２−モルホリノ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
本発明は、自己免疫性疾患、炎症性障害、多発性硬化症及び他の癌等の疾患を治療するためのPi3k阻害剤としての、式(I)の化合物に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
[式中、
R1は、ペルフルオロアルキル、-NH2、-NA2、A*、-NH-A、-NH-(CH2)p-A、-SO-A、SO2-A、-COORT、-(CH2)p-ORT、-(CH2)p-SRT、-COA、-CO-Het、-CO-N(H)2-m(A)m; -SO-N(H)2-m(A)m、SO2-N(H)2-m(A)m、N(H)1-qAqSOA、N(H)1-qAqSO2A、-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、-CO-NH-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、-(CH2)p-NH-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、Ar*、Hetを表し、
R2は、H、Hal、CF3、A、Ar、Het、SA、OA、OH、-SOA、-SO2A、-OCO-A、-N(H)2-m(A)m、-NH-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、-NA-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、-NA-(CH2)p-ORT、-NH-(CH2)p-OA、-(CH2)pHet、-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、-O(CH2)pORT、-N(RT)2を表し、
Eは、O、S、CHRT、NRTを表し、
R3は、Ar、Hetを表し、
R4は、H、ペルフルオロアルキル、-NH2、-NA2、A、-NH-A、-NH-(CH2)p-A、-SO-A、SO2-A、-COORT、-(CH2)p-ORT、-(CH2)p-SRT、-COA、-CO-Het、-CO-N(H)2-m(A)m; -SO-N(H)2-m(A)m、SO2-N(H)2-m(A)m、N(H)1-qAqSOA、N(H)1-qAqSO2A、-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、-CO-NH-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、-(CH2)p-NH-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、Ar、Hetを表し、
RTは、H、A、Ar、Hetを表し、
Arは、6〜14個の炭素原子を有する単環式又は二環式芳香族炭素環を表し、置換されておらず、又は、Hal、CF3、OCF3、NO2、CN、ペルフルオロアルキル、A、OA、OH、NH2、COH、CONH2、-NHCOA、-NHSO2A、-NHSO2-N(H)2-m(A)m、N(H)1-qAqCOA、N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m、-N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m、-COOA、-SO2A、-SO2N(H)2-m(A)m、-SO2Het、-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、-(CH2)p-ORTで一置換、二置換若しくは三置換されており、又はOH及び上記置換基のいずれかで二置換又は三置換されており、
Ar*は、6〜14個の炭素原子を有する単環式又は二環式芳香族炭素環を表し、置換されておらず、又は、Hal、CF3、OCF3、NO2、CN、ペルフルオロアルキル、A、OA、OH、NH2、COH、CONH2、-NHCOA、-NHSO2A、-NHSO2-N(H)2-m(A)m、N(H)1-qAqCOA、N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m、-N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m、-COOA、-SO2A、-SO2N(H)2-m(A)m、-SO2Het、-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、-(CH2)p-ORTで一置換、二置換若しくは三置換されており、又はOH及び上記置換基のいずれか1つ又は2つで二置換又は三置換されており、
Hetは、1、2、3又は4個のN、O及び/又はS原子を有する単環式又は二環式の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環であって、置換されておらず、又は、1〜8個の炭素原子を有するアルキル、1〜8個の炭素原子を有するアルコキシ、Hal、CF3、OCF3、NO2、CN、ペルフルオロアルキル、A、OA、OH、NH2、COH、CONH2、-NHCOA、-NHSO2A、-NHSO2-N(H)2-m(A)m、N(H)1-qAqCOA、N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m、-N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m、-COOA、-SO2A、-SO2N(H)2-m(A)m、-SO2Het、-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、-(CH2)p-ORTで一置換、二置換若しくは三置換されており、
mは0、1又は2であって；
pは0、1、2、3又は4であって；
qは0又は1であって；
Aは、1〜12個のC原子を有する分岐又は直鎖アルキルであって、1個以上、好ましくは1〜7個のH原子が、Hal、Ar、Het、OR6、-CN、-COOアルキル又はN(R6)2で置換されてもよく、かつ、1個以上、好ましくは1〜7個の隣接していないCH2-基が、O、NR6又はSにより、及び/又は-CH=CH-又は-C≡C-基で置換されてもよく、あるいは、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキルアルキレンを表し；
A*は、2〜12個のC原子を有する分岐又は直鎖アルキルであって、1個以上、好ましくは1〜7個のH原子が、Hal、Ar、Het、OR6、-CN、-COOアルキル又はN(R6)2で置換されてもよく、かつ、1個以上、好ましくは1〜7個の隣接していないCH2-基が、O、NR6又はSにより、及び/又は-CH=CH-又は-C≡C-基で置換されてもよく、あるいは、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキルアルキレンを表し；
R6は、H、A、-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、-(CH2)p-OA; CH2NH2である]
で表される化合物、及びその医薬として許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体、それらをあらゆる比率で含有する混合物。
【請求項２】
R3が下記の基：
【化２】
から選択される、請求項1に記載の式(I)で表される化合物。
【請求項３】
式(I')
【化３】
[式中、
R2は請求項1で定義され、
Xは、CO、CS又はCH2を表し、
Bは、O、N、S、SO、SO2又は1つの結合を表し、
Wは、H、A、-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、-(CH2)p-OAを表し、
Yは1又は2であって、
Ra、Rbは、互いに独立して、H、OH、OA、Hal、-(CH2)pOH、-(CH2)pOA、-(CH2)p-N(H)2-m(A)mを表し、
m及びpは請求項1で定義され、
Aは、1〜12個のC原子を有する分岐又は直鎖アルキルであって、1個以上、好ましくは1〜7個のH原子が、Hal、Ar、Het、OR6、-CN、-COOアルキル又はN(R6)2で置換されてもよく、かつ、1個以上、好ましくは1〜7個の隣接していないCH2-基が、O、NR6又はSにより、及び/又は-CH=CH-又は-C≡C-基で置換されてもよく、あるいは、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキルアルキレンを表す]
で表される化合物、及びその医薬として許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体、それらをあらゆる比率で含有する混合物。
【請求項４】
式(I'')
【化４】
[式中、
R2は請求項1で定義され、
Xは、CO、CS又はCH2を表し、
Bは、O、N、S、SO、SO2又は単結合(a bond)表し、
Wは、H、A、-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、-(CH2)p-OAを表し、
Yは1又は2であって、
Raは、H、OH、OA、Hal、-(CH2)pOH、-(CH2)pOA、-(CH2)p-N(H)2-m(A)mを表し、
Lは、H又はAを表し、
m及びpは請求項1で定義され、
Aは、1〜12個のC原子を有する分岐又は直鎖アルキルであって、1個以上、好ましくは1〜7個のH原子が、Hal、Ar、Het、OR6、-CN、-COOアルキル又はN(R6)2で置換されてもよく、かつ、1個以上、好ましくは1〜7個の隣接していないCH2-基が、O、NR6又はSにより、及び/又は-CH=CH-又は-C≡C-基で置換されてもよく、あるいは、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキルアルキレンを表す]
で表される化合物、及びその医薬として許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体、それらをあらゆる比率で含有する混合物。
【請求項５】
下記式1〜67から選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の、式(I)の化合物。
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【表１−４】
【表１−５】
【表１−６】
【表１−７】
【表１−８】
【請求項６】
医薬として使用される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の、式(I)の化合物。
【請求項７】
ホスホイノシチド3-キナーゼの障害に関連する疾患の予防及び/又は治療用の、請求項1に記載の式(I)の化合物。
【請求項８】
前記疾患が、多発性硬化症、癌、自己免疫疾患、及びそれらに関連する障害である、請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
請求項7に記載の化合物であって、前記疾患が、筋萎縮性側策硬化症(ALS)、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、自己免疫性筋炎、ヴェゲナー肉芽腫、魚鱗癬、骨髄又は臓器移植拒絶又は移植片体宿主疾患、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、リウマチ熱、炎症性及び過剰増殖性皮膚疾患、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、円形脱毛症、角結膜炎、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、皮膚T細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、肺癌、発癌現象、癌の転移及び高山病、ヒスタミン又はロイコトリエリン-C4放出により引き起こされる疾患、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、パーキンソン症からなる群から選択される、前記化合物。
【請求項１０】
以下の個別のパック：
(a)有効量の式(I)の化合物及び/又はその医薬として有用な誘導体、溶媒和物及び立体異性体、それらをあらゆる比率で含有する混合物、並びに
(b)有効量の更なる医薬活性成分
からなるキット。
【請求項１１】
請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の1つ以上を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
前記式(I)の化合物が、多発性硬化症の治療に使用される1つ以上の更なる医薬と組み合わせられる、請求項11に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記式(I)の化合物が、1つ以上の更なる免疫調節剤と組み合わせられる、請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
R1はCO2(C1-C8)アルキル又はH、R2はHal又はH、そしてR3はSA、Ar又はHetである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物を生産するプロセスであって、R1はCO2(C1-C8)アルキル又はH、R2はHal又はH、そしてR3はSA、Ar又はHetである中間体M
【化５】
を、E及びR4が請求項1で定義されるアミン(VII)
【化６】
と反応させる工程を含む、前記プロセス。
【請求項１５】
R1はCO2(C1-C8)アルキル又はH、R2はHal又はH、そしてR3はSA、Ar又はHetである、請求項1に記載の式(I)の化合物を生産するプロセスであって、モルホリンを、R1はCO2(C1-C8)アルキル又はH、R2はHal又はH、そしてR3はSA、Ar又はHetである中間体M
【化７】
と反応させる工程を含む、前記プロセス。
【請求項１】
式(I)：
【化１】
[式中、
R1は、ペルフルオロアルキル、-NH2、-NA2、A*、-NH-A、-NH-(CH2)p-A、-SO-A、SO2-A、-COORT、-(CH2)p-ORT、-(CH2)p-SRT、-COA、-CO-Het、-CO-N(H)2-m(A)m; -SO-N(H)2-m(A)m、SO2-N(H)2-m(A)m、N(H)1-qAqSOA、N(H)1-qAqSO2A、-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、-CO-NH-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、-(CH2)p-NH-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、Ar*、Hetを表し、
R2は、H、Hal、CF3、A、Ar、Het、SA、OA、OH、-SOA、-SO2A、-OCO-A、-N(H)2-m(A)m、-NH-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、-NA-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、-NA-(CH2)p-ORT、-NH-(CH2)p-OA、-(CH2)pHet、-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、-O(CH2)pORT、-N(RT)2を表し、
Eは、O、S、CHRT、NRTを表し、
R3は、Ar、Hetを表し、
R4は、H、ペルフルオロアルキル、-NH2、-NA2、A、-NH-A、-NH-(CH2)p-A、-SO-A、SO2-A、-COORT、-(CH2)p-ORT、-(CH2)p-SRT、-COA、-CO-Het、-CO-N(H)2-m(A)m; -SO-N(H)2-m(A)m、SO2-N(H)2-m(A)m、N(H)1-qAqSOA、N(H)1-qAqSO2A、-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、-CO-NH-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、-(CH2)p-NH-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、Ar、Hetを表し、
RTは、H、A、Ar、Hetを表し、
Arは、6〜14個の炭素原子を有する単環式又は二環式芳香族炭素環を表し、置換されておらず、又は、Hal、CF3、OCF3、NO2、CN、ペルフルオロアルキル、A、OA、OH、NH2、COH、CONH2、-NHCOA、-NHSO2A、-NHSO2-N(H)2-m(A)m、N(H)1-qAqCOA、N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m、-N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m、-COOA、-SO2A、-SO2N(H)2-m(A)m、-SO2Het、-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、-(CH2)p-ORTで一置換、二置換若しくは三置換されており、又はOH及び上記置換基のいずれかで二置換又は三置換されており、
Ar*は、6〜14個の炭素原子を有する単環式又は二環式芳香族炭素環を表し、置換されておらず、又は、Hal、CF3、OCF3、NO2、CN、ペルフルオロアルキル、A、OA、OH、NH2、COH、CONH2、-NHCOA、-NHSO2A、-NHSO2-N(H)2-m(A)m、N(H)1-qAqCOA、N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m、-N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m、-COOA、-SO2A、-SO2N(H)2-m(A)m、-SO2Het、-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、-(CH2)p-ORTで一置換、二置換若しくは三置換されており、又はOH及び上記置換基のいずれか1つ又は2つで二置換又は三置換されており、
Hetは、1、2、3又は4個のN、O及び/又はS原子を有する単環式又は二環式の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環であって、置換されておらず、又は、1〜8個の炭素原子を有するアルキル、1〜8個の炭素原子を有するアルコキシ、Hal、CF3、OCF3、NO2、CN、ペルフルオロアルキル、A、OA、OH、NH2、COH、CONH2、-NHCOA、-NHSO2A、-NHSO2-N(H)2-m(A)m、N(H)1-qAqCOA、N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m、-N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m、-COOA、-SO2A、-SO2N(H)2-m(A)m、-SO2Het、-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、-(CH2)p-ORTで一置換、二置換若しくは三置換されており、
mは0、1又は2であって；
pは0、1、2、3又は4であって；
qは0又は1であって；
Aは、1〜12個のC原子を有する分岐又は直鎖アルキルであって、1個以上、好ましくは1〜7個のH原子が、Hal、Ar、Het、OR6、-CN、-COOアルキル又はN(R6)2で置換されてもよく、かつ、1個以上、好ましくは1〜7個の隣接していないCH2-基が、O、NR6又はSにより、及び/又は-CH=CH-又は-C≡C-基で置換されてもよく、あるいは、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキルアルキレンを表し；
A*は、2〜12個のC原子を有する分岐又は直鎖アルキルであって、1個以上、好ましくは1〜7個のH原子が、Hal、Ar、Het、OR6、-CN、-COOアルキル又はN(R6)2で置換されてもよく、かつ、1個以上、好ましくは1〜7個の隣接していないCH2-基が、O、NR6又はSにより、及び/又は-CH=CH-又は-C≡C-基で置換されてもよく、あるいは、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキルアルキレンを表し；
R6は、H、A、-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、-(CH2)p-OA; CH2NH2である]
で表される化合物、及びその医薬として許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体、それらをあらゆる比率で含有する混合物。
【請求項２】
R3が下記の基：
【化２】
から選択される、請求項1に記載の式(I)で表される化合物。
【請求項３】
式(I')
【化３】
[式中、
R2は請求項1で定義され、
Xは、CO、CS又はCH2を表し、
Bは、O、N、S、SO、SO2又は1つの結合を表し、
Wは、H、A、-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、-(CH2)p-OAを表し、
Yは1又は2であって、
Ra、Rbは、互いに独立して、H、OH、OA、Hal、-(CH2)pOH、-(CH2)pOA、-(CH2)p-N(H)2-m(A)mを表し、
m及びpは請求項1で定義され、
Aは、1〜12個のC原子を有する分岐又は直鎖アルキルであって、1個以上、好ましくは1〜7個のH原子が、Hal、Ar、Het、OR6、-CN、-COOアルキル又はN(R6)2で置換されてもよく、かつ、1個以上、好ましくは1〜7個の隣接していないCH2-基が、O、NR6又はSにより、及び/又は-CH=CH-又は-C≡C-基で置換されてもよく、あるいは、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキルアルキレンを表す]
で表される化合物、及びその医薬として許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体、それらをあらゆる比率で含有する混合物。
【請求項４】
式(I'')
【化４】
[式中、
R2は請求項1で定義され、
Xは、CO、CS又はCH2を表し、
Bは、O、N、S、SO、SO2又は単結合(a bond)表し、
Wは、H、A、-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、-(CH2)p-OAを表し、
Yは1又は2であって、
Raは、H、OH、OA、Hal、-(CH2)pOH、-(CH2)pOA、-(CH2)p-N(H)2-m(A)mを表し、
Lは、H又はAを表し、
m及びpは請求項1で定義され、
Aは、1〜12個のC原子を有する分岐又は直鎖アルキルであって、1個以上、好ましくは1〜7個のH原子が、Hal、Ar、Het、OR6、-CN、-COOアルキル又はN(R6)2で置換されてもよく、かつ、1個以上、好ましくは1〜7個の隣接していないCH2-基が、O、NR6又はSにより、及び/又は-CH=CH-又は-C≡C-基で置換されてもよく、あるいは、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキルアルキレンを表す]
で表される化合物、及びその医薬として許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体、それらをあらゆる比率で含有する混合物。
【請求項５】
下記式1〜67から選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の、式(I)の化合物。
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【表１−４】
【表１−５】
【表１−６】
【表１−７】
【表１−８】
【請求項６】
医薬として使用される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の、式(I)の化合物。
【請求項７】
ホスホイノシチド3-キナーゼの障害に関連する疾患の予防及び/又は治療用の、請求項1に記載の式(I)の化合物。
【請求項８】
前記疾患が、多発性硬化症、癌、自己免疫疾患、及びそれらに関連する障害である、請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
請求項7に記載の化合物であって、前記疾患が、筋萎縮性側策硬化症(ALS)、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、自己免疫性筋炎、ヴェゲナー肉芽腫、魚鱗癬、骨髄又は臓器移植拒絶又は移植片体宿主疾患、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、リウマチ熱、炎症性及び過剰増殖性皮膚疾患、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、円形脱毛症、角結膜炎、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、皮膚T細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、肺癌、発癌現象、癌の転移及び高山病、ヒスタミン又はロイコトリエリン-C4放出により引き起こされる疾患、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、パーキンソン症からなる群から選択される、前記化合物。
【請求項１０】
以下の個別のパック：
(a)有効量の式(I)の化合物及び/又はその医薬として有用な誘導体、溶媒和物及び立体異性体、それらをあらゆる比率で含有する混合物、並びに
(b)有効量の更なる医薬活性成分
からなるキット。
【請求項１１】
請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の1つ以上を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
前記式(I)の化合物が、多発性硬化症の治療に使用される1つ以上の更なる医薬と組み合わせられる、請求項11に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記式(I)の化合物が、1つ以上の更なる免疫調節剤と組み合わせられる、請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
R1はCO2(C1-C8)アルキル又はH、R2はHal又はH、そしてR3はSA、Ar又はHetである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物を生産するプロセスであって、R1はCO2(C1-C8)アルキル又はH、R2はHal又はH、そしてR3はSA、Ar又はHetである中間体M
【化５】
を、E及びR4が請求項1で定義されるアミン(VII)
【化６】
と反応させる工程を含む、前記プロセス。
【請求項１５】
R1はCO2(C1-C8)アルキル又はH、R2はHal又はH、そしてR3はSA、Ar又はHetである、請求項1に記載の式(I)の化合物を生産するプロセスであって、モルホリンを、R1はCO2(C1-C8)アルキル又はH、R2はHal又はH、そしてR3はSA、Ar又はHetである中間体M
【化７】
と反応させる工程を含む、前記プロセス。
【公表番号】特表２０１２−５１７４５３（Ｐ２０１２−５１７４５３Ａ）
【公表日】平成２４年８月２日（２０１２．８．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４９５２１（Ｐ２０１１−５４９５２１）
【出願日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５１３７３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０９１９９６
【国際公開日】平成２２年８月１９日（２０１０．８．１９）
【出願人】（３０９０２５５２４）メルク セローノ ソシエテ アノニム (49)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年８月２日（２０１２．８．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５１３７３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０９１９９６
【国際公開日】平成２２年８月１９日（２０１０．８．１９）
【出願人】（３０９０２５５２４）メルク セローノ ソシエテ アノニム (49)
【Ｆターム（参考）】
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