選択的ＨＭ７４Ａアゴニストとしてのキサンチン誘導体
本発明は、キサンチン誘導体である化合物、前記誘導体の製造方法、活性化合物を含む医薬製剤、および治療、例えば、ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が疾患に寄与し、該受容体の活性化が有益である疾患の治療における該化合物の使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キサンチン誘導体である化合物、前記誘導体の製造方法、これらの化合物を含む医薬製剤、治療、例えば、ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が疾患に寄与する、または受容体の活性化が有益である疾患の治療における該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
異脂肪血症は、異状リポタンパク質プロファイルを有する固体を記述するのに用いられる一般的用語である。臨床的に、異脂肪血症を有するため、心臓血管病のリスクのある患者の治療に使用される主な類の化合物は、スタチン、フィブラート、胆汁酸結合樹脂およびニコチン酸である。ニコチン酸（ニアシン、Ｂビタミン）は、様々な形態の異脂肪血症の患者において４０年間にわたって臨床的に使用されてきた。ニコチン酸の作用の一次形態は、血漿中非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）の低下をもたらし、それによって肝臓脂肪代謝を変化させて、ＬＤＬおよびＶＬＤＬ（低および超低密度リポタンパク質）の出力を低減するホルモン感受性トリグリセリドリパーゼ（ＨＳＬ）の阻害による。ＶＬＤＬレベルの低下は、コレステロールエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）活性を低下させて、観察された心臓血管に関する利点の原因になり得るＨＤＬ（高密度リポタンパク質）レベルの増加をもたらすと考えられる。したがって、ニコチン酸は、リポタンパク質プロファイルにおける非常に望ましい変化をもたらす。すなわち、ＶＬＤＬおよびＬＤＬのレベルを低下させながら、ＨＤＬを増加させる。ニコチン酸は、いくつかの試験において、疾病を改変する利点を有し、アテローム硬化病変の進行を低減し、その退化を高め、心臓血管事象の数を減少させることも証明された。
【０００３】
ニコチン酸治療によるＨＳＬの観察された阻害は、アデニリルシクラーゼのＧ−タンパク質媒介阻害によって引き起こされる細胞環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の減少によって媒介される。最近、Ｇタンパク質結合受容体ＨＭ７４およびＨＭ７４Ａが、ニコチン酸に対する受容体として特定された（ＰＣＴ特許出願ＷＯ０２／８４２９８；Ｗｉｓｅら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、２００３、２７８（１１）、９８６９〜９８７４頁）。ヒトＨＭ７４ＡのＤＮＡ配列をＧｅｎｂａｎｋ；受入番号ＡＹ１４８８８４に見いだすことができる。２つのさらなる文献（Ｔｕｎａｒｕら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００３、９（３）、３５２〜２５５頁およびＳｏｇａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．、２００３、３０３（１）３６４〜３６９頁）がこの発見を裏づけているが、用語がわずかに異なっている。Ｔｕｎａｒｕの文献では、本発明者らがヒトＨＭ７４ＡとしているものがヒトＨＭ７４とされ、Ｓｏｇａの文献では、ＨＭ７４ｂがＨＭ７４Ａと同一である。ＨＭ７４Ａおよび／またはＨＭ７４を発現するようにトランスフェクトされた細胞は、ニコチン酸に接触すると、ＧｉＧ−タンパク質媒介応答を誘発する能力を得る。ＨＭ７４Ａ（ｍ−ＰＵＭＡ−Ｇ）ニコチン酸の相同体が欠如したマウスは、血漿中ＮＥＦＡレベルを低下させることができない。
【０００４】
従来技術において、一定のキサンチン誘導体が合成され、開示された。例えば、ＥＰ０３８９２８２には、脳血管障害の潜在的な媒介物質としてキサンチン誘導体が開示されている。一連のキサントン誘導体が、Ｊａｃｏｂｓｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３、３６、２６３９〜２６４４頁により、アデノシン受容体アンタゴニストとして特定された。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは、この度、ニコチン酸受容体ＨＭ７４Ａの選択的アゴニストであり、この受容体の不十分な活性化が疾患に寄与し、該受容体の活性化が有益である疾患の治療、予防および抑制に潜在的有益性を有する一群のキサンチン誘導体を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、キサンチン誘導体、ならびに治療、例えば、ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が疾患に寄与する、または受容体の活性化が有益である疾患の治療におけるこれらの誘導体の使用に関する。例えば、糖尿病性異脂肪血症および混合異脂肪血症などの異脂肪血症または高リポタンパク血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を含む心臓血管病を含む脂肪代謝の疾患の治療においてである。そのように、該化合物は、冠状動脈疾患、血栓症、狭心症、慢性腎不全、末梢血管疾患および卒中、ならびにＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、拒食症、肥満に関連する心臓血管適応症の治療にも有利であり得る。該化合物を以下に詳細に記載される炎症性疾患または状態の治療にも使用できる。
【０００７】
本明細書に記載されている中間体、製剤、治療法および製法は、本発明のさらなる実施形態を形成する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の一態様によれば、式（Ｉ）の化合物、およびその医薬上許容される誘導体から選択される少なくとも１つの化学物質を提供する。
【０００９】
【化１】
（Ｉ）
（式中、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｑ−シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｑ−アリールおよび−（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリールから選択される基を表し；
ｑが１または２から選択される整数である場合は、Ｒ１環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｍＯＨ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ（Ｆ）２、−ＯＣＨ２Ｆ、Ｒ８ＣＮ、ＣＮおよび−ＳＯ２Ｒ９から独立に選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
ｑが０である場合は、Ｒ１環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｍＯＨ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ（Ｆ）２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、−Ｒ８ＣＮ、ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ９；−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルケニルおよび−（ＣＨ２）ｎアリールから独立に選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基を表し、その各々が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、−ＣＯ２Ｒ４、−ＯＣＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−（ＮＨ）ｐＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ７および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７の１つまたは複数で所望により置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロゲンおよびＣＮから選択される基を表し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎアリールおよび−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールから選択される基を表し；
Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１〜４アルキルから独立に選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２）ｔシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｔヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｔアリールおよび−（ＣＨ２）ｔヘテロアリールから選択される基を表し；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキルから選択される基を表し；
ｍは、１、２、３、４および５から選択される整数を表し；
ｎは、１、２、３、４および５から選択される整数を表し；
ｔは、１および２から選択される整数を表し；
ｐは、０および１から選択される整数を表し；
ｑは、０、１および２から選択される整数を表す）。
【００１０】
該化合物は、ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が疾患に寄与する、または該受容体の活性化が有益である疾患の治療に有用であると考えられる。例えば、糖尿病性異脂肪血症および混合異脂肪血症などの異脂肪血症または高リポタンパク血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を含む心臓血管病を含む脂肪代謝の疾患の治療においてである。そのように、該化合物は、冠状動脈疾患、血栓症、狭心症、慢性腎不全、末梢血管疾患および卒中、ならびにＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、拒食症、肥満に関連する心臓血管適応症の治療にも有利であり得る。そのように、本発明の化合物をＨＭ７４Ａのアゴニストまたは部分アゴニストとして使用できる。該化合物を以下に詳細に記載される炎症性疾患または状態の治療にも使用できる。
【００１１】
一実施形態において、Ｒ１は、所望により置換された−（ＣＨ２）ｑ−アリールまたは所望により置換された−（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリールを表す。さらなる実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｑ−アリール、例えば−（ＣＨ２）ｑ−フェニル、または−（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール、例えば−（ＣＨ２）ｑ−イミダゾリルを表し、さらなる実施形態において、ハロゲン、例えばＦまたはＣｌで置換されている。さらなる実施形態において、Ｒ１は、所望により置換された−（ＣＨ２）ｑ−アリールを表す。さらなる実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｑ−アリールを表し、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ（Ｆ）２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｒ８ＣＮ、ＣＮおよび−ＳＯ２Ｒ９から選択される基で置換されていてもよい。一実施形態において、Ｒ１は、さらに置換されていない−（ＣＨ２）ｑ−アリールを表す。
【００１２】
別の実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｑ−アリール（式中、ｑは０である）を表し、さらなる実施形態において、−ＯＲ５、例えば−ＯＨまたはＯＣＨ３、ハロゲン、例えばＦまたはＣｌ、−ＯＣＦ３、Ｃ１〜６ハロアルキル、例えば−ＣＦ３から選択される基で置換されている。さらなる実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｑアリール、例えば−（ＣＨ２）２フェニル、および−（ＣＨ２）ｑヘテロアリール、例えば−（ＣＨ２）４イミダゾリルを表す。さらなる実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｑ−アリール（式中、ｑは０である）を表し、−ＯＲ５、例えば−ＯＨまたはＯＣＨ３から選択される基で置換されていてもよい。さらなる実施形態において、Ｒ１は、さらに置換されていない−（ＣＨ２）ｑ−アリール（式中、ｑは０である）を表す。
【００１３】
別の実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎアリール、例えば−（ＣＨ２）２フェニル、および−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、例えば−（ＣＨ２）４イミダゾリルを表し、ｑは、１または２である。さらなる実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｑ−アリール（式中、ｑは１または２である）を表し、さらなる実施形態において、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ（Ｆ）２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｒ８ＣＮ、ＣＮおよび−ＳＯ２Ｒ９から選択される基で置換されている。さらなる実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｑ−アリール（式中、ｑは１または２である）を表し、ハロゲン、例えばＦまたはＣｌ、−ＯＣＦ３で置換されている。一実施形態において、Ｒ１は、さらに置換されていない−（ＣＨ２）ｑ−アリール（式中、ｑは１または２である）を表す。
【００１４】
一実施形態において、Ｒ２は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６および−（ＮＨ）ｐＣＯＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で所望により置換されていてもよいＣ１〜１０アルキルを表す。さらなる実施形態において、Ｒ２は、シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６および−（ＮＨ）ｐＣＯＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で所望により置換されていてもよいＣ１〜１０アルキルを表す。さらなる実施形態において、Ｒ２は、さらに置換されていないＣ１〜１０アルキルを表す。さらなる実施形態において、Ｒ２は、Ｃ３〜６アルキル、例えばブチルまたはペンチル、例えばｎ−ブチルまたはｎ−ペンチルから選択される。
【００１５】
一実施形態において、Ｒ３は、ハロゲンを表す。さらなる実施形態において、Ｒ３は、塩素および臭素から選択される。さらなる実施形態において、Ｒ３は、塩素を表す。
【００１６】
一実施形態において、Ｒ５は、水素またはメチルを表す。さらなる実施形態において、Ｒ５は、水素を表す。
【００１７】
本発明の一態様によれば、式（Ｉａ）の化合物、およびその医薬上許容される誘導体から選択される少なくとも１つの化学物質を提供する。
【００１８】
【化２】
（Ｉａ）
（式中、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｑ−シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｑ−アリールおよび−（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリールから選択される基を表し；
ｑが１または２から選択される整数である場合は、Ｒ１環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｍＯＨ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ（Ｆ）２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、−（Ｒ８）ｐＣＮおよび−ＳＯ２Ｒ９から独立に選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく；
ｑが０である場合は、Ｒ１環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｍＯＨ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ（Ｆ）２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、−（Ｒ８）ｐＣＮ、−ＳＯ２Ｒ９；−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルケニルおよび−（ＣＨ２）ｎアリールから独立に選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基を表し、その各々が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、−ＣＯ２Ｒ４、−ＯＣＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−（ＮＨ）ｐＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ７および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７の１つまたは複数で所望により置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロゲンおよびＣＮから選択される基を表し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎアリールおよび−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールから選択される基を表し；
Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１〜４アルキルから独立に選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２）ｔシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｔヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｔアリールおよび−（ＣＨ２）ｔヘテロアリールから選択される基を表し；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキルから選択される基を表し；
ｍは、１、２、３、４および５から選択される整数を表し；
ｎは、０、１、２、３、４および５から選択される整数を表し；
ｔは、１および２から選択される整数を表し；
ｐは、０および１から選択される整数を表し；
ｑは、０、１および２から選択される整数を表す）。
【００１９】
一実施形態において、式（Ｉａ）について、Ｒ１は、所望により置換された−（ＣＨ２）ｑ−アリールまたは所望により置換された−（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリールを表す。さらなる実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｑアリール、例えば−（ＣＨ２）ｑフェニル、または−（ＣＨ２）ｑヘテロアリール、例えば−（ＣＨ２）ｑイミダゾリル（ｑは、１および２から選択される）を表し、さらなる実施形態において、−ＯＲ５、例えば−ＯＨまたはＯＣＨ３、ハロゲン、例えばＦまたはＣｌ、−ＯＣＦ３およびＣ１〜６ハロアルキル、例えば−ＣＦ３から選択される基で置換されている。
【００２０】
一実施形態において、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は、１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−ブロモ−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３，７−ジヒドロ−３−（２−メチルフェニル）以外の化合物である。立体異性体に関して、式（Ｉ）の化合物は、１個または複数個の非対称炭素原子を有していてもよく、ラセミ体、ラセミ混合物および個々の鏡像異性体またはジアステレオ異性体として存在していてもよい。すべての当該異性体形態が、それらの混合物を含めて本発明に含まれる。
【００２１】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物が、アルケニルまたはアルケニレン基を含む場合は、シス（Ｅ）およびトランス（Ｚ）異性体が存在していてもよい。本発明は、本発明の化合物の個々の立体異性体、および適宜それらの混合物とともに個々の互変異性体形態を含む。
【００２２】
ジアステレオ異性体またはシスおよびトランス異性体の分離は、従来の技術、例えば薬剤の立体異性体の混合物の分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣによって達成することができ、対応する光学的に純粋の中間体から調製してもよく、または好適なキラル支持体を使用した対応するラセミ体のＨＰＬＣなどの分割によって、または対応するラセミ体と好適な光学的に活性な酸または塩基との反応によって形成されるジアステレオ異性体塩の分別結晶によって適宜調製することもできる。
【００２３】
また、式（Ｉ）または（Ｉａ）の結晶形態のいくつかは、本発明に含まれる多形体として存在していてもよい。ある形態が、別の形態に比べて、利点を有していてもよく、例えば、ある形態が、別の形態に比べて、安定性が向上していてもよい。
【００２４】
本発明は、特定の実施形態の組合せを含み、上記特定の置換基のすべての組合せを包括することを理解すべきである。
【００２５】
本明細書および添付の請求項全体を通じて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」という用語、ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの変形は、包括的に解釈されるべきである。すなわち、これらの用語は、文脈が許す限り、具体的に記載されていない他の要素または整数の可能な包括を示唆することを意図する。
【００２６】
本明細書で用いられているように、「アルキル」（基または基の一部として用いられる場合）という用語は、他に指定がなければ、特定数の炭素原子を含む直鎖状または分枝状炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ３〜Ｃ１０アルキルは、少なくとも３個、多くとも１０個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状炭化水素鎖を意味する。本明細書で用いられているアルキルの例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００２７】
本明細書で用いられている「アルケニル」という用語は、１つまたは複数の二重結合を含む特定数の炭素原子を含む直鎖状または分枝状炭化水素鎖を指す。
【００２８】
本明細書で用いられている「アルキニル」という用語は、１つまたは複数の三重結合を含む特定数の炭素原子を含む直鎖状または分枝状炭化水素鎖を指す。
【００２９】
本明細書で用いられている「シクロアルキル」という用語は、３個から８個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環を指す。当該基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル等が挙げられる。
【００３０】
本明細書で用いられている「アリール」という用語は、少なくとも１つの環が芳香族であるＣ６〜９単環式または二環式炭化水素環を指す。当該基の例としては、フェニルなどが挙げられる。
【００３１】
本明細書で用いられている「ヘテロアリール」という用語は、酸素、窒素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式芳香族または縮合８〜１０員二環式芳香族環を指す。当該単環式芳香族環の例としては、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、トリアジニルおよびテトラジニル等が挙げられる。当該縮合芳香族環の例としては、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、シノリニル、フタラジニル、ナフトリジニル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾキサゾアゾリルおよびベンゾチアジアゾリル等が挙げられる。
【００３２】
本明細書で用いられている「シクロアルケニル」という用語は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を含む３個から８個の炭素原子の不飽和非芳香族単環式炭化水素環を指す。当該基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニル等が挙げられる。
【００３３】
本明細書で用いられている「ヘテロシクリル」という用語は、酸素、窒素または硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和であってもよい４〜７員単環式環または縮合８〜１２員二環式環を指す。１つまたは複数のオキソ置換基が炭素原子環に存在していてもよい。当該単環式環の例としては、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、オキサチアニル、ジチアニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ジアゼパニルおよびアゼパニル等が挙げられる。当該二環式環の例としては、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾピラニル、キヌシジニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピンおよびテトラヒドロイソキノリニル等が挙げられる。
【００３４】
本明細書で用いられている「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００３５】
本明細書で用いられている「Ｃ１〜６ハロアルキル」という用語は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置換された、本明細書に定義されているＣ１〜６アルキル基を指す。当該基の例としては、フルオロエチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチル等が挙げられる。
【００３６】
本明細書で用いられているように、基が、別の基で「置換」されている、または「１つまたは複数の置換基」を有しているといわれる場合は、当該置換の特定位置が指定されていなければ、該基における任意の位置に置換が存在していてもよいと理解されるべきである。
【００３７】
本明細書で用いられている「医薬上許容される誘導体」という用語は、本発明の化合物の任意の医薬上許容される誘導体、例えば、ヒトなどの哺乳類に投与すると、当該化合物またはその活性代謝物質を（直接または間接的に）与えることが可能な塩、溶媒和物またはエステルを指す。当該誘導体は、不必要な実験をしなくても、かつ参照により本明細書に組み込まれているＢｕｒｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、第５版、第１巻：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ Ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅの教示を参照すれば当業者に明らかである。
【００３８】
本明細書で用いられているように、患者に投与される医薬製剤に含むことができる成分（活性成分、希釈剤、賦形剤または担体）に関連して用いられる「医薬上許容される」という用語は、その成分が、医薬製剤に存在するあらゆる他の成分と相溶性を有し、その受給者に対して有害でないという意味で許容し得ることを指す。
【００３９】
本明細書で用いられているように、「溶媒和物」という用語は、溶質（本発明では、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）またはその医薬上許容される誘導体）および溶媒によって形成された可変的な化学量論比の複合体を指す。本発明の目的に応じた当該溶媒は、溶質の生物活性に緩衝し得ない。使用される溶媒は、医薬上許容される溶媒であってもよい。好適な医薬上許容される溶媒としては、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。使用できる溶媒の例は、水であり、その場合、溶媒和物は、対象となる溶質の水和物と称することができる。
【００４０】
医薬用途では、上記の「塩または溶媒和物」は、医薬上許容される塩または溶媒和物であることが理解されるであろう。しかし、他の塩または溶媒和物も、例えば、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の調製、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物の調製に使用できる。
【００４１】
医薬上許容される塩としては、Ｂｅｒｇｅ、Ｂｉｇｈｌｅｙ ａｎｄ Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６、１〜１９頁に記載されているものが挙げられる。好適な医薬上許容される塩としては、アルカリ金属水酸化物などのアルカリ金属塩基の添加により形成されたアルカリ金属塩が挙げられる。好適なアルカリ金属塩の例としては、ナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられる。他の好適な医薬上許容される塩としては、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩；またはエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリエチルミン、コリンおよびメグルミンなどの有機塩基との塩；またはアルギン、リシンおよびヒスチジンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。
【００４２】
エステルは、それ自体が活性である、かつ／またはヒトの体内におけるインビボ条件下で加水分解可能であり得る。好適な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル基としては、ヒトの体内で容易に分解して、親酸またはその塩を残すものが挙げられる。対応するアルコールとの反応を含む当該技術分野で良く知られている方法によって、エステルをカルボン酸（−Ｃ（Ｏ）ＯＨ）基で形成することができる。例えば、エステルは、Ｃ１〜６アルキルエステル、例えばメチルエステルおよびエチルエステル等であってもよい。
【００４３】
本明細書で用いられているように、「本発明の化合物」という用語は、式Ｉによる化合物、およびその医薬上許容される誘導体を意味する。「本発明の化合物」という用語は、以上に定義されている本発明の化合物のいずれか１つを意味する。
【００４４】
本明細書で用いられているように、「少なくとも１つの化学物質」という用語は、式Ｉの化合物およびその医薬上許容される誘導体からなる群から選択される少なくとも１つの化学物質を意味する。
【００４５】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は、糖尿病性異脂肪血症および混合異脂肪血症などの異脂肪血症または高リポタンパク血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を含む心臓血管病、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、拒食症、肥満を含む脂肪代謝の多くの疾患の症状の治療および改善において潜在的な有益性を有する。そのように、該化合物は、冠状動脈疾患、血栓症、狭心症、慢性腎不全、末梢血管疾患および卒中の治療薬としても有用であり得る。
【００４６】
ＨＭ７４およびＨＭ７４Ａ受容体は、炎症に関与することが報告された（ＷＯ０２０８４２９８）。炎症は、外傷に対する一群の血管、細胞および神経応答を表す。炎症を単球、好中球および顆粒球などの炎症細胞の組織への移動と特徴づけることができる。これは、通常、内皮バリア機能の低下および浮腫の組織化に関連する。疾患に関する炎症は、典型的には、慢性炎症と称する。当該慢性炎症は、疾患症状を通じて顕在化し得る。したがって、抗炎症治療の目的は、この慢性炎症を低減し、治癒および組織修復の生理的過程の進行を可能にする。
【００４７】
それに対して本発明の化合物が有用性を実証できる炎症性疾患または状態としては、関節の疾患または状態、例えば関節炎（例えば、リウマチ様関節炎、骨関節炎、人工関節障害）、または胃腸管の疾患または状態（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病および他の炎症性腸および胃腸疾患、感染に起因する胃炎および粘膜炎症、非ステロイド性抗炎症薬によって誘発される腸疾患）、肺の疾患または状態（例えば、成人呼吸促迫症候群、喘息、嚢胞性繊維症または閉塞性肺疾患）、心臓の疾患または状態（例えば心筋炎）、神経組織の疾患または状態（例えば多発性硬化症）、膵臓の疾患または状態（例えば、真性糖尿病およびその併発症に関連する炎症）、腎臓の疾患または状態（例えば腎炎）、皮膚の疾患または状態（例えば、皮膚炎、乾癬、湿疹、じんま疹、火傷）、眼の疾患または状態（例えば緑内障）、ならびに移植臓器の疾患または状態（例えば拒絶）および多臓器疾患（例えば、全身性紅斑性狼瘡、敗血症）およびウィルスまたは細菌感染の炎症性続発症、およびアテローム性動脈硬化症と関連する炎症状態ならびに例えば脳疾患または虚血性心臓疾患における低酸素または虚血性障害（再潅流を伴う、または伴わない）が挙げられる。
【００４８】
一実施形態において、本発明の化合物は、炎症、糖尿病、ならびにアテローム硬化症、動脈硬化症、高トリグリセリド血症および混合異脂肪血症を含む心臓血管疾患または状態の治療および予防に有用である。
【００４９】
ニコチン酸は、恐らく高レベル（１日当たりグラム単位の量）で投与されるため、大きな副作用プロファイルを有する。最も一般的な副作用は、激しい皮膚潮紅である。本発明の一定の実施形態において、該化合物は、ニコチン酸と比較して、弱い副作用を示し得る。ＨＭ７４Ａは、ニコチン酸に対する高親和性受容体であることが確認されたのに対して、ＨＭ７４は、より低親和性受容体である。本発明の化合物は、ＨＭ７４よりＨＭ７４Ａに対する親和性が強いため、選択的ＨＭ７４アゴニストまたは部分アゴニストとして使用できる。
【００５０】
例えば、以下のインビトロ全細胞アッセイを用いて、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物がＨＭ７４Ａを活性化する潜在能力を実証することができる。
【００５１】
インビトロ試験
トランジェントトランスフェクションでは、１０％ウシ胎児血清および２ｍＭグルタミンを含むＤＭＥＭにＨＥＫ２９３Ｔ細胞（ＳＶ４０大形Ｔ抗原を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞）を維持した。細胞を９０ｍｍの培養皿に接種し、トランスフェクション（１８〜２４時間）前に６０〜８０％コンフルエンスの状態まで成長させた。ヒトＨＭ７４Ａ（Ｇｅｎｂａｎｋ（商標）受入番号ＡＹ１４８８８４）を哺乳類発現ベクター（ｐｃＤＮＡ３；インビトロゲン）にサブクローン化し、リポフェクタミン試薬を使用してトランスフェクトした。トランスフェクションでは、９μｇのＤＮＡを０．６ｍｌのＯｐｔｉ−ＭＥＭ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）中３０μｌリポフェクタミンと混合し、室温で３０分間温置してから、１．６ｍｌのＯｐｔｉ−ＭＥＭを添加した。細胞をリポフェクタミン／ＤＮＡ混合物に５時間接触させ、次いでＤＭＥＭ中６ｍｌの２０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清を添加した。トランスフェクションの４８時間後に細胞を収穫した。５０ｎｇｍｌ−１で１６時間にわたる媒地への補充によって百日咳毒素処理を行った。すべてのトランジェントトランスフェクション試験には、ＧＶＯＧタンパク質Ｇｏ１αとともに共トランスフェクションを行うことが含まれていた。
【００５２】
安定細胞系を生成するために、上記方法を用いて、６つのウェル皿に接種され、３０％コンフルエンスの状態まで成長したＣＨＯ−Ｋ１細胞をトランスフェクトした。１０％ウシ胎児血清および２ｍＭグルタミンを含むＤＭＥＭ Ｆ−１２ＨＡＭ媒地にこれらの細胞を維持した。トランスフェクション４８時間後、抗生物質耐性細胞を選択するために、培地に４００μｇ／ｍｌゲネチジン（Ｇ４１８、Ｇｉｂｃｏ）を補充した。ＨＭ７４Ａを安定的に発現するクローンＣＨＯ−Ｋ１細胞系を［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合測定によって確認した後、ニコチン酸を添加した。
【００５３】
Ｐ２膜の調製−収穫後、−８０℃に凍結された細胞ペーストから血漿膜含有Ｐ２微粒子断片を調製した。すべての手順を４℃で実施した。細胞ペレットを１ｍｌの１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌおよび０．１ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７．５）（緩衝液Ａ）に、Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘで２０分間均質化することによって再懸濁させた後、２５ゲージ針に（５回）通した。細胞可溶化物をマイクロ遠心機にて１０分間１０００ｇで延伸して、核をペレット化し、未破壊細胞およびＰ２微粒子断片を１６０００ｇのマイクロ遠心で３０分間にわたって回収した。Ｐ２微粒子断片を緩衝液Ａに再懸濁し、必要になるまで−８０℃で保管した。
【００５４】
先述の方法に基づいて、３８４ウェル形式で室温にて［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイを実施した（Ｗｉｅｌａｎｄ，Ｔ．およびＪａｋｏｂｓ，Ｋ．Ｈ．（１９９４） Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．２３７、３〜１３頁）。手短に述べると、標準および試験化合物の希釈物を調製し、３８４ウェルプレートに１０μｌの容量で添加した。膜（ＨＭ７４ＡまたはＨＭ７４）を、サポニン（６０μｇ／ｍｌ）、Ｌｅａｄｓｅｅｋｅｒ ＷＧＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ；２５０μｇ／ウェル）および１０μＭ ＧＤＰが補充されたアッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ、ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）で希釈して、各ウェルに添加された２０μｌ容量が５μｇの膜を含むようにした。［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（１１７０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ）をアッセイ緩衝液で（１：１５００に）希釈し、２０μｌを各ウェルに添加した。放射性リガンドの添加後に、プレートをシールし、パルス旋回し、室温で４時間温置した。温置時間の終了時に、プレートをＬｅａｄｓｅｅｋｅｒ機（ＶＩＥＷＬＵＸ ＰＬＵＳ；Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で読み取って、特異的結合のレベルを測定した。
【００５５】
最終アッセイ容量を１０μｌまで減少させることによって、これらのアッセイを精密化した。この１０μｌアッセイについては、改訂プロトコルを用いた。これには、３８４ウェルプレートの１ウェル当たりわずか１００ｎｌの標準または試験化合物、１．５μｇの膜および１００μｇのＬｅａｄｓｅｅｋｅｒ ＷＧＡビーズの使用が含まれていた。低容量プロトコルについては、膜、ビーズおよび［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳを混合し、次いでこの混合物の１０μｌを各ウェルに分配した。温置およびプレートの読取りは、１０μｌアッセイも５０μｌアッセイも同じであった。
【００５６】
例示されたすべての化合物を上述の［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイ（すなわち１０μｌアッセイおよび５０μｌアッセイ）の一方または両方で試験した。
【００５７】
ＸＣ５０ソフトウェアパッケージを使用する４パラメータ算術方程式（いずれか１つの曲線から削除された最大２点）を用いて実施される曲線当てはめによってデータを解析した。特異的結合をｐＥＣ５０、およびニコチン酸結合の最大応答と比較した効率（％）で表す。
【００５８】
インビボ試験
試験に先立って少なくとも１２時間絶食させた雄のシュパグ−ドーレイラット（２００〜２５０ｇ）においてＨＭ７４Ａアゴニストの試験を行うことができる。化合物を１または３ｍｇ／ｋｇ（５ｍｌ／ｋｇ）で静脈内投与するか、または１〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量（１０ｍｌ／ｋｇ）で、経口胃管栄養法により投与する。血液サンプル（０．３ｍｌ尾静脈採血）を投与前に、かつ投与後３回にわたって（投与後１５分から６時間の範囲の時間に）採取することができる。各血液サンプルをヘパリン管（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ、ＰＳＴ ＬＨ）に移し、（１００００ｇで５分間）遠心分離して、血漿サンプルを生成する。商業的に入手可能なキット（Ｒａｎｄｏｘ）を使用して、非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）のレベルについて血漿サンプルをアッセイする。投与前のレベルに対する血漿ＮＥＦＡレベルの阻害率をＨＭ７４Ａアゴニスト活性の代わりとして用いる。
【００５９】
ＨＭ７４Ａ化合物がニコチン酸に関連するフラッシング応答を示すかどうかを判断するために、それらを意識のあるモルモットに投与することができる。実験前に雄のダンキンハートレイモルモット（３００〜６００ｇ；ｎ＝１０〜２０毎グループ）を少なくとも１２時間、２４時間を超えない時間にわたって絶食させる。覚醒麻酔（追加的なＯ２（１Ｌ／分）を伴うイソフラン３．５％）下での心臓穿刺によって各動物から試験前血液サンプル（０．５ｍｌ）を採取する。各動物の左耳を赤外線温度プローブに配置することによって、耳温度測定を行う。投与５分前から投与３０分後までの１分間隔で測定を行う。次いで、投与２時間後まで１５分間隔で温度測定を行う。動物は、経口栄養胃管法によって試験化合物が与えられる（５ｍｌ／ｋｇ）。終末麻酔下での心臓穿刺によって血液サンプル（０．５ｍｌ）を採取する。血液サンプルを個々の動物から採取して、投与から０．５、１、２、３および４時間後のデータを提供する。血液サンプルを血液ローラに５分間配置し、次いで試験終了まで氷上で保管する。（１２０００ｇで５分間にわたる）遠心分離後、血漿を新しいチューブに移し、ＮＥＦＡ濃度についてのアッセイを行うまで−２０℃で保管する。
【００６０】
式（Ｉ）または（Ｉａ）による化合物を合成し（以下の合成例を参照）、上述の［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイで試験した。
【００６１】
すべての代表的な化合物は、それらが試験された上述の［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイにおいて、４．３（＋／−０．３ログ単位）以上のｐＥＣ５０および（ニコチン酸アミドに対して）３０％以上の効果を有する。
【００６２】
一般的精製および分析方法
ＬＣ／ＭＳ：方法
３ｍｌ／分の流速で、０％Ｂ（０〜０．７分）、０→１００％Ｂ（０．７〜４．２分）、１００％Ｂ（４．２〜４．６分）、１００→０％Ｂ（４．６〜４．８分）の溶離勾配を使用して、水中０．１％ＨＣＯ２Ｈおよび０．０１Ｍ酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）ならびに９５％ＭｅＣＮおよび５％水（０．５％ＨＣＯ２Ｈを含む）（溶媒Ｂ）で溶離するＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ（商標）ＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（Ｓｕｐｅｌｃｏ）（３μｍ、３．３ｃｍ×４．６ｍｍ ＩＤ）で分析ＨＰＬＣを実施した。ダイオードアレイＵＶ検出を２１５から３３０ｎｍの範囲で行った。電気スプレー正電離［ＭＨ＋およびＭ（ＮＨ４）＋分子イオンを与えるＥＳ＋ｖｅ］モードまたは電気スプレー負電離［（Ｍ−Ｈ）−分子イオンを与えるＥＳ−ｖｅ］モードを用いて、ウォータＺＱ質量分析計で質量スペクトル（ＭＳ）を記録した。主な同位体の親イオンのみを引用した。
【００６３】
テトラメチルシランを標準物質として使用するＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ４００ＭＨｚ分光高度計を使用して、１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録した。
【００６４】
Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）クロマトグラフィーは、ＫＰＳｉｌ（シリカ）が予め充填されたカートリッジを使用する、Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢが販売するフラッシュ４０ｉまたはフラッシュ１５０ｉ精製システムを使用して実施される精製を指す。
【００６５】
Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）システムは、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ｉｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）精製システムを指す。これは、ＵＶ閾値による自動化断片収集を開始させる機能を有する一体型可変波長ＵＶ検出を備えた勾配制御精製システムである。
【００６６】
質量誘導オートプレプ（ＭＤＡＰ）は、溶媒Ａ：水中０．１％ＨＣＯ２Ｈおよび溶媒Ｂ：９５％ＭｅＣＮ、５％水（０．５％ＨＣＯ２Ｈを含む）の好適な勾配を有するＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ（商標）ＡＢＺ＋５μｍカラム（１０ｃｍ×内径２０ｍｍ）またはＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ（商標）ＡＢＺ＋１０μｍカラム（１５ｃｍ×内径３０ｍｍ）を使用する高速液体クロマトグラフィーによって材料を精製する方法を指す。（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘソフトウェアを使用して）対象の質量を検出するＭｉｃｒｏＭａｓｓ ＺＱ 質量分析計によってウォータ２７６７インジェクト／コレクタを始動させた。
【００６７】
分取ＨＰＬＣ（オートプレプＨＰＬＣまたはオートプレプ）は、水中０．１％ＨＣＯ２ＨおよびＭｅＣＮ（０．５％ＨＣＯ２Ｈを含む）の好適な勾配を有するＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ（商標）ＡＢＺ＋５μｍカラム（１０ｃｍ×内径２１．２ｍｍ）による高速液体クロマトグラフィーによって材料を精製する方法を指す。
【００６８】
ＳＰＥ（固相抽出）は、精製に使用される、吸収剤が予め充填されたポリエチレンカートリッジの使用を指す。これらのカートリッジに含まれる吸収剤を指定することになる。用いられる例を以下に詳述する。
Ｃ１８ ＳＰＥは、（Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｃ．が販売する）４０μＭのＣ１８機能化シリカ吸収剤が予め充填されたカートリッジの使用を指す。予めＭｅＣＮで調整され、水中５％ＭｅＣＮで平衡化されたカートリッジに化合物を典型的にはＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（５０：５０）で充填した。生成物を水中０．１％ＨＣＯ２ＨおよびＭｅＣＮ（０．５％ＨＣＯ２Ｈ）の好適な勾配で溶離した。
アミノプロピルＳＰＥまたはカラムは、（Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｃ．が販売する）４０μｍ〜１２０μｍアミノプロピル機能化シリカが予め充填されたカートリッジの使用を指す。ＭｅＯＨで予め調整されたカートリッジに粗製物を典型的にはＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で充填する。中性成分をＭｅＯＨおよび／またはＤＣＭ（３または４カラム容量）で溶離し、酸性成分を、ある割合のＡｃＯＨ（２〜２０％）を含む溶離剤で通常溶離した。
【００６９】
Ｏａｓｉｓ（商標）カートリッジ／Ｏａｓｉｓ（商標）ＳＰＥ’ｓは、Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって製造されたポリマー吸収剤が充填されたＳＰＥカートリッジを指す。これらを、典型的には、サンプルが充填される前に３カラム容量のＭｅＯＨで調整し、水で平衡化する。塩および無機物を水で溶離し、生成物を典型的にはＭｅＯＨまたはＭｅＣＮで溶離する。
【００７０】
ＧｒｅｅｎＨｏｕｓｅ（商標）は、ＲＤＴ Ｌｔｄ（英国）から入手可能な２４反応平行合成機プラットフォームを指す。
【００７１】
以上に示されるように、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を、異脂肪血症および高リポタンパク血症の管理において、例えばＨＭ７４Ａの活性化体としてヒトまたは獣医用医薬に使用できる。
【００７２】
したがって、本発明の別の実施形態として、例えば、糖尿病性異脂肪血症および混合異脂肪血症などの異脂肪血症または高リポタンパク血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を含む心臓血管病、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、拒食症、肥満を含む脂肪代謝の障害の治療におけるヒトまたは獣医用医薬に使用される式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。そのように、該化合物は、また、冠状動脈疾患、血栓症、狭心症、慢性腎不全、末梢血管疾患および卒中の治療における使用に向けて提供される。
【００７３】
本発明のさらなる実施形態として、糖尿病性異脂肪血症および混合異脂肪血症などの異脂肪血症または高リポタンパク血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を含む心臓血管病、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、拒食症、肥満を含む脂肪代謝の障害の治療のための医薬品の製造に使用される式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。そのように、該化合物は、また、冠状動脈疾患、血栓症、狭心症、慢性腎不全、末梢血管疾患および卒中の治療における使用に向けて提供される。
【００７４】
本明細書において治療を指す用語は、症状の予防、再発防止および抑制ならびに確立された状態の治療まで拡大されることが理解されるであろう。
【００７５】
本発明の一実施形態において、異脂肪血症および高リポタンパク血症を含む脂肪代謝の障害の治療に使用される式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容可能な誘導体が提供される。例えば、糖尿病性異脂肪血症、混合異脂肪血症、心不全、高コレステロール血症、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、拒食症、肥満、冠状動脈疾患、血栓症、狭心症、慢性腎不全、卒中、ならびにアテローム硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を含む心臓血管病の治療における式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用が提供される。
【００７６】
本発明の本実施形態は、特定の実施形態の任意の組合せを含み、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物について上述されている特定の置換基のあらゆる組合せを包括することを理解すべきである。
【００７７】
また、本発明は、関節の疾患または状態、例えば関節炎（例えば、リウマチ様関節炎、骨関節炎、人工関節障害）、または胃腸管の疾患または状態（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病および他の炎症性腸および胃腸疾患、感染に起因する胃炎および粘膜炎症、非ステロイド性抗炎症役によって誘発される腸疾患）、肺の疾患または状態（例えば、成人呼吸促迫症候群、喘息、嚢胞性繊維症または閉塞性肺疾患）、心臓の疾患または状態（例えば心筋炎）、神経組織の疾患または状態（例えば多発性硬化症）、膵臓の疾患または状態（例えば、真性糖尿病およびその併発症に関連する炎症）、腎臓の疾患または状態（例えば腎炎）、皮膚の疾患または状態（例えば、皮膚炎、乾癬、湿疹、じんま疹、火傷）、眼の疾患または状態（例えば緑内障）、ならびに移植臓器の疾患または状態（例えば拒絶）および多臓器疾患（例えば、全身性紅斑性狼瘡、敗血症）およびウィルスまたは細菌感染の炎症性続発症、およびアテローム動脈硬化症と関連する炎症状態ならびに例えば脳疾患または虚血性心臓疾患における低酸素または虚血性障害（再潅流を伴う、または伴わない）の治療のための医薬品の製造における式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００７８】
さらなる実施形態または代替的な実施形態において、ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が疾患に寄与する、または受容体の活性化が有益である状態のヒトまたは動物対象の治療方法であって、前記ヒトまたは動物対象に対して、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法が提供される。
【００７９】
ここでも、本発明の本実施形態は、特定の実施形態の任意の組合せを含み、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物について上述されている特定の置換基のあらゆる組合せを包括することを理解すべきである。
【００８０】
一実施形態において、本発明は、糖尿病性異脂肪血症および混合異脂肪血症などの異脂肪血症または高リポタンパク血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を含む心臓血管病、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、拒食症、肥満を含む脂肪代謝の障害の治療方法であって、前記ヒトまたは動物対象に対して、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。そのように、これらの化合物は、冠状動脈疾患、血栓症、狭心症、慢性腎不全、末梢血管疾患および卒中の治療方法に有用であり、それらの方法は、前記ヒトまたは動物対象に対して、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む。
【００８１】
所望の生物的効果を達成するのに必要とされる式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の量は、勿論、いくつかの要因、例えば投与形態および受給者の厳密な臨床的状態に依存することになる。概して、日投与量は、例えば、０．１ｍｇ〜１ｇ／ｋｇ、典型的には０．１〜１００ｍｇ／ｋｇである。静脈内投与量は、例えば、１分間当たり０．１μｇから１ｍｇの注入として便利に投与できる０．０１ｍｇから０．１ｇ／ｋｇ、典型的には０．０１ｍｇから１０ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。この目的に好適な注入流体は、例えば、１ミリリットル当たり０．０１μｇから０．１ｍｇを含んでいてもよい。単位投与量は、例えば、本発明の化合物の０．０１μｇから１ｇを含んでいてもよい。したがって、注射用アンプルは、例えば、０．０１μｇから０．１ｇを含んでいてもよく、錠剤またはカプセル剤などの経口投与可能な単位投与製剤は、例えば、０．１ｍｇから１ｇ、例えば５ｍｇから５０ｍｇを含んでいてもよい。
【００８２】
式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体は、ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が疾患に寄与する、または該受容体の活性化が有益である疾患の治療における化合物自体として採用されてもよく、この例は、本発明の化合物が、医薬製剤の形態で許容し得る担体とともに提供される場合である。該担体は、勿論、製剤の他の成分と相溶性を有し、受給者に対して有害であってはならないという意味において許容し得るものでなければならない。該担体は、固体もしくは液体またはその両方であってもよく、本発明の化合物の０．０５から９５重量％を含んでいてもよい単位投与製剤、例えば錠剤として本発明の化合物と処方され得る。
【００８３】
該製剤としては、経口投与、直腸投与、局部投与、頬側投与（例えば舌下投与）および非経口投与（例えば、皮下投与、筋肉内投与、皮内投与または静脈内投与）に好適な製剤が挙げられる。
【００８４】
本発明によれば、当該医薬組成物の調製方法であって、成分を混合することを含む方法も提供される。
【００８５】
経口投与に好適な製剤を、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の所定量をそれぞれ含むカプセル剤、カシェ剤、菓子錠剤または錠剤などの個別単位で；粉剤または顆粒剤として；水性または非水性液の溶液または懸濁液として；あるいは水中油型または油中水型エマルジョンとして提供することができる。概して、該製剤は、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を液体もしくは微細の固体担体またはその両方と均一かつ密に混合し、次いで必要であれば生成物を成形することによって調製される。例えば、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の粉末または顆粒を所望により１つまたは複数の補助成分とともに圧縮または成形することによって錠剤を調製することができる。結着剤、潤滑剤、不活性希釈剤および／または界面活性剤／分散剤と所望により混合された粉末または顆粒などの自由流動形態の化合物を好適な装置で圧縮することによって圧縮錠剤を調製することができる。不活性液体希釈剤で加湿された粉末化化合物を好適な装置で成形することによって成形錠剤を製造することができる。
【００８６】
経口投与用錠剤およびカプセル剤は、結着剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプンの粘液またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、乳糖、微結晶セルロース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトール；潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン、クロスカルメロースナトリウムまたはナトリウムデンプングリコレート；あるいはリン酸ラウリルナトリウム等の湿潤剤などの便利な賦形剤を含んでいてもよい。当該技術分野で良く知られている方法に従って、錠剤にコーティングすることができる。経口用液体調製物は、例えば、水性もしくは油性懸濁剤、液剤、エマルジョン、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であってもよく、あるいは使用前に水もしくは他の媒体で構成するための乾燥製品として提供されてもよい。当該液体製剤は、懸濁剤、例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化可食脂；乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオリエートまたはアカシア；（可食油を含んでいてもよい）非水性媒体、例えば、扁桃油、分留ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；あるいは防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸などの便利な添加剤を含んでいてもよい。該調製物は、緩衝塩、香料、着色剤および／または甘味料（例えばマンニトール）を適宜含んでいてもよい。
【００８７】
頬側（舌下）投与に好適な製剤としては、香料基剤、通常はショ糖およびアカシアまたはトラガカントに本発明の化合物を含む菓子錠剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシアなどの不活性基剤に本発明の化合物を含む香錠が挙げられる。
【００８８】
非経口投与に好適な本発明の製剤は、便利には、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の無菌水性調製物を含み、該製剤は、意図する受給者の血液と等張性を有し得る。これらの調製物を静脈内投与することが可能であるが、皮下、筋肉内または皮内注射によって投与を行うこともできる。式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を水と混合し、得られた溶液を無菌かつ血液と等張性を有するようにすることによって当該調製物を便利に調製することができる。本発明による注射可能組成物は、一般には、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の０．１から５％ｗ／ｗを含む。
【００８９】
したがって、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む非経口投与に好適な本発明の製剤をボーラス注射または連続注入による非経口投与に向けて処方することができ、例えば、アンプル、バイアル、小容量注入物または予め充填されたシリンジとしての単位剤形、あるいは防腐剤が添加された多投与容器で提供することができる。該組成物は、水性または非水性媒体中の溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態をとることができ、抗酸化剤、緩衝剤、抗微生物剤および／または毒性調節剤を含んでいてもよい。経口投与に好適な製剤の例としては、無菌食塩水中１０％ＤＭＳＯおよび９０％炭酸水素ナトリウムに式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む製剤が挙げられる。静脈内投与に好適な製剤としては、無菌水中５％または１０％ＤＭＳＯおよび９５％または９０％炭酸水素ナトリウムに式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む製剤が挙げられる。あるいは、治療活性剤は、使用前に好適な媒体、例えば発熱性物質のない無菌水で構成するための粉末形態であってもよい。無菌粉末を個々の無菌容器に無菌充填する、あるいは無菌溶液を各容器に無菌充填し、凍結乾燥することによって乾燥固体物を調製することができる。
【００９０】
直腸投与に好適な製剤を単位投与座剤として調製することができる。式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を１つまたは複数の従来の固体担体、例えば、ココアバターまたはグリセリドと混合し、次いで得られた混合物を成形することによってこれらの製剤を調製することができる。
【００９１】
皮膚への局部投与に好適な製剤は、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、糊剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤の形態をとることができる。使用できる担体としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびそれらの２つ以上の組合せが挙げられる。式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体は、一般には、化合物の０．１から１５％ｗ／ｗ、例えば０．５から２％の濃度で存在する。
【００９２】
本明細書で用いられている局部投与は、吹送および吸入による投与を含む。局部投与用の様々な種類の調製物の例としては、吸入器または吹送器に使用される軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、粉剤、膣坐剤、スプレー剤、エアロゾル剤、カプセル剤またはカートリッジ剤、あるいは滴剤（例えば眼滴または鼻滴）が挙げられる。
【００９３】
軟膏剤およびクリーム剤を、例えば好適な増粘剤および／またはゲル化剤および／または溶媒が添加された水性または油性基剤で処方することができる。したがって、当該基剤としては、水および／または液体パラフィンなどの油、または落花生油もしくはヒマシ油などの植物油、またはポリエチレングリコールなどの溶媒を挙げることができる。使用できる増粘剤としては、ソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリールアルコール、ポリエチレングリコール、微結晶蝋および蜜蝋が挙げられる。
【００９４】
ローション剤は、水性または油性基剤で処方することができ、概して、１つまたは複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤または増粘剤をも含む。
【００９５】
外部塗布用粉剤を任意の好適な粉末基剤、例えばタルク、乳糖またはデンプンを利用して処方することができる。１つまたは複数の分散剤、可溶化剤または懸濁剤をも含む水性または非水性基剤で滴剤を処方することができる。
【００９６】
好適な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適な気体を使用して、スプレー剤組成物を、例えば、水性液剤もしくは懸濁剤、または加圧パックから送達されるエアロゾル剤として処方することができる。
【００９７】
吸入器または吹送器に使用される例えばゼラチンのカプセル剤またはカートリッジ剤を、本発明の化合物と、乳糖またはデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含むように処方することができる。
【００９８】
本発明による医薬組成物を他の治療薬との組合せ、例えば、他の異脂肪血症薬類（例えば、スタチン、フィブレート、胆汁酸結合樹脂またはニコチン酸）と併用することもできる。
【００９９】
本発明の化合物を１つまたは複数の他の治療活性剤、例えば他の異脂肪血症薬類、例えば、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリール−補酵素Ａ還元酵素阻害薬（スタチン）もしくはフィブレートまたは胆汁酸結合樹脂もしくはニコチン酸と併用することができる。したがって、本発明は、さらなる実施形態において、ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が疾患に寄与する、または該受容体の活性化が有益である疾患の治療における当該組合せの使用、ならびに糖尿病性異脂肪血症および混合異脂肪血症などの異脂肪血症または高リポタンパク血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を含む心臓血管病、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、拒食症、肥満を含む脂肪代謝の障害の組合せ治療のための医薬品の製造における式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【０１００】
本発明の化合物が他の治療活性剤と併用する場合は、任意の便利な経路によって本発明の化合物を一緒にまたは個別に、順次または同時に投与することができる。
【０１０１】
上記の組合せを医薬製剤の形態で使用するために便利に提供することができるため、以上に定められた組合せを最適に医薬上許容される担体または賦形剤とともに含む医薬製剤は、本発明のさらなる実施形態を含む。当該組合せの個々の構成要素を個別の医薬製剤または組み合わせた医薬製剤で一緒にまたは個別に、順次または同時に投与することができる。
【０１０２】
同一の製剤に組み合わされる場合は、２つの構成要素が安定しており、互いに、かつ製剤の他の構成要素と相溶性を有していなければならず、投与に向けて処方できることが理解されるであろう。個別に処方される場合は、便利には、当該技術分野で当該化合物について知られている方法で、任意の便利な製剤で提供することができる。
【０１０３】
同じ疾患に対して活性を有する第２の治療薬と組み合わせる場合は、各構成要素の投与量は、該化合物が単独で使用される場合に投与量と異なっていてもよい。適切な投与量は、当業者に容易に理解されるであろう。
【０１０４】
したがって、本発明は、さらなる実施形態において、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される誘導体を別の治療活性剤とともに含む組合せを提供する。
【０１０５】
上記の組合せを医薬製剤の形態で使用するために便利に提供することができるため、以上に定められた組合せを医薬上許容される担体とともに含む医薬製剤は、本発明のさらなる実施形態を表す。
【０１０６】
以下に記載され、本発明のさらなる実施形態を構成する手法によって、本発明の化合物およびその医薬上許容される誘導体を調製することができる。
【０１０７】
一実施形態において、本発明は、適切な出発材料、例えば、式（ＩＩ）：
【０１０８】
【化３】
（式中、ＰＧ＝保護基である）の化合物から式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を調製するための方法であって、
（ｉ）Ｎ７保護キサンチンのＮ１におけるアルキル化、
（ｉｉ）Ｎ７保護キサンチンのＮ３におけるアルキル化、
（ｉｉｉ）Ｃ８におけるハロゲン化、および
（ｉｖ）Ｎ７の脱保護を、
脱保護をアルキル化の後に行うことを条件として、任意の順序で含む方法を提供する。
【０１０９】
方法１：
Ｒ１がシクロアルケニル、ヘテロアリールおよびアリールから選択される基を組み込む式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を調製するための本発明による方法。
【０１１０】
【化４】
ｉ）臭化アリルによるグアニンのアルキル化
ｉｉ）硝酸ナトリウムによるジアゾ化、次いで加水分解によりキサンチンを形成
ｉｉｉ）塩素化
ｉｖ）Ｎ３におけるアルキル化（好適な塩基の例としては、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３が挙げられる）
ｖ）Ｎ１におけるアルキル化（好適な塩基の例としては、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３が挙げられる）
ｖｉ）アリル基のパラジウム触媒除去
Ｌは、脱離基、例えばハロゲンを表す。
【０１１１】
方法２：
Ｒ１がピラゾール、イミダゾールおよびテトラゾール類似体から選択される基を組み込み、ｑが１または２である式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を調製するための本発明による方法。
【０１１２】
【化５】
Ｌは、脱離基、例えばハロゲンを表し、ｄは、（ｑ−１）を表し、Ｒは、水素または随意の置換基を表す。
【０１１３】
方法３：
Ｒ１がオキサジアゾールから選択される基を組み込み、ｑが１または２である式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を調製するための本発明による方法。
【０１１４】
【化６】
Ｌは、脱離基、例えばハロゲンを表し、ｄは、（ｑ−１）を表し、Ｒは、アルキル基を表し、Ｒ’は、水素または随意の置換基を表す。
【０１１５】
方法４：
Ｒ１がオキサジアゾールから選択される基を組み込み、ｑが１または２である式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を調製するための本発明による方法。
【０１１６】
【化７】
Ｌが脱離基、例えばハロゲンを表し、ｄが（ｍ−１）を表し、Ｒがアルキル基を表し、Ｒ’が水素または随意の置換基を表す。
【０１１７】
方法５：
Ｒ３がＣＮである式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を調製するための本発明による方法は、方法１の工程（ｉ）および（ｉｉ）の後に以下の工程を含む。
【０１１８】
【化８】
ｉｉｉ）Ｎ３におけるアルキル化
ｉｖ）Ｎ１におけるアルキル化
ｖ）ＬｉＨＭＤＳによるリチオ化およびＤＭＦクエンチを用いたＣ８におけるアルデヒドの形成
ｖｉ）アルデヒドのニトリルへの変換
ｖｉｉ）アリル基のパラジウム触媒除去
Ｌは、脱離基を表す。
【０１１９】
方法６：
Ｒ３がＣｌまたはＢｒである式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を調製するための本発明による方法は、方法５の工程（ｉ）から（ｉｖ）の後に以下の工程を含む。
【０１２０】
【化９】
ｉ）ＮＣＳまたはＮＢＳを使用するＣ８におけるハロゲン化
ｉｉ）アリル基のパラジウム触媒除去
【０１２１】
方法７：
Ｒ３がＣＮである式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を調製するための本発明による方法は、方法５の工程（ｉ）から（ｉｖ）の後に以下の工程を含む。
【０１２２】
【化１０】
ｖ）エステルの形成
ｖｉ）メチルエステルの加水分解
ｖｉｉ）酸のアミドへの変換
ｖｉｉｉ）アミドのニトリルへの変換
ｉｘ）アルキル基のパラジウム触媒除去
【０１２３】
方法８：
Ｒ３がＣｌである式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を調製するための本発明による方法は、以下の工程を含む。
【０１２４】
【化１１】
ｉ）Ｎ３におけるアルキル化
ｉｉ）Ｎ１におけるアルキル化
ｉｉｉ）脱ベンジル化
ｉｉｉ）Ｃ８における塩素化
Ｌは、脱離基を表す。
【０１２５】
方法９：
Ｒ１がＲ２と異なり、Ｒ３がＣｌである式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を調製するための本発明による方法は、方法１（方法１によるＲ２は、特にＳＥＭまたはＭＥＭである）の工程（ｉ）から（ｖ）の後に以下の工程を含む。
【０１２６】
【化１２】
ｖｉ）ＭＥＭまたはＳＥＭ保護基の開裂
ｖｉｉ）Ｎ３のアルキル化に続くアリル基のパラジウム触媒除去
Ｌは、脱離基を表す。
【０１２７】
方法１０：
Ｒ３がＣｌ、ＢｒまたはＩである式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を調製するための本発明による方法は、方法８の工程（ｉ）から（ｉｖ）の後に以下の方法を含む。
【０１２８】
【化１３】
ｖ）アリル基のパラジウム触媒除去
ｖｉ）ＮＣＳ、ＮＢＳまたはＮＩＳを使用するＣ８におけるハロゲン化
【０１２９】
方法１１：
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を調製するための本発明による方法は、以下の工程を含む。
【０１３０】
【化１４】
ｉ）ピリミジンジオン形成
ｉｉ）Ｎ１におけるアルキル化
ｉｉｉ）ニトロ化
ｉｖ）Ｎａ２Ｓ２Ｏ４または類似の還元剤を使用する還元
ｖ）キサンチン形成
ｖｉ）ＮＣＳを使用するＣ８におけるハロゲン化
Ｌは、脱離基を表す。
【０１３１】
方法１２：
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を調製するための本発明による方法：
【０１３２】
【化１５】
Ｌは、脱離基を表す。
【０１３３】
要望または必要に応じて、上記合成方法のいずれかにおける最終段階として、得られた式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を医薬上許容される塩形態に変換すること、またはその逆の変換を行うこと、またはある塩形態を医薬上許容される別の塩形態に変換することが可能である。
【０１３４】
略語
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｔｍ 大気
ｂｒ ブロード（ＮＭＲ）
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ｄ ダブレット
ＤＢＡＤ ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
ｍ マルチプレット（ＮＭＲ）
ＭＤＡＰ 質量誘導オートプレプ
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＮＣＳ Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＩＳ Ｎ−ヨードスクシンイミド
ｑ カルテット（ＮＭＲ）
ｒｔ 室温
ＲＴ 滞留時間
ｓ シングレット（ＮＭＲ）
ＳＰＥ 固相抽出カートリッジ
ｔ トリプレット（ＮＭＲ）
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＭＥＮ ダルベッコー修飾イーグル培地
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸
ＬｉＨＭＤＳ リチウムヘキサメチルジシリルアミド
△ 熱
ＳＥＭ ２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＭＥＭ ２−メトキシエトキシメチル
【０１３５】
以下の非限定的な実施例は、本発明を例示するものである。
【０１３６】
合成実施例
実施例１：８−クロロ−３−ペンチル−１−フェニル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）８−クロロ−３−ペンチル−１−フェニル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【０１３７】
【化１６】
３−ペンチル−１−フェニル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（５１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）溶液をＮＣＳ（２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理し、４０℃で１８時間加熱した。その溶液を２ＭのＨＣｌ（水溶液）とＥｔＯＡｃとの間に分配させた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解させ、ＮＨ２−プロピルカラム（２ｇ）に通した。生成物を２％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶離させ、白色固体（３８ｍｇ）として表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３３３［ＭＨ＋］、ＲＴ３．２分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３０（ｍ，４Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，３Ｈ）、１４．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１３８】
ｂ）３−ペンチル−１−フェニル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【０１３９】
【化１７】
７−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ペンチル−１−フェニル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（８５ｍｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）およびＡｃＯＨ（０．２５ｍｌ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）と水素の雰囲気下で１８時間反応させた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を濃縮した。Ｐｄ（ＯＨ）２（１００ｍｇ）を添加し、反応を繰り返した。白色固体（５３ｍｇ）として表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２９９［ＭＨ＋］、ＲＴ２．７分
【０１４０】
ｃ）７−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ペンチル−１−フェニル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【０１４１】
【化１８】
７−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−フェニル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンのＤＭＦ（４ｍｌ）溶液をＮａ２ＣＯ３（３２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および１−ヨードペンタン（４３μｌ、０．３３ｍｍｏｌ）で処理し、次いでＮ２下で３日間撹拌させた。その混合物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）とＥｔＯＡｃとの間に分配させた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物で溶離するＳＰＥ（５ｇ）によって精製して、オフホワイトの固体（８９ｍｇ）として表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１９［ＭＨ＋］、ＲＴ３．５分
【０１４２】
実施例２：８−クロロ−１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）８−クロロ−１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【０１４３】
【化１９】
１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液をＮＣＳ（６１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２０時間撹拌した。その溶液を２ＭのＨＣｌ（水溶液）とＥｔＯＡｃとの間に分配させた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濃縮した。ＭＤＡＰで精製して、白色固体（４５ｍｇ）として表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３４９［ＭＨ＋］、ＲＴ２．９分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３０（ｍ，４Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、９．５６（ｓ，１Ｈ）、１４．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１４４】
ｂ）１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【０１４５】
【化２０】
７−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ペンチル−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（２４０ｍｇ）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に溶解させ、水素の雰囲気下でＰｄ（ＯＨ）２と反応させた。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を濃縮して、灰色の固体（１３７ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３０（ｍ，４Ｈ）、１．６９（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、９．５５（ｓ，１Ｈ）、１３．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１４６】
ｃ）７−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ペンチル−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【０１４７】
【化２１】
７−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液を１−ヨードペンタン（８６μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＮａ２Ｏ３で処理した。その混合物をＮ２下にて室温で２４時間撹拌した。さらに、１−ヨードペンタン（２９μＬ）を添加し、１８時間放置した。その混合物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）とＥｔＯＡｃとの間に分配させた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物で溶離するＣｏｍｐａｎｉｏｎによって精製して、白色固体（２４０ｍｇ）として表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５２５［ＭＨ＋］、ＲＴ３．６分
【０１４８】
ｄ）７−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【０１４９】
【化２２】
エチル４−アミノ−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびフェニル｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝カルバマート（１．４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のジグリム（１５ｍｌ）溶液を、ＫＯｔ−Ｂｕ（１．６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のジグリム（１０ｍｌ）溶液を３０分間にわたって一滴ずつ添加することにより、Ｎ２下にて８０℃で処理した。その混合物をさらに２時間反応させ、次いで室温まで冷却させた。その混合物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）とＥｔＯＡｃとの間に分配させた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物で溶離するＣｏｍｐａｎｉｏｎによって精製して、褐色固体を得た。Ｅｔ２Ｏを添加し、ベージュ色の固体（６５３ｍｇ）として表題の化合物を回収した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５５［ＭＨ＋］、ＲＴ３．１分
【０１５０】
ｅ）フェニル｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝カルバマート
【０１５１】
【化２３】
２−ベンジルオキシアニリン（２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を、フェニルクロロホルメート（１．２６ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加することによって処理し、室温で１０分間撹拌した。その混合物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）とＥｔＯＡｃとの間に分配させた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濃縮して、赤／褐色の固体（２．８９ｇ）として表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３２０［ＭＨ＋］、ＲＴ３．６分
【０１５２】
実施例３：３−ブチル−８−クロロ−１−（フェニルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）３−ブチル−８−クロロ−１−（フェニルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【０１５３】
【化２４】
３−ブチル−１−（フェニルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（４５ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍｌ）に懸濁させ、マイクロ波照射下にて１２０℃で１０分間加熱した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣを用いて表題の化合物を単離した。ｍ／ｚ３３３［ＭＨ＋］
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、１３．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１５４】
ｂ）３−ブチル−１−（フェニルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【０１５５】
【化２５】
３−ブチル−１，７−ビス（フェニルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（０．５５６ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を酢酸（３５ｍｌ）に溶解させた。炭素上Ｐｄ（ＯＨ）２（０．３３９ｇ）を添加し、その混合物を水素下（５０ｐｓｉ）で終夜振盪した。触媒を濾過によって除去し、酢酸で洗浄した。新たに触媒を添加し、その混合物を水素下（５０ｐｓｉ）で終夜振盪した。触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、表題の化合物を得た。ｍ／ｚ２９９［ＭＨ＋］
【０１５６】
ｃ）３−ブチル−１，７−ビス（フェニルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【０１５７】
【化２６】
３−ブチル−７−（フェニルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（０．５０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３４７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦに懸濁させ、臭化ベンジル（０．２３３ｍｌ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。その反応混合物を濃縮して乾燥状態としてから酢酸エチルに懸濁させ、水で洗浄した後に、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を得た。ｍ／ｚ３８９［ＭＨ＋］
【０１５８】
ｄ）３−ブチル−７−（フェニルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【０１５９】
【化２７】
７−ベンジル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）および炭酸カルシウム（３．３４ｇ、２４ｍｍｏｌ）の懸濁物をＤＭＦ（１２５ｍｌ）中で４０℃にて３０分間撹拌してから、ヨウ化ブチル（２．５５ｍｌ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を４０℃で撹拌した。５０％酢酸水溶液（６０ｍｌ）を添加し、その溶液を減圧下で濃縮した。粗製材料をヘキサンで滴定してから、ジクロロメタン中１％メタノールで溶離するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、生成物（３．５５ｇ、５６％）を得た。ｍ／ｚ２９９［ＭＨ＋］
【０１６０】
実施例４：３−ブチル−８−クロロ−１−（２−フェニルエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
（２−ブロモエチル）ベンゼンを使用して、３−ブチル−８−クロロ−１−（２−フェニルエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンを３−ブチル−８−クロロ−１−（フェニルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンと同様に調製した。
【０１６１】
【化２８】
ｍ／ｚ３４７．４［ＭＨ＋］
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３１，（ｍ，５Ｈ）、１２．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１６２】
本明細書に引用されている特許および特許出願を含むが、それらに限定されないすべての出版物は、それぞれ個々の出版物が、完全に記載されているように参照により本明細書に組み込まれていることが具体的かつ個々に示されているように参照により本明細書に組み込まれている。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キサンチン誘導体である化合物、前記誘導体の製造方法、これらの化合物を含む医薬製剤、治療、例えば、ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が疾患に寄与する、または受容体の活性化が有益である疾患の治療における該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
異脂肪血症は、異状リポタンパク質プロファイルを有する固体を記述するのに用いられる一般的用語である。臨床的に、異脂肪血症を有するため、心臓血管病のリスクのある患者の治療に使用される主な類の化合物は、スタチン、フィブラート、胆汁酸結合樹脂およびニコチン酸である。ニコチン酸（ニアシン、Ｂビタミン）は、様々な形態の異脂肪血症の患者において４０年間にわたって臨床的に使用されてきた。ニコチン酸の作用の一次形態は、血漿中非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）の低下をもたらし、それによって肝臓脂肪代謝を変化させて、ＬＤＬおよびＶＬＤＬ（低および超低密度リポタンパク質）の出力を低減するホルモン感受性トリグリセリドリパーゼ（ＨＳＬ）の阻害による。ＶＬＤＬレベルの低下は、コレステロールエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）活性を低下させて、観察された心臓血管に関する利点の原因になり得るＨＤＬ（高密度リポタンパク質）レベルの増加をもたらすと考えられる。したがって、ニコチン酸は、リポタンパク質プロファイルにおける非常に望ましい変化をもたらす。すなわち、ＶＬＤＬおよびＬＤＬのレベルを低下させながら、ＨＤＬを増加させる。ニコチン酸は、いくつかの試験において、疾病を改変する利点を有し、アテローム硬化病変の進行を低減し、その退化を高め、心臓血管事象の数を減少させることも証明された。
【０００３】
ニコチン酸治療によるＨＳＬの観察された阻害は、アデニリルシクラーゼのＧ−タンパク質媒介阻害によって引き起こされる細胞環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の減少によって媒介される。最近、Ｇタンパク質結合受容体ＨＭ７４およびＨＭ７４Ａが、ニコチン酸に対する受容体として特定された（ＰＣＴ特許出願ＷＯ０２／８４２９８；Ｗｉｓｅら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、２００３、２７８（１１）、９８６９〜９８７４頁）。ヒトＨＭ７４ＡのＤＮＡ配列をＧｅｎｂａｎｋ；受入番号ＡＹ１４８８８４に見いだすことができる。２つのさらなる文献（Ｔｕｎａｒｕら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００３、９（３）、３５２〜２５５頁およびＳｏｇａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．、２００３、３０３（１）３６４〜３６９頁）がこの発見を裏づけているが、用語がわずかに異なっている。Ｔｕｎａｒｕの文献では、本発明者らがヒトＨＭ７４ＡとしているものがヒトＨＭ７４とされ、Ｓｏｇａの文献では、ＨＭ７４ｂがＨＭ７４Ａと同一である。ＨＭ７４Ａおよび／またはＨＭ７４を発現するようにトランスフェクトされた細胞は、ニコチン酸に接触すると、ＧｉＧ−タンパク質媒介応答を誘発する能力を得る。ＨＭ７４Ａ（ｍ−ＰＵＭＡ−Ｇ）ニコチン酸の相同体が欠如したマウスは、血漿中ＮＥＦＡレベルを低下させることができない。
【０００４】
従来技術において、一定のキサンチン誘導体が合成され、開示された。例えば、ＥＰ０３８９２８２には、脳血管障害の潜在的な媒介物質としてキサンチン誘導体が開示されている。一連のキサントン誘導体が、Ｊａｃｏｂｓｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３、３６、２６３９〜２６４４頁により、アデノシン受容体アンタゴニストとして特定された。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは、この度、ニコチン酸受容体ＨＭ７４Ａの選択的アゴニストであり、この受容体の不十分な活性化が疾患に寄与し、該受容体の活性化が有益である疾患の治療、予防および抑制に潜在的有益性を有する一群のキサンチン誘導体を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、キサンチン誘導体、ならびに治療、例えば、ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が疾患に寄与する、または受容体の活性化が有益である疾患の治療におけるこれらの誘導体の使用に関する。例えば、糖尿病性異脂肪血症および混合異脂肪血症などの異脂肪血症または高リポタンパク血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を含む心臓血管病を含む脂肪代謝の疾患の治療においてである。そのように、該化合物は、冠状動脈疾患、血栓症、狭心症、慢性腎不全、末梢血管疾患および卒中、ならびにＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、拒食症、肥満に関連する心臓血管適応症の治療にも有利であり得る。該化合物を以下に詳細に記載される炎症性疾患または状態の治療にも使用できる。
【０００７】
本明細書に記載されている中間体、製剤、治療法および製法は、本発明のさらなる実施形態を形成する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の一態様によれば、式（Ｉ）の化合物、およびその医薬上許容される誘導体から選択される少なくとも１つの化学物質を提供する。
【０００９】
【化１】
（Ｉ）
（式中、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｑ−シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｑ−アリールおよび−（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリールから選択される基を表し；
ｑが１または２から選択される整数である場合は、Ｒ１環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｍＯＨ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ（Ｆ）２、−ＯＣＨ２Ｆ、Ｒ８ＣＮ、ＣＮおよび−ＳＯ２Ｒ９から独立に選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
ｑが０である場合は、Ｒ１環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｍＯＨ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ（Ｆ）２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、−Ｒ８ＣＮ、ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ９；−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルケニルおよび−（ＣＨ２）ｎアリールから独立に選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基を表し、その各々が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、−ＣＯ２Ｒ４、−ＯＣＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−（ＮＨ）ｐＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ７および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７の１つまたは複数で所望により置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロゲンおよびＣＮから選択される基を表し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎアリールおよび−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールから選択される基を表し；
Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１〜４アルキルから独立に選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２）ｔシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｔヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｔアリールおよび−（ＣＨ２）ｔヘテロアリールから選択される基を表し；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキルから選択される基を表し；
ｍは、１、２、３、４および５から選択される整数を表し；
ｎは、１、２、３、４および５から選択される整数を表し；
ｔは、１および２から選択される整数を表し；
ｐは、０および１から選択される整数を表し；
ｑは、０、１および２から選択される整数を表す）。
【００１０】
該化合物は、ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が疾患に寄与する、または該受容体の活性化が有益である疾患の治療に有用であると考えられる。例えば、糖尿病性異脂肪血症および混合異脂肪血症などの異脂肪血症または高リポタンパク血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を含む心臓血管病を含む脂肪代謝の疾患の治療においてである。そのように、該化合物は、冠状動脈疾患、血栓症、狭心症、慢性腎不全、末梢血管疾患および卒中、ならびにＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、拒食症、肥満に関連する心臓血管適応症の治療にも有利であり得る。そのように、本発明の化合物をＨＭ７４Ａのアゴニストまたは部分アゴニストとして使用できる。該化合物を以下に詳細に記載される炎症性疾患または状態の治療にも使用できる。
【００１１】
一実施形態において、Ｒ１は、所望により置換された−（ＣＨ２）ｑ−アリールまたは所望により置換された−（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリールを表す。さらなる実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｑ−アリール、例えば−（ＣＨ２）ｑ−フェニル、または−（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール、例えば−（ＣＨ２）ｑ−イミダゾリルを表し、さらなる実施形態において、ハロゲン、例えばＦまたはＣｌで置換されている。さらなる実施形態において、Ｒ１は、所望により置換された−（ＣＨ２）ｑ−アリールを表す。さらなる実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｑ−アリールを表し、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ（Ｆ）２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｒ８ＣＮ、ＣＮおよび−ＳＯ２Ｒ９から選択される基で置換されていてもよい。一実施形態において、Ｒ１は、さらに置換されていない−（ＣＨ２）ｑ−アリールを表す。
【００１２】
別の実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｑ−アリール（式中、ｑは０である）を表し、さらなる実施形態において、−ＯＲ５、例えば−ＯＨまたはＯＣＨ３、ハロゲン、例えばＦまたはＣｌ、−ＯＣＦ３、Ｃ１〜６ハロアルキル、例えば−ＣＦ３から選択される基で置換されている。さらなる実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｑアリール、例えば−（ＣＨ２）２フェニル、および−（ＣＨ２）ｑヘテロアリール、例えば−（ＣＨ２）４イミダゾリルを表す。さらなる実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｑ−アリール（式中、ｑは０である）を表し、−ＯＲ５、例えば−ＯＨまたはＯＣＨ３から選択される基で置換されていてもよい。さらなる実施形態において、Ｒ１は、さらに置換されていない−（ＣＨ２）ｑ−アリール（式中、ｑは０である）を表す。
【００１３】
別の実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎアリール、例えば−（ＣＨ２）２フェニル、および−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、例えば−（ＣＨ２）４イミダゾリルを表し、ｑは、１または２である。さらなる実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｑ−アリール（式中、ｑは１または２である）を表し、さらなる実施形態において、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ（Ｆ）２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｒ８ＣＮ、ＣＮおよび−ＳＯ２Ｒ９から選択される基で置換されている。さらなる実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｑ−アリール（式中、ｑは１または２である）を表し、ハロゲン、例えばＦまたはＣｌ、−ＯＣＦ３で置換されている。一実施形態において、Ｒ１は、さらに置換されていない−（ＣＨ２）ｑ−アリール（式中、ｑは１または２である）を表す。
【００１４】
一実施形態において、Ｒ２は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６および−（ＮＨ）ｐＣＯＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で所望により置換されていてもよいＣ１〜１０アルキルを表す。さらなる実施形態において、Ｒ２は、シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６および−（ＮＨ）ｐＣＯＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で所望により置換されていてもよいＣ１〜１０アルキルを表す。さらなる実施形態において、Ｒ２は、さらに置換されていないＣ１〜１０アルキルを表す。さらなる実施形態において、Ｒ２は、Ｃ３〜６アルキル、例えばブチルまたはペンチル、例えばｎ−ブチルまたはｎ−ペンチルから選択される。
【００１５】
一実施形態において、Ｒ３は、ハロゲンを表す。さらなる実施形態において、Ｒ３は、塩素および臭素から選択される。さらなる実施形態において、Ｒ３は、塩素を表す。
【００１６】
一実施形態において、Ｒ５は、水素またはメチルを表す。さらなる実施形態において、Ｒ５は、水素を表す。
【００１７】
本発明の一態様によれば、式（Ｉａ）の化合物、およびその医薬上許容される誘導体から選択される少なくとも１つの化学物質を提供する。
【００１８】
【化２】
（Ｉａ）
（式中、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｑ−シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｑ−アリールおよび−（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリールから選択される基を表し；
ｑが１または２から選択される整数である場合は、Ｒ１環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｍＯＨ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ（Ｆ）２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、−（Ｒ８）ｐＣＮおよび−ＳＯ２Ｒ９から独立に選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく；
ｑが０である場合は、Ｒ１環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｍＯＨ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ（Ｆ）２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、−（Ｒ８）ｐＣＮ、−ＳＯ２Ｒ９；−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルケニルおよび−（ＣＨ２）ｎアリールから独立に選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基を表し、その各々が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、−ＣＯ２Ｒ４、−ＯＣＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−（ＮＨ）ｐＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ７および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７の１つまたは複数で所望により置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロゲンおよびＣＮから選択される基を表し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎアリールおよび−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールから選択される基を表し；
Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１〜４アルキルから独立に選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２）ｔシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｔヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｔアリールおよび−（ＣＨ２）ｔヘテロアリールから選択される基を表し；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキルから選択される基を表し；
ｍは、１、２、３、４および５から選択される整数を表し；
ｎは、０、１、２、３、４および５から選択される整数を表し；
ｔは、１および２から選択される整数を表し；
ｐは、０および１から選択される整数を表し；
ｑは、０、１および２から選択される整数を表す）。
【００１９】
一実施形態において、式（Ｉａ）について、Ｒ１は、所望により置換された−（ＣＨ２）ｑ−アリールまたは所望により置換された−（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリールを表す。さらなる実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｑアリール、例えば−（ＣＨ２）ｑフェニル、または−（ＣＨ２）ｑヘテロアリール、例えば−（ＣＨ２）ｑイミダゾリル（ｑは、１および２から選択される）を表し、さらなる実施形態において、−ＯＲ５、例えば−ＯＨまたはＯＣＨ３、ハロゲン、例えばＦまたはＣｌ、−ＯＣＦ３およびＣ１〜６ハロアルキル、例えば−ＣＦ３から選択される基で置換されている。
【００２０】
一実施形態において、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は、１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−ブロモ−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３，７−ジヒドロ−３−（２−メチルフェニル）以外の化合物である。立体異性体に関して、式（Ｉ）の化合物は、１個または複数個の非対称炭素原子を有していてもよく、ラセミ体、ラセミ混合物および個々の鏡像異性体またはジアステレオ異性体として存在していてもよい。すべての当該異性体形態が、それらの混合物を含めて本発明に含まれる。
【００２１】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物が、アルケニルまたはアルケニレン基を含む場合は、シス（Ｅ）およびトランス（Ｚ）異性体が存在していてもよい。本発明は、本発明の化合物の個々の立体異性体、および適宜それらの混合物とともに個々の互変異性体形態を含む。
【００２２】
ジアステレオ異性体またはシスおよびトランス異性体の分離は、従来の技術、例えば薬剤の立体異性体の混合物の分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣによって達成することができ、対応する光学的に純粋の中間体から調製してもよく、または好適なキラル支持体を使用した対応するラセミ体のＨＰＬＣなどの分割によって、または対応するラセミ体と好適な光学的に活性な酸または塩基との反応によって形成されるジアステレオ異性体塩の分別結晶によって適宜調製することもできる。
【００２３】
また、式（Ｉ）または（Ｉａ）の結晶形態のいくつかは、本発明に含まれる多形体として存在していてもよい。ある形態が、別の形態に比べて、利点を有していてもよく、例えば、ある形態が、別の形態に比べて、安定性が向上していてもよい。
【００２４】
本発明は、特定の実施形態の組合せを含み、上記特定の置換基のすべての組合せを包括することを理解すべきである。
【００２５】
本明細書および添付の請求項全体を通じて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」という用語、ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの変形は、包括的に解釈されるべきである。すなわち、これらの用語は、文脈が許す限り、具体的に記載されていない他の要素または整数の可能な包括を示唆することを意図する。
【００２６】
本明細書で用いられているように、「アルキル」（基または基の一部として用いられる場合）という用語は、他に指定がなければ、特定数の炭素原子を含む直鎖状または分枝状炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ３〜Ｃ１０アルキルは、少なくとも３個、多くとも１０個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状炭化水素鎖を意味する。本明細書で用いられているアルキルの例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００２７】
本明細書で用いられている「アルケニル」という用語は、１つまたは複数の二重結合を含む特定数の炭素原子を含む直鎖状または分枝状炭化水素鎖を指す。
【００２８】
本明細書で用いられている「アルキニル」という用語は、１つまたは複数の三重結合を含む特定数の炭素原子を含む直鎖状または分枝状炭化水素鎖を指す。
【００２９】
本明細書で用いられている「シクロアルキル」という用語は、３個から８個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環を指す。当該基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル等が挙げられる。
【００３０】
本明細書で用いられている「アリール」という用語は、少なくとも１つの環が芳香族であるＣ６〜９単環式または二環式炭化水素環を指す。当該基の例としては、フェニルなどが挙げられる。
【００３１】
本明細書で用いられている「ヘテロアリール」という用語は、酸素、窒素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式芳香族または縮合８〜１０員二環式芳香族環を指す。当該単環式芳香族環の例としては、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、トリアジニルおよびテトラジニル等が挙げられる。当該縮合芳香族環の例としては、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、シノリニル、フタラジニル、ナフトリジニル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾキサゾアゾリルおよびベンゾチアジアゾリル等が挙げられる。
【００３２】
本明細書で用いられている「シクロアルケニル」という用語は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を含む３個から８個の炭素原子の不飽和非芳香族単環式炭化水素環を指す。当該基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニル等が挙げられる。
【００３３】
本明細書で用いられている「ヘテロシクリル」という用語は、酸素、窒素または硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和であってもよい４〜７員単環式環または縮合８〜１２員二環式環を指す。１つまたは複数のオキソ置換基が炭素原子環に存在していてもよい。当該単環式環の例としては、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、オキサチアニル、ジチアニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ジアゼパニルおよびアゼパニル等が挙げられる。当該二環式環の例としては、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾピラニル、キヌシジニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピンおよびテトラヒドロイソキノリニル等が挙げられる。
【００３４】
本明細書で用いられている「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００３５】
本明細書で用いられている「Ｃ１〜６ハロアルキル」という用語は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置換された、本明細書に定義されているＣ１〜６アルキル基を指す。当該基の例としては、フルオロエチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチル等が挙げられる。
【００３６】
本明細書で用いられているように、基が、別の基で「置換」されている、または「１つまたは複数の置換基」を有しているといわれる場合は、当該置換の特定位置が指定されていなければ、該基における任意の位置に置換が存在していてもよいと理解されるべきである。
【００３７】
本明細書で用いられている「医薬上許容される誘導体」という用語は、本発明の化合物の任意の医薬上許容される誘導体、例えば、ヒトなどの哺乳類に投与すると、当該化合物またはその活性代謝物質を（直接または間接的に）与えることが可能な塩、溶媒和物またはエステルを指す。当該誘導体は、不必要な実験をしなくても、かつ参照により本明細書に組み込まれているＢｕｒｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、第５版、第１巻：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ Ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅの教示を参照すれば当業者に明らかである。
【００３８】
本明細書で用いられているように、患者に投与される医薬製剤に含むことができる成分（活性成分、希釈剤、賦形剤または担体）に関連して用いられる「医薬上許容される」という用語は、その成分が、医薬製剤に存在するあらゆる他の成分と相溶性を有し、その受給者に対して有害でないという意味で許容し得ることを指す。
【００３９】
本明細書で用いられているように、「溶媒和物」という用語は、溶質（本発明では、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）またはその医薬上許容される誘導体）および溶媒によって形成された可変的な化学量論比の複合体を指す。本発明の目的に応じた当該溶媒は、溶質の生物活性に緩衝し得ない。使用される溶媒は、医薬上許容される溶媒であってもよい。好適な医薬上許容される溶媒としては、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。使用できる溶媒の例は、水であり、その場合、溶媒和物は、対象となる溶質の水和物と称することができる。
【００４０】
医薬用途では、上記の「塩または溶媒和物」は、医薬上許容される塩または溶媒和物であることが理解されるであろう。しかし、他の塩または溶媒和物も、例えば、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の調製、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物の調製に使用できる。
【００４１】
医薬上許容される塩としては、Ｂｅｒｇｅ、Ｂｉｇｈｌｅｙ ａｎｄ Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６、１〜１９頁に記載されているものが挙げられる。好適な医薬上許容される塩としては、アルカリ金属水酸化物などのアルカリ金属塩基の添加により形成されたアルカリ金属塩が挙げられる。好適なアルカリ金属塩の例としては、ナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられる。他の好適な医薬上許容される塩としては、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩；またはエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリエチルミン、コリンおよびメグルミンなどの有機塩基との塩；またはアルギン、リシンおよびヒスチジンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。
【００４２】
エステルは、それ自体が活性である、かつ／またはヒトの体内におけるインビボ条件下で加水分解可能であり得る。好適な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル基としては、ヒトの体内で容易に分解して、親酸またはその塩を残すものが挙げられる。対応するアルコールとの反応を含む当該技術分野で良く知られている方法によって、エステルをカルボン酸（−Ｃ（Ｏ）ＯＨ）基で形成することができる。例えば、エステルは、Ｃ１〜６アルキルエステル、例えばメチルエステルおよびエチルエステル等であってもよい。
【００４３】
本明細書で用いられているように、「本発明の化合物」という用語は、式Ｉによる化合物、およびその医薬上許容される誘導体を意味する。「本発明の化合物」という用語は、以上に定義されている本発明の化合物のいずれか１つを意味する。
【００４４】
本明細書で用いられているように、「少なくとも１つの化学物質」という用語は、式Ｉの化合物およびその医薬上許容される誘導体からなる群から選択される少なくとも１つの化学物質を意味する。
【００４５】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は、糖尿病性異脂肪血症および混合異脂肪血症などの異脂肪血症または高リポタンパク血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を含む心臓血管病、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、拒食症、肥満を含む脂肪代謝の多くの疾患の症状の治療および改善において潜在的な有益性を有する。そのように、該化合物は、冠状動脈疾患、血栓症、狭心症、慢性腎不全、末梢血管疾患および卒中の治療薬としても有用であり得る。
【００４６】
ＨＭ７４およびＨＭ７４Ａ受容体は、炎症に関与することが報告された（ＷＯ０２０８４２９８）。炎症は、外傷に対する一群の血管、細胞および神経応答を表す。炎症を単球、好中球および顆粒球などの炎症細胞の組織への移動と特徴づけることができる。これは、通常、内皮バリア機能の低下および浮腫の組織化に関連する。疾患に関する炎症は、典型的には、慢性炎症と称する。当該慢性炎症は、疾患症状を通じて顕在化し得る。したがって、抗炎症治療の目的は、この慢性炎症を低減し、治癒および組織修復の生理的過程の進行を可能にする。
【００４７】
それに対して本発明の化合物が有用性を実証できる炎症性疾患または状態としては、関節の疾患または状態、例えば関節炎（例えば、リウマチ様関節炎、骨関節炎、人工関節障害）、または胃腸管の疾患または状態（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病および他の炎症性腸および胃腸疾患、感染に起因する胃炎および粘膜炎症、非ステロイド性抗炎症薬によって誘発される腸疾患）、肺の疾患または状態（例えば、成人呼吸促迫症候群、喘息、嚢胞性繊維症または閉塞性肺疾患）、心臓の疾患または状態（例えば心筋炎）、神経組織の疾患または状態（例えば多発性硬化症）、膵臓の疾患または状態（例えば、真性糖尿病およびその併発症に関連する炎症）、腎臓の疾患または状態（例えば腎炎）、皮膚の疾患または状態（例えば、皮膚炎、乾癬、湿疹、じんま疹、火傷）、眼の疾患または状態（例えば緑内障）、ならびに移植臓器の疾患または状態（例えば拒絶）および多臓器疾患（例えば、全身性紅斑性狼瘡、敗血症）およびウィルスまたは細菌感染の炎症性続発症、およびアテローム性動脈硬化症と関連する炎症状態ならびに例えば脳疾患または虚血性心臓疾患における低酸素または虚血性障害（再潅流を伴う、または伴わない）が挙げられる。
【００４８】
一実施形態において、本発明の化合物は、炎症、糖尿病、ならびにアテローム硬化症、動脈硬化症、高トリグリセリド血症および混合異脂肪血症を含む心臓血管疾患または状態の治療および予防に有用である。
【００４９】
ニコチン酸は、恐らく高レベル（１日当たりグラム単位の量）で投与されるため、大きな副作用プロファイルを有する。最も一般的な副作用は、激しい皮膚潮紅である。本発明の一定の実施形態において、該化合物は、ニコチン酸と比較して、弱い副作用を示し得る。ＨＭ７４Ａは、ニコチン酸に対する高親和性受容体であることが確認されたのに対して、ＨＭ７４は、より低親和性受容体である。本発明の化合物は、ＨＭ７４よりＨＭ７４Ａに対する親和性が強いため、選択的ＨＭ７４アゴニストまたは部分アゴニストとして使用できる。
【００５０】
例えば、以下のインビトロ全細胞アッセイを用いて、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物がＨＭ７４Ａを活性化する潜在能力を実証することができる。
【００５１】
インビトロ試験
トランジェントトランスフェクションでは、１０％ウシ胎児血清および２ｍＭグルタミンを含むＤＭＥＭにＨＥＫ２９３Ｔ細胞（ＳＶ４０大形Ｔ抗原を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞）を維持した。細胞を９０ｍｍの培養皿に接種し、トランスフェクション（１８〜２４時間）前に６０〜８０％コンフルエンスの状態まで成長させた。ヒトＨＭ７４Ａ（Ｇｅｎｂａｎｋ（商標）受入番号ＡＹ１４８８８４）を哺乳類発現ベクター（ｐｃＤＮＡ３；インビトロゲン）にサブクローン化し、リポフェクタミン試薬を使用してトランスフェクトした。トランスフェクションでは、９μｇのＤＮＡを０．６ｍｌのＯｐｔｉ−ＭＥＭ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）中３０μｌリポフェクタミンと混合し、室温で３０分間温置してから、１．６ｍｌのＯｐｔｉ−ＭＥＭを添加した。細胞をリポフェクタミン／ＤＮＡ混合物に５時間接触させ、次いでＤＭＥＭ中６ｍｌの２０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清を添加した。トランスフェクションの４８時間後に細胞を収穫した。５０ｎｇｍｌ−１で１６時間にわたる媒地への補充によって百日咳毒素処理を行った。すべてのトランジェントトランスフェクション試験には、ＧＶＯＧタンパク質Ｇｏ１αとともに共トランスフェクションを行うことが含まれていた。
【００５２】
安定細胞系を生成するために、上記方法を用いて、６つのウェル皿に接種され、３０％コンフルエンスの状態まで成長したＣＨＯ−Ｋ１細胞をトランスフェクトした。１０％ウシ胎児血清および２ｍＭグルタミンを含むＤＭＥＭ Ｆ−１２ＨＡＭ媒地にこれらの細胞を維持した。トランスフェクション４８時間後、抗生物質耐性細胞を選択するために、培地に４００μｇ／ｍｌゲネチジン（Ｇ４１８、Ｇｉｂｃｏ）を補充した。ＨＭ７４Ａを安定的に発現するクローンＣＨＯ−Ｋ１細胞系を［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合測定によって確認した後、ニコチン酸を添加した。
【００５３】
Ｐ２膜の調製−収穫後、−８０℃に凍結された細胞ペーストから血漿膜含有Ｐ２微粒子断片を調製した。すべての手順を４℃で実施した。細胞ペレットを１ｍｌの１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌおよび０．１ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７．５）（緩衝液Ａ）に、Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘで２０分間均質化することによって再懸濁させた後、２５ゲージ針に（５回）通した。細胞可溶化物をマイクロ遠心機にて１０分間１０００ｇで延伸して、核をペレット化し、未破壊細胞およびＰ２微粒子断片を１６０００ｇのマイクロ遠心で３０分間にわたって回収した。Ｐ２微粒子断片を緩衝液Ａに再懸濁し、必要になるまで−８０℃で保管した。
【００５４】
先述の方法に基づいて、３８４ウェル形式で室温にて［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイを実施した（Ｗｉｅｌａｎｄ，Ｔ．およびＪａｋｏｂｓ，Ｋ．Ｈ．（１９９４） Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．２３７、３〜１３頁）。手短に述べると、標準および試験化合物の希釈物を調製し、３８４ウェルプレートに１０μｌの容量で添加した。膜（ＨＭ７４ＡまたはＨＭ７４）を、サポニン（６０μｇ／ｍｌ）、Ｌｅａｄｓｅｅｋｅｒ ＷＧＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ；２５０μｇ／ウェル）および１０μＭ ＧＤＰが補充されたアッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ、ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）で希釈して、各ウェルに添加された２０μｌ容量が５μｇの膜を含むようにした。［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（１１７０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ）をアッセイ緩衝液で（１：１５００に）希釈し、２０μｌを各ウェルに添加した。放射性リガンドの添加後に、プレートをシールし、パルス旋回し、室温で４時間温置した。温置時間の終了時に、プレートをＬｅａｄｓｅｅｋｅｒ機（ＶＩＥＷＬＵＸ ＰＬＵＳ；Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で読み取って、特異的結合のレベルを測定した。
【００５５】
最終アッセイ容量を１０μｌまで減少させることによって、これらのアッセイを精密化した。この１０μｌアッセイについては、改訂プロトコルを用いた。これには、３８４ウェルプレートの１ウェル当たりわずか１００ｎｌの標準または試験化合物、１．５μｇの膜および１００μｇのＬｅａｄｓｅｅｋｅｒ ＷＧＡビーズの使用が含まれていた。低容量プロトコルについては、膜、ビーズおよび［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳを混合し、次いでこの混合物の１０μｌを各ウェルに分配した。温置およびプレートの読取りは、１０μｌアッセイも５０μｌアッセイも同じであった。
【００５６】
例示されたすべての化合物を上述の［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイ（すなわち１０μｌアッセイおよび５０μｌアッセイ）の一方または両方で試験した。
【００５７】
ＸＣ５０ソフトウェアパッケージを使用する４パラメータ算術方程式（いずれか１つの曲線から削除された最大２点）を用いて実施される曲線当てはめによってデータを解析した。特異的結合をｐＥＣ５０、およびニコチン酸結合の最大応答と比較した効率（％）で表す。
【００５８】
インビボ試験
試験に先立って少なくとも１２時間絶食させた雄のシュパグ−ドーレイラット（２００〜２５０ｇ）においてＨＭ７４Ａアゴニストの試験を行うことができる。化合物を１または３ｍｇ／ｋｇ（５ｍｌ／ｋｇ）で静脈内投与するか、または１〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量（１０ｍｌ／ｋｇ）で、経口胃管栄養法により投与する。血液サンプル（０．３ｍｌ尾静脈採血）を投与前に、かつ投与後３回にわたって（投与後１５分から６時間の範囲の時間に）採取することができる。各血液サンプルをヘパリン管（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ、ＰＳＴ ＬＨ）に移し、（１００００ｇで５分間）遠心分離して、血漿サンプルを生成する。商業的に入手可能なキット（Ｒａｎｄｏｘ）を使用して、非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）のレベルについて血漿サンプルをアッセイする。投与前のレベルに対する血漿ＮＥＦＡレベルの阻害率をＨＭ７４Ａアゴニスト活性の代わりとして用いる。
【００５９】
ＨＭ７４Ａ化合物がニコチン酸に関連するフラッシング応答を示すかどうかを判断するために、それらを意識のあるモルモットに投与することができる。実験前に雄のダンキンハートレイモルモット（３００〜６００ｇ；ｎ＝１０〜２０毎グループ）を少なくとも１２時間、２４時間を超えない時間にわたって絶食させる。覚醒麻酔（追加的なＯ２（１Ｌ／分）を伴うイソフラン３．５％）下での心臓穿刺によって各動物から試験前血液サンプル（０．５ｍｌ）を採取する。各動物の左耳を赤外線温度プローブに配置することによって、耳温度測定を行う。投与５分前から投与３０分後までの１分間隔で測定を行う。次いで、投与２時間後まで１５分間隔で温度測定を行う。動物は、経口栄養胃管法によって試験化合物が与えられる（５ｍｌ／ｋｇ）。終末麻酔下での心臓穿刺によって血液サンプル（０．５ｍｌ）を採取する。血液サンプルを個々の動物から採取して、投与から０．５、１、２、３および４時間後のデータを提供する。血液サンプルを血液ローラに５分間配置し、次いで試験終了まで氷上で保管する。（１２０００ｇで５分間にわたる）遠心分離後、血漿を新しいチューブに移し、ＮＥＦＡ濃度についてのアッセイを行うまで−２０℃で保管する。
【００６０】
式（Ｉ）または（Ｉａ）による化合物を合成し（以下の合成例を参照）、上述の［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイで試験した。
【００６１】
すべての代表的な化合物は、それらが試験された上述の［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイにおいて、４．３（＋／−０．３ログ単位）以上のｐＥＣ５０および（ニコチン酸アミドに対して）３０％以上の効果を有する。
【００６２】
一般的精製および分析方法
ＬＣ／ＭＳ：方法
３ｍｌ／分の流速で、０％Ｂ（０〜０．７分）、０→１００％Ｂ（０．７〜４．２分）、１００％Ｂ（４．２〜４．６分）、１００→０％Ｂ（４．６〜４．８分）の溶離勾配を使用して、水中０．１％ＨＣＯ２Ｈおよび０．０１Ｍ酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）ならびに９５％ＭｅＣＮおよび５％水（０．５％ＨＣＯ２Ｈを含む）（溶媒Ｂ）で溶離するＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ（商標）ＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（Ｓｕｐｅｌｃｏ）（３μｍ、３．３ｃｍ×４．６ｍｍ ＩＤ）で分析ＨＰＬＣを実施した。ダイオードアレイＵＶ検出を２１５から３３０ｎｍの範囲で行った。電気スプレー正電離［ＭＨ＋およびＭ（ＮＨ４）＋分子イオンを与えるＥＳ＋ｖｅ］モードまたは電気スプレー負電離［（Ｍ−Ｈ）−分子イオンを与えるＥＳ−ｖｅ］モードを用いて、ウォータＺＱ質量分析計で質量スペクトル（ＭＳ）を記録した。主な同位体の親イオンのみを引用した。
【００６３】
テトラメチルシランを標準物質として使用するＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ４００ＭＨｚ分光高度計を使用して、１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録した。
【００６４】
Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）クロマトグラフィーは、ＫＰＳｉｌ（シリカ）が予め充填されたカートリッジを使用する、Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢが販売するフラッシュ４０ｉまたはフラッシュ１５０ｉ精製システムを使用して実施される精製を指す。
【００６５】
Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）システムは、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ｉｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）精製システムを指す。これは、ＵＶ閾値による自動化断片収集を開始させる機能を有する一体型可変波長ＵＶ検出を備えた勾配制御精製システムである。
【００６６】
質量誘導オートプレプ（ＭＤＡＰ）は、溶媒Ａ：水中０．１％ＨＣＯ２Ｈおよび溶媒Ｂ：９５％ＭｅＣＮ、５％水（０．５％ＨＣＯ２Ｈを含む）の好適な勾配を有するＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ（商標）ＡＢＺ＋５μｍカラム（１０ｃｍ×内径２０ｍｍ）またはＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ（商標）ＡＢＺ＋１０μｍカラム（１５ｃｍ×内径３０ｍｍ）を使用する高速液体クロマトグラフィーによって材料を精製する方法を指す。（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘソフトウェアを使用して）対象の質量を検出するＭｉｃｒｏＭａｓｓ ＺＱ 質量分析計によってウォータ２７６７インジェクト／コレクタを始動させた。
【００６７】
分取ＨＰＬＣ（オートプレプＨＰＬＣまたはオートプレプ）は、水中０．１％ＨＣＯ２ＨおよびＭｅＣＮ（０．５％ＨＣＯ２Ｈを含む）の好適な勾配を有するＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ（商標）ＡＢＺ＋５μｍカラム（１０ｃｍ×内径２１．２ｍｍ）による高速液体クロマトグラフィーによって材料を精製する方法を指す。
【００６８】
ＳＰＥ（固相抽出）は、精製に使用される、吸収剤が予め充填されたポリエチレンカートリッジの使用を指す。これらのカートリッジに含まれる吸収剤を指定することになる。用いられる例を以下に詳述する。
Ｃ１８ ＳＰＥは、（Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｃ．が販売する）４０μＭのＣ１８機能化シリカ吸収剤が予め充填されたカートリッジの使用を指す。予めＭｅＣＮで調整され、水中５％ＭｅＣＮで平衡化されたカートリッジに化合物を典型的にはＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（５０：５０）で充填した。生成物を水中０．１％ＨＣＯ２ＨおよびＭｅＣＮ（０．５％ＨＣＯ２Ｈ）の好適な勾配で溶離した。
アミノプロピルＳＰＥまたはカラムは、（Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｃ．が販売する）４０μｍ〜１２０μｍアミノプロピル機能化シリカが予め充填されたカートリッジの使用を指す。ＭｅＯＨで予め調整されたカートリッジに粗製物を典型的にはＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で充填する。中性成分をＭｅＯＨおよび／またはＤＣＭ（３または４カラム容量）で溶離し、酸性成分を、ある割合のＡｃＯＨ（２〜２０％）を含む溶離剤で通常溶離した。
【００６９】
Ｏａｓｉｓ（商標）カートリッジ／Ｏａｓｉｓ（商標）ＳＰＥ’ｓは、Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって製造されたポリマー吸収剤が充填されたＳＰＥカートリッジを指す。これらを、典型的には、サンプルが充填される前に３カラム容量のＭｅＯＨで調整し、水で平衡化する。塩および無機物を水で溶離し、生成物を典型的にはＭｅＯＨまたはＭｅＣＮで溶離する。
【００７０】
ＧｒｅｅｎＨｏｕｓｅ（商標）は、ＲＤＴ Ｌｔｄ（英国）から入手可能な２４反応平行合成機プラットフォームを指す。
【００７１】
以上に示されるように、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を、異脂肪血症および高リポタンパク血症の管理において、例えばＨＭ７４Ａの活性化体としてヒトまたは獣医用医薬に使用できる。
【００７２】
したがって、本発明の別の実施形態として、例えば、糖尿病性異脂肪血症および混合異脂肪血症などの異脂肪血症または高リポタンパク血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を含む心臓血管病、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、拒食症、肥満を含む脂肪代謝の障害の治療におけるヒトまたは獣医用医薬に使用される式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。そのように、該化合物は、また、冠状動脈疾患、血栓症、狭心症、慢性腎不全、末梢血管疾患および卒中の治療における使用に向けて提供される。
【００７３】
本発明のさらなる実施形態として、糖尿病性異脂肪血症および混合異脂肪血症などの異脂肪血症または高リポタンパク血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を含む心臓血管病、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、拒食症、肥満を含む脂肪代謝の障害の治療のための医薬品の製造に使用される式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。そのように、該化合物は、また、冠状動脈疾患、血栓症、狭心症、慢性腎不全、末梢血管疾患および卒中の治療における使用に向けて提供される。
【００７４】
本明細書において治療を指す用語は、症状の予防、再発防止および抑制ならびに確立された状態の治療まで拡大されることが理解されるであろう。
【００７５】
本発明の一実施形態において、異脂肪血症および高リポタンパク血症を含む脂肪代謝の障害の治療に使用される式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容可能な誘導体が提供される。例えば、糖尿病性異脂肪血症、混合異脂肪血症、心不全、高コレステロール血症、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、拒食症、肥満、冠状動脈疾患、血栓症、狭心症、慢性腎不全、卒中、ならびにアテローム硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を含む心臓血管病の治療における式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用が提供される。
【００７６】
本発明の本実施形態は、特定の実施形態の任意の組合せを含み、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物について上述されている特定の置換基のあらゆる組合せを包括することを理解すべきである。
【００７７】
また、本発明は、関節の疾患または状態、例えば関節炎（例えば、リウマチ様関節炎、骨関節炎、人工関節障害）、または胃腸管の疾患または状態（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病および他の炎症性腸および胃腸疾患、感染に起因する胃炎および粘膜炎症、非ステロイド性抗炎症役によって誘発される腸疾患）、肺の疾患または状態（例えば、成人呼吸促迫症候群、喘息、嚢胞性繊維症または閉塞性肺疾患）、心臓の疾患または状態（例えば心筋炎）、神経組織の疾患または状態（例えば多発性硬化症）、膵臓の疾患または状態（例えば、真性糖尿病およびその併発症に関連する炎症）、腎臓の疾患または状態（例えば腎炎）、皮膚の疾患または状態（例えば、皮膚炎、乾癬、湿疹、じんま疹、火傷）、眼の疾患または状態（例えば緑内障）、ならびに移植臓器の疾患または状態（例えば拒絶）および多臓器疾患（例えば、全身性紅斑性狼瘡、敗血症）およびウィルスまたは細菌感染の炎症性続発症、およびアテローム動脈硬化症と関連する炎症状態ならびに例えば脳疾患または虚血性心臓疾患における低酸素または虚血性障害（再潅流を伴う、または伴わない）の治療のための医薬品の製造における式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００７８】
さらなる実施形態または代替的な実施形態において、ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が疾患に寄与する、または受容体の活性化が有益である状態のヒトまたは動物対象の治療方法であって、前記ヒトまたは動物対象に対して、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法が提供される。
【００７９】
ここでも、本発明の本実施形態は、特定の実施形態の任意の組合せを含み、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物について上述されている特定の置換基のあらゆる組合せを包括することを理解すべきである。
【００８０】
一実施形態において、本発明は、糖尿病性異脂肪血症および混合異脂肪血症などの異脂肪血症または高リポタンパク血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を含む心臓血管病、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、拒食症、肥満を含む脂肪代謝の障害の治療方法であって、前記ヒトまたは動物対象に対して、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。そのように、これらの化合物は、冠状動脈疾患、血栓症、狭心症、慢性腎不全、末梢血管疾患および卒中の治療方法に有用であり、それらの方法は、前記ヒトまたは動物対象に対して、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む。
【００８１】
所望の生物的効果を達成するのに必要とされる式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の量は、勿論、いくつかの要因、例えば投与形態および受給者の厳密な臨床的状態に依存することになる。概して、日投与量は、例えば、０．１ｍｇ〜１ｇ／ｋｇ、典型的には０．１〜１００ｍｇ／ｋｇである。静脈内投与量は、例えば、１分間当たり０．１μｇから１ｍｇの注入として便利に投与できる０．０１ｍｇから０．１ｇ／ｋｇ、典型的には０．０１ｍｇから１０ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。この目的に好適な注入流体は、例えば、１ミリリットル当たり０．０１μｇから０．１ｍｇを含んでいてもよい。単位投与量は、例えば、本発明の化合物の０．０１μｇから１ｇを含んでいてもよい。したがって、注射用アンプルは、例えば、０．０１μｇから０．１ｇを含んでいてもよく、錠剤またはカプセル剤などの経口投与可能な単位投与製剤は、例えば、０．１ｍｇから１ｇ、例えば５ｍｇから５０ｍｇを含んでいてもよい。
【００８２】
式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体は、ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が疾患に寄与する、または該受容体の活性化が有益である疾患の治療における化合物自体として採用されてもよく、この例は、本発明の化合物が、医薬製剤の形態で許容し得る担体とともに提供される場合である。該担体は、勿論、製剤の他の成分と相溶性を有し、受給者に対して有害であってはならないという意味において許容し得るものでなければならない。該担体は、固体もしくは液体またはその両方であってもよく、本発明の化合物の０．０５から９５重量％を含んでいてもよい単位投与製剤、例えば錠剤として本発明の化合物と処方され得る。
【００８３】
該製剤としては、経口投与、直腸投与、局部投与、頬側投与（例えば舌下投与）および非経口投与（例えば、皮下投与、筋肉内投与、皮内投与または静脈内投与）に好適な製剤が挙げられる。
【００８４】
本発明によれば、当該医薬組成物の調製方法であって、成分を混合することを含む方法も提供される。
【００８５】
経口投与に好適な製剤を、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の所定量をそれぞれ含むカプセル剤、カシェ剤、菓子錠剤または錠剤などの個別単位で；粉剤または顆粒剤として；水性または非水性液の溶液または懸濁液として；あるいは水中油型または油中水型エマルジョンとして提供することができる。概して、該製剤は、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を液体もしくは微細の固体担体またはその両方と均一かつ密に混合し、次いで必要であれば生成物を成形することによって調製される。例えば、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の粉末または顆粒を所望により１つまたは複数の補助成分とともに圧縮または成形することによって錠剤を調製することができる。結着剤、潤滑剤、不活性希釈剤および／または界面活性剤／分散剤と所望により混合された粉末または顆粒などの自由流動形態の化合物を好適な装置で圧縮することによって圧縮錠剤を調製することができる。不活性液体希釈剤で加湿された粉末化化合物を好適な装置で成形することによって成形錠剤を製造することができる。
【００８６】
経口投与用錠剤およびカプセル剤は、結着剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプンの粘液またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、乳糖、微結晶セルロース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトール；潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン、クロスカルメロースナトリウムまたはナトリウムデンプングリコレート；あるいはリン酸ラウリルナトリウム等の湿潤剤などの便利な賦形剤を含んでいてもよい。当該技術分野で良く知られている方法に従って、錠剤にコーティングすることができる。経口用液体調製物は、例えば、水性もしくは油性懸濁剤、液剤、エマルジョン、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であってもよく、あるいは使用前に水もしくは他の媒体で構成するための乾燥製品として提供されてもよい。当該液体製剤は、懸濁剤、例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化可食脂；乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオリエートまたはアカシア；（可食油を含んでいてもよい）非水性媒体、例えば、扁桃油、分留ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；あるいは防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸などの便利な添加剤を含んでいてもよい。該調製物は、緩衝塩、香料、着色剤および／または甘味料（例えばマンニトール）を適宜含んでいてもよい。
【００８７】
頬側（舌下）投与に好適な製剤としては、香料基剤、通常はショ糖およびアカシアまたはトラガカントに本発明の化合物を含む菓子錠剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシアなどの不活性基剤に本発明の化合物を含む香錠が挙げられる。
【００８８】
非経口投与に好適な本発明の製剤は、便利には、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の無菌水性調製物を含み、該製剤は、意図する受給者の血液と等張性を有し得る。これらの調製物を静脈内投与することが可能であるが、皮下、筋肉内または皮内注射によって投与を行うこともできる。式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を水と混合し、得られた溶液を無菌かつ血液と等張性を有するようにすることによって当該調製物を便利に調製することができる。本発明による注射可能組成物は、一般には、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の０．１から５％ｗ／ｗを含む。
【００８９】
したがって、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む非経口投与に好適な本発明の製剤をボーラス注射または連続注入による非経口投与に向けて処方することができ、例えば、アンプル、バイアル、小容量注入物または予め充填されたシリンジとしての単位剤形、あるいは防腐剤が添加された多投与容器で提供することができる。該組成物は、水性または非水性媒体中の溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態をとることができ、抗酸化剤、緩衝剤、抗微生物剤および／または毒性調節剤を含んでいてもよい。経口投与に好適な製剤の例としては、無菌食塩水中１０％ＤＭＳＯおよび９０％炭酸水素ナトリウムに式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む製剤が挙げられる。静脈内投与に好適な製剤としては、無菌水中５％または１０％ＤＭＳＯおよび９５％または９０％炭酸水素ナトリウムに式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む製剤が挙げられる。あるいは、治療活性剤は、使用前に好適な媒体、例えば発熱性物質のない無菌水で構成するための粉末形態であってもよい。無菌粉末を個々の無菌容器に無菌充填する、あるいは無菌溶液を各容器に無菌充填し、凍結乾燥することによって乾燥固体物を調製することができる。
【００９０】
直腸投与に好適な製剤を単位投与座剤として調製することができる。式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を１つまたは複数の従来の固体担体、例えば、ココアバターまたはグリセリドと混合し、次いで得られた混合物を成形することによってこれらの製剤を調製することができる。
【００９１】
皮膚への局部投与に好適な製剤は、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、糊剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤の形態をとることができる。使用できる担体としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびそれらの２つ以上の組合せが挙げられる。式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体は、一般には、化合物の０．１から１５％ｗ／ｗ、例えば０．５から２％の濃度で存在する。
【００９２】
本明細書で用いられている局部投与は、吹送および吸入による投与を含む。局部投与用の様々な種類の調製物の例としては、吸入器または吹送器に使用される軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、粉剤、膣坐剤、スプレー剤、エアロゾル剤、カプセル剤またはカートリッジ剤、あるいは滴剤（例えば眼滴または鼻滴）が挙げられる。
【００９３】
軟膏剤およびクリーム剤を、例えば好適な増粘剤および／またはゲル化剤および／または溶媒が添加された水性または油性基剤で処方することができる。したがって、当該基剤としては、水および／または液体パラフィンなどの油、または落花生油もしくはヒマシ油などの植物油、またはポリエチレングリコールなどの溶媒を挙げることができる。使用できる増粘剤としては、ソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリールアルコール、ポリエチレングリコール、微結晶蝋および蜜蝋が挙げられる。
【００９４】
ローション剤は、水性または油性基剤で処方することができ、概して、１つまたは複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤または増粘剤をも含む。
【００９５】
外部塗布用粉剤を任意の好適な粉末基剤、例えばタルク、乳糖またはデンプンを利用して処方することができる。１つまたは複数の分散剤、可溶化剤または懸濁剤をも含む水性または非水性基剤で滴剤を処方することができる。
【００９６】
好適な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適な気体を使用して、スプレー剤組成物を、例えば、水性液剤もしくは懸濁剤、または加圧パックから送達されるエアロゾル剤として処方することができる。
【００９７】
吸入器または吹送器に使用される例えばゼラチンのカプセル剤またはカートリッジ剤を、本発明の化合物と、乳糖またはデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含むように処方することができる。
【００９８】
本発明による医薬組成物を他の治療薬との組合せ、例えば、他の異脂肪血症薬類（例えば、スタチン、フィブレート、胆汁酸結合樹脂またはニコチン酸）と併用することもできる。
【００９９】
本発明の化合物を１つまたは複数の他の治療活性剤、例えば他の異脂肪血症薬類、例えば、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリール−補酵素Ａ還元酵素阻害薬（スタチン）もしくはフィブレートまたは胆汁酸結合樹脂もしくはニコチン酸と併用することができる。したがって、本発明は、さらなる実施形態において、ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が疾患に寄与する、または該受容体の活性化が有益である疾患の治療における当該組合せの使用、ならびに糖尿病性異脂肪血症および混合異脂肪血症などの異脂肪血症または高リポタンパク血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を含む心臓血管病、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、拒食症、肥満を含む脂肪代謝の障害の組合せ治療のための医薬品の製造における式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【０１００】
本発明の化合物が他の治療活性剤と併用する場合は、任意の便利な経路によって本発明の化合物を一緒にまたは個別に、順次または同時に投与することができる。
【０１０１】
上記の組合せを医薬製剤の形態で使用するために便利に提供することができるため、以上に定められた組合せを最適に医薬上許容される担体または賦形剤とともに含む医薬製剤は、本発明のさらなる実施形態を含む。当該組合せの個々の構成要素を個別の医薬製剤または組み合わせた医薬製剤で一緒にまたは個別に、順次または同時に投与することができる。
【０１０２】
同一の製剤に組み合わされる場合は、２つの構成要素が安定しており、互いに、かつ製剤の他の構成要素と相溶性を有していなければならず、投与に向けて処方できることが理解されるであろう。個別に処方される場合は、便利には、当該技術分野で当該化合物について知られている方法で、任意の便利な製剤で提供することができる。
【０１０３】
同じ疾患に対して活性を有する第２の治療薬と組み合わせる場合は、各構成要素の投与量は、該化合物が単独で使用される場合に投与量と異なっていてもよい。適切な投与量は、当業者に容易に理解されるであろう。
【０１０４】
したがって、本発明は、さらなる実施形態において、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される誘導体を別の治療活性剤とともに含む組合せを提供する。
【０１０５】
上記の組合せを医薬製剤の形態で使用するために便利に提供することができるため、以上に定められた組合せを医薬上許容される担体とともに含む医薬製剤は、本発明のさらなる実施形態を表す。
【０１０６】
以下に記載され、本発明のさらなる実施形態を構成する手法によって、本発明の化合物およびその医薬上許容される誘導体を調製することができる。
【０１０７】
一実施形態において、本発明は、適切な出発材料、例えば、式（ＩＩ）：
【０１０８】
【化３】
（式中、ＰＧ＝保護基である）の化合物から式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を調製するための方法であって、
（ｉ）Ｎ７保護キサンチンのＮ１におけるアルキル化、
（ｉｉ）Ｎ７保護キサンチンのＮ３におけるアルキル化、
（ｉｉｉ）Ｃ８におけるハロゲン化、および
（ｉｖ）Ｎ７の脱保護を、
脱保護をアルキル化の後に行うことを条件として、任意の順序で含む方法を提供する。
【０１０９】
方法１：
Ｒ１がシクロアルケニル、ヘテロアリールおよびアリールから選択される基を組み込む式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を調製するための本発明による方法。
【０１１０】
【化４】
ｉ）臭化アリルによるグアニンのアルキル化
ｉｉ）硝酸ナトリウムによるジアゾ化、次いで加水分解によりキサンチンを形成
ｉｉｉ）塩素化
ｉｖ）Ｎ３におけるアルキル化（好適な塩基の例としては、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３が挙げられる）
ｖ）Ｎ１におけるアルキル化（好適な塩基の例としては、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３が挙げられる）
ｖｉ）アリル基のパラジウム触媒除去
Ｌは、脱離基、例えばハロゲンを表す。
【０１１１】
方法２：
Ｒ１がピラゾール、イミダゾールおよびテトラゾール類似体から選択される基を組み込み、ｑが１または２である式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を調製するための本発明による方法。
【０１１２】
【化５】
Ｌは、脱離基、例えばハロゲンを表し、ｄは、（ｑ−１）を表し、Ｒは、水素または随意の置換基を表す。
【０１１３】
方法３：
Ｒ１がオキサジアゾールから選択される基を組み込み、ｑが１または２である式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を調製するための本発明による方法。
【０１１４】
【化６】
Ｌは、脱離基、例えばハロゲンを表し、ｄは、（ｑ−１）を表し、Ｒは、アルキル基を表し、Ｒ’は、水素または随意の置換基を表す。
【０１１５】
方法４：
Ｒ１がオキサジアゾールから選択される基を組み込み、ｑが１または２である式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を調製するための本発明による方法。
【０１１６】
【化７】
Ｌが脱離基、例えばハロゲンを表し、ｄが（ｍ−１）を表し、Ｒがアルキル基を表し、Ｒ’が水素または随意の置換基を表す。
【０１１７】
方法５：
Ｒ３がＣＮである式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を調製するための本発明による方法は、方法１の工程（ｉ）および（ｉｉ）の後に以下の工程を含む。
【０１１８】
【化８】
ｉｉｉ）Ｎ３におけるアルキル化
ｉｖ）Ｎ１におけるアルキル化
ｖ）ＬｉＨＭＤＳによるリチオ化およびＤＭＦクエンチを用いたＣ８におけるアルデヒドの形成
ｖｉ）アルデヒドのニトリルへの変換
ｖｉｉ）アリル基のパラジウム触媒除去
Ｌは、脱離基を表す。
【０１１９】
方法６：
Ｒ３がＣｌまたはＢｒである式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を調製するための本発明による方法は、方法５の工程（ｉ）から（ｉｖ）の後に以下の工程を含む。
【０１２０】
【化９】
ｉ）ＮＣＳまたはＮＢＳを使用するＣ８におけるハロゲン化
ｉｉ）アリル基のパラジウム触媒除去
【０１２１】
方法７：
Ｒ３がＣＮである式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を調製するための本発明による方法は、方法５の工程（ｉ）から（ｉｖ）の後に以下の工程を含む。
【０１２２】
【化１０】
ｖ）エステルの形成
ｖｉ）メチルエステルの加水分解
ｖｉｉ）酸のアミドへの変換
ｖｉｉｉ）アミドのニトリルへの変換
ｉｘ）アルキル基のパラジウム触媒除去
【０１２３】
方法８：
Ｒ３がＣｌである式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を調製するための本発明による方法は、以下の工程を含む。
【０１２４】
【化１１】
ｉ）Ｎ３におけるアルキル化
ｉｉ）Ｎ１におけるアルキル化
ｉｉｉ）脱ベンジル化
ｉｉｉ）Ｃ８における塩素化
Ｌは、脱離基を表す。
【０１２５】
方法９：
Ｒ１がＲ２と異なり、Ｒ３がＣｌである式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を調製するための本発明による方法は、方法１（方法１によるＲ２は、特にＳＥＭまたはＭＥＭである）の工程（ｉ）から（ｖ）の後に以下の工程を含む。
【０１２６】
【化１２】
ｖｉ）ＭＥＭまたはＳＥＭ保護基の開裂
ｖｉｉ）Ｎ３のアルキル化に続くアリル基のパラジウム触媒除去
Ｌは、脱離基を表す。
【０１２７】
方法１０：
Ｒ３がＣｌ、ＢｒまたはＩである式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を調製するための本発明による方法は、方法８の工程（ｉ）から（ｉｖ）の後に以下の方法を含む。
【０１２８】
【化１３】
ｖ）アリル基のパラジウム触媒除去
ｖｉ）ＮＣＳ、ＮＢＳまたはＮＩＳを使用するＣ８におけるハロゲン化
【０１２９】
方法１１：
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を調製するための本発明による方法は、以下の工程を含む。
【０１３０】
【化１４】
ｉ）ピリミジンジオン形成
ｉｉ）Ｎ１におけるアルキル化
ｉｉｉ）ニトロ化
ｉｖ）Ｎａ２Ｓ２Ｏ４または類似の還元剤を使用する還元
ｖ）キサンチン形成
ｖｉ）ＮＣＳを使用するＣ８におけるハロゲン化
Ｌは、脱離基を表す。
【０１３１】
方法１２：
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を調製するための本発明による方法：
【０１３２】
【化１５】
Ｌは、脱離基を表す。
【０１３３】
要望または必要に応じて、上記合成方法のいずれかにおける最終段階として、得られた式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を医薬上許容される塩形態に変換すること、またはその逆の変換を行うこと、またはある塩形態を医薬上許容される別の塩形態に変換することが可能である。
【０１３４】
略語
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｔｍ 大気
ｂｒ ブロード（ＮＭＲ）
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ｄ ダブレット
ＤＢＡＤ ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
ｍ マルチプレット（ＮＭＲ）
ＭＤＡＰ 質量誘導オートプレプ
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＮＣＳ Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＩＳ Ｎ−ヨードスクシンイミド
ｑ カルテット（ＮＭＲ）
ｒｔ 室温
ＲＴ 滞留時間
ｓ シングレット（ＮＭＲ）
ＳＰＥ 固相抽出カートリッジ
ｔ トリプレット（ＮＭＲ）
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＭＥＮ ダルベッコー修飾イーグル培地
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸
ＬｉＨＭＤＳ リチウムヘキサメチルジシリルアミド
△ 熱
ＳＥＭ ２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＭＥＭ ２−メトキシエトキシメチル
【０１３５】
以下の非限定的な実施例は、本発明を例示するものである。
【０１３６】
合成実施例
実施例１：８−クロロ−３−ペンチル−１−フェニル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）８−クロロ−３−ペンチル−１−フェニル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【０１３７】
【化１６】
３−ペンチル−１−フェニル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（５１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）溶液をＮＣＳ（２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理し、４０℃で１８時間加熱した。その溶液を２ＭのＨＣｌ（水溶液）とＥｔＯＡｃとの間に分配させた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解させ、ＮＨ２−プロピルカラム（２ｇ）に通した。生成物を２％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶離させ、白色固体（３８ｍｇ）として表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３３３［ＭＨ＋］、ＲＴ３．２分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３０（ｍ，４Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，３Ｈ）、１４．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１３８】
ｂ）３−ペンチル−１−フェニル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【０１３９】
【化１７】
７−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ペンチル−１−フェニル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（８５ｍｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）およびＡｃＯＨ（０．２５ｍｌ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）と水素の雰囲気下で１８時間反応させた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を濃縮した。Ｐｄ（ＯＨ）２（１００ｍｇ）を添加し、反応を繰り返した。白色固体（５３ｍｇ）として表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２９９［ＭＨ＋］、ＲＴ２．７分
【０１４０】
ｃ）７−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ペンチル−１−フェニル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【０１４１】
【化１８】
７−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−フェニル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンのＤＭＦ（４ｍｌ）溶液をＮａ２ＣＯ３（３２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および１−ヨードペンタン（４３μｌ、０．３３ｍｍｏｌ）で処理し、次いでＮ２下で３日間撹拌させた。その混合物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）とＥｔＯＡｃとの間に分配させた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物で溶離するＳＰＥ（５ｇ）によって精製して、オフホワイトの固体（８９ｍｇ）として表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１９［ＭＨ＋］、ＲＴ３．５分
【０１４２】
実施例２：８−クロロ−１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）８−クロロ−１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【０１４３】
【化１９】
１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液をＮＣＳ（６１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２０時間撹拌した。その溶液を２ＭのＨＣｌ（水溶液）とＥｔＯＡｃとの間に分配させた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濃縮した。ＭＤＡＰで精製して、白色固体（４５ｍｇ）として表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３４９［ＭＨ＋］、ＲＴ２．９分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３０（ｍ，４Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、９．５６（ｓ，１Ｈ）、１４．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１４４】
ｂ）１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【０１４５】
【化２０】
７−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ペンチル−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（２４０ｍｇ）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に溶解させ、水素の雰囲気下でＰｄ（ＯＨ）２と反応させた。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を濃縮して、灰色の固体（１３７ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３０（ｍ，４Ｈ）、１．６９（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、９．５５（ｓ，１Ｈ）、１３．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１４６】
ｃ）７−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ペンチル−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【０１４７】
【化２１】
７−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液を１−ヨードペンタン（８６μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＮａ２Ｏ３で処理した。その混合物をＮ２下にて室温で２４時間撹拌した。さらに、１−ヨードペンタン（２９μＬ）を添加し、１８時間放置した。その混合物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）とＥｔＯＡｃとの間に分配させた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物で溶離するＣｏｍｐａｎｉｏｎによって精製して、白色固体（２４０ｍｇ）として表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５２５［ＭＨ＋］、ＲＴ３．６分
【０１４８】
ｄ）７−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【０１４９】
【化２２】
エチル４−アミノ−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびフェニル｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝カルバマート（１．４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のジグリム（１５ｍｌ）溶液を、ＫＯｔ−Ｂｕ（１．６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のジグリム（１０ｍｌ）溶液を３０分間にわたって一滴ずつ添加することにより、Ｎ２下にて８０℃で処理した。その混合物をさらに２時間反応させ、次いで室温まで冷却させた。その混合物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）とＥｔＯＡｃとの間に分配させた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物で溶離するＣｏｍｐａｎｉｏｎによって精製して、褐色固体を得た。Ｅｔ２Ｏを添加し、ベージュ色の固体（６５３ｍｇ）として表題の化合物を回収した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５５［ＭＨ＋］、ＲＴ３．１分
【０１５０】
ｅ）フェニル｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝カルバマート
【０１５１】
【化２３】
２−ベンジルオキシアニリン（２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を、フェニルクロロホルメート（１．２６ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加することによって処理し、室温で１０分間撹拌した。その混合物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）とＥｔＯＡｃとの間に分配させた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濃縮して、赤／褐色の固体（２．８９ｇ）として表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３２０［ＭＨ＋］、ＲＴ３．６分
【０１５２】
実施例３：３−ブチル−８−クロロ−１−（フェニルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）３−ブチル−８−クロロ−１−（フェニルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【０１５３】
【化２４】
３−ブチル−１−（フェニルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（４５ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍｌ）に懸濁させ、マイクロ波照射下にて１２０℃で１０分間加熱した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣを用いて表題の化合物を単離した。ｍ／ｚ３３３［ＭＨ＋］
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、１３．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１５４】
ｂ）３−ブチル−１−（フェニルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【０１５５】
【化２５】
３−ブチル−１，７−ビス（フェニルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（０．５５６ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を酢酸（３５ｍｌ）に溶解させた。炭素上Ｐｄ（ＯＨ）２（０．３３９ｇ）を添加し、その混合物を水素下（５０ｐｓｉ）で終夜振盪した。触媒を濾過によって除去し、酢酸で洗浄した。新たに触媒を添加し、その混合物を水素下（５０ｐｓｉ）で終夜振盪した。触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、表題の化合物を得た。ｍ／ｚ２９９［ＭＨ＋］
【０１５６】
ｃ）３−ブチル−１，７−ビス（フェニルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【０１５７】
【化２６】
３−ブチル−７−（フェニルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（０．５０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３４７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦに懸濁させ、臭化ベンジル（０．２３３ｍｌ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。その反応混合物を濃縮して乾燥状態としてから酢酸エチルに懸濁させ、水で洗浄した後に、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を得た。ｍ／ｚ３８９［ＭＨ＋］
【０１５８】
ｄ）３−ブチル−７−（フェニルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【０１５９】
【化２７】
７−ベンジル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）および炭酸カルシウム（３．３４ｇ、２４ｍｍｏｌ）の懸濁物をＤＭＦ（１２５ｍｌ）中で４０℃にて３０分間撹拌してから、ヨウ化ブチル（２．５５ｍｌ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を４０℃で撹拌した。５０％酢酸水溶液（６０ｍｌ）を添加し、その溶液を減圧下で濃縮した。粗製材料をヘキサンで滴定してから、ジクロロメタン中１％メタノールで溶離するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、生成物（３．５５ｇ、５６％）を得た。ｍ／ｚ２９９［ＭＨ＋］
【０１６０】
実施例４：３−ブチル−８−クロロ−１−（２−フェニルエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
（２−ブロモエチル）ベンゼンを使用して、３−ブチル−８−クロロ−１−（２−フェニルエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンを３−ブチル−８−クロロ−１−（フェニルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンと同様に調製した。
【０１６１】
【化２８】
ｍ／ｚ３４７．４［ＭＨ＋］
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３１，（ｍ，５Ｈ）、１２．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１６２】
本明細書に引用されている特許および特許出願を含むが、それらに限定されないすべての出版物は、それぞれ個々の出版物が、完全に記載されているように参照により本明細書に組み込まれていることが具体的かつ個々に示されているように参照により本明細書に組み込まれている。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｑ−シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｑ−アリールおよび−（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリールから選択される基を表し；
ｑが１または２から選択される整数である場合は、Ｒ１環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｍＯＨ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ（Ｆ）２、−ＯＣＨ２Ｆ、Ｒ８ＣＮ、ＣＮまたは−ＳＯ２Ｒ９から独立して選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく；
ｑが０である場合は、Ｒ１環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｍＯＨ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ（Ｆ）２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、−Ｒ８ＣＮ、ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルケニルおよび−（ＣＨ２）ｎアリールから独立して選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択される基を表し、その各々が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、−ＣＯ２Ｒ４、−ＯＣＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−（ＮＨ）ｐＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ７または−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７の１つまたは複数で置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロゲンまたはＣＮから選択される基を表し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎアリールまたは−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールから選択される基を表し；
Ｒ５およびＲ６は、水素またはＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２）ｔシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｔヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｔアリールまたは−（ＣＨ２）ｔヘテロアリールから選択される基を表し；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキルから選択される基を表し；
ｍは、１、２、３、４または５から選択される整数を表し；
ｎは、１、２、３、４または５から選択される整数を表し；
ｔは、１または２から選択される整数を表し；
ｐは、０または１から選択される整数を表し；
ｑは、０、１または２から選択される整数を意味する］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される誘導体から選択される少なくとも１つの化学物質。
【請求項２】
Ｒ１が−（ＣＨ２）ｑ−アリールから選択される、請求項１記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項３】
Ｒ２がＣ３〜６アルキルから選択される、請求項１または２記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項４】
Ｒ３がハロゲンである、上記した請求項のいずれかに記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項５】
Ｒ３が塩素である、上記した請求項のいずれかに記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項６】
ヒト用または獣医用の医薬にて用いるための上記した請求項のいずれかに記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項７】
異脂肪血症および高リポタンパク血症を含む脂質代謝の障害および／または炎症性疾患または症状の治療にて有用な、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項８】
糖尿病性異脂肪血症、混合異脂肪血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を含む心臓血管病、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、拒食症、肥満、冠状動脈疾患、血栓症、狭心症、慢性腎不全、末梢血管疾患または卒中の治療にて有用な、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項９】
糖尿病性異脂肪血症、混合異脂肪血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を含む心臓血管病、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、拒食症、肥満、冠状動脈疾患、血栓症、狭心症、慢性腎不全または卒中の治療用医薬の製造にて有用な、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項１０】
ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が寄与する疾患、または受容体の活性化が有益であろう疾患を患っているヒトまたは動物の対象を治療するための方法であって、該ヒトまたは動物の対象に有効量の請求項１ないし５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化学物質を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
ヒトまたは動物の対象が、異脂肪血症または高リポタンパク血症を含む脂質代謝の障害あるいは炎症性疾患または症状を患っている、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
請求項１ないし５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化学物質、および医薬上許容される希釈剤、賦形剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
別個のまたは併用される医薬処方を一緒または別々に、連続的または同時に投与する組み合わせであって、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化学物質と、もう一つ別の治療活性剤とを含む、組み合わせ。
【請求項１４】
（ｉ）請求項１ないし５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化学物質；
（ｉｉ）スタチン、フィブラート、胆汁酸結合樹脂またはニコチン酸より選択される１つまたは複数の活性成分；および
（ｉｉｉ）１つまたは複数の医薬上許容される希釈剤、賦形剤または担体
を含む、医薬処方。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｑ−シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｑ−アリールおよび−（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリールから選択される基を表し；
ｑが１または２から選択される整数である場合は、Ｒ１環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｍＯＨ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ（Ｆ）２、−ＯＣＨ２Ｆ、Ｒ８ＣＮ、ＣＮまたは−ＳＯ２Ｒ９から独立して選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく；
ｑが０である場合は、Ｒ１環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｍＯＨ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ（Ｆ）２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、−Ｒ８ＣＮ、ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルケニルおよび−（ＣＨ２）ｎアリールから独立して選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択される基を表し、その各々が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、−ＣＯ２Ｒ４、−ＯＣＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−（ＮＨ）ｐＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ７または−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７の１つまたは複数で置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロゲンまたはＣＮから選択される基を表し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎアリールまたは−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールから選択される基を表し；
Ｒ５およびＲ６は、水素またはＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２）ｔシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｔヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｔアリールまたは−（ＣＨ２）ｔヘテロアリールから選択される基を表し；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキルから選択される基を表し；
ｍは、１、２、３、４または５から選択される整数を表し；
ｎは、１、２、３、４または５から選択される整数を表し；
ｔは、１または２から選択される整数を表し；
ｐは、０または１から選択される整数を表し；
ｑは、０、１または２から選択される整数を意味する］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される誘導体から選択される少なくとも１つの化学物質。
【請求項２】
Ｒ１が−（ＣＨ２）ｑ−アリールから選択される、請求項１記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項３】
Ｒ２がＣ３〜６アルキルから選択される、請求項１または２記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項４】
Ｒ３がハロゲンである、上記した請求項のいずれかに記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項５】
Ｒ３が塩素である、上記した請求項のいずれかに記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項６】
ヒト用または獣医用の医薬にて用いるための上記した請求項のいずれかに記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項７】
異脂肪血症および高リポタンパク血症を含む脂質代謝の障害および／または炎症性疾患または症状の治療にて有用な、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項８】
糖尿病性異脂肪血症、混合異脂肪血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を含む心臓血管病、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、拒食症、肥満、冠状動脈疾患、血栓症、狭心症、慢性腎不全、末梢血管疾患または卒中の治療にて有用な、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項９】
糖尿病性異脂肪血症、混合異脂肪血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を含む心臓血管病、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、拒食症、肥満、冠状動脈疾患、血栓症、狭心症、慢性腎不全または卒中の治療用医薬の製造にて有用な、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項１０】
ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が寄与する疾患、または受容体の活性化が有益であろう疾患を患っているヒトまたは動物の対象を治療するための方法であって、該ヒトまたは動物の対象に有効量の請求項１ないし５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化学物質を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
ヒトまたは動物の対象が、異脂肪血症または高リポタンパク血症を含む脂質代謝の障害あるいは炎症性疾患または症状を患っている、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
請求項１ないし５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化学物質、および医薬上許容される希釈剤、賦形剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
別個のまたは併用される医薬処方を一緒または別々に、連続的または同時に投与する組み合わせであって、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化学物質と、もう一つ別の治療活性剤とを含む、組み合わせ。
【請求項１４】
（ｉ）請求項１ないし５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化学物質；
（ｉｉ）スタチン、フィブラート、胆汁酸結合樹脂またはニコチン酸より選択される１つまたは複数の活性成分；および
（ｉｉｉ）１つまたは複数の医薬上許容される希釈剤、賦形剤または担体
を含む、医薬処方。
【公表番号】特表２００９−５０４５９３（Ｐ２００９−５０４５９３Ａ）
【公表日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２５４７６（Ｐ２００８−５２５４７６）
【出願日】平成１８年８月８日（２００６．８．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００７８７６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１７２６５
【国際公開日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【出願人】（５９１００２９５７）スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション (341)
【氏名又は名称原語表記】ＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＢＥＥＣＨＡＭ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年８月８日（２００６．８．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００７８７６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１７２６５
【国際公開日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【出願人】（５９１００２９５７）スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション (341)
【氏名又は名称原語表記】ＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＢＥＥＣＨＡＭ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]