、本明細書で定義する化合物のいずれかと製薬学的に許容され得る担体を含んで成る製薬学的組成物を用いることでも実施可能である。この製薬学的組成物は、約０．０１ｍｇから５００ｍｇ、好適には約１から１００ｍｇの範囲の化合物を含むことができ、そして選択した投与様式に適した任意の形態に構成してもよい。担体には必要かつ不活性な製薬学的補形剤が含まれ、これにはこれらに限定するものでないが、結合剤、懸濁剤、滑剤、風味剤、甘味剤、保存剤、染料およびコーティングが含まれる。経口投与に適した組成物には、固体形態、例えばピル、錠剤、カプレット、カプセル（各々が瞬時放出、好機放出および徐放性製剤を含む）、顆粒および粉末など、そして液状形態、例えば溶液、シロップ、エリキシル、乳液および懸濁液などが含まれる。非経口投与で用いるために有用な形態には滅菌溶液、乳液および懸濁液が含まれる。
【０１１４】
本発明の化合物は有利に１日１回の投与で投与可能であるか、あるいは１日当たりの投薬量全体を１日当たり２回、３回または４回に分割した用量で投与することも可能である。さらに本発明の化合物は適切な鼻内賦形剤を局所的に用いることにより鼻内形態で投与するか、あるいは当業者に良く知られた経皮皮膚パッチを用いて投与することも可能である。投与を経皮送達系の形態で行う時には、勿論、そのような投薬投与は投薬計画を通して断続的ではなくむしろ連続的となるだろう。
【０１１５】
例えば錠剤またはカプセル形態の経口投与の場合には、活性薬剤成分を経口用の無毒で製薬学的に許容され得る不活性な担体、例えばエタノール、グリセロール、水等と合わせてもよい。さらに望まれるかまたは必要な場合には、適切な結合剤、滑剤、崩壊剤および着色剤もそのような混合物に包含することが可能である。適切な結合剤には、これらに限定するわけではないが、澱粉、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、コーン甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントなど、またはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が含まれる。
【０１１６】
液状形態には適切な風味の沈殿防止剤もしくは分散剤、例えば合成および天然ガム、例えばトラガカント、アカシア、メチル−セルロースなどを含有させてもよい。非経口投与には無菌の懸濁液および溶液が望ましい。静脈内投与が望まれる場合には、一般に適切な保存剤を含む等浸透圧性調整剤を用いる。
【０１１７】
また、本発明の化合物をリポソーム送達系、例えば小型の単層小胞、大型の単層小胞および多層小胞などの形態で投与することも可能である。リポソームは種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成することができる。
【０１１８】
本発明の化合物は、本化合物の分子を結合させたモノクローナル抗体を個々の担体として用いることにより送達することも可能である。また本発明の化合物を標的可能な薬剤担体としての可溶性の重合体と結合させることも可能である。そのような重合体には、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキサイドポリリジンを含むことができる。さらに本発明の化合物を薬剤の放出制御を達成するために有用な種類の生分解性重合体、例えばポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋化または両親媒性ブロック共重合体に結合させておくことも可能である。
【０１１９】
本発明の化合物は、アンドロゲン受容体がモジュレートする障害または状態の治療が必要とされている時にはいつでも上記組成物のいずれかの状態、そして当該技術分野で確立された投薬療法に従って投与可能である。
【０１２０】
本製品の１日当たりの投薬量はヒト成人１人当たり０．０１から５００ｍｇの幅広い範囲に渡り変動することができる。経口投与の場合には、本組成物は、好ましくは処置する患者の症状に応じて投薬量を調整するために、本有効成分を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラム含有する錠剤の形態で提供する。通常は、有効量の本薬剤を体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ／日から体重１ｋｇ当たり約５００ｍｇ／日の投薬レベルで供給する。この範囲は好適には体重１ｋｇ当たり約０．５から約１０．０ｍｇ／日、最も好適には体重１ｋｇ当たり約０．１から約５．０ｍｇ／日である。本化合物を１日当たり１から４回の計画で投与してもよい。
【０１２１】
当業者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができ、これは使用する具体的化合物、投薬様式、製剤の濃度、投与様式および疾患の状態の進行に伴って変動するであろう。加えて処置する個々の患者に関連した要因の結果として投薬量を調整する必要もあり、そのような要因には、患者の年齢、体重、食事および投与時期が含まれる。
【０１２２】
以下の実施例は本発明の理解のために説明し、そして添付する特許請求の範囲で説明する本発明を限定することは意図せず、そしてそのように解釈されるべきではない。
【０１２３】
以下の実施例では、幾つかの合成産物が単離された残渣として列挙されている。当業者は、用語「残渣」は生成物が単離された物理的状態を限定せず、例えば固体、油、泡沫、ガム、シロップ等を含むことができると理解している。
【実施例】
【０１２４】
実施例１
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール
【０１２５】
【化１１】
【０１２６】
熱電対コントローラー、頭上機械撹拌機、冷却器および窒素の入口／出口アダプターを備えた１リットルの４首フラスコに、４，５−ジクロロ−１，２−フェニレンジアミン（７１．３ｇ，０．４０３モル）、トリフルオロ乳酸（８７．０ｇ，０．６０４モル）および４Ｎ ＨＣｌ（３４０ｍＬ）を入れた。反応混合物を１８時間、加熱還流した（１００℃）。生じた溶液を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃ（１リットル）およびＨ２Ｏ（１リットル）で希釈した。溶液をゆっくりＮａＨＣＯ３（５００ｇ）でｐＨ８−９まで処理した。発泡が止まった後、相を分け、そして水性層をＥｔＯＡｃ（３ ｘ １リットル）で逆抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（１リットル）およびブライン（１リットル）で洗浄し；ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固して粗残渣を得た。粗残渣はＳｉＯ２（２ｋｇ）および１０％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（２リットル）および２０％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（３２リットル）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして生成物を真空下で１８時間、６０℃にて乾燥させて表題化合物を茶色がかった固体として得た。
【０１２７】
実施例２
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【０１２８】
【化１２】
【０１２９】
熱電対コントローラー、頭上機械撹拌機、追加の漏斗および窒素の入口／出口アダプターを備えた３リットルの４首フラスコに、１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（９１．０ｇ，０．３２モル）、４−メトキシ−ＴＥＭＰＯ（１４．３ｇ，０．０７７モル）およびＫＢｒ（４ｇ，０．０３３６モル）（９００ｍＬのＴＨＦ中）を入れた。茶色い均一な溶液を−１０℃に冷却しながら１５分間撹拌した。冷却後、ＮａＯＣｌ（６７０ｍｌ）を３０分にわたり滴下した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１．５リットル）およびＨ２Ｏ（１．５リットル）で希釈した。発泡が止まった後、相を分け、そして水性層をＥｔＯＡｃ（２リットル）で逆抽出した。合わせた有機相をブライン（２リットル）で洗浄し；Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固して粗残渣を得た。粗残渣はＳｉＯ２（１ｋｇ）および４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２４リットル）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして生成物を真空下で１８時間、５０℃にて乾燥させて１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンを黄色い固体として得た。
【０１３０】
実施例３
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ペンタ−４−エン−２−オール（＃１）
【０１３１】
【化１３】
【０１３２】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．４１ｇ；４．９９ミリモル）、臭化アリル（０．８５ｍＬ；１０．０５ミリモル）およびインジウム（１．１５ｇ；１０．０５ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）および０．０１Ｍ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）に懸濁し、そして１８時間にわたり激しく撹拌した。層を分離し、そして水性相を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生じた茶色い粗油はカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；２０％ 酢酸エチル／ヘキサン）、表題化合物を黄褐色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ ７．７９（ｓ，２Ｈ），δ ５．５９（ｍ，１Ｈ），δ ５．１７（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），δ ５．０７（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），δ ３．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１４．３Ｈｚ，１Ｈ），δ ２．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．３Ｈｚ，１Ｈ）
Ｃ１２Ｈ９Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏに関するＭＳ理論値：３２５．１１
ＭＳ測定値：３２５，３２７（Ｍ＋Ｈ）：３２３，３２５（Ｍ−１）．
【０１３３】
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ペンタ−４−エン−２−オールの（＋）エナンチオマー（＃２３）および ２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ペンタ−４−エン−２−オールの（−）−エナンチオマー（＃２４）
上記手順に従い調製した生成物の一部を、２０％イソプロパノール／ヘキサンに溶解し、そしてＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ ５ｘ５０ｃｍカラム（７０ｍＬ／分の流速、移動相１０％ イソプロパノール／ヘキサン）を使用してクロマトグラフィーにかけ、（＋）−エナンチオマー（＃２３）が最初に、続いて（−）エナンチオマー（＃２４）が溶出した。２つの単離された化合物に関する１Ｈ ＮＭＲおよびマススペクトルデータは、上記で単離された化合物＃１と同一であった。
【０１３４】
実施例４
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ペンタ−３，４−ジエン−２−オール（＃３）および２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ペンタ−４−イン−２−オール（＃２）
【０１３５】
【化１４】
【０１３６】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．４２ｇ；５．０３ミリモル）、臭化プロパルギル（トルエン中の８０％；１．１０ｍＬ；１５．４ミリモル）およびインジウム（１．５６ｇ；１３．６ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）および．０１Ｍ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）に懸濁し、そして１８時間激しく撹拌した。層を分離し、そして水性相を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生じた茶色い油の粗生成物は、２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ペンタ−３，４−ジエン−２−オールおよび２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ペンタ−４−イル−２−オールの混合物であり、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２；２０％ 酢酸エチル／ヘキサン）。
【０１３７】
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ペンタ−３，４−ジエン−２−オールが明黄色の固体として単離された。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ ７．８２（ｓ，２Ｈ），δ ５．９３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），δ ５．１６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）
Ｃ１２Ｈ７Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏに関するＭＳ理論値：３２３．１０
ＭＳ測定値：３２３，３２５（Ｍ＋Ｈ）；３２１，３２３（Ｍ−１）．
【０１３８】
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ペンタ−４−イン−２−オールがオレンジ−イエロー色の固体として単離された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ ７．８２（ｓ，２Ｈ），δ ３．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），δ ３．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１７．０Ｈｚ，１Ｈ），δ ５．５９（ｍ，１Ｈ），δ ２．１８（ｓ，１Ｈ）
Ｃ１２Ｈ７Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏに関するＭＳ理論値：３２３．１０
ＭＤＳ測定値：３２３，３２５（Ｍ＋Ｈ）；３２１，３２３（Ｍ−１）．
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ペンタ−３，４−ジエン−２−オールの（＋）−エナンチオマー（＃３１）および２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ペンタ−３，４−ジエン−２−オールの（−）−エナンチオマー（＃３２）
上記の手順に従い調製した化合物＃２生成物の単離された一部を２０％ エタノール／ヘプタンに溶解し、そしてＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ ５ｘ５０ｃｍカラム（７０ｍＬ／分の流速、移動相２０％ エタノール／ヘプタン）を使用してクロマトグラフィーにかけ、（＋）−エナンチオマー（＃３１）が最初に、続いて（−）エナンチオマー（＃３２）が溶出した。２つの単離された化合物に関する１Ｈ ＮＭＲおよびマススペクトルデータは、上記で単離された化合物＃２と同一であった。
【０１３９】
実施例５
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタ−３−エン−２−オール（＃４）
【０１４０】
【化１５】
【０１４１】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（３２６ｍｇ）（１０ｍＬのＴＨＦ中）に、−７８℃で臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中、１．０Ｍの２．４２ｍＬ）を滴下した。生じた混合物を０℃で２時間撹拌した。生じた混合物をＨ２Ｏおよび１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得た。残渣はＢｉｏｔａｇｅ４０ｓ＋カラムでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして１０％−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、黄色いガムを得た。この黄色いガムを最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてヘキサンでトリチュレートして表題化合物を明黄色の固体として得た。
【０１４２】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １３．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１７．２Ｈｚ），５．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），５．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）
ＭＳ（Ｍ−１）＝３０９．
【０１４３】
実施例６
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチル−ペンタ−３，４−ジエン−２−オール（＃６）
【０１４４】
【化１６】
【０１４５】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（０．６１ｇ；２．２ミリモル）、１−ブロモ−２−ブチン（１．７ｍＬ；１８．８ミリモル）およびインジウム（２．４９ｇ；２１．７ミリモル）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および．０４５Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）に懸濁し、そして一晩激しく撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、層が分離し、そして水性層を酢酸エチル（３ｘ ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。生じた粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；２０％ 酢酸エチル／ヘキサン）、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
【０１４６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７６（ｓ，２Ｈ），δ ５．０８（ｍ，２Ｈ），δ １．８８（ｓ，３Ｈ）
Ｃ１３Ｈ９Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏに関するＭＳ理論値：３３７．１２
ＭＳ測定値：３３７，３３９（Ｍ＋Ｈ）；３３５，３３７（Ｍ−１）．
【０１４７】
化合物＃３３（２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ヘキサ−４−イン−２−オール）が上記反応の微量の副産物として調製され、そして残渣として単離された。
【０１４８】
実施例７
３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブチロニトリル（＃７）
【０１４９】
【化１７】
【０１５０】
乾燥アセトニトリル（０．４ｍＬ）の溶液（１０ｍＬのＴＨＦ中）に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中、２．５Ｍの２．９ｍＬ）を加えた。生じた混合物を４５分間、−７８℃で撹拌した。次いでこの溶液に、１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（９３０ｍｇ）の溶液（５ｍＬのＴＨＦ中）を加えた。生じた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。この反応をＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチし、そして生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生じた粗物質は、カラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；０−１５％ 酢酸エチル／ヘキサン）、表題化合物を黄色い固体として得た。
【０１５１】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １３．３１（ｂｒ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），３．５９（ＡＢｑ，２Ｈ，ＪＡＢ＝１６．９Ｈｚ，ΔνＡＢ＝５９Ｈｚ）．
【０１５２】
実施例８
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ペンタ−３−イン−２−オール（＃８）
【０１５３】
【化１８】
【０１５４】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（５３５ｍｇ）（１０ｍＬのＴＨＦ中）に、−７８℃で１−プロピニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中、０．５Ｍの８ｍＬ）を滴下した。次いで生じた混合物を０℃で３時間撹拌した。反応はＨ２Ｏおよび１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得た。残渣はＢｉｏｔａｇｅ４０ｓ＋カラムでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして１０％−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して黄色い固体を得た。この黄色い固体を最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてヘキサンでトリチュレートして表題化合物を白色固体として得た。
【０１５５】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １３．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（Ｍ−１）＝３２１．１
【０１５６】
実施例９
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチル−ブタ−３−エン−２−オール（＃９）
【０１５７】
【化１９】
【０１５８】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（７９３ｍｇ）（５ｍＬのＴＨＦ中）に、−７８℃でイソプロペニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中、０．５Ｍの１２．３ｍＬ）を滴下した。生じた混合物を０℃で５時間撹拌した。反応はＨ２Ｏおよび１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得た。残渣はＢｉｏｔａｇｅ４０ｓ＋カラムでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして１０％−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出してオレンジ色のガムを得た。このオレンジ色のガムを最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてヘキサンでトリチュレートして表題化合物を桃色の固体として得た。
【０１５９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＤ）： δ ７．７５（ｂｒ，２Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）、ＮＨおよびＯＨプロトンは観察されなかった。
【０１６０】
実施例１０
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニル−エタノール（＃１０）
【０１６１】
【化２０】
【０１６２】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（５９５ｍｇ）（５ｍＬのＴＨＦ中）に、−７８℃でフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中、１Ｍの４．６ｍＬ）を滴下した。生じた混合物を０℃で４時間撹拌した。反応はＨ２Ｏおよび１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得た。残渣はＢｉｏｔａｇｅ４０ｓ＋カラムでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして１０％−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して黄色い固体を得た。この黄色い固体を最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてヘキサンでトリチュレートして表題化合物を黄褐色の固体として得た。
【０１６３】
Ｃ１５Ｈ９Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏに関するＭＳ理論値：３６０．００、測定値：３６１（Ｍ＋１）．
【０１６４】
実施例１１
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−ペンタ−４−エン−２−オール（＃１３）
【０１６５】
【化２１】
【０１６６】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（６０９ｍｇ）（４ｍＬのＴＨＦおよび１２ｍＬのＨ２Ｏ中）に、室温で３−ブロモ−２−メチル−プロペン（０．３１ｍＬ）、次いでインジウム粉末（２７９ｍｇ、−１００メッシュ）を加えた。次いで生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物はＣｅｌｉｔｅ（商標）のパットを通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得た。残渣はＢｉｏｔａｇｅ４０ｓ＋カラムでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして１０％−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出してオレンジ色のガムを得た。このオレンジ色のガムを最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてヘキサンでトリチュレートして表題化合物をオレンジ色の固体として得た。
【０１６７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＤ）：δ ７．７８（ｂｒ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），２．９８（ＡＢｑ，２Ｈ，ＪＡＢ＝１４．３Ｈｚ，ΔνＡＢ＝１２０．４Ｈｚ），１．５４（ｓ，３Ｈ），ＮＨおよびＯＨプロトンは観察されなかった。
【０１６８】
実施例１２
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−ペンタ−３−エン−２−オール（＃１４）
【０１６９】
【化２２】
【０１７０】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（５６５ｍｇ）（５ｍＬのＴＨＦ中）に、０℃でグリニャール試薬（これは１−ブロモ−２−メチル−プロペン（０．５１ｍＬ）、少量のヨウ素フレークおよびマグネシウム粉末（１４６ｍｇ）（ＴＨＦ中の５ｍＬ中）から新たに調製した）を加えた。次いで生じた混合物を室温で３時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．ａｑ）でクエンチし、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）のパットを通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得た。残渣はＢｉｏｔａｇｅ４０ｓ＋カラムでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして１０％−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して黄色い固体を得た。この黄色い固体を最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてヘキサンでトリチュレートして表題化合物を黄色い固体として得た。
【０１７１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＤ）：δ ７．７３（ｂｒ，２Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），ＮＨおよびＯＨプロトンは観察されなかった。
【０１７２】
ＭＳ（Ｍ＋１）＝３３９．０
【０１７３】
実施例１３
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−シス−ペンタ−３−エン−２−オール（＃１５）
【０１７４】
【化２３】
【０１７５】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（５１０ｍｇ）（５ｍＬのＴＨＦ中）に、０℃でグリニャール試薬（これはシス−１−ブロモ−１−プロペン（１．０７ｍＬ）、少量のヨウ素フレークおよびマグネシウム粉末（３０６ｍｇ）（ＴＨＦ中の５ｍＬ中）から新たに調製した）を加えた。次いで生じた混合物を室温で３時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．ａｑ）でクエンチし、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）のパットを通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得た。残渣はＢｉｏｔａｇｅ４０ｓ＋カラムでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして１０％−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して黄色い固体を得た。この黄色い固体を最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてヘキサンでトリチュレートして表題化合物を黄色い固体として得た。
【０１７６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＤ）：δ ７．７７（ｂｒ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ，１Ｈ），６．０７−６．１２（ｍ，１Ｈ），６．０１−６．０５（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２，６．９Ｈｚ），ＮＨおよびＯＨプロトンは観察されなかった。
【０１７７】
ＭＳ（Ｍ＋１）＝３２５．１
【０１７８】
実施例１４
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−トランス−ペンタ−３−エン−２−オール（＃１６）
【０１７９】
【化２４】
【０１８０】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（６３６ｍｇ）（５ｍＬのＴＨＦ中）に、０℃でグリニャール試薬（これはトランス−１−ブロモ−１−プロペン（１．３５ｍＬ）、少量のヨウ素フレークおよびマグネシウム粉末（３８２ｍｇ）（ＴＨＦ中の５ｍＬ中）から新たに調製した）を加えた。次いで生じた混合物を室温で３時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．ａｑ）でクエンチし、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）のパットを通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得た。残渣はＢｉｏｔａｇｅ４０ｓ＋カラムでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして１０％−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して黄色い固体を得た。この黄色い固体を最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてヘキサンでトリチュレートして表題化合物を黄色い固体として得た。
【０１８１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＤ）：δ ７．７９（ｂｒ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），６．１１−６．１３（ｍ，１Ｈ），１．８２（見かけのｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），ＮＨおよびＯＨプロトンは観察されなかった。
【０１８２】
ＭＳ（Ｍ＋１）＝３２５．１．
【０１８３】
実施例１５
４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５，５，５−トリフルオロ−ペンタ−２−イン−１，４−ジオール（＃１７）
【０１８４】
【化２５】
【０１８５】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（３．２ｇ）（４０ｍＬのＴＨＦ中）に０℃でリチウム試薬（これはＴＨＦ（２０ｍＬ）中、テトラヒドロピラン−２−プロピニルオキシ（１．６ｍＬ）およびｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中、２．５Ｍの４．５ｍＬ）から新たに調製した）を加えた（−７８℃で２時間撹拌）。次いで生じた混合物を、室温で３時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．ａｑ）でクエンチし、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）のパットを通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得た。残渣はＢｉｏｔａｇｅ４０ｍ＋カラムでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして５％−３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出してオレンジ色の固体を得た。
【０１８６】
ＴＨＰエーテルの溶液（２．２８ｇ、上記手順を参照のこと）（２５ｍＬのメタノール中）にｐ−トルエンスルホン酸１水和物（２．０５ｇ）を加え、そして生じた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物をＮａ２ＣＯ３（ａｑ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させて残渣を得た。残渣はＢｉｏｔａｇｅ４０ｓ＋カラムでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして５％−３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して表題化合物をオレンジ色の固体として得た。
【０１８７】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ １３．１６（ｂｒ，１Ｈ），８．６６（ｂｒ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）
ＭＳ（Ｍ＋１）＝３３９．
【０１８８】
実施例１６
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−３，３−ジメチル−ペンタ−４−エン−２−オール（＃２５）
【０１８９】
【化２６】
【０１９０】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（０．３１ｇ；１．０９ミリモル），３，３−ジメチルアリルブロミド（９０％；１．４０ｍＬ；１０．８ミリモル）およびインジウム（１．２６ｇ；１１．０ミリモル）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および．０２Ｍ ＨＣｌ（１５ｍＬ）に懸濁し、そして１８時間、激しく撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、そして水性層を酢酸エチル（３ｘ ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させて粗油を得た。この粗油をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；２０％酢酸エチル／ヘキサン）、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
【０１９１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ ７．８８（ｓ，２Ｈ），６．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，１０．９Ｈｚ），５．１４（ｍ，２Ｈ）， １．１９（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）
Ｃ１４Ｈ１３Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏに関するＭＳ理論値：３５３．１７
ＭＳ測定値：３５３，３５５（Ｍ＋Ｈ）；３５１，３５３（Ｍ−１）．
【０１９２】
実施例１７
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチル−ペンタ−４−エン−２−オール（＃２６）
【０１９３】
【化２７】
【０１９４】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（０．３１ｇ；１．０９ミリモル）、クロチルブロミド（１．２ｍＬ；１１．８ミリモル）およびインジウム（１．２６ｇ；１１．０ミリモル）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および０．０２Ｍ ＨＣｌ（１５ｍＬ）に懸濁し、そして１８時間、激しく撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、層が分離し、そして水性層を酢酸エチル（３ｘ ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させて粗油を得た。この粗油をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；２０％酢酸エチル／ヘキサン）、表題化合物を２：１のジアステレオマーの混合物としてオフホワイト色の固体で得た。
【０１９５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ ７．８８（ｓ，２Ｈ），（ジアステレオマーの混合物）δ ５．９２およびδ ５．７８（ｍ，１Ｈ），（ジアステレオマーの混合物）δ ５．２６およびδ ４．９９（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），（ジアステレオマーの混合物）δ ５．１７およびδ ４．９２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），（ジアステレオマーの混合物）δ ３．２６およびδ ３．１８（ｍ，１Ｈ），（ジアステレオマーの混合物）δ １．１６およびδ ．８６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）
Ｃ１３Ｈ１１Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏに関するＭＳ理論値：３３９．１４
ＭＳ測定値：３３９，３４１（Ｍ＋Ｈ）；３３７，３３９（Ｍ−１）
【０１９６】
実施例１８
２−［２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル］−アクリル酸（＃２７）
【０１９７】
【化２８】
【０１９８】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（０．３０ｇ；１．０５ミリモル），２−（ブロモメチル）アクリル酸（１．８０ｇ；１０．９ミリモル）およびインジウム（１．２３ｇ；１０．７ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）および０．０２Ｍ ＨＣｌ（１５ｍＬ）で希釈し、そして１８時間、激しく撹拌した。次いで反応混合物を水（６０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、層が分離し、そして水性層を酢酸エチル（３ｘ ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させて粗物質を得た。この粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；５０％酢酸エチル／ヘキサン）、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
【０１９９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ ７．７８（ｓ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）
Ｃ１３Ｈ９Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏ３に関するＭＳ理論値：３６９．１２
ＭＳ測定値；３６９，３７１（Ｍ＋Ｈ）；３６７，３６９（Ｍ−１）．
【０２００】
実施例１９
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−３−フェニル−ペンタ−４−エン−２−オール（＃２８）
【０２０１】
【化２９】
【０２０２】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（０．３０ｇ；１．０４ミリモル）、シンナミルブロミド（１．６ｍＬ；１０．５ミリモル）およびインジウム（１．２２ｇ；１０．７ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）および０．０２Ｍ ＨＣｌ（１５ｍＬ）に懸濁し、そして１８時間、激しく撹拌した。次いで反応混合物を水（６０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、層が分離し、そして水性層を酢酸エチル（３ｘ ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させて粗油を得た。この粗油をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；２０％酢酸エチル／ヘキサン）、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
【０２０３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ １０．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，３Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）
Ｃ１８Ｈ１３Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏに関するＭＳ理論値：４０１．２１
ＭＳ測定値：４０１，４０３（Ｍ＋Ｈ）；３９９，４０１（Ｍ−１）．
【０２０４】
実施例２０
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−５−フェニル−ペンタ−４−イン−２−オール（＃３４）
【０２０５】
【化３０】
【０２０６】
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ペンタ−４−イン−２−オール（０．２７ｇ；．８３ミリモル）、ヨードベンゼン（０．１４ｍＬ；１．３ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３１．７ｍｇ；．０４５ミリモル）、ヨウ化銅（１７．８ｍｇ；．０９３ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２５ｍＬ；１．８ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁し、そして生じた混合物を一晩、激しく撹拌した。次いで反応混合物を真空下で濃縮し、そして生じた茶色い粗油をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；５０％エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２）、表題化合物をオレンジ−黄色の固体として得た。
【０２０７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）
Ｃ１８Ｈ１１Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏに関するＭＳ理論値：３９９．１９
ＭＳ測定値：３９９，４０１（Ｍ＋Ｈ）；３９７，３９９（Ｍ−１）．
【０２０８】
実施例２１
２−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−ブタ−３−エニル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル（＃３８）
【０２０９】
【化３１】
【０２１０】
２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル（０．３１ｇ；．９５ミリモル）、アリルブロミド（０．８２ｍＬ；９．５ミリモル）およびインジウム（１．０９ｇ；９．５ミリモル）をＴＨＦ（１２ｍＬ）および０．０３Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）に懸濁し、そして一晩、激しく撹拌した。次いで反応混合物を水（６０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、層が分離し、そして水性層を酢酸エチル（３ｘ ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させて粗物質を得た。この粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；２０％酢酸エチル／ヘキサン）、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
【０２１１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．３Ｈｚ，１Ｈ）
Ｃ１４Ｈ９Ｆ６Ｎ３Ｏに関するＭＳ理論値：３４９．２３
ＭＳ測定値：３５０（Ｍ＋Ｈ）；３４８（Ｍ−１）．
【０２１２】
実施例２２
２−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−ブタ−３−イニル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル（＃３９）
【０２１３】
【化３２】
【０２１４】
２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル（０．３１ｇ；．９４ミリモル）、臭化プロパルギル（トルエン中８０％；１．１ｍＬ；１２．３ミリモル）およびインジウム（１．０８ｇ；９．５ミリモル）を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）および０．０３Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）に懸濁し、そして一晩、激しく撹拌した。次いで反応混合物を水（６０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、層が分離し、そして水性層を酢酸エチル（３ｘ ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させて粗物質を得た。この粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；２０％酢酸エチル／ヘキサン）、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
【０２１５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）
Ｃ１４Ｈ７Ｆ６Ｎ３Ｏに関するＭＳ理論値：３４７．２２
ＭＳ測定値：３４８（Ｍ＋Ｈ）；３４６（Ｍ−１）
【０２１６】
実施例２３
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ヘキサ−５−エン−２−オール（＃４０）
【０２１７】
【化３３】
【０２１８】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（５９５ｍｇ）（３ｍＬのＴＨＦ中）に、−７８℃で３−ブテニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中、０．５Ｍの７．８ｍＬ）を滴下した。生じた混合物を０℃で４時間撹拌した。反応をＨ２Ｏおよび１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得た。残渣はＢｉｏｔａｇｅ４０ｓ＋カラムでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして１０％−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して黄色い固体を得た。この黄色い固体を最少量のＥｔ２Ｏに溶解し、そしてヘキサンでトリチュレートして表題化合物を黄褐色の固体として得た。
【０２１９】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １２．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），５．５３−５．８１（ｍ，１Ｈ），４．８９−５．００（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７２（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（Ｍ＋１）＝３３９．０
【０２２０】
実施例２４
２−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−トリフルオロメチル−ブタ−２，３−ジエニル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル（＃４１）
【０２２１】
【化３４】
【０２２２】
２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル（０．３１ｇ；．９４ミリモル），１−ブロモ−２−ブチン（０．８５ｍＬ；９．４ミリモル）およびインジウム（１．０９ｇ；９．５ミリモル）をＴＨＦ（１２ｍＬ）および０．０３Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）に懸濁し、そして一晩、激しく撹拌した。次いで反応混合物を水（６０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、層が分離し、そして水性層を酢酸エチル（３ｘ ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させて粗物質を得た。この粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；２０％酢酸エチル／ヘキサン）、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
【０２２３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝３．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ）
Ｃ１５Ｈ９Ｆ６Ｎ３Ｏに関するＭＳ理論値：３６１．２４
ＭＳ測定値：３６２（Ｍ＋Ｈ）；３６０（Ｍ−１）
【０２２４】
実施例２５
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−３，４−ジメチル−ペンタ−３−エン−２−オール（＃４２）
【０２２５】
【化３５】
【０２２６】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（５７７ｍｇ）（５ｍＬのＴＨＦ中）に、０℃でグリニャール試薬（これは２−ブロモ−３−メチル−２−ブテン（１．７３ｍＬ）、少量のヨウ素フレークおよびマグネシウム粉末（３４７ｍｇ）（ＴＨＦ中の５ｍＬ中）から新たに調製した）を加えた。次いで生じた混合物を室温で３時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．ａｑ）でクエンチし、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）のパットを通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得た。残渣はＢｉｏｔａｇｅ４０ｓ＋カラムでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして１０％−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して黄色い固体を得た。この黄色い固体を最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてヘキサンでトリチュレートして表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
【０２２７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＤ）： δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），ＮＨおよびＯＨプロトンは観察されなかった。
【０２２８】
ＭＳ（Ｍ＋１）＝３５３．０
【０２２９】
実施例２６
（＋）−２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタ−３−エン−２−オール（＃４３）および（−）−２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタ−３−エン−２−オール（＃４４）
【０２３０】
【化３６】
【０２３１】
次いで２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタ−３−エン−２−オール生成物（２８５ｍｇ）は、（＋）および（−）エナンチオマーにＨＰＬＣを介してＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（５ ｘ ５０ｃｍ）で、ヘプタン中７％のイソプロパノールを溶出液として使用して分離された（７０ｍＬ／分）。
【０２３２】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １３．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１７．２Ｈｚ），５．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），５．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）
ＭＳ（Ｍ−１）＝３０９．
（＋）−２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタ−３−エン−２−オール（＃４３）
［α］ＣＨＣｌ３＝＋ １０５（ｃ＝０．５ｇ／１００ｍＬ）
（−）−２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタ−３−エン−２−オール（＃４４）
［α］ＣＨＣｌ３＝−１０８（ｃ＝０．５ｇ／１００ｍＬ）
【０２３３】
実施例２７
２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−ブタ−３−エン酸エチルエステル
【０２３４】
【化３７】
【０２３５】
エチル３，３，３−トリフルオロピルベート（１４．２ｇ）の溶液（２００ｍＬのＴＨＦ中）に、−７８℃で臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中、１Ｍの８４ｍＬ）を追加の漏斗を介して滴下した。次いで生じた混合物を２時間にわたり周囲温度に暖めた。反応は混合物を氷に注ぐことによりクエンチした。次いで生じた混合物に２Ｎ ＨＣｌを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、生じた粗物質はシリカゲルのプラグを介して濾過し、５０％ Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンですすいだ。生じた混合物を濃縮して表題化合物を金色の油として得た。
【０２３６】
実施例２８
２−アリルオキシ−２−トリフルオロメチル−ブタ−３−エン酸エチルエステル
【０２３７】
【化３８】
【０２３８】
２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−ブタ−３−エン酸エチルエステル（３．６ｇ）の溶液（１００ｍＬのＴＨＦ中）に、０℃で水素化ナトリウム（油中６０％の１．１ｇ）を加え、続いて臭化アリル（２．３ｍＬ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．３５ｇ）を加えた。生じた混合物を５時間、加熱還流した。反応は慎重にＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮後、生じた粗物質をシリカゲルのプラグを介して濾過し、２０％ ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンですすぎ、次いで濃縮して表題化合物を黄色い油として得た。
【０２３９】
実施例２９
２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルエステル
【０２４０】
【化３９】
【０２４１】
２−アリルオキシ−２−トリフルオロメチル−ブタ−３−エン酸エチルエステル（２．１５ｇ，上記参照）の溶液（１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に、室温で第２世代のＧｒｕｂｂｓ触媒（アルドリッチ：Ａｌｄｒｉｃｈ）（６７ｍｇ）を加えた。生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで反応混合物はＣｅｌｉｔｅ（商標）およびシリカゲルのプラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、そして濃縮して表題化合物を黄色い油として得た。
【０２４２】
実施例３０
５，６−ジクロロ−２−（２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（＃４５）
【０２４３】
【化４０】
【０２４４】
４，５−ジクロロ−１，２−ジアミン（１．５６ｇ）（１０ｍＬのトルエン中）に、０℃で生の塩化ジエチルアルミニウム（０．５５ｍＬ）を加え、そして反応混合物を室温に暖め、次いで１時間撹拌した。生じた紫色のスラリーに０℃で２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルエステル（４６４ｍｇ）を加えた。生じた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１１０℃に２０時間加熱した。反応混合物を６Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして６Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得た。この残渣はＢｉｏｔａｇｅ ４０ｓ＋カラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして１０％−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出してオレンジ色のガムを得た。このオレンジ色のガムを最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてヘキサンでトリチュレートして表題化合物を白色粉末として得た。
【０２４５】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ １３．１４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．９８（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（Ｍ＋１）＝３２３．０
【０２４６】
実施例３１
５，６−ジクロロ−２−（２−トリフルオロメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（＃４６）
【０２４７】
【化４１】
【０２４８】
５，６−ジクロロ−２−（２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（９５ｍｇ）（５ｍＬのメタノール中）に、アルミナ担持ロジウム（３２ｍｇ）を加えた。生じた混合物をＨ２雰囲気下で室温にてバルーンを介して５時間撹拌した。次いで反応混合物は、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）のパットを通して濾過し、Ｅｔ２Ｏですすぎ、そして濃縮して表題化合物を黄褐色の固体として得た。
【０２４９】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ １３．１２（ｂｒ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ，１Ｈ），４．０９−４．１４（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９９（ｍ，１Ｈ）
【０２５０】
実施例３２
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−エチル−１，１，１−トリフルオロ−ペンタ−３，４−ジエン−２−オール（＃６２）
【０２５１】
【化４２】
【０２５２】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（２ｇ）、１−ブロモ−２−ペンチン（１．１ｍｌ）およびインジウム（９８３ｍｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４５ｍＬ）に懸濁し、そして一晩激しく撹拌した。次いで反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、層を分離し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥して粗物質を得た。この粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；５−３０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して表題化合物を桃色の固体として得た。
【０２５３】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １２．９５（ｂｒ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ，１Ｈ），５．１２（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７９（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５１
【０２５４】
実施例３３
５，６−ジクロロ−２−（２−トリフルオロメチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（＃４７）
【０２５５】
【化４３】
【０２５６】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．１４ｇ；４．０２ミリモル）、２−クロロエタノール（０．８３ｍＬ；１２．４ミリモル）および炭酸カリウム（１．６８ｇ；１２．２ミリモル）をＤＭＦ（１８ｍＬ）に溶解した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し（８０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（２ｘ ５０ｍＬ）で洗浄した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、明茶色の固体に濃縮し、そして明茶色の固体をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；３０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して表題化合物を黄褐色の固体として得た。
【０２５７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ ７．８３（ｓ，２Ｈ），δ ４．２９（ｍ，４Ｈ）
Ｃ１１Ｈ７Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏ２に関するＭＳ理論値：３２７．０９
ＭＳ測定値：３２７，３２９（Ｍ＋１）；３２５，３２７（Ｍ−Ｈ）．
【０２５８】
実施例３４
５，６−ジクロロ−２−（２−トリフルオロメチル−［１，３］ジオキサン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（＃５１）
【０２５９】
【化４４】
【０２６０】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（２．１３ｇ；７．５１ミリモル），２−クロロエタノール（１．９０ｍＬ；２２．７ミリモル）および炭酸カリウム（３．１３ｇ；２２．６ミリモル）をＤＭＦ（１４ｍＬ）に溶解した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し（１００ｍＬ）、水（８０ｍＬ）およびブライン（２ｘ ８０ｍＬ）で洗浄した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、明茶色の固体に濃縮し、そして明茶色の固体をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して表題化合物を黄明色の固体として得た。
【０２６１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ ７．８４（ｓ，２Ｈ），δ ４．１４（ｍ，２Ｈ），δ ３．９５（ｍ，２Ｈ），δ ２．１６（ｍ，２Ｈ）
Ｃ１２Ｈ９Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏ２に関するＭＳ理論値：３４１．１１
ＭＳ測定値：３４１，３４３（Ｍ＋１）；３３９，３４１（Ｍ−Ｈ）．
【０２６２】
実施例３５
５，６−ジクロロ−２−（２−トリフルオロメチル−イミダゾリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（＃６０）
【０２６３】
【化４５】
【０２６４】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．０２ｇ；３．６１ミリモル）、エチレンジアミン（０．７４ｍＬ；１１．０４ミリモル）およびパラ−トルエンスルホン酸１水和物（０．１２ｇ；．６０３ミリモル）を、トルエン（８０ｍＬ）に懸濁し、次いでディーン−スタークトラップで３時間、加熱還流した。３時間後、エチレンジアミン（０．７４ｍＬ；１１．０４ミリモル）を反応混合物に加え、そして反応混合物をディーン−スタークトラップで１８時間還流した。反応物を室温に冷却し、そして真空下で濃縮して茶色い粗残渣を得た。この茶色い粗残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解し、水（３ｘ ５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、そして濾液を真空下で濃縮して茶色い粗油を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して表題化合物を明るいオレンジ色の固体として得た。
【０２６５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ ７．８０（ｓ，２Ｈ），δ ３．３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），δ ３．０６（ｍ，２Ｈ）
Ｃ１１Ｈ９Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４に関するＭＳ理論値：３２５．１２
ＭＳ測定値：３２５，３２７（Ｍ＋１），３２３，３２５（Ｍ−Ｈ）．
【０２６６】
実施例３６
５，６−ジクロロ−１−ピリジン−２−イルメチル−２−（２−トリフルオロメチル−［１，３］ジオキシン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（＃４８）
【０２６７】
【化４６】
【０２６８】
５，６−ジクロロ−２−（２−トリフルオロメチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．３７ｇ；１．１ミリモル）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し、鉱物油中６０％のＮａＨ（９．１４ｇ；３．５ミリモル）で処理し、そして窒素雰囲気下で２０分間撹拌した。続いて２−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミド（０．４４ｇ；１．７ミリモル）を反応混合物に加え、そして室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）およびジエチルエーテル（２５ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）およびブライン（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
【０２６９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ ８．４２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），δ ７．９６（ｓ，１Ｈ），δ７．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），δ ７．６７（ｓ，１Ｈ），δ ７．２４（ｍ，１Ｈ），δ ７．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），δ ５．６７（ｓ，２Ｈ），δ ４．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），δ ３．９５（ｍ，２Ｈ）
Ｃ１７Ｈ１２Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ２に関するＭＳ理論値：４１８．２０
ＭＳ測定値：４１８，４２０（Ｍ＋Ｈ）．
【０２７０】
実施例３７
６−トリフルオロメチル−２−（２−トリフルオロメチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（＃５９）
【０２７１】
【化４７】
【０２７２】
２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル（０．５０ｇ；１．５ミリモル）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、次いで２−クロロエタノール（０．３５ｍＬ；５．２ミリモル）および炭酸カリウム（０．７３ｇ；５．３ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）およびジエチルエーテル（４０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。反応混合物を濾過し、明茶色の固体に濃縮し、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１００％ 酢酸エチル）により精製して表題化合物を明黄色の固体として得た。
【０２７３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），δ ８．１７（ｓ，１Ｈ），δ ４．３６（ｍ，２Ｈ），δ ４．３０（ｍ，１Ｈ）
Ｃ１３Ｈ７Ｆ６Ｎ３Ｏ２に関するＭＳ理論値：３５１．２０
ＭＳ測定値：３５２（Ｍ＋１），３５０（Ｍ−Ｈ）．
【０２７４】
実施例３８
５，６−ジクロロ−２−（２−トリフルオロメチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールのアルキル化に関する一般的手順
ＮａＨ（１．２５ミリモル）の懸濁液（５ｍＬの乾燥ＤＭＦ中）に、５，６−ジクロロ−２−（２−トリフルオロメチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．０ミリモル）の溶液（５ｍＬの乾燥ＤＭＦ中）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、適切に置換された求核剤（１−１０ｅｑ）をシリンジを介して滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水（１２５ｍＬ）に素早く撹拌しながら注いだ。生じた沈殿を濾過により集め、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ｄｃｍ）により精製して生成物を得た。
【０２７５】
上記の一般的手順に従い、以下の本発明の化合物が調製された。各化合物名および構造の後に、反応に使用した適切に置換された求電子剤を列挙する。
【０２７６】
実施例３９
５，６−ジクロロ−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（＃５２）
【０２７７】
【化４８】
【０２７８】
求電子剤：ヨウ化メチル
Ｍｓ（ｍ／ｚ）：３４１（ＭＨ＋）
【０２７９】
実施例４０
１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５，６−ジクロロ−２−（２−トリフルオロメチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（＃５８）
【０２８０】
【化４９】
【０２８１】
求電子剤：（２−ブロモ−エトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン
Ｍｓ（ｍ／ｚ）：４８５（ＭＨ＋）
【０２８２】
実施例４１
［５，６−ジクロロ−２−（２−トリフルオロメチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトニトリル（＃５３）
【０２８３】
【化５０】
【０２８４】
求電子剤：ブロモアセトニトリル
Ｍｓ（ｍ／ｚ）：３６６（ＭＨ＋）
【０２８５】
実施例４２
［５，６−ジクロロ−２−（２−トリフルオロメチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸メチルエステル（＃５７）
【０２８６】
【化５１】
【０２８７】
求電子剤：ヨード酢酸メチル
Ｍｓ（ｍ／ｚ）：３９９（ＭＨ＋）
【０２８８】
実施例４３
５，６−ジクロロ−１−エチル−２−（２−トリフルオロメチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（＃５６）
【０２８９】
【化５２】
【０２９０】
求電子剤：ヨウ化エチル
Ｍｓ（ｍ／ｚ）：３５５（ＭＨ＋）
【０２９１】
実施例４４
１−アリル−５，６−ジクロロ−２−（２−トリフルオロメチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（＃５５）
【０２９２】
【化５３】
【０２９３】
求電子剤：臭化アリル
Ｍｓ（ｍ／ｚ）：３６７（ＭＨ＋）
【０２９４】
実施例４５
５，６−ジクロロ−１−プロパ−２−イニル−２−（２−トリフルオロメチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（＃５４）
【０２９５】
【化５４】
【０２９６】
求電子剤：臭化プロパルギル
Ｍｓ（ｍ／ｚ）：３６５（ＭＨ＋）
【０２９７】
実施例４６
５，６−ジクロロ−２−（２−トリフルオロメチル−オキサゾリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（＃６１）
【０２９８】
【化５５】
【０２９９】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（５９４ｍｇ）、２−ブロモエチルアミン−ヒドロブロミド（８６０ｍｇ）および炭酸カリウム（８７１ｍｇ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そして水（５０ｍＬ）およびブライン（２ｘ ２０ｍＬ）で洗浄した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；４０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して表題化合物を黄色い固体として得た。
【０３００】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：δ １３．１９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ，１Ｈ），４．５０−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．０８ （ｍ，１Ｈ）
Ｃ１１Ｈ８Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏに関するＭＳ理論値：３２５．００：３２６（Ｍ＋１）の測定値。
【０３０１】
実施例４７
［２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル］−メタノール（＃４９）
【０３０２】
【化５６】
【０３０３】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（５０３ｍｇ）、３−クロロ−１，２−プロパン−ジオール（３９３ｍｇ）および炭酸カリウム（４９１ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そして水（５０ｍＬ）およびブライン（２ｘ ２０ｍＬ）で洗浄した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；４０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、続いて固体をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで洗浄して表題化合物をオフ−ホワイト色の固体として得た。
【０３０４】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：δ １３．０６（ｂｒ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ，２Ｈ），５．１３（ｂｒ，１Ｈ），４．５９−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．４６（見かけのｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．１０（見かけのｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５２−３．６３（ｍ，２Ｈ）
Ｃ１２Ｈ９Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏ３に関するＭＳ理論値：３５５．９９
測定値：３５７（Ｍ＋１）．
【０３０５】
実施例４８
５，６−ジクロロ−２−（４−クロロメチル−２−トリフルオロメチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（＃５０）
【０３０６】
【化５７】
【０３０７】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（６１１ｍｇ）、１，３−ジクロロ−２−プロパニル（５５７ｍｇ）および炭酸カリウム（５９７ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そして水（５０ｍＬ）およびブライン（２ｘ ２０ｍＬ）で洗浄した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；４０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、続いて固体をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで洗浄して表題化合物をオフ−ホワイト色の固体として得た。
【０３０８】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：δ １３．４０（ｂｒ，１Ｈ０，８．０５（ｂｒ，１Ｈ），４．７２−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８，４．４Ｈｚ），３．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０，６．２Ｈｚ）
Ｃ１２Ｈ８Ｃｌ３Ｆ３Ｎ２）２に関する理論値：３７３．９６
３７５（Ｍ＋１）の測定値
【０３０９】
実施例４９
２−（５，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ペンタ−４−イン−２−オール（＃３５）
【０３１０】
【化５８】
【０３１１】
上記実施例４で調製した化合物＃２ （３２３ｍｇ，１ミリモル）の溶液（乾燥ＤＭＦ中）に、水素化ナトリウム（６０ｍｇ、１．５ミリモル、鉱物油中６０％）を加えた。次いで生じた混合物を室温で３０分間撹拌し、０℃に冷却し、そしてヨードメタン（６３μＬ、１ミリモル）で処理した。４時間撹拌した後、ＴＬＣは出発材料の消費を示した。水を加え、そして生成物を酢酸エチルに抽出した。有機層を１５％ ＬｉＣｌそして次にブラインで洗浄した。乾燥後（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して表題化合物を固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８（Ｍ＋Ｈ）
【０３１２】
２−（５，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ペンタ−４−イン−２−オール（＃３６）の（＋）−エナンチオマーおよび２−（５，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ペンタ−４−イン−２−オール（＃３７）の（−）−エナンチオマー
化合物＃３６は、上記実施例４で調製した（＋）−エナンチオマーである化合物＃３１から出発して、上記記載の手順に準じて調製した。
化合物＃３７は、上記実施例４で調製した（−）−エナンチオマーである化合物＃３２から出発して、上記実施例４９に記載の手順に準じて調製した。
【０３１３】
実施例５０
インビボアッセイにおける腹側前立腺および肛門挙筋重量
未成熟ラット
未成熟（約５０ｇ）の去勢オスＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（チャールズリバー：Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）を試験化合物（通常は３０％のシクロデキストリンまたは０．５％のメチルセルロース賦形剤中、０．３ｍＬの容量中に４０ｍｇ／ｋｇを経口で与えた）およびプロピオン酸テストステロン（襟首の所に胡麻油中０．１ｍＬの容量で２ｍｇ／ｋｇの皮下注射投与を与えた）で、１日１回、毎日、５日間処置した。６日目にラットを二酸化炭素窒息で安楽死させた。腹側前立腺および肛門挙筋を摘出し、そして湿潤重量を測定した。試験化合物の活性は、テストステロン強化組織重量の阻害パーセントとして測定し、賦形剤で処置した対照群をゼロパーセントとし、そしてテストステロン単独で処置した対照群を１００％とした。
【０３１４】
成熟ラット
成熟（１５０から２００ｇ）し、去勢したオスＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（チャールズリバー）を上記手順に従い同様に試験する。ラットには２週間投与し、０．４ｍｇ／ｋｇのプロピオン酸テストステロンを陽性対照として使用した。
【０３１５】
本発明の代表的化合物を上記手順に従い試験し、結果を以下の表３に列挙する。前立腺に対する効果、すなわちアンタゴニストについて、試験化合物はもし重量を調整していない前立腺の重量が４０ｍｇ以下であるか、または前立腺重量の％阻害が２ｍｇ／日の用量で、調整した体重の４０％以上ならば表では「活性」とする。肛門挙筋に関する効果、すなわちアゴニストについては、試験化合物はもし重量を調整していない肛門挙筋の重量が４０ｍｇ以上であるか、または肛門挙筋重量の％刺激が２ｍｇ／日の用量で、調整した体重の４０％以上ならば表では「活性」とする。
【０３１６】
表３に列挙する特定の化合物は、前立腺および／または肛門挙筋重量に効果を有することができてもできなくても、それらが上記の特定の基準を満たさなかった場合、本明細書では「不活性」と示すことに留意されたい。
【０３１７】
【表４】
【０３１８】
【表５】
【０３１９】
実施例５１
経口組成物の具体的態様として、上記実施例２６に記載したように調製した５０ｍｇの化合物＃４３を十分に細かく分割したラクトースと配合し、総量５８０〜５９０ｍｇを提供し、サイズＯ硬質ゲルカプセルに充填する。
【０３２０】
前記明細書は、本発明の原理を教示し、実施例は具体的な説明の目的で提供するが、本発明の実施には添付する特許請求の範囲およびそれらと等価の範囲内にあるようなすべての通例の変更、適合および／または修飾を包含すると理解される。
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規な２−置換ベンズイミダゾール誘導体、それらを含有する製薬学的組成物、およびアンドロゲン受容体によりモジュレートされる障害および状態の処置におけるそれらの使用を対象とする。より詳細には、本発明の化合物は例えば前立腺癌、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、多毛症、脱毛症、神経性食欲不振、乳癌、にきび、エイズ、悪液質、男性更年期、骨減少症、骨粗鬆症、女性の性的機能不全、男性の性的機能不全の処置に、性欲増強剤として、男性避妊薬として、男性機能の増強剤として、および／または火傷の回復における筋肉置換のために有用である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
アンドロゲンは動物の同化ステロイドホルモンであり、これは筋肉および骨格の質量、生殖器官の成熟、二次性徴の発達および男性における受精率の維持を調節する。女性の場合、大部分の標的組織の中でテストステロンはエストロゲンに変化するが、アンドロゲン自体は正常な女性生理、例えば脳内での役割を果たし得る。血清中に存在する主なアンドロゲンはテストステロンであり、これは組織、例えば精巣および下垂体などの中に存在する有効な化合物である。テストステロンは前立腺および皮膚の中で５α−還元酵素の作用により５α−ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に変化する。ＤＨＴはアンドロゲン受容体にテストステロンよりも強く結合するので、テストステロンより効力のあるアンドロゲンである。
【０００３】
アンドロゲンは、あらゆるステロイドホルモンと同様に、標的組織中の細胞中に存在する特異的受容体（この場合にはアンドロゲン受容体）に結合する。これは核内受容体転写因子ファミリーの一員である。それはアンドロゲンがその受容体と結合することにより活性化され、そして標的遺伝子に近接して位置するＤＮＡ結合部位に結合する。そこから受容体はコアクチベータータンパク質および塩基性転写因子と相互作用して遺伝子の発現を調節する。このようにアンドロゲンはその受容体を介して細胞における遺伝子発現を変化させる。そのような変化により、最終的に目的組織中の生理で明らかになる細胞の代謝出量（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｏｕｔｐｕｔ）、分化または増殖が影響を受ける。
【０００４】
アンドロゲン受容体機能のモジュレーターは時には臨床的に用いられてきたが、ステロイド系（非特許文献１、２）および非ステロイド系（非特許文献３）の化合物の両方とも薬理学的パラメーターに関連する重大な欠点を有し、それらには、女性化乳房、乳房の圧痛および肝臓毒が含まれる。加えて、クマリンを用いた抗凝血治療を受けている患者に薬剤と薬剤の相互作用が観察された。最後に、アニリン感受性を示す患者は非ステロイド系抗アンドロゲンの代謝産物により危険にさらされる恐れがある。
【０００５】
アンドロゲン受容体の非ステロイド系アゴニストおよびアンタゴニストは様々な障害および病気の治療に有用である。より詳細には、アンドロゲン受容体のアンタゴニストは前立腺癌、良性前立腺過形成、女性における多毛症、脱毛症、神経性食欲不振、乳癌およびにきびの治療で使用可能である。アンドロゲン受容体のアゴニストは男性の避妊、男性の機能強化ばかりでなく癌、エイズ、悪液質および他の障害の治療でも使用可能である。さらにアンドロゲン受容体のアゴニストは、火傷の回復を促進する（非特許文献４）。
【０００６】
それにも拘らず、アンドロゲン受容体の低分子非ステロイド系アンタゴニストの必要性が存在する。我々は、今、アンドロゲン受容体モジュレーターとして有用な新規な一連の２−置換ベンズイミダゾール誘導体を記載する。
【非特許文献１】Ｂａｓａｒｉａ，Ｓ．、Ｗａｈｌｓｔｒｏｍ，Ｊ．Ｔ．、Ｄｏｂｓ，Ａ．Ｓ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ（２００１），ｐｐ８６、ｐｐ５１０８−５１１７
【非特許文献２】Ｓｈａｈｉｄｉ，Ｎ．Ｔ．、Ｃｌｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、（２００１），２３，ｐｐ１３５５−１３９０
【非特許文献３】Ｎｅｗｌｉｎｇ，Ｄ．Ｗ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１９９６、７７（６），ｐｐ７７６−７８４
【非特許文献４】Ｍｕｒｐｈｙ，Ｋ．Ｄ．，Ｓｕｃｈｍｏｒｅ，Ｔ．，Ｍｉｃａｋ，Ｒ．Ｐ．，Ｃｈｉｎｋｅｓ，Ｄ．Ｌ．，Ｋｌｅｉｎ，Ｇ．Ｌ．，Ｈｅｒｎｄｏｎ．Ｄ．Ｎ．，重度の火傷をした小児における長期オキサンドロロン投与の効果（Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｏｘａｎｄｒｏｌｏｎｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｓｅｖｅｒｅｌｙ ｂｕｒｎｅｄ ｃｈｉｌｄｒｅｎ．Ｓｕｒｇｅｒｙ，（２００４），１３６（２），ｐｐ２１９−２２４
【発明の開示】
【０００７】
発明の要約
本発明は式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
【０００９】
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）−（Ｃ２−４アルケニル）、−（ＣＨ２）−（Ｃ２−４アルキニル）、弗化低級アルキル、−（低級アルキル）−ＣＮ、−（ＣＨ２）−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）−アリール、−ＳＯ２−（低級アルキル）、−ＳＯ２−（フェニル）、−ＳＯ２−（トリル）、−（ＣＨ２）−（弗化低級アルキル）、−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（低級アルキル）、−（低級アルキル）−Ｏ−（低級アルキル）、−（低級アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２−（低級アルキル）および−（低級アルキル）−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）２（ｔ−ブチル）からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルコキシ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ（Ｏ）０−２−（低級アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）および−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−（ハロゲン置換低級アルキル）からなる群から選択され；
ここで各ＲＡおよびＲＢは独立して水素または低級アルキルから選択され；
Ｒ４はアルケニル、アルキニル、アリール、−（Ｃ２−４アルキル）−アリール、ヘテロアリールおよび−（Ｃ２−４アルキル）−ヘテロアリールからなる群から選択され；
ここでアルケニルまたはアルキニルは場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲＥＲＦ、ＮＲＥ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルおよびフェニルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよく；ここでＲＥおよびＲＦは各々が独立して水素または低級アルキルから選択され；そしてここでフェニル（アルケニルまたはアルキニル上の置換基）は場合によりハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（低級アルキル）アミノおよびジ（低級アルキル）アミノからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく；
ここでアリールまたはヘテロアリールは、単独または置換基の一部であっても場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、弗化低級アルキル、弗化低級アルコキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲＣＲＤおよび−（低級アルキル）−ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルコキシ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＣＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）−（ハロゲン置換低級アルキル）、−Ｓ（Ｏ）０−２−（低級アルキル）および−ＳＯ２−ＮＲＣＲＤからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよく；ここで各ＲＣおよびＲＤは独立して水素または低級アルキルから選択され；
Ｒ５はＯＲ６であり；ここでＲ６は水素、低級アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）からなる群から選択されるか；
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、２−ピロリジニル、２−テトラヒドロ−フラニル、２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル）、２−（２，５−ジヒドロ−フラニル）、２−イミダゾリジニル、２−オキサゾリジニル、２−［１，３］ジオキソラニル、２−ピペリジニル、６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル）、２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル）、２−テトラヒドロピラニル、６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、２−（ヘキサヒドロ−ピリミジニル）、２−［１，３］オキサジナニルおよび２−［１，３］ジオキサニルからなる群から選択される環構造を形成し；
ここで環構造は場合により低級アルキル、−（低級アルキル）−ＯＨおよび−（低級アルキル）−（ハロゲン）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよい］
の化合物およびその製薬学的に許容され得る塩を対象とする。
【００１０】
本発明の具体的説明は、製薬学的に許容され得る担体および本明細書に記載する化合物を含んで成る製薬学的組成物である。本発明の具体的説明は、本明細書に記載する化合物と製薬学的に許容され得る担体を混合することで作られる製薬学的組成物である。本発明の具体的説明は、本明細書に記載する化合物と製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んで成る製薬学的組成物の作成方法である。
【００１１】
本発明の例示は、アンドロゲン受容体によりモジュレートされる障害および状態を処置する方法であって、この方法は処置が必要な個体に本明細書に記載の化合物または製薬学的組成物を治療に有効な量で投与することを含んで成る。
【００１２】
本発明の例は、前立腺癌、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、多毛症、脱毛症、神経性食欲不振、乳癌、にきび、エイズ（後天的免疫不全症候群）、悪液質、男性更年期、骨減少症、骨粗鬆症、女性の性的機能不全、男性の性的機能不全、性的衝動の減退、男性避妊、男性機能の強化または火傷の回復における筋肉置換から成る群から選択されるアンドロゲン受容体がモジュレートする障害を処置する方法であって、処置が必要な個体に治療に有効な量の本明細書に記載の化合物または製薬学的組成物を投与することを含んで成る。
【００１３】
本発明の別の例は、前立腺癌、ＢＰＨ、多毛症、脱毛症、乳癌、にきびおよび男性の避妊から成る群から選択されるアンドロゲン受容体がモジュレートする障害を処置する方法であって、この方法は処置が必要な個体に治療に有効な量の本明細書に記載の化合物または製薬学的組成物を投与することを含んで成る。
【００１４】
本発明の別の例は、食欲不振、エイズ、悪液質、男性更年期、骨減少症、骨粗鬆症、女性の性的機能不全、男性の性的機能不全、性的衝動の減退、男性機能の強化または火傷の回復における筋肉置換から成る群から選択されるアンドロゲン受容体がモジュレートする障害を処置する方法であって、この方法は処置が必要な個体に治療に有効な量の本明細書に記載の化合物または製薬学的組成物を投与することを含んで成る。
【００１５】
本発明の別の例は、処置が必要な個体における（ａ）前立腺癌、（ｂ）良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、（ｃ）多毛症、（ｄ）脱毛症、（ｅ）神経性食欲不振、（ｆ）乳癌、（ｇ）にきび、（ｈ）エイズ、（ｉ）悪液質、（ｊ）男性更年期、（ｋ）骨減少症、（ｌ）骨粗鬆症、（ｍ）女性の性的機能不全、（ｎ）男性の性的機能不全、（ｏ）性的衝動の減退を処置するための、（ｐ）男性避妊の、（ｑ）男性機能強化の、または（ｒ）火傷の回復における筋肉の置換のための薬剤の調製における本明細書に記載する化合物の使用である。
【００１６】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）
【００１７】
【化２】
【００１８】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本明細書に定義する通りである］
の化合物の調製法を対象とする。本発明の化合物は前立腺癌、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、多毛症、脱毛症、神経性食欲不振、乳癌、にきび、エイズ、悪液質、男性更年期、骨減少症、骨粗鬆症、女性の性的機能不全、男性の性的機能不全および性的衝動の減退からなる群から選択される少なくとも１つのアンドロゲン受容体により媒介される障害を処置するために、あるいは男性避妊に、男性機能強化に、または火傷の回復における筋肉の置換に選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとして有用である。
【００１９】
好ましくは少なくとも１つのアンドロゲン受容体によりモジュレートされる障害は、悪液質、男性更年期、骨減少症、骨粗鬆症および火傷の回復における筋肉の置換からなる群から選択され、より好ましくは少なくとも１つのアンドロゲン受容体によりモジュレートされる障害は悪液質、男性更年期、骨粗鬆症および骨減少症からなる群から選択される。
【００２０】
別の態様では、本発明はアンドロゲン受容体のアンタゴニストである式（Ｉ）の化合物を対象とする。別の態様では、本発明はアンドロゲン受容体のアゴニストである式（Ｉ）の化合物を対象とする。別の態様では本発明はアンドロゲン受容体の組織選択的作用性および拮抗作用を表す式（Ｉ）の化合物を対象とする。
【００２１】
１つの態様では、本発明は前立腺癌、良性前立腺過形成、女性の多毛症、脱毛症、神経性食欲不振、乳癌およびにきびの処置に有用な式（Ｉ）の化合物を対象とする。別の態様では、本発明は男性避妊、男性機能強化、および／またはガン、エイズ、悪液質の処置に、および／または火傷の回復における筋肉の置換の促進に有用な式（Ｉ）の化合物を対象とする。
【００２２】
本発明の１つの態様では、Ｒ１が水素、低級アルキル、−（低級アルキル）−ＣＮ、−（ＣＨ２）−（Ｃ２−４アルケニル）、−（ＣＨ２）−（Ｃ２−４アルキニル）、弗化低級アルキル、−（ＣＨ２）−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）−アリール、−（ＣＨ２）−（弗化低級アルキル）、−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（低級アルキル）、−（低級アルキル）−Ｏ−（低級アルキル）および−（低級アルキル）−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）２（ｔ−ブチル）からなる群から選択される。
【００２３】
本発明の別の態様では、Ｒ１が水素、低級アルキル、−（低級アルキル）−ＣＮ、−（ＣＨ２）−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）−（Ｃ２−４アルケニル）、−（ＣＨ２）−（Ｃ２−４アルキニル）、−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（低級アルキル）および−（低級アルキル）−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）２（ｔ−ブチル）からなる群から選択される。本発明の別の態様では、Ｒ１が水素、メチル、エチル、シアノ−メチル−、２−ピリジル−メチル−、アリル、１−プロピン−３−イル、メトキシ−カルボニル−メチル−およびｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ−エチル−から成る群から選択される。
【００２４】
本発明の別の態様では、Ｒ１は水素、メチル、エチル、シアノ−メチル、２−ピリジル−メチル−、アリル、１−プロピン−３−イル、メトキシ−カルボニル−メチルおよびｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ−エチル−から成る群から選択される。本発明の別の態様では、Ｒ１は水素、エチル、シアノ−メチル−、アリルおよび１−プロピン−３−イルから成る群から選択される。
【００２５】
本発明の別の態様では、Ｒ１は水素および低級アルキルからなる群から選択される。本発明の別の態様では、Ｒ１は水素およびメチルからなる群から選択される。本発明の別の態様では、Ｒ１は水素である。
【００２６】
本発明の１つの態様では、Ｒ２およびＲ３は、各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルコキシ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）および−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−（ハロゲン置換低級アルキル）からなる群から選択され；ここで各ＲＡおよびＲＢは独立して水素、メチルまたはエチルから選択される。
【００２７】
本発明の別の態様では、Ｒ２およびＲ３は、各々が独立してハロゲン、シアノおよびハロゲン置換低級アルキルからなる群から選択される。本発明の別の態様では、Ｒ２およびＲ３は、各々が独立してクロロ、トリフルオロメチルおよびシアノからなる群から選択される。本発明の別の態様では、Ｒ２およびＲ３は各々がクロロである。
【００２８】
本発明の別の態様では、Ｒ２およびＲ３は、各々が独立してハロゲンおよびハロゲン置換低級アルキルからなる群から選択される。本発明の別の態様では、Ｒ２およびＲ３は、各々が独立してクロロおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
【００２９】
本発明の態様では、Ｒ２はクロロおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。本発明の態様では、Ｒ２はクロロおよびシアノからなる群から選択される。本発明の態様では、Ｒ３はクロロである。
【００３０】
本発明の１つの態様では、Ｒ４はアルケニル、アルキニル、アリール、−（Ｃ２−４アルキル）−アリール、ヘテロアリールおよび−（Ｃ２−４アルキル）−ヘテロアリールからなる群から選択され；ここでアルケニルまたはアルキニルは場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲＥＲＦ、ＮＲＥ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルおよびフェニルからなる群から独立して選択される１もしくは２個（好ましくは１個）の置換基で置換されてもよく；ここでＲＥおよびＲＦは各々が独立して水素または低級アルキルから選択され；そしてここでフェニルは場合によりハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（低級アルキル）アミノおよびジ（低級アルキル）アミノからなる群から独立して選択される１〜２個（好ましくは１個）の置換基で置換されてもよく；そしてここでアリールまたはヘテロアリールは、単独または置換基の一部であっても場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、弗化低級アルキル、弗化低級アルコキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲＣＲＤ、−（低級アルキル）−ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）および−（ＣＯ）−（低級アルコキシ）からなる群から独立して選択される１もしくは２個（好ましくは１個）の置換基で場合により置換されてもよく；そしてここで各ＲＣおよびＲＤは独立して水素または低級アルキルから選択される。本発明の別の態様では、Ｒ４はアルケニル、アルキニルおよびアリールからなる群から選択され；ここでアリールは場合により本明細書に定めるように置換される。本発明の別の態様では、Ｒ４はアルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される。
【００３１】
本発明の別の態様では、Ｒ４はビニル、（＋）−ビニル、（−）−ビニル、アリル、（＋）−アリル、（−）−アリル、２−メチル−アリル、２−プロペン−３−イル、Ｚ−２−プロペン−３−イル、Ｅ−２−プロペン−３−イル、３−メチル−１−プロペン−３−イル、２−カルボキシ−１−プロペン−３−イル、３−フェニル−１−プロペン−３−イル、３，３−ジメチル−１−プロペン−３−イル、２，３−ジメチル−２−プロペン−３−イル、２−メチル−２−プロペン−３−イル）、イソプロペニル、プロパ−１，２−ジエン−３−イル、３−メチル−１−プロパ−１，２−ジエン−３−イル、３−エチル−プロパ−１，２−ジエン−３−イル）、１−ブテン−４−イル、１−プロピン−３−イル、（＋）−１−プロピン−３−イル、（−）−１−プロピン−３−イル、２−プロピン−３−イル、１−ヒドロキシ−２−プロピン−３−イル、１−フェニル−１−プロピン−３−イル、２−ブチン−４−イルおよびフェニルからなる群から選択される。
【００３２】
本発明の別の態様では、Ｒ４はビニル、アリル、（＋）−アリル、（−）−アリル、２−メチル−アリル、２−プロペン−３−イル、Ｚ−２−プロペン−３−イル、Ｅ−２−プロペン−３−イル、３−メチル−１−プロペン−３−イル、３−フェニル−１−プロペン−３−イル、３，３−ジメチル−１−プロペン−３−イル、２，３−ジメチル−２−プロペン−３−イル、２−メチル−２−プロペン−３−イル、イソプロペニル、プロパ−１，２−ジエン−３−イル、３−メチル−プロパ−１，２−ジエン−３−イル、３−エチル−プロパ−１，２−ジエン−３−イル、１−ブテン−４−イル−、１−プロピン−３−イル、（＋）−１−プロピン−３−イル、（−）−１−プロピン−３−イル、２−プロピン−３−イルおよびフェニルからなる群から選択される。本発明の別の態様では、Ｒ４はビニル、（＋）−ビニル、アリル、Ｚ−２−プロペン−３−イル、プロパ−１，２−ジエン−３−イル、１−プロピン−３−イル、（＋）−１−プロピン−３−イルおよび（−）−１−プロピン−３−イルからなる群から選択される。本発明の別の態様では、Ｒ４はイソプロペニル、Ｚ−２−プロペン−３−イルおよび（＋）−ビニルからなる群から選択される。
【００３３】
本発明の態様では、Ｒ４はアルケニル、アルキニルおよびアリールからなる群から選択され；ここでアルケニルは場合によりヒドロキシ、カルボキシおよびフェニルからなる群から選択される置換基で置換されてもよい。
【００３４】
本発明の別の態様では、Ｒ４はビニル、（＋）−ビニル、（−）−ビニル、アリル、（＋）−アリル、（−）−アリル、２−メチル−アリル、２−プロペン−３−イル、Ｚ−２−プロペン−３−イル、Ｅ−２−プロペン−３−イル、３−メチル−１−プロペン−３−イル、２−カルボキシ−１−プロペン−３−イル、３−フェニル−１−プロペン−３−イル、３，３−ジメチル−１−プロペン−３−イル、２，３−ジメチル−２−プロペン−３−イル、２−メチル−２−プロペン−３−イル）、イソプロペニル、プロパ−１，２−ジエン−３−イル、３−メチル−プロパ−１，２−ジエン−３−イル、３−エチル−プロパ−１，２−ジエン−３−イル、１−ブテン−４−イル−、１−プロピン−３−イル、（＋）−１−プロピン−３−イル、（−）−１−プロピン−３−イル、１−ヒドロキシ−２−プロピン−３−イル、１−フェニル−１−プロピン−３−イル、２−ブチン−４−イルおよびフェニルからなる群から選択される。
【００３５】
本発明の別の態様では、Ｒ４はイソプロペニル、Ｚ−２−プロペン−３−イルおよび（＋）−ビニルからなる群から選択される。
【００３６】
本発明の別の態様では、Ｒ５はＯＲ６であり；ここでＲ６は水素、メチル、エチル、−Ｃ（Ｏ）−メチルおよび−Ｃ（Ｏ）−エチルからなる群から選択される。本発明の別の態様では、Ｒ５はＯＨである。
【００３７】
本発明の別の態様では、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、２−ピロリジニル、２−テトラヒドロ−フラニル、２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル）、２−（２，５−ジヒドロ−フラニル）、２−イミダゾリジニル、２−オキサゾリジニル、２−［１，３］ジオキソラニル、２−ピペリジニル、６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル）、２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル）、２−テトラヒドロピラニル、６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、２−（ヘキサヒドロ−ピリミジニル）、２−［１，３］オキサジナニルおよび２−［１，３］ジオキサニルからなる群から選択される環構造を形成し；ここで環構造は場合によりＣ１−２アルキル、−（Ｃ１−２アルキル）−ＯＨおよび−（Ｃ１−２アルキル）−（ハロゲン）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基（好ましくは１もしくは２個、より好ましくは１個のの置換基）で置換されてもよい。
【００３８】
本発明の別の態様では、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、２，５−ジヒドロ−フラニル、２−テトラヒドロフラニル、２−［１，３］ジオキソラニル、２−［１，３］ジオキサニル、２−イミダゾリルおよび２−オキサゾリジニルからなる群から選択される環構造を形成し；ここで環構造は場合によりメチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよび−（Ｃ１−２アルキル）−ハロゲンからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基（好ましくは１もしくは２個、さらに好ましくは１個の置換基）で置換されてもよい。
【００３９】
本発明の別の態様では、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、２，５−ジヒドロ−フラニル、２−テトラヒドロフラニル、２−［１，３］ジオキソラニル、２−（４−ヒドロキシメチル−［１，３］ジオキサラニル）、２−（４−クロロメチル−［１，３］−ジオキサラニル、２−［１，３］ジオキサニル、２−イミダゾリルおよび２−オキサゾリジニルからなる群から選択される環構造を形成する。
【００４０】
本発明の別の態様では、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、２−テトラヒドロフラニル、２−［１，３］ジオキソラニル、２−（４−ヒドロキシメチル−［１，３］ジオキサラニル）、２−（４−クロロメチル−［１，３］−ジオキサラニル、２−［１，３］ジオキサニル、２−イミダゾリルおよび２−オキサゾリジニルからなる群から選択される環構造を形成する。
【００４１】
本発明の別の態様では、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、２，５−ジヒドロ−フラニルおよび２−テトラヒドロフラニルからなる群から選択される環構造を形成する。本発明を別の態様では、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって２−［１，３］ジオキサラニルを形成する。
【００４２】
本発明のさらなる態様には、本明細書に定義する１もしくは複数の変項（すなわちＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６）について選択される置換基が、本明細書に定義する完全なリストから選択される任意の個別の置換基または置換基のサブセットとなるように独立して選択されるものを含む。
【００４３】
本発明のさらなる態様には、以下の表１〜２に列挙する代表的化合物から選択される単一の化合物または化合物のサブセットを含む。
【００４４】
本発明の代表的化合物を、以下の表１〜２に列挙する。特に言及しない限り、立体中心が列挙する化合物中に提示され、化合物は立体配置の混合物として調製された。立体中心が存在する場合、（＋）および（−）の表示は中心の正確な立体配置は決定されなかったが、旋光度の方向は測定したことを示すものとする。
【００４５】
【表１】
【００４６】
【表２】
【００４７】
【表３】
【００４８】
本明細書で使用する「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味する。
【００４９】
本明細書で使用する用語「アルキル」は、単独または置換基の一部として使用する場合でも、直鎖もしくは分枝鎖を含む。例えばアルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル等を含む。他に注記しない限り、アルキルで「低級」を使用する場合、１〜４個の炭素原子の炭素鎖組成を意味する。
【００５０】
本明細書で使用する用語「アルケニル」は、単独または置換基の一部として使用する場合でも、直鎖もしくは分枝炭素鎖を含み、ここで炭素鎖は少なくとも１個の、好ましくは１〜２個の、より好ましくは１個の２重結合を有する。例えばアルケニル基には限定するわけではないが、アリル、１−プロペン−３−イル、１−ブテン−４−イル、プロパ−１，２−ジエン−３−イル等を含む。他に注記しない限り、アルケニルで「低級」を使用する場合、２〜４個の炭素原子の炭素鎖組成を意味する。
【００５１】
本明細書で使用する用語「アルキニル」は、単独または置換基の一部として使用する場合でも、直鎖もしくは分枝炭素鎖を含み、ここで炭素鎖は少なくとも１個の、好ましくは１〜２個の、より好ましくは１個の３重結合を有する。例えばアルキニル基には限定するわけではないが、ビニル、１−プロピン−３−イル、１−ブチン−４−イル等を含む。他に注記しない限り、アルキニルで「低級」を使用する場合、２〜４個の炭素原子の炭素鎖組成を意味する。
【００５２】
本明細書で使用するように、他に注記しない限り用語「ハロゲン置換アルキル」または「ハロゲン置換低級アルキル」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、より好ましくはＦまたはＣｌ、最も好ましくはＦからなる群から選択される少なくとも１個のハロゲン原子で置換された上記定義のアルキルまたは低級アルキル基を意味する。同様に他に注記しない限り本明細書で使用する用語「弗化アルキル」または「弗化低級アルキル」は、少なくとも１個の弗素原子により置換された上記定義のアルキルまたは低級アルキルを意味する。適切な例には、限定するわけではないが−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ３等を含む。好ましくは弗化アルキルまたは弗化低級アルキルは−ＣＦ３である。
【００５３】
本明細書で使用するように、他に注記しない限り「アルコキシ」は上記直鎖もしくは分枝鎖アルキル基の酸素エーテル基を表す。例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等。
【００５４】
本明細書で使用するように、他に注記しない限り用語「ハロゲン置換アルコキシ」または「ハロゲン置換低級アルコキシ」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、より好ましくはＦまたはＣｌ、最も好ましくはＦからなる群から選択される少なくとも１個のハロゲン原子で置換された上記定義のアルキルまたは低級アルキル基を意味する。同様に他に注記しない限り本明細書で使用する用語「弗化アルコキシ」または「弗化低級アルコキシ」は、少なくとも１個の弗素原子により置換された上記定義のアルコキシまたは低級アルコキシ基を意味する。適切な例には、限定するわけではないが−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２−ＣＦ３、−ＯＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ３等を含む。好ましくは弗化アルコキシまたは弗化低級アルコキシは−ＯＣＦ３である。
【００５５】
本明細書で使用するように、他に注記しない限り「アリール」はフェニル、ナフチル等のような非置換の炭素環式芳香族基を指す。
【００５６】
本明細書で使用するように、他に注記しない限り「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、場合によりＯ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択されるさらに１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい５もしくは６員の単環式芳香族環構造；あるいはＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、場合によりＯ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択されるさらに１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい９もしくは１０員の二環式芳香族環構造を表す。ヘテロアリール基は、結果が適切な構造となるように環の任意のヘテロ原子または炭素原子に結合することができる。
【００５７】
適切なヘテロアリール基の例には、限定するわけではないがピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、プラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フラザニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル等を含む。
【００５８】
本明細書で使用する標記“★”は、立体中心が存在することを表す。
【００５９】
特定の基が「置換されている」場合（例えばアルケニル、アリール、ヘテロアリール等）、その基は置換基の一覧表から独立して選択される１もしくは複数の置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１〜２個の置換基を有することができる。
【００６０】
置換基に関して、用語「独立して」は、１より多くのそのような置換基が可能である場合、そのような置換基が互いに同じでも異なってもよいことを意味する。
【００６１】
説明をより簡潔にする目的で、本明細書に示す量的表現のいくつかには用語「約」による制限を受けさせていない。用語「約」を明確に用いるか否かに拘わらず、本明細書に示す量は全てが所定の実際の値を指すことを意味し、そしてまた前記所定値の近似値（当該技術分野の通常の技術を基にして妥当であると推測される）には実験および／または測定条件による前記所定値の近似値を包含することを意味すると理解される。
【００６２】
本明細書で用いる用語「窒素保護基」は、特に明記しない限り、窒素原子が反応に参加しないようにそれを保護する目的でその窒素原子と結合させることができ、そして反応後に容易に除去することができる基を意味する。適切な窒素保護基には、限定するわけではないが、カルバメート（式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ［式中、Ｒは、例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−等である］の基）；アミド（式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’［式中、Ｒ’は、例えばメチル、フェニル、トリフルオロメチル等である］の基）；Ｎ−スルホニル誘導体（式−ＳＯ２−Ｒ”［式中、Ｒ”は、例えばトリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル−、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼン等である］の基）が含まれる。他の適切な窒素保護基を教科書、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１などに見い出だすことができる。
【００６３】
本開示の全体を通して用いる標準的命名法の下では、表示する側鎖の末端部分を最初に記述し、その後、それに隣接する官能性を結合点に向かって記述する。従って、例えば「フェニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）」置換基は、式
【００６４】
【化３】
【００６５】
で表される基を指す。
【００６６】
本明細書、特にスキームおよび実施例で用いる省略形は下記の通りである：
ＡＩＤＳ＝後天性免疫不全症候群
ＡＲ＝アンドロゲン受容体
ＢＰＨ＝良性前立腺過形成
ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＨＴ＝５α−ジヒドロテストステロン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキサイド
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＰＰＴＳ＝ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート
ｐＴｓＯＨ＝ｐ−トルエンスルホン酸
ＴＢＡＨＳまたはＢｕ４ＮＨＳＯ４＝テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩
ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、フリーラジカル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【００６７】
本明細書で使用するように、特に明記しない限り用語「アンドロゲンモジュレーター」は組織選択的アゴニスとおよび／またはアンタゴニスト活性を表す任意の化合物を意味する。例えばアンドロゲンモジュレーターは筋肉組織でアゴニスト活性を、そして前立腺組織でアンタゴニスト活性を表す化合物であることができる（例えば悪液質の処置に）。さらにアンドロゲンモジュレーターは組織の種類に依存して変動するアゴニストまたはアンタゴニスト活性の量を表す化合物であることができる。
【００６８】
本明細書で使用する用語「個体」は、処置、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００６９】
本明細書で使用する用語「治療に有効な量」は、処置する疾患または障害の症状の緩和を含め、研究者、獣医師、医師または他の臨床技術者により調査される組織系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘導する活性化合物または薬剤の量を意味する。
【００７０】
本明細書で使用する用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含んでなる生成物、ならびに特定量の特定成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することを意図する。
【００７１】
本発明の化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、それらはしかるべきエナンチオマーとして存在することができる。化合物が２以上のキラル中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在することができる。すべてのそのような異性体およびその混合物は、本発明の範囲内に包含されると理解される。さらに化合物の結晶形の中には同質異像として存在し得るものもあり、そしてそれも本発明に含まれるものとする。加えて、化合物の中には水（すなわち水和物）との、または通常の有機溶媒との溶媒和物を形成できるものもあり、そのような溶媒和物も本発明の範囲に含むものとする。
【００７２】
Ｒ１が水素であり、Ｒ５がＯＨである式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に概説する工程に従い調製することができる。
【００７３】
【化４】
【００７４】
したがって適当に置換された式（Ｘ）の化合物（既知の化合物または既知の方法により調製した化合物）を、Ａ１が低級アルキルである式（ＸＩ）の適切に置換された化合物（既知の化合物または既知の方法により調製した化合物）と、ＡｌＣｌ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ａｌ（ＣＨ３）３、ＴｉＣｌ４等のようなルイス酸存在下、トルエン、キシレン等のような有機溶媒中でおよそ室温より高い温度、好ましくは約８０℃の温度、より好ましくはおよそ還流温度で反応させて、対応する式（Ｉａ）の化合物を得る。
【００７５】
あるいは式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は水素であり、そしてＲ５はＯＨである）は、以下のスキーム２に概略する工程に従い調製することができる。
【００７６】
【化５】
【００７７】
したがって適当に置換された式（Ｘ）の化合物（既知の化合物または既知の方法により調製した化合物）を、適当に置換された式（ＸＩＩ）の化合物と、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＢｒ等のような酸の存在下、水中で；あるいはポリリン酸（ＰＰＡ）の存在下、そのままで（すなわちさらに溶媒を加えずに）：およそ室温より高い温度、好ましくはおよそ還流温度で反応させて、対応する式（ＸＩＩＩ）の化合物を得る。
【００７８】
式（ＸＩＩＩ）の化合物を適切に選択された酸化剤と反応させて、対応する式（ＸＩＶ）の化合物を得る。例えば式（ＸＩＩＩ）の化合物は、ブリーチとＴＥＭＰＯとの混合物と、ＴＢＡＨＳのような相間移動触媒の存在下で、ＫＢｒのような塩の存在下、水と有機溶媒（酢酸エチル、ＤＣＭ等のような）との２−相混合物中で反応させて、対応する式（ＸＩＶ）の化合物を得る。あるいは式（ＸＩＩＩ）の化合物は、ＣｒＯ３とＨ２ＳＯとの混合物と、水、ＤＣＭ等のような溶媒中で反応させて、対応する式（ＸＩＶ）の化合物を得ることができる。あるいはさらに、式（ＸＩＩＩ）の化合物をデス−マーチンのペルヨージナンと、ＤＣＭ、ベンゼン等のような溶媒中で反応させて対応する式（ＸＩＶ）の化合物を得ることができる。
【００７９】
好ましくは式（ＸＩＶ）の化合物を乾燥させて、水和した水／水和成分を除去する。
【００８０】
式（ＸＩＶ）の化合物を、適当に置換された式（ＸＶ）の化合物（式中、ＭはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩまたはＬｉである）（既知の化合物または既知の方法により調製した化合物）と反応させて、対応する式（Ｉａ）の化合物を得る。
【００８１】
例えば、ここで式（ＸＶ）の化合物でＭがＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩまたはＬｉである場合、式（ＸＩＶ）の化合物を式（ＸＶ）の化合物と、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等のような無水有機溶媒中、好ましくはおよそ室温より低い温度、より好ましくは約０℃で反応させて、対応する式（Ｉａ）の化合物を得る。
【００８２】
あるいはここで式（ＸＶ）の化合物でＭがＢｒである場合、式（ＸＩＶ）の化合物を式（ＸＶ）の化合物と、Ｉｎ金属の存在下、約７〜約４のｐＨ、好ましくは約３〜約４のｐＨの水溶液と酢酸エチル、ＤＣＭ等のような有機溶媒との混合物中、好ましくはおよそ室温で反応させて、対応する式（Ｉａ）の化合物を得る。
【００８３】
当業者は、式（ＸＩＶ）の化合物を式（ＸＶ）の化合物（式中、ＭはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩまたはＬｉである）と反応させる場合、式（ＸＩＶ）の化合物は好ましくは反応前に乾燥させると考えるだろう。
【００８４】
好ましくは式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ４はアルキル、アルケニル、アリール、（Ｃ２−４アルキル）−アリール、ヘテロアリールまたは−（低級アルキル）−ヘテロアリールである）を調製するために、式（ＸＩＶ）の化合物を式（ＸＶ）の化合物（式中、ＭはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩまたはＬｉである）と反応させる。
【００８５】
好ましくは式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ４はアルケニル、−（ＣＨ）−アルケニルまたは−（ＣＨ２）−アルキニルである）を調製するためには、式（ＸＩＶ）の化合物を、式（ＸＶ）の化合物（式中、ＭはＢｒである）と反応させる。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、１個のヘテロ原子を含有する環構造を形成する）は、以下のスキーム３に概略される工程に従い調製することができる。
【００８７】
【化６】
【００８８】
したがって、適切に置換された式（Ｘ）の化合物（既知の化合物または既知の方法により調製した化合物）を、適切に置換された式（ＸＶＩ）の化合物（式中、Ａ１は低級アルキルである）（既知の化合物または既知の方法により調製した化合物）と、ＡｌＣｌ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ａｌ（ＣＨ３）３、ＴｉＣｌ４等のようなルイス酸の存在下、トルエン、キシレン等のような有機溶媒中でおよそ室温より高い温度、好ましくは約８０℃の温度、より好ましくはおよそ還流温度で反応させて、対応する式（Ｉｂ）の化合物を得る。
【００８９】
あるいは式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、２個のＯヘテロ原子を含有する環構造を形成する）は、以下のスキーム４に概略される工程に従い調製することができる。
【００９０】
【化７】
【００９１】
したがって、適切に置換された式（ＸＶＩＩ）の化合物（既知の化合物または既知の方法により調製した化合物）を、適切に置換された式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ０は水素、低級アルキル、−（低級アルキル）−ＯＨおよび−（低級アルキル）−（ハロゲン）からなる群から選択される）（既知の化合物または既知の方法により調製した化合物）と、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＸＯ３等のような無機塩基の存在下、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等ような有機溶媒中で反応させて、対応する式（Ｉｃ）の化合物を得る。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、２個のＮヘテロ原子を含有する環構造を形成する）は、以下のスキーム５に概略される工程に従い調製することができる。
【００９３】
【化８】
【００９４】
したがって、適切に置換された式（ＸＶＩＩ）の化合物（既知の化合物または既知の方法により調製した化合物）を、適切に置換された式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ０は水素、低級アルキル、−（低級アルキル）−ＯＨおよび−（低級アルキル）−（ハロゲン）からなる群から選択される）（既知の化合物または既知の方法により調製した化合物）と、ｐＴｓＯＨ、ＰＰＴＳ等のような触媒の存在で、トルエン、キシレン等のような有機溶媒中で、およそ室温より高い温度、好ましくはおよそ還流温度で反応させて、対応する式（Ｉｄ）の化合物を得る。
【００９５】
あるいは式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、１個のＯおよびＮヘテロ原子を含有する環構造を形成する）は、以下のスキーム６に概略される工程に従い調製することができる。
【００９６】
【化９】
【００９７】
したがって適切に置換された式（ＸＶＩＩ）の化合物は、適切に置換された式（ＸＸ）の化合物（式中、Ｒ０は水素、低級アルキル、−（低級アルキル）−ＯＨおよび−（低級アルキル）−（ハロゲン）からなる群から選択される）と、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３等のような無機塩基の存在下、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等のような有機溶媒中で反応させて対応する（Ｉｅ）の化合物を得る。
【００９８】
あるいは当業者は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって環構造を形成する）は、上記スキーム４、５、および６に概略する工程に従い、適切に置換された式（ＸＸＩ）
【００９９】
【化１０】
【０１００】
の化合物（既知の化合物または既知の方法により調製した化合物）（例えば本明細書に従い実施例２に記載する例について）に、式（ＸＶＩＩ）の化合物を代えることにより調製できると考える。当業者は、式（ＸＸＩ）の化合物が水の存在下で対応する式（ＸＶＩＩ）の化合物と平衡関係にあることを認識している。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５は−ＯＲ６であり、Ｒ６はＨ以外である）は、対応する式（Ｉａ）の化合物から、既知の方法、例えばアルキル化、アシル化に従い適切に置換された式Ｒ１−Ｂｒの化合物と、ＮａＨ等の存在下で反応させることにより調製することができる。
【０１０２】
Ｒ１がＨ以外である式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉａ）の化合物から、既知の方法、例えばアルキル化、アシル化、スルホニル化等に従い調製することができる。
【０１０３】
当業者は、本発明の反応工程が種々の溶媒または溶媒系で行うことができ、該反応工程は適切な溶媒または溶媒系の混合物中でも行うことができると認識するだろう。
【０１０４】
本発明の化合物の調製法が立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は調製用クロマトグラフィーのような通例の技法により分離することができる。化合物はラセミ形で調製することができ、または個々のエナンチオマーはエナンチオ特異的合成により、または分割によるいずれかで調製することができる。化合物は例えばそれらの成分であるエナンチオマーに、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸のような光学的に活性な酸との塩の形成によるジアステレオマー対の形成、続いて分別晶出法および遊離塩基の再生のような標準的技術により分割することができる。また化合物はジアステレオマーエステルまたはアミドの形成、続いてクロマトグラフィー分離およびキラルな補助物質の除去により分割することもできる。あるいは化合物はキラルなＨＰＬＣカラムを使用して分割してもよい。
【０１０５】
本発明の化合物の任意の工程の間に、関心のある分子上の感受性または反応性基を保護することが必要かつ／または望ましいかもしれない。これは有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｃ編集、プレナム（Ｐｌｅｎｕｍ）出版、１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１に記載されているような通常の保護基により行うことができる。保護基は当該技術分野で既知の方法を使用して、続く工程で都合よく除去することができる。
【０１０６】
本発明はその範囲に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に転換可能な化合物の機能的誘導体である。すなわち本発明の処置法では、用語「投与する」には具体的に開示した化合物で、または具体的には開示できないが、患者に投与された後にインビボで具体的化合物に転換する化合物を用いて、記載する種々の障害を処置することを包含する。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製に関する通例の手順は、例えば「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、エルセビア（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）、１９８５に記載されている。
【０１０７】
本発明の化合物の塩を薬剤で用いるには、本発明の化合物の塩は無毒の「製薬学的に許容され得る塩」を指す。しかし本発明に従い化合物またはこれらの製薬学的に許容され得る塩を調製する時に他の塩を用いることも有用である。化合物の適切な製薬学的に許容され得る塩には酸付加塩が含まれ、これらは例えば化合物の溶液を製薬学的に許容され得る酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸または燐酸などの溶液と一緒に混合することで形成することができる。さらに本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、その適切な製薬学的に許容され得る塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩；および適切な有機リガンドと形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩などが含まれ得る。このように、代表的な製薬学的に許容され得る塩には下記が含まれる：
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）および吉草酸塩。
【０１０８】
製薬学的に許容され得る塩を調製する時に使用可能な代表的酸および塩基には下記が含まれる：
酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、樟脳スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−樟脳−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、ヒプリックアシッド（ｈｉｐｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、蓚酸、パルミチン酸、パモ酸、燐酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸を包含する酸、ならびに
アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛を包含する塩基。
【０１０９】
本発明はさらに、１もしくは複数の式（Ｉ）の化合物を製薬学的に許容され得る担体と一緒に含有する製薬学的組成物を包含する。本明細書に記述する本発明の１もしくは複数の化合物を有効成分として含有する製薬学的組成物は、本化合物（１もしくは複数）を通常の薬剤配合技術に従って製薬学的担体と一緒に完全に混合することで実施可能である。このような担体は所望の投与経路（例えば経口、非経口）に応じて幅広く多様な形態を取り得る。このように、液状の経口用製剤、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液などに適切な担体、および添加剤には水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、安定剤、着色剤などが含まれ、固体状の経口用製剤、例えば粉末、カプセルおよび錠剤などに適切な担体および添加剤には、澱粉、糖、希釈剤、顆粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。固体状の経口用製剤に糖のような物質による被コーティングまたは腸溶性コーティングを施して主要な吸収部位を調節することも可能である。非経口投与の場合の担体は一般に滅菌水で構成されるが、溶解性または防腐性を向上させる他の材料を添加することも可能である。また、注射可能な懸濁液または溶液を調製することもでき、この場合には水性担体を適切な添加剤と一緒に用いてもよい。
【０１１０】
本発明の製薬学的組成物を調製するために、有効成分としての本発明の１もしくは複数の化合物と製薬学的担体を通常の薬剤配合技術に従って完全に混合するが、そのような担体は投与で望まれる製剤の形態、例えば経口または非経口、例えば筋肉内投与などに応じて幅広く多様な形態を取り得る。本組成物を経口投与剤形に調製する場合、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能である。このように、液状の経口用製剤、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液などに適切な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などが含まれ、固体状の経口用製剤、例えば粉末、カプセル、カプレット、ゲルカップおよび錠剤などに適切な担体および添加剤には、澱粉、糖、希釈剤、顆粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。投与の容易さから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投与単位剤形に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。望ましくは、錠剤に糖衣または腸溶性コーティングを標準的な技術で施してもよい。非経口投与には担体は通常、滅菌水を含んで成るが、他の材料を、例えば溶解性を補助するか、または保存の目的などに含有することも可能である。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、沈殿防止剤などを用いてもよい。本明細書に示す製薬学的組成物では、投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、茶サジ１杯等につき上記の有効用量を送達するために必要な有効成分の量を含む。本明細書に示す製薬学的組成物は、投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、座薬、茶サジ１杯等につき約０．０１〜５００ｍｇを含み、そして０．０５〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、さらに好ましくは約０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日、またはその間の任意の範囲の投薬用量で与えることができる。しかしながらこのような投薬用量は当該患者の要求、処置すべき病気の重篤度および用いる化合物に応じて変動し得る。毎日の投与または周期的投与後の投与（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｄｏｓｉｎｇ）のいずれの使用も利用可能である。
【０１１１】
好ましくはこれら組成物は、例えば経口、非経口、鼻内、舌下もしくは直腸投与または吸入もしくは吹送による投与に適した錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、無菌の非経口用溶液もしくは懸濁液、定量エーロゾルもしくは液体スプレー、ドロップ、アンプル、自動注入デバイスまたは座薬などのような単位剤形である。あるいは組成物を週に１回または月に１回投与するに適した形態で提供することも可能であり、例えば活性化合物の不溶性塩、例えばデカン酸塩などは筋肉内注射用のデポ調製物を提供するために適合させることができる。錠剤などの固体状組成物を調製する場合、主要な有効成分を製薬学的担体、例えば通常の錠剤用材料、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸ジカルシウムまたはガム等、および他の製薬学的希釈剤、例えば水と混合して本発明の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩の均一な混合物を含有する固体状の予備調合組成物を形成する。このような予備調合組成物が均一であると述べる場合、これはこの組成物が等しく有効な剤形、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分可能となるように、有効成分が組成物全体均一に分散していることを意味する。次に、このような固体状の予備調合組成物を細分して本発明の有効成分を０．１から約５００ｍｇ含有する前記種類の単位剤形にする。本新規組成物の錠剤またはピルは、長期作用の利点を与える剤形を提供するように、コーティングを施すことができ、または他の様式で配合してもよい。例えば、そのような錠剤またはピルに内部の投薬成分と外側の投薬成分を含んでなり、その後者が前者の上を覆う形態にしてもよい。この２成分を腸溶性層（これは胃中で起こる崩壊に抵抗して内部成分が無傷のまま十二指腸の中に運ばれるか、または放出が遅れるような働きをする）で分離しておいてもよい。そのような腸溶性層または被膜には種々の材料が使用可能であり、そのような材料には数多くのポリマー性酸に加えてシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロース等の材料が含まれる。
【０１１２】
本発明の新規な組成物を経口または注射で投与する目的で包含することができる液体形態には、水溶液、適切な風味のシロップ、水性または油懸濁液、そして食用油、例えば綿実油、ゴマ油、椰子油または落花生油などが用いられている風味を付けた乳液、ならびにエリキシルおよび同様な製薬学的賦形剤が含まれる。水性懸濁液用の適切な分散もしくは懸濁剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンのような合成および天然のガムが含まれる。
【０１１３】
また本発明に記述するアンドロゲン受容体によりモジュレートされる障害または状態を治療する方法は、本明細書で定義する化合物のいずれかと製薬学的に許容され得る担体を含んで成る製薬学的組成物を用いることでも実施可能である。この製薬学的組成物は、約０．０１ｍｇから５００ｍｇ、好適には約１から１００ｍｇの範囲の化合物を含むことができ、そして選択した投与様式に適した任意の形態に構成してもよい。担体には必要かつ不活性な製薬学的補形剤が含まれ、これにはこれらに限定するものでないが、結合剤、懸濁剤、滑剤、風味剤、甘味剤、保存剤、染料およびコーティングが含まれる。経口投与に適した組成物には、固体形態、例えばピル、錠剤、カプレット、カプセル（各々が瞬時放出、好機放出および徐放性製剤を含む）、顆粒および粉末など、そして液状形態、例えば溶液、シロップ、エリキシル、乳液および懸濁液などが含まれる。非経口投与で用いるために有用な形態には滅菌溶液、乳液および懸濁液が含まれる。
【０１１４】
本発明の化合物は有利に１日１回の投与で投与可能であるか、あるいは１日当たりの投薬量全体を１日当たり２回、３回または４回に分割した用量で投与することも可能である。さらに本発明の化合物は適切な鼻内賦形剤を局所的に用いることにより鼻内形態で投与するか、あるいは当業者に良く知られた経皮皮膚パッチを用いて投与することも可能である。投与を経皮送達系の形態で行う時には、勿論、そのような投薬投与は投薬計画を通して断続的ではなくむしろ連続的となるだろう。
【０１１５】
例えば錠剤またはカプセル形態の経口投与の場合には、活性薬剤成分を経口用の無毒で製薬学的に許容され得る不活性な担体、例えばエタノール、グリセロール、水等と合わせてもよい。さらに望まれるかまたは必要な場合には、適切な結合剤、滑剤、崩壊剤および着色剤もそのような混合物に包含することが可能である。適切な結合剤には、これらに限定するわけではないが、澱粉、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、コーン甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントなど、またはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が含まれる。
【０１１６】
液状形態には適切な風味の沈殿防止剤もしくは分散剤、例えば合成および天然ガム、例えばトラガカント、アカシア、メチル−セルロースなどを含有させてもよい。非経口投与には無菌の懸濁液および溶液が望ましい。静脈内投与が望まれる場合には、一般に適切な保存剤を含む等浸透圧性調整剤を用いる。
【０１１７】
また、本発明の化合物をリポソーム送達系、例えば小型の単層小胞、大型の単層小胞および多層小胞などの形態で投与することも可能である。リポソームは種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成することができる。
【０１１８】
本発明の化合物は、本化合物の分子を結合させたモノクローナル抗体を個々の担体として用いることにより送達することも可能である。また本発明の化合物を標的可能な薬剤担体としての可溶性の重合体と結合させることも可能である。そのような重合体には、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキサイドポリリジンを含むことができる。さらに本発明の化合物を薬剤の放出制御を達成するために有用な種類の生分解性重合体、例えばポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋化または両親媒性ブロック共重合体に結合させておくことも可能である。
【０１１９】
本発明の化合物は、アンドロゲン受容体がモジュレートする障害または状態の治療が必要とされている時にはいつでも上記組成物のいずれかの状態、そして当該技術分野で確立された投薬療法に従って投与可能である。
【０１２０】
本製品の１日当たりの投薬量はヒト成人１人当たり０．０１から５００ｍｇの幅広い範囲に渡り変動することができる。経口投与の場合には、本組成物は、好ましくは処置する患者の症状に応じて投薬量を調整するために、本有効成分を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラム含有する錠剤の形態で提供する。通常は、有効量の本薬剤を体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ／日から体重１ｋｇ当たり約５００ｍｇ／日の投薬レベルで供給する。この範囲は好適には体重１ｋｇ当たり約０．５から約１０．０ｍｇ／日、最も好適には体重１ｋｇ当たり約０．１から約５．０ｍｇ／日である。本化合物を１日当たり１から４回の計画で投与してもよい。
【０１２１】
当業者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができ、これは使用する具体的化合物、投薬様式、製剤の濃度、投与様式および疾患の状態の進行に伴って変動するであろう。加えて処置する個々の患者に関連した要因の結果として投薬量を調整する必要もあり、そのような要因には、患者の年齢、体重、食事および投与時期が含まれる。
【０１２２】
以下の実施例は本発明の理解のために説明し、そして添付する特許請求の範囲で説明する本発明を限定することは意図せず、そしてそのように解釈されるべきではない。
【０１２３】
以下の実施例では、幾つかの合成産物が単離された残渣として列挙されている。当業者は、用語「残渣」は生成物が単離された物理的状態を限定せず、例えば固体、油、泡沫、ガム、シロップ等を含むことができると理解している。
【実施例】
【０１２４】
実施例１
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール
【０１２５】
【化１１】
【０１２６】
熱電対コントローラー、頭上機械撹拌機、冷却器および窒素の入口／出口アダプターを備えた１リットルの４首フラスコに、４，５−ジクロロ−１，２−フェニレンジアミン（７１．３ｇ，０．４０３モル）、トリフルオロ乳酸（８７．０ｇ，０．６０４モル）および４Ｎ ＨＣｌ（３４０ｍＬ）を入れた。反応混合物を１８時間、加熱還流した（１００℃）。生じた溶液を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃ（１リットル）およびＨ２Ｏ（１リットル）で希釈した。溶液をゆっくりＮａＨＣＯ３（５００ｇ）でｐＨ８−９まで処理した。発泡が止まった後、相を分け、そして水性層をＥｔＯＡｃ（３ ｘ １リットル）で逆抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（１リットル）およびブライン（１リットル）で洗浄し；ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固して粗残渣を得た。粗残渣はＳｉＯ２（２ｋｇ）および１０％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（２リットル）および２０％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（３２リットル）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして生成物を真空下で１８時間、６０℃にて乾燥させて表題化合物を茶色がかった固体として得た。
【０１２７】
実施例２
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【０１２８】
【化１２】
【０１２９】
熱電対コントローラー、頭上機械撹拌機、追加の漏斗および窒素の入口／出口アダプターを備えた３リットルの４首フラスコに、１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（９１．０ｇ，０．３２モル）、４−メトキシ−ＴＥＭＰＯ（１４．３ｇ，０．０７７モル）およびＫＢｒ（４ｇ，０．０３３６モル）（９００ｍＬのＴＨＦ中）を入れた。茶色い均一な溶液を−１０℃に冷却しながら１５分間撹拌した。冷却後、ＮａＯＣｌ（６７０ｍｌ）を３０分にわたり滴下した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１．５リットル）およびＨ２Ｏ（１．５リットル）で希釈した。発泡が止まった後、相を分け、そして水性層をＥｔＯＡｃ（２リットル）で逆抽出した。合わせた有機相をブライン（２リットル）で洗浄し；Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固して粗残渣を得た。粗残渣はＳｉＯ２（１ｋｇ）および４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２４リットル）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして生成物を真空下で１８時間、５０℃にて乾燥させて１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンを黄色い固体として得た。
【０１３０】
実施例３
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ペンタ−４−エン−２−オール（＃１）
【０１３１】
【化１３】
【０１３２】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．４１ｇ；４．９９ミリモル）、臭化アリル（０．８５ｍＬ；１０．０５ミリモル）およびインジウム（１．１５ｇ；１０．０５ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）および０．０１Ｍ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）に懸濁し、そして１８時間にわたり激しく撹拌した。層を分離し、そして水性相を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生じた茶色い粗油はカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；２０％ 酢酸エチル／ヘキサン）、表題化合物を黄褐色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ ７．７９（ｓ，２Ｈ），δ ５．５９（ｍ，１Ｈ），δ ５．１７（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），δ ５．０７（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），δ ３．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１４．３Ｈｚ，１Ｈ），δ ２．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．３Ｈｚ，１Ｈ）
Ｃ１２Ｈ９Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏに関するＭＳ理論値：３２５．１１
ＭＳ測定値：３２５，３２７（Ｍ＋Ｈ）：３２３，３２５（Ｍ−１）．
【０１３３】
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ペンタ−４−エン−２−オールの（＋）エナンチオマー（＃２３）および ２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ペンタ−４−エン−２−オールの（−）−エナンチオマー（＃２４）
上記手順に従い調製した生成物の一部を、２０％イソプロパノール／ヘキサンに溶解し、そしてＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ ５ｘ５０ｃｍカラム（７０ｍＬ／分の流速、移動相１０％ イソプロパノール／ヘキサン）を使用してクロマトグラフィーにかけ、（＋）−エナンチオマー（＃２３）が最初に、続いて（−）エナンチオマー（＃２４）が溶出した。２つの単離された化合物に関する１Ｈ ＮＭＲおよびマススペクトルデータは、上記で単離された化合物＃１と同一であった。
【０１３４】
実施例４
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ペンタ−３，４−ジエン−２−オール（＃３）および２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ペンタ−４−イン−２−オール（＃２）
【０１３５】
【化１４】
【０１３６】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．４２ｇ；５．０３ミリモル）、臭化プロパルギル（トルエン中の８０％；１．１０ｍＬ；１５．４ミリモル）およびインジウム（１．５６ｇ；１３．６ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）および．０１Ｍ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）に懸濁し、そして１８時間激しく撹拌した。層を分離し、そして水性相を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生じた茶色い油の粗生成物は、２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ペンタ−３，４−ジエン−２−オールおよび２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ペンタ−４−イル−２−オールの混合物であり、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２；２０％ 酢酸エチル／ヘキサン）。
【０１３７】
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ペンタ−３，４−ジエン−２−オールが明黄色の固体として単離された。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ ７．８２（ｓ，２Ｈ），δ ５．９３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），δ ５．１６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）
Ｃ１２Ｈ７Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏに関するＭＳ理論値：３２３．１０
ＭＳ測定値：３２３，３２５（Ｍ＋Ｈ）；３２１，３２３（Ｍ−１）．
【０１３８】
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ペンタ−４−イン−２−オールがオレンジ−イエロー色の固体として単離された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ ７．８２（ｓ，２Ｈ），δ ３．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），δ ３．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１７．０Ｈｚ，１Ｈ），δ ５．５９（ｍ，１Ｈ），δ ２．１８（ｓ，１Ｈ）
Ｃ１２Ｈ７Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏに関するＭＳ理論値：３２３．１０
ＭＤＳ測定値：３２３，３２５（Ｍ＋Ｈ）；３２１，３２３（Ｍ−１）．
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ペンタ−３，４−ジエン−２−オールの（＋）−エナンチオマー（＃３１）および２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ペンタ−３，４−ジエン−２−オールの（−）−エナンチオマー（＃３２）
上記の手順に従い調製した化合物＃２生成物の単離された一部を２０％ エタノール／ヘプタンに溶解し、そしてＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ ５ｘ５０ｃｍカラム（７０ｍＬ／分の流速、移動相２０％ エタノール／ヘプタン）を使用してクロマトグラフィーにかけ、（＋）−エナンチオマー（＃３１）が最初に、続いて（−）エナンチオマー（＃３２）が溶出した。２つの単離された化合物に関する１Ｈ ＮＭＲおよびマススペクトルデータは、上記で単離された化合物＃２と同一であった。
【０１３９】
実施例５
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタ−３−エン−２−オール（＃４）
【０１４０】
【化１５】
【０１４１】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（３２６ｍｇ）（１０ｍＬのＴＨＦ中）に、−７８℃で臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中、１．０Ｍの２．４２ｍＬ）を滴下した。生じた混合物を０℃で２時間撹拌した。生じた混合物をＨ２Ｏおよび１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得た。残渣はＢｉｏｔａｇｅ４０ｓ＋カラムでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして１０％−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、黄色いガムを得た。この黄色いガムを最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてヘキサンでトリチュレートして表題化合物を明黄色の固体として得た。
【０１４２】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １３．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１７．２Ｈｚ），５．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），５．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）
ＭＳ（Ｍ−１）＝３０９．
【０１４３】
実施例６
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチル−ペンタ−３，４−ジエン−２−オール（＃６）
【０１４４】
【化１６】
【０１４５】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（０．６１ｇ；２．２ミリモル）、１−ブロモ−２−ブチン（１．７ｍＬ；１８．８ミリモル）およびインジウム（２．４９ｇ；２１．７ミリモル）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および．０４５Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）に懸濁し、そして一晩激しく撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、層が分離し、そして水性層を酢酸エチル（３ｘ ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。生じた粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；２０％ 酢酸エチル／ヘキサン）、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
【０１４６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７６（ｓ，２Ｈ），δ ５．０８（ｍ，２Ｈ），δ １．８８（ｓ，３Ｈ）
Ｃ１３Ｈ９Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏに関するＭＳ理論値：３３７．１２
ＭＳ測定値：３３７，３３９（Ｍ＋Ｈ）；３３５，３３７（Ｍ−１）．
【０１４７】
化合物＃３３（２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ヘキサ−４−イン−２−オール）が上記反応の微量の副産物として調製され、そして残渣として単離された。
【０１４８】
実施例７
３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブチロニトリル（＃７）
【０１４９】
【化１７】
【０１５０】
乾燥アセトニトリル（０．４ｍＬ）の溶液（１０ｍＬのＴＨＦ中）に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中、２．５Ｍの２．９ｍＬ）を加えた。生じた混合物を４５分間、−７８℃で撹拌した。次いでこの溶液に、１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（９３０ｍｇ）の溶液（５ｍＬのＴＨＦ中）を加えた。生じた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。この反応をＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチし、そして生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生じた粗物質は、カラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；０−１５％ 酢酸エチル／ヘキサン）、表題化合物を黄色い固体として得た。
【０１５１】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １３．３１（ｂｒ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），３．５９（ＡＢｑ，２Ｈ，ＪＡＢ＝１６．９Ｈｚ，ΔνＡＢ＝５９Ｈｚ）．
【０１５２】
実施例８
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ペンタ−３−イン−２−オール（＃８）
【０１５３】
【化１８】
【０１５４】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（５３５ｍｇ）（１０ｍＬのＴＨＦ中）に、−７８℃で１−プロピニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中、０．５Ｍの８ｍＬ）を滴下した。次いで生じた混合物を０℃で３時間撹拌した。反応はＨ２Ｏおよび１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得た。残渣はＢｉｏｔａｇｅ４０ｓ＋カラムでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして１０％−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して黄色い固体を得た。この黄色い固体を最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてヘキサンでトリチュレートして表題化合物を白色固体として得た。
【０１５５】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １３．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（Ｍ−１）＝３２１．１
【０１５６】
実施例９
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチル−ブタ−３−エン−２−オール（＃９）
【０１５７】
【化１９】
【０１５８】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（７９３ｍｇ）（５ｍＬのＴＨＦ中）に、−７８℃でイソプロペニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中、０．５Ｍの１２．３ｍＬ）を滴下した。生じた混合物を０℃で５時間撹拌した。反応はＨ２Ｏおよび１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得た。残渣はＢｉｏｔａｇｅ４０ｓ＋カラムでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして１０％−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出してオレンジ色のガムを得た。このオレンジ色のガムを最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてヘキサンでトリチュレートして表題化合物を桃色の固体として得た。
【０１５９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＤ）： δ ７．７５（ｂｒ，２Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）、ＮＨおよびＯＨプロトンは観察されなかった。
【０１６０】
実施例１０
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニル−エタノール（＃１０）
【０１６１】
【化２０】
【０１６２】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（５９５ｍｇ）（５ｍＬのＴＨＦ中）に、−７８℃でフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中、１Ｍの４．６ｍＬ）を滴下した。生じた混合物を０℃で４時間撹拌した。反応はＨ２Ｏおよび１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得た。残渣はＢｉｏｔａｇｅ４０ｓ＋カラムでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして１０％−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して黄色い固体を得た。この黄色い固体を最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてヘキサンでトリチュレートして表題化合物を黄褐色の固体として得た。
【０１６３】
Ｃ１５Ｈ９Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏに関するＭＳ理論値：３６０．００、測定値：３６１（Ｍ＋１）．
【０１６４】
実施例１１
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−ペンタ−４−エン−２−オール（＃１３）
【０１６５】
【化２１】
【０１６６】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（６０９ｍｇ）（４ｍＬのＴＨＦおよび１２ｍＬのＨ２Ｏ中）に、室温で３−ブロモ−２−メチル−プロペン（０．３１ｍＬ）、次いでインジウム粉末（２７９ｍｇ、−１００メッシュ）を加えた。次いで生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物はＣｅｌｉｔｅ（商標）のパットを通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得た。残渣はＢｉｏｔａｇｅ４０ｓ＋カラムでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして１０％−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出してオレンジ色のガムを得た。このオレンジ色のガムを最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてヘキサンでトリチュレートして表題化合物をオレンジ色の固体として得た。
【０１６７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＤ）：δ ７．７８（ｂｒ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），２．９８（ＡＢｑ，２Ｈ，ＪＡＢ＝１４．３Ｈｚ，ΔνＡＢ＝１２０．４Ｈｚ），１．５４（ｓ，３Ｈ），ＮＨおよびＯＨプロトンは観察されなかった。
【０１６８】
実施例１２
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−ペンタ−３−エン−２−オール（＃１４）
【０１６９】
【化２２】
【０１７０】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（５６５ｍｇ）（５ｍＬのＴＨＦ中）に、０℃でグリニャール試薬（これは１−ブロモ−２−メチル−プロペン（０．５１ｍＬ）、少量のヨウ素フレークおよびマグネシウム粉末（１４６ｍｇ）（ＴＨＦ中の５ｍＬ中）から新たに調製した）を加えた。次いで生じた混合物を室温で３時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．ａｑ）でクエンチし、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）のパットを通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得た。残渣はＢｉｏｔａｇｅ４０ｓ＋カラムでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして１０％−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して黄色い固体を得た。この黄色い固体を最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてヘキサンでトリチュレートして表題化合物を黄色い固体として得た。
【０１７１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＤ）：δ ７．７３（ｂｒ，２Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），ＮＨおよびＯＨプロトンは観察されなかった。
【０１７２】
ＭＳ（Ｍ＋１）＝３３９．０
【０１７３】
実施例１３
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−シス−ペンタ−３−エン−２−オール（＃１５）
【０１７４】
【化２３】
【０１７５】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（５１０ｍｇ）（５ｍＬのＴＨＦ中）に、０℃でグリニャール試薬（これはシス−１−ブロモ−１−プロペン（１．０７ｍＬ）、少量のヨウ素フレークおよびマグネシウム粉末（３０６ｍｇ）（ＴＨＦ中の５ｍＬ中）から新たに調製した）を加えた。次いで生じた混合物を室温で３時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．ａｑ）でクエンチし、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）のパットを通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得た。残渣はＢｉｏｔａｇｅ４０ｓ＋カラムでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして１０％−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して黄色い固体を得た。この黄色い固体を最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてヘキサンでトリチュレートして表題化合物を黄色い固体として得た。
【０１７６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＤ）：δ ７．７７（ｂｒ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ，１Ｈ），６．０７−６．１２（ｍ，１Ｈ），６．０１−６．０５（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２，６．９Ｈｚ），ＮＨおよびＯＨプロトンは観察されなかった。
【０１７７】
ＭＳ（Ｍ＋１）＝３２５．１
【０１７８】
実施例１４
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−トランス−ペンタ−３−エン−２−オール（＃１６）
【０１７９】
【化２４】
【０１８０】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（６３６ｍｇ）（５ｍＬのＴＨＦ中）に、０℃でグリニャール試薬（これはトランス−１−ブロモ−１−プロペン（１．３５ｍＬ）、少量のヨウ素フレークおよびマグネシウム粉末（３８２ｍｇ）（ＴＨＦ中の５ｍＬ中）から新たに調製した）を加えた。次いで生じた混合物を室温で３時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．ａｑ）でクエンチし、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）のパットを通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得た。残渣はＢｉｏｔａｇｅ４０ｓ＋カラムでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして１０％−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して黄色い固体を得た。この黄色い固体を最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてヘキサンでトリチュレートして表題化合物を黄色い固体として得た。
【０１８１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＤ）：δ ７．７９（ｂｒ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），６．１１−６．１３（ｍ，１Ｈ），１．８２（見かけのｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），ＮＨおよびＯＨプロトンは観察されなかった。
【０１８２】
ＭＳ（Ｍ＋１）＝３２５．１．
【０１８３】
実施例１５
４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５，５，５−トリフルオロ−ペンタ−２−イン−１，４−ジオール（＃１７）
【０１８４】
【化２５】
【０１８５】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（３．２ｇ）（４０ｍＬのＴＨＦ中）に０℃でリチウム試薬（これはＴＨＦ（２０ｍＬ）中、テトラヒドロピラン−２−プロピニルオキシ（１．６ｍＬ）およびｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中、２．５Ｍの４．５ｍＬ）から新たに調製した）を加えた（−７８℃で２時間撹拌）。次いで生じた混合物を、室温で３時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．ａｑ）でクエンチし、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）のパットを通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得た。残渣はＢｉｏｔａｇｅ４０ｍ＋カラムでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして５％−３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出してオレンジ色の固体を得た。
【０１８６】
ＴＨＰエーテルの溶液（２．２８ｇ、上記手順を参照のこと）（２５ｍＬのメタノール中）にｐ−トルエンスルホン酸１水和物（２．０５ｇ）を加え、そして生じた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物をＮａ２ＣＯ３（ａｑ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させて残渣を得た。残渣はＢｉｏｔａｇｅ４０ｓ＋カラムでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして５％−３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して表題化合物をオレンジ色の固体として得た。
【０１８７】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ １３．１６（ｂｒ，１Ｈ），８．６６（ｂｒ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）
ＭＳ（Ｍ＋１）＝３３９．
【０１８８】
実施例１６
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−３，３−ジメチル−ペンタ−４−エン−２−オール（＃２５）
【０１８９】
【化２６】
【０１９０】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（０．３１ｇ；１．０９ミリモル），３，３−ジメチルアリルブロミド（９０％；１．４０ｍＬ；１０．８ミリモル）およびインジウム（１．２６ｇ；１１．０ミリモル）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および．０２Ｍ ＨＣｌ（１５ｍＬ）に懸濁し、そして１８時間、激しく撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、そして水性層を酢酸エチル（３ｘ ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させて粗油を得た。この粗油をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；２０％酢酸エチル／ヘキサン）、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
【０１９１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ ７．８８（ｓ，２Ｈ），６．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，１０．９Ｈｚ），５．１４（ｍ，２Ｈ）， １．１９（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）
Ｃ１４Ｈ１３Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏに関するＭＳ理論値：３５３．１７
ＭＳ測定値：３５３，３５５（Ｍ＋Ｈ）；３５１，３５３（Ｍ−１）．
【０１９２】
実施例１７
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチル−ペンタ−４−エン−２−オール（＃２６）
【０１９３】
【化２７】
【０１９４】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（０．３１ｇ；１．０９ミリモル）、クロチルブロミド（１．２ｍＬ；１１．８ミリモル）およびインジウム（１．２６ｇ；１１．０ミリモル）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および０．０２Ｍ ＨＣｌ（１５ｍＬ）に懸濁し、そして１８時間、激しく撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、層が分離し、そして水性層を酢酸エチル（３ｘ ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させて粗油を得た。この粗油をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；２０％酢酸エチル／ヘキサン）、表題化合物を２：１のジアステレオマーの混合物としてオフホワイト色の固体で得た。
【０１９５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ ７．８８（ｓ，２Ｈ），（ジアステレオマーの混合物）δ ５．９２およびδ ５．７８（ｍ，１Ｈ），（ジアステレオマーの混合物）δ ５．２６およびδ ４．９９（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），（ジアステレオマーの混合物）δ ５．１７およびδ ４．９２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），（ジアステレオマーの混合物）δ ３．２６およびδ ３．１８（ｍ，１Ｈ），（ジアステレオマーの混合物）δ １．１６およびδ ．８６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）
Ｃ１３Ｈ１１Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏに関するＭＳ理論値：３３９．１４
ＭＳ測定値：３３９，３４１（Ｍ＋Ｈ）；３３７，３３９（Ｍ−１）
【０１９６】
実施例１８
２−［２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル］−アクリル酸（＃２７）
【０１９７】
【化２８】
【０１９８】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（０．３０ｇ；１．０５ミリモル），２−（ブロモメチル）アクリル酸（１．８０ｇ；１０．９ミリモル）およびインジウム（１．２３ｇ；１０．７ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）および０．０２Ｍ ＨＣｌ（１５ｍＬ）で希釈し、そして１８時間、激しく撹拌した。次いで反応混合物を水（６０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、層が分離し、そして水性層を酢酸エチル（３ｘ ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させて粗物質を得た。この粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；５０％酢酸エチル／ヘキサン）、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
【０１９９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ ７．７８（ｓ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）
Ｃ１３Ｈ９Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏ３に関するＭＳ理論値：３６９．１２
ＭＳ測定値；３６９，３７１（Ｍ＋Ｈ）；３６７，３６９（Ｍ−１）．
【０２００】
実施例１９
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−３−フェニル−ペンタ−４−エン−２−オール（＃２８）
【０２０１】
【化２９】
【０２０２】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（０．３０ｇ；１．０４ミリモル）、シンナミルブロミド（１．６ｍＬ；１０．５ミリモル）およびインジウム（１．２２ｇ；１０．７ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）および０．０２Ｍ ＨＣｌ（１５ｍＬ）に懸濁し、そして１８時間、激しく撹拌した。次いで反応混合物を水（６０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、層が分離し、そして水性層を酢酸エチル（３ｘ ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させて粗油を得た。この粗油をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；２０％酢酸エチル／ヘキサン）、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
【０２０３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ １０．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，３Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）
Ｃ１８Ｈ１３Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏに関するＭＳ理論値：４０１．２１
ＭＳ測定値：４０１，４０３（Ｍ＋Ｈ）；３９９，４０１（Ｍ−１）．
【０２０４】
実施例２０
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−５−フェニル−ペンタ−４−イン−２−オール（＃３４）
【０２０５】
【化３０】
【０２０６】
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ペンタ−４−イン−２−オール（０．２７ｇ；．８３ミリモル）、ヨードベンゼン（０．１４ｍＬ；１．３ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３１．７ｍｇ；．０４５ミリモル）、ヨウ化銅（１７．８ｍｇ；．０９３ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２５ｍＬ；１．８ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁し、そして生じた混合物を一晩、激しく撹拌した。次いで反応混合物を真空下で濃縮し、そして生じた茶色い粗油をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；５０％エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２）、表題化合物をオレンジ−黄色の固体として得た。
【０２０７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）
Ｃ１８Ｈ１１Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏに関するＭＳ理論値：３９９．１９
ＭＳ測定値：３９９，４０１（Ｍ＋Ｈ）；３９７，３９９（Ｍ−１）．
【０２０８】
実施例２１
２−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−ブタ−３−エニル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル（＃３８）
【０２０９】
【化３１】
【０２１０】
２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル（０．３１ｇ；．９５ミリモル）、アリルブロミド（０．８２ｍＬ；９．５ミリモル）およびインジウム（１．０９ｇ；９．５ミリモル）をＴＨＦ（１２ｍＬ）および０．０３Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）に懸濁し、そして一晩、激しく撹拌した。次いで反応混合物を水（６０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、層が分離し、そして水性層を酢酸エチル（３ｘ ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させて粗物質を得た。この粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；２０％酢酸エチル／ヘキサン）、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
【０２１１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．３Ｈｚ，１Ｈ）
Ｃ１４Ｈ９Ｆ６Ｎ３Ｏに関するＭＳ理論値：３４９．２３
ＭＳ測定値：３５０（Ｍ＋Ｈ）；３４８（Ｍ−１）．
【０２１２】
実施例２２
２−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−ブタ−３−イニル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル（＃３９）
【０２１３】
【化３２】
【０２１４】
２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル（０．３１ｇ；．９４ミリモル）、臭化プロパルギル（トルエン中８０％；１．１ｍＬ；１２．３ミリモル）およびインジウム（１．０８ｇ；９．５ミリモル）を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）および０．０３Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）に懸濁し、そして一晩、激しく撹拌した。次いで反応混合物を水（６０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、層が分離し、そして水性層を酢酸エチル（３ｘ ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させて粗物質を得た。この粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；２０％酢酸エチル／ヘキサン）、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
【０２１５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）
Ｃ１４Ｈ７Ｆ６Ｎ３Ｏに関するＭＳ理論値：３４７．２２
ＭＳ測定値：３４８（Ｍ＋Ｈ）；３４６（Ｍ−１）
【０２１６】
実施例２３
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ヘキサ−５−エン−２−オール（＃４０）
【０２１７】
【化３３】
【０２１８】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（５９５ｍｇ）（３ｍＬのＴＨＦ中）に、−７８℃で３−ブテニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中、０．５Ｍの７．８ｍＬ）を滴下した。生じた混合物を０℃で４時間撹拌した。反応をＨ２Ｏおよび１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得た。残渣はＢｉｏｔａｇｅ４０ｓ＋カラムでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして１０％−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して黄色い固体を得た。この黄色い固体を最少量のＥｔ２Ｏに溶解し、そしてヘキサンでトリチュレートして表題化合物を黄褐色の固体として得た。
【０２１９】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １２．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），５．５３−５．８１（ｍ，１Ｈ），４．８９−５．００（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７２（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（Ｍ＋１）＝３３９．０
【０２２０】
実施例２４
２−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−トリフルオロメチル−ブタ−２，３−ジエニル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル（＃４１）
【０２２１】
【化３４】
【０２２２】
２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル（０．３１ｇ；．９４ミリモル），１−ブロモ−２−ブチン（０．８５ｍＬ；９．４ミリモル）およびインジウム（１．０９ｇ；９．５ミリモル）をＴＨＦ（１２ｍＬ）および０．０３Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）に懸濁し、そして一晩、激しく撹拌した。次いで反応混合物を水（６０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、層が分離し、そして水性層を酢酸エチル（３ｘ ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させて粗物質を得た。この粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；２０％酢酸エチル／ヘキサン）、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
【０２２３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝３．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ）
Ｃ１５Ｈ９Ｆ６Ｎ３Ｏに関するＭＳ理論値：３６１．２４
ＭＳ測定値：３６２（Ｍ＋Ｈ）；３６０（Ｍ−１）
【０２２４】
実施例２５
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−３，４−ジメチル−ペンタ−３−エン−２−オール（＃４２）
【０２２５】
【化３５】
【０２２６】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（５７７ｍｇ）（５ｍＬのＴＨＦ中）に、０℃でグリニャール試薬（これは２−ブロモ−３−メチル−２−ブテン（１．７３ｍＬ）、少量のヨウ素フレークおよびマグネシウム粉末（３４７ｍｇ）（ＴＨＦ中の５ｍＬ中）から新たに調製した）を加えた。次いで生じた混合物を室温で３時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．ａｑ）でクエンチし、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）のパットを通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得た。残渣はＢｉｏｔａｇｅ４０ｓ＋カラムでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして１０％−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して黄色い固体を得た。この黄色い固体を最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてヘキサンでトリチュレートして表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
【０２２７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＤ）： δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），ＮＨおよびＯＨプロトンは観察されなかった。
【０２２８】
ＭＳ（Ｍ＋１）＝３５３．０
【０２２９】
実施例２６
（＋）−２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタ−３−エン−２−オール（＃４３）および（−）−２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタ−３−エン−２−オール（＃４４）
【０２３０】
【化３６】
【０２３１】
次いで２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタ−３−エン−２−オール生成物（２８５ｍｇ）は、（＋）および（−）エナンチオマーにＨＰＬＣを介してＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（５ ｘ ５０ｃｍ）で、ヘプタン中７％のイソプロパノールを溶出液として使用して分離された（７０ｍＬ／分）。
【０２３２】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １３．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１７．２Ｈｚ），５．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），５．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）
ＭＳ（Ｍ−１）＝３０９．
（＋）−２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタ−３−エン−２−オール（＃４３）
［α］ＣＨＣｌ３＝＋ １０５（ｃ＝０．５ｇ／１００ｍＬ）
（−）−２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタ−３−エン−２−オール（＃４４）
［α］ＣＨＣｌ３＝−１０８（ｃ＝０．５ｇ／１００ｍＬ）
【０２３３】
実施例２７
２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−ブタ−３−エン酸エチルエステル
【０２３４】
【化３７】
【０２３５】
エチル３，３，３−トリフルオロピルベート（１４．２ｇ）の溶液（２００ｍＬのＴＨＦ中）に、−７８℃で臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中、１Ｍの８４ｍＬ）を追加の漏斗を介して滴下した。次いで生じた混合物を２時間にわたり周囲温度に暖めた。反応は混合物を氷に注ぐことによりクエンチした。次いで生じた混合物に２Ｎ ＨＣｌを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、生じた粗物質はシリカゲルのプラグを介して濾過し、５０％ Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンですすいだ。生じた混合物を濃縮して表題化合物を金色の油として得た。
【０２３６】
実施例２８
２−アリルオキシ−２−トリフルオロメチル−ブタ−３−エン酸エチルエステル
【０２３７】
【化３８】
【０２３８】
２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−ブタ−３−エン酸エチルエステル（３．６ｇ）の溶液（１００ｍＬのＴＨＦ中）に、０℃で水素化ナトリウム（油中６０％の１．１ｇ）を加え、続いて臭化アリル（２．３ｍＬ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．３５ｇ）を加えた。生じた混合物を５時間、加熱還流した。反応は慎重にＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮後、生じた粗物質をシリカゲルのプラグを介して濾過し、２０％ ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンですすぎ、次いで濃縮して表題化合物を黄色い油として得た。
【０２３９】
実施例２９
２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルエステル
【０２４０】
【化３９】
【０２４１】
２−アリルオキシ−２−トリフルオロメチル−ブタ−３−エン酸エチルエステル（２．１５ｇ，上記参照）の溶液（１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に、室温で第２世代のＧｒｕｂｂｓ触媒（アルドリッチ：Ａｌｄｒｉｃｈ）（６７ｍｇ）を加えた。生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで反応混合物はＣｅｌｉｔｅ（商標）およびシリカゲルのプラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、そして濃縮して表題化合物を黄色い油として得た。
【０２４２】
実施例３０
５，６−ジクロロ−２−（２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（＃４５）
【０２４３】
【化４０】
【０２４４】
４，５−ジクロロ−１，２−ジアミン（１．５６ｇ）（１０ｍＬのトルエン中）に、０℃で生の塩化ジエチルアルミニウム（０．５５ｍＬ）を加え、そして反応混合物を室温に暖め、次いで１時間撹拌した。生じた紫色のスラリーに０℃で２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルエステル（４６４ｍｇ）を加えた。生じた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１１０℃に２０時間加熱した。反応混合物を６Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして６Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得た。この残渣はＢｉｏｔａｇｅ ４０ｓ＋カラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして１０％−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出してオレンジ色のガムを得た。このオレンジ色のガムを最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてヘキサンでトリチュレートして表題化合物を白色粉末として得た。
【０２４５】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ １３．１４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．９８（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（Ｍ＋１）＝３２３．０
【０２４６】
実施例３１
５，６−ジクロロ−２−（２−トリフルオロメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（＃４６）
【０２４７】
【化４１】
【０２４８】
５，６−ジクロロ−２−（２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（９５ｍｇ）（５ｍＬのメタノール中）に、アルミナ担持ロジウム（３２ｍｇ）を加えた。生じた混合物をＨ２雰囲気下で室温にてバルーンを介して５時間撹拌した。次いで反応混合物は、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）のパットを通して濾過し、Ｅｔ２Ｏですすぎ、そして濃縮して表題化合物を黄褐色の固体として得た。
【０２４９】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ １３．１２（ｂｒ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ，１Ｈ），４．０９−４．１４（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９９（ｍ，１Ｈ）
【０２５０】
実施例３２
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−エチル−１，１，１−トリフルオロ−ペンタ−３，４−ジエン−２−オール（＃６２）
【０２５１】
【化４２】
【０２５２】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（２ｇ）、１−ブロモ−２−ペンチン（１．１ｍｌ）およびインジウム（９８３ｍｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４５ｍＬ）に懸濁し、そして一晩激しく撹拌した。次いで反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、層を分離し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥して粗物質を得た。この粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；５−３０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して表題化合物を桃色の固体として得た。
【０２５３】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １２．９５（ｂｒ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ，１Ｈ），５．１２（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７９（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５１
【０２５４】
実施例３３
５，６−ジクロロ−２−（２−トリフルオロメチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（＃４７）
【０２５５】
【化４３】
【０２５６】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．１４ｇ；４．０２ミリモル）、２−クロロエタノール（０．８３ｍＬ；１２．４ミリモル）および炭酸カリウム（１．６８ｇ；１２．２ミリモル）をＤＭＦ（１８ｍＬ）に溶解した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し（８０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（２ｘ ５０ｍＬ）で洗浄した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、明茶色の固体に濃縮し、そして明茶色の固体をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；３０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して表題化合物を黄褐色の固体として得た。
【０２５７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ ７．８３（ｓ，２Ｈ），δ ４．２９（ｍ，４Ｈ）
Ｃ１１Ｈ７Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏ２に関するＭＳ理論値：３２７．０９
ＭＳ測定値：３２７，３２９（Ｍ＋１）；３２５，３２７（Ｍ−Ｈ）．
【０２５８】
実施例３４
５，６−ジクロロ−２−（２−トリフルオロメチル−［１，３］ジオキサン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（＃５１）
【０２５９】
【化４４】
【０２６０】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（２．１３ｇ；７．５１ミリモル），２−クロロエタノール（１．９０ｍＬ；２２．７ミリモル）および炭酸カリウム（３．１３ｇ；２２．６ミリモル）をＤＭＦ（１４ｍＬ）に溶解した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し（１００ｍＬ）、水（８０ｍＬ）およびブライン（２ｘ ８０ｍＬ）で洗浄した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、明茶色の固体に濃縮し、そして明茶色の固体をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して表題化合物を黄明色の固体として得た。
【０２６１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ ７．８４（ｓ，２Ｈ），δ ４．１４（ｍ，２Ｈ），δ ３．９５（ｍ，２Ｈ），δ ２．１６（ｍ，２Ｈ）
Ｃ１２Ｈ９Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏ２に関するＭＳ理論値：３４１．１１
ＭＳ測定値：３４１，３４３（Ｍ＋１）；３３９，３４１（Ｍ−Ｈ）．
【０２６２】
実施例３５
５，６−ジクロロ−２−（２−トリフルオロメチル−イミダゾリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（＃６０）
【０２６３】
【化４５】
【０２６４】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．０２ｇ；３．６１ミリモル）、エチレンジアミン（０．７４ｍＬ；１１．０４ミリモル）およびパラ−トルエンスルホン酸１水和物（０．１２ｇ；．６０３ミリモル）を、トルエン（８０ｍＬ）に懸濁し、次いでディーン−スタークトラップで３時間、加熱還流した。３時間後、エチレンジアミン（０．７４ｍＬ；１１．０４ミリモル）を反応混合物に加え、そして反応混合物をディーン−スタークトラップで１８時間還流した。反応物を室温に冷却し、そして真空下で濃縮して茶色い粗残渣を得た。この茶色い粗残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解し、水（３ｘ ５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、そして濾液を真空下で濃縮して茶色い粗油を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して表題化合物を明るいオレンジ色の固体として得た。
【０２６５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ ７．８０（ｓ，２Ｈ），δ ３．３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），δ ３．０６（ｍ，２Ｈ）
Ｃ１１Ｈ９Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４に関するＭＳ理論値：３２５．１２
ＭＳ測定値：３２５，３２７（Ｍ＋１），３２３，３２５（Ｍ−Ｈ）．
【０２６６】
実施例３６
５，６−ジクロロ−１−ピリジン−２−イルメチル−２−（２−トリフルオロメチル−［１，３］ジオキシン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（＃４８）
【０２６７】
【化４６】
【０２６８】
５，６−ジクロロ−２−（２−トリフルオロメチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．３７ｇ；１．１ミリモル）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し、鉱物油中６０％のＮａＨ（９．１４ｇ；３．５ミリモル）で処理し、そして窒素雰囲気下で２０分間撹拌した。続いて２−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミド（０．４４ｇ；１．７ミリモル）を反応混合物に加え、そして室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）およびジエチルエーテル（２５ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）およびブライン（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
【０２６９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ ８．４２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），δ ７．９６（ｓ，１Ｈ），δ７．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），δ ７．６７（ｓ，１Ｈ），δ ７．２４（ｍ，１Ｈ），δ ７．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），δ ５．６７（ｓ，２Ｈ），δ ４．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），δ ３．９５（ｍ，２Ｈ）
Ｃ１７Ｈ１２Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ２に関するＭＳ理論値：４１８．２０
ＭＳ測定値：４１８，４２０（Ｍ＋Ｈ）．
【０２７０】
実施例３７
６−トリフルオロメチル−２−（２−トリフルオロメチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（＃５９）
【０２７１】
【化４７】
【０２７２】
２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル（０．５０ｇ；１．５ミリモル）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、次いで２−クロロエタノール（０．３５ｍＬ；５．２ミリモル）および炭酸カリウム（０．７３ｇ；５．３ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）およびジエチルエーテル（４０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。反応混合物を濾過し、明茶色の固体に濃縮し、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１００％ 酢酸エチル）により精製して表題化合物を明黄色の固体として得た。
【０２７３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），δ ８．１７（ｓ，１Ｈ），δ ４．３６（ｍ，２Ｈ），δ ４．３０（ｍ，１Ｈ）
Ｃ１３Ｈ７Ｆ６Ｎ３Ｏ２に関するＭＳ理論値：３５１．２０
ＭＳ測定値：３５２（Ｍ＋１），３５０（Ｍ−Ｈ）．
【０２７４】
実施例３８
５，６−ジクロロ−２−（２−トリフルオロメチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールのアルキル化に関する一般的手順
ＮａＨ（１．２５ミリモル）の懸濁液（５ｍＬの乾燥ＤＭＦ中）に、５，６−ジクロロ−２−（２−トリフルオロメチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．０ミリモル）の溶液（５ｍＬの乾燥ＤＭＦ中）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、適切に置換された求核剤（１−１０ｅｑ）をシリンジを介して滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水（１２５ｍＬ）に素早く撹拌しながら注いだ。生じた沈殿を濾過により集め、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ｄｃｍ）により精製して生成物を得た。
【０２７５】
上記の一般的手順に従い、以下の本発明の化合物が調製された。各化合物名および構造の後に、反応に使用した適切に置換された求電子剤を列挙する。
【０２７６】
実施例３９
５，６−ジクロロ−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（＃５２）
【０２７７】
【化４８】
【０２７８】
求電子剤：ヨウ化メチル
Ｍｓ（ｍ／ｚ）：３４１（ＭＨ＋）
【０２７９】
実施例４０
１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５，６−ジクロロ−２−（２−トリフルオロメチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（＃５８）
【０２８０】
【化４９】
【０２８１】
求電子剤：（２−ブロモ−エトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン
Ｍｓ（ｍ／ｚ）：４８５（ＭＨ＋）
【０２８２】
実施例４１
［５，６−ジクロロ−２−（２−トリフルオロメチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトニトリル（＃５３）
【０２８３】
【化５０】
【０２８４】
求電子剤：ブロモアセトニトリル
Ｍｓ（ｍ／ｚ）：３６６（ＭＨ＋）
【０２８５】
実施例４２
［５，６−ジクロロ−２−（２−トリフルオロメチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸メチルエステル（＃５７）
【０２８６】
【化５１】
【０２８７】
求電子剤：ヨード酢酸メチル
Ｍｓ（ｍ／ｚ）：３９９（ＭＨ＋）
【０２８８】
実施例４３
５，６−ジクロロ−１−エチル−２−（２−トリフルオロメチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（＃５６）
【０２８９】
【化５２】
【０２９０】
求電子剤：ヨウ化エチル
Ｍｓ（ｍ／ｚ）：３５５（ＭＨ＋）
【０２９１】
実施例４４
１−アリル−５，６−ジクロロ−２−（２−トリフルオロメチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（＃５５）
【０２９２】
【化５３】
【０２９３】
求電子剤：臭化アリル
Ｍｓ（ｍ／ｚ）：３６７（ＭＨ＋）
【０２９４】
実施例４５
５，６−ジクロロ−１−プロパ−２−イニル−２−（２−トリフルオロメチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（＃５４）
【０２９５】
【化５４】
【０２９６】
求電子剤：臭化プロパルギル
Ｍｓ（ｍ／ｚ）：３６５（ＭＨ＋）
【０２９７】
実施例４６
５，６−ジクロロ−２−（２−トリフルオロメチル−オキサゾリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（＃６１）
【０２９８】
【化５５】
【０２９９】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（５９４ｍｇ）、２−ブロモエチルアミン−ヒドロブロミド（８６０ｍｇ）および炭酸カリウム（８７１ｍｇ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そして水（５０ｍＬ）およびブライン（２ｘ ２０ｍＬ）で洗浄した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；４０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して表題化合物を黄色い固体として得た。
【０３００】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：δ １３．１９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ，１Ｈ），４．５０−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．０８ （ｍ，１Ｈ）
Ｃ１１Ｈ８Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏに関するＭＳ理論値：３２５．００：３２６（Ｍ＋１）の測定値。
【０３０１】
実施例４７
［２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル］−メタノール（＃４９）
【０３０２】
【化５６】
【０３０３】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（５０３ｍｇ）、３−クロロ−１，２−プロパン−ジオール（３９３ｍｇ）および炭酸カリウム（４９１ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そして水（５０ｍＬ）およびブライン（２ｘ ２０ｍＬ）で洗浄した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；４０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、続いて固体をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで洗浄して表題化合物をオフ−ホワイト色の固体として得た。
【０３０４】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：δ １３．０６（ｂｒ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ，２Ｈ），５．１３（ｂｒ，１Ｈ），４．５９−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．４６（見かけのｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．１０（見かけのｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５２−３．６３（ｍ，２Ｈ）
Ｃ１２Ｈ９Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏ３に関するＭＳ理論値：３５５．９９
測定値：３５７（Ｍ＋１）．
【０３０５】
実施例４８
５，６−ジクロロ−２−（４−クロロメチル−２−トリフルオロメチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（＃５０）
【０３０６】
【化５７】
【０３０７】
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（６１１ｍｇ）、１，３−ジクロロ−２−プロパニル（５５７ｍｇ）および炭酸カリウム（５９７ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そして水（５０ｍＬ）およびブライン（２ｘ ２０ｍＬ）で洗浄した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；４０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、続いて固体をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで洗浄して表題化合物をオフ−ホワイト色の固体として得た。
【０３０８】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：δ １３．４０（ｂｒ，１Ｈ０，８．０５（ｂｒ，１Ｈ），４．７２−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８，４．４Ｈｚ），３．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０，６．２Ｈｚ）
Ｃ１２Ｈ８Ｃｌ３Ｆ３Ｎ２）２に関する理論値：３７３．９６
３７５（Ｍ＋１）の測定値
【０３０９】
実施例４９
２−（５，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ペンタ−４−イン−２−オール（＃３５）
【０３１０】
【化５８】
【０３１１】
上記実施例４で調製した化合物＃２ （３２３ｍｇ，１ミリモル）の溶液（乾燥ＤＭＦ中）に、水素化ナトリウム（６０ｍｇ、１．５ミリモル、鉱物油中６０％）を加えた。次いで生じた混合物を室温で３０分間撹拌し、０℃に冷却し、そしてヨードメタン（６３μＬ、１ミリモル）で処理した。４時間撹拌した後、ＴＬＣは出発材料の消費を示した。水を加え、そして生成物を酢酸エチルに抽出した。有機層を１５％ ＬｉＣｌそして次にブラインで洗浄した。乾燥後（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して表題化合物を固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８（Ｍ＋Ｈ）
【０３１２】
２−（５，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ペンタ−４−イン−２−オール（＃３６）の（＋）−エナンチオマーおよび２−（５，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ペンタ−４−イン−２−オール（＃３７）の（−）−エナンチオマー
化合物＃３６は、上記実施例４で調製した（＋）−エナンチオマーである化合物＃３１から出発して、上記記載の手順に準じて調製した。
化合物＃３７は、上記実施例４で調製した（−）−エナンチオマーである化合物＃３２から出発して、上記実施例４９に記載の手順に準じて調製した。
【０３１３】
実施例５０
インビボアッセイにおける腹側前立腺および肛門挙筋重量
未成熟ラット
未成熟（約５０ｇ）の去勢オスＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（チャールズリバー：Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）を試験化合物（通常は３０％のシクロデキストリンまたは０．５％のメチルセルロース賦形剤中、０．３ｍＬの容量中に４０ｍｇ／ｋｇを経口で与えた）およびプロピオン酸テストステロン（襟首の所に胡麻油中０．１ｍＬの容量で２ｍｇ／ｋｇの皮下注射投与を与えた）で、１日１回、毎日、５日間処置した。６日目にラットを二酸化炭素窒息で安楽死させた。腹側前立腺および肛門挙筋を摘出し、そして湿潤重量を測定した。試験化合物の活性は、テストステロン強化組織重量の阻害パーセントとして測定し、賦形剤で処置した対照群をゼロパーセントとし、そしてテストステロン単独で処置した対照群を１００％とした。
【０３１４】
成熟ラット
成熟（１５０から２００ｇ）し、去勢したオスＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（チャールズリバー）を上記手順に従い同様に試験する。ラットには２週間投与し、０．４ｍｇ／ｋｇのプロピオン酸テストステロンを陽性対照として使用した。
【０３１５】
本発明の代表的化合物を上記手順に従い試験し、結果を以下の表３に列挙する。前立腺に対する効果、すなわちアンタゴニストについて、試験化合物はもし重量を調整していない前立腺の重量が４０ｍｇ以下であるか、または前立腺重量の％阻害が２ｍｇ／日の用量で、調整した体重の４０％以上ならば表では「活性」とする。肛門挙筋に関する効果、すなわちアゴニストについては、試験化合物はもし重量を調整していない肛門挙筋の重量が４０ｍｇ以上であるか、または肛門挙筋重量の％刺激が２ｍｇ／日の用量で、調整した体重の４０％以上ならば表では「活性」とする。
【０３１６】
表３に列挙する特定の化合物は、前立腺および／または肛門挙筋重量に効果を有することができてもできなくても、それらが上記の特定の基準を満たさなかった場合、本明細書では「不活性」と示すことに留意されたい。
【０３１７】
【表４】
【０３１８】
【表５】
【０３１９】
実施例５１
経口組成物の具体的態様として、上記実施例２６に記載したように調製した５０ｍｇの化合物＃４３を十分に細かく分割したラクトースと配合し、総量５８０〜５９０ｍｇを提供し、サイズＯ硬質ゲルカプセルに充填する。
【０３２０】
前記明細書は、本発明の原理を教示し、実施例は具体的な説明の目的で提供するが、本発明の実施には添付する特許請求の範囲およびそれらと等価の範囲内にあるようなすべての通例の変更、適合および／または修飾を包含すると理解される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）−（Ｃ２−４アルケニル）、−（ＣＨ２）−（Ｃ２−４アルキニル）、弗化低級アルキル、−（低級アルキル）−ＣＮ、−（ＣＨ２）−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）−アリール、−ＳＯ２−（低級アルキル）、−ＳＯ２−（フェニル）、−ＳＯ２−（トリル）、−（ＣＨ２）−（弗化低級アルキル）、−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（低級アルキル）、−（低級アルキル）−Ｏ−（低級アルキル）、−（低級アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２−（低級アルキル）および−（低級アルキル）−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）２（ｔ−ブチル）からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルコキシ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ（Ｏ）０−２−（低級アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）および−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−（ハロゲン置換低級アルキル）からなる群から選択され；
ここで各ＲＡおよびＲＢは独立して水素または低級アルキルから選択され；
Ｒ４はアルケニル、アルキニル、アリール、−（Ｃ２−４アルキル）−アリール、ヘテロアリールおよび−（Ｃ２−４アルキル）−ヘテロアリールからなる群から選択され；
ここでアルケニルまたはアルキニルは場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲＥＲＦ、ＮＲＥ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルおよびフェニルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよく；ここでＲＥおよびＲＦは各々が独立して水素または低級アルキルから選択され；そしてここでフェニルは場合によりハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（低級アルキル）アミノおよびジ（低級アルキル）アミノからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく；
ここでアリールまたはヘテロアリールは、単独または置換基の一部であっても場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、弗化低級アルキル、弗化低級アルコキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲＣＲＤおよび−（低級アルキル）−ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルコキシ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＣＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）−（ハロゲン置換低級アルキル）、−Ｓ（Ｏ）０−２−（低級アルキル）および−ＳＯ２−ＮＲＣＲＤからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよく；ここで各ＲＣおよびＲＤは独立して水素または低級アルキルから選択され；
Ｒ５はＯＲ６であり；ここでＲ６は水素、低級アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）からなる群から選択さるか；
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、２−ピロリジニル、２−テトラヒドロ−フラニル、２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル）、２−（２，５−ジヒドロ−フラニル）、２−イミダゾリジニル、２−オキサゾリジニル、２−［１，３］ジオキソラニル、２−ピペリジニル、６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル）、２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル）、２−テトラヒドロピラニル、６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、２−（ヘキサヒドロ−ピリミジニル）、２−［１，３］オキサジナニルおよび２−［１，３］ジオキサニルからなる群から選択される環構造を形成し；
ここで環構造は場合により低級アルキル、−（低級アルキル）−ＯＨおよび−（低級アルキル）−（ハロゲン）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよい］
の化合物およびその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、低級アルキル、−（低級アルキル）−ＣＮ、−（ＣＨ２）−（Ｃ２−４アルケニル）、−（ＣＨ２）−（Ｃ２−４アルキニル）、弗化低級アルキル、−（ＣＨ２）−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）−アリール、−（ＣＨ２）−（弗化低級アルキル）、−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（低級アルキル）、−（低級アルキル）−Ｏ−（低級アルキル）および−（低級アルキル）−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）２（ｔ−ブチル）からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルコキシ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）および−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−（ハロゲン置換低級アルキル）からなる群から選択され；
ここで各ＲＡおよびＲＢは独立して水素 メチルまたはエチルから選択され；
Ｒ４はアルケニル、アルキニル、アリール、−（Ｃ２−４アルキル）−アリール、ヘテロアリールおよび−（Ｃ２−４アルキル）−ヘテロアリールからなる群から選択され；
ここでアルケニルまたはアルキニルは場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲＥＲＦ、ＮＲＥ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルおよびフェニルからなる群から選択される１個の置換基で置換されてもよく；ここでＲＥおよびＲＦは各々が独立して水素または低級アルキルから選択され；そしてここでフェニルは場合によりハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（低級アルキル）アミノおよびジ（低級アルキル）アミノからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されてもよく；
ここでアリールまたはヘテロアリールは、単独または置換基の一部であっても場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、弗化低級アルキル、弗化低級アルコキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲＣＲＤ、−（低級アルキル）−ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）および−Ｃ（Ｏ）−（低級アルコキシ）からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されてもよく；ここで各ＲＣおよびＲＤは独立して水素または低級アルキルから選択され；
Ｒ５はＯＲ６であり；ここでＲ６は水素、メチル、エチル、−Ｃ（Ｏ）−メチルおよび−Ｃ（Ｏ）−エチルからなる群から選択されるか；
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、２−ピロリジニル、２−テトラヒドロ−フラニル、２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル）、２−（２，５−ジヒドロ−フラニル）、２−イミダゾリジニル、２−オキサゾリジニル、２−［１，３］ジオキソラニル、２−ピペリジニル、６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル）、２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル）、２−テトラヒドロピラニル、６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、２−（ヘキサヒドロ−ピリミジニル）、２−［１，３］オキサジナニルおよび２−［１，３］ジオキサニルからなる群から選択される環構造を形成し；
ここで環構造は場合によりＣ１−２アルキル、−（Ｃ１−２アルキル）−ＯＨおよび−（Ｃ１−２アルキル）−ハロゲンからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよい、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、低級アルキル、−（低級アルキル）−ＣＮ、−（ＣＨ２）−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）−（Ｃ２−４アルケニル）、−（ＣＨ２）−（Ｃ２−４アルキニル）、−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（低級アルキル）および−（低級アルキル）−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）２（ｔ−ブチル）からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３が、各々独立してハロゲン、シアノおよびハロゲン置換低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４がアルケニル、アルキニルおよびアリールからなる群から選択され；
ここでアルケニルは場合により、ヒドロキシ、カルボキシおよびフェニルからなる群から選択される置換基で置換されてもよく；
Ｒ５がＯＨであるか；
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、２，５−ジヒドロ−フラニル、２−テトラヒドロフラニル、２−［１，３］ジオキソラニル、２−［１，３］ジオキサニル、２−イミダゾリルおよび２−オキサゾリジニルからなる群から選択される環構造を形成し；
ここで環構造は場合によりメチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよび−（Ｃ１−２アルキル）−ハロゲンからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されてもよい、請求項２に記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ｒ１が水素、メチル、エチル、シアノ−メチル−、２−ピリジル−メチル−、アリル、１−プロピン−３−イル、メトキシ−カルボニル−メチル−およびｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ−エチル−から成る群から選択され；
Ｒ２がクロロおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され；
Ｒ３がクロロおよびシアノから成る群から選択され；
Ｒ４がビニル、（＋）−ビニル、（−）−ビニル、アリル、（＋）−アリル、（−）−アリル、２−メチル−アリル、２−プロペン−３−イル、Ｚ−２−プロペン−３−イル、Ｅ−２−プロペン−３−イル、３−メチル−１−プロペン−３−イル、２−カルボキシ−１−プロペン−３−イル、３−フェニル−１−プロペン−３−イル、３，３−ジメチル−１−プロペン−３−イル、２，３−ジメチル−２−プロペン−３−イル、２−メチル−２−プロペン−３−イル）、イソプロペニル、プロパ−１，２−ジエン−３−イル、３−メチル−プロパ−１，２−ジエン−３−イル、３−エチル−プロパ−１，２−ジエン−３−イル）、１−ブテン−４−イル、１−プロピン−３−イル、（＋）−１−プロピン−３−イル、（−）−１−プロピン−３−イル、２−プロピン−３−イル、１−ヒドロキシ−２−プロピン−３−イル、１−フェニル−１−プロピン−３−イル、２−ブチン−４−イルおよびフェニルからなる群から選択され；Ｒ５がＯＨであり；
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、２，５−ジヒドロ−フラニル、２−テトラヒドロフラニル、２−［１，３］ジオキソラニル、２−（４−ヒドロキシメチル−［１，３］ジオキサラニル）、２−（４−クロロメチル−［１，３］−ジオキサラニル、２−［１，３］ジオキサニル、２−イミダゾリルおよび２−オキサゾリジニルからなる群から選択される環構造を形成する、請求項３に記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項５】
Ｒ１が水素、エチル、シアノ−メチル−、アリルおよび１−プロピン−３−イルから成る群から選択され；
Ｒ２がクロロおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され；
Ｒ３がクロロおよびシアノから成る群から選択され；
Ｒ４がビニル、アリル、（＋）−アリル、（−）−アリル、２−メチル−アリル、２−プロペン−３−イル、Ｚ−２−プロペン−３−イル、Ｅ−２−プロペン−３−イル、３−メチル−１−プロペン−３−イル、３−フェニル−１−プロペン−３−イル、３，３−ジメチル−１−プロペン−３−イル、２，３−ジメチル−２−プロペン−３−イル、２−メチル−２−プロペン−３−イル、イソプロペニル、プロパ−１，２−ジエン−３−イル、３−メチル−プロパ−１，２−ジエン−３−イル、３−エチル−プロパ−１，２−ジエン−３−イル、１−ブテン−４−イル−、１−プロピン−３−イル、（＋）−１−プロピン−３−イル、（−）−１−プロピン−３−イル、２−プロピン−３−イルおよびフェニルからなる群から選択され；
Ｒ５がＯＨであり；
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、２−テトラヒドロフラニル、２−［１，３］ジオキソラニル、２−（４−ヒドロキシメチル−［１，３］ジオキサラニル）、２−（４−クロロメチル−［１，３］ジオキサラニル、２−［１，３］ジオキサニル、２−イミダゾリルおよび２−オキサゾリジニルからなる群から選択される環構造を形成する、請求項４に記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項６】
Ｒ１が水素およびメチルから成る群から選択され；
Ｒ２がクロロおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され；
Ｒ３がクロロおよびシアノから成る群から選択され；
Ｒ４がビニル、（＋）−ビニル、アリル、Ｚ−２−プロペン−３−イル、プロパ−１，２−ジエン−３−イル、１−プロピン−３−イル、（＋）−１−プロピン−３−イルおよび（−）−１−プロピン−３−イルからなる群から選択され；
Ｒ５がＯＨであり；
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、２，５−ジヒドロ−フラニルおよび２−テトラヒドロフラニルからなる群から選択される環構造を形成する、請求項４に記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項７】
Ｒ１が水素であり：
Ｒ２およびＲ３が各々クロロであり；
Ｒ４がイソプロペニル、Ｚ−２−プロペン−３−イルおよび（＋）−ビニルからなる群から選択され；
Ｒ５がＯＨであり；
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、２−［１，３］ジオキサラニルを形成する、請求項４に記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項８】
Ｒ１が水素および低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ２およびＲ３が各々独立してハロゲン、ハロゲン置換低級アルキルおよびシアノから成る群から選択され；
Ｒ４がアルケニル、アルキニルおよびアリールからなる群から選択され；
ここでアルケニルは場合により、ヒドロキシ、カルボキシおよびフェニルからなる群から選択される置換基で置換されてもよく；
Ｒ５がＯＨである、請求項３に記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項９】
Ｒ１が水素およびメチルから成る群から選択され；
Ｒ２がクロロおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され；
Ｒ３がクロロおよびシアノから成る群から選択され；
Ｒ４がビニル、（＋）−ビニル、（−）−ビニル、アリル、（＋）−アリル、（−）−アリル、２−メチル−アリル、２−プロペン−３−イル、Ｚ−２−プロペン−３−イル、Ｅ−２−プロペン−３−イル、３−メチル−１−プロペン−３−イル、２−カルボキシ−１−プロペン−３−イル、３−フェニル−１−プロペン−３−イル、３，３−ジメチル−１−プロペン−３−イル、２，３−ジメチル−２−プロペン−３−イル、２−メチル−２−プロペン−３−イル）、イソプロペニル、プロパ−１，２−ジエン−３−イル、３−メチル−プロパ−１，２−ジエン−３−イル、３−エチル−プロパ−１，２−ジエン−３−イル、１−ブテン−４−イル、１−プロピン−３−イル、２−プロピン−３−イル、（＋）−１−プロピン−３−イル、（−）−１−プロピン−３−イル、１−ヒドロキシ−２−プロピン−３−イル、１−フェニル−１−プロピン−３−イル、２−ブチン−４−イルおよびフェニルからなる群から選択され；
Ｒ５がＯＨである、請求項８に記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項１０】
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２およびＲ３が各々クロロであり；
Ｒ４がイソプロペニル、Ｚ−２−プロペン−３−イルおよび（＋）−ビニルからなる群から選択され；
Ｒ５がＯＨである、請求項７に記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、水素、低級アルキル、−（低級アルキル）−ＣＮ、−（ＣＨ２）−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）−（Ｃ２−４アルケニル）、−（ＣＨ２）−（Ｃ２−４アルキニル）、−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（低級アルキル）および−（低級アルキル）−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）２（ｔ−ブチル）からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３が、各々独立してハロゲンおよびハロゲン置換低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、２，５−ジヒドロ−フラニル、２−テトラヒドロフラニル、２−［１，３］ジオキソラニル、２−［１，３］ジオキサニル、２−イミダゾリルおよび２−オキサゾリジニルからなる群から選択される環構造を形成し；
ここで環構造は場合によりヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよび−（Ｃ１−２アルキル）−ハロゲンからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されてもよい、請求項３に記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項１２】
Ｒ１が水素、メチル、エチル、シアノ−メチル−、２−ピリジル−メチル−、アリル、１−プロピン−３−イル、メトキシ−カルボニル−メチル−およびｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ−エチルから成る群から選択され；
Ｒ２がクロロおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され；
Ｒ３がクロロであり；
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、２，５−ジヒドロ−フラニル、２−テトラヒドロフラニル、２−［１，３］−ジオキソラニル、２−（４−ヒドロキシメチル−［１，３］ジオキサラニル）、２−（４−クロロメチル−［１，３］ジオキサラニル、２−［１，３］ジオキサニル、２−イミダゾリルおよび２−オキサゾリジニルからなる群から選択される環構造を形成する、請求項１１に記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項１３】
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２およびＲ３が各々クロロであり；
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、２−［１，３］−ジオキサラニルを形成する、請求項１２に記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項１４】
製薬学的に許容され得る担体および請求項１に記載の化合物を含んで成る製薬学的組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物と製薬学的に許容され得る担体を混合することで作られた製薬学的組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物および製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んで成る製薬学的組成物の作成方法。
【請求項１７】
アンドロゲン受容体が媒介する障害を処置する方法であって、それが必要な個体に治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んで成る上記方法。
【請求項１８】
アンドロゲン受容体が媒介する障害を処置する方法であって、それが必要な個体に治療に有効な量の請求項１４に記載の製薬学的組成物を投与することを含んで成る上記方法。
【請求項１９】
アンドロゲン受容体により媒介される障害が、悪液質、骨粗鬆症、骨減少症および男性更年期からなる群から選択される請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前立腺癌、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、多毛症、脱毛症、神経性食欲不振、乳癌、にきび、エイズ、悪液質、男性更年期、骨減少症、骨粗鬆症、女性の性的機能不全、男性の性的機能不全、性的衝動の減退、男性の避妊、男性機能および火傷の回復における筋肉置換から成る群から選択される状態を処置する方法であって、処置が必要な個体に治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んで成る上記方法。
【請求項２１】
処置が必要な個体における（ａ）前立腺癌、（ｂ）良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、（ｃ）多毛症、（ｄ）脱毛症、（ｅ）神経性食欲不振、（ｆ）乳癌、（ｇ）にきび、（ｈ）エイズ、（ｉ）悪液質、（ｊ）男性更年期、（ｋ）骨減少症、（ｌ）骨粗鬆症、（ｍ）女性の性的機能不全、（ｎ）男性の性的機能不全、（ｏ）性的衝動の減退を処置するために、（ｐ）男性避妊のための、（ｑ）男性機能強化のための、または（ｒ）火傷の回復における筋肉置換のための、薬剤の調製における請求の範囲に記載する化合物の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）−（Ｃ２−４アルケニル）、−（ＣＨ２）−（Ｃ２−４アルキニル）、弗化低級アルキル、−（低級アルキル）−ＣＮ、−（ＣＨ２）−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）−アリール、−ＳＯ２−（低級アルキル）、−ＳＯ２−（フェニル）、−ＳＯ２−（トリル）、−（ＣＨ２）−（弗化低級アルキル）、−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（低級アルキル）、−（低級アルキル）−Ｏ−（低級アルキル）、−（低級アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２−（低級アルキル）および−（低級アルキル）−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）２（ｔ−ブチル）からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルコキシ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ（Ｏ）０−２−（低級アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）および−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−（ハロゲン置換低級アルキル）からなる群から選択され；
ここで各ＲＡおよびＲＢは独立して水素または低級アルキルから選択され；
Ｒ４はアルケニル、アルキニル、アリール、−（Ｃ２−４アルキル）−アリール、ヘテロアリールおよび−（Ｃ２−４アルキル）−ヘテロアリールからなる群から選択され；
ここでアルケニルまたはアルキニルは場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲＥＲＦ、ＮＲＥ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルおよびフェニルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよく；ここでＲＥおよびＲＦは各々が独立して水素または低級アルキルから選択され；そしてここでフェニルは場合によりハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（低級アルキル）アミノおよびジ（低級アルキル）アミノからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく；
ここでアリールまたはヘテロアリールは、単独または置換基の一部であっても場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、弗化低級アルキル、弗化低級アルコキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲＣＲＤおよび−（低級アルキル）−ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルコキシ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＣＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）−（ハロゲン置換低級アルキル）、−Ｓ（Ｏ）０−２−（低級アルキル）および−ＳＯ２−ＮＲＣＲＤからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよく；ここで各ＲＣおよびＲＤは独立して水素または低級アルキルから選択され；
Ｒ５はＯＲ６であり；ここでＲ６は水素、低級アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）からなる群から選択さるか；
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、２−ピロリジニル、２−テトラヒドロ−フラニル、２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル）、２−（２，５−ジヒドロ−フラニル）、２−イミダゾリジニル、２−オキサゾリジニル、２−［１，３］ジオキソラニル、２−ピペリジニル、６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル）、２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル）、２−テトラヒドロピラニル、６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、２−（ヘキサヒドロ−ピリミジニル）、２−［１，３］オキサジナニルおよび２−［１，３］ジオキサニルからなる群から選択される環構造を形成し；
ここで環構造は場合により低級アルキル、−（低級アルキル）−ＯＨおよび−（低級アルキル）−（ハロゲン）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよい］
の化合物およびその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、低級アルキル、−（低級アルキル）−ＣＮ、−（ＣＨ２）−（Ｃ２−４アルケニル）、−（ＣＨ２）−（Ｃ２−４アルキニル）、弗化低級アルキル、−（ＣＨ２）−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）−アリール、−（ＣＨ２）−（弗化低級アルキル）、−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（低級アルキル）、−（低級アルキル）−Ｏ−（低級アルキル）および−（低級アルキル）−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）２（ｔ−ブチル）からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルコキシ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）および−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−（ハロゲン置換低級アルキル）からなる群から選択され；
ここで各ＲＡおよびＲＢは独立して水素 メチルまたはエチルから選択され；
Ｒ４はアルケニル、アルキニル、アリール、−（Ｃ２−４アルキル）−アリール、ヘテロアリールおよび−（Ｃ２−４アルキル）−ヘテロアリールからなる群から選択され；
ここでアルケニルまたはアルキニルは場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲＥＲＦ、ＮＲＥ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルおよびフェニルからなる群から選択される１個の置換基で置換されてもよく；ここでＲＥおよびＲＦは各々が独立して水素または低級アルキルから選択され；そしてここでフェニルは場合によりハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（低級アルキル）アミノおよびジ（低級アルキル）アミノからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されてもよく；
ここでアリールまたはヘテロアリールは、単独または置換基の一部であっても場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、弗化低級アルキル、弗化低級アルコキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲＣＲＤ、−（低級アルキル）−ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）および−Ｃ（Ｏ）−（低級アルコキシ）からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されてもよく；ここで各ＲＣおよびＲＤは独立して水素または低級アルキルから選択され；
Ｒ５はＯＲ６であり；ここでＲ６は水素、メチル、エチル、−Ｃ（Ｏ）−メチルおよび−Ｃ（Ｏ）−エチルからなる群から選択されるか；
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、２−ピロリジニル、２−テトラヒドロ−フラニル、２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル）、２−（２，５−ジヒドロ−フラニル）、２−イミダゾリジニル、２−オキサゾリジニル、２−［１，３］ジオキソラニル、２−ピペリジニル、６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル）、２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル）、２−テトラヒドロピラニル、６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、２−（ヘキサヒドロ−ピリミジニル）、２−［１，３］オキサジナニルおよび２−［１，３］ジオキサニルからなる群から選択される環構造を形成し；
ここで環構造は場合によりＣ１−２アルキル、−（Ｃ１−２アルキル）−ＯＨおよび−（Ｃ１−２アルキル）−ハロゲンからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよい、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、低級アルキル、−（低級アルキル）−ＣＮ、−（ＣＨ２）−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）−（Ｃ２−４アルケニル）、−（ＣＨ２）−（Ｃ２−４アルキニル）、−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（低級アルキル）および−（低級アルキル）−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）２（ｔ−ブチル）からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３が、各々独立してハロゲン、シアノおよびハロゲン置換低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４がアルケニル、アルキニルおよびアリールからなる群から選択され；
ここでアルケニルは場合により、ヒドロキシ、カルボキシおよびフェニルからなる群から選択される置換基で置換されてもよく；
Ｒ５がＯＨであるか；
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、２，５−ジヒドロ−フラニル、２−テトラヒドロフラニル、２−［１，３］ジオキソラニル、２−［１，３］ジオキサニル、２−イミダゾリルおよび２−オキサゾリジニルからなる群から選択される環構造を形成し；
ここで環構造は場合によりメチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよび−（Ｃ１−２アルキル）−ハロゲンからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されてもよい、請求項２に記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ｒ１が水素、メチル、エチル、シアノ−メチル−、２−ピリジル−メチル−、アリル、１−プロピン−３−イル、メトキシ−カルボニル−メチル−およびｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ−エチル−から成る群から選択され；
Ｒ２がクロロおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され；
Ｒ３がクロロおよびシアノから成る群から選択され；
Ｒ４がビニル、（＋）−ビニル、（−）−ビニル、アリル、（＋）−アリル、（−）−アリル、２−メチル−アリル、２−プロペン−３−イル、Ｚ−２−プロペン−３−イル、Ｅ−２−プロペン−３−イル、３−メチル−１−プロペン−３−イル、２−カルボキシ−１−プロペン−３−イル、３−フェニル−１−プロペン−３−イル、３，３−ジメチル−１−プロペン−３−イル、２，３−ジメチル−２−プロペン−３−イル、２−メチル−２−プロペン−３−イル）、イソプロペニル、プロパ−１，２−ジエン−３−イル、３−メチル−プロパ−１，２−ジエン−３−イル、３−エチル−プロパ−１，２−ジエン−３−イル）、１−ブテン−４−イル、１−プロピン−３−イル、（＋）−１−プロピン−３−イル、（−）−１−プロピン−３−イル、２−プロピン−３−イル、１−ヒドロキシ−２−プロピン−３−イル、１−フェニル−１−プロピン−３−イル、２−ブチン−４−イルおよびフェニルからなる群から選択され；Ｒ５がＯＨであり；
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、２，５−ジヒドロ−フラニル、２−テトラヒドロフラニル、２−［１，３］ジオキソラニル、２−（４−ヒドロキシメチル−［１，３］ジオキサラニル）、２−（４−クロロメチル−［１，３］−ジオキサラニル、２−［１，３］ジオキサニル、２−イミダゾリルおよび２−オキサゾリジニルからなる群から選択される環構造を形成する、請求項３に記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項５】
Ｒ１が水素、エチル、シアノ−メチル−、アリルおよび１−プロピン−３−イルから成る群から選択され；
Ｒ２がクロロおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され；
Ｒ３がクロロおよびシアノから成る群から選択され；
Ｒ４がビニル、アリル、（＋）−アリル、（−）−アリル、２−メチル−アリル、２−プロペン−３−イル、Ｚ−２−プロペン−３−イル、Ｅ−２−プロペン−３−イル、３−メチル−１−プロペン−３−イル、３−フェニル−１−プロペン−３−イル、３，３−ジメチル−１−プロペン−３−イル、２，３−ジメチル−２−プロペン−３−イル、２−メチル−２−プロペン−３−イル、イソプロペニル、プロパ−１，２−ジエン−３−イル、３−メチル−プロパ−１，２−ジエン−３−イル、３−エチル−プロパ−１，２−ジエン−３−イル、１−ブテン−４−イル−、１−プロピン−３−イル、（＋）−１−プロピン−３−イル、（−）−１−プロピン−３−イル、２−プロピン−３−イルおよびフェニルからなる群から選択され；
Ｒ５がＯＨであり；
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、２−テトラヒドロフラニル、２−［１，３］ジオキソラニル、２−（４−ヒドロキシメチル−［１，３］ジオキサラニル）、２−（４−クロロメチル−［１，３］ジオキサラニル、２−［１，３］ジオキサニル、２−イミダゾリルおよび２−オキサゾリジニルからなる群から選択される環構造を形成する、請求項４に記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項６】
Ｒ１が水素およびメチルから成る群から選択され；
Ｒ２がクロロおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され；
Ｒ３がクロロおよびシアノから成る群から選択され；
Ｒ４がビニル、（＋）−ビニル、アリル、Ｚ−２−プロペン−３−イル、プロパ−１，２−ジエン−３−イル、１−プロピン−３−イル、（＋）−１−プロピン−３−イルおよび（−）−１−プロピン−３−イルからなる群から選択され；
Ｒ５がＯＨであり；
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、２，５−ジヒドロ−フラニルおよび２−テトラヒドロフラニルからなる群から選択される環構造を形成する、請求項４に記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項７】
Ｒ１が水素であり：
Ｒ２およびＲ３が各々クロロであり；
Ｒ４がイソプロペニル、Ｚ−２−プロペン−３−イルおよび（＋）−ビニルからなる群から選択され；
Ｒ５がＯＨであり；
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、２−［１，３］ジオキサラニルを形成する、請求項４に記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項８】
Ｒ１が水素および低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ２およびＲ３が各々独立してハロゲン、ハロゲン置換低級アルキルおよびシアノから成る群から選択され；
Ｒ４がアルケニル、アルキニルおよびアリールからなる群から選択され；
ここでアルケニルは場合により、ヒドロキシ、カルボキシおよびフェニルからなる群から選択される置換基で置換されてもよく；
Ｒ５がＯＨである、請求項３に記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項９】
Ｒ１が水素およびメチルから成る群から選択され；
Ｒ２がクロロおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され；
Ｒ３がクロロおよびシアノから成る群から選択され；
Ｒ４がビニル、（＋）−ビニル、（−）−ビニル、アリル、（＋）−アリル、（−）−アリル、２−メチル−アリル、２−プロペン−３−イル、Ｚ−２−プロペン−３−イル、Ｅ−２−プロペン−３−イル、３−メチル−１−プロペン−３−イル、２−カルボキシ−１−プロペン−３−イル、３−フェニル−１−プロペン−３−イル、３，３−ジメチル−１−プロペン−３−イル、２，３−ジメチル−２−プロペン−３−イル、２−メチル−２−プロペン−３−イル）、イソプロペニル、プロパ−１，２−ジエン−３−イル、３−メチル−プロパ−１，２−ジエン−３−イル、３−エチル−プロパ−１，２−ジエン−３−イル、１−ブテン−４−イル、１−プロピン−３−イル、２−プロピン−３−イル、（＋）−１−プロピン−３−イル、（−）−１−プロピン−３−イル、１−ヒドロキシ−２−プロピン−３−イル、１−フェニル−１−プロピン−３−イル、２−ブチン−４−イルおよびフェニルからなる群から選択され；
Ｒ５がＯＨである、請求項８に記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項１０】
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２およびＲ３が各々クロロであり；
Ｒ４がイソプロペニル、Ｚ−２−プロペン−３−イルおよび（＋）−ビニルからなる群から選択され；
Ｒ５がＯＨである、請求項７に記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、水素、低級アルキル、−（低級アルキル）−ＣＮ、−（ＣＨ２）−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）−（Ｃ２−４アルケニル）、−（ＣＨ２）−（Ｃ２−４アルキニル）、−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（低級アルキル）および−（低級アルキル）−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）２（ｔ−ブチル）からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３が、各々独立してハロゲンおよびハロゲン置換低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、２，５−ジヒドロ−フラニル、２−テトラヒドロフラニル、２−［１，３］ジオキソラニル、２−［１，３］ジオキサニル、２−イミダゾリルおよび２−オキサゾリジニルからなる群から選択される環構造を形成し；
ここで環構造は場合によりヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよび−（Ｃ１−２アルキル）−ハロゲンからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されてもよい、請求項３に記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項１２】
Ｒ１が水素、メチル、エチル、シアノ−メチル−、２−ピリジル−メチル−、アリル、１−プロピン−３−イル、メトキシ−カルボニル−メチル−およびｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ−エチルから成る群から選択され；
Ｒ２がクロロおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され；
Ｒ３がクロロであり；
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、２，５−ジヒドロ−フラニル、２−テトラヒドロフラニル、２−［１，３］−ジオキソラニル、２−（４−ヒドロキシメチル−［１，３］ジオキサラニル）、２−（４−クロロメチル−［１，３］ジオキサラニル、２−［１，３］ジオキサニル、２−イミダゾリルおよび２−オキサゾリジニルからなる群から選択される環構造を形成する、請求項１１に記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項１３】
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２およびＲ３が各々クロロであり；
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、２−［１，３］−ジオキサラニルを形成する、請求項１２に記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項１４】
製薬学的に許容され得る担体および請求項１に記載の化合物を含んで成る製薬学的組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物と製薬学的に許容され得る担体を混合することで作られた製薬学的組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物および製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んで成る製薬学的組成物の作成方法。
【請求項１７】
アンドロゲン受容体が媒介する障害を処置する方法であって、それが必要な個体に治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んで成る上記方法。
【請求項１８】
アンドロゲン受容体が媒介する障害を処置する方法であって、それが必要な個体に治療に有効な量の請求項１４に記載の製薬学的組成物を投与することを含んで成る上記方法。
【請求項１９】
アンドロゲン受容体により媒介される障害が、悪液質、骨粗鬆症、骨減少症および男性更年期からなる群から選択される請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前立腺癌、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、多毛症、脱毛症、神経性食欲不振、乳癌、にきび、エイズ、悪液質、男性更年期、骨減少症、骨粗鬆症、女性の性的機能不全、男性の性的機能不全、性的衝動の減退、男性の避妊、男性機能および火傷の回復における筋肉置換から成る群から選択される状態を処置する方法であって、処置が必要な個体に治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んで成る上記方法。
【請求項２１】
処置が必要な個体における（ａ）前立腺癌、（ｂ）良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、（ｃ）多毛症、（ｄ）脱毛症、（ｅ）神経性食欲不振、（ｆ）乳癌、（ｇ）にきび、（ｈ）エイズ、（ｉ）悪液質、（ｊ）男性更年期、（ｋ）骨減少症、（ｌ）骨粗鬆症、（ｍ）女性の性的機能不全、（ｎ）男性の性的機能不全、（ｏ）性的衝動の減退を処置するために、（ｐ）男性避妊のための、（ｑ）男性機能強化のための、または（ｒ）火傷の回復における筋肉置換のための、薬剤の調製における請求の範囲に記載する化合物の使用。
【公表番号】特表２００９−５２４６８７（Ｐ２００９−５２４６８７Ａ）
【公表日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５２５４２（Ｐ２００８−５５２５４２）
【出願日】平成１９年１月２３日（２００７．１．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６０８８３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８７５１８
【国際公開日】平成１９年８月２日（２００７．８．２）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１月２３日（２００７．１．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６０８８３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８７５１８
【国際公開日】平成１９年８月２日（２００７．８．２）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]