鏡像異性的に純粋な（−）２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸、医学的療法における該物質の使用、および該物質を含む薬学的組成物−０２６
本発明は、鏡像異性的に純粋な（−）２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸またはその薬学的に許容されうる塩、固体状態にある該物質、医学的療法における該物質の使用、該物質を含む薬学的組成物、疾患を予防するかまたは治療するための方法において使用するための薬剤調製における該物質の使用、および疾患を予防するかまたは治療するための方法における該物質の使用に関する。本発明は、ホスホイノシチド（ＰＩ）３−キナーゼβの選択的阻害剤、および例えば抗血栓療法における選択的阻害剤の使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鏡像異性的に純粋な（−）２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸またはその薬学的に許容されうる塩、固体状態にある鏡像異性的に純粋な（−）２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸、該物質の調製プロセス、医学的療法における該物質の使用、該物質を含む薬学的組成物、疾患を予防するかまたは治療するための方法において使用するための薬剤調製における該物質の使用、および疾患を予防するかまたは治療するための方法における該物質の使用に関する。本発明は、例えば、新規抗血栓療法および該新規療法に有用な鏡像異性的に純粋な（−）２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸に関する。より詳細には、本発明は、ホスホイノシチド（ＰＩ）３−キナーゼβの選択的阻害剤、および抗血栓療法における選択的阻害剤（すなわち（−）２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸）に関する。
【背景技術】
【０００２】
血小板は、止血プロセスにおいて基本的な役割を果たす、特殊化接着細胞である。通常の条件下では、血小板は血管内皮に接着しないし、また血管内皮によって活性化されない。しかし、内皮が損傷されるかまたはプラークが破壊されると、血流が多様な血栓形成要素に曝露される。循環血小板は、これらの血栓形成要素の受容体を所持する。血管傷害が起こると、血小板は、糖タンパク質ＧＰＩｂα受容体を介して、破裂したプラークの部位でコラーゲンに結合したフォンビルブランド因子に接着し（血小板接着）、活性化され（血小板活性化）、そしてあらかじめ作製されていたかまたは血小板活性化に際して産生されるかいずれかの多くの物質を放出し、これらにはアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、セロトニン、およびトロンボキサンＡ２（ＴｘＡ２）等が含まれ、これらはすべて血小板アゴニストとして作用し、そしてしたがって接着が誘導する初期の弱い血小板活性化を増強する。さらに、やはり強力な血小板アゴニストであるトロンビンが、傷害部位で刺激される凝血カスケードによって生成される。これらの血小板アゴニストすべてに対する主な機能的応答の１つは、血小板表面上でのインテグリンαＩＩｂβ３（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ）の活性コンホメーションへの変換である。活性コンホメーションになると、これらのインテグリンは、血小板同士をつなぐフィブリノーゲン架橋（血小板凝集）およびそれに続く血栓形成の受容体として働く。
【０００３】
したがって、進行した動脈硬化プラークが突然破裂するかまたは亀裂を生じると、過剰な血小板接着／凝集反応が引き起こされ、これは一般的に、血管閉塞性血小板血栓の形成につながる。冠循環または脳循環におけるこれらの血栓形成は、それぞれ、急性心筋梗塞および脳卒中につながり、これは組み合わされると、先進工業国における主な死因に相当する。血小板血栓形成はまた、不安定性狭心症、突然死、一過性脳虚血発作、一過性黒内障、ならびに肢および内臓の急性虚血を含む、多くの他の臨床状態にもつながる。破裂プラークの血栓形成能力の増加に寄与する多くの要因には、（１）プラーク中の接着性物質の高い反応性、（２）病変中の組織因子の存在、および（３）アテローム血栓性プロセスによる血管腔狭窄によって引き起こされる高い剪断の間接的な血小板活性化効果が含まれる。
【０００４】
現存する抗血栓療法は、主に、血栓プロセスにおける１以上の重要な工程をターゲットとする。すなわち、血栓症を軽減するために、抗凝血剤および抗血小板剤がしばしば用いられる。病的血栓形成は、多くの例で、１以上のクマリン誘導体（例えばワルファリンおよびジクマロール）または荷電ポリマー（例えばヘパリン、ヒルジンまたはヒルログ）を含む適切な抗凝血剤を投与することによって、あるいは抗血小板剤（例えばアスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリジモール（ｄｉｐｙｒｉｄｉｍｏｌｅ）、またはいくつかのＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アンタゴニストの１つ）の使用を通じて、最小限にされるかまたは除去されうる。しかし、抗凝血剤および血小板阻害剤は、出血、再閉塞、「ホワイトクロット」症候群、過敏、先天性欠損症、血小板減少症、および肝機能不全などの副作用のため、重大な制限に悩まされる。さらに、抗凝血剤および血小板阻害剤の長期投与は、生命を脅かす疾病または出血のリスクを特に増加させうる。
【０００５】
したがって、現存する抗血栓療法の前述の欠点を回避するため、正常な止血に干渉せずに、病的な血栓形成に決定的に重要なプロセスを選択的にターゲティングする新規抗血栓療法を発展させる必要がある。
【０００６】
流体力学的障害（高い剪断および乱流）は、病的血栓を促進する際に主な役割を果たし、そしてしたがって、１つのこうした戦略は、血小板における機械感覚性要素をターゲティングすることによって、高い剪断ストレスの血小板活性化効果を減弱することである。ＷＯ２００４０１６６０７において、剪断が誘導する血小板活性化に重要であるが、止血には重要でないシグナル伝達事象が同定されてきている。
【０００７】
さらに、２つの主な血小板接着受容体、ＧＰＩｂ／Ｖ／ＩＸ糖タンパク質複合体中のＧＰＩｂαおよびインテグリンαＩＩｂβ３は、流体力学的障害（高い剪断および剪断における迅速な加速）の条件下で、血小板活性化に適したユニークな機械感覚性機能を所持する。ＷＯ２００４０１６６０７において、両方の受容体を通じたシグナル伝達は、剪断速度の急速な加速によって制御されて、ＰＩ３−キナーゼ依存性シグナル伝達プロセスを通じて血小板活性化を誘導することが記載される。
【０００８】
さらに、ＷＯ２００４０１６６０７において、高い剪断条件下での血小板活性化を制御する決定的に重要なシグナル伝達機構、およびＰＩ３−キナーゼβは、病的血流条件下で血小板活性化を誘導する要素と同定されることが解明されている。ＷＯ２００４０１６６０７以前に存在した、特定の血小板接着受容体を遮断する抗血小板療法は、病的および正常止血性血小板活性化を区別しなかった。したがって、ＰＩ３−キナーゼβの選択的阻害が、生理学的アゴニストによって誘導される血小板活性化に影響を及ぼさずに、剪断率の病的増加によって誘導される血小板活性化を予防しうるという、ＷＯ２００４０１６６０７における開示は、こうした療法のための新規化学的化合物を含めて、抗血栓療法への新規のそして特異的なアプローチを提供した。さらに、剪断依存性血小板接着および活性化が、動脈血栓形成に重要であるため、ＰＩ３−キナーゼβが心臓血管疾患一般の療法的介入の重要なターゲットであることもまた強調される。
【０００９】
さらに、ＷＯ２００４０１６６０７は、高い剪断条件下で生じる、血小板凝集および接着を破壊する方法、ならびに剪断によって誘導される血小板活性化を阻害するための方法を提供し、ここで、どちらの方法も、選択的ＰＩ３−キナーゼβ阻害剤を投与する工程を含む。ＷＯ２００４０１６６０７はまた、選択的ＰＩ３−キナーゼβ阻害剤の有効量を投与する工程を含む抗血栓法も提供する。該方法にしたがって、剪断が誘導する血小板活性化に重要なＰＩ３−キナーゼβをターゲティングすることによって、正常な止血に影響を及ぼすことなく、血栓の特異的阻害が得られうる。前記抗血栓法は、したがって、正常な止血の破壊によって引き起こされる副作用、例えば出血時間の延長を伴わない。
【００１０】
さらに、ＷＯ２００４０１６６０７において、「選択的ＰＩ３−キナーゼβ阻害剤」化合物は、慣用的にそして一般的に設計されるＰＩ３−キナーゼ阻害剤、例えばＬＹ２９４００２またはワートマニンなどの化合物より、ＰＩ３−キナーゼβに関して、より選択的であると理解される。ＷＯ２００４０１６６０７において、選択的ＰＩ３−キナーゼβ阻害剤が、生化学アッセイにおいて、他のクラスＩ ＰＩ３−キナーゼ・アイソフォームに比較して、ＰＩ３−キナーゼβの阻害に関して少なくとも約＞１０倍選択的であることが好ましく、より好ましくは＞２０倍、より好ましくは＞３０倍選択的である。こうした他のＩ型ＰＩ３−キナーゼには、ＰＩ３−キナーゼα、γおよびδが含まれる。
【００１１】
ホスホイノシチド（ＰＩ）３−キナーゼβの選択的阻害剤である化合物２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸は、他のこうした阻害剤とともに、ＷＯ２００４０１６６０７に記載される。ＷＯ２００４０１６６０７にさらに記載されるように、化合物２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸は、療法、例えば抗血栓療法において有用でありうる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】ＷＯ２００４０１６６０７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
化合物２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸は、非対称中心を有し、すなわち該化合物は、２つの鏡像異性体として存在する。改善された活性、薬物動態学的および／または代謝特性を持つ化合物を得ることが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸の単一の鏡像異性体であるこうした化合物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸の（−）−鏡像異性体、すなわち（−）２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸のＸ線粉末回折パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、新規化合物、すなわち鏡像異性的に純粋な（−）２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸またはその薬学的に許容されうる塩を提供する。
【００１７】
表現「鏡像異性的に純粋な」は、他の鏡像異性体、すなわち２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸の（＋）−鏡像異性体を本質的に含まない、（−）２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸を意味する。本発明の（−）２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸を含む、２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸の単一鏡像異性体は、これまで得られていなかった。本発明の１つの側面にしたがった、２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸の鏡像異性体を調製する特定のプロセスによって、本発明の純粋な鏡像異性体を得ることが可能である。表現「鏡像異性的に純粋な」は、２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸の鏡像異性体の一方の≧９５％の鏡像異性過剰（ｅｅ）を意味する。
【００１８】
「鏡像異性的に純粋な」鏡像異性体は、ｐＨ１〜１４において、ラセミ化に関して安定である。
さらに、前記プロセスによって、本発明の２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸の純粋な鏡像異性体は、高い鏡像異性純度、例えば≧９９．８％の鏡像異性過剰（ｅｅ）、例えば（−）２−［（１Ｒ）−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸の９９．９％ ｅｅで得られうる。
【００１９】
さらに、（−）２−［（１Ｒ）−１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸および（＋）２−［（１Ｓ）−１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸それぞれ、またはその薬学的に許容されうる塩は、高い鏡像異性的純度で提供されうる。
【００２０】
２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸の鏡像異性的に純粋な（−）−鏡像異性体は、有益な特性を有し、例えば、該異性体は、表２に示すような選択的ＰＩ３−キナーゼβ阻害剤である。
【００２１】
さらに、鏡像異性的に純粋な（−）２−［（１Ｒ）−１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸は、中性型である。中性型は、より安定で、取り扱いおよび保存がより容易であり、精製がより容易であり、そして再現可能な方式での合成がより容易でありうる。
【００２２】
本発明はさらに、不定形、少なくとも部分的に結晶または実質的に結晶であってもよい固体状態にある、鏡像異性的に純粋な（−）２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸またはその薬学的に許容されうる塩に関する。結晶型は、より安定で、取り扱いおよび保存がより容易であり、そして精製がより容易であり、そして再現可能な方式での合成がより容易でありうる。
【００２３】
本発明のさらなる側面にしたがって、鏡像異性的に純粋な（−）２−［（１Ｒ）−１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸またはその薬学的に許容されうる塩は、少なくとも部分的に結晶または実質的に結晶であってもよい固体状態で存在してもよい。結晶型は、より安定で、取り扱いおよび保存がより容易であり、精製がより容易であり、そして再現可能な方式での合成がより容易でありうる。
【００２４】
さらに、本発明のさらなる側面にしたがった特定のプロセスによって、純粋な鏡像異性体、すなわち、２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸の（−）−鏡像異性体は、実質的に結晶型にある固体状態で得られうる。
【００２５】
２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸の（−）−鏡像異性体は、表１に提供するｄ値および相対強度を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することによって特徴付けられる。
【００２６】
表１
（−）２−［（１Ｒ）−１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸
【００２７】
【表１】
【００２８】
これらにおいてＸ線粉末回折（ＸＰＲＤ）パターンは、Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｔａｎｏ型で得られた。絶対強度はより正確でなく、そしてしたがって相対強度で置き換えた：
ｖｓ＝５０〜１００、ｓ＝２０〜５０、ｍ＝５〜２０、ｗ＝１〜５、およびｖｗ＜１
例えば、Ｋｉｔａｉｇｏｒｏｄｓｋｙ， Ａ．Ｉ．（１９７３）， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｒｙｓｔａｌｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ｂｕｎｎ， Ｃ．Ｗ．（１９４８）， Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ， Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｌｏｎｄｏｎ；またはＫｌｕｇ， Ｈ．Ｐ．＆Ａｌｅｘａｎｄｅｒ， Ｌ．Ｅ．（１９７４）， Ｘ−Ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに見出されうる標準法にしたがって、Ｘ線回折分析を行った。Ｘ線粉末回折パターンデータは、内部参照としてコランダムを用いることによって補正され、そして可変スリットを用いて測定された。
【００２９】
本発明は、以下のおよそのｄ値：６．８、５．９および３．９１ÅでのＸＲＰＤピークを有する、純粋な鏡像異性体（−）２−［（１Ｒ）−１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸に関する。
【００３０】
さらに、本発明は、以下のおよそのｄ値：６．８、６．１、５．９、４．９８、４．４１、４．２６および３．９１ÅでのＸＲＰＤピークを有する、純粋な鏡像異性体（−）２−［（１Ｒ）−１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸に関する。
【００３１】
さらに、本発明は、図１に本質的に示すようなＸＲＰＤ−回折図形を有する、（−）２−［（１Ｒ）−１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸に関する。
【００３２】
さらなる側面において、本発明は、分別結晶による分離またはクロマトグラフィーによる分離を含んでもよい、２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸の分離のためのプロセスに関する。
【００３３】
実施例に記載される２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸の純粋な鏡像異性体の調製のための特定のプロセスは、キラルクロマトグラフィー、その後、鏡像異性的に純粋なメチルエステルの加水分解および結晶化による、メチル２−｛［−１−（７−メチル−２−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチル］アミノ｝ベンゾエートの２つの鏡像異性体の分離を含む。
【００３４】
必要な患者に選択的ＰＩ３−キナーゼβ阻害剤の有効量を投与することによる、心臓血管疾患、例えば冠動脈閉塞、脳卒中、急性冠不全症候群、急性心筋梗塞、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、および／または不安定性狭心症を予防するかまたは治療するための方法を提供することもまた、本発明の目的である。この方法において、選択的ＰＩ３−キナーゼβ阻害剤を使用すると、例えば皮膚出血時間の延長によって測定されるような、正常な止血の破壊によって引き起こされる副作用を回避することが可能である。
【００３５】
本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩は、療法、特に補助的療法において有用である可能性があり、特に該化合物は：血小板活性化接着／凝集および脱顆粒化の阻害剤、血小板脱凝集の促進剤、抗血栓剤としての、あるいは血栓性障害の治療または予防における使用のために示される。血栓症と関連する障害または血栓症のリスク増加の例は、不安定性狭心症、心筋梗塞、血栓性または塞栓性脳卒中、一過性虚血発作、末梢血管疾患、播種性血管内凝固などのびまん性血栓性／血小板消費構成要素を伴う状態、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群、敗血症の血栓性合併症、成人呼吸促迫症候群、抗リン脂質症候群、ヘパリン誘導性血小板減少症および子癇前症／子癇、または深部静脈血栓症などの静脈血栓症、肺塞栓症、静脈閉塞性疾患、血小板血症を含む骨髄増殖性疾患などの血液学的状態、鎌状赤血球疾患、経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）または他の血管における介入、ステント留置、動脈内膜切除術、冠動脈および他の血管移植手術、偶発的または外科的外傷後の組織サルベージなどの外科的または機械的損傷の血栓性合併症、皮膚および筋肉弁を含む再構築性手術、血管炎、動脈炎、糸球体腎炎、炎症性腸疾患および臓器移植拒絶などの血管損傷／炎症に続発性の血栓症、偏頭痛などの状態、レイノー現象、血小板がアテローム性プラーク形成／進行、狭窄／再狭窄などの血管壁における根底の炎症性疾患プロセスに寄与しうる状態、ならびに血小板および血小板由来因子が免疫学的疾患プロセスに関与する喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの炎症性状態である。血液が体において異質の（ｆｏｒｅｉｇｎ）表面と接触する状態、例えば生物学的もしくは機械的心臓弁、留置永久カテーテルを持つ患者における状態、または血液が体の外部で異質の表面と接触する状態、例えば血液透析、プラズマフェレーシス、心臓肺バイパス術および体外膜型肺における状態、あるいは心筋梗塞、脳卒中、肺塞栓症、深部静脈血栓症およびカテーテル閉塞のような状態において血栓溶解を用いる場合、血栓溶解を促進するかまたは血栓溶解後の再閉塞を防止するため。例えば、血液製剤、例えば濃縮血小板の保存が理由である、ｅｘ ｖｉｖｏの、機械的な、または他の手段による、血小板活性化および凝集増加の例。
【００３６】
本発明にしたがって、上記障害の治療のための薬剤製造における、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩の使用をさらに提供する。特に、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩は、上記障害を治療するのに有用でありうる。本発明はまた、こうした障害を患う患者に、療法的有効量の本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩を投与する工程を含む、上記障害の治療法も提供する。
【００３７】
本発明はさらに、心臓血管疾患を予防するかまたは治療するための方法において使用するための薬剤調製における、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩の使用に関する。
【００３８】
本発明はまた、心臓血管疾患を予防するかまたは治療するための方法、例えば抗血栓法において使用するための、純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩にも関する。
【００３９】
さらに、本発明は、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩の投与を伴う抗血栓法に関する。
本発明はまた、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩を投与する工程を含む、温血動物において、心臓血管疾患を予防するかまたは治療するための方法にも関する。
【００４０】
本発明はまた、患者において、ホスホイノシチド３−キナーゼβを阻害する際に有効な量の、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩を患者に投与する工程を含む、患者においてホスホイノシチド３−キナーゼβを阻害するための方法も意図する。
【００４１】
さらに、本発明は、呼吸器疾患を予防するかまたは治療するための方法において使用するための薬剤調製における、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩の使用に関する。
【００４２】
本発明はまた、呼吸器疾患を予防するかまたは治療するための方法において使用するための、純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩にも関する。
本発明はまた、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体の有効量を投与する工程を含む、温血動物において、呼吸器疾患を予防するかまたは治療するための方法にも関する。
【００４３】
さらに、ＰＩ３−キナーゼは、癌および他の細胞の増殖を仲介する効果、血管形成事象を仲介する効果、ならびに癌細胞の運動性、遊走および侵襲性を仲介する効果の１以上によって、腫瘍形成に寄与することもまた知られる。本発明の純粋な鏡像異性体は、強力な抗腫瘍活性を所持することも可能であり、該活性は、二重鎖ＤＮＡ破壊の修復（ＤＮＡ−ＰＫおよびＡＴＭ）、そして腫瘍細胞の増殖および生存、ならびに転移性腫瘍細胞の侵襲性および遊走能につながるシグナル伝達工程（ｍＴＯＲ）に関与する、クラスＩ ＰＩ３−キナーゼ（クラスＩａ ＰＩ３−キナーゼおよび／またはクラスＩｂ ＰＩ３−キナーゼなど）および／またはＰＩ３キナーゼ関連プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ、ＡＴＭまたはｍＴＯＲなど）の１以上の阻害によって得られると考えられる。
【００４４】
したがって、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体は、抗腫瘍剤として、特に、腫瘍増殖および生存の阻害に、そして転移性腫瘍増殖の阻害につながる、哺乳動物癌細胞の増殖、生存、運動性、播種および侵襲性の選択的阻害剤としての価値がありうる。特に、本発明の純粋な鏡像異性体は、固形腫瘍疾患の封じ込めおよび／または治療における抗増殖剤および抗侵襲剤としての価値がありうる。特に、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体は、腫瘍細胞の増殖および生存、ならびに転移性腫瘍細胞の遊走能および侵襲性につながるシグナル伝達工程に関与する、クラスＩａ ＰＩ３−キナーゼおよびクラスＩｂ ＰＩ３−キナーゼなどの多数のＰＩ３−キナーゼの１以上の阻害に感受性である腫瘍の予防または治療に有用であると予期されうる。さらに、本発明の純粋な鏡像異性体は、クラスＩａ ＰＩ３−キナーゼおよびクラスＩｂ ＰＩ３−キナーゼなどのＰＩ３−キナーゼの阻害によってのみまたはその阻害によって部分的に仲介される、これらの腫瘍の予防または治療に有用であると予期することも可能であり、すなわち本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体を用いて、こうした治療が必要な温血動物において、ＰＩ３−キナーゼ阻害効果を生じることも可能である。
【００４５】
さらに、本明細書に記載するような、ＰＩ３−キナーゼ活性の阻害剤である純粋な鏡像異性体は、例えば、乳房、結腸直腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌および気管支肺胞上皮癌を含む）および前立腺の癌、ならびに胆管、骨、膀胱、頭部および首、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸部および外陰部の癌、ならびに白血病（急性リンパ急性白血病（ＡＬＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む）、多発性骨髄腫およびリンパ腫の治療に療法的に価値がありうる。
【００４６】
本発明にしたがって、本明細書記載のすべての障害の治療のための薬剤製造における、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩の使用をさらに提供する。
【００４７】
本発明はまた、本明細書記載のすべての障害の治療法であって、こうした障害を患う患者に、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩の療法的有効量を投与する工程を含む、前記治療法も提供する。
【００４８】
さらに、本発明は、癌を予防するかまたは治療するための方法において使用するための薬剤調製における、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩の使用に関する。
【００４９】
さらに、本発明はまた、癌を予防するかまたは治療するための方法において使用するための、純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩にも関する。
本発明はまた、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体の有効量を投与する工程を含む、温血動物において、癌を予防するかまたは治療するための方法も意図する。
【００５０】
本発明はまた、白血球機能障害に関連する疾患を予防するかまたは治療するための方法において使用するための薬剤調製における、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩の使用にも関する。
【００５１】
さらに、本発明はまた、白血球機能障害に関連する疾患を予防するかまたは治療するための方法において使用するための、純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩にも関する。
【００５２】
本発明はまた、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体の有効量を投与する工程を含む、温血動物において、白血球機能障害に関連する疾患を予防するかまたは治療するための方法も意図する。
【００５３】
したがって、本発明のさらに別の目的は、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩の量を患者に投与する工程を含む、ＰＩ３−キナーゼβを阻害する方法であり、ここで、該量は患者においてＰＩ３−キナーゼβを阻害するのに有効である。
【００５４】
本明細書に記載するような、ＰＩ３−キナーゼの阻害剤である純粋な鏡像異性体はまた、多様な他の疾患状態における潜在的な療法的使用も有する。例えば、ＰＩ３−キナーゼは、血管樹、すなわち血管平滑筋細胞において、Ｔｈｙｂｅｒｇ， １９９８， Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ７６（１）：３３−４２、そして肺において（気道平滑筋細胞）、Ｋｒｙｍｓｋａｙａ， Ｖ．Ｐ．， ＢｉｏＤｒｕｇｓ， ２００７． ２１（２）：８５−９５、平滑筋増殖を促進する際に重要な役割を果たす。血管平滑筋細胞の過剰な増殖は、動脈硬化プラークの形成に、そして侵襲性血管処置後の新生内膜過形成の発展に重要な役割を果たす、Ｓｃｗａｒｔｚら， １９８４， Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ ２６：３５５−３７２； Ｃｌｏｗｅｓら， １９７８， Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ ３９：１４１−１５０。さらに、気道平滑筋細胞の過剰な増殖は、喘息および慢性気管支炎の設定において、ＣＯＰＤの発展を導く。したがって、ＰＩ３−キナーゼ活性の阻害剤を用いて、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、およびＣＯＰＤを予防することも可能である。
【００５５】
ＰＩ３−キナーゼはまた、腫瘍細胞を制御する際にも、そしてこれらの細胞がアポトーシス成長を経る傾向においても重要な役割を果たす（Ｓｅｌｌｅｒｓら， １９９９， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ １０４：１６５５−１６６１）。さらに、脂質ホスファターゼＰＴＥＮによるＰＩ３−キナーゼ脂質産物ＰＩ（３，４，５）Ｐ３およびＰＩ（３，４）Ｐ２の調節されない制御が、ヒトにおいて、多くの悪性腫瘍の進行に重要な役割を果たす（Ｌｅｅｖｅｒｓら， １９９９， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １１：２１９−２２５）。したがって、本明細書に記載するような、ＰＩ３−キナーゼ阻害剤である純粋な鏡像異性体を用いて、ヒトにおいて新生物を治療することも可能である。
【００５６】
ＰＩ３−キナーゼはまた、白血球機能（Ｆｕｌｌｅｒら， １９９９， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １６２（１１）：６３３７−６３４０； Ｅｄｅｒら， １９９８， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７３（４３）：２８０２５−３１）およびリンパ球機能（Ｖｉｃｅｎｔｅ−Ｍａｎｚａｎａｒｅｓら， １９９９， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １６３（７）：４００１−４０１２）において重要な役割を果たす。例えば、炎症内皮への白血球接着は、ＰＩ３−キナーゼ依存性シグナル伝達プロセスによる内因性白血球インテグリンの活性化を伴う。さらに、好中球における酸化バースト（Ｎｉｓｈｉｏｋａら， １９９８， ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４４１（１）：６３−６６およびＣｏｎｄｌｉｆｆｅ， Ａ．Ｍ．ら， Ｂｌｏｏｄ， ２００５． １０６（４）：１４３２−４０）および細胞骨格再編成（Ｋｉｒｓｃｈら， １９９９， Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＵＳＡ ９６（１１）：６２１１−６２１６）は、ＰＩ３−キナーゼシグナル伝達を伴うようである。好中球遊走および方向性移動もまた、ＰＩ３Ｋ活性に依存する（Ｃａｍｐｓ， Ｍ．ら， Ｎａｔ Ｍｅｄ， ２００５． １１（９）： ｐ．９３６−４３およびＳａｄｈｕ， Ｃ．ら， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２００３． １７０（５）：２６４７−５４）。したがって、ＰＩ３−キナーゼの阻害剤は、白血球接着および炎症部位での活性化を減少させる際に有用である可能性もあり、そしてしたがって、急性および／または慢性炎症性障害を治療するのに使用可能である。ＰＩ３−キナーゼはまた、リンパ球増殖および活性化においても重要な役割を果たす、Ｆｒｕｍａｎら， １９９９， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８３（５４００）：３９３−３９７。自己免疫疾患におけるリンパ球の重要な役割を考慮すると、ＰＩ３−キナーゼ活性の阻害剤をこうした障害の治療に用いてもよい。
【００５７】
酵素活性の阻害剤としての化合物、例えば本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体の有効性は、例えば、化合物があらかじめ定義された度合いまで活性を阻害する濃度を決定し、そして次いで結果を比較することによって確立可能である。典型的には、好ましい測定は、生化学アッセイにおいて活性の５０％を阻害する濃度、すなわち５０％阻害濃度または「ＩＣ５０」である。ＩＣ５０は、当該技術分野に知られる慣用的技術を用いて測定可能である。
【００５８】
さらに、本発明はまた、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩、および異なる作用機構を持つ任意の抗血栓剤（単数または複数）を含む組み合わせであって、前記抗血栓剤（単数または複数）が、例えば１以上の以下：抗凝血剤、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、他のヘパリン誘導体、合成ヘパリン誘導体（例えばフォンダパリヌクス）、ビタミンＫアンタゴニスト（例えばワルファリン）、凝固因子の合成またはバイオテクノロジー阻害剤（例えば合成トロンビン、ＦＶＩＩａ、ＦＸａ、ＦＸＩａおよびＦＩＸａ阻害剤、ならびにｒＮＡＰｃ２）、抗血小板剤、アセチルサリチル酸、ジピリダモール、シロスタゾール、チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル、ＡＺＤ６１４０、ＡＤＰ／ＡＴＰ受容体（Ｐ２Ｘ１、Ｐ２Ｙ１、Ｐ２Ｙ１２）の他の阻害剤；トロンボキサン受容体および／またはシンテターゼ阻害剤；チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブまたは他のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト；プロスタサイクリン模倣体；ホスホジエステラーゼ阻害剤；ＰＡＲ１アンタゴニストＳＣＨ５３０３４８のようなプロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ１またはＰＡＲ４）の阻害剤、ｐ−セレクチン・アンタゴニスト、ＧＰＶＩアンタゴニスト、ＧＰＩｂα−ｖＷＦ−コラーゲン相互作用阻害剤、ＥＰ３受容体アンタゴニスト、およびカルボキシペプチダーゼＵ（ＣＰＵまたはＴＡＦＩａ）を阻害することによって働く線維素溶解刺激剤、またはプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１（ＰＡＩ−１）であってもよい、前記組み合わせにも関する。
【００５９】
さらに、本発明は、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩、および血栓溶解剤、例えば１以上の組織プラスミノーゲン活性化因子（天然、組換えまたは修飾）、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プルロキナーゼ、アニソイル化（ａｎｉｓｏｙｌａｔｅｄ）プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼ活性化因子複合体（ＡＰＳＡＣ）、動物唾液腺プラスミノーゲン活性化因子、ミクロプラスミンまたは他のプラスミン変異体を含む組み合わせに関する。
【００６０】
疾患状態を予防するかまたは治療するための本発明の方法において、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を、用量型で投与してもよい。さらなる態様において、用量は、錠剤（例えば経口、舌下、および頬側投与用に配合された錠剤）、カプセル（例えば粉末、液体、または徐放配合物を含有するカプセル）、静脈内配合物、鼻内配合物、筋肉注射用配合物、シロップ、座薬、エアロゾル、頬側配合物、経皮配合物、またはペッサリーの形であってもよい。さらに、用量は、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩を約５〜約５００ｍｇ含有し、そしてさらに言えば、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩を約２５〜約３００ｍｇ含有する。
【００６１】
本発明の別の側面は、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩を、１以上の薬学的に許容されうるキャリアーおよび／または希釈剤と一緒に含有する薬学的組成物に関する。以下、用語「活性成分」は、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩、溶媒和物、またはその機能的誘導体であってもよい。
【００６２】
この薬学的組成物の投与は、任意の慣用的手段によって行われてもよい。用量は、毎日、毎週、毎月、または他の適切な時間間隔で、例えば経口、静脈内、腹腔内、筋内、皮下、皮内または座薬経路によって、あるいは移植によって（例えば緩慢放出配合物を用いて）、投与されてもよい。本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩を錠剤型で投与してもよく、錠剤は、結合剤、例えばトラガカント、コーンスターチ、またはゼラチン；崩壊剤、例えばアルギン酸；および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムを含有してもよい。
【００６３】
注射可能使用に適した薬学的組成物には、無菌水性溶液または分散物、および無菌注射可能溶液または分散物の即時調製用の無菌粉末が含まれるか、あるいは該薬学的組成物は、局所適用に適したクリーム型または他の型であってもよい。キャリアーは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール等）、その適切な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒体であってもよい。例えば、コーティング、例えばレシチンを使用することによって、分散の場合は必要な粒子サイズを維持することによって、そして界面活性剤（ｓｕｐｅｒｆａｃｔａｎｔ）を使用することによって、適切な流動性を維持してもよい。微生物による混入の防止は、多様な抗細菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって達成可能である。等張剤、例えば糖または塩化ナトリウムを含むことが可能でありうる。吸収を遅延させる剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中で使用することによって、注射可能組成物の延長された吸収を達成してもよい。
【００６４】
本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩の必要な量を、上に例示するような多様な他の成分とともに、適切な溶媒中に取り込み、その後、フィルター滅菌することによって、適切な無菌注射可能溶液を調製してもよい。一般的に、基本的分散媒体および１以上の上記成分を含有する無菌ビヒクル内に、滅菌された活性純粋鏡像異性体を取り込むことによって、分散物を調製してもよい。無菌注射可能溶液の調製用の無菌粉末の場合、調製法は、先の無菌ろ過溶液由来の任意のさらなる望ましい成分を加えた、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩の粉末を生じうる、真空乾燥および凍結乾燥であってもよい。
【００６５】
薬学的組成物は、例えば不活性希釈剤とともに、または吸収可能食用キャリアーとともに経口投与されてもよいし、硬シェルまたは軟シェルゼラチンカプセル中に封入されてもよいし、錠剤内に圧縮されてもよいし、あるいは食物とともに直接取り込まれてもよい。経口投与のため、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩は、賦形剤とともに取り込まれてもよく、そして摂取可能錠剤、頬側錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁物、シロップ、ウェハー等の形で使用可能である。こうした組成物および調製物は、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩を重量少なくとも１％含有してもよい。組成物および調製物の割合は多様であってもよく、そして単位の重量の約５〜約８０％の間であってもよい。こうした療法的に有用な組成物中の本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩の量は、適切な投薬量が得られるであろう量であってもよい。
【００６６】
錠剤、トローチ、丸剤、カプセル等はまた、結合剤、例えば、ゴム、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えばコーンスターチ、ジャガイモ・デンプン、アルギン酸等；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムも含有してもよく；そして甘味剤、例えばスクロース、ラクトースまたはサッカリン、あるいはフレーバー剤、例えばペパーミント、ウィンターグリーン油、またはチェリーフレーバーが添加されてもよい。投薬単位型がカプセルである場合、上記タイプの物質に加えて、液体キャリアーも含有してもよい。コーティングとして、または投薬単位の物理的型を別の方式で修飾するために、多様な他の物質が存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセルを、シェラック、糖、または両方でコーティングしてもよい。シロップまたはエリキシル剤は、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩、例えば甘味剤としてのスクロース、例えば保存剤としてのメチルまたはプロピルパラベン、例えば色素および例えばフレーバー、例えばチェリーまたはオレンジフレーバーを含有してもよい。もちろん、任意の投薬単位型を調製する際に用いられる、任意の物質は、薬学的に純粋でなければならず、そして使用する量で実質的に非毒性でなければならない。さらに、活性がある純粋な鏡像異性体は、持続放出調製物および配合物内に取り込まれてもよい。
【００６７】
本発明は、限定されるわけではないが、以下の実施例を参照することによって、さらに記載される。
実験セクション
略語
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＰＰＰ １，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＨＰＬＣ 高性能液体クロマトグラフィー
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｍｓ メタンスルホニル
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ｓ 一重線
ｄ 二重線
ｄｄ 二重二重線
ｄｔ 三重線の二重
ｔ 三重線
ｍ 多重線
一般的な実験法
１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｐｌｕｓｓ ４００ｍＨｚ、またはＶａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ５００ＭＨｚ上、２９８Ｋで得られた。溶媒残渣ピークを内部標準として、化学シフトをｐｐｍで示す： ＣＤＣｌ３ δＨ ７．２６； ＤＭＳＯ−ｄ６ δＨ ２．５０； δＣ ３９．５ｐｐｍ。Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒモデル３４１旋光計上、２０℃で旋光を記録した。Ｓｔｕａｒｔ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＳＭＰ３融点装置で融点を記録した。ＭｅＯＨ／ギ酸１００／０．１で溶出させる４．６ｘ２５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳカラム上の分析用キラルクロマトグラフィーによって、表題化合物のｅｅを決定した。
【００６８】
Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８Ａｄｖａｎｃｅ Ｘ線粉末回折計上、内部参照なしで、そして可変スリットを用いて、Ｘ線粉末回折パターンデータを測定した。
ソフトウェアＡＣＤ／Ｎａｍｅバージョン９．０４を用いて、化学名（ＩＵＰＡＣ）を生成した。
【００６９】
９−ブロモ−２−ヒドロキシ−７−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン塩酸を、ＷＯ２００４０１６６０７に記載されるように調製した。
【実施例】
【００７０】
実施例１
（−）２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸、おそらく（−）２−｛［（１Ｒ）−１−（７−メチル−２−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチル］アミノ｝安息香酸
【００７１】
【化１】
【００７２】
ａ）９−ブロモ−７−メチル−２−モルホリン−４−イル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
５℃で、Ｎ２大気下、乾燥ＴＨＦ（４Ｌ）中の９−ブロモ−２−ヒドロキシ−７−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン塩酸（４０７ｇ、１．４０ｍｏｌ）の攪拌スラリーに、トリエチルアミン（２５９ｇ、２．５６ｍｏｌ）を１０分間に渡って添加した。ＭｓＣｌ（２５９ｇ、２．２６ｍｏｌ）を３０分間に渡って添加し、そして生じた混合物を５℃で２．５時間攪拌した。モルホリン（３８８ｇ、４．４５ｍｏｌ）を添加し、そして生じた混合物を６０℃で６時間攪拌した。水（８．２Ｌ）を添加し、そして生じた混合物を６５℃で３時間攪拌した。混合物を４時間の間に２０℃に冷却し、そして２０℃で一晩攪拌した。産物をろ過し、水（２．０Ｌ＋１．５Ｌ）で洗浄し、そして０〜１ｍｂａｒの真空下および４０℃で乾燥させて、４２６ｇ（９４％）のサブタイトル化合物を得た。
【００７３】
【化２】
【００７４】
ｂ）９−アセチル−７−メチル−２−モルホリン−４−イル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
４０℃で、Ｎ２大気下、１０Ｌ反応装置中、ＤＭＦ（３．０Ｌ）および水（４００ｍＬ）中の９−ブロモ−７−メチル−２−モルホリン−４−イル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（６７７ｇ、２．０９ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３７５ｇ、２．７１ｍｏｌ）の攪拌スラリーを、反応装置から排気し、そして反応装置を窒素で満たすことによって脱気した。ｎ−ブチルビニルエーテル（１２６７ｇ、１２．６ｍｏｌ）を添加し、そして生じた混合物をもう一度脱気した。ＤＭＦ（３４０ｍＬ）中のＤＰＰＰ（６９．０ｇ、０．１７ｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（９．２４ｇ、０．０４１ｍｏｌ）の懸濁物を添加し、そして生じた混合物を９０℃で２日間攪拌した。真空下、９０℃で反応混合物を濃縮し、総体積２．５Ｌにした。Ｈ２Ｏ（９Ｌ）を添加し、そして生じた懸濁物を２０℃で２時間攪拌した。固体をろ過し、そして２５Ｌ反応装置に移した。水（１５Ｌ）および３．６Ｍ ＨＣｌ（５Ｌ）を添加し、そして混合物を１時間の間で３７℃にゆっくりと加熱した。ほぼ透明な溶液をろ過し、そしてろ液を２５Ｌ反応装置に戻した。４５％ＮａＯＨ（９５０ｍＬ）をｐＨ６まで添加することによって、産物を沈殿させ、そして生じたスラリーを２０℃で一晩攪拌した。産物をろ過し、水（２ｘ４Ｌ）で洗浄し、そして真空下、４０℃および０〜１ｍｂａｒで乾燥させて、５３１ｇ（８９％）のサブタイトル化合物を得た。
【００７５】
【化３】
【００７６】
ｃ）９−（１−ヒドロキシエチル）−７−メチル−２−モルホリン−４−イル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
ＭｅＯＨ（４．７Ｌ）中の９−アセチル−７−メチル−２−モルホリン−４−イル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（５０２ｇ、１．７５ｍｏｌ）の攪拌スラリーに、ＮａＢＨ４（６４．９ｇ、１．７２ｍｏｌ）を１時間に渡って添加した。生じた混合物を１時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）を添加して、そして真空下、７０℃で、２Ｌの総体積まで、ＭｅＯＨ蒸留した。水（３Ｌ）を添加し、そして生じたスラリーを５０℃で３０分間攪拌し、６時間の間に２℃に冷却し、そして２℃で一晩攪拌した。産物をろ過し、冷水（２ｘ１Ｌ）で洗浄し、そして真空オーブン中、４０℃および０〜１ｍｂａｒで乾燥させて、４０４ｇ（８０％）のサブタイトル化合物を得た。
【００７７】
【化４】
【００７８】
ｄ）２−｛［１−（７−メチル−２−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチル］アミノ｝安息香酸
ＣＨ２Ｃｌ２（４．０Ｌ）中の９−（１−ヒドロキシエチル）−７−メチル−２−モルホリン−４−イル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３３８ｇ、１．１７ｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＰＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中、１Ｍ、６００ｍＬ）を添加した。生じた混合物を４０℃で２．５時間攪拌した。２−アミノ安息香酸（１９２ｇ、１．４０ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６６Ｌ、４．７４ｍｏｌ）を連続して添加し、そして生じた混合物を４０℃で一晩攪拌した。水（２．０Ｌ）を添加し、混合物を５分間攪拌し、そして相を分離した。有機相を〜１．０Ｌの体積に濃縮した。２０℃の攪拌残渣に、アセトン（３．５Ｌ）および４Ｍ ＨＣｌ（８００ｍＬ）を添加し、そして生じたスラリーを一晩攪拌した。産物をろ過し、アセトン（１．０Ｌ）および水（２．０Ｌ）で洗浄し、そして真空オーブン中、４０℃、０〜１ｍｂａｒで乾燥させて、３３０ｇ（６９％）のサブタイトル化合物を得た。
【００７９】
【化５】
【００８０】
ｅ）（−）メチル２−｛［（１Ｒ）−１−（７−メチル−２−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチル］アミノ｝ベンゾエート
ＤＭＦ（１．０Ｌ）中の２−｛［１−（７−メチル−２−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチル］アミノ｝安息香酸（１１５．４ｇ、０．２８ｍｏｌ）の攪拌スラリーに、ＤＩＰＥＡ（８０ｍＬ、０．４６ｍｏｌ）およびＭｅＩ（２５ｍＬ、０．４０ｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で一晩攪拌した。ＭＴＢＥ（１Ｌ）およびＨ２Ｏ（２Ｌ）を添加した。混合物を３０分間攪拌し、そして相を分離した。水性層をＭＴＢＥ（０．６＋０．５Ｌ）で２回抽出し、そして合わせた有機相を０．０５Ｍ ＮａＨＣＯ３（２ｘ０．５Ｌ）および０．４Ｌ Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相を濃縮し、そしてヘプタン／ＥｔＯＨ ２０：８０で溶出させるＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ ＨＰＬＣカラム上のキラルクロマトグラフィーによって、鏡像異性体を分離した。より遅い溶出化合物を収集して、４８ｇ（９９．４％ｅｅ）のサブタイトル化合物を得た。
【００８１】
【化６】
【００８２】
ｆ）（−）２−｛［（１Ｒ）−１−（７−メチル−２−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチル］アミノ｝安息香酸
ＴＨＦ（３５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の（−）メチル２−｛［（１Ｒ）−１−（７−メチル−２−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチル］アミノ｝ベンゾエート（５．２２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｈ２Ｏ（３５ｍＬ）中に溶解したＮａＯＨ（２．７ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３日間置いた後、〜３５ｍＬ残るまで、混合物を真空下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で洗浄した。水性層を１Ｍ ＨＣｌ（７０ｍＬ）で酸性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして〜５ｍＬに濃縮した。アセトン（１５ｍＬ）を残渣に添加し、そして混合物を一晩攪拌した。結晶物質をろ過し、そしてアセトンで洗浄した。ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏからさらに再結晶させることによって、微量のアセトンおよびＣＨ２Ｃｌ２を除去して、２．９４ｇ（５８％）の表題化合物を得た。
【００８３】
【化７】
【００８４】
実施例２
（＋）２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸、おそらく（＋）２−｛［（１Ｓ）−１−（７−メチル−２−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチル］アミノ｝安息香酸
【００８５】
【化８】
【００８６】
ａ）（＋）メチル２−｛［（１Ｓ）−１−（７−メチル−２−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチル］アミノ｝ベンゾエート
実施例１の工程ｅから、より速く溶出する化合物を収集して、５１ｇ（９９．８％ｅｅ）のサブタイトル化合物を得た。
【００８７】
ｂ）（＋）２−｛［（１Ｓ）−１−（７−メチル−２−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチル］アミノ｝安息香酸
実施例１の（−）２−｛［（１Ｒ）−１−（７−メチル−２−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチル］アミノ｝安息香酸（１ｆを参照されたい）に関するものと同じ方法によって、（＋）メチル２−｛［（１Ｓ）−１−（７−メチル−２−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチル］アミノ｝ベンゾエート（１１．９ｇ、２８ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、１０．９ｇ（９４％）の表題化合物を得た。
【００８８】
【化９】
【００８９】
酵素阻害のアッセイ
ヒト組換え酵素を用いたＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎに基づく酵素活性アッセイにおいて、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδの阻害を評価した。該アッセイは、ホスファチジルイノシトール（４，５）二リン酸（ＰＩＰ２）のホスファチジルイノシトール（３，４，５）三リン酸（ＰＩＰ３）への、ＰＩ３Ｋが仲介する変換を測定する。ビオチン化ＰＩＰ３、ＧＳＴタグ化プレクストリン相同（ＰＨ）ドメインおよび２つのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎビーズは複合体を形成し、該複合体は６８０ｎｍでのレーザー励起に際してシグナルを誘発する。酵素反応において形成されるＰＩＰ３は、ＰＨドメインへの結合に関して、ビオチン化ＰＩＰ３と競合し、したがって酵素産物が増加するにつれてシグナルは減少する。
【００９０】
１０の異なる化合物濃度を試験し、そして最大活性のパーセントとして表したＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδの阻害を、阻害剤濃度に対してプロットした。
【００９１】
方法
化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、そして３８４ウェルプレートに添加した。ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫγまたはＰＩ３ＫδをＴｒｉｓ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．６、０．０５％ ＣＨＡＰＳ、５ｍＭ ＤＴＴおよび２４ｍＭ ＭｇＣｌ２）中で添加し、そしてＰＩＰ２およびＡＴＰを含有する基質溶液の添加前に、化合物と２０分間プレインキュベーションさせた。ＥＤＴＡおよびビオチン−ＰＩＰ３を含有する停止溶液を添加することによって、２０分後に酵素反応を停止し、その後、ＧＳＴ−ｇｒｐ１ ＰＨおよびＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎビーズを含有する検出溶液を添加した。分析前に、プレートを最低５時間、暗所に置いた。アッセイにおけるＤＭＳＯ、ＡＴＰおよびＰＩＰ２の最終濃度は、それぞれ、０．８％、４μＭおよび４０μＭであった。
【００９２】
データ分析
式、ｙ＝（ａ＋（（ｂ−ａ）／（１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｓ）））、式中、ｙ＝％阻害剤； ａ＝０％； ｂ＝１００％； ｓ＝濃度−反応曲線の傾き； ｘ＝阻害剤濃度にしたがって、ＩＣ５０値を計算した。データを表２に示す。
【００９３】
洗浄血小板凝集（ＷＰＡ）アッセイ
Ｖｅｎｆｌｏｎ針１．５＊４５ｍｍ（１７ＧＡ、１．７７ＩＮ）を用いた静脈穿刺によって、健康な志願者から血液を収集した。クエン酸デキストロース（ＡＣＤ）を含有する試験管内にアリコットを収集する前に、最初の２ｍｌの血液を廃棄した。血液６体積に関して、ＡＣＤ １体積が必要である。
【００９４】
抗凝血剤処理した血液を２４０ｘｇで１５分間遠心分離して、血小板リッチ血漿（ＰＲＰ）を得た。ＰＲＰを新規試験管に移し、そして２２００ｘｇで１５分間遠心分離した。上清を廃棄し、そして１μＭヒルジンおよび０．０２Ｕ／ｍＬアピラーゼを含有するタイロード緩衝液（ＴＢ）中、２０００００ｘ１０９／Ｌに血小板ペレットを再懸濁した。血小板懸濁物を放置して、室温で３０分間静置させた。アッセイ直前、ＣａＣｌ２を添加して、最終濃度２ｍＭにした。該化合物またはワートマニンをＤＭＳＯ中に溶解し、そして洗浄した血小板懸濁物を添加する前に、９６ウェルプレートに添加した。血小板懸濁物を阻害剤と５分間プレインキュベーションした。プレートを５分間振盪する前および振盪した後に、６５０ｎｍでの光吸収を記録し、そして記録０（Ｒ０）およびＲ１と称した。次の１０分間のプレート振盪および光吸収記録；Ｒ２前に、マウス抗ヒトＣＤ９抗体を各ウェルに添加した（ドナー特異的濃度で）。
【００９５】
化合物の試験前に、各洗浄血小板懸濁物において、１μＭワートマニン（完全ＰＩ３Ｋ阻害）の非存在下または存在下で、ＣＤ９抗体が誘導する凝集に関する濃度反応を行った。ＰＩ３Ｋ阻害の最大の依存を持つＣＤ９抗体濃度を試験に選択した。
【００９６】
データ分析
式：［（Ｒ１−Ｒ２）／Ｒ１］ｘ１００＝％凝集にしたがって、凝集パーセントを計算する前に、すべての読み取り値から、ＴＢを含むウェルにおける光吸収を減じた。自発的凝集または阻害剤の凝集促進効果を、同じ式、［（Ｒ０−Ｒ１）／Ｒ０］ｘ１００＝％凝集にしたがって評価した。
【００９７】
式、ｙ＝（ａ＋（（ｂ−ａ）／（１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｓ）））、式中、ｙ＝洗浄血小板凝集； ａ＝最小凝集； ｂ＝最大凝集； ｓ＝濃度−反応曲線の傾き； ｘ＝阻害剤濃度にしたがって、ＩＣ５０値を計算した。データを表２に示す。
【００９８】
表２．各鏡像異性体に関する、ならびにラセミ体に関する、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδに関する、ならびにＷＰＡにおける、ＩＣ５０
【００９９】
【表２】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鏡像異性的に純粋な（−）２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸またはその薬学的に許容されうる塩、固体状態にある鏡像異性的に純粋な（−）２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸、該物質の調製プロセス、医学的療法における該物質の使用、該物質を含む薬学的組成物、疾患を予防するかまたは治療するための方法において使用するための薬剤調製における該物質の使用、および疾患を予防するかまたは治療するための方法における該物質の使用に関する。本発明は、例えば、新規抗血栓療法および該新規療法に有用な鏡像異性的に純粋な（−）２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸に関する。より詳細には、本発明は、ホスホイノシチド（ＰＩ）３−キナーゼβの選択的阻害剤、および抗血栓療法における選択的阻害剤（すなわち（−）２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸）に関する。
【背景技術】
【０００２】
血小板は、止血プロセスにおいて基本的な役割を果たす、特殊化接着細胞である。通常の条件下では、血小板は血管内皮に接着しないし、また血管内皮によって活性化されない。しかし、内皮が損傷されるかまたはプラークが破壊されると、血流が多様な血栓形成要素に曝露される。循環血小板は、これらの血栓形成要素の受容体を所持する。血管傷害が起こると、血小板は、糖タンパク質ＧＰＩｂα受容体を介して、破裂したプラークの部位でコラーゲンに結合したフォンビルブランド因子に接着し（血小板接着）、活性化され（血小板活性化）、そしてあらかじめ作製されていたかまたは血小板活性化に際して産生されるかいずれかの多くの物質を放出し、これらにはアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、セロトニン、およびトロンボキサンＡ２（ＴｘＡ２）等が含まれ、これらはすべて血小板アゴニストとして作用し、そしてしたがって接着が誘導する初期の弱い血小板活性化を増強する。さらに、やはり強力な血小板アゴニストであるトロンビンが、傷害部位で刺激される凝血カスケードによって生成される。これらの血小板アゴニストすべてに対する主な機能的応答の１つは、血小板表面上でのインテグリンαＩＩｂβ３（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ）の活性コンホメーションへの変換である。活性コンホメーションになると、これらのインテグリンは、血小板同士をつなぐフィブリノーゲン架橋（血小板凝集）およびそれに続く血栓形成の受容体として働く。
【０００３】
したがって、進行した動脈硬化プラークが突然破裂するかまたは亀裂を生じると、過剰な血小板接着／凝集反応が引き起こされ、これは一般的に、血管閉塞性血小板血栓の形成につながる。冠循環または脳循環におけるこれらの血栓形成は、それぞれ、急性心筋梗塞および脳卒中につながり、これは組み合わされると、先進工業国における主な死因に相当する。血小板血栓形成はまた、不安定性狭心症、突然死、一過性脳虚血発作、一過性黒内障、ならびに肢および内臓の急性虚血を含む、多くの他の臨床状態にもつながる。破裂プラークの血栓形成能力の増加に寄与する多くの要因には、（１）プラーク中の接着性物質の高い反応性、（２）病変中の組織因子の存在、および（３）アテローム血栓性プロセスによる血管腔狭窄によって引き起こされる高い剪断の間接的な血小板活性化効果が含まれる。
【０００４】
現存する抗血栓療法は、主に、血栓プロセスにおける１以上の重要な工程をターゲットとする。すなわち、血栓症を軽減するために、抗凝血剤および抗血小板剤がしばしば用いられる。病的血栓形成は、多くの例で、１以上のクマリン誘導体（例えばワルファリンおよびジクマロール）または荷電ポリマー（例えばヘパリン、ヒルジンまたはヒルログ）を含む適切な抗凝血剤を投与することによって、あるいは抗血小板剤（例えばアスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリジモール（ｄｉｐｙｒｉｄｉｍｏｌｅ）、またはいくつかのＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アンタゴニストの１つ）の使用を通じて、最小限にされるかまたは除去されうる。しかし、抗凝血剤および血小板阻害剤は、出血、再閉塞、「ホワイトクロット」症候群、過敏、先天性欠損症、血小板減少症、および肝機能不全などの副作用のため、重大な制限に悩まされる。さらに、抗凝血剤および血小板阻害剤の長期投与は、生命を脅かす疾病または出血のリスクを特に増加させうる。
【０００５】
したがって、現存する抗血栓療法の前述の欠点を回避するため、正常な止血に干渉せずに、病的な血栓形成に決定的に重要なプロセスを選択的にターゲティングする新規抗血栓療法を発展させる必要がある。
【０００６】
流体力学的障害（高い剪断および乱流）は、病的血栓を促進する際に主な役割を果たし、そしてしたがって、１つのこうした戦略は、血小板における機械感覚性要素をターゲティングすることによって、高い剪断ストレスの血小板活性化効果を減弱することである。ＷＯ２００４０１６６０７において、剪断が誘導する血小板活性化に重要であるが、止血には重要でないシグナル伝達事象が同定されてきている。
【０００７】
さらに、２つの主な血小板接着受容体、ＧＰＩｂ／Ｖ／ＩＸ糖タンパク質複合体中のＧＰＩｂαおよびインテグリンαＩＩｂβ３は、流体力学的障害（高い剪断および剪断における迅速な加速）の条件下で、血小板活性化に適したユニークな機械感覚性機能を所持する。ＷＯ２００４０１６６０７において、両方の受容体を通じたシグナル伝達は、剪断速度の急速な加速によって制御されて、ＰＩ３−キナーゼ依存性シグナル伝達プロセスを通じて血小板活性化を誘導することが記載される。
【０００８】
さらに、ＷＯ２００４０１６６０７において、高い剪断条件下での血小板活性化を制御する決定的に重要なシグナル伝達機構、およびＰＩ３−キナーゼβは、病的血流条件下で血小板活性化を誘導する要素と同定されることが解明されている。ＷＯ２００４０１６６０７以前に存在した、特定の血小板接着受容体を遮断する抗血小板療法は、病的および正常止血性血小板活性化を区別しなかった。したがって、ＰＩ３−キナーゼβの選択的阻害が、生理学的アゴニストによって誘導される血小板活性化に影響を及ぼさずに、剪断率の病的増加によって誘導される血小板活性化を予防しうるという、ＷＯ２００４０１６６０７における開示は、こうした療法のための新規化学的化合物を含めて、抗血栓療法への新規のそして特異的なアプローチを提供した。さらに、剪断依存性血小板接着および活性化が、動脈血栓形成に重要であるため、ＰＩ３−キナーゼβが心臓血管疾患一般の療法的介入の重要なターゲットであることもまた強調される。
【０００９】
さらに、ＷＯ２００４０１６６０７は、高い剪断条件下で生じる、血小板凝集および接着を破壊する方法、ならびに剪断によって誘導される血小板活性化を阻害するための方法を提供し、ここで、どちらの方法も、選択的ＰＩ３−キナーゼβ阻害剤を投与する工程を含む。ＷＯ２００４０１６６０７はまた、選択的ＰＩ３−キナーゼβ阻害剤の有効量を投与する工程を含む抗血栓法も提供する。該方法にしたがって、剪断が誘導する血小板活性化に重要なＰＩ３−キナーゼβをターゲティングすることによって、正常な止血に影響を及ぼすことなく、血栓の特異的阻害が得られうる。前記抗血栓法は、したがって、正常な止血の破壊によって引き起こされる副作用、例えば出血時間の延長を伴わない。
【００１０】
さらに、ＷＯ２００４０１６６０７において、「選択的ＰＩ３−キナーゼβ阻害剤」化合物は、慣用的にそして一般的に設計されるＰＩ３−キナーゼ阻害剤、例えばＬＹ２９４００２またはワートマニンなどの化合物より、ＰＩ３−キナーゼβに関して、より選択的であると理解される。ＷＯ２００４０１６６０７において、選択的ＰＩ３−キナーゼβ阻害剤が、生化学アッセイにおいて、他のクラスＩ ＰＩ３−キナーゼ・アイソフォームに比較して、ＰＩ３−キナーゼβの阻害に関して少なくとも約＞１０倍選択的であることが好ましく、より好ましくは＞２０倍、より好ましくは＞３０倍選択的である。こうした他のＩ型ＰＩ３−キナーゼには、ＰＩ３−キナーゼα、γおよびδが含まれる。
【００１１】
ホスホイノシチド（ＰＩ）３−キナーゼβの選択的阻害剤である化合物２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸は、他のこうした阻害剤とともに、ＷＯ２００４０１６６０７に記載される。ＷＯ２００４０１６６０７にさらに記載されるように、化合物２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸は、療法、例えば抗血栓療法において有用でありうる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】ＷＯ２００４０１６６０７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
化合物２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸は、非対称中心を有し、すなわち該化合物は、２つの鏡像異性体として存在する。改善された活性、薬物動態学的および／または代謝特性を持つ化合物を得ることが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸の単一の鏡像異性体であるこうした化合物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸の（−）−鏡像異性体、すなわち（−）２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸のＸ線粉末回折パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、新規化合物、すなわち鏡像異性的に純粋な（−）２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸またはその薬学的に許容されうる塩を提供する。
【００１７】
表現「鏡像異性的に純粋な」は、他の鏡像異性体、すなわち２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸の（＋）−鏡像異性体を本質的に含まない、（−）２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸を意味する。本発明の（−）２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸を含む、２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸の単一鏡像異性体は、これまで得られていなかった。本発明の１つの側面にしたがった、２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸の鏡像異性体を調製する特定のプロセスによって、本発明の純粋な鏡像異性体を得ることが可能である。表現「鏡像異性的に純粋な」は、２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸の鏡像異性体の一方の≧９５％の鏡像異性過剰（ｅｅ）を意味する。
【００１８】
「鏡像異性的に純粋な」鏡像異性体は、ｐＨ１〜１４において、ラセミ化に関して安定である。
さらに、前記プロセスによって、本発明の２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸の純粋な鏡像異性体は、高い鏡像異性純度、例えば≧９９．８％の鏡像異性過剰（ｅｅ）、例えば（−）２−［（１Ｒ）−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸の９９．９％ ｅｅで得られうる。
【００１９】
さらに、（−）２−［（１Ｒ）−１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸および（＋）２−［（１Ｓ）−１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸それぞれ、またはその薬学的に許容されうる塩は、高い鏡像異性的純度で提供されうる。
【００２０】
２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸の鏡像異性的に純粋な（−）−鏡像異性体は、有益な特性を有し、例えば、該異性体は、表２に示すような選択的ＰＩ３−キナーゼβ阻害剤である。
【００２１】
さらに、鏡像異性的に純粋な（−）２−［（１Ｒ）−１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸は、中性型である。中性型は、より安定で、取り扱いおよび保存がより容易であり、精製がより容易であり、そして再現可能な方式での合成がより容易でありうる。
【００２２】
本発明はさらに、不定形、少なくとも部分的に結晶または実質的に結晶であってもよい固体状態にある、鏡像異性的に純粋な（−）２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸またはその薬学的に許容されうる塩に関する。結晶型は、より安定で、取り扱いおよび保存がより容易であり、そして精製がより容易であり、そして再現可能な方式での合成がより容易でありうる。
【００２３】
本発明のさらなる側面にしたがって、鏡像異性的に純粋な（−）２−［（１Ｒ）−１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸またはその薬学的に許容されうる塩は、少なくとも部分的に結晶または実質的に結晶であってもよい固体状態で存在してもよい。結晶型は、より安定で、取り扱いおよび保存がより容易であり、精製がより容易であり、そして再現可能な方式での合成がより容易でありうる。
【００２４】
さらに、本発明のさらなる側面にしたがった特定のプロセスによって、純粋な鏡像異性体、すなわち、２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸の（−）−鏡像異性体は、実質的に結晶型にある固体状態で得られうる。
【００２５】
２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸の（−）−鏡像異性体は、表１に提供するｄ値および相対強度を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することによって特徴付けられる。
【００２６】
表１
（−）２−［（１Ｒ）−１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸
【００２７】
【表１】
【００２８】
これらにおいてＸ線粉末回折（ＸＰＲＤ）パターンは、Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｔａｎｏ型で得られた。絶対強度はより正確でなく、そしてしたがって相対強度で置き換えた：
ｖｓ＝５０〜１００、ｓ＝２０〜５０、ｍ＝５〜２０、ｗ＝１〜５、およびｖｗ＜１
例えば、Ｋｉｔａｉｇｏｒｏｄｓｋｙ， Ａ．Ｉ．（１９７３）， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｒｙｓｔａｌｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ｂｕｎｎ， Ｃ．Ｗ．（１９４８）， Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ， Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｌｏｎｄｏｎ；またはＫｌｕｇ， Ｈ．Ｐ．＆Ａｌｅｘａｎｄｅｒ， Ｌ．Ｅ．（１９７４）， Ｘ−Ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに見出されうる標準法にしたがって、Ｘ線回折分析を行った。Ｘ線粉末回折パターンデータは、内部参照としてコランダムを用いることによって補正され、そして可変スリットを用いて測定された。
【００２９】
本発明は、以下のおよそのｄ値：６．８、５．９および３．９１ÅでのＸＲＰＤピークを有する、純粋な鏡像異性体（−）２−［（１Ｒ）−１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸に関する。
【００３０】
さらに、本発明は、以下のおよそのｄ値：６．８、６．１、５．９、４．９８、４．４１、４．２６および３．９１ÅでのＸＲＰＤピークを有する、純粋な鏡像異性体（−）２−［（１Ｒ）−１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸に関する。
【００３１】
さらに、本発明は、図１に本質的に示すようなＸＲＰＤ−回折図形を有する、（−）２−［（１Ｒ）−１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸に関する。
【００３２】
さらなる側面において、本発明は、分別結晶による分離またはクロマトグラフィーによる分離を含んでもよい、２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸の分離のためのプロセスに関する。
【００３３】
実施例に記載される２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸の純粋な鏡像異性体の調製のための特定のプロセスは、キラルクロマトグラフィー、その後、鏡像異性的に純粋なメチルエステルの加水分解および結晶化による、メチル２−｛［−１−（７−メチル−２−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチル］アミノ｝ベンゾエートの２つの鏡像異性体の分離を含む。
【００３４】
必要な患者に選択的ＰＩ３−キナーゼβ阻害剤の有効量を投与することによる、心臓血管疾患、例えば冠動脈閉塞、脳卒中、急性冠不全症候群、急性心筋梗塞、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、および／または不安定性狭心症を予防するかまたは治療するための方法を提供することもまた、本発明の目的である。この方法において、選択的ＰＩ３−キナーゼβ阻害剤を使用すると、例えば皮膚出血時間の延長によって測定されるような、正常な止血の破壊によって引き起こされる副作用を回避することが可能である。
【００３５】
本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩は、療法、特に補助的療法において有用である可能性があり、特に該化合物は：血小板活性化接着／凝集および脱顆粒化の阻害剤、血小板脱凝集の促進剤、抗血栓剤としての、あるいは血栓性障害の治療または予防における使用のために示される。血栓症と関連する障害または血栓症のリスク増加の例は、不安定性狭心症、心筋梗塞、血栓性または塞栓性脳卒中、一過性虚血発作、末梢血管疾患、播種性血管内凝固などのびまん性血栓性／血小板消費構成要素を伴う状態、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群、敗血症の血栓性合併症、成人呼吸促迫症候群、抗リン脂質症候群、ヘパリン誘導性血小板減少症および子癇前症／子癇、または深部静脈血栓症などの静脈血栓症、肺塞栓症、静脈閉塞性疾患、血小板血症を含む骨髄増殖性疾患などの血液学的状態、鎌状赤血球疾患、経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）または他の血管における介入、ステント留置、動脈内膜切除術、冠動脈および他の血管移植手術、偶発的または外科的外傷後の組織サルベージなどの外科的または機械的損傷の血栓性合併症、皮膚および筋肉弁を含む再構築性手術、血管炎、動脈炎、糸球体腎炎、炎症性腸疾患および臓器移植拒絶などの血管損傷／炎症に続発性の血栓症、偏頭痛などの状態、レイノー現象、血小板がアテローム性プラーク形成／進行、狭窄／再狭窄などの血管壁における根底の炎症性疾患プロセスに寄与しうる状態、ならびに血小板および血小板由来因子が免疫学的疾患プロセスに関与する喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの炎症性状態である。血液が体において異質の（ｆｏｒｅｉｇｎ）表面と接触する状態、例えば生物学的もしくは機械的心臓弁、留置永久カテーテルを持つ患者における状態、または血液が体の外部で異質の表面と接触する状態、例えば血液透析、プラズマフェレーシス、心臓肺バイパス術および体外膜型肺における状態、あるいは心筋梗塞、脳卒中、肺塞栓症、深部静脈血栓症およびカテーテル閉塞のような状態において血栓溶解を用いる場合、血栓溶解を促進するかまたは血栓溶解後の再閉塞を防止するため。例えば、血液製剤、例えば濃縮血小板の保存が理由である、ｅｘ ｖｉｖｏの、機械的な、または他の手段による、血小板活性化および凝集増加の例。
【００３６】
本発明にしたがって、上記障害の治療のための薬剤製造における、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩の使用をさらに提供する。特に、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩は、上記障害を治療するのに有用でありうる。本発明はまた、こうした障害を患う患者に、療法的有効量の本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩を投与する工程を含む、上記障害の治療法も提供する。
【００３７】
本発明はさらに、心臓血管疾患を予防するかまたは治療するための方法において使用するための薬剤調製における、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩の使用に関する。
【００３８】
本発明はまた、心臓血管疾患を予防するかまたは治療するための方法、例えば抗血栓法において使用するための、純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩にも関する。
【００３９】
さらに、本発明は、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩の投与を伴う抗血栓法に関する。
本発明はまた、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩を投与する工程を含む、温血動物において、心臓血管疾患を予防するかまたは治療するための方法にも関する。
【００４０】
本発明はまた、患者において、ホスホイノシチド３−キナーゼβを阻害する際に有効な量の、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩を患者に投与する工程を含む、患者においてホスホイノシチド３−キナーゼβを阻害するための方法も意図する。
【００４１】
さらに、本発明は、呼吸器疾患を予防するかまたは治療するための方法において使用するための薬剤調製における、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩の使用に関する。
【００４２】
本発明はまた、呼吸器疾患を予防するかまたは治療するための方法において使用するための、純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩にも関する。
本発明はまた、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体の有効量を投与する工程を含む、温血動物において、呼吸器疾患を予防するかまたは治療するための方法にも関する。
【００４３】
さらに、ＰＩ３−キナーゼは、癌および他の細胞の増殖を仲介する効果、血管形成事象を仲介する効果、ならびに癌細胞の運動性、遊走および侵襲性を仲介する効果の１以上によって、腫瘍形成に寄与することもまた知られる。本発明の純粋な鏡像異性体は、強力な抗腫瘍活性を所持することも可能であり、該活性は、二重鎖ＤＮＡ破壊の修復（ＤＮＡ−ＰＫおよびＡＴＭ）、そして腫瘍細胞の増殖および生存、ならびに転移性腫瘍細胞の侵襲性および遊走能につながるシグナル伝達工程（ｍＴＯＲ）に関与する、クラスＩ ＰＩ３−キナーゼ（クラスＩａ ＰＩ３−キナーゼおよび／またはクラスＩｂ ＰＩ３−キナーゼなど）および／またはＰＩ３キナーゼ関連プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ、ＡＴＭまたはｍＴＯＲなど）の１以上の阻害によって得られると考えられる。
【００４４】
したがって、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体は、抗腫瘍剤として、特に、腫瘍増殖および生存の阻害に、そして転移性腫瘍増殖の阻害につながる、哺乳動物癌細胞の増殖、生存、運動性、播種および侵襲性の選択的阻害剤としての価値がありうる。特に、本発明の純粋な鏡像異性体は、固形腫瘍疾患の封じ込めおよび／または治療における抗増殖剤および抗侵襲剤としての価値がありうる。特に、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体は、腫瘍細胞の増殖および生存、ならびに転移性腫瘍細胞の遊走能および侵襲性につながるシグナル伝達工程に関与する、クラスＩａ ＰＩ３−キナーゼおよびクラスＩｂ ＰＩ３−キナーゼなどの多数のＰＩ３−キナーゼの１以上の阻害に感受性である腫瘍の予防または治療に有用であると予期されうる。さらに、本発明の純粋な鏡像異性体は、クラスＩａ ＰＩ３−キナーゼおよびクラスＩｂ ＰＩ３−キナーゼなどのＰＩ３−キナーゼの阻害によってのみまたはその阻害によって部分的に仲介される、これらの腫瘍の予防または治療に有用であると予期することも可能であり、すなわち本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体を用いて、こうした治療が必要な温血動物において、ＰＩ３−キナーゼ阻害効果を生じることも可能である。
【００４５】
さらに、本明細書に記載するような、ＰＩ３−キナーゼ活性の阻害剤である純粋な鏡像異性体は、例えば、乳房、結腸直腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌および気管支肺胞上皮癌を含む）および前立腺の癌、ならびに胆管、骨、膀胱、頭部および首、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸部および外陰部の癌、ならびに白血病（急性リンパ急性白血病（ＡＬＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む）、多発性骨髄腫およびリンパ腫の治療に療法的に価値がありうる。
【００４６】
本発明にしたがって、本明細書記載のすべての障害の治療のための薬剤製造における、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩の使用をさらに提供する。
【００４７】
本発明はまた、本明細書記載のすべての障害の治療法であって、こうした障害を患う患者に、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩の療法的有効量を投与する工程を含む、前記治療法も提供する。
【００４８】
さらに、本発明は、癌を予防するかまたは治療するための方法において使用するための薬剤調製における、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩の使用に関する。
【００４９】
さらに、本発明はまた、癌を予防するかまたは治療するための方法において使用するための、純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩にも関する。
本発明はまた、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体の有効量を投与する工程を含む、温血動物において、癌を予防するかまたは治療するための方法も意図する。
【００５０】
本発明はまた、白血球機能障害に関連する疾患を予防するかまたは治療するための方法において使用するための薬剤調製における、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩の使用にも関する。
【００５１】
さらに、本発明はまた、白血球機能障害に関連する疾患を予防するかまたは治療するための方法において使用するための、純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩にも関する。
【００５２】
本発明はまた、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体の有効量を投与する工程を含む、温血動物において、白血球機能障害に関連する疾患を予防するかまたは治療するための方法も意図する。
【００５３】
したがって、本発明のさらに別の目的は、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩の量を患者に投与する工程を含む、ＰＩ３−キナーゼβを阻害する方法であり、ここで、該量は患者においてＰＩ３−キナーゼβを阻害するのに有効である。
【００５４】
本明細書に記載するような、ＰＩ３−キナーゼの阻害剤である純粋な鏡像異性体はまた、多様な他の疾患状態における潜在的な療法的使用も有する。例えば、ＰＩ３−キナーゼは、血管樹、すなわち血管平滑筋細胞において、Ｔｈｙｂｅｒｇ， １９９８， Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ７６（１）：３３−４２、そして肺において（気道平滑筋細胞）、Ｋｒｙｍｓｋａｙａ， Ｖ．Ｐ．， ＢｉｏＤｒｕｇｓ， ２００７． ２１（２）：８５−９５、平滑筋増殖を促進する際に重要な役割を果たす。血管平滑筋細胞の過剰な増殖は、動脈硬化プラークの形成に、そして侵襲性血管処置後の新生内膜過形成の発展に重要な役割を果たす、Ｓｃｗａｒｔｚら， １９８４， Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ ２６：３５５−３７２； Ｃｌｏｗｅｓら， １９７８， Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ ３９：１４１−１５０。さらに、気道平滑筋細胞の過剰な増殖は、喘息および慢性気管支炎の設定において、ＣＯＰＤの発展を導く。したがって、ＰＩ３−キナーゼ活性の阻害剤を用いて、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、およびＣＯＰＤを予防することも可能である。
【００５５】
ＰＩ３−キナーゼはまた、腫瘍細胞を制御する際にも、そしてこれらの細胞がアポトーシス成長を経る傾向においても重要な役割を果たす（Ｓｅｌｌｅｒｓら， １９９９， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ １０４：１６５５−１６６１）。さらに、脂質ホスファターゼＰＴＥＮによるＰＩ３−キナーゼ脂質産物ＰＩ（３，４，５）Ｐ３およびＰＩ（３，４）Ｐ２の調節されない制御が、ヒトにおいて、多くの悪性腫瘍の進行に重要な役割を果たす（Ｌｅｅｖｅｒｓら， １９９９， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １１：２１９−２２５）。したがって、本明細書に記載するような、ＰＩ３−キナーゼ阻害剤である純粋な鏡像異性体を用いて、ヒトにおいて新生物を治療することも可能である。
【００５６】
ＰＩ３−キナーゼはまた、白血球機能（Ｆｕｌｌｅｒら， １９９９， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １６２（１１）：６３３７−６３４０； Ｅｄｅｒら， １９９８， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７３（４３）：２８０２５−３１）およびリンパ球機能（Ｖｉｃｅｎｔｅ−Ｍａｎｚａｎａｒｅｓら， １９９９， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １６３（７）：４００１−４０１２）において重要な役割を果たす。例えば、炎症内皮への白血球接着は、ＰＩ３−キナーゼ依存性シグナル伝達プロセスによる内因性白血球インテグリンの活性化を伴う。さらに、好中球における酸化バースト（Ｎｉｓｈｉｏｋａら， １９９８， ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４４１（１）：６３−６６およびＣｏｎｄｌｉｆｆｅ， Ａ．Ｍ．ら， Ｂｌｏｏｄ， ２００５． １０６（４）：１４３２−４０）および細胞骨格再編成（Ｋｉｒｓｃｈら， １９９９， Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＵＳＡ ９６（１１）：６２１１−６２１６）は、ＰＩ３−キナーゼシグナル伝達を伴うようである。好中球遊走および方向性移動もまた、ＰＩ３Ｋ活性に依存する（Ｃａｍｐｓ， Ｍ．ら， Ｎａｔ Ｍｅｄ， ２００５． １１（９）： ｐ．９３６−４３およびＳａｄｈｕ， Ｃ．ら， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２００３． １７０（５）：２６４７−５４）。したがって、ＰＩ３−キナーゼの阻害剤は、白血球接着および炎症部位での活性化を減少させる際に有用である可能性もあり、そしてしたがって、急性および／または慢性炎症性障害を治療するのに使用可能である。ＰＩ３−キナーゼはまた、リンパ球増殖および活性化においても重要な役割を果たす、Ｆｒｕｍａｎら， １９９９， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８３（５４００）：３９３−３９７。自己免疫疾患におけるリンパ球の重要な役割を考慮すると、ＰＩ３−キナーゼ活性の阻害剤をこうした障害の治療に用いてもよい。
【００５７】
酵素活性の阻害剤としての化合物、例えば本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体の有効性は、例えば、化合物があらかじめ定義された度合いまで活性を阻害する濃度を決定し、そして次いで結果を比較することによって確立可能である。典型的には、好ましい測定は、生化学アッセイにおいて活性の５０％を阻害する濃度、すなわち５０％阻害濃度または「ＩＣ５０」である。ＩＣ５０は、当該技術分野に知られる慣用的技術を用いて測定可能である。
【００５８】
さらに、本発明はまた、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩、および異なる作用機構を持つ任意の抗血栓剤（単数または複数）を含む組み合わせであって、前記抗血栓剤（単数または複数）が、例えば１以上の以下：抗凝血剤、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、他のヘパリン誘導体、合成ヘパリン誘導体（例えばフォンダパリヌクス）、ビタミンＫアンタゴニスト（例えばワルファリン）、凝固因子の合成またはバイオテクノロジー阻害剤（例えば合成トロンビン、ＦＶＩＩａ、ＦＸａ、ＦＸＩａおよびＦＩＸａ阻害剤、ならびにｒＮＡＰｃ２）、抗血小板剤、アセチルサリチル酸、ジピリダモール、シロスタゾール、チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル、ＡＺＤ６１４０、ＡＤＰ／ＡＴＰ受容体（Ｐ２Ｘ１、Ｐ２Ｙ１、Ｐ２Ｙ１２）の他の阻害剤；トロンボキサン受容体および／またはシンテターゼ阻害剤；チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブまたは他のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト；プロスタサイクリン模倣体；ホスホジエステラーゼ阻害剤；ＰＡＲ１アンタゴニストＳＣＨ５３０３４８のようなプロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ１またはＰＡＲ４）の阻害剤、ｐ−セレクチン・アンタゴニスト、ＧＰＶＩアンタゴニスト、ＧＰＩｂα−ｖＷＦ−コラーゲン相互作用阻害剤、ＥＰ３受容体アンタゴニスト、およびカルボキシペプチダーゼＵ（ＣＰＵまたはＴＡＦＩａ）を阻害することによって働く線維素溶解刺激剤、またはプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１（ＰＡＩ−１）であってもよい、前記組み合わせにも関する。
【００５９】
さらに、本発明は、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩、および血栓溶解剤、例えば１以上の組織プラスミノーゲン活性化因子（天然、組換えまたは修飾）、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プルロキナーゼ、アニソイル化（ａｎｉｓｏｙｌａｔｅｄ）プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼ活性化因子複合体（ＡＰＳＡＣ）、動物唾液腺プラスミノーゲン活性化因子、ミクロプラスミンまたは他のプラスミン変異体を含む組み合わせに関する。
【００６０】
疾患状態を予防するかまたは治療するための本発明の方法において、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を、用量型で投与してもよい。さらなる態様において、用量は、錠剤（例えば経口、舌下、および頬側投与用に配合された錠剤）、カプセル（例えば粉末、液体、または徐放配合物を含有するカプセル）、静脈内配合物、鼻内配合物、筋肉注射用配合物、シロップ、座薬、エアロゾル、頬側配合物、経皮配合物、またはペッサリーの形であってもよい。さらに、用量は、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩を約５〜約５００ｍｇ含有し、そしてさらに言えば、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩を約２５〜約３００ｍｇ含有する。
【００６１】
本発明の別の側面は、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩を、１以上の薬学的に許容されうるキャリアーおよび／または希釈剤と一緒に含有する薬学的組成物に関する。以下、用語「活性成分」は、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩、溶媒和物、またはその機能的誘導体であってもよい。
【００６２】
この薬学的組成物の投与は、任意の慣用的手段によって行われてもよい。用量は、毎日、毎週、毎月、または他の適切な時間間隔で、例えば経口、静脈内、腹腔内、筋内、皮下、皮内または座薬経路によって、あるいは移植によって（例えば緩慢放出配合物を用いて）、投与されてもよい。本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩を錠剤型で投与してもよく、錠剤は、結合剤、例えばトラガカント、コーンスターチ、またはゼラチン；崩壊剤、例えばアルギン酸；および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムを含有してもよい。
【００６３】
注射可能使用に適した薬学的組成物には、無菌水性溶液または分散物、および無菌注射可能溶液または分散物の即時調製用の無菌粉末が含まれるか、あるいは該薬学的組成物は、局所適用に適したクリーム型または他の型であってもよい。キャリアーは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール等）、その適切な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒体であってもよい。例えば、コーティング、例えばレシチンを使用することによって、分散の場合は必要な粒子サイズを維持することによって、そして界面活性剤（ｓｕｐｅｒｆａｃｔａｎｔ）を使用することによって、適切な流動性を維持してもよい。微生物による混入の防止は、多様な抗細菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって達成可能である。等張剤、例えば糖または塩化ナトリウムを含むことが可能でありうる。吸収を遅延させる剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中で使用することによって、注射可能組成物の延長された吸収を達成してもよい。
【００６４】
本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩の必要な量を、上に例示するような多様な他の成分とともに、適切な溶媒中に取り込み、その後、フィルター滅菌することによって、適切な無菌注射可能溶液を調製してもよい。一般的に、基本的分散媒体および１以上の上記成分を含有する無菌ビヒクル内に、滅菌された活性純粋鏡像異性体を取り込むことによって、分散物を調製してもよい。無菌注射可能溶液の調製用の無菌粉末の場合、調製法は、先の無菌ろ過溶液由来の任意のさらなる望ましい成分を加えた、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩の粉末を生じうる、真空乾燥および凍結乾燥であってもよい。
【００６５】
薬学的組成物は、例えば不活性希釈剤とともに、または吸収可能食用キャリアーとともに経口投与されてもよいし、硬シェルまたは軟シェルゼラチンカプセル中に封入されてもよいし、錠剤内に圧縮されてもよいし、あるいは食物とともに直接取り込まれてもよい。経口投与のため、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩は、賦形剤とともに取り込まれてもよく、そして摂取可能錠剤、頬側錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁物、シロップ、ウェハー等の形で使用可能である。こうした組成物および調製物は、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩を重量少なくとも１％含有してもよい。組成物および調製物の割合は多様であってもよく、そして単位の重量の約５〜約８０％の間であってもよい。こうした療法的に有用な組成物中の本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩の量は、適切な投薬量が得られるであろう量であってもよい。
【００６６】
錠剤、トローチ、丸剤、カプセル等はまた、結合剤、例えば、ゴム、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えばコーンスターチ、ジャガイモ・デンプン、アルギン酸等；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムも含有してもよく；そして甘味剤、例えばスクロース、ラクトースまたはサッカリン、あるいはフレーバー剤、例えばペパーミント、ウィンターグリーン油、またはチェリーフレーバーが添加されてもよい。投薬単位型がカプセルである場合、上記タイプの物質に加えて、液体キャリアーも含有してもよい。コーティングとして、または投薬単位の物理的型を別の方式で修飾するために、多様な他の物質が存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセルを、シェラック、糖、または両方でコーティングしてもよい。シロップまたはエリキシル剤は、本明細書に記載するような純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩、例えば甘味剤としてのスクロース、例えば保存剤としてのメチルまたはプロピルパラベン、例えば色素および例えばフレーバー、例えばチェリーまたはオレンジフレーバーを含有してもよい。もちろん、任意の投薬単位型を調製する際に用いられる、任意の物質は、薬学的に純粋でなければならず、そして使用する量で実質的に非毒性でなければならない。さらに、活性がある純粋な鏡像異性体は、持続放出調製物および配合物内に取り込まれてもよい。
【００６７】
本発明は、限定されるわけではないが、以下の実施例を参照することによって、さらに記載される。
実験セクション
略語
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＰＰＰ １，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＨＰＬＣ 高性能液体クロマトグラフィー
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｍｓ メタンスルホニル
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ｓ 一重線
ｄ 二重線
ｄｄ 二重二重線
ｄｔ 三重線の二重
ｔ 三重線
ｍ 多重線
一般的な実験法
１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｐｌｕｓｓ ４００ｍＨｚ、またはＶａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ５００ＭＨｚ上、２９８Ｋで得られた。溶媒残渣ピークを内部標準として、化学シフトをｐｐｍで示す： ＣＤＣｌ３ δＨ ７．２６； ＤＭＳＯ−ｄ６ δＨ ２．５０； δＣ ３９．５ｐｐｍ。Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒモデル３４１旋光計上、２０℃で旋光を記録した。Ｓｔｕａｒｔ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＳＭＰ３融点装置で融点を記録した。ＭｅＯＨ／ギ酸１００／０．１で溶出させる４．６ｘ２５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳカラム上の分析用キラルクロマトグラフィーによって、表題化合物のｅｅを決定した。
【００６８】
Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８Ａｄｖａｎｃｅ Ｘ線粉末回折計上、内部参照なしで、そして可変スリットを用いて、Ｘ線粉末回折パターンデータを測定した。
ソフトウェアＡＣＤ／Ｎａｍｅバージョン９．０４を用いて、化学名（ＩＵＰＡＣ）を生成した。
【００６９】
９−ブロモ−２−ヒドロキシ−７−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン塩酸を、ＷＯ２００４０１６６０７に記載されるように調製した。
【実施例】
【００７０】
実施例１
（−）２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸、おそらく（−）２−｛［（１Ｒ）−１−（７−メチル−２−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチル］アミノ｝安息香酸
【００７１】
【化１】
【００７２】
ａ）９−ブロモ−７−メチル−２−モルホリン−４−イル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
５℃で、Ｎ２大気下、乾燥ＴＨＦ（４Ｌ）中の９−ブロモ−２−ヒドロキシ−７−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン塩酸（４０７ｇ、１．４０ｍｏｌ）の攪拌スラリーに、トリエチルアミン（２５９ｇ、２．５６ｍｏｌ）を１０分間に渡って添加した。ＭｓＣｌ（２５９ｇ、２．２６ｍｏｌ）を３０分間に渡って添加し、そして生じた混合物を５℃で２．５時間攪拌した。モルホリン（３８８ｇ、４．４５ｍｏｌ）を添加し、そして生じた混合物を６０℃で６時間攪拌した。水（８．２Ｌ）を添加し、そして生じた混合物を６５℃で３時間攪拌した。混合物を４時間の間に２０℃に冷却し、そして２０℃で一晩攪拌した。産物をろ過し、水（２．０Ｌ＋１．５Ｌ）で洗浄し、そして０〜１ｍｂａｒの真空下および４０℃で乾燥させて、４２６ｇ（９４％）のサブタイトル化合物を得た。
【００７３】
【化２】
【００７４】
ｂ）９−アセチル−７−メチル−２−モルホリン−４−イル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
４０℃で、Ｎ２大気下、１０Ｌ反応装置中、ＤＭＦ（３．０Ｌ）および水（４００ｍＬ）中の９−ブロモ−７−メチル−２−モルホリン−４−イル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（６７７ｇ、２．０９ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３７５ｇ、２．７１ｍｏｌ）の攪拌スラリーを、反応装置から排気し、そして反応装置を窒素で満たすことによって脱気した。ｎ−ブチルビニルエーテル（１２６７ｇ、１２．６ｍｏｌ）を添加し、そして生じた混合物をもう一度脱気した。ＤＭＦ（３４０ｍＬ）中のＤＰＰＰ（６９．０ｇ、０．１７ｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（９．２４ｇ、０．０４１ｍｏｌ）の懸濁物を添加し、そして生じた混合物を９０℃で２日間攪拌した。真空下、９０℃で反応混合物を濃縮し、総体積２．５Ｌにした。Ｈ２Ｏ（９Ｌ）を添加し、そして生じた懸濁物を２０℃で２時間攪拌した。固体をろ過し、そして２５Ｌ反応装置に移した。水（１５Ｌ）および３．６Ｍ ＨＣｌ（５Ｌ）を添加し、そして混合物を１時間の間で３７℃にゆっくりと加熱した。ほぼ透明な溶液をろ過し、そしてろ液を２５Ｌ反応装置に戻した。４５％ＮａＯＨ（９５０ｍＬ）をｐＨ６まで添加することによって、産物を沈殿させ、そして生じたスラリーを２０℃で一晩攪拌した。産物をろ過し、水（２ｘ４Ｌ）で洗浄し、そして真空下、４０℃および０〜１ｍｂａｒで乾燥させて、５３１ｇ（８９％）のサブタイトル化合物を得た。
【００７５】
【化３】
【００７６】
ｃ）９−（１−ヒドロキシエチル）−７−メチル−２−モルホリン−４−イル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
ＭｅＯＨ（４．７Ｌ）中の９−アセチル−７−メチル−２−モルホリン−４−イル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（５０２ｇ、１．７５ｍｏｌ）の攪拌スラリーに、ＮａＢＨ４（６４．９ｇ、１．７２ｍｏｌ）を１時間に渡って添加した。生じた混合物を１時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）を添加して、そして真空下、７０℃で、２Ｌの総体積まで、ＭｅＯＨ蒸留した。水（３Ｌ）を添加し、そして生じたスラリーを５０℃で３０分間攪拌し、６時間の間に２℃に冷却し、そして２℃で一晩攪拌した。産物をろ過し、冷水（２ｘ１Ｌ）で洗浄し、そして真空オーブン中、４０℃および０〜１ｍｂａｒで乾燥させて、４０４ｇ（８０％）のサブタイトル化合物を得た。
【００７７】
【化４】
【００７８】
ｄ）２−｛［１−（７−メチル−２−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチル］アミノ｝安息香酸
ＣＨ２Ｃｌ２（４．０Ｌ）中の９−（１−ヒドロキシエチル）−７−メチル−２−モルホリン−４−イル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３３８ｇ、１．１７ｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＰＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中、１Ｍ、６００ｍＬ）を添加した。生じた混合物を４０℃で２．５時間攪拌した。２−アミノ安息香酸（１９２ｇ、１．４０ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６６Ｌ、４．７４ｍｏｌ）を連続して添加し、そして生じた混合物を４０℃で一晩攪拌した。水（２．０Ｌ）を添加し、混合物を５分間攪拌し、そして相を分離した。有機相を〜１．０Ｌの体積に濃縮した。２０℃の攪拌残渣に、アセトン（３．５Ｌ）および４Ｍ ＨＣｌ（８００ｍＬ）を添加し、そして生じたスラリーを一晩攪拌した。産物をろ過し、アセトン（１．０Ｌ）および水（２．０Ｌ）で洗浄し、そして真空オーブン中、４０℃、０〜１ｍｂａｒで乾燥させて、３３０ｇ（６９％）のサブタイトル化合物を得た。
【００７９】
【化５】
【００８０】
ｅ）（−）メチル２−｛［（１Ｒ）−１−（７−メチル−２−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチル］アミノ｝ベンゾエート
ＤＭＦ（１．０Ｌ）中の２−｛［１−（７−メチル−２−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチル］アミノ｝安息香酸（１１５．４ｇ、０．２８ｍｏｌ）の攪拌スラリーに、ＤＩＰＥＡ（８０ｍＬ、０．４６ｍｏｌ）およびＭｅＩ（２５ｍＬ、０．４０ｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で一晩攪拌した。ＭＴＢＥ（１Ｌ）およびＨ２Ｏ（２Ｌ）を添加した。混合物を３０分間攪拌し、そして相を分離した。水性層をＭＴＢＥ（０．６＋０．５Ｌ）で２回抽出し、そして合わせた有機相を０．０５Ｍ ＮａＨＣＯ３（２ｘ０．５Ｌ）および０．４Ｌ Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相を濃縮し、そしてヘプタン／ＥｔＯＨ ２０：８０で溶出させるＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ ＨＰＬＣカラム上のキラルクロマトグラフィーによって、鏡像異性体を分離した。より遅い溶出化合物を収集して、４８ｇ（９９．４％ｅｅ）のサブタイトル化合物を得た。
【００８１】
【化６】
【００８２】
ｆ）（−）２−｛［（１Ｒ）−１−（７−メチル−２−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチル］アミノ｝安息香酸
ＴＨＦ（３５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の（−）メチル２−｛［（１Ｒ）−１−（７−メチル−２−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチル］アミノ｝ベンゾエート（５．２２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｈ２Ｏ（３５ｍＬ）中に溶解したＮａＯＨ（２．７ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３日間置いた後、〜３５ｍＬ残るまで、混合物を真空下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で洗浄した。水性層を１Ｍ ＨＣｌ（７０ｍＬ）で酸性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして〜５ｍＬに濃縮した。アセトン（１５ｍＬ）を残渣に添加し、そして混合物を一晩攪拌した。結晶物質をろ過し、そしてアセトンで洗浄した。ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏからさらに再結晶させることによって、微量のアセトンおよびＣＨ２Ｃｌ２を除去して、２．９４ｇ（５８％）の表題化合物を得た。
【００８３】
【化７】
【００８４】
実施例２
（＋）２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸、おそらく（＋）２−｛［（１Ｓ）−１−（７−メチル−２−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチル］アミノ｝安息香酸
【００８５】
【化８】
【００８６】
ａ）（＋）メチル２−｛［（１Ｓ）−１−（７−メチル−２−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチル］アミノ｝ベンゾエート
実施例１の工程ｅから、より速く溶出する化合物を収集して、５１ｇ（９９．８％ｅｅ）のサブタイトル化合物を得た。
【００８７】
ｂ）（＋）２−｛［（１Ｓ）−１−（７−メチル−２−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチル］アミノ｝安息香酸
実施例１の（−）２−｛［（１Ｒ）−１−（７−メチル−２−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチル］アミノ｝安息香酸（１ｆを参照されたい）に関するものと同じ方法によって、（＋）メチル２−｛［（１Ｓ）−１−（７−メチル−２−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチル］アミノ｝ベンゾエート（１１．９ｇ、２８ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、１０．９ｇ（９４％）の表題化合物を得た。
【００８８】
【化９】
【００８９】
酵素阻害のアッセイ
ヒト組換え酵素を用いたＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎに基づく酵素活性アッセイにおいて、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδの阻害を評価した。該アッセイは、ホスファチジルイノシトール（４，５）二リン酸（ＰＩＰ２）のホスファチジルイノシトール（３，４，５）三リン酸（ＰＩＰ３）への、ＰＩ３Ｋが仲介する変換を測定する。ビオチン化ＰＩＰ３、ＧＳＴタグ化プレクストリン相同（ＰＨ）ドメインおよび２つのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎビーズは複合体を形成し、該複合体は６８０ｎｍでのレーザー励起に際してシグナルを誘発する。酵素反応において形成されるＰＩＰ３は、ＰＨドメインへの結合に関して、ビオチン化ＰＩＰ３と競合し、したがって酵素産物が増加するにつれてシグナルは減少する。
【００９０】
１０の異なる化合物濃度を試験し、そして最大活性のパーセントとして表したＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδの阻害を、阻害剤濃度に対してプロットした。
【００９１】
方法
化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、そして３８４ウェルプレートに添加した。ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫγまたはＰＩ３ＫδをＴｒｉｓ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．６、０．０５％ ＣＨＡＰＳ、５ｍＭ ＤＴＴおよび２４ｍＭ ＭｇＣｌ２）中で添加し、そしてＰＩＰ２およびＡＴＰを含有する基質溶液の添加前に、化合物と２０分間プレインキュベーションさせた。ＥＤＴＡおよびビオチン−ＰＩＰ３を含有する停止溶液を添加することによって、２０分後に酵素反応を停止し、その後、ＧＳＴ−ｇｒｐ１ ＰＨおよびＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎビーズを含有する検出溶液を添加した。分析前に、プレートを最低５時間、暗所に置いた。アッセイにおけるＤＭＳＯ、ＡＴＰおよびＰＩＰ２の最終濃度は、それぞれ、０．８％、４μＭおよび４０μＭであった。
【００９２】
データ分析
式、ｙ＝（ａ＋（（ｂ−ａ）／（１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｓ）））、式中、ｙ＝％阻害剤； ａ＝０％； ｂ＝１００％； ｓ＝濃度−反応曲線の傾き； ｘ＝阻害剤濃度にしたがって、ＩＣ５０値を計算した。データを表２に示す。
【００９３】
洗浄血小板凝集（ＷＰＡ）アッセイ
Ｖｅｎｆｌｏｎ針１．５＊４５ｍｍ（１７ＧＡ、１．７７ＩＮ）を用いた静脈穿刺によって、健康な志願者から血液を収集した。クエン酸デキストロース（ＡＣＤ）を含有する試験管内にアリコットを収集する前に、最初の２ｍｌの血液を廃棄した。血液６体積に関して、ＡＣＤ １体積が必要である。
【００９４】
抗凝血剤処理した血液を２４０ｘｇで１５分間遠心分離して、血小板リッチ血漿（ＰＲＰ）を得た。ＰＲＰを新規試験管に移し、そして２２００ｘｇで１５分間遠心分離した。上清を廃棄し、そして１μＭヒルジンおよび０．０２Ｕ／ｍＬアピラーゼを含有するタイロード緩衝液（ＴＢ）中、２０００００ｘ１０９／Ｌに血小板ペレットを再懸濁した。血小板懸濁物を放置して、室温で３０分間静置させた。アッセイ直前、ＣａＣｌ２を添加して、最終濃度２ｍＭにした。該化合物またはワートマニンをＤＭＳＯ中に溶解し、そして洗浄した血小板懸濁物を添加する前に、９６ウェルプレートに添加した。血小板懸濁物を阻害剤と５分間プレインキュベーションした。プレートを５分間振盪する前および振盪した後に、６５０ｎｍでの光吸収を記録し、そして記録０（Ｒ０）およびＲ１と称した。次の１０分間のプレート振盪および光吸収記録；Ｒ２前に、マウス抗ヒトＣＤ９抗体を各ウェルに添加した（ドナー特異的濃度で）。
【００９５】
化合物の試験前に、各洗浄血小板懸濁物において、１μＭワートマニン（完全ＰＩ３Ｋ阻害）の非存在下または存在下で、ＣＤ９抗体が誘導する凝集に関する濃度反応を行った。ＰＩ３Ｋ阻害の最大の依存を持つＣＤ９抗体濃度を試験に選択した。
【００９６】
データ分析
式：［（Ｒ１−Ｒ２）／Ｒ１］ｘ１００＝％凝集にしたがって、凝集パーセントを計算する前に、すべての読み取り値から、ＴＢを含むウェルにおける光吸収を減じた。自発的凝集または阻害剤の凝集促進効果を、同じ式、［（Ｒ０−Ｒ１）／Ｒ０］ｘ１００＝％凝集にしたがって評価した。
【００９７】
式、ｙ＝（ａ＋（（ｂ−ａ）／（１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｓ）））、式中、ｙ＝洗浄血小板凝集； ａ＝最小凝集； ｂ＝最大凝集； ｓ＝濃度−反応曲線の傾き； ｘ＝阻害剤濃度にしたがって、ＩＣ５０値を計算した。データを表２に示す。
【００９８】
表２．各鏡像異性体に関する、ならびにラセミ体に関する、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδに関する、ならびにＷＰＡにおける、ＩＣ５０
【００９９】
【表２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
鏡像異性的に純粋な（−）２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項２】
≧９５％の鏡像異性過剰（ｅｅ）である点で特徴付けられる、請求項１記載の純粋な鏡像異性体。
【請求項３】
≧９９．８％、例えば９９．９％の鏡像異性過剰（ｅｅ）である点で特徴付けられる、請求項１記載の純粋な鏡像異性体。
【請求項４】
固体状態にある点で特徴付けられる、請求項１〜３のいずれか記載の純粋な鏡像異性体。
【請求項５】
部分的に結晶状態にある点で特徴付けられる、請求項１〜４のいずれか記載の純粋な鏡像異性体。
【請求項６】
実質的に結晶状態にある点で特徴付けられる、請求項１〜５のいずれか記載の純粋な鏡像異性体。
【請求項７】
以下のおよそのｄ値：６．８、５．９および３．９１ÅでのＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる、請求項１〜６のいずれか記載の純粋な鏡像異性体。
【請求項８】
以下のおよそのｄ値：６．８、６．１、５．９、４．９８、４．４１、４．２６および３．９１ÅでのＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる、請求項１〜６のいずれか記載の純粋な鏡像異性体。
【請求項９】
図１に本質的に示すようなＸＲＰＤ−回折図形を有することによって特徴付けられる、請求項７または請求項８記載の（−）２−［（１Ｒ）−１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸。
【請求項１０】
キラルクロマトグラフィー、その後、メチルエステルの加水分解および結晶化による、メチル２−｛［−１−（７−メチル−２−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチル］アミノ｝ベンゾエートの２つの鏡像異性体の分離を含む、請求項１〜９のいずれか記載の純粋な鏡像異性体を調製するためのプロセス。
【請求項１１】
医学的療法において使用するための、請求項１〜９のいずれか記載の純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項１２】
薬学的に許容されうる希釈剤またはキャリアーとともに、請求項１〜９のいずれか記載の純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩を含む、薬学的組成物。
【請求項１３】
心臓血管疾患を予防するかまたは治療するための方法において使用するための薬剤調製における、請求項１〜９のいずれか記載の純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩の使用。
【請求項１４】
抗血栓法において使用するための薬剤調製における、請求項１３記載の、純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩の使用。
【請求項１５】
呼吸器疾患を予防するかまたは治療するための方法において使用するための薬剤調製における、請求項１〜９のいずれか記載の純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩の使用。
【請求項１６】
癌を予防するかまたは治療するための方法において使用するための薬剤調製における、請求項１〜９のいずれか記載の純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩の使用。
【請求項１７】
白血球機能障害に関連する疾患を予防するかまたは治療するための方法において使用するための薬剤調製における、請求項１〜９のいずれか記載の純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩の使用。
【請求項１８】
有効量の請求項１〜９のいずれか記載の純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩を投与する工程を含む、温血動物において、心臓血管疾患を予防するかまたは治療するための方法。
【請求項１９】
有効量の請求項１〜９のいずれか記載の純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩を投与する工程を含む、温血動物において、呼吸器疾患を予防するかまたは治療するための方法。
【請求項２０】
有効量の請求項１〜９のいずれか記載の純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩を投与する工程を含む、温血動物において、癌を予防するかまたは治療するための方法。
【請求項２１】
有効量の請求項１〜９のいずれか記載の純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩を投与する工程を含む、温血動物において、白血球機能障害に関連する疾患を予防するかまたは治療するための方法。
【請求項２２】
請求項１〜９のいずれか記載の純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩、および異なる作用機構を持つ任意の抗血栓剤（単数または複数）を含む組み合わせであって、前記抗血栓剤（単数または複数）が、例えば１以上の以下：抗凝血剤、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、他のヘパリン誘導体、合成ヘパリン誘導体（例えばフォンダパリヌクス）、ビタミンＫアンタゴニスト、凝固因子の合成またはバイオテクノロジー阻害剤（例えば合成トロンビン、ＦＶＩＩａ、ＦＸａ、ＦＸＩａおよびＦＩＸａ阻害剤、ならびにｒＮＡＰｃ２）、抗血小板剤、アセチルサリチル酸、ジピリダモール、シロスタゾール；チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル、ＡＺＤ６１４０、ＡＤＰ／ＡＴＰ受容体（Ｐ２Ｘ１、Ｐ２Ｙ１、Ｐ２Ｙ１２）の他の阻害剤；トロンボキサン受容体および／またはシンテターゼ阻害剤；チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブまたは他のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト；プロスタサイクリン模倣体；ホスホジエステラーゼ阻害剤；ＰＡＲ１アンタゴニストＳＣＨ５３０３４８のようなプロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ１またはＰＡＲ４）の阻害剤；ｐ−セレクチン・アンタゴニスト；ＧＰＶＩアンタゴニスト；ＧＰＩｂα−ｖＷＦ−コラーゲン相互作用阻害剤；ＥＰ３受容体アンタゴニスト、およびカルボキシペプチダーゼＵ（ＣＰＵまたはＴＡＦＩａ）を阻害することによって働く線維素溶解刺激剤、またはプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１（ＰＡＩ−１）であってもよい、前記組み合わせ。
【請求項２３】
請求項１〜９のいずれか記載の純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩、および血栓溶解剤、例えば１以上の組織プラスミノーゲン活性化因子（天然、組換えまたは修飾）、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プルロキナーゼ、アニソイル化（ａｎｉｓｏｙｌａｔｅｄ）プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼ活性化因子複合体（ＡＰＳＡＣ）、動物唾液腺プラスミノーゲン活性化因子、ミクロプラスミンまたは他のプラスミン変異体を含む組み合わせ。
【請求項２４】
２−｛［（１Ｒ）−１−（７−メチル−２−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチル］アミノ｝安息香酸またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項１】
鏡像異性的に純粋な（−）２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項２】
≧９５％の鏡像異性過剰（ｅｅ）である点で特徴付けられる、請求項１記載の純粋な鏡像異性体。
【請求項３】
≧９９．８％、例えば９９．９％の鏡像異性過剰（ｅｅ）である点で特徴付けられる、請求項１記載の純粋な鏡像異性体。
【請求項４】
固体状態にある点で特徴付けられる、請求項１〜３のいずれか記載の純粋な鏡像異性体。
【請求項５】
部分的に結晶状態にある点で特徴付けられる、請求項１〜４のいずれか記載の純粋な鏡像異性体。
【請求項６】
実質的に結晶状態にある点で特徴付けられる、請求項１〜５のいずれか記載の純粋な鏡像異性体。
【請求項７】
以下のおよそのｄ値：６．８、５．９および３．９１ÅでのＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる、請求項１〜６のいずれか記載の純粋な鏡像異性体。
【請求項８】
以下のおよそのｄ値：６．８、６．１、５．９、４．９８、４．４１、４．２６および３．９１ÅでのＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる、請求項１〜６のいずれか記載の純粋な鏡像異性体。
【請求項９】
図１に本質的に示すようなＸＲＰＤ−回折図形を有することによって特徴付けられる、請求項７または請求項８記載の（−）２−［（１Ｒ）−１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸。
【請求項１０】
キラルクロマトグラフィー、その後、メチルエステルの加水分解および結晶化による、メチル２−｛［−１−（７−メチル−２−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチル］アミノ｝ベンゾエートの２つの鏡像異性体の分離を含む、請求項１〜９のいずれか記載の純粋な鏡像異性体を調製するためのプロセス。
【請求項１１】
医学的療法において使用するための、請求項１〜９のいずれか記載の純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項１２】
薬学的に許容されうる希釈剤またはキャリアーとともに、請求項１〜９のいずれか記載の純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩を含む、薬学的組成物。
【請求項１３】
心臓血管疾患を予防するかまたは治療するための方法において使用するための薬剤調製における、請求項１〜９のいずれか記載の純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩の使用。
【請求項１４】
抗血栓法において使用するための薬剤調製における、請求項１３記載の、純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩の使用。
【請求項１５】
呼吸器疾患を予防するかまたは治療するための方法において使用するための薬剤調製における、請求項１〜９のいずれか記載の純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩の使用。
【請求項１６】
癌を予防するかまたは治療するための方法において使用するための薬剤調製における、請求項１〜９のいずれか記載の純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩の使用。
【請求項１７】
白血球機能障害に関連する疾患を予防するかまたは治療するための方法において使用するための薬剤調製における、請求項１〜９のいずれか記載の純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩の使用。
【請求項１８】
有効量の請求項１〜９のいずれか記載の純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩を投与する工程を含む、温血動物において、心臓血管疾患を予防するかまたは治療するための方法。
【請求項１９】
有効量の請求項１〜９のいずれか記載の純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩を投与する工程を含む、温血動物において、呼吸器疾患を予防するかまたは治療するための方法。
【請求項２０】
有効量の請求項１〜９のいずれか記載の純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩を投与する工程を含む、温血動物において、癌を予防するかまたは治療するための方法。
【請求項２１】
有効量の請求項１〜９のいずれか記載の純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩を投与する工程を含む、温血動物において、白血球機能障害に関連する疾患を予防するかまたは治療するための方法。
【請求項２２】
請求項１〜９のいずれか記載の純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩、および異なる作用機構を持つ任意の抗血栓剤（単数または複数）を含む組み合わせであって、前記抗血栓剤（単数または複数）が、例えば１以上の以下：抗凝血剤、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、他のヘパリン誘導体、合成ヘパリン誘導体（例えばフォンダパリヌクス）、ビタミンＫアンタゴニスト、凝固因子の合成またはバイオテクノロジー阻害剤（例えば合成トロンビン、ＦＶＩＩａ、ＦＸａ、ＦＸＩａおよびＦＩＸａ阻害剤、ならびにｒＮＡＰｃ２）、抗血小板剤、アセチルサリチル酸、ジピリダモール、シロスタゾール；チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル、ＡＺＤ６１４０、ＡＤＰ／ＡＴＰ受容体（Ｐ２Ｘ１、Ｐ２Ｙ１、Ｐ２Ｙ１２）の他の阻害剤；トロンボキサン受容体および／またはシンテターゼ阻害剤；チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブまたは他のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト；プロスタサイクリン模倣体；ホスホジエステラーゼ阻害剤；ＰＡＲ１アンタゴニストＳＣＨ５３０３４８のようなプロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ１またはＰＡＲ４）の阻害剤；ｐ−セレクチン・アンタゴニスト；ＧＰＶＩアンタゴニスト；ＧＰＩｂα−ｖＷＦ−コラーゲン相互作用阻害剤；ＥＰ３受容体アンタゴニスト、およびカルボキシペプチダーゼＵ（ＣＰＵまたはＴＡＦＩａ）を阻害することによって働く線維素溶解刺激剤、またはプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１（ＰＡＩ−１）であってもよい、前記組み合わせ。
【請求項２３】
請求項１〜９のいずれか記載の純粋な鏡像異性体またはその薬学的に許容されうる塩、および血栓溶解剤、例えば１以上の組織プラスミノーゲン活性化因子（天然、組換えまたは修飾）、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プルロキナーゼ、アニソイル化（ａｎｉｓｏｙｌａｔｅｄ）プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼ活性化因子複合体（ＡＰＳＡＣ）、動物唾液腺プラスミノーゲン活性化因子、ミクロプラスミンまたは他のプラスミン変異体を含む組み合わせ。
【請求項２４】
２−｛［（１Ｒ）−１−（７−メチル−２−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチル］アミノ｝安息香酸またはその薬学的に許容されうる塩。
【図１】
【公表番号】特表２０１１−５１００７１（Ｐ２０１１−５１００７１Ａ）
【公表日】平成２３年３月３１日（２０１１．３．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４４２７１（Ｐ２０１０−５４４２７１）
【出願日】平成２１年１月２２日（２００９．１．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００９／０５００６５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９３９７２
【国際公開日】平成２１年７月３０日（２００９．７．３０）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月３１日（２０１１．３．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１月２２日（２００９．１．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００９／０５００６５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９３９７２
【国際公開日】平成２１年７月３０日（２００９．７．３０）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
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