４−ヒドロキシピペリジン誘導体を有効成分とする呼吸器疾患治療剤
下記式（Ｉ）
（式中、Ａは基：Ｌ−Ｗ（Ｌは結合又はＣＨ２、ＷはＯ、ＳＯｎ（ｎは０〜２）、−ＮＲ７−（Ｒ７はＨ、低級アルキル））、Ｇ１、Ｇ２は（ＣＨ２）ｒ（ｒは０〜２）、ｎが１のときＧ１とＧ２は低級アルキレンで架橋されてもよく、Ｙは低級アルキレン、（置換）ベンジリデン、Ｚは結合又はＯ、Ｚが結合のときＹはベンゼン環のＣとともに５〜６員環を形成してもよく、Ｒ１はＮＯ２、低級アルコキシカルボニル、（置換）カルバモイル、（保護）水酸基、（保護）カルボキシル、（保護）Ｎ−ヒドロキシカルバモイル等、Ｒ２，Ｒ３はＨ、ハロゲン、（ハロゲン化）低級アルキル、（ハロゲン化）低級アルコキシ、ＮＯ２、Ｒ４、Ｒ５はＨ、ハロゲン、（ハロゲン化）低級アルキル、ＣＮ、低級アルキルスルホニル等、Ｒ６はＨ、低級アルキル。）の化合物、その塩、溶媒和物を有効成分とする呼吸器疾患の予防・治療剤。鎮咳効果を目的として、肺癌、かぜ症候群、肺結核、肺炎、急性気管支炎、慢性気管支炎等の呼吸器疾患の予防・治療剤として優れた効果を示す。
（式中、Ａは基：Ｌ−Ｗ（Ｌは結合又はＣＨ２、ＷはＯ、ＳＯｎ（ｎは０〜２）、−ＮＲ７−（Ｒ７はＨ、低級アルキル））、Ｇ１、Ｇ２は（ＣＨ２）ｒ（ｒは０〜２）、ｎが１のときＧ１とＧ２は低級アルキレンで架橋されてもよく、Ｙは低級アルキレン、（置換）ベンジリデン、Ｚは結合又はＯ、Ｚが結合のときＹはベンゼン環のＣとともに５〜６員環を形成してもよく、Ｒ１はＮＯ２、低級アルコキシカルボニル、（置換）カルバモイル、（保護）水酸基、（保護）カルボキシル、（保護）Ｎ−ヒドロキシカルバモイル等、Ｒ２，Ｒ３はＨ、ハロゲン、（ハロゲン化）低級アルキル、（ハロゲン化）低級アルコキシ、ＮＯ２、Ｒ４、Ｒ５はＨ、ハロゲン、（ハロゲン化）低級アルキル、ＣＮ、低級アルキルスルホニル等、Ｒ６はＨ、低級アルキル。）の化合物、その塩、溶媒和物を有効成分とする呼吸器疾患の予防・治療剤。鎮咳効果を目的として、肺癌、かぜ症候群、肺結核、肺炎、急性気管支炎、慢性気管支炎等の呼吸器疾患の予防・治療剤として優れた効果を示す。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、４−ヒドロキシピペリジン誘導体またはそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする呼吸器疾患の予防及び／または治療剤、とりわけ鎮咳剤に関する。また、本発明は新規な４−ヒドロキシピペリジン誘導体またはその塩、その製造方法、および該誘導体の少なくともひとつを有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物、特に呼吸器疾患治療剤、とりわけ鎮咳剤に関する。
【背景技術】
呼吸器とは、呼吸に関係している臓器および組織の総称であり、必要な酸素を取り入れ、物質代謝の結果生じた炭酸ガスを排出するという生命維持のために重要な働きを行っている。
呼吸器疾患のうち、咳嗽症状を呈する代表的な疾患として、例えば肺癌、癌性リンパ管症、肋骨骨折、自然気胸、かぜ症候群、肺結核、間質性肺炎、胸膜炎、肺炎、急性気管支炎、慢性気管支炎、肺気腫症、塵肺、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、気管支喘息、肺塞栓、肺梗塞症などが挙げられる。
咳は、深い吸気によって肺が拡張し、喉門が閉じ、次いで呼吸筋の強い収縮により肺内圧が高まり、突然喉頭筋が弛緩して喉門が開き空気が急速に呼出される現象をいう。このとき気道内の分泌物が吐き出される。気道粘膜に分泌物、異物がたまったり、胸膜、肺、横隔膜などに異常があると、そこからの刺激が延髄の後側部にある咳中枢に達し、反射的に咳発作が起こる（最新薬理学、１０．３鎮咳薬、藤野澄子、１９９０年、講談社）。
咳の原因の主なものは、気道粘膜からの分泌過剰、煙およびガスなどの化学的刺激、異物、気道の炎症、アレルギー反応、胸腔内腫瘍などによる気管支の圧迫、心因性などである。この咳症状の悪化および慢性化は、呼吸筋のエネルギーを消費させて体力を消耗させ、基礎疾患の回復を妨げる結果となる。
鎮咳薬には、咳中枢を遮断することにより鎮咳作用を発揮する中枢性鎮咳薬と末梢の咳受容体への刺激を軽減することにより鎮咳作用を発揮する末梢性鎮咳薬がある。リン酸コデインを代表とする中枢性鎮咳薬は、一般的に切れ味は良いが、副作用として呼吸抑制、便秘、悪心、嘔吐、頭痛、眠気、発疹などが起こる。また、反復使用により耐性、依存性が生じることも知られている。メチルエフェドリンを代表とする末梢性鎮咳薬は、軽度の鎮咳作用しか発揮できない。近年、オピオイドδ受容体に選択的な拮抗薬が鎮咳薬として開発されているようであるが、δ受容体は精神および情動行動に深く関わっていることが示唆されており、副作用が懸念される（ネーチャー・ジェネティックス（Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．）２５巻、２号、１９５頁、２０００年）。従って、より効果が高く副作用の少ない鎮咳薬が求められている。
４−ヒドロキシピペリジン誘導体としては、ウエジ（Ｈｕｅｇｉ）らが論文（ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）２６巻、４２頁、１９８３年）に、鎮痛活性を有する化合物を報告しているが、これらの化合物はオピエート受容体に親和性を持つモルヒネ様の中枢性鎮痛薬であり、本発明化合物とは構造が異なる。また、国際公開ＷＯ００／６１５５７号公報に抗不整脈作用を有する４−ヒドロキシピペリジン誘導体、及び国際公開ＷＯ００／６１５５８号公報にニューロパシー性疼痛治療剤として有用な４−ヒドロキシピペリジン誘導体が、ナトリウムチャネルに作用し、一過性のナトリウム電流に比して選択的に持続性ナトリウム電流を抑制する物質として開示されているが、本発明化合物とは構造が異なっている。
４−（フェノキシメチル）ピペリジン−４−オール誘導体については、特開昭６０−１６３８６１号公報に、抗抑うつ、抗不整脈あるいは血圧降下作用を有するアリールオキシメチルピペリジノール誘導体として開示があるが、本発明化合物とは構造が異なっており、鎮咳作用についての開示はない。また、国際公開ＷＯ９３／０２０５２号公報に、抗虚血剤としての２−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−アルカノール誘導体が開示されているが、本発明化合物とは基本的な構造が異なっており、鎮咳作用についての開示がない。
国際公開ＷＯ００／０６５４５号公報に、ノシセプチン受容体のアゴニストとして鎮咳作用を有するピペリジン誘導体が記載されているが、本発明化合物とは構造が異なっている。
国際公開ＷＯ００／０６５４４号公報に、タキキニン拮抗作用を有する環状アミン誘導体（ピペリジン誘導体）が記載されている。また、この誘導体は、タキキニンが関与する喘息、咳、疼痛などに使用可能であることが記載されているが、本発明化合物が特定の置換基を有する点で構造が異なっている。
また、ＷＯ０２／２２５７２号公報には、ドパミン・セロトニンもしくはノルエピネフリン受容体やトランスポーターの調整作用を有する３−置換アゼチジン誘導体、３−置換ピロリジン誘導体、或いは３−置換ピペリジン誘導体が開示されており、不安、鬱、勃起不全、アルツハイマー病、精神病、尿失禁、ニューロパシー性疼痛等として有用であることが記載されているが、鎮咳作用について開示はない。
医薬品開発においては、目的とする薬理活性のみでなく、長期にわたる安全性が要求される。さらに吸収、分布、代謝、排泄等の各種の面で厳しいクライテリアを満たすことが要求される。例えば、薬物相互作用、脱感受性ないし耐性、経口投与時の消化管吸収、小腸内への移行速度、吸収速度と初回通過効果、臓器バリアー、蛋白結合、薬物代謝酵素の誘導、排泄経路や体内クリアランス、適用方法（適用部位、方法、目的）等において種々の検討課題が要求され、これらを満たすものはなかなか見出されない。安全域がより広く、薬物動態学的特性により優れた薬剤が望まれている。
呼吸器疾患治療薬についてもこれら医薬品開発上の総合的課題は常にある。そして、呼吸器疾患治療薬、例えば、鎮咳薬については、加えて、先述した現在用いられている中枢性鎮咳薬、末梢性鎮咳薬或いはオピオイドδ受容体に選択的な拮抗薬などよりもさらに副作用が少なく、且つ有用性の高い鎮咳薬が求められているのである。
【発明の開示】
本発明の課題は、優れた鎮咳作用を有し、副作用の少ない安全性の高い新規な化合物を提供することである。また、それらの製造方法、それらを含有する医薬及び医薬組成物を提供することである。特に、前述のような従来技術における問題点、より具体的に言えば、中枢性鎮咳薬が有する呼吸抑制、便秘、悪心、嘔吐、頭痛、眠気、発疹などの副作用或いは反復使用による耐性や依存性等、オピオイドδ受容体に選択的な拮抗薬に懸念される精神および情動行動に関わる副作用等においても、少なくとも一つ以上克服したヒトを含む哺乳動物に対して経口投与可能な薬剤、特に、呼吸器疾患の予防及び／または治療剤、とりわけ鎮咳剤を提供することである。
本発明者らは、上記の課題を解決すべく、優れた鎮咳作用を有し、安全性が高い薬剤を得るべく、鋭意研究を重ねてきた結果、４−ヒドロキシピペリジン誘導体およびその塩が、クエン酸誘発モルモット咳嗽モデルにおいて鎮咳作用を有すること、さらに副作用が少なく、安全性が高いことを見出し、本発明を完成した。
本発明の第１の態様は、下記式（Ｉ）
（式中、Ａは基：Ｌ−Ｗ（Ｌは結合またはメチレンを表し、Ｗは酸素原子、基：ＳＯｎ（ｎは０から２の整数を表す）または基：−ＮＲ７−（Ｒ７は水素原子もしくは低級アルキル基を表す）を表す）を表し、Ｇ１、Ｇ２は各々独立して（ＣＨ２）ｒ（ｒは０から２の整数を表す）を表し、また、Ｇ１とＧ２においてともにｒが１を表すときＧ１とＧ２とが更に低級アルキレン基により架橋されてもよく、Ｙは低級アルキレンまたはＲ４で置換されていてもよいベンジリデン基を表し、Ｚは結合、または酸素原子を表し、またＺが結合を表す時Ｙはベンゼン環上の炭素原子とともに５ないし６員環を形成していてもよく、Ｒ１は、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイル基、保護されていてもよい水酸基で置換された低級アルキル基、保護されていても良いカルボキシル基で置換された低級アルキル基またはテトラゾリル基を表し、Ｒ２，Ｒ３は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルコキシ基またはニトロ基を表し、Ｒ４、Ｒ５は、各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルコキシ基、シアノ基または低級アルキルスルホニル基を表し、Ｒ６は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。但し、Ｗが基：ＳＯｎ（ｎは０から２の整数を表す）である時には、Ｒ１はニトロ基または保護されていてもよい水酸基である場合を除く。）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする呼吸器疾患の予防及び／または治療剤である。
第１の態様において、上記式（Ｉ）で表される化合物において好ましい置換基、またはそれらの組み合わせを以下に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
Ｒ１は、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、保護されていてもよいカルボキシル基、またはテトラゾリル基であることが好ましく、カルボキシル基であることがより好ましい。
Ｒ１の置換位置は、Ａが結合している炭素原子に対してオルト位、メタ位、パラ位が挙げられ、パラ位（４位）であることが好ましい。
Ｒ１としては、Ａのパラ位に結合したカルボキシル基であることがより好ましい。
Ｒ４は、シアノ基であることが好ましい。
Ｒ４の置換位置は、Ｚが結合した炭素原子に対してオルト位、メタ位、パラ位が挙げられ、パラ位であることが好ましい。
Ｒ４としては、パラ位に結合したシアノ基であることがより好ましい。
Ｗは、基：−ＮＲ７−であることが好ましい。
Ｒ７は、低級アルキル基であることが好ましく、メチル基またはエチル基であることがより好ましい。
Ｇ１、Ｇ２は、各々ｎ＝０または１である場合が好ましい。
本発明の第２の態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする鎮咳剤である。
本発明の第３の態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする乾性咳嗽改善剤である。
第２及び第３の態様において、上記式（Ｉ）で表される化合物において好ましい置換基、またはそれらの組み合わせは、第１の態様と同じである。
本発明の第４の態様は、下記式（ＩＩ）
（式中、Ａ’は基：Ｌ−Ｗ’（Ｌは結合またはメチレンを表し、Ｗ’は酸素原子または基：−ＮＲ７−（Ｒ７は水素原子もしくは低級アルキル基を表す）を表す）を表し、Ｙは低級アルキレンまたはＲ４で置換されていてもよいベンジリデン基を表し、Ｚは結合、または酸素原子を表し、またＺが結合を表す時Ｙはベンゼン環上の炭素原子とともに５ないし６員環を形成していてもよく、Ｒ１は、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイル基、保護されていてもよい水酸基で置換された低級アルキル基、保護されていても良いカルボキシル基で置換された低級アルキル基またはテトラゾリル基を表し、Ｒ２，Ｒ３は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルコキシ基またはニトロ基を表し、Ｒ４、Ｒ５は、各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルコキシ基、シアノ基または低級アルキルスルホニル基を表し、Ｒ６は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。但し、Ｒ２，Ｒ３が同時に水素原子である時には、Ｒ１は保護されていてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイル基、または保護されていても良いカルボキシル基で置換された低級アルキル基である場合に限られ、或いはＷ’が基：−ＮＲ７−である時には、Ｒ１は保護されていてもよい水酸基または保護されていてもよい水酸基で置換された低級アルキルである場合を除く。）で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物である。
第４の態様において、上記式（ＩＩ）で表される化合物において好ましい置換基、またはそれらの組み合わせを以下に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
Ｒ１は、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、保護されていてもよいカルボキシル基、またはテトラゾリル基であることが好ましく、カルボキシル基であることがより好ましい。
Ｒ１の置換位置は、Ａ’が結合している炭素原子に対してオルト位、メタ位、パラ位が挙げられ、パラ位（４位）であることが好ましい。
Ｒ１としては、Ａ’のパラ位に結合したカルボキシル基であることがより好ましい。
Ｒ４は、シアノ基であることが好ましい。
Ｒ４の置換位置は、Ｚが結合した炭素原子に対してオルト位、メタ位、パラ位が挙げられ、パラ位であることが好ましい。
Ｒ４としては、パラ位に結合したシアノ基であることがより好ましい。
Ｗ’は、基：−ＮＲ７−であることが好ましい。
Ｒ７は、低級アルキル基であることが好ましく、メチル基またはエチル基であることがより好ましい。
本発明の第５の態様は、前記式（ＩＩ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする呼吸器疾患の予防及び／または治療剤である。
本発明の第６の態様は、前記式（ＩＩ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする鎮咳剤である。
本発明の第７の態様は、前記式（ＩＩ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする乾性咳嗽改善剤である。
第５、第６及び第７の態様において、上記式（ＩＩ）で表される化合物において好ましい置換基、またはそれらの組み合わせは、第４の態様と同じである。
本発明の第８の態様は、下記式（ＩＩＩ）
（式中、Ａは基：Ｌ−Ｗ（Ｌは結合またはメチレンを表し、Ｗは酸素原子、基：ＳＯｎ（ｎは０から２の整数を表す）または基：−ＮＲ７−（Ｒ７は水素原子もしくは低級アルキル基を表す）を表す）を表し、Ｇ３は（ＣＨ２）ｍ（ｍは０または１）を表し、Ｙは低級アルキレンまたはＲ４で置換されていてもよいベンジリデン基を表し、Ｚは結合、または酸素原子を表し、またＺが結合を表す時Ｙはベンゼン環上の炭素原子とともに５ないし６員環を形成していてもよく、Ｒ１は、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイル基、保護されていてもよい水酸基で置換された低級アルキル基、保護されていても良いカルボキシル基で置換された低級アルキル基またはテトラゾリル基を表し、Ｒ２，Ｒ３は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルコキシ基またはニトロ基を表し、Ｒ４、Ｒ５は、各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルコキシ基、シアノ基または低級アルキルスルホニル基を表し、Ｒ６は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。）
で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物である。
第８の態様において、上記式（ＩＩＩ）で表される化合物において好ましい置換基、またはそれらの組み合わせを以下に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
Ｒ１は、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、保護されていてもよいカルボキシル基、またはテトラゾリル基であることが好ましく、カルボキシル基であることがより好ましい。
Ｒ１の置換位置は、Ａが結合している炭素原子に対してオルト位、メタ位、パラ位が挙げられ、パラ位（４位）であることが好ましい。
Ｒ１としては、Ａのパラ位に結合したカルボキシル基であることがより好ましい。
Ｒ４は、シアノ基であることが好ましい。
Ｒ４の置換位置は、Ｚが結合した炭素原子に対してオルト位、メタ位、パラ位が挙げられ、パラ位であることが好ましい。
Ｒ４としては、パラ位に結合したシアノ基であることがより好ましい。
Ｗは、基：−ＮＲ７−であることが好ましい。
Ｒ７は、低級アルキル基であることが好ましく、メチル基またはエチル基であることがより好ましい。
Ｇ３は、ｍ＝０である場合が好ましい。
本発明の第９の態様は、前記式（ＩＩＩ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする呼吸器疾患の予防及び／または治療剤である。
本発明の第１０の態様は、前記式（ＩＩＩ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする鎮咳剤である。
本発明の第１１の態様は、前記式（ＩＩＩ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする乾性咳嗽改善剤である。
第９、第１０及び第１１の態様において、上記式（ＩＩＩ）で表される化合物において好ましい置換基、またはそれらの組み合わせは、第８の態様と同じである。
本発明の第１２の態様は、下記式（ＩＶ）
（式中、Ａは基：Ｌ−Ｗ（Ｌは結合またはメチレンを表し、Ｗは酸素原子、基：ＳＯｎ（ｎは０から２の整数を表す）または基：−ＮＲ７−（Ｒ７は水素原子もしくは低級アルキル基を表す）を表す）を表し、Ｙは低級アルキレンまたはＲ４で置換されていてもよいベンジリデン基を表し、Ｚは結合、または酸素原子を表し、またＺが結合を表す時Ｙはベンゼン環上の炭素原子とともに５ないし６員環を形成していてもよく、Ｒ１は、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイル基、保護されていてもよい水酸基で置換された低級アルキル基、保護されていても良いカルボキシル基で置換された低級アルキル基またはテトラゾリル基を表し、Ｒ２，Ｒ３は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルコキシ基またはニトロ基を表し、Ｒ４、Ｒ５は、各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルコキシ基、シアノ基または低級アルキルスルホニル基を表し、Ｒ６は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。）
で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物である。
第１２の態様において、上記式（ＩＶ）で表される化合物において好ましい置換基、またはそれらの組み合わせを以下に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
Ｒ１は、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、保護されていてもよいカルボキシル基、またはテトラゾリル基であることが好ましく、カルボキシル基であることがより好ましい。
Ｒ１の置換位置は、Ａが結合している炭素原子に対してオルト位、メタ位、パラ位が挙げられ、パラ位（４位）であることが好ましい。
Ｒ１としては、Ａのパラ位に結合したカルボキシル基であることがより好ましい。
Ｒ４は、シアノ基であることが好ましい。
Ｒ４の置換位置は、Ｚが結合した炭素原子に対してオルト位、メタ位、パラ位が挙げられ、パラ位であることが好ましい。
Ｒ４としては、パラ位に結合したシアノ基であることがより好ましい。
Ｗは、基：−ＮＲ７−であることが好ましい。
Ｒ７は、低級アルキル基であることが好ましく、メチル基またはエチル基であることがより好ましい。
本発明の第１３の態様は、前記式（ＩＶ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする呼吸器疾患の予防及び／または治療剤である。
本発明の第１４の態様は、前記式（ＩＶ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする鎮咳剤である。
本発明の第１５の態様は、前記式（ＩＶ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする乾性咳嗽改善剤である。
第１３、第１４及び第１５の態様において、上記式（ＩＶ）で表される化合物において好ましい置換基、またはそれらの組み合わせは、第１２の態様と同じである。
本発明の第１６の態様は、下記式（Ｉ）
（式中、Ａ、Ｇ１、Ｇ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物またはその塩の製造方法であって、以下の（ａ）法、（ｂ）法、（ｃ）法、（ｄ）法、（ｅ）法、（ｆ）法、（ｇ）法または（ｈ）法の工程を用いる方法である。
（ａ）法
下記式（ＸＸＩＩＩ）
（式中、Ｒ２、Ｒ３は前記と同一の意味を表し、Ａ’’は基：Ｌ−Ｗ’’（Ｌは結合またはメチレンを表し、Ｗ’’は酸素原子、基：ＳＯｎ（ｎは０から２の整数を表す）または基：−ＮＲ７’−（Ｒ７’は水素原子もしくは低級アルキル基もしくは低級アルカノイル基を表す）を表す）を表し、Ｒ１’はニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイル基、保護されていてもよい水酸基で置換された低級アルキル基、テトラゾリル基、シアノ基、またはホルミル基を表す。）で表されＬが結合を表す化合物を、下記式（ＸＸＩＶ）
（式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物に付加させた後、Ａ’’が低級アルカノイル基で置換されたアミノ基の場合は還元反応により低級アルカノイル基を低級アルキル基とした後、必要に応じてＲ１’をＲ１に変換する工程。
（ｂ）法
下記式（ＸＸＩＩＩ）
（式中、Ａ’’、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ１’は前記と同一の意味を表す。）で表されＬが結合を表す化合物を下記式（Ｖ）
（式中、Ｇ１、Ｇ２は前記と同一の意味を表し、Ｐはアミノ基に用いられる保護基を表す。）で表される化合物に付加させ、Ａ’’が低級アルカノイル基で置換されたアミノ基の場合は必要に応じて還元反応により低級アルカノイル基を低級アルキル基とした後、脱保護反応を行うことにより得られる下記式（ＶＩＩ）
（式中、Ａ’’、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１’は前記と同一の意味を表す）で表される化合物に、下記式（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５は前記と同一の意味を表し、ＱはそれぞれＲ４で置換されていてもよいフェニル基で置換されてもよい、ハロゲン化アルキル基、メタンスルホニルオキシアルキル基、ｐ−トルエンスルホニルオキシアルキル基等のアリールスルホニルオキシアルキル基またはホルミル基、Ｒ４で置換されていてもよいベンゾイル基、ホルミルアルキル基、ベンゼン環がＲ４で置換されていてもよいベンゾイルアルキル基またはカルボキシル基、カルボキシアルキル基を表し、またはＺが結合のときＱはベンゼン環の炭素とともに５ないし６員環を形成するハロゲン化アルキレン基、オキソアルキレン基を表す。）で表される化合物を、ＱがそれぞれＲ４で置換されていてもよいフェニル基で置換されてもよい、ハロゲン化アルキル基、メタンスルホニルオキシアルキル基またはアリールスルホニルオキシアルキル基、またはＺが結合のときＱがベンゼン環の炭素とともに５ないし６員環を形成するハロゲン化アルキレン基、を表す場合には塩基存在下もしくは非存在下で反応させるか、Ｑがホルミル基、Ｒ４で置換されていてもよいベンゾイル基、ホルミルアルキル基、ベンゼン環がＲ４で置換されていてもよいベンゾイルアルキル基またはＺが結合のときＱがベンゼン環の炭素とともに５ないし６員環を形成するオキソアルキレン基を表す場合には酸触媒存在下もしくは非存在下還元条件下で反応させるか、またはＱがカルボキシル基またはカルボキシアルキル基を表す場合には縮合剤を用いて反応させた後還元反応を行い、得られる化合物を必要に応じてＲ１’をＲ１に変換する工程。
（ｃ）法
下記式（ＩＸ）
（式中、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３は前記と同一の意味を表し、ＸはＦ等のハロゲン原子を表す。）で表される化合物を、下記式（Ｘ）
（式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ’’は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物に反応させた後、Ａ’’が低級アルカノイル基で置換されたアミノ基の場合は還元反応により低級アルカノイル基を低級アルキル基とした後、必要に応じてＲ１’をＲ１に変換する工程。
（ｄ）法
下記式（ＩＸ）
（式中、Ｘ、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ１’は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物を、下記式（ＸＩ）
（式中、Ａ’’、Ｇ１、Ｇ２、Ｐ、Ｒ６は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物に反応させた後、脱保護反応を行うことにより得られる下記式（ＶＩＩ）
（式中、Ａ’’、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１’は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物に、下記式（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｑ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物を、ＱがそれぞれＲ４で置換されていてもよいフェニル基で置換されてもよい、ハロゲン化アルキル基、メタンスルホニルオキシアルキル基またはアリールスルホニルオキシアルキル基、またはＺが結合のときＱがベンゼン環の炭素とともに５ないし６員環を形成するハロゲン化アルキレン基、を表す場合には塩基存在下もしくは非存在下で反応させるか、Ｑがホルミル基、Ｒ４で置換されていてもよいベンゾイル基、ホルミルアルキル基、ベンゼン環がＲ４で置換されていてもよいベンゾイルアルキル基またはＺが結合のときＱがベンゼン環の炭素とともに５ないし６員環を形成するオキソアルキレン基を表す場合には酸触媒存在下もしくは非存在下還元条件下で反応させるか、またはＱがカルボキシル基またはカルボキシアルキル基を表す場合には縮合剤を用いて反応させた後還元反応を行い、得られる化合物を必要に応じてＲ１’をＲ１に変換する工程。
（ｅ）法
下記式（ＸＩＩ）
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｗは前記と同一の意味を表す。）で表される化合物を、下記式（ＸＩＩＩ）
（式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ４，Ｒ５、Ｒ６は前記と同一の意味を表し、Ｑ’はハロゲン化アルキル基、メタンスルホニルオキシアルキル基、ｐ−トルエンスルホニルオキシアルキル基等のアリールスルホニルオキシアルキル基またはホルミル基、ホルミルアルキル基、カルボキシル基またはカルボキシアルキル基を表す。）で表される化合物に反応させた後、必要に応じてＲ１’をＲ１に変換する工程。
（ｆ）法
下記式（ＸＩＩ）
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｗは前記と同一の意味を表す。）で表される化合物を、下記式（ＸＩＶ）
（式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｐ、Ｑ’、Ｒ６は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物に反応させた後、脱保護反応を行うことにより得られる下記式（ＸＶＩ）
（式中、Ａ’’、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１’は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物に、下記式（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｑ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物を、ＱがそれぞれＲ４で置換されていてもよいフェニル基で置換されてもよい、ハロゲン化アルキル基、メタンスルホニルオキシアルキル基またはアリールスルホニルオキシアルキル基、またはＺが結合のときＱがベンゼン環の炭素とともに５ないし６員環を形成するハロゲン化アルキレン基、を表す場合には塩基存在下もしくは非存在下で反応させるか、Ｑがホルミル基、Ｒ４で置換されていてもよいベンゾイル基、ホルミルアルキル基、ベンゼン環がＲ４で置換されていてもよいベンゾイルアルキル基またはＺが結合のときＱがベンゼン環の炭素とともに５ないし６員環を形成するオキソアルキレン基を表す場合には酸触媒存在下もしくは非存在下還元条件下で反応させるか、またはＱがカルボキシル基またはカルボキシアルキル基を表す場合には縮合剤を用いて反応させた後還元反応を行い、得られる化合物を必要に応じてＲ１’をＲ１に変換する工程。
（ｇ）法
下記式（ＸＶＩＩ）
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’は前記と同一の意味を表し、Ａ’’’は基：ＳＯｎ（ｎは０から２の整数を表す）または基：−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−（Ｒ７は水素原子もしくは低級アルキル基を表す）を表す。）で表される化合物を、下記式（ＸＶＩＩＩ）
（式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ４，Ｒ５は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物に反応させた後、必要に応じてＲ１’をＲ１に変換する工程。
（ｈ）法
下記式（ＸＶＩＩ）
（式中、Ａ’’’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物を、下記式（ＸＩＸ）
（式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｐは前記と同一の意味を表す。）で表される化合物に反応させた後、脱保護反応を行うことにより得られる下記式（ＸＸＩ）
（式中、Ａ’’’、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１’は前記と同一の意味を表す）で表される化合物に、下記式（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｑ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物を、ＱがそれぞれＲ４で置換されていてもよいフェニル基で置換されてもよい、ハロゲン化アルキル基、メタンスルホニルオキシアルキル基またはアリールスルホニルオキシアルキル基、またはＺが結合のときＱがベンゼン環の炭素とともに５ないし６員環を形成するハロゲン化アルキレン基、を表す場合には塩基存在下もしくは非存在下で反応させるか、Ｑがホルミル基、Ｒ４で置換されていてもよいベンゾイル基、ホルミルアルキル基、ベンゼン環がＲ４で置換されていてもよいベンゾイルアルキル基またはＺが結合のときＱがベンゼン環の炭素とともに５ないし６員環を形成するオキソアルキレン基を表す場合には酸触媒存在下もしくは非存在下還元条件下で反応させるか、またはＱがカルボキシル基またはカルボキシアルキル基を表す場合には縮合剤を用いて反応させた後還元反応を行い、得られる化合物を必要に応じてＲ１’をＲ１に変換する工程。
【発明を実施するための最良の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の各式中の基の定義において
「低級」とは、特に断らない限り、炭素数１ないし４個のいずれかを有する直鎖、分枝状、または環状の炭素鎖を意味し、「Ｃ１−４」とも表記される。従って、「低級アルキル基」としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基等が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」とは、アルコキシ基の炭素数が１ないし４個のいずれかを有するＣ１−４アルコキシカルボニル基を意味し、メトシキカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、シクロプロピルオキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、シクロブチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基」とは、カルバモイル基の窒素原子上の一つ又は二つの水素原子が前記「低級アルキル基」で置換されていてもよいカルバモイル基を意味する。具体的には、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、シクロプロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基、イソブチルカルバモイル基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基、シクロブチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基、ジシクロプロピルカルバモイル基、ジブチルカルバモイル基、ジイソブチルカルバモイル基、ジｓｅｃ−ブチルカルバモイル基、ジｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基、ジシクロブチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、メチルプロピルカルバモイル基、エチルプロピルカルバモイル基、ブチルメチルカルバモイル基、ブチルエチルカルバモイル基、ブチルプロピルカルバモイル基等が挙げられる。
「低級アルキレン基」とは炭素数が１ないし４のアルキレン基を意味し、メチレン基、エチレン基、プロピレン基等があげられる。
「低級アルキレン基により架橋されてもよい」とは環を構成する炭素間を前述の低級アルキレンで架橋する場合を意味し、例えばピペリジン環を架橋する場合はトロパン等を示す。
「オキソアルキレン基」とは前述のアルキレン基の１個のメチレンがカルボニル基に変換されたものを意味する。
本明細書中の「保護されていてもよい水酸基」の保護基としては、メチル基・ｔｅｒｔ−ブチル基・ベンジル基・トリチル基・メトキシメチル基等のアルキル系保護基、トリメチルシリル基・ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリル系保護基、ホルミル基・アセチル基・ベンゾイル基等のアシル系保護基、メトキシカルボニル基・ベンジルオキシカルボニル基等のカルボネート系保護基が挙げられる。
本明細書中の「保護されていてもよいカルボキシル基」の保護基としては、メチル基・エチル基・ｔｅｒｔ−ブチル基・ベンジル基・ジフェニルメチル基・トリチル基等のアルキルエステル系保護基、トリメチルシリル基・ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリルエステル系保護基等が挙げられる。
「保護されていてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイル基」の保護基としてはテトラヒドロピラニル基等があげられる。
「保護されていてもよい水酸基で置換された低級アルキル基」としては、前記低級アルキル基に水酸基が置換した場合を包含する。具体的には、「保護されていてもよい水酸基で置換されたＣ１−４アルキル基」として、例えばヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシ−１−メチルプロピル基、１−ヒドロキシブチル基、２−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル基、４−ヒドロキシブチル基、１−ヒドロキシシクロプロピル基、１−ヒドロキシシクロプロピルメチル基等が挙げられる。
「Ｚが結合を表す時Ｙはベンゼン環上の炭素原子とともに５ないし６員間を形成していてもよく」とは、Ｚが結合であり、Ｙが低級アルキレン基である場合に、その１つの炭素原子とベンゼン環上の炭素原子が低級アルキレン基で結合した場合を意味し、例えば、Ｙがエチレン基であり、エチレン基の窒素原子と隣接する炭素原子とベンゼン環上の炭素原子とが、メチレン基もしくはエチレン基を介してつながった場合である。具体的には、２−インダニル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル基等が挙げられる。
「保護されていても良いカルボキシル基で置換された低級アルキル基」としては、前記低級アルキル基及びそのアルキル基にカルボキシル基が置換した場合を包含する。具体的には、「保護されていてもよいカルボキシル基で置換されたＣ１−４アルキル基」として、例えばカルボキシメチル基、１−カルボキシエチル基、２−カルボキシエチル基、１−カルボキシ１−メチルエチル基、１−カルボキシプロピル基、２−カルボキシプロピル基、３−カルボキシプロピル基、１−カルボキシ１−メチルプロピル基、１−カルボキシブチル基、２−カルボキシブチル基、３−カルボキシブチル基、４−カルボキシブチル基、１−カルボキシシクロプロピル基、１−カルボキシシクロプロピルメチル基等が挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
「ハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル基」としては、前記低級アルキル基及びそのアルキル基にハロゲン原子が置換した場合を包含する。具体的には、「ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基」として、例えば、フルオロメチル基、１−フルオロエチル基、２−フルオロエチル基、１−フルオロ−１−メチルエチル基、１−フルオロプロピル基、２−フルオロプロピル基、３−フルオロプロピル基、１−フルオロ−１−メチルプロピル基、１−フルオロブチル基、２−フルオロブチル基、３−フルオロブチル基、４−フルオロブチル基、１−フルオロシクロプロピル基、１−フルオロシクロプロピルメチル基、トリフルオロメチル基等；クロロメチル基、１−クロロエチル基、２−クロロエチル基、１−クロロ−１−メチルエチル基、１−クロロプロピル基、２−クロロプロピル基、３−クロロプロピル基、１−クロロ−１−メチルプロピル基、１−クロロブチル基、２−クロロブチル基、３−クロロブチル基、４−クロロブチル基、１−クロロ−シクロプロピル基、１−クロロ−シクロプロピルメチル基、トリクロロメチル基等；ブロモメチル基、１−ブロモエチル基、２−ブロモエチル基、１−ブロモ１−メチルエチル基、１−ブロモプロピル基、２−ブロモプロピル基、３−ブロモプロピル基、１−ブロモ−１−メチルプロピル基、１−ブロモブチル基、２−ブロモブチル基、３−ブロモブチル基、４−ブロモブチル基、１−ブロモシクロプロピル基、１−ブロモシクロプロピルメチル基、トリブロモメチル基等が挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチル基が挙げられる。
「低級アルコキシ基」としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、１−エチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基、１−シクロプロピルエチルオキシ基、２−シクロプロピルエチルオキシ基、シクロブチルメチルオキシ基、２−シクロブチルエチルオキシ基、シクロペンチルメチルオキシ基等が挙げられる。
「ハロゲン原子で置換されていても良い低級アルコキシ基」としては、前記低級アルコキシ基及びそのアルコキシ基にハロゲン原子が置換した場合を包含する。具体的には、「ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルコキシ基」として、例えば、フルオロメトキシ基、１−フルオロエトキシ基、２−フルオロエトキシ基、１−フルオロ−１−メチルエトキシ基、１−フルオロプロポキシ基、２−フルオロプロポキシ基、３−フルオロプロポキシ基、１−フルオロ−１−メチルプロポキシ基、１−フルオロブトキシ基、２−フルオロブトキシ基、３−フルオロブトキシ基、４−フルオロブトキシ基、１−フルオロシクロプロピル基、１−フルオロシクロプロピルメチル基、トリフルオロメトキシ基等；クロロメトキシ基、１−クロロエトキシ基、２−クロロエトキシ基、１−クロロ−１−メチルエトキシ基、１−クロロプロポキシ基、２−クロロプロポキシ基、３−クロロプロポキシ基、１−クロロ−１−メチルプロポキシ基、１−クロロブトキシ基、２−クロロブトキシ基、３−クロロブトキシ基、４−クロロブトキシ基、１−クロロ−シクロプロポキシ基、１−クロロ−シクロプロピルメトキシ基、トリクロロメトキシ基等；ブロモメトキシ基、１−ブロモエトキシ基、２−ブロモエトキシ基、１−ブロモ−１−メチルエトキシ基、１−ブロモプロポキシ基、２−ブロモプロポキシ基、３−ブロモプロポキシ基、１−ブロモ−１−メチルプロポキシ基、１−ブロモブトキシ基、２−ブロモブトキシ基、３−ブロモブトキシ基、４−ブロモブトキシ基、１−ブロモシクロプロポキシ基、１−ブロモシクロプロピルメトキシ基、トリブロモメトキシ基等が挙げられる。好ましくは、トリフルオロメトキシ基が挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」とは、基：−ＳＯ２−（Ｃ１−４アルキル基）であり、「Ｃ１−４アルキルスルホニル基」とも表す。例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基等が挙げられる。
「低級アルカノイル基」としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基等が挙げられる。
本発明に用いられる化合物中の置換基の定義において好ましいものの態様は以下の通りである。
Ｒ１は、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、保護されていてもよいカルボキシル基、またはテトラゾリル基であることが好ましく、ニトロ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、カルボキシル基、またはテトラゾリル基であることがより好ましく、カルボキシル基であることが更に好ましい。
Ｒ１の置換位置は、Ａが結合している炭素原子に対してオルト位、メタ位、パラ位が挙げられ、パラ位（４位）であることが好ましい。
Ｒ１は、Ａのパラ位に結合したカルボキシル基であることがより好ましい。
Ｒ４は、シアノ基、または低級アルキルスルホニル基であることが好ましく、シアノ基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基またはブチルスルホニル基であることがより好ましく、シアノ基であることが更に好ましい。
Ｒ４の置換位置は、Ｚが結合した炭素原子に対してオルト位、メタ位、パラ位が挙げられ、パラ位であることが好ましい。
Ｒ４としては、パラ位に結合したシアノ基であることがより好ましい。
Ｗは、基：−ＮＲ７−であることが好ましい。
Ｒ７は、低級アルキル基であることが好ましく、メチル基またはエチル基であることがより好ましい。
Ｇ１、Ｇ２は、各々ｎ＝０または１である場合が好ましい。
本発明の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、製薬学的に許容しうる塩であれば特に限定されないが、具体的には、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸等の鉱酸類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、エナント酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、乳酸、ソルビン酸、マンデル酸等の脂肪族モノカルボン酸、安息香酸、サリチル酸等の芳香族モノカルボン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、フマル酸、マレイン酸、りんご酸、酒石酸等の脂肪族ジカルボン酸、くえん酸等の脂肪族トリカルボン酸などの有機カルボン酸類；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸等の脂肪族スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の芳香族スルホン酸などの有機スルホン酸類；アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸類等との酸付加塩、及びナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属等の金属との塩、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、ピリジン、リシン、アルギニン、オルニチン等の有機塩基との塩や、アンモニウム塩等が挙げられる。
これらの塩は常法，例えば、当量の本発明化合物と所望の酸あるいは塩基等を含む溶液を混合し、所望の塩をろ取するか溶媒を留去して集めることにより得ることができる。また、本発明化合物またはその塩は、水、エタノール、グリセロールなどの溶媒と溶媒和物を形成しうる。
また、本発明化合物の塩には、モノ塩およびジ塩が含まれる。或いは本発明化合物は側鎖の置換基によっては、酸付加塩と塩基の塩の両方を同時に形成しうる。
更に本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）で表される化合物の水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形のもの等も含まれる。尚、当然ながら本発明は、後述実施例に記載された化合物に限定されるものではなく、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）で示される化合物または製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。
次に、本発明の化合物の製造方法を示し、各反応工程について説明する。以下の＜製造法１＞、＜製造法２＞、＜製造法３＞および＜製造法４＞において反応式および説明中の式（Ｉ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＸＶ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＸ）、式（ＸＸＩ）で表される化合物中のＡ、Ａ’’、Ａ’’’、Ｌ、Ｗ、Ｗ’’、Ｚ、Ｙ、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｐ、Ｘ、ＹおよびＺの定義は、特に断らない限り、前記と同一である。
本発明化合物である式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、文献公知または市販の化合物から容易に製造することが可能である式（ＸＸＩＩＩ）（式中Ｒ７およびＺは前記と同一の意味を表す）、式（ＸＸＩＶ）、式（Ｖ）（式中Ｐは前記と同一の意味を表す）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）（式中Ｘは前記と同一の意味を表す）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＶ）、式（ＸＶＩＩ）、式（ＸＶＩＩＩ）、式（ＸＩＸ）で表される化合物から以下に述べる＜製造法１＞、＜製造法２＞、＜製造法３＞および＜製造法４＞の各製造法またはこれらに準じて製造することができる。なお、Ａ、Ａ’’、Ａ’’’、Ｌ、Ｗ、Ｗ’’、Ｚ、Ｙ、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｐ、Ｘ、ＹおよびＺの定義は、特に断らない限り、前記と同一である。各製造法において、原料、中間体、生成物は、必要に応じて塩として扱うこともできる。
以下、各製造法を詳細に説明する。
＜製造法１＞
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物および式（ＸＸＩＶ）で表される化合物あるいは式（Ｖ）で表される化合物から＜反応式１＞の各製造工程に従い製造することができる。尚、式（ＸＸＩＩＩ）においてはＡ’’中に定義されるＬは結合を表す。
＜工程１＞ 式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物および式（ＸＸＩＶ）で表される化合物から製造することができる。式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物および式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を過塩素酸リチウム・トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）・トリフルオロメタンスルホン酸ランタン（ＩＩＩ）等のルイス酸を含む酸触媒あるいは塩基触媒存在下または非存在下、１８−クラウン−６等のクラウンエーテル存在下または非存在下、ジクロロメタン・クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル・テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン・ベンゼン・ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド・ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、メタノール・エタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル、アセトン、水または酢酸等の反応に関与しない溶媒中もしくはこれらの任意の混合溶媒中または溶媒を用いずに、０℃から反応混合物が還流する温度で反応させた後、Ａ’’が低級アルカノイル基で置換されたアミノ基の場合は還元反応により低級アルカノイル基を低級アルキル基とした後、必要に応じてＲ１’をＲ１に変換することにより製造することができる。また、式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物および式（ＸＸＩＶ）で表される化合物をガリー・エイチ・ポスナー（Ｇａｒｙ Ｈ．Ｐｏｓｎｅｒ）らのジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイティー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）９９巻、８２０８−８２１４頁、１９７７年に記載の方法に準じ、中性アルミナ存在下ジエチルエーテル中室温で反応させ反応させた後、Ａ’’が低級アルカノイル基で置換されたアミノ基の場合は還元反応により低級アルカノイル基を低級アルキル基とした後、必要に応じてＲ１’をＲ１に変換することにより製造することができる。また、式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物および式（ＸＸＩＶ）で表される化合物またはその塩を、β−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン類の存在下または非存在下にメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒または水等の反応に関与しない溶媒で反応させた後、Ａ’’が低級アルカノイル基で置換されたアミノ基の場合は還元反応により低級アルカノイル基を低級アルキル基とした後、必要に応じてＲ１’をＲ１に変換することにより製造することもできる。
付加反応により生成する３級水酸基のアルキル化は、ジメチルホルムアミド・ジメチルイミダゾリドン等の反応に関与しない溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基存在下、−２０℃から反応混合物が還流する温度、好ましくは氷冷下から室温でヨウ化メチルに代表されるハロゲン化アルキル、硫酸ジメチルに代表される硫酸ジアルキルなどのアルキル化剤を用いて行うことができる。
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、以下に示す＜工程２＞、＜工程３＞、＜工程４＞に従って製造することもできる。
＜工程２＞ 式（ＶＩ）で表される化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物および式（Ｖ）で表される化合物から、＜工程１＞の方法に従って製造することができる。保護基Ｐとしては、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ）出版のティー・ダブリュ・グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）およびピー・ジー・エム・ウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）編、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第３版、１９９９年の総説に記載の適当な保護基、例えばベンジル基・トリチル基・メトキシメチル基等のアルキル系保護基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基・ベンジルオキシカルボニル基等のカルバメート系保護基などが挙げられる。
＜工程３＞ 式（ＶＩＩ）で表される化合物は、式（ＶＩ）で表される化合物のピペリジンの１位を脱保護することにより、製造することができる。
式（ＶＩ）で表される化合物のピペリジンの１位の脱保護は、前記のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第３版、１９９９年の総説に記載の方法に準じて行うことができる。例えば、式中の保護基Ｐがベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基等の場合、パラジウム−炭素・酸化白金等を触媒として、メタノール・エタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル、酢酸、水等の溶媒中、水素雰囲気下あるいはギ酸アンモニウムの存在下、０℃から反応混合物が還流する温度で脱保護を行うことにより、式（ＶＩＩ）で表される化合物を製造することができる。また、保護基Ｐがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の場合は、アニソールの存在下または非存在下、トリフルオロ酢酸、塩酸等の酸を用い、０℃から反応混合物が還流する温度で脱保護を行うことにより、式（ＶＩＩ）で表される化合物を製造することができる。
＜工程４＞ 式（ＶＩＩ）で表される化合物と式（ＶＩＩＩ）で表される化合物との反応は、Ｑの種類により以下の方法で行うことができる。得られた化合物を必要に応じてＲ１’をＲ１に変換することにより式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
（Ａ法）
ＱがそれぞれＲ４で置換されていてもよいフェニル基で置換されてもよい、ハロゲン化アルキル基、メタンスルホニルオキシアルキル基またはｐ−トルエンスルホニルオキシアルキル基等のアリールスルホニルオキシアルキル基、またはＺが結合のときＱがベンゼン環の炭素原子とともに５ないし６員環を形成するハロゲン化アルキレン基を表す場合には、式（ＶＩＩ）で表される化合物と式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を、トリエチルアミン・ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下あるいは非存在下、ジクロロメタン・クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル・テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン・ベンゼン・ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド・ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から反応混合物が還流する温度で反応させた後、得られた化合物を必要に応じてＲ１’をＲ１に変換することにより、式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。ＱがＲ４で置換されていてもよいフェニル基で置換されてもよいハロゲン化アルキル基、またはＺが結合のときＱがベンゼン環の炭素原子とともに５ないし６員環を形成するハロゲン化アルキレン基の場合、触媒としてよう化ナトリウム等を用いることもできる。
（Ｂ法）
Ｑがホルミル基、Ｒ４で置換されていてもよいベンゾイル基、ホルミルアルキル基、ベンゼン環がＲ４で置換されていてもよいベンゾイルアルキル基またはＺが結合のときＱがベンゼン環の炭素とともに５ないし６員環を形成するオキソアルキレン基を表す場合には、式（ＶＩＩ）で表される化合物と式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を、トルエン・ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン・クロロホルム等のハロゲン系溶媒、メタノール・エタノール等のアルコール系溶媒等の溶媒中、酢酸、塩酸等の酸触媒の存在下あるいは非存在下、適当な還元剤を用いて反応させた後、得られた化合物を必要に応じてＲ１’をＲ１に変換することにより、式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。一般的にイミノ基をアミノ基に還元可能な還元剤は全て使用することができるが、中でも好ましくはトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム、水素化ほう素ナトリウム、水素化ほう素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、シアノ水素化ほう素ナトリウム等の還元剤が好ましく、−７８℃から室温で、好ましくは室温で反応が十分進行する時間、具体的には３時間から１２時間で反応を行うことができる。
（Ｃ法）
Ｑがカルボキシル基またはカルボキシアルキル基を表す場合には、式（ＶＩＩ）で表される化合物と式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（水溶性カルボジイミド塩酸塩、ＷＳＣ・ＨＣｌ）・ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等の縮合剤を用い、ジクロロメタン・クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル・テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン・ベンゼン・ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド・ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から反応混合物が還流する温度で反応させることによりアミド体を合成し、生成したアミド結合を水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボラン−硫化メチル錯塩・ボラン−テトラヒドロフラン錯塩を代表とするボラン錯塩等の還元剤を用い、ジエチルエーテル・テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン・ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から反応混合物が還流する温度で反応させた後、得られた化合物を必要に応じてＲ１’をＲ１に変換することにより、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
式（ＶＩＩ）で表される化合物と式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の反応は、オキシ塩化リン等の脱水剤等を用い、ピリジン・トリエチルアミン等の塩基存在下、塩化メチレン・クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル・テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン・ベンゼン・ヘキサン等の炭化水素系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、−２０℃から反応混合物が還流する温度で行うこともできる。
また、式（ＶＩＩ）で表される化合物と式（ＶＩＩＩ）で表される化合物との反応は、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を塩化チオニル等を用いて酸クロリドとした後、トリエチルアミン・ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下、ジクロロメタン・クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル・テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン・ベンゼン・ヘキサン等の炭化水素系溶媒等の溶媒中、あるいはピリジン・トリエチルアミン等の塩基性溶媒中、−２０℃から反応混合物が還流する温度で行うことも可能である。
＜製造法２＞
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、式（ＩＸ）で表される化合物および式（Ｘ）で表される化合物あるいは式（ＸＩ）で表される化合物から＜反応式２＞の各製造工程に従い製造することができる。
＜工程１＞ 式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、式（ＩＸ）で表される化合物および式（Ｘ）で表される化合物を、塩基触媒存在下または非存在下に、ジクロロメタン・クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル・テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン・ベンゼン・ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド・ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中または溶媒を用いずに、０℃から反応混合物が還流する温度で反応させた後、必要に応じてＲ１’をＲ１に変換することにより製造することができる。
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、以下に示す＜工程２＞、＜工程３＞、＜工程４＞に従って製造することもできる。
＜工程２＞ 式（ＶＩ）で表される化合物は、式（ＩＸ）で表される化合物および式（ＸＩ）で表される化合物を、塩基触媒存在下または非存在下、ジクロロメタン・クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル・テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン・ベンゼン・ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド・ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中または溶媒を用いずに、０℃から反応混合物が還流する温度で反応させることにより製造することができる。
＜工程３＞ 式（ＶＩＩ）で表される化合物は、式（ＶＩ）で表される化合物から、＜製造法１＞の＜工程３＞に従って製造することができる。
＜工程４＞ 式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、式（ＶＩＩ）で表される化合物および式（ＶＩＩＩ）で表される化合物から、＜製造法１＞の＜工程４＞に従って製造することができる。
＜製造法３＞
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、式（ＸＩＩ）で表される化合物および式（ＸＩＩＩ）で表される化合物あるいは式（ＸＩＶ）で表される化合物から＜反応式３＞の各製造工程に従い製造することができる。
＜工程１＞ 式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、式（ＸＩＩ）で表される化合物および式（ＸＩＩＩ）で表される化合物から＜製造法１＞の＜工程４＞に従って反応させた後、必要に応じてＲ１’をＲ１に変換することにより製造することができる。
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、以下に示す＜工程２＞、＜工程３＞、＜工程４＞に従って製造することもできる。
＜工程２＞ 式（ＸＶ）で表される化合物は、式（ＸＩＩ）で表される化合物および式（ＸＩＶ）で表される化合物から、＜製造法１＞の＜工程４＞に従って製造することができる。
＜工程３＞ 式（ＸＶＩ）で表される化合物は、式（ＸＶ）で表される化合物から、＜製造法１＞の＜工程３＞に従って製造することができる。
＜工程４＞ 式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、式（ＸＶＩ）で表される化合物および式（ＶＩＩＩ）で表される化合物から、＜製造法１＞の＜工程４＞に従って製造することができる。
＜製造法４＞
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、式（ＸＶＩＩ）で表される化合物および式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物あるいは式（ＸＩＸ）で表される化合物から＜反応式４＞の各製造工程に従い製造することができる。
＜工程１＞ 式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物に付加させた後、生成した水酸基を必要に応じてアルキル化することにより、さらにＡ’’’が−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７の場合にはアミド結合を還元することにより製造することができる。
付加反応は、ジエチルエーテル・テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ベンゼン・ヘキサン等の炭化水素系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、−１００℃から室温で、式（ＸＶＩＩ）で表される化合物をリチウムジイソプロピルアミド・リチウムヘキサメチルジシラジド・カリウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド試薬、スズ（ＩＩ）トリフラート等に代表される有機金属試薬と反応させて金属エノラートとした後、−１００℃から室温で式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物と反応させることにより行うことができる。
アミド結合の還元は＜製造法１＞の＜工程４＞（Ｃ法）に従って行うことができる。
付加反応により生成する３級水酸基のアルキル化は、ジメチルホルムアミド・ジメチルイミダゾリドン等の反応に関与しない溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基存在下、−２０℃から反応混合物が還流する温度、好ましくは氷冷下から室温でヨウ化メチルに代表されるハロゲン化アルキル、硫酸ジメチルに代表される硫酸ジアルキルなどのアルキル化剤を用いて行うことができる。
式（Ｉ）で表される化合物は、以下に示す＜工程２＞、＜工程３＞、＜工程４＞に従って製造することもできる。
＜工程２＞ 式（ＸＸ）で表される化合物は、式（ＸＶＩＩ）で表される化合物および式（ＸＩＸ）で表される化合物から、＜工程１＞の方法に従って製造することができる。
＜工程３＞ 式（ＸＸＩ）で表される化合物は、式（ＸＸ）で表される化合物から、＜製造法１＞の＜工程３＞の方法に従って製造することができる。式（ＸＸ）で表される化合物においてＡ’’’が−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７の場合には工程の後にアミド結合を還元せずに＜工程４＞を行うこともできる。
＜工程４＞ 式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、式（ＸＸＩ）で表される化合物および式（ＶＩＩＩ）で表される化合物から、＜製造法１＞の＜工程４＞の方法に従って反応した後、Ａ’’’が−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７の場合にはアミド結合を還元して製造することができる。
以上の各製造法により合成した各化合物は、以下に示す方法に準じて、製造工程の各段階で変換することもできる。
ＷまたはＷ’’が基：−ＮＨ−を表す場合はハロゲン化低級アルキル、メタンスルホニルオキシ低級アルキル、アリールスルホニルオキシ低級アルキル、低級アルキルアルデヒド、低級アルキルカルボン酸を用いて、＜製造法１＞の＜工程４＞に準じてＲ７が低級アルキル基である基：−ＮＲ７−に変換することもできる。また、ホルマリンを用いて、硫酸存在下にテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等の反応に関与しない溶媒中または溶媒を使用しないで水素化ほう素ナトリウム等の還元剤と反応させることにより基：−Ｎ（ＣＨ３）−とすることもできる。
また、ＷまたはＷ’’が基：−Ｓ−または−ＳＯ−を表す場合はジクロロメタン・クロロホルム等のハロゲン系溶媒、メタノール等のアルコール系溶媒等の反応に関与しない溶媒中ｍ−クロロ過安息香酸、過よう素酸ナトリウム等の酸化剤と反応させることにより、基：ＳＯまたは−ＳＯ２−とすることもできる。
また、置換基として低級アルコキシカルボニル基を有する場合には、公知の方法、たとえばメタノール・エタノール等のアルコール系溶媒中、水酸化リチウム・水酸化ナトリウム等のアルカリ水溶液存在下に室温から反応混合物が還流する温度での加水分解、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、リチウムアルキルチオラートとの反応、またはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒もしくはｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムトリメチルシラノラート等との反応、等によりカルボキシル基へと変換することができ、さらに前述の＜製造法１＞の＜工程４＞の（Ｃ法）に記載した方法に準じて縮合反応を行うことにより低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基へと変換することができる。また、カルボキシル基はテトラヒドロピラニル基等で保護されていてもよいヒドロキシルアミンと前述の＜製造法１＞の＜工程４＞の（Ｃ法）に記載した方法に準じて縮合反応を行うことにより保護されていてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイル基とすることもできる。
さらに、上記の各方法により製造される各化合物のうち、芳香環上に置換基としてホルミル基を有する場合には、公知の方法、メタノール・エタノール等のアルコール系溶媒等の溶媒中、水素化ほう素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム、シアノ水素化ほう素ナトリウム等の還元剤を用いて反応させることにより、ヒドロキシメチル基に変換することもできる。
また、芳香環上に置換基としてシアノ基を有する場合には、公知の方法、たとえば塩酸または硫酸等の酸または水酸化ナトリウム等の塩基の存在下での加水分解等によりカルバモイル基に変換することもできる。
さらに、上記の各方法により製造される各化合物のうち、芳香環上に置換基としてハロゲン原子、好ましくは臭素原子を有する場合には、公知の方法、たとえばシアン化銅（Ｉ）・シアン化カリウム等を用い、ジメチルホルムアミド・ジメチルスルホキシド・ジメチルイミダゾリドン等の極性非プロトン性溶媒等の反応に関与しない溶媒中で室温から反応混合物が還流する温度で反応させることによりはハロゲン原子をシアノ基へと変換することができる。この反応は、触媒として酢酸パラジウムに代表されるパラジウム錯体やテトラキストリフェニルホスフィンニッケルに代表されるニッケル錯体等の遷移金属錯体を用いることもできる。
上記の各製造法により合成した各化合物に置換基として水酸基、アミノ基、カルボキシル基等の反応性基がある場合には、各製造工程においてこれらの基を適宜保護し、適当な段階で当該保護基を除去することもできる。こうした保護基の導入・除去の方法は、保護される基あるいは保護基のタイプにより適宜行われるが、例えば前述のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第３版、１９９９年の総説に記載の方法により行うことができる。
上記各製造法で使用する中間体のうち、式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物は、たとえば、４−ピペリドンまたはその等価体と式（ＶＩＩＩ）で表される化合物とを＜製造法１＞の＜工程４＞に記載した方法に準じて反応させるか、下記式（ＸＸＩＩ）
で表される化合物から、例えばウエジ（Ｈｕｅｇｉ）らの論文（ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）２６巻、４２頁、１９８３年）に準じて反応を行うか、１，３−アセトンジカルボン酸誘導体とのＭａｎｎｉｃｈ反応の後、脱炭酸反応を行うこと等により得られる。
また、式（ＸＸＩＶ）で表される化合物は、例えば式（ＶＩＩＩ）で表される化合物に、塩基の存在下ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中でよう化トリメチルスルホキソニウム・臭化トリメチルスルホキソニウム等を反応させることにより得ることができる。また、式（ＸＸＩＶ）で表される化合物は式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物にエーテル・ジオキサン・テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド・ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中メチレントリフェニルホスホラン等を反応させることによりカルボニル基をメチレン基とした後、ジクロロメタン・クロロホルム等のハロゲン系溶媒等の反応に関与しない溶媒中ｍ−クロロ過安息香酸等と反応させることにより酸化し、Ｎ−オキシドが生じた場合はＮ−オキシドのみを選択的に還元することにより得られる。
また、式（Ｖ）で表される化合物は、たとえば市販または公知の方法により容易に製造することが可能である下記式（ＸＩＸ）
（式中、Ｇ１、Ｇ２およびＰは前記と同一の意味を表す）で表される化合物に、塩基の存在下ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中でよう化トリメチルスルホキソニウム・臭化トリメチルスルホキソニウム等を反応させることにより得ることができる。また、式（Ｖ）で表される化合物は式（ＸＩＸ）で表される化合物にエーテル・ジオキサン・テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド・ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中メチレントリフェニルホスホラン等を反応させることによりカルボニル基をメチレン基とした後、ジクロロメタン・クロロホルム等のハロゲン系溶媒等の反応に関与しない溶媒中ｍ−クロロ過安息香酸等と反応させることにより酸化し、Ｎ−オキシドが生じた場合はＮ−オキシドのみを選択的に還元することにより得られる。
また、式（Ｘ）で表される化合物または式（ＸＩ）で表される化合物は、たとえばＡ’’−Ｈが水酸基の場合はそれぞれ式（ＸＸＩＶ）または式（Ｖ）で表される化合物を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を用いてジオキサン・テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド・ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中で加水分解することにより製造することができる。また、たとえば式（Ｘ）で表される化合物または式（ＸＩ）で表される化合物においてＡ’’が低級アルキルで保護されてもよいアミノ基の場合は、それぞれ式（ＸＸＩＶ）または式（Ｖ）で表される化合物とアンモニアまたは低級アルキルアミンを塩基の存在下または非存在下にジオキサン・テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド・ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中で反応させることにより製造することができる。得られた化合物でＡ’’がアミノ基の場合はさらに＜製造法１＞の＜工程４＞の（Ｃ法）に記載した方法に準じてＡ’’が低級アルカノイル基で置換されたアミノ基または低級アルキル基で置換されたアミノ基である式（Ｘ）で表される化合物または式（ＸＩ）で表される化合物を製造することもできる。
実験例
以下に実験例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
実験例１−１ ［クエン酸誘発モルモット咳嗽モデルに対する抑制効果］
一晩絶食したモルモットをプレスチモグラフに固定し、プレスチモグラフ（体部側）内圧の変化を差圧トランスデューサ（日本光電工業、ＴＰ−６０２Ｔ）および呼吸用アンプ（日本光電工業、ＡＲ−６０１Ｇ）を介してインク書き記録紙（日本光電工業、ＷＩ−６４２Ｇ）に記録した。２０Ｗ／Ｖ％クエン酸水溶液をネブライザー（オムロン、ＮＥ−Ｕ１２）を用いてプレスチモグラフ（頭部側）内に２分間（約１ｍＬ／ｍｉｎ）噴霧し、噴霧開始から１５分間の咳嗽反応の発現回数を観測、計測した。
被験化合物経口投与の３時間前および１時間後に咳嗽反応の測定を実施した。なお、投与前の測定で咳嗽反応の発現回数が５回以下の個体には投与を行わなかった。そして、投与前後の咳嗽反応発現比（Ｐｏｓｔ／Ｐｒｅ×１００）を算出し、被験化合物のクエン酸誘発による咳反射に対する抑制率を次式により求めた。
以上により、本発明化合物は、経口投与によりクエン酸誘発による咳嗽を抑制した。同時に、一般症状に何ら異常が認められなかったことから、本発明化合物の低い毒性が示された。
実験例１−２ ［クエン酸誘発モルモット咳嗽モデルに対する抑制効果］
一晩絶食したモルモットを小動物用鼻吸入曝露装置（株式会社Ｍ・Ｉ・Ｐ・Ｓ）に設置し、２０Ｗ／Ｖ％クエン酸水溶液をネブライザー（株式会社Ｍ・Ｉ・Ｐ・Ｓ）を用いて２分間（約１ｍＬ／ｍｉｎ）噴霧し、噴霧開始から１５分間の咳嗽反応の発現回数を観測、計測した。
被験化合物経口投与の３時間前および１時間後に咳嗽反応の測定を実施した。なお、投与前の測定で咳嗽反応の発現回数が５回以下の個体には投与を行わなかった。そして、投与前後の咳嗽反応発現比（Ｐｏｓｔ／Ｐｒｅ×１００）を算出し、被験化合物のクエン酸誘発による咳嗽反応に対する抑制率を次式により求めた。
以上により、本発明化合物は、経口投与によりクエン酸誘発による咳嗽を抑制した。同時に、一般症状に何ら異常が認められなかったことから、本発明化合物の低い毒性が示された。
実験例２ ［毒性試験］
６週齢のＷｉｓｔａｒ Ｈａｎｎｏｖｅｒラットの雌に実施例３６の化合物を４０ｍｇ／ｋｇ経口投与したところ、一般症状に異常は認められず、死亡例も認められなかった。
６週齢のＷｉｓｔａｒ Ｈａｎｎｏｖｅｒラットの雌に実施例２６の化合物を４００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で１日１回１４日間強制経口投与したところ、最終回投与終了後２４時間まで死亡例はなく、一般症状観察、体重および摂餌量測定においても異常は認められかった。また、血液学的検査、血液生化学的検査、主要器官の重量測定及び病理組成学的検査においてもめだった毒性的所見は観察されなかった。
３年齢の雄性アカゲザルに実施例３６の化合物を２０ｍｇ／ｋｇ／日、実施例２６の化合物を４０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、各々１日１回１４日間強制経口投与したところ、最終回投与終了後２４時間まで死亡例はなく、体重および一般症状にも異常は認められなかった。また、血液学的検査、血液生化学的検査、主要器官の重量測定及び病理組成学的検査においてもめだった毒性的所見は観察されなかった。
４年齢のホルターを装着した雄性アカゲザルに、実施例３６の化合物を４０ｍｇ／ｋｇの用量及び実施例２６の化合物を８０ｍｇ／ｋｇの用量で、経口投与したところ、心電図に対する影響は認められなかった。
実験例３ ［ファーマコキネティクス］
３または４年齢の雄性アカゲザルを用いて、実施例３６の化合物及び実施例２６の化合物は、経口単回投与後の血漿中濃度の推移を検討したところ、いずれの化合物もバイオアベイラビリティは極めて良好であり、投与量にほぼ比例して、最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）及びＡＵＣはいずれも増加し線形性を保つ特性を有していた。また、いずれの化合物もヒト薬物代謝酵素に対する阻害作用は認められなかった。さらに、ヒト、サル、イヌ及びラットの肝ミクロソーム及び遊離肝細胞において代謝を受けにくかった。従って、肝代謝による初回通過効果を受けにくいと考えられる。
以上の実験結果から、本発明化合物は、経口投与で、クエン酸誘発モルモット咳嗽モデルにおいて抑制効果を示した。また、毒性試験において何ら異常が認められかったことから、本発明化合物の極めて低い毒性が示された。さらに、本発明化合物は良好な薬物動態学的特性を有することが示された。
また、本発明化合物には、心電図のＰＱ間隔やＱＲＳ幅に対する影響もほとんどないことから心臓に対する毒性も低いことが示された。また、血圧等の循環系に対する影響も認められない。
従って、本発明の化合物は、動物の咳嗽モデルで優れた鎮咳効果を有すること、また安全性が高く、良好な薬物動態学的特性も有することから、優れた鎮咳剤として期待できる。
本発明化合物は、鎮咳効果を目的として以下の呼吸器疾患、例えば、肺癌、癌性リンパ管症、肋骨骨折、自然気胸、かぜ症候群、肺結核、間質性肺炎、胸膜炎、肺炎、急性気管支炎、慢性気管支炎、肺気腫症、塵肺、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、気管支喘息、肺塞栓、肺梗塞症などに使用できる。これらの呼吸器疾患において、咳症状の悪化および慢性化は、呼吸筋のエネルギーを消費させて体力を消耗させ、基礎疾患の回復を妨げる結果となることから、咳症状を軽減させることでこれら疾患の治療を促進することが可能である。従って、本発明の化合物は、呼吸器疾患の予防及び／または治療剤として使用することが可能である。しかしながら、それらに限定されるわけではない。
咳は、湿性咳嗽と乾性咳嗽に分類されている。湿性咳嗽は、気道で増加した分泌物が気道を刺激し、痰を喀出するために生じる咳である。また、乾性咳嗽は、喀痰を伴わない、気道の過敏によって起こる咳であり、コンコンと乾いた咳がみられることから「空咳」とも呼ばれている。本発明に用いられる化合物は、いずれの咳にも有効であるが、とりわけ乾性咳嗽に用いるとその症状を改善でき、前記呼吸器疾患を治療することも可能である。
本発明の医薬は、医薬組成物の形態で投与される。
本発明の医薬組成物は、本発明の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物の少なくとも一つ以上を含んでいればよく、医薬上許容される添加剤と組み合わせてつくられる。より詳細には、賦形剤（例；乳糖、白糖、マンニット、結晶セルロース、ケイ酸、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、結合剤（例；セルロース類（ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））、結晶セルロース、糖類（乳糖、マンニット、白糖、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール）、デンプン類（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、α化デンプン、デキストリン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、マクロゴール、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ））、滑沢剤（例；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルボキシメチルセルロース）、崩壊剤（例；デンプン類（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン）、被膜剤（例；セルロース類（ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬＤ）、可塑剤（例；クエン酸トリエチル、マクロゴール）、隠蔽剤（例；酸化チタン）、着色剤、香味剤、防腐剤（例；塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル）、等張化剤（例；グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、マンニトール、ブドウ糖）、ｐＨ調節剤（例；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、塩酸、硫酸、リン酸緩衝液などの緩衝液）、安定化剤（例；糖、糖アルコール、キサンタンガム）、分散剤、酸化防止剤（例；アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ｄｌ−α−トコフェロール）、緩衝剤、保存剤（例；パラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム）、芳香剤（例；バニリン、ｌ−メントール、ローズ油）、溶解補助剤（例；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール、リン脂質コレステロール、トリエタノールアミン）、吸収促進剤（例；グリコール酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、アシルカルニチン類、リモネン）、ゲル化剤、懸濁化剤、または乳化剤、一般的に用いられる適当な添加剤または溶媒の類を、本発明の化合物と適宜組み合わせて種々の剤形とすることが出来る。
種々の剤形とは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、エアゾール剤、吸入剤、軟膏剤、貼付剤、坐剤、注射剤、トローチ剤、液剤、酒精剤、懸濁剤、エキス剤、エリキシル剤等があげられる。また、経口、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経皮投与、静脈内投与、動脈内投与、神経周囲投与、硬膜外投与、硬膜下腔内投与、脳室内投与、直腸内投与、吸入等により患者に投与し得る。
本発明化合物の投与量は、通常成人１日当たり０．００５ｍｇ〜３．０ｇ、好ましくは０．０５ｍｇ〜２．５ｇ、より好ましくは０．１ｍｇ〜１．５ｇであるが、症状あるいは投与経路に応じて適宜増減できる。
全量を１回あるいは２−６回に分割して経口または非経口投与することや、点滴静注等、連続投与することも可能である。
つぎに、本発明をさらに詳細に説明するために実施例をあげるが、本発明はこれに限定されるものではない。
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）はジェオルＪＮＭ−ＥＸ２７０（ＪＥＯＬＪＮＭ−ＥＸ２７０）ＦＴ−ＮＭＲ（データに＊を表示、日本電子（株）製）、ジェオルＪＮＭ−ＬＡ３００（ＪＥＯＬＪＮＭ−ＬＡ３００）ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子（株）製）またはジェオルＪＮＭ−ＡＬ３００（ＪＥＯＬＪＮＭ−ＡＬ３００）ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子（株）製）を、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）はホリバ（ＨＯＲＩＢＡ）ＦＴ−７２０（（株）堀場製作所製）を、融点はメトラー（Ｍｅｔｔｌｅｒ）ＦＰ９００サーモシステム（メトラー・トレド（株）製）をそれぞれ用いて測定した。
【実施例１】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸の合成
＜工程１＞ ４−シアノフェニルアセトアルデヒドの合成
塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（３９２ｇ）を無水テトラヒドロフラン（１．３Ｌ）に懸濁させ、窒素雰囲気下−２０℃〜−１５℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２８ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１．３Ｌ）溶液を滴下し、同温で１０分間、０℃で８０分間攪拌した。４−シアノベンズアルデヒド（１００ｇ）の無水テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）溶液を−２０℃〜−１５℃で滴下し、同温で１０分間攪拌した後、９０分間で室温まで昇温した。反応液に水（１Ｌ）を加えて攪拌後、食塩およびエーテルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得た残渣にヘキサン：エーテル（１：１、１Ｌ）を加えて、不溶物を濾去して濾液を減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１〜４：１）にて精製して、油状物（１１８ｇ）を得た。
この油状物（１１５ｇ）のアセトン（４６０ｍＬ）溶液に２Ｎ塩酸（２３０ｍＬ）を加えて、窒素雰囲気下に８０分間加熱還流した。放冷後、反応液にエーテルおよび食塩を加えて分液して、さらに水層をエーテルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した（水層のｐＨが４程度になるまで）後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して、標記化合物（１０５ｇ）を油状物として得た。
＜工程２＞ １−［２−（４−シアノフェニル）エチル］ピペリジン−４−オンの合成
工程１で得られた化合物（１３．２ｇ）および４−ピペリドン塩酸塩一水和物（１０．０ｇ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液に氷水冷下でトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（４１．４ｇ）を２．５時間かけて加え、同温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得た残渣に１Ｎ塩酸（２２０ｍＬ）およびジクロロメタンを加えて分液して、水層を酢酸エチルで洗浄した。水層を炭酸カリウムでｐＨを９以上に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残渣を２−プロパノールにて結晶化したのち濾取して、標記化合物（９．０７ｇ）を結晶として得た。
＜工程３＞ １−［２−（４−シアノフェニル）エチル］ピペリジン−４−スピロ−２’−オキシランの合成
無水ジメチルスルホキシド（４２ｍＬ）に６０％水素化ナトリウム（１．８９ｇ）を加えて窒素雰囲気下、室温で１０分間攪拌した。１０〜１９℃で、よう化トリメチルスルホキソニウム（１０．４ｇ）を徐々に加えた後、８〜１０℃で３０分間、室温で６０分間攪拌した。１０〜１２℃で、工程２で得られた化合物（９．００ｇ）の無水ジメチルスルホキシド（４２ｍＬ）溶液を滴下した。室温で１．５時間攪拌後、反応液を氷水（２５０ｍＬ）中に攪拌しながら少しずつ注いだ。酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて水および飽和食塩水で順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、残渣をヘキサンで結晶化し濾取して標記化合物（８．６１ｇ）を結晶として得た。
＜工程４＞ ４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸の合成
工程３で得られた化合物（５００ｍｇ）、４−メチルアミノ安息香酸（３４３ｍｇ）および無水アセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物に氷水冷下トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（６０９ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下室温で６８時間攪拌した。水（５０ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、炭酸水素ナトリウム粉末でｐＨを９以上に調整した後、不溶物を濾去して濾液を減圧濃縮した。残渣にエタノールを加えて共沸により水分を留去した後、残渣中の可溶成分をエタノールに溶解して不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮した後、残渣を水（５０ｍＬ）に溶解して希塩酸でｐＨを７に調整した。沈殿を濾取して水、酢酸エチルの順で攪拌下に洗浄し、濾取後乾燥して標記化合物（５２４ｍｇ）を粉末として得た。
【実施例２】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸の合成
実施例１の工程３で得られた化合物（２６．０ｇ）および４−メチルアミノ安息香酸（１７．８ｇ）をメタノール（２６０ｍＬ）および水（２６０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下に４０℃で１３時間攪拌した。４０℃以下にてメタノールを減圧留去した。沈殿を濾取して水（２００ｍＬ）で洗浄して風乾した。濾液を室温にて静置したのち、沈殿を濾取して水（１００ｍＬ）で洗浄して風乾した。得られた沈殿を合わせて、酢酸エチル（１．０Ｌ）に懸濁させて室温で１時間激しく攪拌した。不溶物を濾取して酢酸エチル（２００ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）の順で洗浄したのち乾燥して標記化合物（２０．３ｇ）を粉末として得た。得られた化合物の物性データは、実施例１の化合物のものと一致した。
【実施例３】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）−３−メチル安息香酸の合成
＜工程１＞ ４−アミノ−３−メチル安息香酸メチルの合成
４−アミノ−３−メチル安息香酸（５．０ｇ）およびメタノール（５０ｍＬ）の混合物に塩化チオニル（２．６４ｍＬ）を加えて、８０℃で１４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和して、減圧下で濃縮したのち酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して標記化合物（５．５０ｇ）を結晶として得た。
＜工程２＞ ４−ホルミルアミノ−３−メチル安息香酸メチルの合成
工程１で得られた化合物（５．５０ｇ）のジクロロメタン（５５ｍＬ）溶液にぎ酸（４．９８ｍＬ）を加えた。５℃で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９．４８ｇ）を５分かけて加えた後、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを１０とした後、分液した。水層をジクロロメタンで抽出したのち、有機層を合わせて水および飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去して得た残渣を、ジイソプロピルエーテルで洗浄して標記化合物（６．２３ｇ）を結晶として得た。
＜工程３＞ ３−メチル−４−メチルアミノ安息香酸メチルの合成
工程２で得られた化合物（６．２３ｇ）の無水テトラヒドロフラン（６５ｍＬ）溶液に５℃でボラン−硫化メチル錯塩（１０Ｍ；９．６７ｍＬ）を徐々に加え、窒素雰囲気下室温で２時間攪拌した。発泡に注意しながらメタノール（１０ｍＬ）を滴下後、２．５Ｍ塩化水素−メタノール溶液（２０ｍＬ）を加えて２時間加熱還流した。減圧下に溶媒を留去して、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加えて酢酸エチル（１５０ｍＬ×１、５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて水および飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して標記化合物（５．７８ｇ）を結晶として得た。
＜工程４＞ ３−メチル−４−メチルアミノ安息香酸の合成
工程３で得られた化合物（５．７８ｇ）のエタノール（１３０ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（１．８０ｇ）および水（０．５ｍＬ）を加えて５時間加熱還流した。減圧下に溶媒を留去して得た残渣を水（３０ｍＬ）に溶解後、エーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸でｐＨ５〜６に調整して、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得た残渣をメタノールで再結晶した。結晶をジエチルエーテルで洗浄したのち乾燥して標記化合物（３．２２ｇ）を結晶として得た。
＜工程５＞ ４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）−３−メチル安息香酸の合成
トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（２．６８ｇ）の無水アセトニトリル（５．０ｍＬ）溶液に、氷水冷下で実施例１の工程３で得られた化合物（２．６３ｇ）の無水アセトニトリル（５．０ｍＬ）溶液および工程４で得られた化合物（１．５０ｇ）の無水アセトニトリル（１５ｍＬ）懸濁液を窒素雰囲気下で１５分かけて滴下して、室温で２日間攪拌した。反応液を氷水（２５ｍＬ）に注いでメタノール（２５ｍＬ）を加えたのち、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ７に調整して、さらに炭酸ナトリウムでｐＨを９以上に調整した。高粘性の不溶物を濾別して濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水−メタノール混合溶媒（１：１、２５ｍＬ）に懸濁させてから、炭酸ナトリウムで再度ｐＨを９以上に調整して１時間攪拌したのち、不溶物を濾別した。不溶物に対して再度同様の操作を行ったのち、これらの操作で得られた濾液を合わせて減圧下で濃縮した。残渣にエタノール（１２ｍＬ）を加えて水分を共沸留去したのち、残渣をエタノール（２５ｍＬ）に懸濁させて１時間攪拌して不溶物を濾去した。濾液を減圧下で濃縮して得た残渣に水（２５ｍＬ）を加えて攪拌したのち、不溶物を濾去した。濾液を希塩酸でｐＨ７に調整、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出液；酢酸エチル：メタノール＝２：１〜メタノール）にて精製したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：メタノール＝７：１）にて精製した。得られた結晶を酢酸エチル（１５ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５ｍＬ）の順で洗浄したのち、乾燥して標記化合物（０．４１ｇ）を結晶として得た。
【実施例４】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）−３−メトキシ安息香酸の合成
＜工程１＞ ４−アミノ−３−メトキシ安息香酸メチルの合成
４−アミノ−３−メトキシ安息香酸（５．００ｇ）を用いて、実施例３の工程１と同様にして標記化合物（５．３７ｇ）を得た。
＜工程２＞ ４−ホルミルアミノ−３−メトキシ安息香酸メチルの合成
工程１で得られた化合物（５．３７ｇ）を用いて、実施例３の工程２と同様にして標記化合物（６．００ｇ）を得た。
＜工程３＞３−メトキシ−４−メチルアミノ安息香酸メチルの合成
工程２で得られた化合物（６．００ｇ）を用いて、実施例３の工程３と同様にして標記化合物（５．７２ｇ）を得た。
＜工程４＞ ３−メトキシ−４−メチルアミノ安息香酸の合成
工程３で得られた化合物（５．７０ｇ）を用いて、実施例３の工程４と同様にして標記化合物（３．０２ｇ）を得た。
＜工程５＞ ４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）−３−メトキシ安息香酸の合成
工程４で得られた化合物（１．５０ｇ）および実施例１の工程３で得られた化合物（２．４１ｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様にして標記化合物（０．５７９ｇ）を得た。
【実施例５】
２−クロロ−４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸の合成
＜工程１＞ ４−アミノ−２−クロロ安息香酸メチルの合成
４−アミノ−２−クロロ安息香酸（５．００ｇ）を用いて、実施例３の工程１と同様にして標記化合物（５．２６ｇ）を得た。
＜工程２＞ ２−クロロ−４−ホルミルアミノ安息香酸メチルの合成
工程１で得られた化合物（５．２６ｇ）を用いて、実施例３の工程２と同様にして標記化合物（５．１５ｇ）を得た。
＜工程３＞ ２−クロロ−４−メチルアミノ安息香酸メチルの合成
工程２で得られた化合物（５．１５ｇ）を用いて、実施例３の工程３と同様にして標記化合物（４．９６ｇ）を得た。
＜工程４＞ ２−クロロ−４−メチルアミノ安息香酸の合成
工程３で得られた化合物（４．９６ｇ）を用いて、実施例３の工程４と同様にして標記化合物（２．０６ｇ）を得た。
＜工程５＞ ２−クロロ−４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸の合成
工程４で得られた化合物（１．５０ｇ）および実施例１の工程３で得られた化合物（２．３４ｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様にして標記化合物（０．６８０ｇ）を得た。
【実施例６】
３−クロロ−４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸の合成
＜工程１＞ ３−クロロ−４−ホルミルアミノ安息香酸メチルの合成
４−アミノ−３−クロロ安息香酸メチル（５．００ｇ）を用いて、実施例３の工程２と同様にして標記化合物（６．１４ｇ）を得た。
＜工程２＞ ３−クロロ−４−メチルアミノ安息香酸メチルの合成
工程１で得られた化合物（６．００ｇ）を用いて、実施例３の工程３と同様にして標記化合物（６．０３ｇ）を得た。
＜工程３＞ ３−クロロ−４−メチルアミノ安息香酸の合成
工程２で得られた化合物（６．００ｇ）を用いて、実施例３の工程４と同様にして標記化合物（２．９０ｇ）を得た。
＜工程４＞ ３−クロロ−４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸の合成
工程３で得られた化合物（５００ｍｇ）および実施例１の工程３で得られた化合物（５９０ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様にして標記化合物（３０２ｍｇ）を得た。
【実施例７】
５−クロロ−４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）−２−メトキシ安息香酸の合成
＜工程１＞ ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸メチルの合成
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１０．０ｇ）を用いて、実施例３の工程１と同様にして標記化合物（１０．５ｇ）を結晶として得た。
＜工程２＞ ５−クロロ−４−ホルミルアミノ−２−メトキシ安息香酸メチルの合成
工程１で得られた化合物（１０．５ｇ）を用いて、実施例３の工程２と同様にして標記化合物（１０．６ｇ）を結晶として得た。
＜工程３＞ ５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルアミノ安息香酸メチルの合成
工程２で得られた化合物（１０．６ｇ）を用いて、実施例３の工程３と同様にして標記化合物（５．３２ｇ）を結晶として得た。
＜工程４＞ ５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルアミノ安息香酸の合成
工程３で得られた化合物（５．３２ｇ）を用いて、実施例３の工程４と同様にして標記化合物（４．１４ｇ）を結晶として得た。
＜工程５＞ ５−クロロ−４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）−２−メトキシ安息香酸の合成
工程４で得られた化合物（２．００ｇ）および実施例１の工程３で得られた化合物（２．７０ｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様にして標記化合物（０．８３ｇ）を粉末として得た。
【実施例８】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−３−ヒドロキシピロリジン−３−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
＜工程１＞ １−ベンジルピロリジン−３−スピロ−２’−オキシランの合成
６０％水素化ナトリウム（０．８１ｇ）の無水ジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）懸濁液に、よう化トリメチルスルホキソニウム（７．４ｇ）を１０〜１５℃で３０分かけて加えて、窒素雰囲気下室温で１時間攪拌した。１−ベンジル−３−ピロリドン（４．９ｇ）の無水ジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）溶液を１０〜１５℃で２０分かけて加えて、１０〜２４℃で１時間攪拌した。氷水冷下で水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて、振とう分液した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出して先の有機層と合わせた。有機層を水（３０ｍＬ×３）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で順に洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することにより得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製して標記化合物（２．６４ｇ）を油状物として得た。
＜工程２＞ ４−メチルアミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
４−メチルアミノ安息香酸（２０．２ｇ）とｔｅｒｔ−ブタノール（１００ｇ）の混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２５．６ｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（１３４ｍｇ）を加え、室温で５時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去して得た残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して標記化合物（１６．０ｇ）を油状物として得た。
＜工程３＞ ４−［（１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン−３−イルメチル）メチルアミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程２で得られた化合物（４．６ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（１．５７Ｍ；１３ｍＬ）を氷水冷下窒素雰囲気中で２０分かけて滴下して、同温で１時間攪拌した。工程１で得られた化合物（２．６ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を氷水冷下で２０分かけて滴下して、室温で終夜攪拌した。氷水冷下で水（１００ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（１００ｍＬ、４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）にて精製して、標記化合物（４．４２ｇ）を結晶として得た。
＜工程４＞ ４−［（３−ヒドロキシピロリジン−３−イルメチル）メチルアミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程３で得られた化合物（２．０ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（０．２０ｇ）を加えて、水素雰囲気中室温で４時間攪拌した。触媒をセライトで濾去して、濾液を減圧下で濃縮したのち、残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）を加えて固化した。この固体を乾燥することにより標記化合物（１．６４ｇ）を無定形固体として得た。
＜工程５＞ ４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−３−ヒドロキシピロリジン−３−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程４で得られた化合物（０．６８ｇ）、実施例１の工程１で得られた化合物（０．６４ｇ）および酢酸（０．５０ｍＬ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解して、氷水冷下でトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（１．８８ｇ）を加えた後、窒素雰囲気下室温で４時間攪拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加えたのち、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１０に調整して分液した。水層をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）の順で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）にて精製して標記化合物（５６０ｍｇ）を無定形固体として得た。
【実施例９】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−３−ヒドロキシピペリジン−３−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
＜工程１＞ １−ベンジルピペリジン−３−スピロ−２’−オキシランの合成
１−ベンジル−３−ピペリドン塩酸塩水和物（５．０ｇ）およびよう化トリメチルスルホキソニウム（５．３ｇ）の無水アセトニトリル（２２０ｍＬ）懸濁液に細かく粉砕した８５％水酸化カリウム（５．２ｇ）を加えて窒素雰囲気下、５０℃で２．５時間攪拌した。室温まで冷却したのち、不溶物を濾去して濾液を減圧下で濃縮した。残渣に酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えて、振とう分液した。有機層を水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で順に洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することにより標記化合物（４．０７ｇ）を油状物として得た。
＜工程２＞ ４−［（１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン−３−イルメチル）メチルアミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程１で得られた化合物（２．０ｇ）および実施例８の工程２で得られた化合物（３．３ｇ）を用いて、実施例８の工程３と同様にして標記化合物（３．０ｇ）を得た。
＜工程３＞ ４−［（３−ヒドロキシピペリジン−３−イルメチル）メチルアミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程２で得られた化合物（３．０ｇ）を用いて、実施例８の工程４と同様にして標記化合物（１．７６ｇ）を結晶として得た。
＜工程４＞ ４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−３−ヒドロキシピペリジン−３−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程３で得られた化合物（１．０ｇ）および実施例１の工程１で得られた化合物（０．９０ｇ）を用いて、実施例８の工程５と同様にして標記化合物（１．３２ｇ）を得た。
【実施例１０】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸メチルの合成
＜工程１＞ １−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−スピロ−２’−オキシランの合成
６０％水素化ナトリウム（０．６５１ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）懸濁液に氷水冷下でよう化トリメチルスルホキソニウム（３．５８ｇ）および無水ジメチルスルホキシド（１．１５ｍＬ）を加えて窒素雰囲気下、同温で１時間攪拌した。−３５〜−３０℃で１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−オン（３．８６ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液を３０分で滴下した後、同温で１０分間攪拌した。３０分かけて０℃まで昇温して、０〜５℃で３０分攪拌した。反応液を氷水（３００ｍＬ）中に攪拌しながら少しずつ注いで、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて水、飽和食塩水の順で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４〜１：３）で精製することにより標記化合物（１．４１ｇ）を結晶として得た。
＜工程２＞ ４−ホルミルアミノ安息香酸メチルの合成
４−アミノ安息香酸メチル（９０．０ｇ）を用いて、実施例３の工程２と同様にして標記化合物（８８．７ｇ）を結晶として得た。
＜工程３＞ ４−（１−ジフェニルメチル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イルメチルアミノ）安息香酸メチルの合成
工程１で得られた化合物（１．２０ｇ）および工程２で得られた化合物（０．９４１ｇ）のアセトニトリル（２４ｍＬ）溶液に無水炭酸カリウム（３．６３ｇ）を加えて、窒素雰囲気下で１０時間加熱還流した。不溶物を濾去した後、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより標記化合物（１．５５ｇ）を無定形固体として得た。
＜工程４＞ ４−［（１−ジフェニルメチル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イルメチル）メチルアミノ］安息香酸メチルの合成
３Ｍ硫酸（２５．３ｍＬ）と３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．５６６ｍＬ）の混合物に氷水冷下で水素化ほう素ナトリウム（０．７１８ｇ）と工程３で得られた化合物（１．５３ｇ）のテトラヒドロフラン（３０．６ｍＬ）懸濁液を３０分で添加して、同温で激しく９０分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ後、炭酸水素ナトリウム粉末でｐＨ９に調整して、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）にて精製して、標記化合物（１．５２ｇ）を無定形固体として得た。
＜工程５＞ ４−［（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イルメチル）メチルアミノ］安息香酸 一塩酸塩の合成
工程４で得られた化合物（７２０ｍｇ）のメタノール（３８ｍＬ）溶液を１０％塩化水素−メタノール溶液でｐＨ２に調整後、１０％パラジウム−炭素（１４４ｍｇ）を加え、水素雰囲気中室温で１８時間攪拌した。触媒をセライトで濾去して、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄後、減圧乾燥することにより標記化合物（５３０ｍｇ）を無定形固体として得た。
＜工程６＞ ４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸メチルの合成
工程５で得られた化合物（５００ｍｇ）および実施例１の工程１で得られた化合物（５０６ｍｇ）を用いて、実施例８の工程５と同様にして標記化合物（５３０ｍｇ）を結晶として得た。
【実施例１１】
４−［（２−｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝エチル）メチルアミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
＜工程１＞ ４−（アセチルメチルアミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
実施例８の工程２で得られた化合物（１５．３ｇ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に水冷下無水酢酸（７．６６ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて１時間攪拌した後、分離したトルエン層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得た残渣をヘキサンで洗浄したのち濾取して、標記化合物（１７．５ｇ）を結晶として得た。
＜工程２＞ ４−｛［２−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）アセチル］メチルアミノ｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ジイソプロピルアミン（１０ｍＬ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下−３０℃以下でｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（１．５７Ｍ；５０ｍＬ）を滴下したのち、０℃まで昇温した。工程１で得られた化合物（１７．５ｇ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を−３０℃以下で滴下して、同温で１０分攪拌した。１−ベンジル−４−ピペリドン（１３ｍＬ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を−３０℃以下で滴下したのち、室温で終夜攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出したのち、酢酸エチル層を水、飽和食塩水の順で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）にて精製して、標記化合物（２８．８ｇ）を得た。
＜工程３＞ ４−｛［２−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）エチル］メチルアミノ｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程２で得られた化合物（２８．５ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に氷水冷下でボラン−硫化メチル錯塩（１０Ｍ；２６ｍＬ）を加えた後、室温で７時間攪拌した。メタノールを加えて１時間攪拌した後、終夜室温で放置した。Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１１ｍＬ）を加えて１時間攪拌した後、３０分加熱還流した。減圧下に溶媒を留去して得た残渣に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水の順で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製した後、ヘキサンで洗浄して標記化合物（１８．５ｇ）を結晶として得た。
＜工程４＞ ４−｛［２−（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）エチル］メチルアミノ｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程３で得られた化合物（１８．５ｇ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（１．０ｇ）を加え、水素雰囲気中室温で終夜攪拌した。触媒をセライトで濾去して濾液を減圧下に濃縮した後、再度メタノール（３００ｍＬ）に溶解して１０％パラジウム−炭素（１．０ｇ）を加え、水素雰囲気中室温で終夜攪拌した。触媒をセライトで濾去して濾液を減圧下に濃縮した後、残渣をエーテルで結晶化させることにより標記化合物（１４．６ｇ）を結晶として得た。
＜工程５＞ ４−［（２−｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝エチル）メチルアミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程４で得られた化合物（４００ｍｇ）、実施例１の工程１で得られた化合物（２６０ｍｇ）および酢酸（０．４０ｍＬ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、氷水冷下トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（１．０１ｇ）を加えた後、窒素雰囲気下同温で６０分、室温で２時間攪拌した。実施例１の工程１で得られた化合物（２６０ｍｇ）のジクロロメタン（１．６ｍＬ）溶液およびトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（１．０１ｇ）を氷水冷下で追加して、同温で６０分、室温で１５時間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ９に調整後、分液して水層をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせたジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：メタノール＝９７：３〜９：１）にて精製して、標記化合物（４６０ｍｇ）をガム状物として得た。
【実施例１２】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸メチルの合成
実施例１の工程３で得られた化合物（１３９ｇ）、実施例１０の工程２で得られた化合物（１１３ｇ）、炭酸カリウム（１２０ｇ）、アセトニトリル（５７０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下で２３時間加熱還流した。不溶物を濾去して濾液を減圧下に濃縮して粗製中間体（２５０ｇ）を油状物として得た。
粗製中間体（２５０ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２．０Ｌ）溶液に氷水冷下にボラン−硫化メチル錯塩（１０Ｍ；１４８ｍＬ）を３０分で滴下して、窒素雰囲気下同温で３０分、室温で終夜攪拌した。氷水冷下に反応液にメタノールを少しずつ加えた後、１０％塩酸−メタノールを加えてｐＨを１以下に調整し、室温で３０分攪拌後２時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去して、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（９００ｍＬ）を加え、炭酸カリウムを用いてｐＨを１０に調整した。ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出液；ヘキサン：ジクロロメタン＝１：１〜１：２）にて精製した。得られた粗製生物をエーテルに懸濁させて洗浄後、濾取して標記化合物（３３．３ｇ）を粉末として得た。
【実施例１３】
４−｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメトキシ｝安息香酸メチルの合成
＜工程１＞ １−ベンジルピペリジン−４−スピロ−２’−オキシランの合成
無水ジメチルスルホキシド（４００ｍＬ）に６０％水素化ナトリウム（２５．４ｇ）を加えて窒素雰囲気下、室温で攪拌した。２０〜２８℃で、よう化トリメチルスルホキソニウム（１４０ｇ）を徐々に加えた後、室温で６０分間攪拌した。室温で、１−ベンジル−４−ピペリドン（１００ｇ）の無水ジメチルスルホキシド（４００ｍＬ）溶液を滴下した。室温で６０分間攪拌後、反応液を氷水（２．０Ｌ）中に攪拌しながら少しずつ注いだ。酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて水（４回）および飽和食塩水で順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：９〜１：１）で精製することにより標記化合物（８６．７ｇ）を油状物として得た。
＜工程２＞ １−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジン−４−オールの合成
８５％水酸化カリウム（４０．６ｇ）を水（６１５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（１０３ｍＬ）と混合した。窒素雰囲気下に工程１で得られた化合物（２５．０ｇ）のジオキサン（１０３ｍＬ）溶液を９０℃で６０分間かけて滴下し、同温で２０分間攪拌した。反応液を氷水で冷却しつつ濃塩酸でｐＨを９に調整し、食塩を飽和するまで加えてから、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をヘキサン：エーテルで結晶化、濾取して標記化合物（２４．６ｇ）を結晶として得た。
＜工程３＞ １−ベンジル−４−（４−シアノフェノキシメチル）ピペリジン−４−オールの合成
工程２で得られた化合物（１．６６ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（０．３０ｇ）を氷水冷下で加えて、窒素雰囲気下室温で３０分間攪拌した。４−フルオロベンゾニトリル（０．９１ｇ）を加え室温で２日間攪拌した。水（３０ｍＬ）に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製することにより標記化合物（２．２ｇ）を油状物として得た。
＜工程４＞ １−ベンジル−４−（４−カルボキシフェノキシメチル）ピペリジン−４−オールの合成
工程３で得られた化合物（４．２７ｇ）をエタノール（３８ｍＬ）に溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム（３３ｍＬ）を加えて８時間加熱還流した。約４０ｍＬまで減圧濃縮し、氷水冷下に１２Ｎ塩酸（１１ｍＬ）を加えた。析出した結晶を濾取し、乾燥して標記化合物（３．７ｇ）を結晶として得た。
＜工程５＞ １−ベンジル−４−（４−メトキシカルボニルフェノキシメチル）ピペリジン−４−オールの合成
工程４で得られた化合物（０．８６ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、２Ｍトリメチルシリルジアゾメタン−ヘキサン溶液（１．３ｍＬ）を加えた。反応終了後、溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９〜１：９）で精製することにより標記化合物（０．８ｇ）を結晶として得た。
＜工程６＞ ４−（４−メトキシカルボニルフェノキシメチル）ピペリジン−４−オールの合成
工程５で得られた化合物（２５ｇ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（２．５ｇ）を加え、水素雰囲気中室温で終夜攪拌した。触媒をセライトで濾去して、濾液を減圧下に濃縮することにより標記化合物（１８．７ｇ）を結晶として得た。
＜工程７＞ ４−｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメトキシ｝安息香酸メチルの合成
工程６で得られた化合物（１７．７ｇ）および実施例１の工程１で得られた化合物（１９．４ｇ）のジクロロメタン（４５０ｍＬ）溶液に室温で酢酸（１１．５ｍＬ）を加え、同温で３０分攪拌した。氷水冷下でトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（５６．６ｇ）を加え、同温で３０分さらに室温で５時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去して、残渣に水（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加えて析出した不溶物を濾取した（１６．１ｇ）。得られた不溶物（１３．０ｇ）に水（５０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をエーテル−ヘキサンで結晶化して標記化合物（１０．３ｇ）を結晶として得た。
【実施例１４】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−３−ヒドロキシピロリジン−３−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸の合成
実施例８で得られた化合物（１．００ｇ）を６Ｎ塩酸（２．５ｍＬ）に溶解して、室温で終夜攪拌した。炭酸ナトリウム粉末でｐＨ７に調整したのち、沈殿を濾取して水で洗浄した。乾燥して標記化合物（０．３５５ｇ）を得た。
【実施例１５】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−３−ヒドロキシピペリジン−３−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸の合成
実施例９で得られた化合物（１．２６ｇ）を用いて、実施例１４と同様にして標記化合物（０．８０ｇ）を得た。
【実施例１６】
４−［（２−｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝エチル）メチルアミノ］安息香酸の合成
実施例１１で得られた化合物（４３０ｍｇ）を用いて、実施例１４と同様にして標記化合物（３６８ｍｇ）を得た。
【実施例１７】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸の合成
実施例１０で得られた化合物（５００ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に氷水冷下で９０％カリウムトリメチルシラノラート（４７０ｍｇ）を加えて、窒素雰囲気下同温で２０分、室温で５４時間攪拌した。反応液に氷水冷下で食塩水（３０ｍＬ）を加えて酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル層を食塩水で抽出して先の水層と合わせた。合わせた水層を希塩酸でｐＨ７に調製後、生じた沈殿を濾取して水で洗浄した。この濾液と洗液を合わせて希塩酸でｐＨ５に調整後、生じた沈殿を濾取して水で洗浄した。得られた沈殿を合わせてメタノール（２ｍＬ）中で攪拌洗浄した後、濾取乾燥して標記化合物を（１６３ｍｇ）を結晶として得た。
【実施例１８】
４−｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメトキシ｝安息香酸の合成
ｎ−オクタンチオール（２．０４ｇ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および無水ヘキサメチルりん酸トリアミド（ＨＭＰＡ）（５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷水冷下に１．５９Ｍｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（８．７４ｍＬ）を滴下した。同温で１５分間攪拌した後、実施例１３で得られた化合物（２．５０ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および無水ＨＭＰＡ（５ｍＬ）溶液を１０分間で滴下した。同温で３０分攪拌した後、室温で１７時間攪拌した。反応終了後、氷水冷下に氷水（２０ｍＬ）を加え酢酸エチル（２５ｍＬ×２）にて洗浄した。水層に氷水冷下に攪拌しながら３Ｎ塩酸を少しずつ加えてｐＨ５．６に調整した。析出した結晶を濾取して、水およびエタノールで順に洗浄した。得られた結晶をメタノール（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に懸濁し、３０分間加熱還流した。放冷後、結晶を濾取してメタノールで洗浄した。減圧下に乾燥して、標記化合物（１．８３ｇ）を結晶として得た。
【実施例１９】
４−｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメトキシ｝安息香酸メチルの合成
実施例１の工程３で得られた化合物（０．２４ｇ）と４−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．１５ｇ）の混合物を窒素雰囲気下１００℃で３時間加熱攪拌した。放冷後固化した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：９〜３：１７）で精製することにより標記化合物（０．０７４ｇ）を結晶として得た。得られた化合物の物性データは、実施例１３の化合物のものと一致した。
【実施例２０】
４−｛［１−（４−シアノベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル］メチルアミノ｝安息香酸メチルの合成
＜工程１＞ ４−［（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル）メチルアミノ］安息香酸メチルの合成
実施例１３の工程１で得られた化合物（９０．０ｇ）および実施例１０の工程２で得られた化合物（７９．３ｇ）の無水アセトニトリル（３００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（９２．０ｇ）を加えて窒素雰囲気下で３０時間加熱還流した。放冷後この混合液をセライトで濾過して濾液を減圧下に濃縮して粗製中間体（１６４ｇ）を油状物として得た。
粗製中間体（１６４ｇ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、氷冷下にボラン−硫化メチル錯塩（１０Ｍ：８３．７ｍＬ）を２０分かけて滴下した後、室温で３時間撹拌した。氷水冷下に反応液にメタノール（４００ｍＬ）を少しずつ加えた後、２．５Ｍ塩化水素−メタノール溶液（４００ｍＬ）を加えてｐＨを１以下に調整して、２時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去して、残渣に酢酸エチル（２Ｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｌ）を加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを１０に調整して分液した。水層を酢酸エチルで抽出して、酢酸エチル層を合わせて水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：メタノール＝２０：１〜１０：１）精製して粗製結晶（１２５ｇ）を得た。この粗製結晶を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル：テトラヒドロフラン＝４：４：１）にて精製して、標記化合物（６７．７ｇ）を結晶として得た。
＜工程２＞ ４−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル）メチルアミノ］安息香酸メチルの合成
１０％パラジウム−炭素（３．９ｇ）をメタノール（４８０ｍＬ）に加え水素雰囲気下に室温で１時間撹拌した。工程１で得られた化合物（６７．７ｇ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液を加え、水素雰囲気下に室温で３０時間攪拌した。セライトを用いて触媒を濾別し、濾液を減圧下に濃縮して油状物（５８．６ｇ）を得た。この油状物にエーテルを加えて結晶化させ、結晶を濾取した。減圧下に乾燥して標記化合物（５１．６ｇ）を結晶として得た。
＜工程３＞ ４−｛［１−（４−シアノベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル］メチルアミノ｝安息香酸メチルの合成
工程２で得られた化合物（２．１２ｇ）および４−シアノベンズアルデヒド（２．００ｇ）のジクロロメタン（６７ｍＬ）溶液に酢酸（１．４５ｍＬ）を室温で加えて３０分間攪拌した後、同温でトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（６．４７ｇ）を少しずつ加えた。窒素雰囲気下に室温で２時間攪拌後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に少しずつ加えた。分液後、水層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨを１０としてジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム水溶液で乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出液；酢酸エチル）にて精製して、標記化合物（２．５３ｇ）を白色粉末として得た。
【実施例２１】
４−（｛１−［３−（４−シアノフェニル）プロピル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸メチルの合成
＜工程１＞ ４−（｛１−［３−（４−シアノフェニル）プロピオニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸メチルの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（３．６２ｇ）および３−（４−シアノフェニル）プロピオン酸（２．５０ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）懸濁液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．７４ｇ）を加え、窒素雰囲気下室温で終夜攪拌した。反応液を０．５Ｍ塩酸（３０ｍＬ）にあけジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えて分液した。水層をジクロロメタンにて抽出した後、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）にて精製して、標記化合物（３．６６ｇ）を白色粉末として得た。
＜工程２＞ ４−（｛１−［３−（４−シアノフェニル）プロピル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸メチルの合成
工程１で得られた化合物（２．９４ｇ）を用いて、実施例３の工程３と同様にして標記化合物（１．９８ｇ）を得た。
【実施例２２】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸メチルの合成
＜工程１＞ ４−（｛１−［２−（４−シアノフェノキシ）アセチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸メチルの合成
２−（４−シアノフェノキシ）酢酸リチウム（２．７０ｇ）のジクロロメタン（２８ｍＬ）懸濁液に１．０Ｍ塩化水素−エーテル溶液（１４．８ｍＬ）を加えた。実施例２０の工程２で得られた化合物（３．７３ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．８３ｇ）およびジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）を加えて、窒素雰囲気下に室温で終夜攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加えて分液した。水層をジクロロメタンにて抽出した後、有機層を合わせて０．５Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得られた残渣にエーテルを加えて固化させて、粉砕したのち濾取して標記化合物（２．７１ｇ）を得た。
＜工程２＞ ４−（｛１−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸メチルの合成
工程１で得られた化合物（２．５９ｇ）を用いて、実施例３の工程３と同様にして標記化合物（１．４０ｇ）を得た。
【実施例２３】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ベンズアミドの合成
実施例１で得られた化合物（０．８０ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．４７ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．３９ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気中氷水冷下でＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．３６ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を滴下して、同温で２０分攪拌したのち室温で２日間攪拌した。水を加えてから飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整して、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水および飽和食塩水の順で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：メタノール＝４：１）にて精製したのち、エーテルで結晶化することにより標記化合物（６２０ｍｇ）を結晶として得た。
【実施例２４】
４−（｛４−ヒドロキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸メチルの合成
＜工程１＞ ４−（｛４−ヒドロキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセチル］ピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸メチルの合成
実施例２０の工程２で得た化合物（１．２０ｇ）および４−トリフルオロメチルフェニル酢酸（０．９７ｇ）を用いて、実施例２１の工程１と同様にして標記化合物（１．９３ｇ）を結晶として得た。
＜工程２＞ ４−（｛４−ヒドロキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸メチルの合成
工程１で得た化合物（１．９１ｇ）を用いて、実施例３の工程３と同様にして標記化合物（１．３９ｇ）を結晶として得た。
【実施例２５】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−メトキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸メチルの合成
実施例１２で得られた化合物（６．０ｇ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、氷水冷下に６０％水素化ナトリウム（０．６５ｇ）を加え、同温で１時間攪拌した。反応液を−４０℃に冷却し、ヨードメタン（２．０９ｇ）を２０分間かけて滴下した。−４０℃で１時間、−２０〜−１５℃で４時間攪拌後、−１２℃で終夜放置した。反応液を−２０℃に冷却して氷水（１００ｍＬ）を加えた後、室温に戻した。酢酸エチルにて抽出後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）にて精製して、標記化合物（０．６４３ｇ）を白色固体として得た。
【実施例２６】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸 一塩酸塩の合成
実施例１で得られた化合物（２２．０ｇ）をエタノール（２６４ｍＬ）および水（１７６ｍＬ）に懸濁させて加熱還流しておき、還流を保ちながら１Ｎ塩酸（５８．７ｍＬ）を滴下して完全に溶解させた。反応液を室温まで放冷静置して、析出した結晶を濾取した。２−プロパノール（５０ｍＬ×３）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ×３）の順で洗浄して風乾した。減圧下で乾燥して標記化合物（２１．１ｇ）を結晶として得た。元素分析の結果、この化合物は一水和物であることが判明した。
元素分析：Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３・Ｈ２Ｏとして
計算値： Ｃ：６１．６７ Ｈ：６．７５ Ｎ：９．３８
実測値： Ｃ：６１．６４ Ｈ：６．８３ Ｎ：９．２１
粉末Ｘ線回折（２θ［°］）：６．２０、１５．１６、１５．９２、１８．５２、１９．２０、２１．７２、２２．３６、２５．００、２６．１６、２９．０４、３１．４０
実施例２６と同様にして以下の化合物を合成した。
【実施例２７】
３−クロロ−４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸 一塩酸塩
【実施例２８】
５−クロロ−４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）−２−メトキシ安息香酸 一塩酸塩
【実施例２９】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−３−ヒドロキシピロリジン−３−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸 一塩酸塩
【実施例３０】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−３−ヒドロキシピペリジン−３−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸 一塩酸塩
【実施例３１】
４−［（２−｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝エチル）メチルアミノ］安息香酸 一塩酸塩
【実施例３２】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）−３−メチル安息香酸 一塩酸塩の合成
実施例３で得られた化合物（３１０ｍｇ）の水（１５ｍＬ）懸濁液に加熱還流下で１Ｎ塩酸（３．０ｍＬ）を加えて溶解した。冷却したのち減圧下で溶媒を留去して乾固させた。残渣を細粉化したのち減圧乾燥して、標記化合物（２７４ｍｇ）を粉末として得た。
【実施例３３】
２−クロロ−４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸 一塩酸塩の合成
実施例５で得られた化合物（１０５ｍｇ）の水（６．０ｍＬ）懸濁液に加熱還流下で１Ｎ塩酸（５１６μＬ）を加えて溶解した。放冷して終夜冷蔵保存する間に析出した結晶を濾取したのち、乾燥して標記化合物（８３．５ｍｇ）を粉末として得た。
実施例３３と同様にして以下の化合物を合成した。
【実施例３４】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸 一塩酸塩
【実施例３５】
４−（｛４−ヒドロキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸 一塩酸塩の合成
実施例２４で得られた化合物（１．１８ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム（５．３ｍＬ）を加えて３時間加熱還流した。減圧下に溶媒を留去して、残渣にエーテル、水を加えて分液した。水層をエーテルで洗浄して、残った水層を３Ｎ塩酸でｐＨを５〜７に調整して、５℃で３０分攪拌した。沈殿を濾取して水で洗浄後、減圧下に乾燥して結晶（１．２３ｇ）を得た。得られた結晶（１．１９ｇ）を２Ｎ水酸化ナトリウム（６．０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶解した。５℃に冷却して３Ｎ塩酸でｐＨ３〜４に調整して、同温で３０分攪拌した。沈殿を濾取して水で洗浄したのち、減圧下に乾燥して標記化合物（１．１３ｇ）を結晶として得た。
【実施例３６】
４−｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメトキシ｝安息香酸 一塩酸塩の合成
実施例１９で得られた化合物（２００ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム（０．２５ｍＬ）を加え、５時間加熱還流した。減圧下に溶媒を留去して、残渣を少量の水に溶解し、得られた水層を酢酸エチルで洗浄した。残った水層を希塩酸でｐＨ３に調整して析出物を濾取することにより、標記化合物（６９ｍｇ）を結晶として得た。
【実施例３７】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド 一塩酸塩の合成
実施例２３で得られた化合物（０．６０ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に１０％塩化水素−メタノール溶液（５．０ｍＬ）を加えて攪拌した。減圧下で溶媒を留去したのち、残渣をメタノールに溶解させてから、再度減圧下で溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加えて固化したのち、固形物を細粉化して濾取した。得られた粉末を水（６０ｍＬ）に溶解してから、減圧下で溶媒を留去して乾固させた。残渣を細粉化したのち減圧乾燥することにより、標記化合物（４４７ｍｇ）を粉末として得た。
【実施例３８】
４−｛［１−（４−シアノベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル］メチルアミノ｝安息香酸 一塩酸塩
実施例２０で得られた化合物（２．００ｇ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に氷水冷下で９０％カリウムトリメチルシラノラート（１．６３ｇ）を加えて、窒素雰囲気下同温で３０分、室温で５日間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣に酢酸エチルを加えて攪拌して、不溶物を濾取した。この不溶物をエタノール（２５．４ｍＬ）および水（１７ｍＬ）に溶解後、加熱還流下で１Ｎ塩酸（２５．４ｍＬ）を加えてｐＨ１に調整した。放冷したのち終夜冷蔵保存した。析出物を濾取して２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの順で洗浄した後、減圧下で乾燥して標記化合物を（１．４７ｇ）を粉末として得た。
実施例３８と同様にして以下の化合物を合成した。
【実施例３９】
４−（｛１−［３−（４−シアノフェニル）プロピル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸 一塩酸塩
【実施例４０】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸 一塩酸塩
【実施例４１】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−メトキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸 一塩酸塩
【実施例４２】
４−｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチルチオ｝安息香酸メチルの合成
４−メルカプト安息香酸（５．１４ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）懸濁液に氷冷下で塩化チオニル（３．７ｍＬ）を加えて、１０時間加熱還流した。放冷したのち析出した結晶を濾取した。結晶をメタノールで洗ってから乾燥して結晶性生成物（３．７０ｇ）を得た。得られた結晶（０．１７ｇ）、実施例１の工程３で得た化合物（０．２４ｇ）、無水炭酸カリウム（０．７０ｇ）および無水ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下に１００〜１１０℃で２０時間攪拌した。氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製して、標記化合物（０．２５ｇ）を結晶として得た。
【実施例４３】
４−｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチルチオ｝安息香酸ナトリウムの合成
実施例４２で得られた化合物（２４８ｍｇ）を５０％メタノール−水混合溶媒（１０ｍＬ）に懸濁させて、２Ｎ水酸化ナトリウム（０．３ｍＬ）を加えて、１０時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去して、得られた残渣に酢酸エチルを加えて結晶化した。結晶を濾取したのち乾燥して、標記化合物（２００ｍｇ）を結晶として得た。
【実施例４４】
４−｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチルスルフィニル｝安息香酸メチルの合成
実施例４２で得られた化合物（４１１ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、氷水冷下でメタ過よう素酸ナトリウム（２３５ｍｇ）を加えて、室温で１時間攪拌した。さらにメタ過よう素酸ナトリウム（６４ｍｇ）を追加して、室温で２時間攪拌した。１０％炭酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて、攪拌したのち不溶物を濾去した。濾液を分液して、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜酢酸エチル）にて精製して、標記化合物（１８０ｍｇ）を結晶として得た。
【実施例４５】
４−｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチルスルフィニル｝安息香酸塩酸塩の合成
実施例４４で得られた化合物（１５０ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（８ｍＬ）および無水ジクロロメタン（８ｍＬ）の溶液に室温で９０％カリウムトリメチルシラノラート（１２５ｍｇ）を加えて、窒素雰囲気下同温で４時間攪拌した。不溶物を濾取してジクロロメタンで洗浄したのち風乾した。この不溶物を水（１ｍＬ）に溶解したのち、１Ｎ塩酸を加えてｐＨ５〜５．６に調整した。析出物を濾取して、水で洗浄したのち風乾した。析出物をメタノールに懸濁させて、１０％塩化水素−メタノール溶液を加えて室温で攪拌したのち、減圧下で溶媒を留去した。残渣をアセトニトリルに懸濁させて、４０〜５０℃で１時間攪拌洗浄したのち濾取した。減圧下で乾燥して標記化合物を（５８ｍｇ）を結晶として得た。
【実施例４６】
４−｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチルスルホニル｝安息香酸メチルの合成
＜工程１＞ ４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチルチオ］安息香酸メチルの合成
４−メルカプト安息香酸（５．０ｇ）のメタノール（３２ｍＬ）懸濁液にジメチルホルムアミド（１０滴）を加えて、氷水冷下に塩化チオニル（３．５ｍＬ）を滴下した。室温で５分攪拌したのち２時間加熱還流した。不溶物を濾取してメタノールで洗浄したのち乾燥して、結晶（４．５０ｇ）を得た。得られた結晶（２．００ｇ）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−スピロ−２’−オキシラン（２．２３ｇ）の４−メチル−２−ペンタノン（２６ｍＬ）溶液に無水炭酸カリウム（４．３４ｇ）を加えて、窒素雰囲気下で９時間加熱還流した。氷水（５０ｍＬ）を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜１：１）にて精製したのち、ヘキサン−エーテル（５：１）で結晶化して標記化合物（２．５５ｇ）を結晶として得た。
＜工程２＞ ４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチルスルホニル］安息香酸メチルの合成
工程１で得られた化合物（２．５ｇ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、−１０℃で７０％ｍ−クロロ過安息香酸（４．０ｇ）を徐々に加えて、同温で３０分攪拌した。氷水冷下でよう化カリウム水溶液を加えたのち、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液をよう素の色が消えるまで加えた。ジクロロメタン（７０ｍＬ）および１０％炭酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えて、振とう分液した。水層をジクロロメタンで抽出して、先の有機層と合わせた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得られた残渣に、エーテルを加えて結晶化させた。ヘキサン−エーテル（１：１、３０ｍＬ）で結晶を洗浄したのち乾燥して、標記化合物（２．００ｇ）を結晶として得た。
＜工程３＞ ４−（４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチルスルホニル）安息香酸メチル塩酸塩の合成
工程２で得られた化合物（１．９５ｇ）の酢酸エチル（８．０ｍＬ）懸濁液に、氷水冷下で３Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液（８．０ｍＬ）溶液を滴下して、同温で１０分、室温で２時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去して得た残渣を酢酸エチルで洗い、濾取したのち乾燥して標記化合物（１．６０ｇ）を結晶として得た。
＜工程４＞ ４−｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチルスルホニル｝安息香酸メチルの合成
工程３で得られた化合物（８００ｍｇ）、実施例１の工程１で得られた化合物（６６５ｍｇ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）の混合物を室温で３０分攪拌したのち、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（１９４０ｍｇ）を加えて、同温で１時間、室温で終夜攪拌した。氷水冷下に１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加えて攪拌したのち、水層を分液した。有機層を減圧下に濃縮して、残渣にエーテルおよび１Ｎ塩酸を加えて振とう分液して、得られた水層を先の水層と合わせた。合わせた水層を再度エーテルで洗浄したのち、炭酸カリウムでｐＨ９以上に調整した。ジクロロメタンで抽出して、有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得た残渣をエーテルで結晶化したのち、濾取して標記化合物（５６８ｍｇ）を結晶として得た。
【実施例４７】
４−｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチルスルホニル｝安息香酸ナトリウムの合成
実施例４６で得られた化合物（７０ｍｇ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．０８０ｍＬ）を加えて、室温で３日間攪拌した。溶媒を減圧下に留去して、得られた残渣に酢酸エチル（４ｍＬ）を加えて１時間攪拌した。不溶物を濾取して乾燥することにより、標記化合物（５６ｍｇ）を結晶として得た。
【実施例４８】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸 一メタンスルホン酸塩の合成
実施例１で得られた化合物（７．２ｇ）の水（５０ｍＬ）懸濁液にメタンスルホン酸（１．４２ｍＬ）を加えて、溶解するまで昇温攪拌したのち室温まで放冷しながら攪拌した。結晶を濾取して水（５０ｍＬ）から再結晶した。結晶を濾取してアセトンで洗い、減圧下に乾燥して標記化合物（７．６ｇ）を結晶として得た。
【実施例４９】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸 一塩酸塩の合成
実施例２６で得られた化合物（２．００ｇ）の２−プロパノール（４０ｍＬ）懸濁液を窒素雰囲気下で８時間加熱還流したのち、終夜放冷静置した。結晶を濾取して２−プロパノール（５ｍＬ×３）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５ｍＬ×２）で洗浄した。減圧下で乾燥することにより標記化合物（１．８５ｇ）を結晶として得た。元素分析の結果、この化合物は無水物であることが判明した。
元素分析：Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３として
計算値： Ｃ：６４．２５ Ｈ：６．５６ Ｎ：９．７７
実測値： Ｃ：６４．１８ Ｈ：６．６０ Ｎ：９．６１
粉末Ｘ線回折（２θ［°］）：７．９６、１１．９６、１５．９６、１７．８０、１８．１２、１９．４８、２４．５２、２５．０８、２６．８０、３０．３６
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：２２２９、１６５７、１６０４、１５２３、１３８１、１２６１、１０９７、９６０
【実施例５０】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸の合成
実施例１の工程３で得られた化合物（２．００ｇ）および４−メチルアミノ安息香酸（１．３７ｇ）をアセトン（８ｍＬ）および水（３２ｍＬ）に溶解させ、室温で３日間攪拌した。析出物を濾取し、水（４０ｍＬ）で洗浄の後、風乾した。得られた粉末を酢酸エチル（４０ｍＬ）に懸濁させ室温にて２時間攪拌後、濾取して酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥することで標記化合物（２．３７ｇ）を粉末として得た。得られた化合物の物性データは、実施例１の化合物のものと一致した。
実施例１ないし４８の化合物の物性データを表２、各実施例化合物の中間体の物性データを表３に示した。表３中、実施例番号１−１とは実施例１の工程１を表す。
上記実施例で得られた本発明化合物の構造式を図表１〜図表５に示した。構造式中に用いた置換基の略号でＭｅ−はＣＨ３−を、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルを表す。
実施例１ないし４６の化合物の中間体の構造式を以下の図表６〜図表１０に示した。実施例１−１は、実施例１の工程１で得られる化合物である。構造式中に用いた置換基の略号でＭｅ−はＣＨ３−を、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルを表す。
（製剤例）
次に、本発明の化合物を含有する製剤例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
製剤例１ 錠剤
実施例２６の化合物 １００ｇ
乳糖 １３７ｇ
結晶セルロース ３０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １５ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム １５ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｇ
上記成分を秤量した後，均一に混合する。この混合物を打錠して重量１５０ｍｇの錠剤とする。
製剤例２ フィルムコーティング
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ９ｇ
マクロゴール６０００ １ｇ
酸化チタン ２ｇ
上記成分を秤量した後，ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール６０００を水に溶解、酸化チタンを分散させる。この液を、製剤例１の錠剤３００ｇにフィルムコーティングし、フィルムコート錠を得る。
製剤例３ カプセル剤
実施例３６の化合物 ５０ｇ
乳糖 ４３５ｇ
ステアリン酸マグネシウム １５ｇ
上記成分を秤量した後、均一に混合する。混合物をカプセル封入器にて適当なハードカプセルに重量３００ｍｇずつ充填し、カプセル剤とする。
製剤例４ カプセル剤
実施例２６の化合物 １００ｇ
乳糖 ６３ｇ
トウモロコシデンプン ２５ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １０ｇ
タルク ２ｇ
上記成分を秤量した後、実施例２６の化合物、乳糖、トウモロコシデンプンを均一に混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を加え、湿式造粒法により顆粒を製造する。この顆粒にタルクを均一に混合し，適当なハードカプセルに重量２００ｍｇずつ充填し，カプセル剤とする。
製剤例５ 散剤
実施例３５の化合物 ２００ｇ
乳糖 ７９０ｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｇ
上記成分をそれぞれ秤量した後、均一に混合し、２０％散剤とする。
製剤例６ 顆粒剤、細粒剤
実施例４１の化合物 １００ｇ
乳糖 ２００ｇ
結晶セルロース １００ｇ
部分α化デンプン ５０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ５０ｇ
上記成分を秤量した後、実施例４１の化合物、乳糖、結晶セルロース，部分α化デンプンを加えて均一に混合し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）の水溶液を加え、湿式造粒法により顆粒又は細粒を製造する。この顆粒又は細粒を乾燥し、顆粒剤又は細粒剤とする。
製剤例７ 注射剤
実施例４８の化合物 ２ｇ
プロピレングリコール ２００ｇ
注射用蒸留水 適量
上記成分を秤量した後、実施例４８の化合物をプロピレングリコールに溶解する。注射用滅菌水を加えて全量を１，０００ｍＬとし、濾過滅菌後１０ｍＬアンプルに５ｍＬずつ分注し、熔封して注射剤とする。
製剤例８ 乾燥粉末吸入剤
実施例３５の化合物 ５ｇ
ラクトース ９５ｇ
実施例３５の化合物をラクトースと均一に混合した後に、この混和物を乾燥粉末吸入器に加える。
【産業上の利用可能性】
本発明に用いられる化合物は、経口投与でクエン酸誘発モルモット咳嗽モデルにおいて優れた抑制効果を示し、毒性試験において何ら異常が認められかったことから、既存の薬剤とは異なり、優れた鎮咳効果を有するだけでなく、良好な薬物動態学的特性を有し、安全性にも優れた副作用の少ない薬剤として使用できる。
本発明の医薬組成物は、鎮咳効果を目的として以下の呼吸器疾患、例えば、肺癌、癌性リンパ管症、肋骨骨折、自然気胸、かぜ症候群、肺結核、間質性肺炎、胸膜炎、肺炎、急性気管支炎、慢性気管支炎、肺気腫症、塵肺、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、気管支喘息、肺塞栓、肺梗塞症などに使用でき、優れた呼吸器疾患の予防及び／または治療剤として有用である。
【技術分野】
本発明は、４−ヒドロキシピペリジン誘導体またはそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする呼吸器疾患の予防及び／または治療剤、とりわけ鎮咳剤に関する。また、本発明は新規な４−ヒドロキシピペリジン誘導体またはその塩、その製造方法、および該誘導体の少なくともひとつを有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物、特に呼吸器疾患治療剤、とりわけ鎮咳剤に関する。
【背景技術】
呼吸器とは、呼吸に関係している臓器および組織の総称であり、必要な酸素を取り入れ、物質代謝の結果生じた炭酸ガスを排出するという生命維持のために重要な働きを行っている。
呼吸器疾患のうち、咳嗽症状を呈する代表的な疾患として、例えば肺癌、癌性リンパ管症、肋骨骨折、自然気胸、かぜ症候群、肺結核、間質性肺炎、胸膜炎、肺炎、急性気管支炎、慢性気管支炎、肺気腫症、塵肺、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、気管支喘息、肺塞栓、肺梗塞症などが挙げられる。
咳は、深い吸気によって肺が拡張し、喉門が閉じ、次いで呼吸筋の強い収縮により肺内圧が高まり、突然喉頭筋が弛緩して喉門が開き空気が急速に呼出される現象をいう。このとき気道内の分泌物が吐き出される。気道粘膜に分泌物、異物がたまったり、胸膜、肺、横隔膜などに異常があると、そこからの刺激が延髄の後側部にある咳中枢に達し、反射的に咳発作が起こる（最新薬理学、１０．３鎮咳薬、藤野澄子、１９９０年、講談社）。
咳の原因の主なものは、気道粘膜からの分泌過剰、煙およびガスなどの化学的刺激、異物、気道の炎症、アレルギー反応、胸腔内腫瘍などによる気管支の圧迫、心因性などである。この咳症状の悪化および慢性化は、呼吸筋のエネルギーを消費させて体力を消耗させ、基礎疾患の回復を妨げる結果となる。
鎮咳薬には、咳中枢を遮断することにより鎮咳作用を発揮する中枢性鎮咳薬と末梢の咳受容体への刺激を軽減することにより鎮咳作用を発揮する末梢性鎮咳薬がある。リン酸コデインを代表とする中枢性鎮咳薬は、一般的に切れ味は良いが、副作用として呼吸抑制、便秘、悪心、嘔吐、頭痛、眠気、発疹などが起こる。また、反復使用により耐性、依存性が生じることも知られている。メチルエフェドリンを代表とする末梢性鎮咳薬は、軽度の鎮咳作用しか発揮できない。近年、オピオイドδ受容体に選択的な拮抗薬が鎮咳薬として開発されているようであるが、δ受容体は精神および情動行動に深く関わっていることが示唆されており、副作用が懸念される（ネーチャー・ジェネティックス（Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．）２５巻、２号、１９５頁、２０００年）。従って、より効果が高く副作用の少ない鎮咳薬が求められている。
４−ヒドロキシピペリジン誘導体としては、ウエジ（Ｈｕｅｇｉ）らが論文（ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）２６巻、４２頁、１９８３年）に、鎮痛活性を有する化合物を報告しているが、これらの化合物はオピエート受容体に親和性を持つモルヒネ様の中枢性鎮痛薬であり、本発明化合物とは構造が異なる。また、国際公開ＷＯ００／６１５５７号公報に抗不整脈作用を有する４−ヒドロキシピペリジン誘導体、及び国際公開ＷＯ００／６１５５８号公報にニューロパシー性疼痛治療剤として有用な４−ヒドロキシピペリジン誘導体が、ナトリウムチャネルに作用し、一過性のナトリウム電流に比して選択的に持続性ナトリウム電流を抑制する物質として開示されているが、本発明化合物とは構造が異なっている。
４−（フェノキシメチル）ピペリジン−４−オール誘導体については、特開昭６０−１６３８６１号公報に、抗抑うつ、抗不整脈あるいは血圧降下作用を有するアリールオキシメチルピペリジノール誘導体として開示があるが、本発明化合物とは構造が異なっており、鎮咳作用についての開示はない。また、国際公開ＷＯ９３／０２０５２号公報に、抗虚血剤としての２−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−アルカノール誘導体が開示されているが、本発明化合物とは基本的な構造が異なっており、鎮咳作用についての開示がない。
国際公開ＷＯ００／０６５４５号公報に、ノシセプチン受容体のアゴニストとして鎮咳作用を有するピペリジン誘導体が記載されているが、本発明化合物とは構造が異なっている。
国際公開ＷＯ００／０６５４４号公報に、タキキニン拮抗作用を有する環状アミン誘導体（ピペリジン誘導体）が記載されている。また、この誘導体は、タキキニンが関与する喘息、咳、疼痛などに使用可能であることが記載されているが、本発明化合物が特定の置換基を有する点で構造が異なっている。
また、ＷＯ０２／２２５７２号公報には、ドパミン・セロトニンもしくはノルエピネフリン受容体やトランスポーターの調整作用を有する３−置換アゼチジン誘導体、３−置換ピロリジン誘導体、或いは３−置換ピペリジン誘導体が開示されており、不安、鬱、勃起不全、アルツハイマー病、精神病、尿失禁、ニューロパシー性疼痛等として有用であることが記載されているが、鎮咳作用について開示はない。
医薬品開発においては、目的とする薬理活性のみでなく、長期にわたる安全性が要求される。さらに吸収、分布、代謝、排泄等の各種の面で厳しいクライテリアを満たすことが要求される。例えば、薬物相互作用、脱感受性ないし耐性、経口投与時の消化管吸収、小腸内への移行速度、吸収速度と初回通過効果、臓器バリアー、蛋白結合、薬物代謝酵素の誘導、排泄経路や体内クリアランス、適用方法（適用部位、方法、目的）等において種々の検討課題が要求され、これらを満たすものはなかなか見出されない。安全域がより広く、薬物動態学的特性により優れた薬剤が望まれている。
呼吸器疾患治療薬についてもこれら医薬品開発上の総合的課題は常にある。そして、呼吸器疾患治療薬、例えば、鎮咳薬については、加えて、先述した現在用いられている中枢性鎮咳薬、末梢性鎮咳薬或いはオピオイドδ受容体に選択的な拮抗薬などよりもさらに副作用が少なく、且つ有用性の高い鎮咳薬が求められているのである。
【発明の開示】
本発明の課題は、優れた鎮咳作用を有し、副作用の少ない安全性の高い新規な化合物を提供することである。また、それらの製造方法、それらを含有する医薬及び医薬組成物を提供することである。特に、前述のような従来技術における問題点、より具体的に言えば、中枢性鎮咳薬が有する呼吸抑制、便秘、悪心、嘔吐、頭痛、眠気、発疹などの副作用或いは反復使用による耐性や依存性等、オピオイドδ受容体に選択的な拮抗薬に懸念される精神および情動行動に関わる副作用等においても、少なくとも一つ以上克服したヒトを含む哺乳動物に対して経口投与可能な薬剤、特に、呼吸器疾患の予防及び／または治療剤、とりわけ鎮咳剤を提供することである。
本発明者らは、上記の課題を解決すべく、優れた鎮咳作用を有し、安全性が高い薬剤を得るべく、鋭意研究を重ねてきた結果、４−ヒドロキシピペリジン誘導体およびその塩が、クエン酸誘発モルモット咳嗽モデルにおいて鎮咳作用を有すること、さらに副作用が少なく、安全性が高いことを見出し、本発明を完成した。
本発明の第１の態様は、下記式（Ｉ）
（式中、Ａは基：Ｌ−Ｗ（Ｌは結合またはメチレンを表し、Ｗは酸素原子、基：ＳＯｎ（ｎは０から２の整数を表す）または基：−ＮＲ７−（Ｒ７は水素原子もしくは低級アルキル基を表す）を表す）を表し、Ｇ１、Ｇ２は各々独立して（ＣＨ２）ｒ（ｒは０から２の整数を表す）を表し、また、Ｇ１とＧ２においてともにｒが１を表すときＧ１とＧ２とが更に低級アルキレン基により架橋されてもよく、Ｙは低級アルキレンまたはＲ４で置換されていてもよいベンジリデン基を表し、Ｚは結合、または酸素原子を表し、またＺが結合を表す時Ｙはベンゼン環上の炭素原子とともに５ないし６員環を形成していてもよく、Ｒ１は、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイル基、保護されていてもよい水酸基で置換された低級アルキル基、保護されていても良いカルボキシル基で置換された低級アルキル基またはテトラゾリル基を表し、Ｒ２，Ｒ３は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルコキシ基またはニトロ基を表し、Ｒ４、Ｒ５は、各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルコキシ基、シアノ基または低級アルキルスルホニル基を表し、Ｒ６は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。但し、Ｗが基：ＳＯｎ（ｎは０から２の整数を表す）である時には、Ｒ１はニトロ基または保護されていてもよい水酸基である場合を除く。）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする呼吸器疾患の予防及び／または治療剤である。
第１の態様において、上記式（Ｉ）で表される化合物において好ましい置換基、またはそれらの組み合わせを以下に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
Ｒ１は、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、保護されていてもよいカルボキシル基、またはテトラゾリル基であることが好ましく、カルボキシル基であることがより好ましい。
Ｒ１の置換位置は、Ａが結合している炭素原子に対してオルト位、メタ位、パラ位が挙げられ、パラ位（４位）であることが好ましい。
Ｒ１としては、Ａのパラ位に結合したカルボキシル基であることがより好ましい。
Ｒ４は、シアノ基であることが好ましい。
Ｒ４の置換位置は、Ｚが結合した炭素原子に対してオルト位、メタ位、パラ位が挙げられ、パラ位であることが好ましい。
Ｒ４としては、パラ位に結合したシアノ基であることがより好ましい。
Ｗは、基：−ＮＲ７−であることが好ましい。
Ｒ７は、低級アルキル基であることが好ましく、メチル基またはエチル基であることがより好ましい。
Ｇ１、Ｇ２は、各々ｎ＝０または１である場合が好ましい。
本発明の第２の態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする鎮咳剤である。
本発明の第３の態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする乾性咳嗽改善剤である。
第２及び第３の態様において、上記式（Ｉ）で表される化合物において好ましい置換基、またはそれらの組み合わせは、第１の態様と同じである。
本発明の第４の態様は、下記式（ＩＩ）
（式中、Ａ’は基：Ｌ−Ｗ’（Ｌは結合またはメチレンを表し、Ｗ’は酸素原子または基：−ＮＲ７−（Ｒ７は水素原子もしくは低級アルキル基を表す）を表す）を表し、Ｙは低級アルキレンまたはＲ４で置換されていてもよいベンジリデン基を表し、Ｚは結合、または酸素原子を表し、またＺが結合を表す時Ｙはベンゼン環上の炭素原子とともに５ないし６員環を形成していてもよく、Ｒ１は、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイル基、保護されていてもよい水酸基で置換された低級アルキル基、保護されていても良いカルボキシル基で置換された低級アルキル基またはテトラゾリル基を表し、Ｒ２，Ｒ３は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルコキシ基またはニトロ基を表し、Ｒ４、Ｒ５は、各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルコキシ基、シアノ基または低級アルキルスルホニル基を表し、Ｒ６は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。但し、Ｒ２，Ｒ３が同時に水素原子である時には、Ｒ１は保護されていてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイル基、または保護されていても良いカルボキシル基で置換された低級アルキル基である場合に限られ、或いはＷ’が基：−ＮＲ７−である時には、Ｒ１は保護されていてもよい水酸基または保護されていてもよい水酸基で置換された低級アルキルである場合を除く。）で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物である。
第４の態様において、上記式（ＩＩ）で表される化合物において好ましい置換基、またはそれらの組み合わせを以下に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
Ｒ１は、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、保護されていてもよいカルボキシル基、またはテトラゾリル基であることが好ましく、カルボキシル基であることがより好ましい。
Ｒ１の置換位置は、Ａ’が結合している炭素原子に対してオルト位、メタ位、パラ位が挙げられ、パラ位（４位）であることが好ましい。
Ｒ１としては、Ａ’のパラ位に結合したカルボキシル基であることがより好ましい。
Ｒ４は、シアノ基であることが好ましい。
Ｒ４の置換位置は、Ｚが結合した炭素原子に対してオルト位、メタ位、パラ位が挙げられ、パラ位であることが好ましい。
Ｒ４としては、パラ位に結合したシアノ基であることがより好ましい。
Ｗ’は、基：−ＮＲ７−であることが好ましい。
Ｒ７は、低級アルキル基であることが好ましく、メチル基またはエチル基であることがより好ましい。
本発明の第５の態様は、前記式（ＩＩ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする呼吸器疾患の予防及び／または治療剤である。
本発明の第６の態様は、前記式（ＩＩ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする鎮咳剤である。
本発明の第７の態様は、前記式（ＩＩ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする乾性咳嗽改善剤である。
第５、第６及び第７の態様において、上記式（ＩＩ）で表される化合物において好ましい置換基、またはそれらの組み合わせは、第４の態様と同じである。
本発明の第８の態様は、下記式（ＩＩＩ）
（式中、Ａは基：Ｌ−Ｗ（Ｌは結合またはメチレンを表し、Ｗは酸素原子、基：ＳＯｎ（ｎは０から２の整数を表す）または基：−ＮＲ７−（Ｒ７は水素原子もしくは低級アルキル基を表す）を表す）を表し、Ｇ３は（ＣＨ２）ｍ（ｍは０または１）を表し、Ｙは低級アルキレンまたはＲ４で置換されていてもよいベンジリデン基を表し、Ｚは結合、または酸素原子を表し、またＺが結合を表す時Ｙはベンゼン環上の炭素原子とともに５ないし６員環を形成していてもよく、Ｒ１は、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイル基、保護されていてもよい水酸基で置換された低級アルキル基、保護されていても良いカルボキシル基で置換された低級アルキル基またはテトラゾリル基を表し、Ｒ２，Ｒ３は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルコキシ基またはニトロ基を表し、Ｒ４、Ｒ５は、各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルコキシ基、シアノ基または低級アルキルスルホニル基を表し、Ｒ６は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。）
で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物である。
第８の態様において、上記式（ＩＩＩ）で表される化合物において好ましい置換基、またはそれらの組み合わせを以下に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
Ｒ１は、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、保護されていてもよいカルボキシル基、またはテトラゾリル基であることが好ましく、カルボキシル基であることがより好ましい。
Ｒ１の置換位置は、Ａが結合している炭素原子に対してオルト位、メタ位、パラ位が挙げられ、パラ位（４位）であることが好ましい。
Ｒ１としては、Ａのパラ位に結合したカルボキシル基であることがより好ましい。
Ｒ４は、シアノ基であることが好ましい。
Ｒ４の置換位置は、Ｚが結合した炭素原子に対してオルト位、メタ位、パラ位が挙げられ、パラ位であることが好ましい。
Ｒ４としては、パラ位に結合したシアノ基であることがより好ましい。
Ｗは、基：−ＮＲ７−であることが好ましい。
Ｒ７は、低級アルキル基であることが好ましく、メチル基またはエチル基であることがより好ましい。
Ｇ３は、ｍ＝０である場合が好ましい。
本発明の第９の態様は、前記式（ＩＩＩ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする呼吸器疾患の予防及び／または治療剤である。
本発明の第１０の態様は、前記式（ＩＩＩ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする鎮咳剤である。
本発明の第１１の態様は、前記式（ＩＩＩ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする乾性咳嗽改善剤である。
第９、第１０及び第１１の態様において、上記式（ＩＩＩ）で表される化合物において好ましい置換基、またはそれらの組み合わせは、第８の態様と同じである。
本発明の第１２の態様は、下記式（ＩＶ）
（式中、Ａは基：Ｌ−Ｗ（Ｌは結合またはメチレンを表し、Ｗは酸素原子、基：ＳＯｎ（ｎは０から２の整数を表す）または基：−ＮＲ７−（Ｒ７は水素原子もしくは低級アルキル基を表す）を表す）を表し、Ｙは低級アルキレンまたはＲ４で置換されていてもよいベンジリデン基を表し、Ｚは結合、または酸素原子を表し、またＺが結合を表す時Ｙはベンゼン環上の炭素原子とともに５ないし６員環を形成していてもよく、Ｒ１は、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイル基、保護されていてもよい水酸基で置換された低級アルキル基、保護されていても良いカルボキシル基で置換された低級アルキル基またはテトラゾリル基を表し、Ｒ２，Ｒ３は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルコキシ基またはニトロ基を表し、Ｒ４、Ｒ５は、各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルコキシ基、シアノ基または低級アルキルスルホニル基を表し、Ｒ６は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。）
で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物である。
第１２の態様において、上記式（ＩＶ）で表される化合物において好ましい置換基、またはそれらの組み合わせを以下に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
Ｒ１は、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、保護されていてもよいカルボキシル基、またはテトラゾリル基であることが好ましく、カルボキシル基であることがより好ましい。
Ｒ１の置換位置は、Ａが結合している炭素原子に対してオルト位、メタ位、パラ位が挙げられ、パラ位（４位）であることが好ましい。
Ｒ１としては、Ａのパラ位に結合したカルボキシル基であることがより好ましい。
Ｒ４は、シアノ基であることが好ましい。
Ｒ４の置換位置は、Ｚが結合した炭素原子に対してオルト位、メタ位、パラ位が挙げられ、パラ位であることが好ましい。
Ｒ４としては、パラ位に結合したシアノ基であることがより好ましい。
Ｗは、基：−ＮＲ７−であることが好ましい。
Ｒ７は、低級アルキル基であることが好ましく、メチル基またはエチル基であることがより好ましい。
本発明の第１３の態様は、前記式（ＩＶ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする呼吸器疾患の予防及び／または治療剤である。
本発明の第１４の態様は、前記式（ＩＶ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする鎮咳剤である。
本発明の第１５の態様は、前記式（ＩＶ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする乾性咳嗽改善剤である。
第１３、第１４及び第１５の態様において、上記式（ＩＶ）で表される化合物において好ましい置換基、またはそれらの組み合わせは、第１２の態様と同じである。
本発明の第１６の態様は、下記式（Ｉ）
（式中、Ａ、Ｇ１、Ｇ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物またはその塩の製造方法であって、以下の（ａ）法、（ｂ）法、（ｃ）法、（ｄ）法、（ｅ）法、（ｆ）法、（ｇ）法または（ｈ）法の工程を用いる方法である。
（ａ）法
下記式（ＸＸＩＩＩ）
（式中、Ｒ２、Ｒ３は前記と同一の意味を表し、Ａ’’は基：Ｌ−Ｗ’’（Ｌは結合またはメチレンを表し、Ｗ’’は酸素原子、基：ＳＯｎ（ｎは０から２の整数を表す）または基：−ＮＲ７’−（Ｒ７’は水素原子もしくは低級アルキル基もしくは低級アルカノイル基を表す）を表す）を表し、Ｒ１’はニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイル基、保護されていてもよい水酸基で置換された低級アルキル基、テトラゾリル基、シアノ基、またはホルミル基を表す。）で表されＬが結合を表す化合物を、下記式（ＸＸＩＶ）
（式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物に付加させた後、Ａ’’が低級アルカノイル基で置換されたアミノ基の場合は還元反応により低級アルカノイル基を低級アルキル基とした後、必要に応じてＲ１’をＲ１に変換する工程。
（ｂ）法
下記式（ＸＸＩＩＩ）
（式中、Ａ’’、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ１’は前記と同一の意味を表す。）で表されＬが結合を表す化合物を下記式（Ｖ）
（式中、Ｇ１、Ｇ２は前記と同一の意味を表し、Ｐはアミノ基に用いられる保護基を表す。）で表される化合物に付加させ、Ａ’’が低級アルカノイル基で置換されたアミノ基の場合は必要に応じて還元反応により低級アルカノイル基を低級アルキル基とした後、脱保護反応を行うことにより得られる下記式（ＶＩＩ）
（式中、Ａ’’、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１’は前記と同一の意味を表す）で表される化合物に、下記式（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５は前記と同一の意味を表し、ＱはそれぞれＲ４で置換されていてもよいフェニル基で置換されてもよい、ハロゲン化アルキル基、メタンスルホニルオキシアルキル基、ｐ−トルエンスルホニルオキシアルキル基等のアリールスルホニルオキシアルキル基またはホルミル基、Ｒ４で置換されていてもよいベンゾイル基、ホルミルアルキル基、ベンゼン環がＲ４で置換されていてもよいベンゾイルアルキル基またはカルボキシル基、カルボキシアルキル基を表し、またはＺが結合のときＱはベンゼン環の炭素とともに５ないし６員環を形成するハロゲン化アルキレン基、オキソアルキレン基を表す。）で表される化合物を、ＱがそれぞれＲ４で置換されていてもよいフェニル基で置換されてもよい、ハロゲン化アルキル基、メタンスルホニルオキシアルキル基またはアリールスルホニルオキシアルキル基、またはＺが結合のときＱがベンゼン環の炭素とともに５ないし６員環を形成するハロゲン化アルキレン基、を表す場合には塩基存在下もしくは非存在下で反応させるか、Ｑがホルミル基、Ｒ４で置換されていてもよいベンゾイル基、ホルミルアルキル基、ベンゼン環がＲ４で置換されていてもよいベンゾイルアルキル基またはＺが結合のときＱがベンゼン環の炭素とともに５ないし６員環を形成するオキソアルキレン基を表す場合には酸触媒存在下もしくは非存在下還元条件下で反応させるか、またはＱがカルボキシル基またはカルボキシアルキル基を表す場合には縮合剤を用いて反応させた後還元反応を行い、得られる化合物を必要に応じてＲ１’をＲ１に変換する工程。
（ｃ）法
下記式（ＩＸ）
（式中、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３は前記と同一の意味を表し、ＸはＦ等のハロゲン原子を表す。）で表される化合物を、下記式（Ｘ）
（式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ’’は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物に反応させた後、Ａ’’が低級アルカノイル基で置換されたアミノ基の場合は還元反応により低級アルカノイル基を低級アルキル基とした後、必要に応じてＲ１’をＲ１に変換する工程。
（ｄ）法
下記式（ＩＸ）
（式中、Ｘ、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ１’は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物を、下記式（ＸＩ）
（式中、Ａ’’、Ｇ１、Ｇ２、Ｐ、Ｒ６は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物に反応させた後、脱保護反応を行うことにより得られる下記式（ＶＩＩ）
（式中、Ａ’’、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１’は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物に、下記式（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｑ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物を、ＱがそれぞれＲ４で置換されていてもよいフェニル基で置換されてもよい、ハロゲン化アルキル基、メタンスルホニルオキシアルキル基またはアリールスルホニルオキシアルキル基、またはＺが結合のときＱがベンゼン環の炭素とともに５ないし６員環を形成するハロゲン化アルキレン基、を表す場合には塩基存在下もしくは非存在下で反応させるか、Ｑがホルミル基、Ｒ４で置換されていてもよいベンゾイル基、ホルミルアルキル基、ベンゼン環がＲ４で置換されていてもよいベンゾイルアルキル基またはＺが結合のときＱがベンゼン環の炭素とともに５ないし６員環を形成するオキソアルキレン基を表す場合には酸触媒存在下もしくは非存在下還元条件下で反応させるか、またはＱがカルボキシル基またはカルボキシアルキル基を表す場合には縮合剤を用いて反応させた後還元反応を行い、得られる化合物を必要に応じてＲ１’をＲ１に変換する工程。
（ｅ）法
下記式（ＸＩＩ）
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｗは前記と同一の意味を表す。）で表される化合物を、下記式（ＸＩＩＩ）
（式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ４，Ｒ５、Ｒ６は前記と同一の意味を表し、Ｑ’はハロゲン化アルキル基、メタンスルホニルオキシアルキル基、ｐ−トルエンスルホニルオキシアルキル基等のアリールスルホニルオキシアルキル基またはホルミル基、ホルミルアルキル基、カルボキシル基またはカルボキシアルキル基を表す。）で表される化合物に反応させた後、必要に応じてＲ１’をＲ１に変換する工程。
（ｆ）法
下記式（ＸＩＩ）
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｗは前記と同一の意味を表す。）で表される化合物を、下記式（ＸＩＶ）
（式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｐ、Ｑ’、Ｒ６は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物に反応させた後、脱保護反応を行うことにより得られる下記式（ＸＶＩ）
（式中、Ａ’’、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１’は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物に、下記式（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｑ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物を、ＱがそれぞれＲ４で置換されていてもよいフェニル基で置換されてもよい、ハロゲン化アルキル基、メタンスルホニルオキシアルキル基またはアリールスルホニルオキシアルキル基、またはＺが結合のときＱがベンゼン環の炭素とともに５ないし６員環を形成するハロゲン化アルキレン基、を表す場合には塩基存在下もしくは非存在下で反応させるか、Ｑがホルミル基、Ｒ４で置換されていてもよいベンゾイル基、ホルミルアルキル基、ベンゼン環がＲ４で置換されていてもよいベンゾイルアルキル基またはＺが結合のときＱがベンゼン環の炭素とともに５ないし６員環を形成するオキソアルキレン基を表す場合には酸触媒存在下もしくは非存在下還元条件下で反応させるか、またはＱがカルボキシル基またはカルボキシアルキル基を表す場合には縮合剤を用いて反応させた後還元反応を行い、得られる化合物を必要に応じてＲ１’をＲ１に変換する工程。
（ｇ）法
下記式（ＸＶＩＩ）
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’は前記と同一の意味を表し、Ａ’’’は基：ＳＯｎ（ｎは０から２の整数を表す）または基：−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−（Ｒ７は水素原子もしくは低級アルキル基を表す）を表す。）で表される化合物を、下記式（ＸＶＩＩＩ）
（式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ４，Ｒ５は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物に反応させた後、必要に応じてＲ１’をＲ１に変換する工程。
（ｈ）法
下記式（ＸＶＩＩ）
（式中、Ａ’’’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物を、下記式（ＸＩＸ）
（式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｐは前記と同一の意味を表す。）で表される化合物に反応させた後、脱保護反応を行うことにより得られる下記式（ＸＸＩ）
（式中、Ａ’’’、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１’は前記と同一の意味を表す）で表される化合物に、下記式（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｑ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物を、ＱがそれぞれＲ４で置換されていてもよいフェニル基で置換されてもよい、ハロゲン化アルキル基、メタンスルホニルオキシアルキル基またはアリールスルホニルオキシアルキル基、またはＺが結合のときＱがベンゼン環の炭素とともに５ないし６員環を形成するハロゲン化アルキレン基、を表す場合には塩基存在下もしくは非存在下で反応させるか、Ｑがホルミル基、Ｒ４で置換されていてもよいベンゾイル基、ホルミルアルキル基、ベンゼン環がＲ４で置換されていてもよいベンゾイルアルキル基またはＺが結合のときＱがベンゼン環の炭素とともに５ないし６員環を形成するオキソアルキレン基を表す場合には酸触媒存在下もしくは非存在下還元条件下で反応させるか、またはＱがカルボキシル基またはカルボキシアルキル基を表す場合には縮合剤を用いて反応させた後還元反応を行い、得られる化合物を必要に応じてＲ１’をＲ１に変換する工程。
【発明を実施するための最良の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の各式中の基の定義において
「低級」とは、特に断らない限り、炭素数１ないし４個のいずれかを有する直鎖、分枝状、または環状の炭素鎖を意味し、「Ｃ１−４」とも表記される。従って、「低級アルキル基」としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基等が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」とは、アルコキシ基の炭素数が１ないし４個のいずれかを有するＣ１−４アルコキシカルボニル基を意味し、メトシキカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、シクロプロピルオキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、シクロブチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基」とは、カルバモイル基の窒素原子上の一つ又は二つの水素原子が前記「低級アルキル基」で置換されていてもよいカルバモイル基を意味する。具体的には、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、シクロプロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基、イソブチルカルバモイル基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基、シクロブチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基、ジシクロプロピルカルバモイル基、ジブチルカルバモイル基、ジイソブチルカルバモイル基、ジｓｅｃ−ブチルカルバモイル基、ジｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基、ジシクロブチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、メチルプロピルカルバモイル基、エチルプロピルカルバモイル基、ブチルメチルカルバモイル基、ブチルエチルカルバモイル基、ブチルプロピルカルバモイル基等が挙げられる。
「低級アルキレン基」とは炭素数が１ないし４のアルキレン基を意味し、メチレン基、エチレン基、プロピレン基等があげられる。
「低級アルキレン基により架橋されてもよい」とは環を構成する炭素間を前述の低級アルキレンで架橋する場合を意味し、例えばピペリジン環を架橋する場合はトロパン等を示す。
「オキソアルキレン基」とは前述のアルキレン基の１個のメチレンがカルボニル基に変換されたものを意味する。
本明細書中の「保護されていてもよい水酸基」の保護基としては、メチル基・ｔｅｒｔ−ブチル基・ベンジル基・トリチル基・メトキシメチル基等のアルキル系保護基、トリメチルシリル基・ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリル系保護基、ホルミル基・アセチル基・ベンゾイル基等のアシル系保護基、メトキシカルボニル基・ベンジルオキシカルボニル基等のカルボネート系保護基が挙げられる。
本明細書中の「保護されていてもよいカルボキシル基」の保護基としては、メチル基・エチル基・ｔｅｒｔ−ブチル基・ベンジル基・ジフェニルメチル基・トリチル基等のアルキルエステル系保護基、トリメチルシリル基・ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリルエステル系保護基等が挙げられる。
「保護されていてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイル基」の保護基としてはテトラヒドロピラニル基等があげられる。
「保護されていてもよい水酸基で置換された低級アルキル基」としては、前記低級アルキル基に水酸基が置換した場合を包含する。具体的には、「保護されていてもよい水酸基で置換されたＣ１−４アルキル基」として、例えばヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシ−１−メチルプロピル基、１−ヒドロキシブチル基、２−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル基、４−ヒドロキシブチル基、１−ヒドロキシシクロプロピル基、１−ヒドロキシシクロプロピルメチル基等が挙げられる。
「Ｚが結合を表す時Ｙはベンゼン環上の炭素原子とともに５ないし６員間を形成していてもよく」とは、Ｚが結合であり、Ｙが低級アルキレン基である場合に、その１つの炭素原子とベンゼン環上の炭素原子が低級アルキレン基で結合した場合を意味し、例えば、Ｙがエチレン基であり、エチレン基の窒素原子と隣接する炭素原子とベンゼン環上の炭素原子とが、メチレン基もしくはエチレン基を介してつながった場合である。具体的には、２−インダニル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル基等が挙げられる。
「保護されていても良いカルボキシル基で置換された低級アルキル基」としては、前記低級アルキル基及びそのアルキル基にカルボキシル基が置換した場合を包含する。具体的には、「保護されていてもよいカルボキシル基で置換されたＣ１−４アルキル基」として、例えばカルボキシメチル基、１−カルボキシエチル基、２−カルボキシエチル基、１−カルボキシ１−メチルエチル基、１−カルボキシプロピル基、２−カルボキシプロピル基、３−カルボキシプロピル基、１−カルボキシ１−メチルプロピル基、１−カルボキシブチル基、２−カルボキシブチル基、３−カルボキシブチル基、４−カルボキシブチル基、１−カルボキシシクロプロピル基、１−カルボキシシクロプロピルメチル基等が挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
「ハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル基」としては、前記低級アルキル基及びそのアルキル基にハロゲン原子が置換した場合を包含する。具体的には、「ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基」として、例えば、フルオロメチル基、１−フルオロエチル基、２−フルオロエチル基、１−フルオロ−１−メチルエチル基、１−フルオロプロピル基、２−フルオロプロピル基、３−フルオロプロピル基、１−フルオロ−１−メチルプロピル基、１−フルオロブチル基、２−フルオロブチル基、３−フルオロブチル基、４−フルオロブチル基、１−フルオロシクロプロピル基、１−フルオロシクロプロピルメチル基、トリフルオロメチル基等；クロロメチル基、１−クロロエチル基、２−クロロエチル基、１−クロロ−１−メチルエチル基、１−クロロプロピル基、２−クロロプロピル基、３−クロロプロピル基、１−クロロ−１−メチルプロピル基、１−クロロブチル基、２−クロロブチル基、３−クロロブチル基、４−クロロブチル基、１−クロロ−シクロプロピル基、１−クロロ−シクロプロピルメチル基、トリクロロメチル基等；ブロモメチル基、１−ブロモエチル基、２−ブロモエチル基、１−ブロモ１−メチルエチル基、１−ブロモプロピル基、２−ブロモプロピル基、３−ブロモプロピル基、１−ブロモ−１−メチルプロピル基、１−ブロモブチル基、２−ブロモブチル基、３−ブロモブチル基、４−ブロモブチル基、１−ブロモシクロプロピル基、１−ブロモシクロプロピルメチル基、トリブロモメチル基等が挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチル基が挙げられる。
「低級アルコキシ基」としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、１−エチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基、１−シクロプロピルエチルオキシ基、２−シクロプロピルエチルオキシ基、シクロブチルメチルオキシ基、２−シクロブチルエチルオキシ基、シクロペンチルメチルオキシ基等が挙げられる。
「ハロゲン原子で置換されていても良い低級アルコキシ基」としては、前記低級アルコキシ基及びそのアルコキシ基にハロゲン原子が置換した場合を包含する。具体的には、「ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルコキシ基」として、例えば、フルオロメトキシ基、１−フルオロエトキシ基、２−フルオロエトキシ基、１−フルオロ−１−メチルエトキシ基、１−フルオロプロポキシ基、２−フルオロプロポキシ基、３−フルオロプロポキシ基、１−フルオロ−１−メチルプロポキシ基、１−フルオロブトキシ基、２−フルオロブトキシ基、３−フルオロブトキシ基、４−フルオロブトキシ基、１−フルオロシクロプロピル基、１−フルオロシクロプロピルメチル基、トリフルオロメトキシ基等；クロロメトキシ基、１−クロロエトキシ基、２−クロロエトキシ基、１−クロロ−１−メチルエトキシ基、１−クロロプロポキシ基、２−クロロプロポキシ基、３−クロロプロポキシ基、１−クロロ−１−メチルプロポキシ基、１−クロロブトキシ基、２−クロロブトキシ基、３−クロロブトキシ基、４−クロロブトキシ基、１−クロロ−シクロプロポキシ基、１−クロロ−シクロプロピルメトキシ基、トリクロロメトキシ基等；ブロモメトキシ基、１−ブロモエトキシ基、２−ブロモエトキシ基、１−ブロモ−１−メチルエトキシ基、１−ブロモプロポキシ基、２−ブロモプロポキシ基、３−ブロモプロポキシ基、１−ブロモ−１−メチルプロポキシ基、１−ブロモブトキシ基、２−ブロモブトキシ基、３−ブロモブトキシ基、４−ブロモブトキシ基、１−ブロモシクロプロポキシ基、１−ブロモシクロプロピルメトキシ基、トリブロモメトキシ基等が挙げられる。好ましくは、トリフルオロメトキシ基が挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」とは、基：−ＳＯ２−（Ｃ１−４アルキル基）であり、「Ｃ１−４アルキルスルホニル基」とも表す。例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基等が挙げられる。
「低級アルカノイル基」としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基等が挙げられる。
本発明に用いられる化合物中の置換基の定義において好ましいものの態様は以下の通りである。
Ｒ１は、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、保護されていてもよいカルボキシル基、またはテトラゾリル基であることが好ましく、ニトロ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、カルボキシル基、またはテトラゾリル基であることがより好ましく、カルボキシル基であることが更に好ましい。
Ｒ１の置換位置は、Ａが結合している炭素原子に対してオルト位、メタ位、パラ位が挙げられ、パラ位（４位）であることが好ましい。
Ｒ１は、Ａのパラ位に結合したカルボキシル基であることがより好ましい。
Ｒ４は、シアノ基、または低級アルキルスルホニル基であることが好ましく、シアノ基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基またはブチルスルホニル基であることがより好ましく、シアノ基であることが更に好ましい。
Ｒ４の置換位置は、Ｚが結合した炭素原子に対してオルト位、メタ位、パラ位が挙げられ、パラ位であることが好ましい。
Ｒ４としては、パラ位に結合したシアノ基であることがより好ましい。
Ｗは、基：−ＮＲ７−であることが好ましい。
Ｒ７は、低級アルキル基であることが好ましく、メチル基またはエチル基であることがより好ましい。
Ｇ１、Ｇ２は、各々ｎ＝０または１である場合が好ましい。
本発明の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、製薬学的に許容しうる塩であれば特に限定されないが、具体的には、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸等の鉱酸類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、エナント酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、乳酸、ソルビン酸、マンデル酸等の脂肪族モノカルボン酸、安息香酸、サリチル酸等の芳香族モノカルボン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、フマル酸、マレイン酸、りんご酸、酒石酸等の脂肪族ジカルボン酸、くえん酸等の脂肪族トリカルボン酸などの有機カルボン酸類；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸等の脂肪族スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の芳香族スルホン酸などの有機スルホン酸類；アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸類等との酸付加塩、及びナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属等の金属との塩、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、ピリジン、リシン、アルギニン、オルニチン等の有機塩基との塩や、アンモニウム塩等が挙げられる。
これらの塩は常法，例えば、当量の本発明化合物と所望の酸あるいは塩基等を含む溶液を混合し、所望の塩をろ取するか溶媒を留去して集めることにより得ることができる。また、本発明化合物またはその塩は、水、エタノール、グリセロールなどの溶媒と溶媒和物を形成しうる。
また、本発明化合物の塩には、モノ塩およびジ塩が含まれる。或いは本発明化合物は側鎖の置換基によっては、酸付加塩と塩基の塩の両方を同時に形成しうる。
更に本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）で表される化合物の水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形のもの等も含まれる。尚、当然ながら本発明は、後述実施例に記載された化合物に限定されるものではなく、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）で示される化合物または製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。
次に、本発明の化合物の製造方法を示し、各反応工程について説明する。以下の＜製造法１＞、＜製造法２＞、＜製造法３＞および＜製造法４＞において反応式および説明中の式（Ｉ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＸＶ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＸ）、式（ＸＸＩ）で表される化合物中のＡ、Ａ’’、Ａ’’’、Ｌ、Ｗ、Ｗ’’、Ｚ、Ｙ、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｐ、Ｘ、ＹおよびＺの定義は、特に断らない限り、前記と同一である。
本発明化合物である式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、文献公知または市販の化合物から容易に製造することが可能である式（ＸＸＩＩＩ）（式中Ｒ７およびＺは前記と同一の意味を表す）、式（ＸＸＩＶ）、式（Ｖ）（式中Ｐは前記と同一の意味を表す）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）（式中Ｘは前記と同一の意味を表す）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＶ）、式（ＸＶＩＩ）、式（ＸＶＩＩＩ）、式（ＸＩＸ）で表される化合物から以下に述べる＜製造法１＞、＜製造法２＞、＜製造法３＞および＜製造法４＞の各製造法またはこれらに準じて製造することができる。なお、Ａ、Ａ’’、Ａ’’’、Ｌ、Ｗ、Ｗ’’、Ｚ、Ｙ、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｐ、Ｘ、ＹおよびＺの定義は、特に断らない限り、前記と同一である。各製造法において、原料、中間体、生成物は、必要に応じて塩として扱うこともできる。
以下、各製造法を詳細に説明する。
＜製造法１＞
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物および式（ＸＸＩＶ）で表される化合物あるいは式（Ｖ）で表される化合物から＜反応式１＞の各製造工程に従い製造することができる。尚、式（ＸＸＩＩＩ）においてはＡ’’中に定義されるＬは結合を表す。
＜工程１＞ 式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物および式（ＸＸＩＶ）で表される化合物から製造することができる。式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物および式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を過塩素酸リチウム・トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）・トリフルオロメタンスルホン酸ランタン（ＩＩＩ）等のルイス酸を含む酸触媒あるいは塩基触媒存在下または非存在下、１８−クラウン−６等のクラウンエーテル存在下または非存在下、ジクロロメタン・クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル・テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン・ベンゼン・ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド・ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、メタノール・エタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル、アセトン、水または酢酸等の反応に関与しない溶媒中もしくはこれらの任意の混合溶媒中または溶媒を用いずに、０℃から反応混合物が還流する温度で反応させた後、Ａ’’が低級アルカノイル基で置換されたアミノ基の場合は還元反応により低級アルカノイル基を低級アルキル基とした後、必要に応じてＲ１’をＲ１に変換することにより製造することができる。また、式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物および式（ＸＸＩＶ）で表される化合物をガリー・エイチ・ポスナー（Ｇａｒｙ Ｈ．Ｐｏｓｎｅｒ）らのジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイティー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）９９巻、８２０８−８２１４頁、１９７７年に記載の方法に準じ、中性アルミナ存在下ジエチルエーテル中室温で反応させ反応させた後、Ａ’’が低級アルカノイル基で置換されたアミノ基の場合は還元反応により低級アルカノイル基を低級アルキル基とした後、必要に応じてＲ１’をＲ１に変換することにより製造することができる。また、式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物および式（ＸＸＩＶ）で表される化合物またはその塩を、β−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン類の存在下または非存在下にメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒または水等の反応に関与しない溶媒で反応させた後、Ａ’’が低級アルカノイル基で置換されたアミノ基の場合は還元反応により低級アルカノイル基を低級アルキル基とした後、必要に応じてＲ１’をＲ１に変換することにより製造することもできる。
付加反応により生成する３級水酸基のアルキル化は、ジメチルホルムアミド・ジメチルイミダゾリドン等の反応に関与しない溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基存在下、−２０℃から反応混合物が還流する温度、好ましくは氷冷下から室温でヨウ化メチルに代表されるハロゲン化アルキル、硫酸ジメチルに代表される硫酸ジアルキルなどのアルキル化剤を用いて行うことができる。
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、以下に示す＜工程２＞、＜工程３＞、＜工程４＞に従って製造することもできる。
＜工程２＞ 式（ＶＩ）で表される化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物および式（Ｖ）で表される化合物から、＜工程１＞の方法に従って製造することができる。保護基Ｐとしては、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ）出版のティー・ダブリュ・グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）およびピー・ジー・エム・ウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）編、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第３版、１９９９年の総説に記載の適当な保護基、例えばベンジル基・トリチル基・メトキシメチル基等のアルキル系保護基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基・ベンジルオキシカルボニル基等のカルバメート系保護基などが挙げられる。
＜工程３＞ 式（ＶＩＩ）で表される化合物は、式（ＶＩ）で表される化合物のピペリジンの１位を脱保護することにより、製造することができる。
式（ＶＩ）で表される化合物のピペリジンの１位の脱保護は、前記のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第３版、１９９９年の総説に記載の方法に準じて行うことができる。例えば、式中の保護基Ｐがベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基等の場合、パラジウム−炭素・酸化白金等を触媒として、メタノール・エタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル、酢酸、水等の溶媒中、水素雰囲気下あるいはギ酸アンモニウムの存在下、０℃から反応混合物が還流する温度で脱保護を行うことにより、式（ＶＩＩ）で表される化合物を製造することができる。また、保護基Ｐがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の場合は、アニソールの存在下または非存在下、トリフルオロ酢酸、塩酸等の酸を用い、０℃から反応混合物が還流する温度で脱保護を行うことにより、式（ＶＩＩ）で表される化合物を製造することができる。
＜工程４＞ 式（ＶＩＩ）で表される化合物と式（ＶＩＩＩ）で表される化合物との反応は、Ｑの種類により以下の方法で行うことができる。得られた化合物を必要に応じてＲ１’をＲ１に変換することにより式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
（Ａ法）
ＱがそれぞれＲ４で置換されていてもよいフェニル基で置換されてもよい、ハロゲン化アルキル基、メタンスルホニルオキシアルキル基またはｐ−トルエンスルホニルオキシアルキル基等のアリールスルホニルオキシアルキル基、またはＺが結合のときＱがベンゼン環の炭素原子とともに５ないし６員環を形成するハロゲン化アルキレン基を表す場合には、式（ＶＩＩ）で表される化合物と式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を、トリエチルアミン・ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下あるいは非存在下、ジクロロメタン・クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル・テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン・ベンゼン・ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド・ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から反応混合物が還流する温度で反応させた後、得られた化合物を必要に応じてＲ１’をＲ１に変換することにより、式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。ＱがＲ４で置換されていてもよいフェニル基で置換されてもよいハロゲン化アルキル基、またはＺが結合のときＱがベンゼン環の炭素原子とともに５ないし６員環を形成するハロゲン化アルキレン基の場合、触媒としてよう化ナトリウム等を用いることもできる。
（Ｂ法）
Ｑがホルミル基、Ｒ４で置換されていてもよいベンゾイル基、ホルミルアルキル基、ベンゼン環がＲ４で置換されていてもよいベンゾイルアルキル基またはＺが結合のときＱがベンゼン環の炭素とともに５ないし６員環を形成するオキソアルキレン基を表す場合には、式（ＶＩＩ）で表される化合物と式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を、トルエン・ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン・クロロホルム等のハロゲン系溶媒、メタノール・エタノール等のアルコール系溶媒等の溶媒中、酢酸、塩酸等の酸触媒の存在下あるいは非存在下、適当な還元剤を用いて反応させた後、得られた化合物を必要に応じてＲ１’をＲ１に変換することにより、式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。一般的にイミノ基をアミノ基に還元可能な還元剤は全て使用することができるが、中でも好ましくはトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム、水素化ほう素ナトリウム、水素化ほう素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、シアノ水素化ほう素ナトリウム等の還元剤が好ましく、−７８℃から室温で、好ましくは室温で反応が十分進行する時間、具体的には３時間から１２時間で反応を行うことができる。
（Ｃ法）
Ｑがカルボキシル基またはカルボキシアルキル基を表す場合には、式（ＶＩＩ）で表される化合物と式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（水溶性カルボジイミド塩酸塩、ＷＳＣ・ＨＣｌ）・ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等の縮合剤を用い、ジクロロメタン・クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル・テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン・ベンゼン・ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド・ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から反応混合物が還流する温度で反応させることによりアミド体を合成し、生成したアミド結合を水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボラン−硫化メチル錯塩・ボラン−テトラヒドロフラン錯塩を代表とするボラン錯塩等の還元剤を用い、ジエチルエーテル・テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン・ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から反応混合物が還流する温度で反応させた後、得られた化合物を必要に応じてＲ１’をＲ１に変換することにより、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
式（ＶＩＩ）で表される化合物と式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の反応は、オキシ塩化リン等の脱水剤等を用い、ピリジン・トリエチルアミン等の塩基存在下、塩化メチレン・クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル・テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン・ベンゼン・ヘキサン等の炭化水素系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、−２０℃から反応混合物が還流する温度で行うこともできる。
また、式（ＶＩＩ）で表される化合物と式（ＶＩＩＩ）で表される化合物との反応は、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を塩化チオニル等を用いて酸クロリドとした後、トリエチルアミン・ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下、ジクロロメタン・クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル・テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン・ベンゼン・ヘキサン等の炭化水素系溶媒等の溶媒中、あるいはピリジン・トリエチルアミン等の塩基性溶媒中、−２０℃から反応混合物が還流する温度で行うことも可能である。
＜製造法２＞
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、式（ＩＸ）で表される化合物および式（Ｘ）で表される化合物あるいは式（ＸＩ）で表される化合物から＜反応式２＞の各製造工程に従い製造することができる。
＜工程１＞ 式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、式（ＩＸ）で表される化合物および式（Ｘ）で表される化合物を、塩基触媒存在下または非存在下に、ジクロロメタン・クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル・テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン・ベンゼン・ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド・ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中または溶媒を用いずに、０℃から反応混合物が還流する温度で反応させた後、必要に応じてＲ１’をＲ１に変換することにより製造することができる。
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、以下に示す＜工程２＞、＜工程３＞、＜工程４＞に従って製造することもできる。
＜工程２＞ 式（ＶＩ）で表される化合物は、式（ＩＸ）で表される化合物および式（ＸＩ）で表される化合物を、塩基触媒存在下または非存在下、ジクロロメタン・クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル・テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン・ベンゼン・ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド・ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中または溶媒を用いずに、０℃から反応混合物が還流する温度で反応させることにより製造することができる。
＜工程３＞ 式（ＶＩＩ）で表される化合物は、式（ＶＩ）で表される化合物から、＜製造法１＞の＜工程３＞に従って製造することができる。
＜工程４＞ 式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、式（ＶＩＩ）で表される化合物および式（ＶＩＩＩ）で表される化合物から、＜製造法１＞の＜工程４＞に従って製造することができる。
＜製造法３＞
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、式（ＸＩＩ）で表される化合物および式（ＸＩＩＩ）で表される化合物あるいは式（ＸＩＶ）で表される化合物から＜反応式３＞の各製造工程に従い製造することができる。
＜工程１＞ 式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、式（ＸＩＩ）で表される化合物および式（ＸＩＩＩ）で表される化合物から＜製造法１＞の＜工程４＞に従って反応させた後、必要に応じてＲ１’をＲ１に変換することにより製造することができる。
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、以下に示す＜工程２＞、＜工程３＞、＜工程４＞に従って製造することもできる。
＜工程２＞ 式（ＸＶ）で表される化合物は、式（ＸＩＩ）で表される化合物および式（ＸＩＶ）で表される化合物から、＜製造法１＞の＜工程４＞に従って製造することができる。
＜工程３＞ 式（ＸＶＩ）で表される化合物は、式（ＸＶ）で表される化合物から、＜製造法１＞の＜工程３＞に従って製造することができる。
＜工程４＞ 式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、式（ＸＶＩ）で表される化合物および式（ＶＩＩＩ）で表される化合物から、＜製造法１＞の＜工程４＞に従って製造することができる。
＜製造法４＞
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、式（ＸＶＩＩ）で表される化合物および式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物あるいは式（ＸＩＸ）で表される化合物から＜反応式４＞の各製造工程に従い製造することができる。
＜工程１＞ 式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物に付加させた後、生成した水酸基を必要に応じてアルキル化することにより、さらにＡ’’’が−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７の場合にはアミド結合を還元することにより製造することができる。
付加反応は、ジエチルエーテル・テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ベンゼン・ヘキサン等の炭化水素系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、−１００℃から室温で、式（ＸＶＩＩ）で表される化合物をリチウムジイソプロピルアミド・リチウムヘキサメチルジシラジド・カリウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド試薬、スズ（ＩＩ）トリフラート等に代表される有機金属試薬と反応させて金属エノラートとした後、−１００℃から室温で式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物と反応させることにより行うことができる。
アミド結合の還元は＜製造法１＞の＜工程４＞（Ｃ法）に従って行うことができる。
付加反応により生成する３級水酸基のアルキル化は、ジメチルホルムアミド・ジメチルイミダゾリドン等の反応に関与しない溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基存在下、−２０℃から反応混合物が還流する温度、好ましくは氷冷下から室温でヨウ化メチルに代表されるハロゲン化アルキル、硫酸ジメチルに代表される硫酸ジアルキルなどのアルキル化剤を用いて行うことができる。
式（Ｉ）で表される化合物は、以下に示す＜工程２＞、＜工程３＞、＜工程４＞に従って製造することもできる。
＜工程２＞ 式（ＸＸ）で表される化合物は、式（ＸＶＩＩ）で表される化合物および式（ＸＩＸ）で表される化合物から、＜工程１＞の方法に従って製造することができる。
＜工程３＞ 式（ＸＸＩ）で表される化合物は、式（ＸＸ）で表される化合物から、＜製造法１＞の＜工程３＞の方法に従って製造することができる。式（ＸＸ）で表される化合物においてＡ’’’が−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７の場合には工程の後にアミド結合を還元せずに＜工程４＞を行うこともできる。
＜工程４＞ 式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、式（ＸＸＩ）で表される化合物および式（ＶＩＩＩ）で表される化合物から、＜製造法１＞の＜工程４＞の方法に従って反応した後、Ａ’’’が−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７の場合にはアミド結合を還元して製造することができる。
以上の各製造法により合成した各化合物は、以下に示す方法に準じて、製造工程の各段階で変換することもできる。
ＷまたはＷ’’が基：−ＮＨ−を表す場合はハロゲン化低級アルキル、メタンスルホニルオキシ低級アルキル、アリールスルホニルオキシ低級アルキル、低級アルキルアルデヒド、低級アルキルカルボン酸を用いて、＜製造法１＞の＜工程４＞に準じてＲ７が低級アルキル基である基：−ＮＲ７−に変換することもできる。また、ホルマリンを用いて、硫酸存在下にテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等の反応に関与しない溶媒中または溶媒を使用しないで水素化ほう素ナトリウム等の還元剤と反応させることにより基：−Ｎ（ＣＨ３）−とすることもできる。
また、ＷまたはＷ’’が基：−Ｓ−または−ＳＯ−を表す場合はジクロロメタン・クロロホルム等のハロゲン系溶媒、メタノール等のアルコール系溶媒等の反応に関与しない溶媒中ｍ−クロロ過安息香酸、過よう素酸ナトリウム等の酸化剤と反応させることにより、基：ＳＯまたは−ＳＯ２−とすることもできる。
また、置換基として低級アルコキシカルボニル基を有する場合には、公知の方法、たとえばメタノール・エタノール等のアルコール系溶媒中、水酸化リチウム・水酸化ナトリウム等のアルカリ水溶液存在下に室温から反応混合物が還流する温度での加水分解、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、リチウムアルキルチオラートとの反応、またはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒もしくはｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムトリメチルシラノラート等との反応、等によりカルボキシル基へと変換することができ、さらに前述の＜製造法１＞の＜工程４＞の（Ｃ法）に記載した方法に準じて縮合反応を行うことにより低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基へと変換することができる。また、カルボキシル基はテトラヒドロピラニル基等で保護されていてもよいヒドロキシルアミンと前述の＜製造法１＞の＜工程４＞の（Ｃ法）に記載した方法に準じて縮合反応を行うことにより保護されていてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイル基とすることもできる。
さらに、上記の各方法により製造される各化合物のうち、芳香環上に置換基としてホルミル基を有する場合には、公知の方法、メタノール・エタノール等のアルコール系溶媒等の溶媒中、水素化ほう素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム、シアノ水素化ほう素ナトリウム等の還元剤を用いて反応させることにより、ヒドロキシメチル基に変換することもできる。
また、芳香環上に置換基としてシアノ基を有する場合には、公知の方法、たとえば塩酸または硫酸等の酸または水酸化ナトリウム等の塩基の存在下での加水分解等によりカルバモイル基に変換することもできる。
さらに、上記の各方法により製造される各化合物のうち、芳香環上に置換基としてハロゲン原子、好ましくは臭素原子を有する場合には、公知の方法、たとえばシアン化銅（Ｉ）・シアン化カリウム等を用い、ジメチルホルムアミド・ジメチルスルホキシド・ジメチルイミダゾリドン等の極性非プロトン性溶媒等の反応に関与しない溶媒中で室温から反応混合物が還流する温度で反応させることによりはハロゲン原子をシアノ基へと変換することができる。この反応は、触媒として酢酸パラジウムに代表されるパラジウム錯体やテトラキストリフェニルホスフィンニッケルに代表されるニッケル錯体等の遷移金属錯体を用いることもできる。
上記の各製造法により合成した各化合物に置換基として水酸基、アミノ基、カルボキシル基等の反応性基がある場合には、各製造工程においてこれらの基を適宜保護し、適当な段階で当該保護基を除去することもできる。こうした保護基の導入・除去の方法は、保護される基あるいは保護基のタイプにより適宜行われるが、例えば前述のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第３版、１９９９年の総説に記載の方法により行うことができる。
上記各製造法で使用する中間体のうち、式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物は、たとえば、４−ピペリドンまたはその等価体と式（ＶＩＩＩ）で表される化合物とを＜製造法１＞の＜工程４＞に記載した方法に準じて反応させるか、下記式（ＸＸＩＩ）
で表される化合物から、例えばウエジ（Ｈｕｅｇｉ）らの論文（ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）２６巻、４２頁、１９８３年）に準じて反応を行うか、１，３−アセトンジカルボン酸誘導体とのＭａｎｎｉｃｈ反応の後、脱炭酸反応を行うこと等により得られる。
また、式（ＸＸＩＶ）で表される化合物は、例えば式（ＶＩＩＩ）で表される化合物に、塩基の存在下ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中でよう化トリメチルスルホキソニウム・臭化トリメチルスルホキソニウム等を反応させることにより得ることができる。また、式（ＸＸＩＶ）で表される化合物は式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物にエーテル・ジオキサン・テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド・ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中メチレントリフェニルホスホラン等を反応させることによりカルボニル基をメチレン基とした後、ジクロロメタン・クロロホルム等のハロゲン系溶媒等の反応に関与しない溶媒中ｍ−クロロ過安息香酸等と反応させることにより酸化し、Ｎ−オキシドが生じた場合はＮ−オキシドのみを選択的に還元することにより得られる。
また、式（Ｖ）で表される化合物は、たとえば市販または公知の方法により容易に製造することが可能である下記式（ＸＩＸ）
（式中、Ｇ１、Ｇ２およびＰは前記と同一の意味を表す）で表される化合物に、塩基の存在下ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中でよう化トリメチルスルホキソニウム・臭化トリメチルスルホキソニウム等を反応させることにより得ることができる。また、式（Ｖ）で表される化合物は式（ＸＩＸ）で表される化合物にエーテル・ジオキサン・テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド・ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中メチレントリフェニルホスホラン等を反応させることによりカルボニル基をメチレン基とした後、ジクロロメタン・クロロホルム等のハロゲン系溶媒等の反応に関与しない溶媒中ｍ−クロロ過安息香酸等と反応させることにより酸化し、Ｎ−オキシドが生じた場合はＮ−オキシドのみを選択的に還元することにより得られる。
また、式（Ｘ）で表される化合物または式（ＸＩ）で表される化合物は、たとえばＡ’’−Ｈが水酸基の場合はそれぞれ式（ＸＸＩＶ）または式（Ｖ）で表される化合物を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を用いてジオキサン・テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド・ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中で加水分解することにより製造することができる。また、たとえば式（Ｘ）で表される化合物または式（ＸＩ）で表される化合物においてＡ’’が低級アルキルで保護されてもよいアミノ基の場合は、それぞれ式（ＸＸＩＶ）または式（Ｖ）で表される化合物とアンモニアまたは低級アルキルアミンを塩基の存在下または非存在下にジオキサン・テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド・ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中で反応させることにより製造することができる。得られた化合物でＡ’’がアミノ基の場合はさらに＜製造法１＞の＜工程４＞の（Ｃ法）に記載した方法に準じてＡ’’が低級アルカノイル基で置換されたアミノ基または低級アルキル基で置換されたアミノ基である式（Ｘ）で表される化合物または式（ＸＩ）で表される化合物を製造することもできる。
実験例
以下に実験例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
実験例１−１ ［クエン酸誘発モルモット咳嗽モデルに対する抑制効果］
一晩絶食したモルモットをプレスチモグラフに固定し、プレスチモグラフ（体部側）内圧の変化を差圧トランスデューサ（日本光電工業、ＴＰ−６０２Ｔ）および呼吸用アンプ（日本光電工業、ＡＲ−６０１Ｇ）を介してインク書き記録紙（日本光電工業、ＷＩ−６４２Ｇ）に記録した。２０Ｗ／Ｖ％クエン酸水溶液をネブライザー（オムロン、ＮＥ−Ｕ１２）を用いてプレスチモグラフ（頭部側）内に２分間（約１ｍＬ／ｍｉｎ）噴霧し、噴霧開始から１５分間の咳嗽反応の発現回数を観測、計測した。
被験化合物経口投与の３時間前および１時間後に咳嗽反応の測定を実施した。なお、投与前の測定で咳嗽反応の発現回数が５回以下の個体には投与を行わなかった。そして、投与前後の咳嗽反応発現比（Ｐｏｓｔ／Ｐｒｅ×１００）を算出し、被験化合物のクエン酸誘発による咳反射に対する抑制率を次式により求めた。
以上により、本発明化合物は、経口投与によりクエン酸誘発による咳嗽を抑制した。同時に、一般症状に何ら異常が認められなかったことから、本発明化合物の低い毒性が示された。
実験例１−２ ［クエン酸誘発モルモット咳嗽モデルに対する抑制効果］
一晩絶食したモルモットを小動物用鼻吸入曝露装置（株式会社Ｍ・Ｉ・Ｐ・Ｓ）に設置し、２０Ｗ／Ｖ％クエン酸水溶液をネブライザー（株式会社Ｍ・Ｉ・Ｐ・Ｓ）を用いて２分間（約１ｍＬ／ｍｉｎ）噴霧し、噴霧開始から１５分間の咳嗽反応の発現回数を観測、計測した。
被験化合物経口投与の３時間前および１時間後に咳嗽反応の測定を実施した。なお、投与前の測定で咳嗽反応の発現回数が５回以下の個体には投与を行わなかった。そして、投与前後の咳嗽反応発現比（Ｐｏｓｔ／Ｐｒｅ×１００）を算出し、被験化合物のクエン酸誘発による咳嗽反応に対する抑制率を次式により求めた。
以上により、本発明化合物は、経口投与によりクエン酸誘発による咳嗽を抑制した。同時に、一般症状に何ら異常が認められなかったことから、本発明化合物の低い毒性が示された。
実験例２ ［毒性試験］
６週齢のＷｉｓｔａｒ Ｈａｎｎｏｖｅｒラットの雌に実施例３６の化合物を４０ｍｇ／ｋｇ経口投与したところ、一般症状に異常は認められず、死亡例も認められなかった。
６週齢のＷｉｓｔａｒ Ｈａｎｎｏｖｅｒラットの雌に実施例２６の化合物を４００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で１日１回１４日間強制経口投与したところ、最終回投与終了後２４時間まで死亡例はなく、一般症状観察、体重および摂餌量測定においても異常は認められかった。また、血液学的検査、血液生化学的検査、主要器官の重量測定及び病理組成学的検査においてもめだった毒性的所見は観察されなかった。
３年齢の雄性アカゲザルに実施例３６の化合物を２０ｍｇ／ｋｇ／日、実施例２６の化合物を４０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、各々１日１回１４日間強制経口投与したところ、最終回投与終了後２４時間まで死亡例はなく、体重および一般症状にも異常は認められなかった。また、血液学的検査、血液生化学的検査、主要器官の重量測定及び病理組成学的検査においてもめだった毒性的所見は観察されなかった。
４年齢のホルターを装着した雄性アカゲザルに、実施例３６の化合物を４０ｍｇ／ｋｇの用量及び実施例２６の化合物を８０ｍｇ／ｋｇの用量で、経口投与したところ、心電図に対する影響は認められなかった。
実験例３ ［ファーマコキネティクス］
３または４年齢の雄性アカゲザルを用いて、実施例３６の化合物及び実施例２６の化合物は、経口単回投与後の血漿中濃度の推移を検討したところ、いずれの化合物もバイオアベイラビリティは極めて良好であり、投与量にほぼ比例して、最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）及びＡＵＣはいずれも増加し線形性を保つ特性を有していた。また、いずれの化合物もヒト薬物代謝酵素に対する阻害作用は認められなかった。さらに、ヒト、サル、イヌ及びラットの肝ミクロソーム及び遊離肝細胞において代謝を受けにくかった。従って、肝代謝による初回通過効果を受けにくいと考えられる。
以上の実験結果から、本発明化合物は、経口投与で、クエン酸誘発モルモット咳嗽モデルにおいて抑制効果を示した。また、毒性試験において何ら異常が認められかったことから、本発明化合物の極めて低い毒性が示された。さらに、本発明化合物は良好な薬物動態学的特性を有することが示された。
また、本発明化合物には、心電図のＰＱ間隔やＱＲＳ幅に対する影響もほとんどないことから心臓に対する毒性も低いことが示された。また、血圧等の循環系に対する影響も認められない。
従って、本発明の化合物は、動物の咳嗽モデルで優れた鎮咳効果を有すること、また安全性が高く、良好な薬物動態学的特性も有することから、優れた鎮咳剤として期待できる。
本発明化合物は、鎮咳効果を目的として以下の呼吸器疾患、例えば、肺癌、癌性リンパ管症、肋骨骨折、自然気胸、かぜ症候群、肺結核、間質性肺炎、胸膜炎、肺炎、急性気管支炎、慢性気管支炎、肺気腫症、塵肺、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、気管支喘息、肺塞栓、肺梗塞症などに使用できる。これらの呼吸器疾患において、咳症状の悪化および慢性化は、呼吸筋のエネルギーを消費させて体力を消耗させ、基礎疾患の回復を妨げる結果となることから、咳症状を軽減させることでこれら疾患の治療を促進することが可能である。従って、本発明の化合物は、呼吸器疾患の予防及び／または治療剤として使用することが可能である。しかしながら、それらに限定されるわけではない。
咳は、湿性咳嗽と乾性咳嗽に分類されている。湿性咳嗽は、気道で増加した分泌物が気道を刺激し、痰を喀出するために生じる咳である。また、乾性咳嗽は、喀痰を伴わない、気道の過敏によって起こる咳であり、コンコンと乾いた咳がみられることから「空咳」とも呼ばれている。本発明に用いられる化合物は、いずれの咳にも有効であるが、とりわけ乾性咳嗽に用いるとその症状を改善でき、前記呼吸器疾患を治療することも可能である。
本発明の医薬は、医薬組成物の形態で投与される。
本発明の医薬組成物は、本発明の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物の少なくとも一つ以上を含んでいればよく、医薬上許容される添加剤と組み合わせてつくられる。より詳細には、賦形剤（例；乳糖、白糖、マンニット、結晶セルロース、ケイ酸、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、結合剤（例；セルロース類（ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））、結晶セルロース、糖類（乳糖、マンニット、白糖、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール）、デンプン類（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、α化デンプン、デキストリン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、マクロゴール、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ））、滑沢剤（例；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルボキシメチルセルロース）、崩壊剤（例；デンプン類（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン）、被膜剤（例；セルロース類（ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬＤ）、可塑剤（例；クエン酸トリエチル、マクロゴール）、隠蔽剤（例；酸化チタン）、着色剤、香味剤、防腐剤（例；塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル）、等張化剤（例；グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、マンニトール、ブドウ糖）、ｐＨ調節剤（例；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、塩酸、硫酸、リン酸緩衝液などの緩衝液）、安定化剤（例；糖、糖アルコール、キサンタンガム）、分散剤、酸化防止剤（例；アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ｄｌ−α−トコフェロール）、緩衝剤、保存剤（例；パラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム）、芳香剤（例；バニリン、ｌ−メントール、ローズ油）、溶解補助剤（例；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール、リン脂質コレステロール、トリエタノールアミン）、吸収促進剤（例；グリコール酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、アシルカルニチン類、リモネン）、ゲル化剤、懸濁化剤、または乳化剤、一般的に用いられる適当な添加剤または溶媒の類を、本発明の化合物と適宜組み合わせて種々の剤形とすることが出来る。
種々の剤形とは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、エアゾール剤、吸入剤、軟膏剤、貼付剤、坐剤、注射剤、トローチ剤、液剤、酒精剤、懸濁剤、エキス剤、エリキシル剤等があげられる。また、経口、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経皮投与、静脈内投与、動脈内投与、神経周囲投与、硬膜外投与、硬膜下腔内投与、脳室内投与、直腸内投与、吸入等により患者に投与し得る。
本発明化合物の投与量は、通常成人１日当たり０．００５ｍｇ〜３．０ｇ、好ましくは０．０５ｍｇ〜２．５ｇ、より好ましくは０．１ｍｇ〜１．５ｇであるが、症状あるいは投与経路に応じて適宜増減できる。
全量を１回あるいは２−６回に分割して経口または非経口投与することや、点滴静注等、連続投与することも可能である。
つぎに、本発明をさらに詳細に説明するために実施例をあげるが、本発明はこれに限定されるものではない。
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）はジェオルＪＮＭ−ＥＸ２７０（ＪＥＯＬＪＮＭ−ＥＸ２７０）ＦＴ−ＮＭＲ（データに＊を表示、日本電子（株）製）、ジェオルＪＮＭ−ＬＡ３００（ＪＥＯＬＪＮＭ−ＬＡ３００）ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子（株）製）またはジェオルＪＮＭ−ＡＬ３００（ＪＥＯＬＪＮＭ−ＡＬ３００）ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子（株）製）を、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）はホリバ（ＨＯＲＩＢＡ）ＦＴ−７２０（（株）堀場製作所製）を、融点はメトラー（Ｍｅｔｔｌｅｒ）ＦＰ９００サーモシステム（メトラー・トレド（株）製）をそれぞれ用いて測定した。
【実施例１】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸の合成
＜工程１＞ ４−シアノフェニルアセトアルデヒドの合成
塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（３９２ｇ）を無水テトラヒドロフラン（１．３Ｌ）に懸濁させ、窒素雰囲気下−２０℃〜−１５℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２８ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１．３Ｌ）溶液を滴下し、同温で１０分間、０℃で８０分間攪拌した。４−シアノベンズアルデヒド（１００ｇ）の無水テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）溶液を−２０℃〜−１５℃で滴下し、同温で１０分間攪拌した後、９０分間で室温まで昇温した。反応液に水（１Ｌ）を加えて攪拌後、食塩およびエーテルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得た残渣にヘキサン：エーテル（１：１、１Ｌ）を加えて、不溶物を濾去して濾液を減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１〜４：１）にて精製して、油状物（１１８ｇ）を得た。
この油状物（１１５ｇ）のアセトン（４６０ｍＬ）溶液に２Ｎ塩酸（２３０ｍＬ）を加えて、窒素雰囲気下に８０分間加熱還流した。放冷後、反応液にエーテルおよび食塩を加えて分液して、さらに水層をエーテルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した（水層のｐＨが４程度になるまで）後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して、標記化合物（１０５ｇ）を油状物として得た。
＜工程２＞ １−［２−（４−シアノフェニル）エチル］ピペリジン−４−オンの合成
工程１で得られた化合物（１３．２ｇ）および４−ピペリドン塩酸塩一水和物（１０．０ｇ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液に氷水冷下でトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（４１．４ｇ）を２．５時間かけて加え、同温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得た残渣に１Ｎ塩酸（２２０ｍＬ）およびジクロロメタンを加えて分液して、水層を酢酸エチルで洗浄した。水層を炭酸カリウムでｐＨを９以上に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残渣を２−プロパノールにて結晶化したのち濾取して、標記化合物（９．０７ｇ）を結晶として得た。
＜工程３＞ １−［２−（４−シアノフェニル）エチル］ピペリジン−４−スピロ−２’−オキシランの合成
無水ジメチルスルホキシド（４２ｍＬ）に６０％水素化ナトリウム（１．８９ｇ）を加えて窒素雰囲気下、室温で１０分間攪拌した。１０〜１９℃で、よう化トリメチルスルホキソニウム（１０．４ｇ）を徐々に加えた後、８〜１０℃で３０分間、室温で６０分間攪拌した。１０〜１２℃で、工程２で得られた化合物（９．００ｇ）の無水ジメチルスルホキシド（４２ｍＬ）溶液を滴下した。室温で１．５時間攪拌後、反応液を氷水（２５０ｍＬ）中に攪拌しながら少しずつ注いだ。酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて水および飽和食塩水で順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、残渣をヘキサンで結晶化し濾取して標記化合物（８．６１ｇ）を結晶として得た。
＜工程４＞ ４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸の合成
工程３で得られた化合物（５００ｍｇ）、４−メチルアミノ安息香酸（３４３ｍｇ）および無水アセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物に氷水冷下トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（６０９ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下室温で６８時間攪拌した。水（５０ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、炭酸水素ナトリウム粉末でｐＨを９以上に調整した後、不溶物を濾去して濾液を減圧濃縮した。残渣にエタノールを加えて共沸により水分を留去した後、残渣中の可溶成分をエタノールに溶解して不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮した後、残渣を水（５０ｍＬ）に溶解して希塩酸でｐＨを７に調整した。沈殿を濾取して水、酢酸エチルの順で攪拌下に洗浄し、濾取後乾燥して標記化合物（５２４ｍｇ）を粉末として得た。
【実施例２】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸の合成
実施例１の工程３で得られた化合物（２６．０ｇ）および４−メチルアミノ安息香酸（１７．８ｇ）をメタノール（２６０ｍＬ）および水（２６０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下に４０℃で１３時間攪拌した。４０℃以下にてメタノールを減圧留去した。沈殿を濾取して水（２００ｍＬ）で洗浄して風乾した。濾液を室温にて静置したのち、沈殿を濾取して水（１００ｍＬ）で洗浄して風乾した。得られた沈殿を合わせて、酢酸エチル（１．０Ｌ）に懸濁させて室温で１時間激しく攪拌した。不溶物を濾取して酢酸エチル（２００ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）の順で洗浄したのち乾燥して標記化合物（２０．３ｇ）を粉末として得た。得られた化合物の物性データは、実施例１の化合物のものと一致した。
【実施例３】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）−３−メチル安息香酸の合成
＜工程１＞ ４−アミノ−３−メチル安息香酸メチルの合成
４−アミノ−３−メチル安息香酸（５．０ｇ）およびメタノール（５０ｍＬ）の混合物に塩化チオニル（２．６４ｍＬ）を加えて、８０℃で１４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和して、減圧下で濃縮したのち酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して標記化合物（５．５０ｇ）を結晶として得た。
＜工程２＞ ４−ホルミルアミノ−３−メチル安息香酸メチルの合成
工程１で得られた化合物（５．５０ｇ）のジクロロメタン（５５ｍＬ）溶液にぎ酸（４．９８ｍＬ）を加えた。５℃で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９．４８ｇ）を５分かけて加えた後、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを１０とした後、分液した。水層をジクロロメタンで抽出したのち、有機層を合わせて水および飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去して得た残渣を、ジイソプロピルエーテルで洗浄して標記化合物（６．２３ｇ）を結晶として得た。
＜工程３＞ ３−メチル−４−メチルアミノ安息香酸メチルの合成
工程２で得られた化合物（６．２３ｇ）の無水テトラヒドロフラン（６５ｍＬ）溶液に５℃でボラン−硫化メチル錯塩（１０Ｍ；９．６７ｍＬ）を徐々に加え、窒素雰囲気下室温で２時間攪拌した。発泡に注意しながらメタノール（１０ｍＬ）を滴下後、２．５Ｍ塩化水素−メタノール溶液（２０ｍＬ）を加えて２時間加熱還流した。減圧下に溶媒を留去して、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加えて酢酸エチル（１５０ｍＬ×１、５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて水および飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して標記化合物（５．７８ｇ）を結晶として得た。
＜工程４＞ ３−メチル−４−メチルアミノ安息香酸の合成
工程３で得られた化合物（５．７８ｇ）のエタノール（１３０ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（１．８０ｇ）および水（０．５ｍＬ）を加えて５時間加熱還流した。減圧下に溶媒を留去して得た残渣を水（３０ｍＬ）に溶解後、エーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸でｐＨ５〜６に調整して、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得た残渣をメタノールで再結晶した。結晶をジエチルエーテルで洗浄したのち乾燥して標記化合物（３．２２ｇ）を結晶として得た。
＜工程５＞ ４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）−３−メチル安息香酸の合成
トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（２．６８ｇ）の無水アセトニトリル（５．０ｍＬ）溶液に、氷水冷下で実施例１の工程３で得られた化合物（２．６３ｇ）の無水アセトニトリル（５．０ｍＬ）溶液および工程４で得られた化合物（１．５０ｇ）の無水アセトニトリル（１５ｍＬ）懸濁液を窒素雰囲気下で１５分かけて滴下して、室温で２日間攪拌した。反応液を氷水（２５ｍＬ）に注いでメタノール（２５ｍＬ）を加えたのち、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ７に調整して、さらに炭酸ナトリウムでｐＨを９以上に調整した。高粘性の不溶物を濾別して濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水−メタノール混合溶媒（１：１、２５ｍＬ）に懸濁させてから、炭酸ナトリウムで再度ｐＨを９以上に調整して１時間攪拌したのち、不溶物を濾別した。不溶物に対して再度同様の操作を行ったのち、これらの操作で得られた濾液を合わせて減圧下で濃縮した。残渣にエタノール（１２ｍＬ）を加えて水分を共沸留去したのち、残渣をエタノール（２５ｍＬ）に懸濁させて１時間攪拌して不溶物を濾去した。濾液を減圧下で濃縮して得た残渣に水（２５ｍＬ）を加えて攪拌したのち、不溶物を濾去した。濾液を希塩酸でｐＨ７に調整、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出液；酢酸エチル：メタノール＝２：１〜メタノール）にて精製したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：メタノール＝７：１）にて精製した。得られた結晶を酢酸エチル（１５ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５ｍＬ）の順で洗浄したのち、乾燥して標記化合物（０．４１ｇ）を結晶として得た。
【実施例４】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）−３−メトキシ安息香酸の合成
＜工程１＞ ４−アミノ−３−メトキシ安息香酸メチルの合成
４−アミノ−３−メトキシ安息香酸（５．００ｇ）を用いて、実施例３の工程１と同様にして標記化合物（５．３７ｇ）を得た。
＜工程２＞ ４−ホルミルアミノ−３−メトキシ安息香酸メチルの合成
工程１で得られた化合物（５．３７ｇ）を用いて、実施例３の工程２と同様にして標記化合物（６．００ｇ）を得た。
＜工程３＞３−メトキシ−４−メチルアミノ安息香酸メチルの合成
工程２で得られた化合物（６．００ｇ）を用いて、実施例３の工程３と同様にして標記化合物（５．７２ｇ）を得た。
＜工程４＞ ３−メトキシ−４−メチルアミノ安息香酸の合成
工程３で得られた化合物（５．７０ｇ）を用いて、実施例３の工程４と同様にして標記化合物（３．０２ｇ）を得た。
＜工程５＞ ４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）−３−メトキシ安息香酸の合成
工程４で得られた化合物（１．５０ｇ）および実施例１の工程３で得られた化合物（２．４１ｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様にして標記化合物（０．５７９ｇ）を得た。
【実施例５】
２−クロロ−４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸の合成
＜工程１＞ ４−アミノ−２−クロロ安息香酸メチルの合成
４−アミノ−２−クロロ安息香酸（５．００ｇ）を用いて、実施例３の工程１と同様にして標記化合物（５．２６ｇ）を得た。
＜工程２＞ ２−クロロ−４−ホルミルアミノ安息香酸メチルの合成
工程１で得られた化合物（５．２６ｇ）を用いて、実施例３の工程２と同様にして標記化合物（５．１５ｇ）を得た。
＜工程３＞ ２−クロロ−４−メチルアミノ安息香酸メチルの合成
工程２で得られた化合物（５．１５ｇ）を用いて、実施例３の工程３と同様にして標記化合物（４．９６ｇ）を得た。
＜工程４＞ ２−クロロ−４−メチルアミノ安息香酸の合成
工程３で得られた化合物（４．９６ｇ）を用いて、実施例３の工程４と同様にして標記化合物（２．０６ｇ）を得た。
＜工程５＞ ２−クロロ−４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸の合成
工程４で得られた化合物（１．５０ｇ）および実施例１の工程３で得られた化合物（２．３４ｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様にして標記化合物（０．６８０ｇ）を得た。
【実施例６】
３−クロロ−４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸の合成
＜工程１＞ ３−クロロ−４−ホルミルアミノ安息香酸メチルの合成
４−アミノ−３−クロロ安息香酸メチル（５．００ｇ）を用いて、実施例３の工程２と同様にして標記化合物（６．１４ｇ）を得た。
＜工程２＞ ３−クロロ−４−メチルアミノ安息香酸メチルの合成
工程１で得られた化合物（６．００ｇ）を用いて、実施例３の工程３と同様にして標記化合物（６．０３ｇ）を得た。
＜工程３＞ ３−クロロ−４−メチルアミノ安息香酸の合成
工程２で得られた化合物（６．００ｇ）を用いて、実施例３の工程４と同様にして標記化合物（２．９０ｇ）を得た。
＜工程４＞ ３−クロロ−４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸の合成
工程３で得られた化合物（５００ｍｇ）および実施例１の工程３で得られた化合物（５９０ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様にして標記化合物（３０２ｍｇ）を得た。
【実施例７】
５−クロロ−４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）−２−メトキシ安息香酸の合成
＜工程１＞ ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸メチルの合成
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１０．０ｇ）を用いて、実施例３の工程１と同様にして標記化合物（１０．５ｇ）を結晶として得た。
＜工程２＞ ５−クロロ−４−ホルミルアミノ−２−メトキシ安息香酸メチルの合成
工程１で得られた化合物（１０．５ｇ）を用いて、実施例３の工程２と同様にして標記化合物（１０．６ｇ）を結晶として得た。
＜工程３＞ ５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルアミノ安息香酸メチルの合成
工程２で得られた化合物（１０．６ｇ）を用いて、実施例３の工程３と同様にして標記化合物（５．３２ｇ）を結晶として得た。
＜工程４＞ ５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルアミノ安息香酸の合成
工程３で得られた化合物（５．３２ｇ）を用いて、実施例３の工程４と同様にして標記化合物（４．１４ｇ）を結晶として得た。
＜工程５＞ ５−クロロ−４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）−２−メトキシ安息香酸の合成
工程４で得られた化合物（２．００ｇ）および実施例１の工程３で得られた化合物（２．７０ｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様にして標記化合物（０．８３ｇ）を粉末として得た。
【実施例８】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−３−ヒドロキシピロリジン−３−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
＜工程１＞ １−ベンジルピロリジン−３−スピロ−２’−オキシランの合成
６０％水素化ナトリウム（０．８１ｇ）の無水ジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）懸濁液に、よう化トリメチルスルホキソニウム（７．４ｇ）を１０〜１５℃で３０分かけて加えて、窒素雰囲気下室温で１時間攪拌した。１−ベンジル−３−ピロリドン（４．９ｇ）の無水ジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）溶液を１０〜１５℃で２０分かけて加えて、１０〜２４℃で１時間攪拌した。氷水冷下で水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて、振とう分液した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出して先の有機層と合わせた。有機層を水（３０ｍＬ×３）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で順に洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することにより得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製して標記化合物（２．６４ｇ）を油状物として得た。
＜工程２＞ ４−メチルアミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
４−メチルアミノ安息香酸（２０．２ｇ）とｔｅｒｔ−ブタノール（１００ｇ）の混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２５．６ｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（１３４ｍｇ）を加え、室温で５時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去して得た残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して標記化合物（１６．０ｇ）を油状物として得た。
＜工程３＞ ４−［（１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン−３−イルメチル）メチルアミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程２で得られた化合物（４．６ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（１．５７Ｍ；１３ｍＬ）を氷水冷下窒素雰囲気中で２０分かけて滴下して、同温で１時間攪拌した。工程１で得られた化合物（２．６ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を氷水冷下で２０分かけて滴下して、室温で終夜攪拌した。氷水冷下で水（１００ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（１００ｍＬ、４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）にて精製して、標記化合物（４．４２ｇ）を結晶として得た。
＜工程４＞ ４−［（３−ヒドロキシピロリジン−３−イルメチル）メチルアミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程３で得られた化合物（２．０ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（０．２０ｇ）を加えて、水素雰囲気中室温で４時間攪拌した。触媒をセライトで濾去して、濾液を減圧下で濃縮したのち、残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）を加えて固化した。この固体を乾燥することにより標記化合物（１．６４ｇ）を無定形固体として得た。
＜工程５＞ ４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−３−ヒドロキシピロリジン−３−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程４で得られた化合物（０．６８ｇ）、実施例１の工程１で得られた化合物（０．６４ｇ）および酢酸（０．５０ｍＬ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解して、氷水冷下でトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（１．８８ｇ）を加えた後、窒素雰囲気下室温で４時間攪拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加えたのち、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１０に調整して分液した。水層をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）の順で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）にて精製して標記化合物（５６０ｍｇ）を無定形固体として得た。
【実施例９】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−３−ヒドロキシピペリジン−３−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
＜工程１＞ １−ベンジルピペリジン−３−スピロ−２’−オキシランの合成
１−ベンジル−３−ピペリドン塩酸塩水和物（５．０ｇ）およびよう化トリメチルスルホキソニウム（５．３ｇ）の無水アセトニトリル（２２０ｍＬ）懸濁液に細かく粉砕した８５％水酸化カリウム（５．２ｇ）を加えて窒素雰囲気下、５０℃で２．５時間攪拌した。室温まで冷却したのち、不溶物を濾去して濾液を減圧下で濃縮した。残渣に酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えて、振とう分液した。有機層を水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で順に洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することにより標記化合物（４．０７ｇ）を油状物として得た。
＜工程２＞ ４−［（１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン−３−イルメチル）メチルアミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程１で得られた化合物（２．０ｇ）および実施例８の工程２で得られた化合物（３．３ｇ）を用いて、実施例８の工程３と同様にして標記化合物（３．０ｇ）を得た。
＜工程３＞ ４−［（３−ヒドロキシピペリジン−３−イルメチル）メチルアミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程２で得られた化合物（３．０ｇ）を用いて、実施例８の工程４と同様にして標記化合物（１．７６ｇ）を結晶として得た。
＜工程４＞ ４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−３−ヒドロキシピペリジン−３−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程３で得られた化合物（１．０ｇ）および実施例１の工程１で得られた化合物（０．９０ｇ）を用いて、実施例８の工程５と同様にして標記化合物（１．３２ｇ）を得た。
【実施例１０】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸メチルの合成
＜工程１＞ １−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−スピロ−２’−オキシランの合成
６０％水素化ナトリウム（０．６５１ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）懸濁液に氷水冷下でよう化トリメチルスルホキソニウム（３．５８ｇ）および無水ジメチルスルホキシド（１．１５ｍＬ）を加えて窒素雰囲気下、同温で１時間攪拌した。−３５〜−３０℃で１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−オン（３．８６ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液を３０分で滴下した後、同温で１０分間攪拌した。３０分かけて０℃まで昇温して、０〜５℃で３０分攪拌した。反応液を氷水（３００ｍＬ）中に攪拌しながら少しずつ注いで、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて水、飽和食塩水の順で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４〜１：３）で精製することにより標記化合物（１．４１ｇ）を結晶として得た。
＜工程２＞ ４−ホルミルアミノ安息香酸メチルの合成
４−アミノ安息香酸メチル（９０．０ｇ）を用いて、実施例３の工程２と同様にして標記化合物（８８．７ｇ）を結晶として得た。
＜工程３＞ ４−（１−ジフェニルメチル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イルメチルアミノ）安息香酸メチルの合成
工程１で得られた化合物（１．２０ｇ）および工程２で得られた化合物（０．９４１ｇ）のアセトニトリル（２４ｍＬ）溶液に無水炭酸カリウム（３．６３ｇ）を加えて、窒素雰囲気下で１０時間加熱還流した。不溶物を濾去した後、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより標記化合物（１．５５ｇ）を無定形固体として得た。
＜工程４＞ ４−［（１−ジフェニルメチル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イルメチル）メチルアミノ］安息香酸メチルの合成
３Ｍ硫酸（２５．３ｍＬ）と３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．５６６ｍＬ）の混合物に氷水冷下で水素化ほう素ナトリウム（０．７１８ｇ）と工程３で得られた化合物（１．５３ｇ）のテトラヒドロフラン（３０．６ｍＬ）懸濁液を３０分で添加して、同温で激しく９０分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ後、炭酸水素ナトリウム粉末でｐＨ９に調整して、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）にて精製して、標記化合物（１．５２ｇ）を無定形固体として得た。
＜工程５＞ ４−［（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イルメチル）メチルアミノ］安息香酸 一塩酸塩の合成
工程４で得られた化合物（７２０ｍｇ）のメタノール（３８ｍＬ）溶液を１０％塩化水素−メタノール溶液でｐＨ２に調整後、１０％パラジウム−炭素（１４４ｍｇ）を加え、水素雰囲気中室温で１８時間攪拌した。触媒をセライトで濾去して、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄後、減圧乾燥することにより標記化合物（５３０ｍｇ）を無定形固体として得た。
＜工程６＞ ４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸メチルの合成
工程５で得られた化合物（５００ｍｇ）および実施例１の工程１で得られた化合物（５０６ｍｇ）を用いて、実施例８の工程５と同様にして標記化合物（５３０ｍｇ）を結晶として得た。
【実施例１１】
４−［（２−｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝エチル）メチルアミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
＜工程１＞ ４−（アセチルメチルアミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
実施例８の工程２で得られた化合物（１５．３ｇ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に水冷下無水酢酸（７．６６ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて１時間攪拌した後、分離したトルエン層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得た残渣をヘキサンで洗浄したのち濾取して、標記化合物（１７．５ｇ）を結晶として得た。
＜工程２＞ ４−｛［２−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）アセチル］メチルアミノ｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ジイソプロピルアミン（１０ｍＬ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下−３０℃以下でｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（１．５７Ｍ；５０ｍＬ）を滴下したのち、０℃まで昇温した。工程１で得られた化合物（１７．５ｇ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を−３０℃以下で滴下して、同温で１０分攪拌した。１−ベンジル−４−ピペリドン（１３ｍＬ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を−３０℃以下で滴下したのち、室温で終夜攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出したのち、酢酸エチル層を水、飽和食塩水の順で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）にて精製して、標記化合物（２８．８ｇ）を得た。
＜工程３＞ ４−｛［２−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）エチル］メチルアミノ｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程２で得られた化合物（２８．５ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に氷水冷下でボラン−硫化メチル錯塩（１０Ｍ；２６ｍＬ）を加えた後、室温で７時間攪拌した。メタノールを加えて１時間攪拌した後、終夜室温で放置した。Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１１ｍＬ）を加えて１時間攪拌した後、３０分加熱還流した。減圧下に溶媒を留去して得た残渣に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水の順で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製した後、ヘキサンで洗浄して標記化合物（１８．５ｇ）を結晶として得た。
＜工程４＞ ４−｛［２−（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）エチル］メチルアミノ｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程３で得られた化合物（１８．５ｇ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（１．０ｇ）を加え、水素雰囲気中室温で終夜攪拌した。触媒をセライトで濾去して濾液を減圧下に濃縮した後、再度メタノール（３００ｍＬ）に溶解して１０％パラジウム−炭素（１．０ｇ）を加え、水素雰囲気中室温で終夜攪拌した。触媒をセライトで濾去して濾液を減圧下に濃縮した後、残渣をエーテルで結晶化させることにより標記化合物（１４．６ｇ）を結晶として得た。
＜工程５＞ ４−［（２−｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝エチル）メチルアミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程４で得られた化合物（４００ｍｇ）、実施例１の工程１で得られた化合物（２６０ｍｇ）および酢酸（０．４０ｍＬ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、氷水冷下トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（１．０１ｇ）を加えた後、窒素雰囲気下同温で６０分、室温で２時間攪拌した。実施例１の工程１で得られた化合物（２６０ｍｇ）のジクロロメタン（１．６ｍＬ）溶液およびトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（１．０１ｇ）を氷水冷下で追加して、同温で６０分、室温で１５時間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ９に調整後、分液して水層をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせたジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：メタノール＝９７：３〜９：１）にて精製して、標記化合物（４６０ｍｇ）をガム状物として得た。
【実施例１２】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸メチルの合成
実施例１の工程３で得られた化合物（１３９ｇ）、実施例１０の工程２で得られた化合物（１１３ｇ）、炭酸カリウム（１２０ｇ）、アセトニトリル（５７０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下で２３時間加熱還流した。不溶物を濾去して濾液を減圧下に濃縮して粗製中間体（２５０ｇ）を油状物として得た。
粗製中間体（２５０ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２．０Ｌ）溶液に氷水冷下にボラン−硫化メチル錯塩（１０Ｍ；１４８ｍＬ）を３０分で滴下して、窒素雰囲気下同温で３０分、室温で終夜攪拌した。氷水冷下に反応液にメタノールを少しずつ加えた後、１０％塩酸−メタノールを加えてｐＨを１以下に調整し、室温で３０分攪拌後２時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去して、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（９００ｍＬ）を加え、炭酸カリウムを用いてｐＨを１０に調整した。ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出液；ヘキサン：ジクロロメタン＝１：１〜１：２）にて精製した。得られた粗製生物をエーテルに懸濁させて洗浄後、濾取して標記化合物（３３．３ｇ）を粉末として得た。
【実施例１３】
４−｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメトキシ｝安息香酸メチルの合成
＜工程１＞ １−ベンジルピペリジン−４−スピロ−２’−オキシランの合成
無水ジメチルスルホキシド（４００ｍＬ）に６０％水素化ナトリウム（２５．４ｇ）を加えて窒素雰囲気下、室温で攪拌した。２０〜２８℃で、よう化トリメチルスルホキソニウム（１４０ｇ）を徐々に加えた後、室温で６０分間攪拌した。室温で、１−ベンジル−４−ピペリドン（１００ｇ）の無水ジメチルスルホキシド（４００ｍＬ）溶液を滴下した。室温で６０分間攪拌後、反応液を氷水（２．０Ｌ）中に攪拌しながら少しずつ注いだ。酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて水（４回）および飽和食塩水で順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：９〜１：１）で精製することにより標記化合物（８６．７ｇ）を油状物として得た。
＜工程２＞ １−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジン−４−オールの合成
８５％水酸化カリウム（４０．６ｇ）を水（６１５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（１０３ｍＬ）と混合した。窒素雰囲気下に工程１で得られた化合物（２５．０ｇ）のジオキサン（１０３ｍＬ）溶液を９０℃で６０分間かけて滴下し、同温で２０分間攪拌した。反応液を氷水で冷却しつつ濃塩酸でｐＨを９に調整し、食塩を飽和するまで加えてから、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をヘキサン：エーテルで結晶化、濾取して標記化合物（２４．６ｇ）を結晶として得た。
＜工程３＞ １−ベンジル−４−（４−シアノフェノキシメチル）ピペリジン−４−オールの合成
工程２で得られた化合物（１．６６ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（０．３０ｇ）を氷水冷下で加えて、窒素雰囲気下室温で３０分間攪拌した。４−フルオロベンゾニトリル（０．９１ｇ）を加え室温で２日間攪拌した。水（３０ｍＬ）に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製することにより標記化合物（２．２ｇ）を油状物として得た。
＜工程４＞ １−ベンジル−４−（４−カルボキシフェノキシメチル）ピペリジン−４−オールの合成
工程３で得られた化合物（４．２７ｇ）をエタノール（３８ｍＬ）に溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム（３３ｍＬ）を加えて８時間加熱還流した。約４０ｍＬまで減圧濃縮し、氷水冷下に１２Ｎ塩酸（１１ｍＬ）を加えた。析出した結晶を濾取し、乾燥して標記化合物（３．７ｇ）を結晶として得た。
＜工程５＞ １−ベンジル−４−（４−メトキシカルボニルフェノキシメチル）ピペリジン−４−オールの合成
工程４で得られた化合物（０．８６ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、２Ｍトリメチルシリルジアゾメタン−ヘキサン溶液（１．３ｍＬ）を加えた。反応終了後、溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９〜１：９）で精製することにより標記化合物（０．８ｇ）を結晶として得た。
＜工程６＞ ４−（４−メトキシカルボニルフェノキシメチル）ピペリジン−４−オールの合成
工程５で得られた化合物（２５ｇ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（２．５ｇ）を加え、水素雰囲気中室温で終夜攪拌した。触媒をセライトで濾去して、濾液を減圧下に濃縮することにより標記化合物（１８．７ｇ）を結晶として得た。
＜工程７＞ ４−｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメトキシ｝安息香酸メチルの合成
工程６で得られた化合物（１７．７ｇ）および実施例１の工程１で得られた化合物（１９．４ｇ）のジクロロメタン（４５０ｍＬ）溶液に室温で酢酸（１１．５ｍＬ）を加え、同温で３０分攪拌した。氷水冷下でトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（５６．６ｇ）を加え、同温で３０分さらに室温で５時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去して、残渣に水（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加えて析出した不溶物を濾取した（１６．１ｇ）。得られた不溶物（１３．０ｇ）に水（５０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をエーテル−ヘキサンで結晶化して標記化合物（１０．３ｇ）を結晶として得た。
【実施例１４】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−３−ヒドロキシピロリジン−３−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸の合成
実施例８で得られた化合物（１．００ｇ）を６Ｎ塩酸（２．５ｍＬ）に溶解して、室温で終夜攪拌した。炭酸ナトリウム粉末でｐＨ７に調整したのち、沈殿を濾取して水で洗浄した。乾燥して標記化合物（０．３５５ｇ）を得た。
【実施例１５】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−３−ヒドロキシピペリジン−３−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸の合成
実施例９で得られた化合物（１．２６ｇ）を用いて、実施例１４と同様にして標記化合物（０．８０ｇ）を得た。
【実施例１６】
４−［（２−｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝エチル）メチルアミノ］安息香酸の合成
実施例１１で得られた化合物（４３０ｍｇ）を用いて、実施例１４と同様にして標記化合物（３６８ｍｇ）を得た。
【実施例１７】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸の合成
実施例１０で得られた化合物（５００ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に氷水冷下で９０％カリウムトリメチルシラノラート（４７０ｍｇ）を加えて、窒素雰囲気下同温で２０分、室温で５４時間攪拌した。反応液に氷水冷下で食塩水（３０ｍＬ）を加えて酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル層を食塩水で抽出して先の水層と合わせた。合わせた水層を希塩酸でｐＨ７に調製後、生じた沈殿を濾取して水で洗浄した。この濾液と洗液を合わせて希塩酸でｐＨ５に調整後、生じた沈殿を濾取して水で洗浄した。得られた沈殿を合わせてメタノール（２ｍＬ）中で攪拌洗浄した後、濾取乾燥して標記化合物を（１６３ｍｇ）を結晶として得た。
【実施例１８】
４−｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメトキシ｝安息香酸の合成
ｎ−オクタンチオール（２．０４ｇ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および無水ヘキサメチルりん酸トリアミド（ＨＭＰＡ）（５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷水冷下に１．５９Ｍｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（８．７４ｍＬ）を滴下した。同温で１５分間攪拌した後、実施例１３で得られた化合物（２．５０ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および無水ＨＭＰＡ（５ｍＬ）溶液を１０分間で滴下した。同温で３０分攪拌した後、室温で１７時間攪拌した。反応終了後、氷水冷下に氷水（２０ｍＬ）を加え酢酸エチル（２５ｍＬ×２）にて洗浄した。水層に氷水冷下に攪拌しながら３Ｎ塩酸を少しずつ加えてｐＨ５．６に調整した。析出した結晶を濾取して、水およびエタノールで順に洗浄した。得られた結晶をメタノール（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に懸濁し、３０分間加熱還流した。放冷後、結晶を濾取してメタノールで洗浄した。減圧下に乾燥して、標記化合物（１．８３ｇ）を結晶として得た。
【実施例１９】
４−｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメトキシ｝安息香酸メチルの合成
実施例１の工程３で得られた化合物（０．２４ｇ）と４−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．１５ｇ）の混合物を窒素雰囲気下１００℃で３時間加熱攪拌した。放冷後固化した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：９〜３：１７）で精製することにより標記化合物（０．０７４ｇ）を結晶として得た。得られた化合物の物性データは、実施例１３の化合物のものと一致した。
【実施例２０】
４−｛［１−（４−シアノベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル］メチルアミノ｝安息香酸メチルの合成
＜工程１＞ ４−［（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル）メチルアミノ］安息香酸メチルの合成
実施例１３の工程１で得られた化合物（９０．０ｇ）および実施例１０の工程２で得られた化合物（７９．３ｇ）の無水アセトニトリル（３００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（９２．０ｇ）を加えて窒素雰囲気下で３０時間加熱還流した。放冷後この混合液をセライトで濾過して濾液を減圧下に濃縮して粗製中間体（１６４ｇ）を油状物として得た。
粗製中間体（１６４ｇ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、氷冷下にボラン−硫化メチル錯塩（１０Ｍ：８３．７ｍＬ）を２０分かけて滴下した後、室温で３時間撹拌した。氷水冷下に反応液にメタノール（４００ｍＬ）を少しずつ加えた後、２．５Ｍ塩化水素−メタノール溶液（４００ｍＬ）を加えてｐＨを１以下に調整して、２時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去して、残渣に酢酸エチル（２Ｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｌ）を加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを１０に調整して分液した。水層を酢酸エチルで抽出して、酢酸エチル層を合わせて水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：メタノール＝２０：１〜１０：１）精製して粗製結晶（１２５ｇ）を得た。この粗製結晶を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル：テトラヒドロフラン＝４：４：１）にて精製して、標記化合物（６７．７ｇ）を結晶として得た。
＜工程２＞ ４−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル）メチルアミノ］安息香酸メチルの合成
１０％パラジウム−炭素（３．９ｇ）をメタノール（４８０ｍＬ）に加え水素雰囲気下に室温で１時間撹拌した。工程１で得られた化合物（６７．７ｇ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液を加え、水素雰囲気下に室温で３０時間攪拌した。セライトを用いて触媒を濾別し、濾液を減圧下に濃縮して油状物（５８．６ｇ）を得た。この油状物にエーテルを加えて結晶化させ、結晶を濾取した。減圧下に乾燥して標記化合物（５１．６ｇ）を結晶として得た。
＜工程３＞ ４−｛［１−（４−シアノベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル］メチルアミノ｝安息香酸メチルの合成
工程２で得られた化合物（２．１２ｇ）および４−シアノベンズアルデヒド（２．００ｇ）のジクロロメタン（６７ｍＬ）溶液に酢酸（１．４５ｍＬ）を室温で加えて３０分間攪拌した後、同温でトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（６．４７ｇ）を少しずつ加えた。窒素雰囲気下に室温で２時間攪拌後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に少しずつ加えた。分液後、水層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨを１０としてジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム水溶液で乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出液；酢酸エチル）にて精製して、標記化合物（２．５３ｇ）を白色粉末として得た。
【実施例２１】
４−（｛１−［３−（４−シアノフェニル）プロピル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸メチルの合成
＜工程１＞ ４−（｛１−［３−（４−シアノフェニル）プロピオニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸メチルの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（３．６２ｇ）および３−（４−シアノフェニル）プロピオン酸（２．５０ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）懸濁液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．７４ｇ）を加え、窒素雰囲気下室温で終夜攪拌した。反応液を０．５Ｍ塩酸（３０ｍＬ）にあけジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えて分液した。水層をジクロロメタンにて抽出した後、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）にて精製して、標記化合物（３．６６ｇ）を白色粉末として得た。
＜工程２＞ ４−（｛１−［３−（４−シアノフェニル）プロピル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸メチルの合成
工程１で得られた化合物（２．９４ｇ）を用いて、実施例３の工程３と同様にして標記化合物（１．９８ｇ）を得た。
【実施例２２】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸メチルの合成
＜工程１＞ ４−（｛１−［２−（４−シアノフェノキシ）アセチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸メチルの合成
２−（４−シアノフェノキシ）酢酸リチウム（２．７０ｇ）のジクロロメタン（２８ｍＬ）懸濁液に１．０Ｍ塩化水素−エーテル溶液（１４．８ｍＬ）を加えた。実施例２０の工程２で得られた化合物（３．７３ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．８３ｇ）およびジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）を加えて、窒素雰囲気下に室温で終夜攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加えて分液した。水層をジクロロメタンにて抽出した後、有機層を合わせて０．５Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得られた残渣にエーテルを加えて固化させて、粉砕したのち濾取して標記化合物（２．７１ｇ）を得た。
＜工程２＞ ４−（｛１−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸メチルの合成
工程１で得られた化合物（２．５９ｇ）を用いて、実施例３の工程３と同様にして標記化合物（１．４０ｇ）を得た。
【実施例２３】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ベンズアミドの合成
実施例１で得られた化合物（０．８０ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．４７ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．３９ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気中氷水冷下でＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．３６ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を滴下して、同温で２０分攪拌したのち室温で２日間攪拌した。水を加えてから飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整して、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水および飽和食塩水の順で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：メタノール＝４：１）にて精製したのち、エーテルで結晶化することにより標記化合物（６２０ｍｇ）を結晶として得た。
【実施例２４】
４−（｛４−ヒドロキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸メチルの合成
＜工程１＞ ４−（｛４−ヒドロキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセチル］ピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸メチルの合成
実施例２０の工程２で得た化合物（１．２０ｇ）および４−トリフルオロメチルフェニル酢酸（０．９７ｇ）を用いて、実施例２１の工程１と同様にして標記化合物（１．９３ｇ）を結晶として得た。
＜工程２＞ ４−（｛４−ヒドロキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸メチルの合成
工程１で得た化合物（１．９１ｇ）を用いて、実施例３の工程３と同様にして標記化合物（１．３９ｇ）を結晶として得た。
【実施例２５】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−メトキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸メチルの合成
実施例１２で得られた化合物（６．０ｇ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、氷水冷下に６０％水素化ナトリウム（０．６５ｇ）を加え、同温で１時間攪拌した。反応液を−４０℃に冷却し、ヨードメタン（２．０９ｇ）を２０分間かけて滴下した。−４０℃で１時間、−２０〜−１５℃で４時間攪拌後、−１２℃で終夜放置した。反応液を−２０℃に冷却して氷水（１００ｍＬ）を加えた後、室温に戻した。酢酸エチルにて抽出後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）にて精製して、標記化合物（０．６４３ｇ）を白色固体として得た。
【実施例２６】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸 一塩酸塩の合成
実施例１で得られた化合物（２２．０ｇ）をエタノール（２６４ｍＬ）および水（１７６ｍＬ）に懸濁させて加熱還流しておき、還流を保ちながら１Ｎ塩酸（５８．７ｍＬ）を滴下して完全に溶解させた。反応液を室温まで放冷静置して、析出した結晶を濾取した。２−プロパノール（５０ｍＬ×３）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ×３）の順で洗浄して風乾した。減圧下で乾燥して標記化合物（２１．１ｇ）を結晶として得た。元素分析の結果、この化合物は一水和物であることが判明した。
元素分析：Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３・Ｈ２Ｏとして
計算値： Ｃ：６１．６７ Ｈ：６．７５ Ｎ：９．３８
実測値： Ｃ：６１．６４ Ｈ：６．８３ Ｎ：９．２１
粉末Ｘ線回折（２θ［°］）：６．２０、１５．１６、１５．９２、１８．５２、１９．２０、２１．７２、２２．３６、２５．００、２６．１６、２９．０４、３１．４０
実施例２６と同様にして以下の化合物を合成した。
【実施例２７】
３−クロロ−４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸 一塩酸塩
【実施例２８】
５−クロロ−４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）−２−メトキシ安息香酸 一塩酸塩
【実施例２９】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−３−ヒドロキシピロリジン−３−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸 一塩酸塩
【実施例３０】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−３−ヒドロキシピペリジン−３−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸 一塩酸塩
【実施例３１】
４−［（２−｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝エチル）メチルアミノ］安息香酸 一塩酸塩
【実施例３２】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）−３−メチル安息香酸 一塩酸塩の合成
実施例３で得られた化合物（３１０ｍｇ）の水（１５ｍＬ）懸濁液に加熱還流下で１Ｎ塩酸（３．０ｍＬ）を加えて溶解した。冷却したのち減圧下で溶媒を留去して乾固させた。残渣を細粉化したのち減圧乾燥して、標記化合物（２７４ｍｇ）を粉末として得た。
【実施例３３】
２−クロロ−４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸 一塩酸塩の合成
実施例５で得られた化合物（１０５ｍｇ）の水（６．０ｍＬ）懸濁液に加熱還流下で１Ｎ塩酸（５１６μＬ）を加えて溶解した。放冷して終夜冷蔵保存する間に析出した結晶を濾取したのち、乾燥して標記化合物（８３．５ｍｇ）を粉末として得た。
実施例３３と同様にして以下の化合物を合成した。
【実施例３４】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸 一塩酸塩
【実施例３５】
４−（｛４−ヒドロキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸 一塩酸塩の合成
実施例２４で得られた化合物（１．１８ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム（５．３ｍＬ）を加えて３時間加熱還流した。減圧下に溶媒を留去して、残渣にエーテル、水を加えて分液した。水層をエーテルで洗浄して、残った水層を３Ｎ塩酸でｐＨを５〜７に調整して、５℃で３０分攪拌した。沈殿を濾取して水で洗浄後、減圧下に乾燥して結晶（１．２３ｇ）を得た。得られた結晶（１．１９ｇ）を２Ｎ水酸化ナトリウム（６．０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶解した。５℃に冷却して３Ｎ塩酸でｐＨ３〜４に調整して、同温で３０分攪拌した。沈殿を濾取して水で洗浄したのち、減圧下に乾燥して標記化合物（１．１３ｇ）を結晶として得た。
【実施例３６】
４−｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメトキシ｝安息香酸 一塩酸塩の合成
実施例１９で得られた化合物（２００ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム（０．２５ｍＬ）を加え、５時間加熱還流した。減圧下に溶媒を留去して、残渣を少量の水に溶解し、得られた水層を酢酸エチルで洗浄した。残った水層を希塩酸でｐＨ３に調整して析出物を濾取することにより、標記化合物（６９ｍｇ）を結晶として得た。
【実施例３７】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド 一塩酸塩の合成
実施例２３で得られた化合物（０．６０ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に１０％塩化水素−メタノール溶液（５．０ｍＬ）を加えて攪拌した。減圧下で溶媒を留去したのち、残渣をメタノールに溶解させてから、再度減圧下で溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加えて固化したのち、固形物を細粉化して濾取した。得られた粉末を水（６０ｍＬ）に溶解してから、減圧下で溶媒を留去して乾固させた。残渣を細粉化したのち減圧乾燥することにより、標記化合物（４４７ｍｇ）を粉末として得た。
【実施例３８】
４−｛［１−（４−シアノベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル］メチルアミノ｝安息香酸 一塩酸塩
実施例２０で得られた化合物（２．００ｇ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に氷水冷下で９０％カリウムトリメチルシラノラート（１．６３ｇ）を加えて、窒素雰囲気下同温で３０分、室温で５日間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣に酢酸エチルを加えて攪拌して、不溶物を濾取した。この不溶物をエタノール（２５．４ｍＬ）および水（１７ｍＬ）に溶解後、加熱還流下で１Ｎ塩酸（２５．４ｍＬ）を加えてｐＨ１に調整した。放冷したのち終夜冷蔵保存した。析出物を濾取して２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの順で洗浄した後、減圧下で乾燥して標記化合物を（１．４７ｇ）を粉末として得た。
実施例３８と同様にして以下の化合物を合成した。
【実施例３９】
４−（｛１−［３−（４−シアノフェニル）プロピル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸 一塩酸塩
【実施例４０】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸 一塩酸塩
【実施例４１】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−メトキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸 一塩酸塩
【実施例４２】
４−｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチルチオ｝安息香酸メチルの合成
４−メルカプト安息香酸（５．１４ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）懸濁液に氷冷下で塩化チオニル（３．７ｍＬ）を加えて、１０時間加熱還流した。放冷したのち析出した結晶を濾取した。結晶をメタノールで洗ってから乾燥して結晶性生成物（３．７０ｇ）を得た。得られた結晶（０．１７ｇ）、実施例１の工程３で得た化合物（０．２４ｇ）、無水炭酸カリウム（０．７０ｇ）および無水ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下に１００〜１１０℃で２０時間攪拌した。氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製して、標記化合物（０．２５ｇ）を結晶として得た。
【実施例４３】
４−｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチルチオ｝安息香酸ナトリウムの合成
実施例４２で得られた化合物（２４８ｍｇ）を５０％メタノール−水混合溶媒（１０ｍＬ）に懸濁させて、２Ｎ水酸化ナトリウム（０．３ｍＬ）を加えて、１０時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去して、得られた残渣に酢酸エチルを加えて結晶化した。結晶を濾取したのち乾燥して、標記化合物（２００ｍｇ）を結晶として得た。
【実施例４４】
４−｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチルスルフィニル｝安息香酸メチルの合成
実施例４２で得られた化合物（４１１ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、氷水冷下でメタ過よう素酸ナトリウム（２３５ｍｇ）を加えて、室温で１時間攪拌した。さらにメタ過よう素酸ナトリウム（６４ｍｇ）を追加して、室温で２時間攪拌した。１０％炭酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて、攪拌したのち不溶物を濾去した。濾液を分液して、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜酢酸エチル）にて精製して、標記化合物（１８０ｍｇ）を結晶として得た。
【実施例４５】
４−｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチルスルフィニル｝安息香酸塩酸塩の合成
実施例４４で得られた化合物（１５０ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（８ｍＬ）および無水ジクロロメタン（８ｍＬ）の溶液に室温で９０％カリウムトリメチルシラノラート（１２５ｍｇ）を加えて、窒素雰囲気下同温で４時間攪拌した。不溶物を濾取してジクロロメタンで洗浄したのち風乾した。この不溶物を水（１ｍＬ）に溶解したのち、１Ｎ塩酸を加えてｐＨ５〜５．６に調整した。析出物を濾取して、水で洗浄したのち風乾した。析出物をメタノールに懸濁させて、１０％塩化水素−メタノール溶液を加えて室温で攪拌したのち、減圧下で溶媒を留去した。残渣をアセトニトリルに懸濁させて、４０〜５０℃で１時間攪拌洗浄したのち濾取した。減圧下で乾燥して標記化合物を（５８ｍｇ）を結晶として得た。
【実施例４６】
４−｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチルスルホニル｝安息香酸メチルの合成
＜工程１＞ ４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチルチオ］安息香酸メチルの合成
４−メルカプト安息香酸（５．０ｇ）のメタノール（３２ｍＬ）懸濁液にジメチルホルムアミド（１０滴）を加えて、氷水冷下に塩化チオニル（３．５ｍＬ）を滴下した。室温で５分攪拌したのち２時間加熱還流した。不溶物を濾取してメタノールで洗浄したのち乾燥して、結晶（４．５０ｇ）を得た。得られた結晶（２．００ｇ）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−スピロ−２’−オキシラン（２．２３ｇ）の４−メチル−２−ペンタノン（２６ｍＬ）溶液に無水炭酸カリウム（４．３４ｇ）を加えて、窒素雰囲気下で９時間加熱還流した。氷水（５０ｍＬ）を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜１：１）にて精製したのち、ヘキサン−エーテル（５：１）で結晶化して標記化合物（２．５５ｇ）を結晶として得た。
＜工程２＞ ４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチルスルホニル］安息香酸メチルの合成
工程１で得られた化合物（２．５ｇ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、−１０℃で７０％ｍ−クロロ過安息香酸（４．０ｇ）を徐々に加えて、同温で３０分攪拌した。氷水冷下でよう化カリウム水溶液を加えたのち、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液をよう素の色が消えるまで加えた。ジクロロメタン（７０ｍＬ）および１０％炭酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えて、振とう分液した。水層をジクロロメタンで抽出して、先の有機層と合わせた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得られた残渣に、エーテルを加えて結晶化させた。ヘキサン−エーテル（１：１、３０ｍＬ）で結晶を洗浄したのち乾燥して、標記化合物（２．００ｇ）を結晶として得た。
＜工程３＞ ４−（４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチルスルホニル）安息香酸メチル塩酸塩の合成
工程２で得られた化合物（１．９５ｇ）の酢酸エチル（８．０ｍＬ）懸濁液に、氷水冷下で３Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液（８．０ｍＬ）溶液を滴下して、同温で１０分、室温で２時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去して得た残渣を酢酸エチルで洗い、濾取したのち乾燥して標記化合物（１．６０ｇ）を結晶として得た。
＜工程４＞ ４−｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチルスルホニル｝安息香酸メチルの合成
工程３で得られた化合物（８００ｍｇ）、実施例１の工程１で得られた化合物（６６５ｍｇ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）の混合物を室温で３０分攪拌したのち、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（１９４０ｍｇ）を加えて、同温で１時間、室温で終夜攪拌した。氷水冷下に１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加えて攪拌したのち、水層を分液した。有機層を減圧下に濃縮して、残渣にエーテルおよび１Ｎ塩酸を加えて振とう分液して、得られた水層を先の水層と合わせた。合わせた水層を再度エーテルで洗浄したのち、炭酸カリウムでｐＨ９以上に調整した。ジクロロメタンで抽出して、有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得た残渣をエーテルで結晶化したのち、濾取して標記化合物（５６８ｍｇ）を結晶として得た。
【実施例４７】
４−｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチルスルホニル｝安息香酸ナトリウムの合成
実施例４６で得られた化合物（７０ｍｇ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．０８０ｍＬ）を加えて、室温で３日間攪拌した。溶媒を減圧下に留去して、得られた残渣に酢酸エチル（４ｍＬ）を加えて１時間攪拌した。不溶物を濾取して乾燥することにより、標記化合物（５６ｍｇ）を結晶として得た。
【実施例４８】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸 一メタンスルホン酸塩の合成
実施例１で得られた化合物（７．２ｇ）の水（５０ｍＬ）懸濁液にメタンスルホン酸（１．４２ｍＬ）を加えて、溶解するまで昇温攪拌したのち室温まで放冷しながら攪拌した。結晶を濾取して水（５０ｍＬ）から再結晶した。結晶を濾取してアセトンで洗い、減圧下に乾燥して標記化合物（７．６ｇ）を結晶として得た。
【実施例４９】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸 一塩酸塩の合成
実施例２６で得られた化合物（２．００ｇ）の２−プロパノール（４０ｍＬ）懸濁液を窒素雰囲気下で８時間加熱還流したのち、終夜放冷静置した。結晶を濾取して２−プロパノール（５ｍＬ×３）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５ｍＬ×２）で洗浄した。減圧下で乾燥することにより標記化合物（１．８５ｇ）を結晶として得た。元素分析の結果、この化合物は無水物であることが判明した。
元素分析：Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３として
計算値： Ｃ：６４．２５ Ｈ：６．５６ Ｎ：９．７７
実測値： Ｃ：６４．１８ Ｈ：６．６０ Ｎ：９．６１
粉末Ｘ線回折（２θ［°］）：７．９６、１１．９６、１５．９６、１７．８０、１８．１２、１９．４８、２４．５２、２５．０８、２６．８０、３０．３６
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：２２２９、１６５７、１６０４、１５２３、１３８１、１２６１、１０９７、９６０
【実施例５０】
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸の合成
実施例１の工程３で得られた化合物（２．００ｇ）および４−メチルアミノ安息香酸（１．３７ｇ）をアセトン（８ｍＬ）および水（３２ｍＬ）に溶解させ、室温で３日間攪拌した。析出物を濾取し、水（４０ｍＬ）で洗浄の後、風乾した。得られた粉末を酢酸エチル（４０ｍＬ）に懸濁させ室温にて２時間攪拌後、濾取して酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥することで標記化合物（２．３７ｇ）を粉末として得た。得られた化合物の物性データは、実施例１の化合物のものと一致した。
実施例１ないし４８の化合物の物性データを表２、各実施例化合物の中間体の物性データを表３に示した。表３中、実施例番号１−１とは実施例１の工程１を表す。
上記実施例で得られた本発明化合物の構造式を図表１〜図表５に示した。構造式中に用いた置換基の略号でＭｅ−はＣＨ３−を、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルを表す。
実施例１ないし４６の化合物の中間体の構造式を以下の図表６〜図表１０に示した。実施例１−１は、実施例１の工程１で得られる化合物である。構造式中に用いた置換基の略号でＭｅ−はＣＨ３−を、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルを表す。
（製剤例）
次に、本発明の化合物を含有する製剤例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
製剤例１ 錠剤
実施例２６の化合物 １００ｇ
乳糖 １３７ｇ
結晶セルロース ３０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １５ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム １５ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｇ
上記成分を秤量した後，均一に混合する。この混合物を打錠して重量１５０ｍｇの錠剤とする。
製剤例２ フィルムコーティング
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ９ｇ
マクロゴール６０００ １ｇ
酸化チタン ２ｇ
上記成分を秤量した後，ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール６０００を水に溶解、酸化チタンを分散させる。この液を、製剤例１の錠剤３００ｇにフィルムコーティングし、フィルムコート錠を得る。
製剤例３ カプセル剤
実施例３６の化合物 ５０ｇ
乳糖 ４３５ｇ
ステアリン酸マグネシウム １５ｇ
上記成分を秤量した後、均一に混合する。混合物をカプセル封入器にて適当なハードカプセルに重量３００ｍｇずつ充填し、カプセル剤とする。
製剤例４ カプセル剤
実施例２６の化合物 １００ｇ
乳糖 ６３ｇ
トウモロコシデンプン ２５ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １０ｇ
タルク ２ｇ
上記成分を秤量した後、実施例２６の化合物、乳糖、トウモロコシデンプンを均一に混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を加え、湿式造粒法により顆粒を製造する。この顆粒にタルクを均一に混合し，適当なハードカプセルに重量２００ｍｇずつ充填し，カプセル剤とする。
製剤例５ 散剤
実施例３５の化合物 ２００ｇ
乳糖 ７９０ｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｇ
上記成分をそれぞれ秤量した後、均一に混合し、２０％散剤とする。
製剤例６ 顆粒剤、細粒剤
実施例４１の化合物 １００ｇ
乳糖 ２００ｇ
結晶セルロース １００ｇ
部分α化デンプン ５０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ５０ｇ
上記成分を秤量した後、実施例４１の化合物、乳糖、結晶セルロース，部分α化デンプンを加えて均一に混合し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）の水溶液を加え、湿式造粒法により顆粒又は細粒を製造する。この顆粒又は細粒を乾燥し、顆粒剤又は細粒剤とする。
製剤例７ 注射剤
実施例４８の化合物 ２ｇ
プロピレングリコール ２００ｇ
注射用蒸留水 適量
上記成分を秤量した後、実施例４８の化合物をプロピレングリコールに溶解する。注射用滅菌水を加えて全量を１，０００ｍＬとし、濾過滅菌後１０ｍＬアンプルに５ｍＬずつ分注し、熔封して注射剤とする。
製剤例８ 乾燥粉末吸入剤
実施例３５の化合物 ５ｇ
ラクトース ９５ｇ
実施例３５の化合物をラクトースと均一に混合した後に、この混和物を乾燥粉末吸入器に加える。
【産業上の利用可能性】
本発明に用いられる化合物は、経口投与でクエン酸誘発モルモット咳嗽モデルにおいて優れた抑制効果を示し、毒性試験において何ら異常が認められかったことから、既存の薬剤とは異なり、優れた鎮咳効果を有するだけでなく、良好な薬物動態学的特性を有し、安全性にも優れた副作用の少ない薬剤として使用できる。
本発明の医薬組成物は、鎮咳効果を目的として以下の呼吸器疾患、例えば、肺癌、癌性リンパ管症、肋骨骨折、自然気胸、かぜ症候群、肺結核、間質性肺炎、胸膜炎、肺炎、急性気管支炎、慢性気管支炎、肺気腫症、塵肺、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、気管支喘息、肺塞栓、肺梗塞症などに使用でき、優れた呼吸器疾患の予防及び／または治療剤として有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
（式中、Ａは基：Ｌ−Ｗ（Ｌは結合またはメチレンを表し、Ｗは酸素原子、基：ＳＯｎ（ｎは０から２の整数を表す）または基：−ＮＲ７−（Ｒ７は水素原子もしくは低級アルキル基を表す）を表す）を表し、Ｇ１、Ｇ２は各々独立して（ＣＨ２）ｒ（ｒは０から２の整数を表す）を表し、また、Ｇ１とＧ２においてともにｒが１を表すときＧ１とＧ２とが更に低級アルキレン基により架橋されてもよく、Ｙは低級アルキレン基またはＲ４で置換されていてもよいベンジリデン基を表し、Ｚは結合、または酸素原子を表し、またＺが結合を表す時Ｙはベンゼン環上の炭素原子とともに５ないし６員環を形成していてもよく、Ｒ１は、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイル基、保護されていてもよい水酸基で置換された低級アルキル基、保護されていても良いカルボキシル基で置換された低級アルキル基またはテトラゾリル基を表し、Ｒ２，Ｒ３は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルコキシ基またはニトロ基を表し、Ｒ４、Ｒ５は、各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルコキシ基、シアノ基または低級アルキルスルホニル基を表し、Ｒ６は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。但し、Ｗが基：ＳＯｎ（ｎは０から２の整数を表す）である時には、Ｒ１はニトロ基または保護されていてもよい水酸基である場合を除く。）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする呼吸器疾患の予防及び／または治療剤。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする鎮咳剤。
【請求項３】
下記式（ＩＩ）
（式中、Ａ’は基：Ｌ−Ｗ’（Ｌは結合またはメチレンを表し、Ｗ’は酸素原子または基：−ＮＲ７−（Ｒ７は水素原子もしくは低級アルキル基を表す）を表す）を表し、Ｙは低級アルキレンまたはＲ４で置換されていてもよいベンジリデン基を表し、Ｚは結合、または酸素原子を表し、またＺが結合を表す時Ｙはベンゼン環上の炭素原子とともに５ないし６員環を形成していてもよく、Ｒ１は、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイル基、保護されていてもよい水酸基で置換された低級アルキル基、保護されていても良いカルボキシル基で置換された低級アルキル基またはテトラゾリル基を表し、Ｒ２，Ｒ３は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルコキシ基またはニトロ基を表し、Ｒ４、Ｒ５は、各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルコキシ基、シアノ基または低級アルキルスルホニル基を表し、Ｒ６は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。但し、Ｒ２，Ｒ３が同時に水素原子である時には、Ｒ１は保護されていてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイル基、または保護されていても良いカルボキシル基で置換された低級アルキル基である場合に限られ、或いはＷ’が基：−ＮＲ７−である時には、Ｒ１は保護されていてもよい水酸基または保護されていてもよい水酸基で置換された低級アルキル基である場合を除く。）で表される化合物、またはその塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
前記式（ＩＩ）中のＲ１が、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、保護されていてもよいカルボキシル基またはテトラゾリル基である請求項３に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
前記式（ＩＩ）中のＲ４が、シアノ基である請求項３または４に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
前記式（ＩＩ）中のＷ’が基：−ＮＲ７−である請求項３、４または５に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
請求項３〜６に記載の化合物、その製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。
【請求項１】
下記式（Ｉ）
（式中、Ａは基：Ｌ−Ｗ（Ｌは結合またはメチレンを表し、Ｗは酸素原子、基：ＳＯｎ（ｎは０から２の整数を表す）または基：−ＮＲ７−（Ｒ７は水素原子もしくは低級アルキル基を表す）を表す）を表し、Ｇ１、Ｇ２は各々独立して（ＣＨ２）ｒ（ｒは０から２の整数を表す）を表し、また、Ｇ１とＧ２においてともにｒが１を表すときＧ１とＧ２とが更に低級アルキレン基により架橋されてもよく、Ｙは低級アルキレン基またはＲ４で置換されていてもよいベンジリデン基を表し、Ｚは結合、または酸素原子を表し、またＺが結合を表す時Ｙはベンゼン環上の炭素原子とともに５ないし６員環を形成していてもよく、Ｒ１は、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイル基、保護されていてもよい水酸基で置換された低級アルキル基、保護されていても良いカルボキシル基で置換された低級アルキル基またはテトラゾリル基を表し、Ｒ２，Ｒ３は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルコキシ基またはニトロ基を表し、Ｒ４、Ｒ５は、各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルコキシ基、シアノ基または低級アルキルスルホニル基を表し、Ｒ６は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。但し、Ｗが基：ＳＯｎ（ｎは０から２の整数を表す）である時には、Ｒ１はニトロ基または保護されていてもよい水酸基である場合を除く。）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする呼吸器疾患の予防及び／または治療剤。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする鎮咳剤。
【請求項３】
下記式（ＩＩ）
（式中、Ａ’は基：Ｌ−Ｗ’（Ｌは結合またはメチレンを表し、Ｗ’は酸素原子または基：−ＮＲ７−（Ｒ７は水素原子もしくは低級アルキル基を表す）を表す）を表し、Ｙは低級アルキレンまたはＲ４で置換されていてもよいベンジリデン基を表し、Ｚは結合、または酸素原子を表し、またＺが結合を表す時Ｙはベンゼン環上の炭素原子とともに５ないし６員環を形成していてもよく、Ｒ１は、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイル基、保護されていてもよい水酸基で置換された低級アルキル基、保護されていても良いカルボキシル基で置換された低級アルキル基またはテトラゾリル基を表し、Ｒ２，Ｒ３は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルコキシ基またはニトロ基を表し、Ｒ４、Ｒ５は、各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルコキシ基、シアノ基または低級アルキルスルホニル基を表し、Ｒ６は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。但し、Ｒ２，Ｒ３が同時に水素原子である時には、Ｒ１は保護されていてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイル基、または保護されていても良いカルボキシル基で置換された低級アルキル基である場合に限られ、或いはＷ’が基：−ＮＲ７−である時には、Ｒ１は保護されていてもよい水酸基または保護されていてもよい水酸基で置換された低級アルキル基である場合を除く。）で表される化合物、またはその塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
前記式（ＩＩ）中のＲ１が、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、保護されていてもよいカルボキシル基またはテトラゾリル基である請求項３に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
前記式（ＩＩ）中のＲ４が、シアノ基である請求項３または４に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
前記式（ＩＩ）中のＷ’が基：−ＮＲ７−である請求項３、４または５に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
請求項３〜６に記載の化合物、その製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０４８３２６
【国際公開日】平成１６年６月１０日（２００４．６．１０）
【発行日】平成１８年３月２３日（２００６．３．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５５５０３１（Ｐ２００４−５５５０３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００３／０１５００５
【国際出願日】平成１５年１１月２５日（２００３．１１．２５）
【出願人】（０００１８１１４７）持田製薬株式会社 (62)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１６年６月１０日（２００４．６．１０）
【発行日】平成１８年３月２３日（２００６．３．２３）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００３／０１５００５
【国際出願日】平成１５年１１月２５日（２００３．１１．２５）
【出願人】（０００１８１１４７）持田製薬株式会社 (62)
【Ｆターム（参考）】
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