３，４−ジヒドロピリミジンＴＲＰＡ１アンタゴニスト
本発明は、ＴＲＰＡ１受容体アンタゴニスト性を有する新規な式（Ｉ）の３，４−ジヒドロピリミジン化合物、これらの化合物を含んでなる製薬学的組成物、これらの化合物の化学的製造方法ならびに動物、特に人間におけるＴＲＰＡ１受容体の調節に結び付けられる疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＴＲＰＡ１受容体アンタゴニスト性を有する新規な式（Ｉ）の３，４−ジヒドロピリミジン化合物、これらの化合物を含んでなる製薬学的組成物、これらの化合物の化学的製造方法ならびに動物、特に人間におけるＴＲＰＡ１受容体の調節に結び付けられる疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
正式にはＡＮＫＴＭ１と命名される一過性受容体電位（Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）Ａ１（ＴＲＰＡ１）受容体は、機械的、熱的及び痛み−関連炎症シグナルを伝達することが示されたカチオン−選択的チャンネルの一過性受容体電位（ＴＲＰ）群に属する（例えば非特許文献１及び非特許文献２を参照されたい）。
【０００３】
ＴＲＰＡ１は、非−選択的カルシウム透過性チャンネルであり、カルシウム及びナトリウムイオンのようなカチオンの流れの調節により、膜電位を調節する。イオンチャンネルの誤−調節は、多くの場合に病理学的状態と関連し、ＴＲＰＡ１を含むイオン−チャンネルの１つもしくはそれより多い機能を調節することができる化合物は、治療薬の可能性のあるものとして非常に興味深いものである。イソチオシアナート（アリルイソチオシアナート、マスタードの辛み成分）及び催涙ガスのようなＴＲＰＡ１受容体のアクチベータ又はアゴニストは、急性の痛み及び神経性炎症を引き起こす（例えば非特許文献３；非特許文献４を参照されたい）。ＴＲＰＡ１受容体の調節は、イオン−流及び膜電位のホメオスタシスの向上に導くことができる。
【０００４】
ホルマリン−誘導の痛みのモデルにおいて、ＴＲＰＡ１は、生体内においてホルマリンが痛みを生じる作用の主要部位であることが示され、ＴＲＰＡ１の活性化はこの痛み過敏症のモデルと関連する生理学的及び行動的反応の基礎となっている。ＴＲＰＡ１チャンネルのホルマリン誘導活性化をＴＲＰＡ１アンタゴニストにより減衰させることができる（非特許文献５）。
【０００５】
ＴＲＰＡ１と関連する疾患又は状態の症状の予防、処置又は軽減において有用な可能性があるＴＲＰＡ１受容体へのリガンドの同定及び開発に興味が持たれている（ＴＲＰＡ１アンタゴニストの特許請求をしている特許に関し、例えば特許文献１又は特許文献２を参照されたい）。
【０００６】
式（ＩＩ）に示されるようなジヒドロピリミジン５，６−二重結合への環付加のない３，４−ジヒドロピリミジンは、特許文献１中でＴＲＰＡ１アンタゴニストとして特許請求されているが、手持ちの（ｉｎ ｏｕｒ ｈａｎｄｓ）、そのような化合物はヒトＴＲＰＡ１受容体に全くアンタゴニズムを示さないか、又は非常に弱いアンタゴニズムを示した。いくつかのジヒドロピリミジノンが文献に記載されている（例えば化合物Ａ：非特許文献６。化合物Ｂ及びＣ：非特許文献７，非特許文献８も参照されたい）。式Ｄのジヒドロピリミドン化合物は、特許文献３において接眼レンズ清澄化剤（ｅｙｅ ｌｅｎｓ ｃｌａｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）として特許請求された。
【０００７】
【化１】
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００７／０７３５０５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００７／０９８２５２号パンフレット
【特許文献３】欧州特許第４８９９９１号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １７７２，２００７年，９８９−１００３
【非特許文献２】Ｃｅｌｌ １２４，２００６年，１１２３−１１２５
【非特許文献３】ＰＮＡＳ １０３，２００７年，１３５１９−１３５２４
【非特許文献４】Ｃｅｌｌ １２４，２００６年，１２６９−１２８２
【非特許文献５】ＰＮＡＳ １０３，２００７年，１３５２５−１３５３０
【非特許文献６】Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｂ，４３Ｂ，２００４年，１３５−１４０
【非特許文献７】Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ ａｎｄ Ｓｕｌｆｕｒ ３９，１９８８年，２１１−１６
【非特許文献８】Ｌａｔｖｉｊａｓ ＰＳＲ Ｚｉｎａｔｎｕ Ａｋａｄｅｍｉｊａｓ Ｖｅｓｔｉｓ，Ｋｉｍｉｊａｓ Ｓｅｒｉｊａ，１９６８年，３２４−７
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、立体化学的異性体を含む式（Ｉ）
【００１１】
【化２】
【００１２】
［式中、
Ａ１及びＡ２は両方ともＣＲ５であるか、あるいはＡ１又はＡ２の１つはＮであり、他はＣＲ５であり、ここで各Ｒ５は独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル又はポリハロＣ１−６アルキルオキシから選ばれ；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３及びＢ４はすべてＣＨであるか、又はＢ１、Ｂ２、Ｂ３及びＢ４の１つはＮであり、他はＣＨであり；
ＸはＯ又はＳであり；
Ｒ１はハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ又はＯＲ６であり、ここでＲ６はヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ又はＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−６アルキルであり、ここでＲ７及びＲ８はそれぞれ独立して水素又はＣ１−４アルキルから選ばれ；
Ｒ２は水素、フルオロ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルキルオキシであり；
且つＲ１及びＲ２は一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−基を形成することができ；
Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキル又はアリールＣ１−２アルキルであり；
Ｒ４は水素、Ｃ１−４アルキル又はアリールＣ１−２アルキルであり；
各アリールは互いに独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ポリハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノからそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されたフェニルから選ばれ；
但し、ＸがＯであり、且つＡ１及びＡ２が両方ともＣＲ５であり、ここでＲ５が水素であり、且つＲ２が水素又はＣ１−４アルキルオキシであり、且つＲ３及びＲ４が水素である場合、Ｒ１はハロ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルオキシではない］
の新規な化合物あるいはその製薬学的に許容され得る酸付加塩又はその溶媒和物又はそのＮ−オキシドに関する。
【００１３】
但し書きは、欧州特許第０，４８９，９９１号明細書又はＣＡＳ番号３７１１４２−２６−６、３７１１３１−７０−３，３７１１２９−０６−５及び３７１１２０−５０−２により示される化合物への請求権を放棄することを意図している。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
前記の定義において用いられる場合：
−ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの総称であり；
−Ｃ１−４アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピルなどを定義し；
−Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１−４アルキル及び５〜６個の炭素原子を有するその高級同族体、例えば２−メチルブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含むものとし；
−ポリハロＣ１−４アルキルは、ポリハロ置換されたＣ１−４アルキル、特に２〜６個のハロゲン原子で置換された（上記で定義されたような）Ｃ１−４アルキル、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどとして定義され；
−ポリハロＣ１−６アルキルは、ポリハロ置換されたＣ１−６アルキル、特に２〜６個のハロゲン原子で置換された（上記で定義されたような）Ｃ１−６アルキル、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどとして定義される。
【００１５】
前記で用いられた「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有することができるすべての可能な異性体を定義する。他にことわるか又は指示しなければ、化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的異性体の混合物を示し、該混合物は基本の分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有する。さらに特定的に、ステレオジェン中心はＲ−又はＳ−立体配置を有することができ；二価環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス−又はトランス−立体配置のいずれかを有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は、明らかに本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００１６】
式（Ｉ）のすべての化合物は、下記の図中で＊を用いて示される通り、少なくとも１個のキラル炭素原子を有する。該キラル炭素原子のＲ及びＳ立体配置の両方が「立体化学的異性体」という用語の下に包含されることが意図されている。Ｒ及びＳエナンチオマーの混合物として製造された式（Ｉ）の化合物を、例えば超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）のような当該技術分野において既知の分割法を用いて、それらの個々のエナンチオマーに分割することができる。
【００１７】
【化３】
【００１８】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの製造において用いられる中間体の絶対立体化学的配置は、例えばＸ−線回折又はＶＣＤのような周知の方法を用いて当該技術分野における熟練者が容易に決定することができる。
【００１９】
さらに、式（Ｉ）のいくつかの化合物及びそれらの製造において用いられる中間体のいくつかは、多形を示し得る。本発明は、上記に記載した状態の処置において有用な性質を有するいずれの多形相も包含することが理解されるべきである。
【００２０】
本明細書上記で言及した製薬学的に許容され得る酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性の酸付加塩の形態を含むものとする。これらの製薬学的に許容され得る酸付加塩は、塩基形態をそのような適した酸で処理することにより簡単に得ることができる。適した酸は、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸を含む。
【００２１】
逆に、適した塩基を用いる処理により、該塩形態を遊離の塩基形態に転換することができる。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物は、溶媒和されない形態及び溶媒和された形態の両方において存在することができる。「溶媒和物」という用語は本明細書で、本発明の化合物及び１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る溶媒分子、例えば水又はエタノールを含んでなる分子会合を記述するために用いられる。「水和物」という用語は、該溶媒が水である場合に用いられる。
【００２３】
興味深い式（Ｉ）の化合物は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物である：
ａ）Ａ１及びＡ２が両方ともＣＲ５であり、ここで各Ｒ５は独立して水素又はハロから選ばれるか；あるいは
ｂ）Ａ１及びＡ２の１つがＣＲ５であり、ここでＲ５は水素又はハロであり、そしてＡ１及びＡ２の他がＮであるか；あるいは
ｃ）Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３及びＢ４がすべてＣＨであるか；あるいは
ｄ）Ｒ２が水素又はＣ１−４アルキルオキシであるか；あるいは
ｅ）Ｒ１及びＲ２が一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を形成することができるか；あるいは
ｆ）Ｒ３が水素又はメチルであるか；あるいは
ｇ）Ｒ４が水素、メチル又はフェニルメチルであるか；あるいは
ｈ）アリールがフェニル又はハロ、トリフルオロメチル、シアノもしくはＣ１−４アルキルオキシで置換されたフェニルであるか；あるいは
ｉ）Ｃ＊におけるステレオジェン中心がＲ−立体配置を有する。
【００２４】
特別な群の式（Ｉ）の化合物は、ＸがＳである式（Ｉ）の化合物である。
【００２５】
別の特別な群の式（Ｉ）の化合物は、Ａ１及びＡ２が両方ともＣＲ５であり、ここで各Ｒ５は独立して水素又はハロから選ばれ；Ｒ１がハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ又はＣ１−６アルキルであり、ここでＣ１−６アルキルは場合によりＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシで置換されていることができるか、あるいはＮＲ７Ｒ８であり、ここでＲ７及びＲ８はＣ１−４アルキルである式（Ｉ）の化合物である。
【００２６】
さらに別の特別な群の式（Ｉ）の化合物は、Ａ１及びＡ２が両方ともＣＲ５であり、ここで各Ｒ５は独立して水素から選ばれ；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３及びＢ４がすべてＣＨであり；ＸがＳであり；Ｒ１がＣ１−４アルキルオキシであり、ここでＣ１−４アルキルは場合によりＣ１−４アルコキシ又はヒドロキシで置換されていることができ、Ｃ＊におけるステレオジェン中心がＲ−立体配置を有する式（Ｉ）の化合物である。
【００２７】
【化４】
【００２８】
一般的な合成（合成経路）
一般に、１，３−ジカルボニル化合物（ＩＩＩ）、アルデヒド（ＩＶ）及び（チオ）ウレア（Ｖ）の間の多成分縮合反応を介して式（Ｉ）の化合物を合成することができる。
【００２９】
【化５】
【００３０】
Ｒ３及びＲ４が水素を示す式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ａ）の化合物は、Ｂｉｇｉｎｅｌｌｉ反応（一般的なＢｉｇｉｎｅｌｌｉ法に関し、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３６ １９９３年，６９３７−６９６３を参照されたい。式（Ｉ）の化合物にさらに特異的なＢｉｇｉｎｅｌｌｉ反応に関し、例えばＩｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．４３Ｂ ２００４年，１３５−１４０を参照されたい）として既知の１，３−ジカルボニル化合物（ＩＩＩ）、アルデヒド（ＩＶ）及び（チオ）ウレア（Ｖ）の間の多成分縮合反応を介して合成することができる。
【００３１】
【化６】
【００３２】
ルイス酸又は無機酸性触媒の存在下に、且つ溶媒を存在させてか又はなしで、成分を混合し、且つ加熱することにより、この反応を行うことができる。有用な触媒の例は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、酢酸、トリフルオロ酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチルシリルクロリド、トリメチルシリルヨーダイド、三フッ化ホウ素エーテラート、塩化銅（Ｉ）、塩化第二鉄、塩化インジウム（ＩＩＩ）、イ
ッテルビウムトリフレート、塩化セリウム（ＩＩＩ）、塩化ジルコニウム（ＩＶ）、オキシ塩化ジルコニウム（ＩＶ）、リチウムブロミド、フェニルピルビン酸、塩化カルシウム、ポリリン酸エステル又は固体クレー酸触媒（ｃｌａｙ ａｃｉｄ ｃａｔａｌｙｓｔ）、例えばモントモリロナイトＫＳＦクレーあるいはこれらの触媒の組み合わせである。
【００３３】
有用な溶媒は、好ましくは極性溶媒、例えばアセトニトリル、酢酸、メタノール、エタノール又は他のアルコール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン又はジオキサンである。
【００３４】
通常の熱的条件下で、あるいはマイクロ波条件下で加熱を行うことができる。
【００３５】
式（Ｉ−ａ）の化合物を２段階法で製造することもでき、この場合、例えばＰｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ ａｎｄ Ｓｕｌｆｕｒ ３９，１９８８年，２１１−１６又はＣｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．）２４ １９８８年，９３６−９４１に記載されている通り、（ＩＩＩ）と（ＩＶ）の間のＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合生成物を（Ｖ）と反応させる。
【００３６】
ＸがＯを示し、Ｒ３及び／又はＲ４が水素ではない式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ｂ）及び（Ｉ−ｃ）の化合物は、ＸがＯを示し、Ｒ３及びＲ４が水素を示す式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ａ−１）の化合物を、Ｌが離脱基、例えばハロ、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどの反応性離脱基である中間体（ＶＩ）と、ＮａＨ又はＫ２ＣＯ３のような適した塩基の存在下に、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、２−プロパノン又はジメチルホルムアミドのような反応に不活性な溶媒中で反応させることにより、製造することができる。
【００３７】
【化７】
【００３８】
ＸがＳを示し、Ｒ３及び／又はＲ４が水素ではない式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ｄ）及び（Ｉ−ｅ）の化合物は、ＸがＳを示し、Ｒ３及びＲ４が水素を示す式（Ｉ）の化合物として定義される化合物（Ｉ−ａ−２）を、試薬（ＶＩＩ）を用いてアルキル化して中間体（ＶＩＩＩ）を与え、それを、Ｌが離脱基、例えばハロ、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどの反応性離脱基である中間体（ＶＩ−１）又は（ＶＩ−２）を用いて、ＮａＨ又はＫ２ＣＯ３の
ような適した塩基の存在下に、例えば２−プロパノン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド又はＴＨＦのような反応に不活性な溶媒中でアルキル化して、中間体（ＩＸ）及び／又は（Ｘ）を与えることにより製造することができる。熱的又はマイクロ波補助加熱下でＴＦＡを用いて中間体（ＩＸ）又は（Ｘ）を処理すると、それぞれ式（Ｉ−ｄ）及び（Ｉ−ｅ）の化合物が得られる。
【００３９】
【化８】
【００４０】
標準的な官能基変換を介して置換基Ｒ１をさらに誘導体化し、所望の式（Ｉ）の最終的な化合物を製造することができる。
【００４１】
出発材料及び中間体のいくつかは商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野において一般的に既知の通常の反応法に従って製造することができる。
【００４２】
本明細書上記に記載の方法において製造される式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得、それを当該技術分野において既知の分割法に従って互いから分離することができる。ラセミ形態で得られる式（Ｉ）の化合物を、適したキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形態を、続いて例えば選択的又は分別結晶化により分離し、アルカリによりそこからエナンチオマーを遊離させる。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの形態を分離する代わりの方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導するこ
ともでき、但し、反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成されるであろう。これらの方法は、有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。
【００４３】
立体化学的異性体を含む式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドは、薬理学的実施例で示される通り、一過性受容体電位Ａ１受容体（ＴＲＰＡ１）アンタゴニスト性を有する。薬理学的実施例Ｄは、ＴＲＰＡ１アンタゴニズムの測定方法を記載しており、結果は表５に挙げられている。
【００４４】
従って本式（Ｉ）の化合物は薬剤として、特にＴＲＰＡ１受容体、特にＴＲＰＡ１受容体アンタゴニスト活性により媒介される状態又は疾患の処置における薬剤として有用である。結局、本化合物を、ＴＲＰＡ１活性、特にＴＲＰＡ１受容体アンタゴニスト活性により媒介される状態又は疾患の処置用の薬剤の製造のために用いることができる。
【００４５】
好ましくは、本発明は、ＴＲＰＡ１が媒介する状態もしくは疾患から選ばれる状態もしくは疾患の処置用の薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩の使用も提供する。
【００４６】
さらに本発明は、哺乳類患者におけるＴＲＰＡ１活性により媒介される状態の処置方法を提供し、それは、そのような処置の必要な哺乳類に式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩の治療的に有効な量を投与することを含んでなる。
【００４７】
ＴＲＰＡ１が媒介する状態又は疾患は、例えば痛み、慢性痛、触覚過敏症（ｔｏｕｃｈ
ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）、かゆみ過敏症（ｉｔｃｈｉｎｇ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）、皮膚刺激、術後痛、ガン痛、ニューロパシー痛、炎症痛、片頭痛、糖尿病性ニューロパシー、乾癬、湿疹、皮膚炎、ヘルペス後神経痛、尿失禁、膵臓炎、変形性関節症、慢性関節リウマチ、口内粘膜炎（ｏｒａｌ ｍｕｃｏｓｉｔｉｓ）、毛髪成長の阻害又は刺激、涙液分泌、眼の損傷、眼瞼痙攣及び肺の刺激（咳）ならびに創傷治癒の刺激である。
【００４８】
本明細書で用いられる場合、「処置する」及び「処置」という用語は、そのような用語が適用される疾患、障害又は状態あるいはそのような疾患、障害又は状態の１つもしくはそれより多い症状を逆転させるか、緩和するか、その進行を妨げるか、又は予防することを含む、治癒的、緩和的及び予防的処置を指す。
【００４９】
さらに本発明は、少なくとも１種の製薬学的に許容され得る担体及び式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物を提供する。
【００５０】
本発明の製薬学的組成物の調製のために、塩基又は酸付加塩の形態にある特定の化合物の活性成分として有効な量を、少なくとも１種の製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、その担体は、投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、好ましくは経口的投与、直腸的投与、経皮的投与、非経口的注入又は局所的投与に適した単位投薬形態にある。
【００５１】
例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、懸濁剤、シロップ、エリキシル剤及び溶液のような経口用液体調製物の場合、通常の液体の製薬学的担体のいずれか、例えば水、グリコール、油、アルコールなど；あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体の製薬学的担体を用いることができる。それらの容易な投与のために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口的注入組成物の場合、製薬学的担体は主に無菌水を含んでなるであろうが、活
性成分の溶解性を向上させるための他の成分が含まれることができる。例えば食塩水、グルコース溶液又は両者の混合物を含んでなる製薬学的担体を用いることにより、注入可能な溶液を調製することができる。適した液体担体、懸濁化剤などを用いることにより、注入可能な懸濁剤を調製することもできる。経皮的投与に適した組成物において、製薬学的担体は場合により浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を含んでなることができ、それらは場合により皮膚に有意な悪影響を引き起こさない小さい割合の適した添加剤と組み合わされていることができる。該添加剤は、皮膚への活性成分の投与を促進するように及び／又は所望の組成物の調製の助けとなるように選ばれることができる。これらの局所用組成物を種々の方法で、例えば経皮パッチ、スポット−オン又は軟膏として投与することができる。式（Ｉ）の化合物の付加塩は、対応する塩基形態より向上したそれらの水溶性のために、水性組成物の調製において明らかにより適している。
【００５２】
投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、本発明の製薬学的組成物を投薬単位形態物において調製するのが特に有利である。本明細書で用いられる「投薬単位形態物」は、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような投薬単位形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、注入可能な溶液又は懸濁剤、小さじ一杯、大さじ一杯など、ならびに分離されたそれらの複数である。
【００５３】
経口的投与のために、本発明の製薬学的組成物は、製薬学的に許容され得る賦形剤及び担体、例えば結合剤（例えば予備ゼラチン化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、充填剤（例えばラクトース、微結晶性セルロース、リン酸カルシウムなど）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカなど）、崩壊剤（例えばポテト澱粉、ナトリウム澱粉グリコレートなど）、湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）などを用いて通常の手段により調製される固体の投薬形態物、例えば錠剤（嚥下可能及びチュワブル形態の両方）、カプセル又はゲルカップの形態をとることができる。そのような錠剤を当該技術分野において周知の方法によりコーティングすることもできる。
【００５４】
経口的投与のための液体調製物は、例えば溶液、シロップ又は懸濁剤の形態をとることができるか、あるいはそれらを使用前に水及び／又は他の適した液体担体と混合するための乾燥生成物として調製することができる。そのような液体調製物は通常の方法により、場合により懸濁化剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又は水素化食用脂肪）、乳化剤（例えばレシチン又はアラビアゴム）、非−水性担体（例えばアーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール）、甘味料、風味料、隠蔽剤及び防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン酸）のような他の製薬学的に許容され得る添加剤を用いて調製することができる。
【００５５】
本発明の製薬学的組成物において有用な製薬学的に許容され得る甘味料は、好ましくは少なくとも１種の強力甘味料、例えばアスパルテーム、アセスルフェームカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリテーム、ジヒドロカルコン甘味料、モネリン、ステビオシドスクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）又は、好ましくはサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウム及び場合により少なくとも１種のバルク甘味料（ｂｕｌｋ ｓｗｅｅｔｅｎｅｒ）、例えばソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、水素化グルコースシロップ、キシリトール、カラメル又はハチミツを含む。強力甘味料は、簡便に低濃度で用いられる。例えばサッカリンナトリウムの場合、該濃度は、最終的な調剤の約０．０４％〜０．１％（重量／容量）の範囲であることができる。バルク
甘味料は、約１０％〜約３５％、好ましくは約１０％〜１５％（重量／容量）の範囲の比較的高い濃度で有効に用いられ得る。
【００５６】
低−投薬量調剤において苦い味の成分を隠蔽することができる製薬学的に許容され得る風味料は、好ましくはフルーツ風味料、例えばチェリー、ラズベリー、黒スグリ又はストロベリー風味料である。２種の風味料の組み合わせは、非常に良い結果を与えることができる。高−投薬量の調剤においては、より強い製薬学的に許容され得る風味料、例えばカラメルチョコレート（Ｃａｒａｍｅｌ Ｃｈｏｃｏｌａｔｅ）、ミントクール（Ｍｉｎｔ
Ｃｏｏｌ）、ファンタジー（Ｆａｎｔａｓｙ）などが必要であり得る。各風味料は、約０．０５％〜１％（重量／容量）の範囲の濃度で、最終的な組成物中に存在することができる。該強い風味料の組み合わせは、有利に用いられる。好ましくは、調剤の環境下で味及び／又は色の変化又は喪失を経ない風味料が用いられる。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物を、注入、簡便には静脈内、筋肉内又は皮下注入による、例えば大量注入又は継続的静脈内輸液による非経口的投与用に調製することができる。注入用の調剤は、単位投薬形態物において、例えばアンプル中で、又は加えられた防腐剤を含む多投薬量容器中で存在することができる。それらは、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液又は乳剤のような形態をとることができ、等張化剤、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤のような調製剤を含有することができる。あるいはまた、活性成分は、使用前に適したビヒクル、例えば発熱物質を含まない無菌水と混合するための粉末形態で存在することができる。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物を、例えば通常の座薬基剤、例えばココアバター及び／又は他のグリセリドを含有する座薬又は保持浣腸（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｅｎｅｍａ）のような直腸用組成物において調製することもできる。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物を眼への局所的適用のための眼用組成物、例えば等張、非−刺激性水溶液において調製することもできる。
【００６０】
ＴＲＰＡ１受容体の媒介に結び付けられる疾患の処置における熟練者は、本明細書下記に示される試験結果から、式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量を容易に決定するであろう。一般に治療的に有効な投薬量は、処置されるべき患者の体重のｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは体重のｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇであろうと思われる。治療的に有効な投薬量を、１日を通じて適した間隔における２回かもしくはそれより多い細分−投薬量の形態で投与するのが適しているかも知れない。該細分−投薬量を、例えばそれぞれ単位投薬形態物当たりに約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、さらに特定的に約１〜約５００ｍｇの活性成分を含有する単位投薬形態物として調製することができる。
【００６１】
本明細書で用いられる場合、化合物の「治療的に有効な量」は、患者又は動物に投与されると、その患者又は動物において、ＴＲＰＡ１受容体の刺激における識別可能な増加又は減少を引き起こすのに十分に高いレベルのその化合物を生ずる化合物の量である。
【００６２】
投与の正確な投薬量及び頻度は、当該技術分野における熟練者に周知の通り、用いられる特定の式（Ｉ）の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重度、特定の患者の年令、体重及び一般的な身体条件ならびに患者が摂取しているかも知れない他の投薬に依存する。さらに、処置される患者の反応に依存して及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、該「治療的に有効な量」を減少させるか又は増加させることができる。従って本明細書上記で挙げた有効な１日の量の範囲は、単に指針である。
【実施例】
【００６３】
実験の部
「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルとして定義され、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとして定義され、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドとして定義され、「ＤＣＭ」又は「ＣＨ２Ｃｌ２」はジクロロメタンとして定義され、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランとして定義される。「ＣＨ３ＣＮ」という用語はアセトニトリルを意味し、「Ｋ２ＣＯ３」という用語は炭酸カリウムを意味し、「ＣＨ３ＯＨ」という用語はメタノールを意味し、「ＭｇＳＯ４」という用語は硫酸マグネシウムを意味し、「ＮａＨ」という用語は水素化ナトリウムを意味し、「ＥｔＯＨ」という用語はエタノールを意味し、「ＴＦＡ」という用語はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＥｔＯＡｃ」という用語は酢酸エチルを意味する。
【００６４】
高性能液体クロマトグラフィー精製法：
−精製法Ａ
生成物を逆相高性能液体クロマトグラフィー（Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（Ｒ） Ｃ１８ ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ，２５０ｇ，内径 ５ｃｍ）により精製した。３種の移動相を用いる勾配を適用した（相Ａ：水中の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ）。所望の画分を集め、仕上げた。
−精製法Ｂ
生成物を逆相高性能液体クロマトグラフィー（Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（Ｒ） Ｃ１８ ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ，２５０ｇ，内径 ５ｃｍ）により精製した。３種の移動相を用いる勾配を適用した（相Ａ：水中の０．５％ＮＨ４ＯＡｃ溶液の９０％＋１０％ ＣＨ３ＣＮ；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ）。所望の画分を集め、仕上げた。
【００６５】
Ａ．中間体の合成
実施例Ａ．１
【００６６】
【化９】
【００６７】
アセトニトリル（３０ｍｌ）中のウレア（８ミリモル）、インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（７ミリモル）、３−メトキシベンズルデヒド（４ミリモル）及び濃ＨＣｌ水溶液（２０滴）の混合物を、マイクロ波オーブン中で１１０℃において２０分間加熱した。生成物を濾過し、真空下で終夜乾燥した。生成物をアセトニトリル中に懸濁させ、１時間還流させた。固体生成物を濾過し、真空下で終夜乾燥し、中間体（１）を与え、さらなる精製なしで次の反応段階において用いた。
実施例Ａ．２
【００６８】
【化１０】
【００６９】
メタノール（３ｍｌ）中の３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）、３−メトキシ−１−ブロモプロパン（１２ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１０ミリモル）の混合物を、マイクロ波オーブン中で１００℃において１５分間撹拌し且つ加熱した。得られる混合物を１１０℃においてさらに２５分間加熱した。窒素流下で溶媒を除去し、固体残留物をヘキサンで抽出した（３ｘ５０ｍｌ）。有機相を濃縮し、１．４４ｇの中間体（２）を与えた。
実施例Ａ．３
【００７０】
【化１１】
【００７１】
メタノール（６ｍｌ）中の３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．８８ｇ）、１−ブロモブタン（３ｇ）及びＫ２ＣＯ３（２．８ｇ）の混合物をマイクロ波オーブン中で１１０℃において３０分間反応させた。真空下で溶媒を蒸発させた。得られる固体沈殿をヘプタン（５０ｍｌ）で処理し、上澄み液をデカンテーションして捨て（３回）、中間体（３）を与え、さらなる分析なしで次の段階においてそのまま用いた。
実施例Ａ．４
【００７２】
【化１２】
【００７３】
メタノール（７ｍｌ）中の３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２１．５ミリモル）、１−（３−ブロモプロポキシ）−４−フルオロ−ベンゼン（２１．５ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（２３ミリモル）の混合物を、マイクロ波中で１００℃において６０分間撹拌し且つ加熱した。母液を減圧下で濃縮し、次いで水とＤＣＭの間に分離した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上で精製した（溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ １００／０から９９／１）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、２．６５ｇの中間体（４）を与えた。
実施例Ａ．５
【００７４】
【化１３】
【００７５】
メタノール（８ｍｌ）中の３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５ミリモル）、４−ブロモ−１−ブタノール １−アセテート（３０ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（３０ミリモル）の混合物を、マイクロ波中で１００℃において６０分間撹拌し且つ加熱した。母液を減圧下で濃縮し、次いで水とＤＣＭの間に分離した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上で精製した（溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ １００
／０から９７／３）。所望の生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、１．６５ｇの中間体（５）を与えた。
実施例Ａ．６
【００７６】
【化１４】
【００７７】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中のインデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（７．５ミリモル）、３−メトキシベンズアルデヒド（５ミリモル）、チオウレア（５ミリモル）及び濃ＨＣｌ（１５滴）の混合物を、マイクロ波中で１１０℃において３０分間加熱した。反応混合物を熱濾過した。固体のフィルター残留物を沸騰するアセトニトリル中で撹拌し、次いで濾過し、真空下に５０℃において乾燥した。反応を５回繰り返し、３．３ｇの中間体（６）を与えた。
【００７８】
【化１５】
【００７９】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の中間体（６）（１．５５１ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気下で撹拌し、次いでＮａＨ（１．６ミリモル）を加え、得られる反応混合物を５０℃で３０分間撹拌し、次いで冷却した。１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼン（１．６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏに分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９９／１）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を真空下に５０℃で乾燥し、１７０ｍｇの中間体（７）を与えた。
【００８０】
【化１６】
【００８１】
窒素雰囲気下における反応。ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の中間体（７）（４．５２ミリモル）、ヨードメタン（５ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１０ミリモル）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭと水に分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）。２つの生成物画分を集め、それらの溶媒を蒸発させ、１ｇの中間体（８）及び０．１ｇの中間体（９）を与えた。
【００８２】
Ｂ．化合物の製造
実施例Ｂ．１
【００８３】
【化１７】
【００８４】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の３−メトキシベンズアルデヒド（５ミリモル）、インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（７．５ミリモル）及びチオウレア（５ミリモル）の混合物を、室温で撹拌した。濃ＨＣｌ（１０滴）を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で１１０℃において２２分間加熱した。反応混合物を濾過し、沈殿をアセトニトリルで洗浄し、真空中で乾燥し、０．６２ｇの化合物（１）を与えた。
実施例Ｂ．２
【００８５】
【化１８】
【００８６】
化合物（１）（１．５ｇ）を、超臨界流体クロマトクラフィー（ＳＦＣ，カラム：Ｄｉａｃｅｌ ＡＳ−Ｈ ２０ｘ２５０ｍｍ，移動相：４０％ＭｅＯＨ／６０％ＣＯ２＋０．２％イソプロピルアミン，４０℃及び１００バールにおけるアイソクラチック）を介するエナンチオマー分離に供した。２つの生成物画分のグループを集め、それらの溶媒を蒸発させ、化合物（２）及び化合物（３）を与えた。
実施例Ｂ．３
【００８７】
【化１９】
【００８８】
中間体（１）（０．８ミリモル）、（ブロモメチル）ベンゼン（１ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１ミリモル）をアセトニトリル（４０ｍｌ）に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水で２回洗浄した。生成物の混合物を最初にシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９０／１０）、次いでＨＰＬＣ方法Ａによりさらに精製した。所望の生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物にメタノールを加え、混合物を蒸発させた。固体残留物を真空下で乾燥し、化合物（４）を与えた。
実施例Ｂ．４
【００８９】
【化２０】
【００９０】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（６．５ミリモル）、インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（９．７ミリモル）及びチオウレア（６．５ミ
リモル）の混合物を、室温で撹拌した。濃ＨＣｌ（１５滴）を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で１１０℃において２２分間加熱した。反応混合物を濾過し、赤色の沈殿をアセトニトリルで洗浄し、真空中で乾燥した。この画分をメタノール及びいくらかの２−プロパノン下で磨砕し、濾過し、乾燥し、０．６ｇの化合物（５）を与えた。
実施例Ｂ．５
【００９１】
【化２１】
【００９２】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の３−ヒドロキシベンズアルデヒド（５ミリモル）、インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（７．５ミリモル）及びチオウレア（５ミリモル）の混合物を、室温で撹拌した。濃ＨＣｌ（１５滴）を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で１１０℃において２２分間加熱した。反応混合物をマイクロ波オーブン中で１１０℃においてさらに２２分間加熱した。反応混合物を室温で撹拌し、ＤＩＰＥ（±５ｍｌ）をゆっくり滴下した。室温で撹拌を続け、１０分後に赤色の沈殿が生成した。これを濾過し、ＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥ（３／１）の混合物で洗浄し、続いてＤＩＰＥで洗浄し、次いで真空中で乾燥した。得られる画分をＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮから再結晶し、濾過し、乾燥し、０．１２２ｇの化合物（６）を与えた。
実施例Ｂ．６
【００９３】
【化２２】
【００９４】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の中間体（２）（５ミリモル）、インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（７．５ミリモル）及びチオウレア（５ミリモル）を、室温で撹拌した。濃ＨＣｌ（１５滴）を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で１１０℃において２５分間加熱した。沈殿が生成し、それを濾過し、アセトニトリルで洗浄した。生成物画分の一部（０．５ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）下で磨砕し、濾過し、乾燥し、０．４７ｇの化合物（７）を与えた。
実施例Ｂ．７
【００９５】
【化２３】
【００９６】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の３−フルオロベンズアルデヒド（５ミリモル）、イン
デン−１，３（２Ｈ）−ジオン（７．５ミリモル）及びチオウレア（５ミリモル）の混合物に濃ＨＣｌ（１５滴）を加えた。得られる反応混合物をマイクロ波オーブン中で１１０℃において２５分間加熱した。沈殿が生成し、それを濾過し、アセトニトリルで洗浄し、３５０ｍｇの化合物（８）を与えた。
実施例Ｂ．８
【００９７】
【化２４】
【００９８】
濃ＨＣｌ（１５滴）を含むアセトニトリル（２０ｍｌ）中のインデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（５ミリモル）、インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（７．５ミリモル）及びチオウレア（５ミリモル）の混合物を、マイクロ波オーブン中で１１０℃において２２分間加熱した。反応混合物を８０℃で終夜撹拌し、次いで沈殿を熱濾過し、アセトニトリルで洗浄し、次いで乾燥した。この画分を８０℃においてメタノール（８ｍｌ）下に２時間磨砕し、濾過し、乾燥し、０．２９ｇの化合物（９）を与えた。
実施例Ｂ．９
【００９９】
【化２５】
【０１００】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の２−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒド（５ミリモル）、インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（７．５ミリモル）及びチオウレア（５ミリモル）の混合物を、室温で撹拌した。濃ＨＣｌ（１５滴）を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で１１０℃において２５分間加熱した。沈殿が生成し、それを濾過し、アセトニトリルで洗浄した。この画分をメタノール下に磨砕し、濾過し、乾燥し、０．５３ｇの化合物（１０）を与えた。
実施例Ｂ．１０
【０１０１】
【化２６】
【０１０２】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の３−ブロモベンズアルデヒド（５ミリモル）、インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（７．５ミリモル）及びチオウレア（５ミリモル）の混合物を、室温で撹拌した。濃ＨＣｌ（１５滴）を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で１１０℃において２５分間加熱した。反応混合物を８０℃でさらに２時間撹拌し、次いで
熱時に濾過し、アセトニトリルで洗浄した。得られる画分をメタノール（１０ｍｌ）下に８０℃で２時間磨砕した。沈殿を濾過し、乾燥し、０．７３ｇの化合物（１１）を与えた。
実施例Ｂ．１１
【０１０３】
【化２７】
【０１０４】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボキシアルデヒド（５ミリモル）、インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（７．５ミリモル）及びチオウレア（５ミリモル）の混合物を、室温で撹拌した。濃ＨＣｌ（１５滴）を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で１１０℃において２２分間加熱した。次いで反応混合物をマイクロ波オーブンの外で８０℃においてさらに２時間撹拌した。黄オレンジ色の沈殿が生成し、それを濾過し、アセトニトリルで洗浄した。この生成物画分の一部を、８０℃において１Ｎ ＨＣｌ水溶液（４ｍｌ）及びメタノール（２ｍｌ）で１．５時間処理した。冷却及び濾過の後、生成物画分をメタノール下で磨砕し、濾過し、乾燥し、０．０８１ｇの化合物（１２）を与えた。
実施例Ｂ．１２
【０１０５】
【化２８】
【０１０６】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアルデヒド（５ミリモル）、インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（７．５ミリモル）及びチオウレア（５ミリモル）の混合物を撹拌した。濃ＨＣｌ（１５滴）を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で１１０℃において２２分間加熱した。反応混合物を８０℃でさらに２時間撹拌した。沈殿が生成し、それを熱時に濾過し、アセトニトリルで洗浄した。この画分をメタノール下で磨砕し、次いで沈殿を濾過し、乾燥し、０．３６６ｇの化合物（１３）を与えた。
実施例Ｂ．１３
【０１０７】
【化２９】
【０１０８】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の３−（ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒド（５ミリ
モル）、インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（７．５ミリモル）及びチオウレア（５ミリモル）の混合物を室温で撹拌した。濃ＨＣｌ（１５滴）を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で１１０℃において２２分間加熱した。次いで反応混合物を、マイクロ波オーブンの外で８０℃においてさらに２時間撹拌した。室温でさらに２４時間撹拌した後、黄オレンジ色の沈殿が生成し、それを濾過し、アセトニトリルで洗浄した。この生成物画分をメタノール下で磨砕し、濾過し、乾燥し、０．２００ｇの化合物（１４）を与えた。
実施例Ｂ．１４
【０１０９】
【化３０】
【０１１０】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の２，５−ジメトキシベンズアルデヒド（５ミリモル）、インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（７．５ミリモル）及びチオウレア（５ミリモル）の混合物を室温で撹拌した。濃ＨＣｌ（１５滴）を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で１１０℃において２２分間加熱した。反応混合物を８０℃でさらに２時間撹拌した。沈殿が生成し、それを熱時に濾過し、アセトニトリルで洗浄した。得られる画分をメタノール下で磨砕し、濾過し、乾燥し、０．３８０ｇの化合物（１５）を与えた。
実施例Ｂ．１５
【０１１１】
【化３１】
【０１１２】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の２−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（５ミリモル）、インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（７．５ミリモル）及びチオウレア（５ミリモル）の混合物を撹拌した。濃ＨＣｌ（１５滴）を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で１１０℃において２２分間加熱した。反応混合物を８０℃でさらに２時間撹拌した。沈殿が生成し、それを熱時に濾過し、アセトニトリルで洗浄した。画分をメタノール下で磨砕し、濾過し、乾燥し、０．３４０ｇの化合物（１６）を与えた。
実施例Ｂ．１６
【０１１３】
【化３２】
【０１１４】
アセトニトリル（１５ｍｌ）中の中間体（２）（２．３ミリモル）、インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（３．５ミリモル）及びウレア（２．３ミリモル）の混合物を室温で撹
拌した。濃ＨＣｌ（７滴）を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で１１０℃において３０分間加熱した。次いで反応混合物を、マイクロ波オーブンの外で８０℃において終夜撹拌した。黄色の沈殿を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、真空中で乾燥し、０．１８０ｇの化合物（１７）を与えた。
実施例Ｂ．１７
【０１１５】
【化３３】
【０１１６】
化合物（１７）（０．３２９ミリモル）を調製的ＳＦＣ精製（カラム：Ｄｉａｃｅｌ ＡＳ−Ｈ ２０ｘ２５０ｍｍ，移動相：３５％ＭｅＯＨ／６５％ＣＯ２＋０．２％イソプロピルアミン，４０℃及び１００バールにおけるアイソクラチック）により、エナンチオマーに分離した。２つの生成物画分のグループを集めた。両画分を蒸発させ、各残留物をアセトニトリルから結晶化させ、濾過し、真空下で乾燥し、４３ｍｇの化合物（１８）及び３５ｍｇの化合物（１９）を与えた。
実施例Ｂ．１８
【０１１７】
【化３４】
【０１１８】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボキシアルデヒド（２．５ミリモル）、１，３−シクロペンタンジオン（３．７５ミリモル）及びチオウレア（２．５ミリモル）の混合物を室温で撹拌した。濃ＨＣｌ（１０滴）を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で１１０℃において２２分間加熱した。反応混合物を８０℃でさらに２時間撹拌した。沈殿が生成し、それを熱時に濾過し、アセトニトリルで洗浄した。この画分を熱メタノール下で磨砕し、濾過し、乾燥し、０．１９５ｇの化合物（２０）を与えた。
実施例Ｂ．１９
【０１１９】
【化３５】
【０１２０】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中のチオウレア（５ミリモル）、中間体（３）（５ミリモル）、インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（５ミリモル）及びＨＣｌ（６滴）の混合物を、マイクロ波オーブン中で１１０℃に２５分間加熱し、次いでマイクロ波オーブンの外で８０℃において終夜撹拌し且つ加熱した。混合物を熱時に濾過し、固体を８０℃の還流においてメタノールで２時間処理した。得られる沈殿を熱時に濾過し、０．６５０ｇの化合物（２１）を与えた。
実施例Ｂ．２０
【０１２１】
【化３６】
【０１２２】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の３−（２−ジエチルアミノエトキシ）ベンズアルデヒド（５ミリモル）、インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（７．５ミリモル）及びチオウレア（５ミリモル）の混合物を室温で撹拌した。濃ＨＣｌ（１５滴）を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で１１０℃において３０分間加熱した。反応混合物を１１０℃でさらに３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ方法Ｂにより精製した。所望の生成物画分を、デカンテーションにより別々に集めた。得られる固体をメタノール中に溶解し、溶液を再び濃縮し、０．０７５ｇの化合物（２２）を与えた。
実施例Ｂ．２１
【０１２３】
【化３７】
【０１２４】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の中間体（４）（２．５ミリモル）、インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（３．７５ミリモル）及びチオウレア（２．５ミリモル）の混合物を室温で撹拌した。濃ＨＣｌ（１０滴）を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で１１０℃において２５分間加熱した。反応混合物を８０℃でさらに２時間撹拌した。沈殿が生成し、それを熱時に濾過し、アセトニトリルで洗浄し、濾過し、乾燥した。この画分を熱メタノール下で磨砕し、濾過し、乾燥し、０．４２３ｇの化合物（２３）を与えた。
実施例Ｂ．２２
【０１２５】
【化３８】
【０１２６】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］ベンズアルデヒド（４．８ミリモル）、１，３−シクロペンタンジオン（７．２ミリモル）及びチオウレア（４．８ミリモル）の混合物を室温で撹拌した。濃ＨＣｌ（２５滴）を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で１１０℃において３０分間加熱した。反応混合物を８０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ方法Ｂにより精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、残留物をメタノール下に８０℃において磨砕し、次いで濾過し、乾燥し、０．０５０ｇの化合物（２４）を与えた。
実施例Ｂ．２３
【０１２７】
【化３９】
【０１２８】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の中間体（５）（２．５ミリモル）、インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（３．７５ミリモル）及びチオウレア（２．５ミリモル）の混合物を室温で撹拌した。濃ＨＣｌ（１０滴）を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で１１０℃において２２分間加熱した。反応混合物を８０℃でさらに２時間撹拌した。沈殿が生成し、それを熱時に濾過し、アセトニトリルで洗浄した。この画分を熱メタノール下で磨砕し、次いでＨＰＬＣ方法Ａによりさらに精製した。２つの生成物画分を集め、それらの溶媒を蒸発させ、０．１３５ｇの化合物（２５）及び０．０２０ｇの化合物（２６）を与えた。
実施例Ｂ．２４
【０１２９】
【化４０】
【０１３０】
ＴＦＡ（１５ｍｌ）中の中間体（８）（２．１９ミリモル）の混合物を、マイクロ波オーブン中で１１０℃において１０分間撹拌し、次いで反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中で撹拌した。沈殿を濾過し、新しい沸騰酢酸エチル中で撹拌し、次いで生成物画分を濾過し、乾燥し（真空，５０℃）、１９０ｍｇの化合物（２７）を与えた。
実施例Ｂ．２５
【０１３１】
【化４１】
【０１３２】
ＴＦＡ（１．５ｍｌ）中の中間体（９）（０．２１９ミリモル）の混合物を、マイクロ波オーブン中で１１０℃において２０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に溶解した。有機溶液を水で洗浄し、次いで有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＨＰＬＣ方法Ｂにより精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を真空下に、５０℃において乾燥し、７ｍｇの化合物（２８）を与えた。
実施例Ｂ．２６
【０１３３】
【化４２】
【０１３４】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中のインデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（７．５２７ミリモル）、３−（３−メトキシプロポキシ）ベンズアルデヒド（４．９９４ミリモル）、チオウレア（０．４９９２ミリモル）及び濃ＨＣｌの混合物を、マイクロ波中で１１０℃において２５分間加熱した。得られる沈殿を濾過し、沸騰ＥｔＯＨ中に懸濁させた。沈殿を濾過し（混合物がまだ熱い間に）、次いで真空下に５０℃において乾燥した。得られる画分を調製的ＳＦＣ精製（カラム：Ｄｉａｃｅｌ ＡＳ−Ｈ ３０ｘ２５０ｍｍ，移動相：４０％ＭｅＯＨ／６０％ＣＯ２＋０．２％イソプロピルアミン，４０℃及び１００バールにおけるアイソクラチック）により、そのエナンチオマーに分離した。２つの生成物画分のグループを集め、それらの溶媒を蒸発させた。各残留物をアセトニトリルから結晶化させ、濾過し、真空下で乾燥し、化合物（２９）及び化合物（３０）を与えた。
実施例Ｂ．２７
【０１３５】
【化４３】
【０１３６】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中のインデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（６ミリモル）、４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−カルボキシアルデヒド（３．９９６ミリモル）、チオウレア（３．９９６ミリモル）及び濃ＨＣｌの混合物を、マイクロ波オーブン中で１１０℃において３０分間加熱した。得られる固体を濾過し、真空下で乾燥した。この生成物画分を沸騰メタノール中で撹拌し、熱時に濾過し、次いで真空下に５０℃において乾燥し、３４０ｍｇの化合物（３１）を与えた。
実施例Ｂ．２８
【０１３７】
【化４４】
【０１３８】
ＤＭＦ（６ｍｌ）中のインデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（５．５ミリモル）、５−ブロモ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（５ミリモル）、チオウレア（２０ミリモル）及び塩化カルシウム（０．５ミリモル）の混合物を、マイクロ波オーブン中で１３０℃において８０分間反応させた。反応混合物を冷却し、次いで水中に注いだ。得られる沈殿を濾過し、沸騰アセトニトリル中で撹拌した。沈殿を再び濾過し、乾燥した（真空，５０℃）。得られる画分を高性能液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、生成する沈殿を濾過し、水で洗浄し、次いで真空下に５０℃において乾燥した。生成物画分を沸騰メタノール中で撹拌し、熱時に濾過し、次いで真空下に５０℃において乾燥し、１００ｍｇの化合物（３２）を与えた。
【０１３９】
表１は、上記の実施例の１つに従って製造された化合物を挙げている。
【０１４０】
【表１−１】
【０１４１】
【表１−２】
【０１４２】
【表１−３】
【０１４３】
ＨＰＬＣ方法Ａ
生成物を逆相高性能液体クロマトグラフィー（Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（Ｒ） Ｃ１８ ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ，２５０ｇ，内径 ５ｃｍ）により精製した。３種の移動相を用いた（相Ａ：水中の０．５％ＮＨ４ＯＡｃ溶液の９０％＋１０％ ＣＨ３ＣＮ；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ）。最初に、４０ｍｌ／分の流
量を用いて７５％Ａ及び２５％Ｂを０．５分間保持した。次いで８０ｍｌ／分の流量を用いて、４１分内に５０％Ｂ及び５０％Ｃへの勾配を適用した。次いで８０ｍｌ／分の流量を用いて２０分内に１００％Ｃへの勾配を適用し、４分間保持した。
ＨＰＬＣ方法Ｂ
生成物を逆相高性能液体クロマトグラフィー（Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（Ｒ） Ｃ１８ ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ，２５０ｇ，内径 ５ｃｍ）により精製した。３種の移動相を用いた（相Ａ：水中の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ）。最初に４０ｍｌ／分の流量を用いて、７５％Ａ及び２５％Ｂを０．５分間保持した。次いで８０ｍｌ／分の流量を用いて、４１分内に５０％Ｂ及び５０％Ｃへの勾配を適用した。次いで８０ｍｌ／分の流量を用いて２０分内に１００％Ｃへの勾配を適用し、４分間保持した。
ＨＰＬＣ方法Ｃ
生成物を逆相高性能液体クロマトグラフィー（Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（Ｒ） Ｃ１８ ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ，２５０ｇ，内径 ５ｃｍ）により精製した。３種の移動相を用いた（相Ａ：水中の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ）。最初に４０ｍｌ／分の流量を用いて、７５％Ａ及び２５％Ｂを０．５分間保持した。次いで８０ｍｌ／分の流量を用いて、４１分内に１００％Ｂへの勾配を適用した。次いで８０ｍｌ／分の流量を用いて２０分内に１００％Ｃへの勾配を適用し、４分間保持した。
【０１４４】
Ｃ．分析の部
Ｃ．１．ＬＣ−ＭＳ 一般的方法１
ＬＣ測定は、バイナリーポンプ、サンプルオルガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定）、ダイオードアレー検出器（ＤＡＤ）及び下記のそれぞれの方法において特定されるカラムを含んでなるＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行なわれた。カラムからの流れはＭＳ分光計に分けられた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて形成された。０．０２秒の滞留時間を用いて０．１８秒内に１００から１０００まで走査することにより、質量スペクトルを取得した。毛管針電圧は３．５ｋＶであり、源温度は１４０℃に保たれた。ネブライザーガスとして窒素を用いた。Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いてデータ取得を行なった。
【０１４５】
架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ） Ｃ１８カラム（１．７μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ；ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙ）上で、０．８ｍｌ／分の流量を用い、逆相ＵＰＬＣ（超性能液体クロマトグラフィー（Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ））を行なった。２種の移動相（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ギ酸／メタノール ９５／５；移動相Ｂ：メタノール）を用い、１．３分内に９５％Ａ及び５％Ｂから５％Ａ及び９５％Ｂにし、０．２分間保持する勾配条件を実施した。０．５μｌの注入容積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に１０Ｖであり、負のイオン化モードの場合に２０Ｖであった。
【０１４６】
【表２】
【０１４７】
Ｃ．３ 融点
複数の化合物に関し、ＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）を用いて融点（ｍ．ｐ．）を決定した。３０℃／分の温度勾配を用いて融点を測定した。報告される値はピーク値である。最高温度は４００℃であった。値は、この分析法に通常伴う実験的な不確かさを以て得られる。
【０１４８】
【表３】
【０１４９】
Ｃ．４ 旋光度
Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ３４１偏光計を用いて旋光度を測定した。［α］Ｄ２０は、２０℃＊の温度でナトリウムのＤ−線の波長（５８９ｎｍ）における光を用いて測定される旋光度を示す。セルの路長は１０ｃｍである。実際の値の後に、旋光度の測定に用いられた溶液の濃度及び溶媒を挙げる。
【０１５０】
【表４】
【０１５１】
Ｄ．薬理学的実施例
細胞及び培養
ヒトＴＲＰＡ１遺伝子をｐＴ−ＲＥｘ−Ｄｅｓｔ３０誘導可能ベクター（ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｖｅｃｔｏｒ）中にクローニングし、後にＴ−ＲｅｘＴＭ−２９３細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｍｅｒｅｌｂｅｋｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍから購入した）中に安定にトランスフェクションした。持続的なＴＲＰＡ１発現の故の培養細胞におけるＣａ２＋過剰負荷（ｏｖｅｒｌｏａｄ）を妨げるために、このテトラサイクリン誘導ｈＴＲＰＡ１発現系を用いた。ｈＴＲＰＡ１／ＴＲＥｘ−ＨＥＫ２９３細胞（以下の文中ではｈＴＲＰＡ１細胞と言う）を標準的な無菌の細胞培養条件下に保持した。ｈＴＲＰＡ１−ＨＥＫ細胞のための培地は、０．５ｇ／ｌのジェネテシン（ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）（Ｇｉｂｃｏ）、５ｍｇ／ｌのブラスチシジン（ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ）（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１４．６ｇ／ｌのＬ−グルタミン（２００ｍＭ；Ｇｉｂｃｏ）、５ｇ／ｌのペニシリン／ストレプトマイシン（５．１０−６ＩＵ／ｌ，Ｇｉｂｃｏ）、５．５ｇ／ｌのピルビン酸（Ｇｉｂｃｏ）及び１０％の胎児ウシ血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ ＵＴ，ＵＳＡ）が補足されたＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｍｅｒｅｌｂｅｋｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）であった。
【０１５２】
Ｃａ２＋蛍光分析
ＴＲＰＡ１イオン−チャンネルへのアゴニストの結合はイオン−チャンネルを活性化して開き、それは細胞内Ｃａ２＋濃度を大きく増加させる（ｃａｕｓｅ ａ ｒｏｂｕｓｔ
ｉｎｃｒｅａｓｅ）。細胞内Ｃａ２＋濃度の検出及び測定のために、細胞にＣａ２＋−感受性染料を負荷した。細胞内のＣａ２＋濃度における変化に対応する細胞内の蛍光における変化を、ＦＤＳＳ測定器（Ｈａｍａｍａｔｓｕ）を用いて速度論的に監視することができ、それはＴＲＰＡ１イオンチャンネルに向かうアゴニズムを示しており、これをＴＲＰＡ１−受容体アンタゴニストにより減少させることができる。
【０１５３】
蛍光分析的Ｃａ２＋測定のために、ｈＴＲＰＡ１−ＨＥＫ細胞をＨＢＳＳ播種培地中に再懸濁させた：１４．６ｇ／ｌのＬ−グルタミン（２００ｍＭ；Ｇｉｂｃｏ）、５ｇ／ｌのペニシリン／ストレプトマイシン（５．１０−６ＩＵ／ｌ，Ｇｉｂｃｏ）、５．５ｇ／ｌのピルビン酸（Ｇｉｂｃｏ）、５ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ）、５ｍｌのインスリン−トランスフェリン−クセレニウム−ｘ（Ｇｉｂｃｏ）及び１０％の胎児ウシ血清（５６℃において３０分間熱不活化，Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ ＵＴ，ＵＳＡ）が補足されたＨＢＳＳ（ＣａＣｌ２及びＭｇＣｌ２を含む；Ｇｉｂｃｏ）。ポリ−Ｄ−リシンがコーティングされた３８４−ウェル丸底ポリプロピレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｄａｔａ Ｐａｃｋａｇｉｎｇ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＭＡ，ＵＳＡ）中に、ウェル当たり１２０００個の細胞において細胞を播種した。実験から２４時間前に、５０ｎ
ｇ／ｍｌのテトラサイクリンを加え、ｈＴＲＰＡ１発現を誘導した。
【０１５４】
０．７ｇ／ｌのＰｒｏｂｅｎｅｃｉｄ（Ｓｉｇｍａ）が補足されたＨＢＳＳ播種培地中に溶解された５ｍｇ／ｌのＦｌｕｏ４−ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｍｅｒｅｌｂｅｋｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を細胞に負荷し、３７℃で１時間及び続いて２０℃で１〜２時間インキュベーションした。ＦＤＳＳ ６０００画像法に基づくプレートリーダー（Ｈａｍａｍｕｔｓｕ Ｐｈｏｔｏｎｉｃｓ Ｋ．Ｋ．，Ｈａｍａｍｕｔｓｕ Ｃｉｔｙ，Ｊａｐａｎ）において蛍光を測定した。励起波長は４８８ｎｍであり、発光波長は５４０ｎｍであった。１２秒間の制御時間（ｃｏｎｔｒｏｌ ｐｅｒｉｏｄ）の後、ＪＮＪ化合物を加え、Ｃａ２＋シグナルを適用から後の１４分以内に測定した。最後に、標準のＴＲＰＡ１アゴニストである１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１０−カルボン酸メチルエステル［その合成を本明細書下記に化合物（Ｄ−６）として記載する］又はＢＩＴＣ（ベンジルイソチオシアナート，ＦＬＵＫＡ）を、２５ｎＭの最終的な濃度で加えた。この案は、アゴニズム（ＴＲＰＡ１アゴニスト化合物が加えられた時間枠（ｔｉｍｅ ｗｉｎｄｏｗ）内に）及びアンタゴニズム（化合物の予備−適用が標準アゴニストのアゴニスト効果を減じるかどうかを調べることにより）の研究を可能にする。背景蛍光を補償するために、発光シグナル（Ｅｍ５４０）を制御時間の最初のＥｍ５４０シグナルで割ることにより、発光比を計算した。３８４ウェルプレート毎に４系列のＤＭＳＯ標準実験を行い、その中の２系列は標準アゴニストである１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１０−カルボン酸メチルエステル又はＢＩＴＣを含み、２系列は含まなかった。細胞内Ｃａ２＋測定のために、化合物の倍液（１０又は１００ｍＭ）をさらにＤＭＳＯ中で希釈して、最終的に細胞外溶液中の１％ＤＭＳＯを得た。
【０１５５】
１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１０−カルボン酸メチルエステル又はＢＩＴＣを用いて決定される記載される化合物のアンタゴニズム値は、互いに良く一致することが見出された。ＴＲＰＡ１アゴニストとして１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１０−カルボン酸メチルエステルを用いて測定されたＩＣ５０値を表５に挙げる。
【０１５６】
【表５】
【０１５７】
ＴＲＰＡ１アゴニスト１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１０−カルボン酸メチルエステル（化合物（Ｄ−６））の合成
【０１５８】
【化４５】
【０１５９】
２−プロパノール（１００ｍＬ）中の２−アミノ−ベンゼンメタノール（０．０７３モル）及び３−ブロモ−ベンズアルデヒド（０．０７３モル）の混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物（２０．５ｇ）の一部（３ｇ）をヘキサンから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、１．３７ｇの化合物（Ｄ−１）を与えた。
【０１６０】
【化４６】
【０１６１】
窒素雰囲気下における反応。エタノール（２００ｍＬ）中の化合物（Ｄ−１）（０．０５８６モル）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１１７２モル）をゆっくり加えた。反応混合物を１時間撹拌し且つ還流させた。混合物を氷−水浴上で冷却し、ＮＨ４Ｃｌ ２０％でクエンチングし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、１４．８ｇの化合物（Ｄ−２）を与えた。
【０１６２】
【化４７】
【０１６３】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の化合物（Ｄ−２）（０．１８０モル）の溶液を、冷却された（±−１０〜−２０℃）濃Ｈ２ＳＯ４の溶液（５００ｍＬ）に１時間かけて加えた。次いで氷−浴を除去し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷−水に加え、氷上で冷却し、５０％ＮａＯＨ水溶液を用いてアルカリ性化した。得られる混合物（±３Ｌ）をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。この残留物の一部（８ｇ）を、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ，カラム：Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ−Ｈ ３０ｘ２５０ｍｍ，移動相：５５％ＭｅＯＨ／４５％ＣＯ２＋０．２％イソプロピルアミン，４０℃，１００バール）を介して精製し、２ｇの化合物（Ｄ−４）（７−ブロモ−異性体）及び４．６５ｇの化合物（Ｄ−３）（９−ブロモ−異性体を与えた。
【０１６４】
【化４８】
【０１６５】
メタノール（１００ｍＬ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物（Ｄ−４）（０．００８モル）、酢酸カリウム（４ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０４ｇ）及び１，１’−（１，３−プロパンジイル）ビス［１，１−ジフェニル−ホスフィン（０．１６ｇ）の混合物を圧力反応器中に入れ、ＣＯガスで５０ｋｇ／平方ｃｍまで加圧した。反応混合物を１２５℃で１６時間加熱し、次いで冷却し、ジカライト上で濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２と水に分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、次いで濾液を濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、１．８６ｇの化合物（Ｄ−５）を与えた。
【０１６６】
【化４９】
【０１６７】
トルエン（２０ｍＬ）中の化合物（Ｄ−５）（０．００７３５モル）及び酸化マンガン（０．０３６７モル）の混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルパッド上で濾過した（溶離剤：トルエン、次いでＣＨ２Ｃｌ２）。（黄色の）ＣＨ２Ｃｌ２層を濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０から７０／３０）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ下で磨砕し、濾過し、乾燥し、１．３５ｇの１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１０−カルボン酸メチルエステルを化合物（Ｄ−６）として与えた。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＴＲＰＡ１受容体アンタゴニスト性を有する新規な式（Ｉ）の３，４−ジヒドロピリミジン化合物、これらの化合物を含んでなる製薬学的組成物、これらの化合物の化学的製造方法ならびに動物、特に人間におけるＴＲＰＡ１受容体の調節に結び付けられる疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
正式にはＡＮＫＴＭ１と命名される一過性受容体電位（Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）Ａ１（ＴＲＰＡ１）受容体は、機械的、熱的及び痛み−関連炎症シグナルを伝達することが示されたカチオン−選択的チャンネルの一過性受容体電位（ＴＲＰ）群に属する（例えば非特許文献１及び非特許文献２を参照されたい）。
【０００３】
ＴＲＰＡ１は、非−選択的カルシウム透過性チャンネルであり、カルシウム及びナトリウムイオンのようなカチオンの流れの調節により、膜電位を調節する。イオンチャンネルの誤−調節は、多くの場合に病理学的状態と関連し、ＴＲＰＡ１を含むイオン−チャンネルの１つもしくはそれより多い機能を調節することができる化合物は、治療薬の可能性のあるものとして非常に興味深いものである。イソチオシアナート（アリルイソチオシアナート、マスタードの辛み成分）及び催涙ガスのようなＴＲＰＡ１受容体のアクチベータ又はアゴニストは、急性の痛み及び神経性炎症を引き起こす（例えば非特許文献３；非特許文献４を参照されたい）。ＴＲＰＡ１受容体の調節は、イオン−流及び膜電位のホメオスタシスの向上に導くことができる。
【０００４】
ホルマリン−誘導の痛みのモデルにおいて、ＴＲＰＡ１は、生体内においてホルマリンが痛みを生じる作用の主要部位であることが示され、ＴＲＰＡ１の活性化はこの痛み過敏症のモデルと関連する生理学的及び行動的反応の基礎となっている。ＴＲＰＡ１チャンネルのホルマリン誘導活性化をＴＲＰＡ１アンタゴニストにより減衰させることができる（非特許文献５）。
【０００５】
ＴＲＰＡ１と関連する疾患又は状態の症状の予防、処置又は軽減において有用な可能性があるＴＲＰＡ１受容体へのリガンドの同定及び開発に興味が持たれている（ＴＲＰＡ１アンタゴニストの特許請求をしている特許に関し、例えば特許文献１又は特許文献２を参照されたい）。
【０００６】
式（ＩＩ）に示されるようなジヒドロピリミジン５，６−二重結合への環付加のない３，４−ジヒドロピリミジンは、特許文献１中でＴＲＰＡ１アンタゴニストとして特許請求されているが、手持ちの（ｉｎ ｏｕｒ ｈａｎｄｓ）、そのような化合物はヒトＴＲＰＡ１受容体に全くアンタゴニズムを示さないか、又は非常に弱いアンタゴニズムを示した。いくつかのジヒドロピリミジノンが文献に記載されている（例えば化合物Ａ：非特許文献６。化合物Ｂ及びＣ：非特許文献７，非特許文献８も参照されたい）。式Ｄのジヒドロピリミドン化合物は、特許文献３において接眼レンズ清澄化剤（ｅｙｅ ｌｅｎｓ ｃｌａｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）として特許請求された。
【０００７】
【化１】
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００７／０７３５０５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００７／０９８２５２号パンフレット
【特許文献３】欧州特許第４８９９９１号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １７７２，２００７年，９８９−１００３
【非特許文献２】Ｃｅｌｌ １２４，２００６年，１１２３−１１２５
【非特許文献３】ＰＮＡＳ １０３，２００７年，１３５１９−１３５２４
【非特許文献４】Ｃｅｌｌ １２４，２００６年，１２６９−１２８２
【非特許文献５】ＰＮＡＳ １０３，２００７年，１３５２５−１３５３０
【非特許文献６】Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｂ，４３Ｂ，２００４年，１３５−１４０
【非特許文献７】Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ ａｎｄ Ｓｕｌｆｕｒ ３９，１９８８年，２１１−１６
【非特許文献８】Ｌａｔｖｉｊａｓ ＰＳＲ Ｚｉｎａｔｎｕ Ａｋａｄｅｍｉｊａｓ Ｖｅｓｔｉｓ，Ｋｉｍｉｊａｓ Ｓｅｒｉｊａ，１９６８年，３２４−７
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、立体化学的異性体を含む式（Ｉ）
【００１１】
【化２】
【００１２】
［式中、
Ａ１及びＡ２は両方ともＣＲ５であるか、あるいはＡ１又はＡ２の１つはＮであり、他はＣＲ５であり、ここで各Ｒ５は独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル又はポリハロＣ１−６アルキルオキシから選ばれ；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３及びＢ４はすべてＣＨであるか、又はＢ１、Ｂ２、Ｂ３及びＢ４の１つはＮであり、他はＣＨであり；
ＸはＯ又はＳであり；
Ｒ１はハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ又はＯＲ６であり、ここでＲ６はヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ又はＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−６アルキルであり、ここでＲ７及びＲ８はそれぞれ独立して水素又はＣ１−４アルキルから選ばれ；
Ｒ２は水素、フルオロ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルキルオキシであり；
且つＲ１及びＲ２は一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−基を形成することができ；
Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキル又はアリールＣ１−２アルキルであり；
Ｒ４は水素、Ｃ１−４アルキル又はアリールＣ１−２アルキルであり；
各アリールは互いに独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ポリハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノからそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されたフェニルから選ばれ；
但し、ＸがＯであり、且つＡ１及びＡ２が両方ともＣＲ５であり、ここでＲ５が水素であり、且つＲ２が水素又はＣ１−４アルキルオキシであり、且つＲ３及びＲ４が水素である場合、Ｒ１はハロ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルオキシではない］
の新規な化合物あるいはその製薬学的に許容され得る酸付加塩又はその溶媒和物又はそのＮ−オキシドに関する。
【００１３】
但し書きは、欧州特許第０，４８９，９９１号明細書又はＣＡＳ番号３７１１４２−２６−６、３７１１３１−７０−３，３７１１２９−０６−５及び３７１１２０−５０−２により示される化合物への請求権を放棄することを意図している。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
前記の定義において用いられる場合：
−ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの総称であり；
−Ｃ１−４アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピルなどを定義し；
−Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１−４アルキル及び５〜６個の炭素原子を有するその高級同族体、例えば２−メチルブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含むものとし；
−ポリハロＣ１−４アルキルは、ポリハロ置換されたＣ１−４アルキル、特に２〜６個のハロゲン原子で置換された（上記で定義されたような）Ｃ１−４アルキル、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどとして定義され；
−ポリハロＣ１−６アルキルは、ポリハロ置換されたＣ１−６アルキル、特に２〜６個のハロゲン原子で置換された（上記で定義されたような）Ｃ１−６アルキル、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどとして定義される。
【００１５】
前記で用いられた「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有することができるすべての可能な異性体を定義する。他にことわるか又は指示しなければ、化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的異性体の混合物を示し、該混合物は基本の分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有する。さらに特定的に、ステレオジェン中心はＲ−又はＳ−立体配置を有することができ；二価環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス−又はトランス−立体配置のいずれかを有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は、明らかに本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００１６】
式（Ｉ）のすべての化合物は、下記の図中で＊を用いて示される通り、少なくとも１個のキラル炭素原子を有する。該キラル炭素原子のＲ及びＳ立体配置の両方が「立体化学的異性体」という用語の下に包含されることが意図されている。Ｒ及びＳエナンチオマーの混合物として製造された式（Ｉ）の化合物を、例えば超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）のような当該技術分野において既知の分割法を用いて、それらの個々のエナンチオマーに分割することができる。
【００１７】
【化３】
【００１８】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの製造において用いられる中間体の絶対立体化学的配置は、例えばＸ−線回折又はＶＣＤのような周知の方法を用いて当該技術分野における熟練者が容易に決定することができる。
【００１９】
さらに、式（Ｉ）のいくつかの化合物及びそれらの製造において用いられる中間体のいくつかは、多形を示し得る。本発明は、上記に記載した状態の処置において有用な性質を有するいずれの多形相も包含することが理解されるべきである。
【００２０】
本明細書上記で言及した製薬学的に許容され得る酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性の酸付加塩の形態を含むものとする。これらの製薬学的に許容され得る酸付加塩は、塩基形態をそのような適した酸で処理することにより簡単に得ることができる。適した酸は、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸を含む。
【００２１】
逆に、適した塩基を用いる処理により、該塩形態を遊離の塩基形態に転換することができる。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物は、溶媒和されない形態及び溶媒和された形態の両方において存在することができる。「溶媒和物」という用語は本明細書で、本発明の化合物及び１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る溶媒分子、例えば水又はエタノールを含んでなる分子会合を記述するために用いられる。「水和物」という用語は、該溶媒が水である場合に用いられる。
【００２３】
興味深い式（Ｉ）の化合物は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物である：
ａ）Ａ１及びＡ２が両方ともＣＲ５であり、ここで各Ｒ５は独立して水素又はハロから選ばれるか；あるいは
ｂ）Ａ１及びＡ２の１つがＣＲ５であり、ここでＲ５は水素又はハロであり、そしてＡ１及びＡ２の他がＮであるか；あるいは
ｃ）Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３及びＢ４がすべてＣＨであるか；あるいは
ｄ）Ｒ２が水素又はＣ１−４アルキルオキシであるか；あるいは
ｅ）Ｒ１及びＲ２が一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を形成することができるか；あるいは
ｆ）Ｒ３が水素又はメチルであるか；あるいは
ｇ）Ｒ４が水素、メチル又はフェニルメチルであるか；あるいは
ｈ）アリールがフェニル又はハロ、トリフルオロメチル、シアノもしくはＣ１−４アルキルオキシで置換されたフェニルであるか；あるいは
ｉ）Ｃ＊におけるステレオジェン中心がＲ−立体配置を有する。
【００２４】
特別な群の式（Ｉ）の化合物は、ＸがＳである式（Ｉ）の化合物である。
【００２５】
別の特別な群の式（Ｉ）の化合物は、Ａ１及びＡ２が両方ともＣＲ５であり、ここで各Ｒ５は独立して水素又はハロから選ばれ；Ｒ１がハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ又はＣ１−６アルキルであり、ここでＣ１−６アルキルは場合によりＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシで置換されていることができるか、あるいはＮＲ７Ｒ８であり、ここでＲ７及びＲ８はＣ１−４アルキルである式（Ｉ）の化合物である。
【００２６】
さらに別の特別な群の式（Ｉ）の化合物は、Ａ１及びＡ２が両方ともＣＲ５であり、ここで各Ｒ５は独立して水素から選ばれ；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３及びＢ４がすべてＣＨであり；ＸがＳであり；Ｒ１がＣ１−４アルキルオキシであり、ここでＣ１−４アルキルは場合によりＣ１−４アルコキシ又はヒドロキシで置換されていることができ、Ｃ＊におけるステレオジェン中心がＲ−立体配置を有する式（Ｉ）の化合物である。
【００２７】
【化４】
【００２８】
一般的な合成（合成経路）
一般に、１，３−ジカルボニル化合物（ＩＩＩ）、アルデヒド（ＩＶ）及び（チオ）ウレア（Ｖ）の間の多成分縮合反応を介して式（Ｉ）の化合物を合成することができる。
【００２９】
【化５】
【００３０】
Ｒ３及びＲ４が水素を示す式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ａ）の化合物は、Ｂｉｇｉｎｅｌｌｉ反応（一般的なＢｉｇｉｎｅｌｌｉ法に関し、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３６ １９９３年，６９３７−６９６３を参照されたい。式（Ｉ）の化合物にさらに特異的なＢｉｇｉｎｅｌｌｉ反応に関し、例えばＩｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．４３Ｂ ２００４年，１３５−１４０を参照されたい）として既知の１，３−ジカルボニル化合物（ＩＩＩ）、アルデヒド（ＩＶ）及び（チオ）ウレア（Ｖ）の間の多成分縮合反応を介して合成することができる。
【００３１】
【化６】
【００３２】
ルイス酸又は無機酸性触媒の存在下に、且つ溶媒を存在させてか又はなしで、成分を混合し、且つ加熱することにより、この反応を行うことができる。有用な触媒の例は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、酢酸、トリフルオロ酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチルシリルクロリド、トリメチルシリルヨーダイド、三フッ化ホウ素エーテラート、塩化銅（Ｉ）、塩化第二鉄、塩化インジウム（ＩＩＩ）、イ
ッテルビウムトリフレート、塩化セリウム（ＩＩＩ）、塩化ジルコニウム（ＩＶ）、オキシ塩化ジルコニウム（ＩＶ）、リチウムブロミド、フェニルピルビン酸、塩化カルシウム、ポリリン酸エステル又は固体クレー酸触媒（ｃｌａｙ ａｃｉｄ ｃａｔａｌｙｓｔ）、例えばモントモリロナイトＫＳＦクレーあるいはこれらの触媒の組み合わせである。
【００３３】
有用な溶媒は、好ましくは極性溶媒、例えばアセトニトリル、酢酸、メタノール、エタノール又は他のアルコール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン又はジオキサンである。
【００３４】
通常の熱的条件下で、あるいはマイクロ波条件下で加熱を行うことができる。
【００３５】
式（Ｉ−ａ）の化合物を２段階法で製造することもでき、この場合、例えばＰｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ ａｎｄ Ｓｕｌｆｕｒ ３９，１９８８年，２１１−１６又はＣｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．）２４ １９８８年，９３６−９４１に記載されている通り、（ＩＩＩ）と（ＩＶ）の間のＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合生成物を（Ｖ）と反応させる。
【００３６】
ＸがＯを示し、Ｒ３及び／又はＲ４が水素ではない式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ｂ）及び（Ｉ−ｃ）の化合物は、ＸがＯを示し、Ｒ３及びＲ４が水素を示す式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ａ−１）の化合物を、Ｌが離脱基、例えばハロ、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどの反応性離脱基である中間体（ＶＩ）と、ＮａＨ又はＫ２ＣＯ３のような適した塩基の存在下に、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、２−プロパノン又はジメチルホルムアミドのような反応に不活性な溶媒中で反応させることにより、製造することができる。
【００３７】
【化７】
【００３８】
ＸがＳを示し、Ｒ３及び／又はＲ４が水素ではない式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ｄ）及び（Ｉ−ｅ）の化合物は、ＸがＳを示し、Ｒ３及びＲ４が水素を示す式（Ｉ）の化合物として定義される化合物（Ｉ−ａ−２）を、試薬（ＶＩＩ）を用いてアルキル化して中間体（ＶＩＩＩ）を与え、それを、Ｌが離脱基、例えばハロ、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどの反応性離脱基である中間体（ＶＩ−１）又は（ＶＩ−２）を用いて、ＮａＨ又はＫ２ＣＯ３の
ような適した塩基の存在下に、例えば２−プロパノン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド又はＴＨＦのような反応に不活性な溶媒中でアルキル化して、中間体（ＩＸ）及び／又は（Ｘ）を与えることにより製造することができる。熱的又はマイクロ波補助加熱下でＴＦＡを用いて中間体（ＩＸ）又は（Ｘ）を処理すると、それぞれ式（Ｉ−ｄ）及び（Ｉ−ｅ）の化合物が得られる。
【００３９】
【化８】
【００４０】
標準的な官能基変換を介して置換基Ｒ１をさらに誘導体化し、所望の式（Ｉ）の最終的な化合物を製造することができる。
【００４１】
出発材料及び中間体のいくつかは商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野において一般的に既知の通常の反応法に従って製造することができる。
【００４２】
本明細書上記に記載の方法において製造される式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得、それを当該技術分野において既知の分割法に従って互いから分離することができる。ラセミ形態で得られる式（Ｉ）の化合物を、適したキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形態を、続いて例えば選択的又は分別結晶化により分離し、アルカリによりそこからエナンチオマーを遊離させる。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの形態を分離する代わりの方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導するこ
ともでき、但し、反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成されるであろう。これらの方法は、有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。
【００４３】
立体化学的異性体を含む式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドは、薬理学的実施例で示される通り、一過性受容体電位Ａ１受容体（ＴＲＰＡ１）アンタゴニスト性を有する。薬理学的実施例Ｄは、ＴＲＰＡ１アンタゴニズムの測定方法を記載しており、結果は表５に挙げられている。
【００４４】
従って本式（Ｉ）の化合物は薬剤として、特にＴＲＰＡ１受容体、特にＴＲＰＡ１受容体アンタゴニスト活性により媒介される状態又は疾患の処置における薬剤として有用である。結局、本化合物を、ＴＲＰＡ１活性、特にＴＲＰＡ１受容体アンタゴニスト活性により媒介される状態又は疾患の処置用の薬剤の製造のために用いることができる。
【００４５】
好ましくは、本発明は、ＴＲＰＡ１が媒介する状態もしくは疾患から選ばれる状態もしくは疾患の処置用の薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩の使用も提供する。
【００４６】
さらに本発明は、哺乳類患者におけるＴＲＰＡ１活性により媒介される状態の処置方法を提供し、それは、そのような処置の必要な哺乳類に式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩の治療的に有効な量を投与することを含んでなる。
【００４７】
ＴＲＰＡ１が媒介する状態又は疾患は、例えば痛み、慢性痛、触覚過敏症（ｔｏｕｃｈ
ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）、かゆみ過敏症（ｉｔｃｈｉｎｇ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）、皮膚刺激、術後痛、ガン痛、ニューロパシー痛、炎症痛、片頭痛、糖尿病性ニューロパシー、乾癬、湿疹、皮膚炎、ヘルペス後神経痛、尿失禁、膵臓炎、変形性関節症、慢性関節リウマチ、口内粘膜炎（ｏｒａｌ ｍｕｃｏｓｉｔｉｓ）、毛髪成長の阻害又は刺激、涙液分泌、眼の損傷、眼瞼痙攣及び肺の刺激（咳）ならびに創傷治癒の刺激である。
【００４８】
本明細書で用いられる場合、「処置する」及び「処置」という用語は、そのような用語が適用される疾患、障害又は状態あるいはそのような疾患、障害又は状態の１つもしくはそれより多い症状を逆転させるか、緩和するか、その進行を妨げるか、又は予防することを含む、治癒的、緩和的及び予防的処置を指す。
【００４９】
さらに本発明は、少なくとも１種の製薬学的に許容され得る担体及び式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物を提供する。
【００５０】
本発明の製薬学的組成物の調製のために、塩基又は酸付加塩の形態にある特定の化合物の活性成分として有効な量を、少なくとも１種の製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、その担体は、投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、好ましくは経口的投与、直腸的投与、経皮的投与、非経口的注入又は局所的投与に適した単位投薬形態にある。
【００５１】
例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、懸濁剤、シロップ、エリキシル剤及び溶液のような経口用液体調製物の場合、通常の液体の製薬学的担体のいずれか、例えば水、グリコール、油、アルコールなど；あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体の製薬学的担体を用いることができる。それらの容易な投与のために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口的注入組成物の場合、製薬学的担体は主に無菌水を含んでなるであろうが、活
性成分の溶解性を向上させるための他の成分が含まれることができる。例えば食塩水、グルコース溶液又は両者の混合物を含んでなる製薬学的担体を用いることにより、注入可能な溶液を調製することができる。適した液体担体、懸濁化剤などを用いることにより、注入可能な懸濁剤を調製することもできる。経皮的投与に適した組成物において、製薬学的担体は場合により浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を含んでなることができ、それらは場合により皮膚に有意な悪影響を引き起こさない小さい割合の適した添加剤と組み合わされていることができる。該添加剤は、皮膚への活性成分の投与を促進するように及び／又は所望の組成物の調製の助けとなるように選ばれることができる。これらの局所用組成物を種々の方法で、例えば経皮パッチ、スポット−オン又は軟膏として投与することができる。式（Ｉ）の化合物の付加塩は、対応する塩基形態より向上したそれらの水溶性のために、水性組成物の調製において明らかにより適している。
【００５２】
投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、本発明の製薬学的組成物を投薬単位形態物において調製するのが特に有利である。本明細書で用いられる「投薬単位形態物」は、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような投薬単位形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、注入可能な溶液又は懸濁剤、小さじ一杯、大さじ一杯など、ならびに分離されたそれらの複数である。
【００５３】
経口的投与のために、本発明の製薬学的組成物は、製薬学的に許容され得る賦形剤及び担体、例えば結合剤（例えば予備ゼラチン化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、充填剤（例えばラクトース、微結晶性セルロース、リン酸カルシウムなど）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカなど）、崩壊剤（例えばポテト澱粉、ナトリウム澱粉グリコレートなど）、湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）などを用いて通常の手段により調製される固体の投薬形態物、例えば錠剤（嚥下可能及びチュワブル形態の両方）、カプセル又はゲルカップの形態をとることができる。そのような錠剤を当該技術分野において周知の方法によりコーティングすることもできる。
【００５４】
経口的投与のための液体調製物は、例えば溶液、シロップ又は懸濁剤の形態をとることができるか、あるいはそれらを使用前に水及び／又は他の適した液体担体と混合するための乾燥生成物として調製することができる。そのような液体調製物は通常の方法により、場合により懸濁化剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又は水素化食用脂肪）、乳化剤（例えばレシチン又はアラビアゴム）、非−水性担体（例えばアーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール）、甘味料、風味料、隠蔽剤及び防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン酸）のような他の製薬学的に許容され得る添加剤を用いて調製することができる。
【００５５】
本発明の製薬学的組成物において有用な製薬学的に許容され得る甘味料は、好ましくは少なくとも１種の強力甘味料、例えばアスパルテーム、アセスルフェームカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリテーム、ジヒドロカルコン甘味料、モネリン、ステビオシドスクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）又は、好ましくはサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウム及び場合により少なくとも１種のバルク甘味料（ｂｕｌｋ ｓｗｅｅｔｅｎｅｒ）、例えばソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、水素化グルコースシロップ、キシリトール、カラメル又はハチミツを含む。強力甘味料は、簡便に低濃度で用いられる。例えばサッカリンナトリウムの場合、該濃度は、最終的な調剤の約０．０４％〜０．１％（重量／容量）の範囲であることができる。バルク
甘味料は、約１０％〜約３５％、好ましくは約１０％〜１５％（重量／容量）の範囲の比較的高い濃度で有効に用いられ得る。
【００５６】
低−投薬量調剤において苦い味の成分を隠蔽することができる製薬学的に許容され得る風味料は、好ましくはフルーツ風味料、例えばチェリー、ラズベリー、黒スグリ又はストロベリー風味料である。２種の風味料の組み合わせは、非常に良い結果を与えることができる。高−投薬量の調剤においては、より強い製薬学的に許容され得る風味料、例えばカラメルチョコレート（Ｃａｒａｍｅｌ Ｃｈｏｃｏｌａｔｅ）、ミントクール（Ｍｉｎｔ
Ｃｏｏｌ）、ファンタジー（Ｆａｎｔａｓｙ）などが必要であり得る。各風味料は、約０．０５％〜１％（重量／容量）の範囲の濃度で、最終的な組成物中に存在することができる。該強い風味料の組み合わせは、有利に用いられる。好ましくは、調剤の環境下で味及び／又は色の変化又は喪失を経ない風味料が用いられる。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物を、注入、簡便には静脈内、筋肉内又は皮下注入による、例えば大量注入又は継続的静脈内輸液による非経口的投与用に調製することができる。注入用の調剤は、単位投薬形態物において、例えばアンプル中で、又は加えられた防腐剤を含む多投薬量容器中で存在することができる。それらは、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液又は乳剤のような形態をとることができ、等張化剤、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤のような調製剤を含有することができる。あるいはまた、活性成分は、使用前に適したビヒクル、例えば発熱物質を含まない無菌水と混合するための粉末形態で存在することができる。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物を、例えば通常の座薬基剤、例えばココアバター及び／又は他のグリセリドを含有する座薬又は保持浣腸（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｅｎｅｍａ）のような直腸用組成物において調製することもできる。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物を眼への局所的適用のための眼用組成物、例えば等張、非−刺激性水溶液において調製することもできる。
【００６０】
ＴＲＰＡ１受容体の媒介に結び付けられる疾患の処置における熟練者は、本明細書下記に示される試験結果から、式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量を容易に決定するであろう。一般に治療的に有効な投薬量は、処置されるべき患者の体重のｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは体重のｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇであろうと思われる。治療的に有効な投薬量を、１日を通じて適した間隔における２回かもしくはそれより多い細分−投薬量の形態で投与するのが適しているかも知れない。該細分−投薬量を、例えばそれぞれ単位投薬形態物当たりに約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、さらに特定的に約１〜約５００ｍｇの活性成分を含有する単位投薬形態物として調製することができる。
【００６１】
本明細書で用いられる場合、化合物の「治療的に有効な量」は、患者又は動物に投与されると、その患者又は動物において、ＴＲＰＡ１受容体の刺激における識別可能な増加又は減少を引き起こすのに十分に高いレベルのその化合物を生ずる化合物の量である。
【００６２】
投与の正確な投薬量及び頻度は、当該技術分野における熟練者に周知の通り、用いられる特定の式（Ｉ）の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重度、特定の患者の年令、体重及び一般的な身体条件ならびに患者が摂取しているかも知れない他の投薬に依存する。さらに、処置される患者の反応に依存して及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、該「治療的に有効な量」を減少させるか又は増加させることができる。従って本明細書上記で挙げた有効な１日の量の範囲は、単に指針である。
【実施例】
【００６３】
実験の部
「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルとして定義され、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとして定義され、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドとして定義され、「ＤＣＭ」又は「ＣＨ２Ｃｌ２」はジクロロメタンとして定義され、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランとして定義される。「ＣＨ３ＣＮ」という用語はアセトニトリルを意味し、「Ｋ２ＣＯ３」という用語は炭酸カリウムを意味し、「ＣＨ３ＯＨ」という用語はメタノールを意味し、「ＭｇＳＯ４」という用語は硫酸マグネシウムを意味し、「ＮａＨ」という用語は水素化ナトリウムを意味し、「ＥｔＯＨ」という用語はエタノールを意味し、「ＴＦＡ」という用語はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＥｔＯＡｃ」という用語は酢酸エチルを意味する。
【００６４】
高性能液体クロマトグラフィー精製法：
−精製法Ａ
生成物を逆相高性能液体クロマトグラフィー（Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（Ｒ） Ｃ１８ ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ，２５０ｇ，内径 ５ｃｍ）により精製した。３種の移動相を用いる勾配を適用した（相Ａ：水中の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ）。所望の画分を集め、仕上げた。
−精製法Ｂ
生成物を逆相高性能液体クロマトグラフィー（Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（Ｒ） Ｃ１８ ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ，２５０ｇ，内径 ５ｃｍ）により精製した。３種の移動相を用いる勾配を適用した（相Ａ：水中の０．５％ＮＨ４ＯＡｃ溶液の９０％＋１０％ ＣＨ３ＣＮ；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ）。所望の画分を集め、仕上げた。
【００６５】
Ａ．中間体の合成
実施例Ａ．１
【００６６】
【化９】
【００６７】
アセトニトリル（３０ｍｌ）中のウレア（８ミリモル）、インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（７ミリモル）、３−メトキシベンズルデヒド（４ミリモル）及び濃ＨＣｌ水溶液（２０滴）の混合物を、マイクロ波オーブン中で１１０℃において２０分間加熱した。生成物を濾過し、真空下で終夜乾燥した。生成物をアセトニトリル中に懸濁させ、１時間還流させた。固体生成物を濾過し、真空下で終夜乾燥し、中間体（１）を与え、さらなる精製なしで次の反応段階において用いた。
実施例Ａ．２
【００６８】
【化１０】
【００６９】
メタノール（３ｍｌ）中の３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）、３−メトキシ−１−ブロモプロパン（１２ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１０ミリモル）の混合物を、マイクロ波オーブン中で１００℃において１５分間撹拌し且つ加熱した。得られる混合物を１１０℃においてさらに２５分間加熱した。窒素流下で溶媒を除去し、固体残留物をヘキサンで抽出した（３ｘ５０ｍｌ）。有機相を濃縮し、１．４４ｇの中間体（２）を与えた。
実施例Ａ．３
【００７０】
【化１１】
【００７１】
メタノール（６ｍｌ）中の３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．８８ｇ）、１−ブロモブタン（３ｇ）及びＫ２ＣＯ３（２．８ｇ）の混合物をマイクロ波オーブン中で１１０℃において３０分間反応させた。真空下で溶媒を蒸発させた。得られる固体沈殿をヘプタン（５０ｍｌ）で処理し、上澄み液をデカンテーションして捨て（３回）、中間体（３）を与え、さらなる分析なしで次の段階においてそのまま用いた。
実施例Ａ．４
【００７２】
【化１２】
【００７３】
メタノール（７ｍｌ）中の３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２１．５ミリモル）、１−（３−ブロモプロポキシ）−４−フルオロ−ベンゼン（２１．５ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（２３ミリモル）の混合物を、マイクロ波中で１００℃において６０分間撹拌し且つ加熱した。母液を減圧下で濃縮し、次いで水とＤＣＭの間に分離した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上で精製した（溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ １００／０から９９／１）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、２．６５ｇの中間体（４）を与えた。
実施例Ａ．５
【００７４】
【化１３】
【００７５】
メタノール（８ｍｌ）中の３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５ミリモル）、４−ブロモ−１−ブタノール １−アセテート（３０ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（３０ミリモル）の混合物を、マイクロ波中で１００℃において６０分間撹拌し且つ加熱した。母液を減圧下で濃縮し、次いで水とＤＣＭの間に分離した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上で精製した（溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ １００
／０から９７／３）。所望の生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、１．６５ｇの中間体（５）を与えた。
実施例Ａ．６
【００７６】
【化１４】
【００７７】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中のインデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（７．５ミリモル）、３−メトキシベンズアルデヒド（５ミリモル）、チオウレア（５ミリモル）及び濃ＨＣｌ（１５滴）の混合物を、マイクロ波中で１１０℃において３０分間加熱した。反応混合物を熱濾過した。固体のフィルター残留物を沸騰するアセトニトリル中で撹拌し、次いで濾過し、真空下に５０℃において乾燥した。反応を５回繰り返し、３．３ｇの中間体（６）を与えた。
【００７８】
【化１５】
【００７９】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の中間体（６）（１．５５１ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気下で撹拌し、次いでＮａＨ（１．６ミリモル）を加え、得られる反応混合物を５０℃で３０分間撹拌し、次いで冷却した。１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼン（１．６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏに分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９９／１）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を真空下に５０℃で乾燥し、１７０ｍｇの中間体（７）を与えた。
【００８０】
【化１６】
【００８１】
窒素雰囲気下における反応。ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の中間体（７）（４．５２ミリモル）、ヨードメタン（５ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１０ミリモル）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭと水に分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）。２つの生成物画分を集め、それらの溶媒を蒸発させ、１ｇの中間体（８）及び０．１ｇの中間体（９）を与えた。
【００８２】
Ｂ．化合物の製造
実施例Ｂ．１
【００８３】
【化１７】
【００８４】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の３−メトキシベンズアルデヒド（５ミリモル）、インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（７．５ミリモル）及びチオウレア（５ミリモル）の混合物を、室温で撹拌した。濃ＨＣｌ（１０滴）を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で１１０℃において２２分間加熱した。反応混合物を濾過し、沈殿をアセトニトリルで洗浄し、真空中で乾燥し、０．６２ｇの化合物（１）を与えた。
実施例Ｂ．２
【００８５】
【化１８】
【００８６】
化合物（１）（１．５ｇ）を、超臨界流体クロマトクラフィー（ＳＦＣ，カラム：Ｄｉａｃｅｌ ＡＳ−Ｈ ２０ｘ２５０ｍｍ，移動相：４０％ＭｅＯＨ／６０％ＣＯ２＋０．２％イソプロピルアミン，４０℃及び１００バールにおけるアイソクラチック）を介するエナンチオマー分離に供した。２つの生成物画分のグループを集め、それらの溶媒を蒸発させ、化合物（２）及び化合物（３）を与えた。
実施例Ｂ．３
【００８７】
【化１９】
【００８８】
中間体（１）（０．８ミリモル）、（ブロモメチル）ベンゼン（１ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１ミリモル）をアセトニトリル（４０ｍｌ）に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水で２回洗浄した。生成物の混合物を最初にシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９０／１０）、次いでＨＰＬＣ方法Ａによりさらに精製した。所望の生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物にメタノールを加え、混合物を蒸発させた。固体残留物を真空下で乾燥し、化合物（４）を与えた。
実施例Ｂ．４
【００８９】
【化２０】
【００９０】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（６．５ミリモル）、インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（９．７ミリモル）及びチオウレア（６．５ミ
リモル）の混合物を、室温で撹拌した。濃ＨＣｌ（１５滴）を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で１１０℃において２２分間加熱した。反応混合物を濾過し、赤色の沈殿をアセトニトリルで洗浄し、真空中で乾燥した。この画分をメタノール及びいくらかの２−プロパノン下で磨砕し、濾過し、乾燥し、０．６ｇの化合物（５）を与えた。
実施例Ｂ．５
【００９１】
【化２１】
【００９２】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の３−ヒドロキシベンズアルデヒド（５ミリモル）、インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（７．５ミリモル）及びチオウレア（５ミリモル）の混合物を、室温で撹拌した。濃ＨＣｌ（１５滴）を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で１１０℃において２２分間加熱した。反応混合物をマイクロ波オーブン中で１１０℃においてさらに２２分間加熱した。反応混合物を室温で撹拌し、ＤＩＰＥ（±５ｍｌ）をゆっくり滴下した。室温で撹拌を続け、１０分後に赤色の沈殿が生成した。これを濾過し、ＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥ（３／１）の混合物で洗浄し、続いてＤＩＰＥで洗浄し、次いで真空中で乾燥した。得られる画分をＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮから再結晶し、濾過し、乾燥し、０．１２２ｇの化合物（６）を与えた。
実施例Ｂ．６
【００９３】
【化２２】
【００９４】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の中間体（２）（５ミリモル）、インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（７．５ミリモル）及びチオウレア（５ミリモル）を、室温で撹拌した。濃ＨＣｌ（１５滴）を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で１１０℃において２５分間加熱した。沈殿が生成し、それを濾過し、アセトニトリルで洗浄した。生成物画分の一部（０．５ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）下で磨砕し、濾過し、乾燥し、０．４７ｇの化合物（７）を与えた。
実施例Ｂ．７
【００９５】
【化２３】
【００９６】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の３−フルオロベンズアルデヒド（５ミリモル）、イン
デン−１，３（２Ｈ）−ジオン（７．５ミリモル）及びチオウレア（５ミリモル）の混合物に濃ＨＣｌ（１５滴）を加えた。得られる反応混合物をマイクロ波オーブン中で１１０℃において２５分間加熱した。沈殿が生成し、それを濾過し、アセトニトリルで洗浄し、３５０ｍｇの化合物（８）を与えた。
実施例Ｂ．８
【００９７】
【化２４】
【００９８】
濃ＨＣｌ（１５滴）を含むアセトニトリル（２０ｍｌ）中のインデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（５ミリモル）、インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（７．５ミリモル）及びチオウレア（５ミリモル）の混合物を、マイクロ波オーブン中で１１０℃において２２分間加熱した。反応混合物を８０℃で終夜撹拌し、次いで沈殿を熱濾過し、アセトニトリルで洗浄し、次いで乾燥した。この画分を８０℃においてメタノール（８ｍｌ）下に２時間磨砕し、濾過し、乾燥し、０．２９ｇの化合物（９）を与えた。
実施例Ｂ．９
【００９９】
【化２５】
【０１００】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の２−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒド（５ミリモル）、インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（７．５ミリモル）及びチオウレア（５ミリモル）の混合物を、室温で撹拌した。濃ＨＣｌ（１５滴）を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で１１０℃において２５分間加熱した。沈殿が生成し、それを濾過し、アセトニトリルで洗浄した。この画分をメタノール下に磨砕し、濾過し、乾燥し、０．５３ｇの化合物（１０）を与えた。
実施例Ｂ．１０
【０１０１】
【化２６】
【０１０２】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の３−ブロモベンズアルデヒド（５ミリモル）、インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（７．５ミリモル）及びチオウレア（５ミリモル）の混合物を、室温で撹拌した。濃ＨＣｌ（１５滴）を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で１１０℃において２５分間加熱した。反応混合物を８０℃でさらに２時間撹拌し、次いで
熱時に濾過し、アセトニトリルで洗浄した。得られる画分をメタノール（１０ｍｌ）下に８０℃で２時間磨砕した。沈殿を濾過し、乾燥し、０．７３ｇの化合物（１１）を与えた。
実施例Ｂ．１１
【０１０３】
【化２７】
【０１０４】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボキシアルデヒド（５ミリモル）、インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（７．５ミリモル）及びチオウレア（５ミリモル）の混合物を、室温で撹拌した。濃ＨＣｌ（１５滴）を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で１１０℃において２２分間加熱した。次いで反応混合物をマイクロ波オーブンの外で８０℃においてさらに２時間撹拌した。黄オレンジ色の沈殿が生成し、それを濾過し、アセトニトリルで洗浄した。この生成物画分の一部を、８０℃において１Ｎ ＨＣｌ水溶液（４ｍｌ）及びメタノール（２ｍｌ）で１．５時間処理した。冷却及び濾過の後、生成物画分をメタノール下で磨砕し、濾過し、乾燥し、０．０８１ｇの化合物（１２）を与えた。
実施例Ｂ．１２
【０１０５】
【化２８】
【０１０６】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアルデヒド（５ミリモル）、インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（７．５ミリモル）及びチオウレア（５ミリモル）の混合物を撹拌した。濃ＨＣｌ（１５滴）を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で１１０℃において２２分間加熱した。反応混合物を８０℃でさらに２時間撹拌した。沈殿が生成し、それを熱時に濾過し、アセトニトリルで洗浄した。この画分をメタノール下で磨砕し、次いで沈殿を濾過し、乾燥し、０．３６６ｇの化合物（１３）を与えた。
実施例Ｂ．１３
【０１０７】
【化２９】
【０１０８】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の３−（ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒド（５ミリ
モル）、インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（７．５ミリモル）及びチオウレア（５ミリモル）の混合物を室温で撹拌した。濃ＨＣｌ（１５滴）を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で１１０℃において２２分間加熱した。次いで反応混合物を、マイクロ波オーブンの外で８０℃においてさらに２時間撹拌した。室温でさらに２４時間撹拌した後、黄オレンジ色の沈殿が生成し、それを濾過し、アセトニトリルで洗浄した。この生成物画分をメタノール下で磨砕し、濾過し、乾燥し、０．２００ｇの化合物（１４）を与えた。
実施例Ｂ．１４
【０１０９】
【化３０】
【０１１０】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の２，５−ジメトキシベンズアルデヒド（５ミリモル）、インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（７．５ミリモル）及びチオウレア（５ミリモル）の混合物を室温で撹拌した。濃ＨＣｌ（１５滴）を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で１１０℃において２２分間加熱した。反応混合物を８０℃でさらに２時間撹拌した。沈殿が生成し、それを熱時に濾過し、アセトニトリルで洗浄した。得られる画分をメタノール下で磨砕し、濾過し、乾燥し、０．３８０ｇの化合物（１５）を与えた。
実施例Ｂ．１５
【０１１１】
【化３１】
【０１１２】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の２−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（５ミリモル）、インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（７．５ミリモル）及びチオウレア（５ミリモル）の混合物を撹拌した。濃ＨＣｌ（１５滴）を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で１１０℃において２２分間加熱した。反応混合物を８０℃でさらに２時間撹拌した。沈殿が生成し、それを熱時に濾過し、アセトニトリルで洗浄した。画分をメタノール下で磨砕し、濾過し、乾燥し、０．３４０ｇの化合物（１６）を与えた。
実施例Ｂ．１６
【０１１３】
【化３２】
【０１１４】
アセトニトリル（１５ｍｌ）中の中間体（２）（２．３ミリモル）、インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（３．５ミリモル）及びウレア（２．３ミリモル）の混合物を室温で撹
拌した。濃ＨＣｌ（７滴）を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で１１０℃において３０分間加熱した。次いで反応混合物を、マイクロ波オーブンの外で８０℃において終夜撹拌した。黄色の沈殿を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、真空中で乾燥し、０．１８０ｇの化合物（１７）を与えた。
実施例Ｂ．１７
【０１１５】
【化３３】
【０１１６】
化合物（１７）（０．３２９ミリモル）を調製的ＳＦＣ精製（カラム：Ｄｉａｃｅｌ ＡＳ−Ｈ ２０ｘ２５０ｍｍ，移動相：３５％ＭｅＯＨ／６５％ＣＯ２＋０．２％イソプロピルアミン，４０℃及び１００バールにおけるアイソクラチック）により、エナンチオマーに分離した。２つの生成物画分のグループを集めた。両画分を蒸発させ、各残留物をアセトニトリルから結晶化させ、濾過し、真空下で乾燥し、４３ｍｇの化合物（１８）及び３５ｍｇの化合物（１９）を与えた。
実施例Ｂ．１８
【０１１７】
【化３４】
【０１１８】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボキシアルデヒド（２．５ミリモル）、１，３−シクロペンタンジオン（３．７５ミリモル）及びチオウレア（２．５ミリモル）の混合物を室温で撹拌した。濃ＨＣｌ（１０滴）を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で１１０℃において２２分間加熱した。反応混合物を８０℃でさらに２時間撹拌した。沈殿が生成し、それを熱時に濾過し、アセトニトリルで洗浄した。この画分を熱メタノール下で磨砕し、濾過し、乾燥し、０．１９５ｇの化合物（２０）を与えた。
実施例Ｂ．１９
【０１１９】
【化３５】
【０１２０】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中のチオウレア（５ミリモル）、中間体（３）（５ミリモル）、インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（５ミリモル）及びＨＣｌ（６滴）の混合物を、マイクロ波オーブン中で１１０℃に２５分間加熱し、次いでマイクロ波オーブンの外で８０℃において終夜撹拌し且つ加熱した。混合物を熱時に濾過し、固体を８０℃の還流においてメタノールで２時間処理した。得られる沈殿を熱時に濾過し、０．６５０ｇの化合物（２１）を与えた。
実施例Ｂ．２０
【０１２１】
【化３６】
【０１２２】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の３−（２−ジエチルアミノエトキシ）ベンズアルデヒド（５ミリモル）、インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（７．５ミリモル）及びチオウレア（５ミリモル）の混合物を室温で撹拌した。濃ＨＣｌ（１５滴）を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で１１０℃において３０分間加熱した。反応混合物を１１０℃でさらに３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ方法Ｂにより精製した。所望の生成物画分を、デカンテーションにより別々に集めた。得られる固体をメタノール中に溶解し、溶液を再び濃縮し、０．０７５ｇの化合物（２２）を与えた。
実施例Ｂ．２１
【０１２３】
【化３７】
【０１２４】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の中間体（４）（２．５ミリモル）、インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（３．７５ミリモル）及びチオウレア（２．５ミリモル）の混合物を室温で撹拌した。濃ＨＣｌ（１０滴）を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で１１０℃において２５分間加熱した。反応混合物を８０℃でさらに２時間撹拌した。沈殿が生成し、それを熱時に濾過し、アセトニトリルで洗浄し、濾過し、乾燥した。この画分を熱メタノール下で磨砕し、濾過し、乾燥し、０．４２３ｇの化合物（２３）を与えた。
実施例Ｂ．２２
【０１２５】
【化３８】
【０１２６】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］ベンズアルデヒド（４．８ミリモル）、１，３−シクロペンタンジオン（７．２ミリモル）及びチオウレア（４．８ミリモル）の混合物を室温で撹拌した。濃ＨＣｌ（２５滴）を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で１１０℃において３０分間加熱した。反応混合物を８０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ方法Ｂにより精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、残留物をメタノール下に８０℃において磨砕し、次いで濾過し、乾燥し、０．０５０ｇの化合物（２４）を与えた。
実施例Ｂ．２３
【０１２７】
【化３９】
【０１２８】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の中間体（５）（２．５ミリモル）、インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（３．７５ミリモル）及びチオウレア（２．５ミリモル）の混合物を室温で撹拌した。濃ＨＣｌ（１０滴）を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で１１０℃において２２分間加熱した。反応混合物を８０℃でさらに２時間撹拌した。沈殿が生成し、それを熱時に濾過し、アセトニトリルで洗浄した。この画分を熱メタノール下で磨砕し、次いでＨＰＬＣ方法Ａによりさらに精製した。２つの生成物画分を集め、それらの溶媒を蒸発させ、０．１３５ｇの化合物（２５）及び０．０２０ｇの化合物（２６）を与えた。
実施例Ｂ．２４
【０１２９】
【化４０】
【０１３０】
ＴＦＡ（１５ｍｌ）中の中間体（８）（２．１９ミリモル）の混合物を、マイクロ波オーブン中で１１０℃において１０分間撹拌し、次いで反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中で撹拌した。沈殿を濾過し、新しい沸騰酢酸エチル中で撹拌し、次いで生成物画分を濾過し、乾燥し（真空，５０℃）、１９０ｍｇの化合物（２７）を与えた。
実施例Ｂ．２５
【０１３１】
【化４１】
【０１３２】
ＴＦＡ（１．５ｍｌ）中の中間体（９）（０．２１９ミリモル）の混合物を、マイクロ波オーブン中で１１０℃において２０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に溶解した。有機溶液を水で洗浄し、次いで有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＨＰＬＣ方法Ｂにより精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を真空下に、５０℃において乾燥し、７ｍｇの化合物（２８）を与えた。
実施例Ｂ．２６
【０１３３】
【化４２】
【０１３４】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中のインデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（７．５２７ミリモル）、３−（３−メトキシプロポキシ）ベンズアルデヒド（４．９９４ミリモル）、チオウレア（０．４９９２ミリモル）及び濃ＨＣｌの混合物を、マイクロ波中で１１０℃において２５分間加熱した。得られる沈殿を濾過し、沸騰ＥｔＯＨ中に懸濁させた。沈殿を濾過し（混合物がまだ熱い間に）、次いで真空下に５０℃において乾燥した。得られる画分を調製的ＳＦＣ精製（カラム：Ｄｉａｃｅｌ ＡＳ−Ｈ ３０ｘ２５０ｍｍ，移動相：４０％ＭｅＯＨ／６０％ＣＯ２＋０．２％イソプロピルアミン，４０℃及び１００バールにおけるアイソクラチック）により、そのエナンチオマーに分離した。２つの生成物画分のグループを集め、それらの溶媒を蒸発させた。各残留物をアセトニトリルから結晶化させ、濾過し、真空下で乾燥し、化合物（２９）及び化合物（３０）を与えた。
実施例Ｂ．２７
【０１３５】
【化４３】
【０１３６】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中のインデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（６ミリモル）、４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−カルボキシアルデヒド（３．９９６ミリモル）、チオウレア（３．９９６ミリモル）及び濃ＨＣｌの混合物を、マイクロ波オーブン中で１１０℃において３０分間加熱した。得られる固体を濾過し、真空下で乾燥した。この生成物画分を沸騰メタノール中で撹拌し、熱時に濾過し、次いで真空下に５０℃において乾燥し、３４０ｍｇの化合物（３１）を与えた。
実施例Ｂ．２８
【０１３７】
【化４４】
【０１３８】
ＤＭＦ（６ｍｌ）中のインデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（５．５ミリモル）、５−ブロモ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（５ミリモル）、チオウレア（２０ミリモル）及び塩化カルシウム（０．５ミリモル）の混合物を、マイクロ波オーブン中で１３０℃において８０分間反応させた。反応混合物を冷却し、次いで水中に注いだ。得られる沈殿を濾過し、沸騰アセトニトリル中で撹拌した。沈殿を再び濾過し、乾燥した（真空，５０℃）。得られる画分を高性能液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、生成する沈殿を濾過し、水で洗浄し、次いで真空下に５０℃において乾燥した。生成物画分を沸騰メタノール中で撹拌し、熱時に濾過し、次いで真空下に５０℃において乾燥し、１００ｍｇの化合物（３２）を与えた。
【０１３９】
表１は、上記の実施例の１つに従って製造された化合物を挙げている。
【０１４０】
【表１−１】
【０１４１】
【表１−２】
【０１４２】
【表１−３】
【０１４３】
ＨＰＬＣ方法Ａ
生成物を逆相高性能液体クロマトグラフィー（Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（Ｒ） Ｃ１８ ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ，２５０ｇ，内径 ５ｃｍ）により精製した。３種の移動相を用いた（相Ａ：水中の０．５％ＮＨ４ＯＡｃ溶液の９０％＋１０％ ＣＨ３ＣＮ；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ）。最初に、４０ｍｌ／分の流
量を用いて７５％Ａ及び２５％Ｂを０．５分間保持した。次いで８０ｍｌ／分の流量を用いて、４１分内に５０％Ｂ及び５０％Ｃへの勾配を適用した。次いで８０ｍｌ／分の流量を用いて２０分内に１００％Ｃへの勾配を適用し、４分間保持した。
ＨＰＬＣ方法Ｂ
生成物を逆相高性能液体クロマトグラフィー（Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（Ｒ） Ｃ１８ ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ，２５０ｇ，内径 ５ｃｍ）により精製した。３種の移動相を用いた（相Ａ：水中の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ）。最初に４０ｍｌ／分の流量を用いて、７５％Ａ及び２５％Ｂを０．５分間保持した。次いで８０ｍｌ／分の流量を用いて、４１分内に５０％Ｂ及び５０％Ｃへの勾配を適用した。次いで８０ｍｌ／分の流量を用いて２０分内に１００％Ｃへの勾配を適用し、４分間保持した。
ＨＰＬＣ方法Ｃ
生成物を逆相高性能液体クロマトグラフィー（Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（Ｒ） Ｃ１８ ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ，２５０ｇ，内径 ５ｃｍ）により精製した。３種の移動相を用いた（相Ａ：水中の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ）。最初に４０ｍｌ／分の流量を用いて、７５％Ａ及び２５％Ｂを０．５分間保持した。次いで８０ｍｌ／分の流量を用いて、４１分内に１００％Ｂへの勾配を適用した。次いで８０ｍｌ／分の流量を用いて２０分内に１００％Ｃへの勾配を適用し、４分間保持した。
【０１４４】
Ｃ．分析の部
Ｃ．１．ＬＣ−ＭＳ 一般的方法１
ＬＣ測定は、バイナリーポンプ、サンプルオルガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定）、ダイオードアレー検出器（ＤＡＤ）及び下記のそれぞれの方法において特定されるカラムを含んでなるＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行なわれた。カラムからの流れはＭＳ分光計に分けられた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて形成された。０．０２秒の滞留時間を用いて０．１８秒内に１００から１０００まで走査することにより、質量スペクトルを取得した。毛管針電圧は３．５ｋＶであり、源温度は１４０℃に保たれた。ネブライザーガスとして窒素を用いた。Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いてデータ取得を行なった。
【０１４５】
架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ） Ｃ１８カラム（１．７μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ；ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙ）上で、０．８ｍｌ／分の流量を用い、逆相ＵＰＬＣ（超性能液体クロマトグラフィー（Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ））を行なった。２種の移動相（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ギ酸／メタノール ９５／５；移動相Ｂ：メタノール）を用い、１．３分内に９５％Ａ及び５％Ｂから５％Ａ及び９５％Ｂにし、０．２分間保持する勾配条件を実施した。０．５μｌの注入容積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に１０Ｖであり、負のイオン化モードの場合に２０Ｖであった。
【０１４６】
【表２】
【０１４７】
Ｃ．３ 融点
複数の化合物に関し、ＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）を用いて融点（ｍ．ｐ．）を決定した。３０℃／分の温度勾配を用いて融点を測定した。報告される値はピーク値である。最高温度は４００℃であった。値は、この分析法に通常伴う実験的な不確かさを以て得られる。
【０１４８】
【表３】
【０１４９】
Ｃ．４ 旋光度
Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ３４１偏光計を用いて旋光度を測定した。［α］Ｄ２０は、２０℃＊の温度でナトリウムのＤ−線の波長（５８９ｎｍ）における光を用いて測定される旋光度を示す。セルの路長は１０ｃｍである。実際の値の後に、旋光度の測定に用いられた溶液の濃度及び溶媒を挙げる。
【０１５０】
【表４】
【０１５１】
Ｄ．薬理学的実施例
細胞及び培養
ヒトＴＲＰＡ１遺伝子をｐＴ−ＲＥｘ−Ｄｅｓｔ３０誘導可能ベクター（ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｖｅｃｔｏｒ）中にクローニングし、後にＴ−ＲｅｘＴＭ−２９３細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｍｅｒｅｌｂｅｋｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍから購入した）中に安定にトランスフェクションした。持続的なＴＲＰＡ１発現の故の培養細胞におけるＣａ２＋過剰負荷（ｏｖｅｒｌｏａｄ）を妨げるために、このテトラサイクリン誘導ｈＴＲＰＡ１発現系を用いた。ｈＴＲＰＡ１／ＴＲＥｘ−ＨＥＫ２９３細胞（以下の文中ではｈＴＲＰＡ１細胞と言う）を標準的な無菌の細胞培養条件下に保持した。ｈＴＲＰＡ１−ＨＥＫ細胞のための培地は、０．５ｇ／ｌのジェネテシン（ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）（Ｇｉｂｃｏ）、５ｍｇ／ｌのブラスチシジン（ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ）（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１４．６ｇ／ｌのＬ−グルタミン（２００ｍＭ；Ｇｉｂｃｏ）、５ｇ／ｌのペニシリン／ストレプトマイシン（５．１０−６ＩＵ／ｌ，Ｇｉｂｃｏ）、５．５ｇ／ｌのピルビン酸（Ｇｉｂｃｏ）及び１０％の胎児ウシ血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ ＵＴ，ＵＳＡ）が補足されたＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｍｅｒｅｌｂｅｋｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）であった。
【０１５２】
Ｃａ２＋蛍光分析
ＴＲＰＡ１イオン−チャンネルへのアゴニストの結合はイオン−チャンネルを活性化して開き、それは細胞内Ｃａ２＋濃度を大きく増加させる（ｃａｕｓｅ ａ ｒｏｂｕｓｔ
ｉｎｃｒｅａｓｅ）。細胞内Ｃａ２＋濃度の検出及び測定のために、細胞にＣａ２＋−感受性染料を負荷した。細胞内のＣａ２＋濃度における変化に対応する細胞内の蛍光における変化を、ＦＤＳＳ測定器（Ｈａｍａｍａｔｓｕ）を用いて速度論的に監視することができ、それはＴＲＰＡ１イオンチャンネルに向かうアゴニズムを示しており、これをＴＲＰＡ１−受容体アンタゴニストにより減少させることができる。
【０１５３】
蛍光分析的Ｃａ２＋測定のために、ｈＴＲＰＡ１−ＨＥＫ細胞をＨＢＳＳ播種培地中に再懸濁させた：１４．６ｇ／ｌのＬ−グルタミン（２００ｍＭ；Ｇｉｂｃｏ）、５ｇ／ｌのペニシリン／ストレプトマイシン（５．１０−６ＩＵ／ｌ，Ｇｉｂｃｏ）、５．５ｇ／ｌのピルビン酸（Ｇｉｂｃｏ）、５ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ）、５ｍｌのインスリン−トランスフェリン−クセレニウム−ｘ（Ｇｉｂｃｏ）及び１０％の胎児ウシ血清（５６℃において３０分間熱不活化，Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ ＵＴ，ＵＳＡ）が補足されたＨＢＳＳ（ＣａＣｌ２及びＭｇＣｌ２を含む；Ｇｉｂｃｏ）。ポリ−Ｄ−リシンがコーティングされた３８４−ウェル丸底ポリプロピレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｄａｔａ Ｐａｃｋａｇｉｎｇ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＭＡ，ＵＳＡ）中に、ウェル当たり１２０００個の細胞において細胞を播種した。実験から２４時間前に、５０ｎ
ｇ／ｍｌのテトラサイクリンを加え、ｈＴＲＰＡ１発現を誘導した。
【０１５４】
０．７ｇ／ｌのＰｒｏｂｅｎｅｃｉｄ（Ｓｉｇｍａ）が補足されたＨＢＳＳ播種培地中に溶解された５ｍｇ／ｌのＦｌｕｏ４−ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｍｅｒｅｌｂｅｋｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を細胞に負荷し、３７℃で１時間及び続いて２０℃で１〜２時間インキュベーションした。ＦＤＳＳ ６０００画像法に基づくプレートリーダー（Ｈａｍａｍｕｔｓｕ Ｐｈｏｔｏｎｉｃｓ Ｋ．Ｋ．，Ｈａｍａｍｕｔｓｕ Ｃｉｔｙ，Ｊａｐａｎ）において蛍光を測定した。励起波長は４８８ｎｍであり、発光波長は５４０ｎｍであった。１２秒間の制御時間（ｃｏｎｔｒｏｌ ｐｅｒｉｏｄ）の後、ＪＮＪ化合物を加え、Ｃａ２＋シグナルを適用から後の１４分以内に測定した。最後に、標準のＴＲＰＡ１アゴニストである１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１０−カルボン酸メチルエステル［その合成を本明細書下記に化合物（Ｄ−６）として記載する］又はＢＩＴＣ（ベンジルイソチオシアナート，ＦＬＵＫＡ）を、２５ｎＭの最終的な濃度で加えた。この案は、アゴニズム（ＴＲＰＡ１アゴニスト化合物が加えられた時間枠（ｔｉｍｅ ｗｉｎｄｏｗ）内に）及びアンタゴニズム（化合物の予備−適用が標準アゴニストのアゴニスト効果を減じるかどうかを調べることにより）の研究を可能にする。背景蛍光を補償するために、発光シグナル（Ｅｍ５４０）を制御時間の最初のＥｍ５４０シグナルで割ることにより、発光比を計算した。３８４ウェルプレート毎に４系列のＤＭＳＯ標準実験を行い、その中の２系列は標準アゴニストである１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１０−カルボン酸メチルエステル又はＢＩＴＣを含み、２系列は含まなかった。細胞内Ｃａ２＋測定のために、化合物の倍液（１０又は１００ｍＭ）をさらにＤＭＳＯ中で希釈して、最終的に細胞外溶液中の１％ＤＭＳＯを得た。
【０１５５】
１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１０−カルボン酸メチルエステル又はＢＩＴＣを用いて決定される記載される化合物のアンタゴニズム値は、互いに良く一致することが見出された。ＴＲＰＡ１アゴニストとして１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１０−カルボン酸メチルエステルを用いて測定されたＩＣ５０値を表５に挙げる。
【０１５６】
【表５】
【０１５７】
ＴＲＰＡ１アゴニスト１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１０−カルボン酸メチルエステル（化合物（Ｄ−６））の合成
【０１５８】
【化４５】
【０１５９】
２−プロパノール（１００ｍＬ）中の２−アミノ−ベンゼンメタノール（０．０７３モル）及び３−ブロモ−ベンズアルデヒド（０．０７３モル）の混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物（２０．５ｇ）の一部（３ｇ）をヘキサンから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、１．３７ｇの化合物（Ｄ−１）を与えた。
【０１６０】
【化４６】
【０１６１】
窒素雰囲気下における反応。エタノール（２００ｍＬ）中の化合物（Ｄ−１）（０．０５８６モル）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１１７２モル）をゆっくり加えた。反応混合物を１時間撹拌し且つ還流させた。混合物を氷−水浴上で冷却し、ＮＨ４Ｃｌ ２０％でクエンチングし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、１４．８ｇの化合物（Ｄ−２）を与えた。
【０１６２】
【化４７】
【０１６３】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の化合物（Ｄ−２）（０．１８０モル）の溶液を、冷却された（±−１０〜−２０℃）濃Ｈ２ＳＯ４の溶液（５００ｍＬ）に１時間かけて加えた。次いで氷−浴を除去し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷−水に加え、氷上で冷却し、５０％ＮａＯＨ水溶液を用いてアルカリ性化した。得られる混合物（±３Ｌ）をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。この残留物の一部（８ｇ）を、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ，カラム：Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ−Ｈ ３０ｘ２５０ｍｍ，移動相：５５％ＭｅＯＨ／４５％ＣＯ２＋０．２％イソプロピルアミン，４０℃，１００バール）を介して精製し、２ｇの化合物（Ｄ−４）（７−ブロモ−異性体）及び４．６５ｇの化合物（Ｄ−３）（９−ブロモ−異性体を与えた。
【０１６４】
【化４８】
【０１６５】
メタノール（１００ｍＬ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物（Ｄ−４）（０．００８モル）、酢酸カリウム（４ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０４ｇ）及び１，１’−（１，３−プロパンジイル）ビス［１，１−ジフェニル−ホスフィン（０．１６ｇ）の混合物を圧力反応器中に入れ、ＣＯガスで５０ｋｇ／平方ｃｍまで加圧した。反応混合物を１２５℃で１６時間加熱し、次いで冷却し、ジカライト上で濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２と水に分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、次いで濾液を濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、１．８６ｇの化合物（Ｄ−５）を与えた。
【０１６６】
【化４９】
【０１６７】
トルエン（２０ｍＬ）中の化合物（Ｄ−５）（０．００７３５モル）及び酸化マンガン（０．０３６７モル）の混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルパッド上で濾過した（溶離剤：トルエン、次いでＣＨ２Ｃｌ２）。（黄色の）ＣＨ２Ｃｌ２層を濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０から７０／３０）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ下で磨砕し、濾過し、乾燥し、１．３５ｇの１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１０−カルボン酸メチルエステルを化合物（Ｄ−６）として与えた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
立体化学的異性体を含む式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ａ１及びＡ２は両方ともＣＲ５であるか、あるいはＡ１又はＡ２の１つはＮであり、他はＣＲ５であり、ここで各Ｒ５は独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル又はポリハロＣ１−６アルキルオキシから選ばれ；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３及びＢ４はすべてＣＨであるか、又はＢ１、Ｂ２、Ｂ３及びＢ４の１つはＮであり、他はＣＨであり；
ＸはＯ又はＳであり；
Ｒ１はハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ又はＯＲ６であり、ここでＲ６はヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ又はＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−６アルキルであり、ここでＲ７及びＲ８はそれぞれ独立して水素又はＣ１−４アルキルから選ばれ；
Ｒ２は水素、フルオロ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルキルオキシであり；
且つＲ１及びＲ２は一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−基を形成することができ；
Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキル又はアリールＣ１−２アルキルであり；
Ｒ４は水素、Ｃ１−４アルキル又はアリールＣ１−２アルキルであり；
各アリールは互いに独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ポリハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノからそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されたフェニルから選ばれ；
但し、ＸがＯであり、且つＡ１及びＡ２が両方ともＣＲ５であり、ここでＲ５が水素であり、且つＲ２が水素又はＣ１−４アルキルオキシであり、且つＲ３及びＲ４が水素である場合、Ｒ１はハロ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルオキシではない］
の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る酸付加塩又はその溶媒和物又はそのＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３及びＢ４がすべてＣＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＳである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ１及びＡ２が両方ともＣＲ５であり、ここで各Ｒ５は独立して水素又はハロから選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
化合物が＊で記されるキラル炭素原子においてＲ−立体配置を有する請求項１に記載の化合物。
【化２】
【請求項６】
少なくとも１種の製薬学的に許容され得る担体及び請求項１〜５のいずれかに従う化合物の治療的に活性な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれかに従う化合物の治療的に活性な量を製薬学的に許容され得る担体と緊密に混合する請求項６に従う製薬学的組成物の調製方法。
【請求項８】
薬剤として使用するための請求項１〜５のいずれかに従う化合物。
【請求項９】
ａ）１，３−ジカルボニル中間体（ＩＩＩ）、アルデヒド（ＩＶ）及び（チオ）ウレア（Ｖ）の間の縮合反応によるか、
【化３】
あるいは
ｂ）式（Ｉ）の化合物を当該技術分野において既知の変換反応に従って互いに転換するか；あるいは必要なら；式（Ｉ）の化合物を製薬学的に許容され得る酸付加塩に転換するか、又は逆に、アルカリを用いて式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を遊離の塩基形態に転換し；そして必要なら、その立体化学的異性体を製造する
式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１】
立体化学的異性体を含む式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ａ１及びＡ２は両方ともＣＲ５であるか、あるいはＡ１又はＡ２の１つはＮであり、他はＣＲ５であり、ここで各Ｒ５は独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル又はポリハロＣ１−６アルキルオキシから選ばれ；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３及びＢ４はすべてＣＨであるか、又はＢ１、Ｂ２、Ｂ３及びＢ４の１つはＮであり、他はＣＨであり；
ＸはＯ又はＳであり；
Ｒ１はハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ又はＯＲ６であり、ここでＲ６はヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ又はＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−６アルキルであり、ここでＲ７及びＲ８はそれぞれ独立して水素又はＣ１−４アルキルから選ばれ；
Ｒ２は水素、フルオロ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルキルオキシであり；
且つＲ１及びＲ２は一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−基を形成することができ；
Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキル又はアリールＣ１−２アルキルであり；
Ｒ４は水素、Ｃ１−４アルキル又はアリールＣ１−２アルキルであり；
各アリールは互いに独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ポリハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノからそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されたフェニルから選ばれ；
但し、ＸがＯであり、且つＡ１及びＡ２が両方ともＣＲ５であり、ここでＲ５が水素であり、且つＲ２が水素又はＣ１−４アルキルオキシであり、且つＲ３及びＲ４が水素である場合、Ｒ１はハロ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルオキシではない］
の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る酸付加塩又はその溶媒和物又はそのＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３及びＢ４がすべてＣＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＳである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ１及びＡ２が両方ともＣＲ５であり、ここで各Ｒ５は独立して水素又はハロから選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
化合物が＊で記されるキラル炭素原子においてＲ−立体配置を有する請求項１に記載の化合物。
【化２】
【請求項６】
少なくとも１種の製薬学的に許容され得る担体及び請求項１〜５のいずれかに従う化合物の治療的に活性な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれかに従う化合物の治療的に活性な量を製薬学的に許容され得る担体と緊密に混合する請求項６に従う製薬学的組成物の調製方法。
【請求項８】
薬剤として使用するための請求項１〜５のいずれかに従う化合物。
【請求項９】
ａ）１，３−ジカルボニル中間体（ＩＩＩ）、アルデヒド（ＩＶ）及び（チオ）ウレア（Ｖ）の間の縮合反応によるか、
【化３】
あるいは
ｂ）式（Ｉ）の化合物を当該技術分野において既知の変換反応に従って互いに転換するか；あるいは必要なら；式（Ｉ）の化合物を製薬学的に許容され得る酸付加塩に転換するか、又は逆に、アルカリを用いて式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を遊離の塩基形態に転換し；そして必要なら、その立体化学的異性体を製造する
式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【公表番号】特表２０１１−５２１９２８（Ｐ２０１１−５２１９２８Ａ）
【公表日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１１０２１（Ｐ２０１１−５１１０２１）
【出願日】平成２１年５月２９日（２００９．５．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５６５９３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１４７０７９
【国際公開日】平成２１年１２月１０日（２００９．１２．１０）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年５月２９日（２００９．５．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５６５９３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１４７０７９
【国際公開日】平成２１年１２月１０日（２００９．１２．１０）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]