５−ＨＴ１Ｆアゴニストとしてのピリジノイルピペリジン
【課題】ピリジノイルピペリジンの製造方法の提供。
【解決手段】式(ＩＩＩ)：
または式(Ｖ)：
で示される化合物の製造方法。
【解決手段】式(ＩＩＩ)：
または式(Ｖ)：
で示される化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
近年まで、片頭痛の病態生理学に関する理論は、1938年からGrahamおよびWolffのArch. Neurol. Psychiatry、39:737−63、1938の論文が優勢を占めていた。彼らは、片頭痛の原因は頭蓋外血管の血管拡張であると提唱した。この見解は、麦角アルカロイドおよびスマトリプタン（血液脳関門を通過しない親水性5−HT1アゴニスト）が頭部血管の平滑筋の収縮を誘発し、片頭痛の治療に有効であるという知識によって支持された（Humphreyら、Ann. NY Acad. Sci.、600:587−600、1990）。しかし、Moskowitzによる最近の研究では、片頭痛の発生が血管の直径における変化と無関係であることが明らかにされている（Cephalalgia、12:5−7、1992）。
【背景技術】
【０００２】
Moskowitzは、現在のところ未知である痛みに対するトリガーが、頭部組織内にある血管系の神経を刺激して血管系上の軸索から血管作用性神経ペプチドの放出を生じさせる、三叉神経節を刺激することを提唱している。次いで、これらの放出された神経ペプチドが、痛みに至る一連のイベントを活性化させる。この神経性の炎症は、三叉神経血管繊維に存在する5−HT1Dサブタイプに非常に関連すると考えられる、5−HT受容体が関与するメカニズムにより、スパトリプラスミドタンおよび麦角アルカロイドによってブロックされる（Neurology、43(suppl. 3):S16−S20 1993）。事実上、スマトリプタンは、その活性が血管収縮活性を示す、それぞれKi＝10.3 nMおよび5.1 nMである5−HT1Bおよび5−HT1D受容体に対して高い親和性を有する。先に片頭痛の治療のために発達したスマトリプタンおよび類似化合物は、片頭痛のための先行技術モデルの前提として血管収縮活性に基づいて選択される傾向があった。
【０００３】
セロトニン(5−HT)は、少なくとも７つの受容体クラスによって媒介される様々な生理学的活性を示し、最も異質なものは5−HT1である思われる。5−HT1Fと称されるこれらの5−HT1受容体のサブタイプを発現するヒト遺伝子が、Kaoおよび共働者によって単離された（Proc. Natl. Acad. Sci. USA、90:408−412、1993）。この5−HT1F受容体は、今までのところ記載されていない、いずれかのセロトニン受容体とは異なる薬理学的プロフィールを示す。先に言及した5−HT1Bおよび5−HT1D受容体に対する強い親和性に加えて、スマトリプタンは、この受容体サブタイプに対して約23 nMのKiという親和性も有する。このことは、片頭痛における5−HT1F受容体の可能な役割を示唆する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
その後、5−HT1F受容体サブクラスに対する相対的選択性を示す種々の5−HT1F受容体アゴニストが開発されており、このような選択性は、一般に、片頭痛および関連する疾患の治療のための強力な作用剤として発達した他の化合物に特徴的な血管収縮活性を減少させることが明らかにされている。
【０００５】
これらの5−HT1F受容体アゴニストとして、以下のものが挙げられる：
U.S.特許5,708,187および5,814,653は、6−置換−3−アミノ(アルキル)−テトラヒドロカルバゾールおよび7−置換−4−アミノ(アルキル)シクロヘプタ[7,6b]インドールのファミリーを記載する；
U.S. 5,521,196、U.S. 5,721,252、U.S. 5,521,197およびWO 96/29075は、5−置換ピペリジン−3−イル−インドールおよび5−置換1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−3−イル−インドールのファミリーを記載する；
WO 97/13512は、5−置換3−アミノエチルインドールのファミリーを記載する；
WO 98/46570は、オクタヒドロインドリジニル、オクタヒドロ−2H−キノリジニル、デカヒドロピリド[1,2−a]アゼピニル、1,2,3,5,8,8a−ヘキサヒドロインドリジニル、1,3,4,6,9,9a−ヘキサヒドロ−2H−キノリジニルまたは1,4,6,7,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[1,2−a]アゼピニルによる3位置換を有する5−置換インドール、ピロロ[3,2−b]ピリジン、ベンゾフランおよびベンゾチオフェンのファミリーを記載する；
WO 98/20875およびWO 99/25348は、5−置換ピペリジン−3−イル−アザインドールおよび5−置換1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−3−イル−アザインドールのファミリーを記載する；
WO 00/00487は、5−置換(ピペリジン−3−イルまたは1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)インドール、アザインドール、ベンゾフランおよびベンゾチオフェンのファミリーを記載する；
WO 98/08502は、8−置換−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ジベンゾフランアミンおよび9−置換−2−アミノシクロヘプタ[b]ベンゾフランのファミリーを記載する；
WO 98/55115は、3−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−カルバゾール−6−カルボキサミドおよび4−アミノ−10H−シクロヘプタ[7,6−b]インドール−7−カルボキサミドのファミリーを記載する；
WO 98/15545は、3,5−二置換インドールおよびベンゾフランの選択されたファミリーを記載する；
WO 00/00490は、5−アリル−置換(ピペリジン−3−イルまたは1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)インドール、アザインドール、ベンゾフランおよびベンゾチオフェンのファミリーを記載する；
WO 00/47559は、4−(3−置換−ベンゾイル)ピペリジンのファミリーを記載する；
WO 00/50426は、3,5−二置換アザベンゾフランのファミリーを記載する；および
WO 00/34266は、3−ヘテロアリール−5−[2−(アリールまたはヘテロアリール)−2−オキソエチル]インドールのファミリーを記載する。
【０００６】
今や、驚くべきことに、継続的な研究により、ペプチド血管外遊出を阻害するが、重大な血管収縮活性を回避し、したがって片頭痛および他の5−HT1F受容体関連疾患の治療に有用である、異なる受容体結合特性を有する新規な予期しないクラスの新しい選択的5−HT1Fアゴニストが得られている。さらに、本発明化合物は、舌下、バッカル（頬測）および／または経鼻製剤などの好ましい製剤における適合性を促進する改良された溶解性を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、一般式(Ｉ)：
【化１】
［式中、R1は、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、置換C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキル、置換C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキル、フェニル、置換フェニル、複素環または置換複素環；
R2は、水素、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル−C1−C3アルキルまたは式(ＩＩ)：
【化２】
の基；
R3は、水素またはC1−C3アルキル；
R4は、水素、ハロまたはC1−C3アルキル；
R5は、水素またはC1−C3アルキル；
R6は、水素またはC1−C6アルキル；および
nは、1〜6の整数である］
のピリジノイルピペリジン化合物およびその医薬的に許容しうる酸付加塩に関する。
【０００８】
１つの好ましい態様において、本発明は、一般式(Ｉ)：
【化３】
［式中、R1は、フェニル、置換フェニル、複素環または置換複素環；
R2は、水素またはC1−C2アルキル；
R3は、水素またはメチル；および
R4およびR5は、両方が水素］
のピリジノイルピペリジン化合物およびその医薬的に許容しうる酸付加塩に関する。
【０００９】
他の好ましい化合物は、R3が水素である式(Ｉ)の化合物である。本発明はまた、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容しうる酸付加塩および医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬製剤に関する。本発明の好ましい態様は、哺乳動物、特にヒトにおける5−HT1F受容体の活性化、神経タンパク質血管外遊出の阻害、および片頭痛の治療または予防、および／または不安の治療または予防に適した、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容しうる酸付加塩を含む医薬製剤を提供する。
【００１０】
さらに、本発明は、5−HT1F受容体の活性化を必要とする哺乳動物に、有効量の式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容しうる酸付加塩を投与することを含む、哺乳動物、特にヒトにおける5−HT1F受容体の活性化方法に関する。
さらに、本発明は、神経タンパク質血管外遊出の阻害を必要とする哺乳動物に、有効量の式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容しうる酸付加塩を投与することを含む、哺乳動物、特にヒトにおける神経タンパク質血管外遊出の阻害方法に関する。
さらに、本発明は、片頭痛の治療または予防を必要とする哺乳動物に、有効量の式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容しうる酸付加塩を投与することを含む、哺乳動物、特にヒトにおける片頭痛の治療または予防方法に関する。
さらに、本発明は、不安の治療または予防を必要とする哺乳動物に、有効量の式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容しうる酸付加塩を投与することを含む、哺乳動物、特にヒトにおける不安の治療方法に関する。
【００１１】
別の態様において、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける5−HT1F受容体の活性化、神経タンパク質血管外遊出の阻害、および片頭痛の治療または予防、および／または不安の治療に用いるための式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容しうる酸付加塩に関する。
さらに、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける5−HT1F受容体の活性化、神経タンパク質血管外遊出の阻害、および片頭痛の治療または予防、および／または不安の治療のための医薬の製造における、１種以上の式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容しうる酸付加塩の使用に関する。
さらに、本発明は、5−HT1F媒介性疾患の治療を必要とする哺乳動物に、有効量の式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容しうる酸付加塩を投与することを含む、哺乳動物、特にヒトにおける5−HT1F媒介性疾患の治療方法を提供する。
【００１２】
本発明のもう一つの態様は、式(Ｉ)の化合物の合成方法およびその合成における新規中間体の合成方法を提供する。１つの態様において、本発明は、式(ＩＩＩ)：
【化４】
［式中、Xは、ブロモまたはクロロ；
R8は、アミノ保護基、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル−C1−C3アルキルまたは式(ＩＩ)
【化５】
の基；
R6は、水素またはC1−C6アルキル；および
nは、1〜6の整数である］
の2−ハロ−6−(ピペリジン−4−カルボニル)ピリジン化合物の製造方法であって、
1)2,6−ジブロモピリジンおよび2,6−ジクロロピリジンから選ばれる2,6−ジハロピリジンをn−ブチルリチウムと反応させて、2−ハロ−6−リチウム−ピリジンを形成し；次いで、
2)2−ハロ−6−リチウム−ピリジンを式(ＩＶ)：
【化６】
［式中、R9およびR10はそれぞれメチル、またはR9およびR10はそれらが結合する窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成する］
の置換アミノカルボニルピペリジン化合物と反応させる；
ことを特徴とする方法を提供する。
【００１３】
本発明のこの態様における特定の具体例は、式(Ｖ)：
【化７】
［式中、R7は、C1−C3 n−アルキルまたはアミノ保護基］
の2−ブロモ−6−(ピペリジン−4−カルボニル)ピリジン化合物の製造方法であって、2,6−ジブロモピリジンをn−ブチルリチウムと反応させて、2−ブロモ−6−リチウムピリジンを形成し、次いで、メチル−tert−ブチルエーテル溶媒中、2−ブロモ−6−リチウムピリジンを式(ＶＩ)：
【化８】
の4−(N,N’−ジメチルアミノ)カルボニルピペリジン化合物と反応させることを特徴とする方法を提供する。
【００１４】
本発明の１つの態様は、哺乳動物におけるセロトニンの神経伝達を減少させることに関連するとされている種々の疾患を治療するための、血管収縮活性を回避しながら、5−HT1F受容体の活性化を増強する方法である。これらの疾患として、片頭痛、一般的痛み、三叉神経痛、歯痛または顎関節機能不全痛、不安、一般的不安障害、パニック障害、抑うつ、睡眠障害、慢性疲労症候群、月経前症候群または黄体期後期症候群、外傷後症候群、記憶喪失、老年性痴呆を含む痴呆、対人恐怖、自閉症、注意欠陥多動性障害、破壊的行動傷害、衝動調節障害、境界型人格障害、強迫神経症、精液早漏、勃起不全、過食症、拒食症、アルコール依存症、タバコ乱用、無言症および抜毛癖が挙げられる。本発明化合物は、片頭痛の予防的治療としても有用である。これらの方法のいずれもが、式(Ｉ)の化合物を用いる。
【００１５】
セロトニンアゴニストによって治療しうる障害が、確立および承認された分類によって知られているような場合には、それらの分類を種々の情報源から見出すことができる。たとえば、今のところ、DiagnosticおよびStatistical Manual of Mental Disorders(DSM−IVTM)(1994、American Psychiatric Association、Washington、D.C.)の第４版が、本明細書に記載した多くの障害を同定するための診断手段を提供する。また、International Classification of Diseases、第１０改訂版(ICD−10)は、本明細書に記載した多くの障害のための分類を提供する。当業界であれば、DSM−IVおよびICD−10に記載されたものなどの本明細書に記載した障害のための別の命名法、疾病分類学および分類体系があること、ならびに用語法および分類体系が医学的進歩とともに進化することが理解できるであろう。
【００１６】
5−HT1F受容体の活性化、一般的または三叉神経節の刺激による神経ペプチド血管外遊出の阻害および／または上記障害のいずれかの治療のための式(Ｉ)の化合物の使用は、すべて本発明の態様である。
同様に、5−HT1F受容体の活性化、一般的または三叉神経節の刺激による神経ペプチド血管外遊出の阻害および／または上記障害のいずれかの治療のための医薬の製造における式(Ｉ)の化合物または１種以上の式(Ｉ)の化合物の組み合わせの使用もまた、すべて本発明の態様である。
【００１７】
本明細書を通じて使用した一般的化学用語は、それらの通例の意味をもつ。たとえば、用語アルキルは、分枝または非分枝飽和炭化水素基を意味する。用語「n−アルキル」は、非分枝アルキル基を意味する。用語「Cx−Cyアルキル」は、分枝または非分枝炭化水素基において、x〜y個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。例として、それらに限定されるものではないが、用語「C1−C4アルキル」は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルなどの1〜4個の炭素原子有する直鎖または分枝炭化水素基を意味する。用語「C1−C4 n−アルキル」は、メチル、エチル、n−プロピルおよびn−ブチルなどの1〜4個の炭素原子有する直鎖炭化水素基を意味する。用語「C3−C6シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを意味する。用語「C3−C7シクロアルキル」には、シクロヘプチルも含まれる。シクロアルキルアルキルは、たとえば、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロプロピルブチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチルおよびシクロヘキシルプロピルなどのアルキルリンカー鎖を介して結合したシクロアルキル基を意味するが、これらに限定されるものではない。各アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル基は、本明細書に規定されるように、必要に応じて置換されてもよい。
【００１８】
用語「アルコキシ」「フェニルオキシ」「ベンゾキシ」および「ピリミジニルオキシ」は、それぞれ必要に応じて置換される、それぞれ酸素原子を介して結合するアルキル基、フェニル基、ベンジル基またはピリミジニル基を意味する。
用語「アルキルチオ」「フェニルチオ」および「ベンジルチオ」は、それぞれ必要に応じて置換される、それぞれイオウ原子を介して結合するアルキル基、フェニル基またはベンジル基を意味する。
用語「C1−C4アシル」は、カルボニル基を介して結合するホルミル基またはC1−C3アルキル基を意味する。用語「C1−C4アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して結合するC1−C4アルコキシ基を意味する。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましいハロ基は、フルオロ、クロロおよびブロモである。より好ましいハロ基は、フルオロおよびブロモである。
【００１９】
用語「複素環」は、必要に応じてベンゾ縮合する、窒素、酸素およびイオウから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和５員または６員環を意味する。本発明の複素環の例として、フラニル、チオフェニル(チエニル)、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、N−メチルピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、N−アセチルチアゾリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルなどが挙げられる。ベンゾ縮合複素環として、イソキノリニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリルなどが挙げられ、これらのすべては必要に応じて置換されてもよく、また、もちろん、複素環がベンゾ縮合している場合、必要に応じてベンゾ環上に置換を含んでもよい。
好ましい複素環として、ピリジニル、インドリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾジオキソリルおよびチアゾリジニルが挙げられ、これらのすべては、必要に応じて置換されてもよい。
【００２０】
置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、またはアルキルチオは、ハロ、ヒドロキシおよびC1−C3アルコキシから選ばれる置換基でそれぞれ独立して１回以上置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシまたはアルキルチオ基を意味する。例として、それらに限定されるものではないが、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、5−フルオロ−2−ブロモペンチル、3−ヒドロキシプロピルオキシ、4−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ、2−ブロモエチルチオ、3−エトキシプロピルオキシ、3−エトキシ−4−クロロシクロヘキシルなどが挙げられる。好ましい置換として、それぞれ独立して選ばれるハロによる1〜5回の置換、またはハロによる1〜3回の置換ならびにヒドロキシおよびC1−C3アルコキシから選ばれる基による独立しての1〜2回の置換、またはヒドロキシおよびC1−C3アルコキシから選ばれる基による独立しての1〜3回の置換が挙げられるが、ただし、１つ以下のヒドロキシおよび／またはアルコキシ置換が同じ炭素原子を介して結合することができる。
る。
【００２１】
用語「置換フェニル」および「置換複素環」は、いずれの場合においても、
それぞれ独立して選ばれる1個以上、好ましくは1〜5個のハロ置換基で置換される；またはハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシおよびC1−C4アルキルチオ（ここで、各アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ置換基は、さらにC1−C2アルコキシまたはフルオロおよびクロロから選ばれる1〜5個のハロ基で独立して置換されうる）から独立して選ばれる1個以上、好ましくは1〜2個の置換基で置換される；またはフェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、ベンジルチオおよびピリミジニルオキシ（ここで、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、ベンジルチオおよびピリミジニルオキシ基は、ハロ、C1−C2アルキルおよびC1−C2アルコキシから選ばれる1〜2個の置換基でさらに置換されうる）から選ばれる1個の置換基で置換される；またはC1−C4アシルおよびC1−C4アルコキシカルボニルから選ばれる1個の置換基で置換され、さらにハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシおよびC1−C4アルキルチオから選ばれる0〜1個の置換基で置換される；環式基を意味する。置換基がハロである場合、好ましいハロ基は、フルオロ、クロロおよびブロモである。
【００２２】
Pd2(dba)3は、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)を意味する。
BINAPは、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’ビナフチルを意味する。
DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドを意味する。
HATUは、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェートを意味する。
コリジンは、トリメチルピリジンを意味する。
HRMSは、高分解能質量スペクトルを意味する。
CIMSは、化学イオン化質量スペクトルを意味する。
APCI MSは、大気圧化学イオン化質量スペクトルを意味する。
【００２３】
本明細書で用いる用語「アミノ保護基」は、化合物における他の官能基を反応させる間、アミノ官能基をブロックまたは保護するために通例用いられる置換基を意味する。このようなアミノ保護基の例として、ホルミル基、トリチル基、フタルイミド基、アセチル基、トリクロロアセチル基、クロロアセチル、ブロモアセチルおよびヨードアセチル基、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル(「FMOC」)などのウレタン型ブロッキング基；および同様のアミノ保護基が挙げられる。用いるアミノ保護基の種類は、誘導体化されるアミノ基が、続いて起こる分子の他の位置における反応の条件に対して安定であり、分子の残りの部分を破壊することなく適当な時点で除去しうることが可能でありさえすれば、重大な意味をもつものではない。上記用語が意味する基のさらなる例が、T.W. Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」John WileyおよびSons、New York、N.Y.、1991、Chapter 7（以降、Greeneと称する）に記載されている。
【００２４】
形容詞として本明細書において用いる場合、用語「医薬的」または「医薬的に許容しうる」は、レシピエントに対して、実質的に毒性がなく、実質的に有害ではないことを意味する。
「医薬製剤」はさらに、担体、溶媒、賦形剤および塩が、製剤の有効成分（たとえば、式(Ｉ)の化合物）と適合するものでなければならないことを意味する。当業者には当然のことながら、用語「医薬製剤」および「医薬組成物」は、一般に互換性があり、本出願の目的のためにそのように用いられる。
【００２５】
用語「酸付加塩」は、式(Ｉ)の化合物と鉱物酸または有機酸との反応によって製造される式(Ｉ)の化合物の塩を意味する。医薬的に許容しうる酸付加塩の例として、たとえば、Berge、S.M、Bighley、L.D.、およびMonkhouse、D.C.、J. Pharm. Sci.、66:1、1977を参照せよ。本発明化合物はアミンなので、それらは性質として塩基性であり、したがって、多くの無機および有機酸と反応して、医薬的に許容しうる酸付加塩を形成する。本発明化合物の遊離アミンのいくつかは、代表的に室温で油状物であり、取り扱いおよび投与を容易にするために、酸付加塩は室温で通常固体であるので、遊離アミンをその医薬的に許容しうる酸付加塩に変換するのが好ましい。
【００２６】
本発明の医薬的に許容しうる酸付加塩は、代表的に、式(Ｉ)の化合物と等モルまたは過剰量の酸と反応させることによって形成される。別法として、式(Ｉ)の化合物と所望の酸を2:1（化合物：酸）の比率で反応させることによってヘミ塩を形成することができる。反応物は、一般に、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ベンゼンなどの相互溶媒中で合わせる。塩は通常、溶液から約1時間〜約10日沈殿し、濾過または他の慣例の方法によって単離することができる。。
【００２７】
このような塩を形成するのに通例使用する無機酸として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などが挙げられる。このような塩を形成するのに通例使用する有機酸として、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、カルボン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などが挙げられる。したがって、そういった医薬的に許容しうる塩の例として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ヘミコハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などが挙げられる。好ましい医薬的に許容し得る酸付加塩とは鉱酸（例えば、塩酸、臭化水素酸）および有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸またはフマル酸）と一緒に形成する酸付加塩である。
【００２８】
用語「有効量」は、5−HT1F受容体を活性化しうる、および／または神経タンパク質の血管外遊出を阻害しうる式(Ｉ)の化合物の量を意味する。
用語「適当な溶媒」は、進行中の反応に対して不活性な、反応物を十分に溶解して、所望の反応を有効にする媒体となる、いずれかの溶媒または溶媒混合物を意味する。
【００２９】
すべてのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびその混合物が本発明の範囲に包含される。たとえば、R5が水素以外である式(Ｉ)の化合物は、２つの不斉中心を含み、１つはピペリジン環の4位にあり、１つは、R5がピペリジン環に結合する位置にある。例として、それらに限定されるものではないが、N−[6−(1,2−ジメチルピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−イソニコチンアミドの4つの立体異性体を以下に示す（ここで、不斉中心は、星印「*」で示され、以下のとおりRおよびSが命名される）。
【化９】
すべてのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびその混合物が、5−HT1Fアゴニストとして有用であり、単一エナンチオマーおよび単一ジアステレオマーが好ましい。さらに、本発明化合物のすべてが、5−HT1Fアゴニスト賭して有用であり、特定の種類が好ましい。以下にこのような好ましい種類を示す。
【００３０】
1)R1が、フェニル、置換フェニル、複素環または置換複素環；
2)R1が、置換フェニル；
3)R1が、モノまたはジ置換フェニル（ここで、置換基は、独立して、ハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フェニルオキシおよびベンジルオキシから選ばれる）；
4)R1が、モノまたはジ置換フェニル（ここで、置換基は、独立して、ハロ、C1−C2アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロエトキシから選ばれる）；
5)R1が、ジまたはトリハロ置換フェニル；
6)R1が、複素環または置換複素環；
7)R1が、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、N−メチルピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、N−アセチルチアゾリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソキノリニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリルから選ばれる置換または非置換複素環；
8)R1が、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、フラニル、チオフェニル、ベンゾジオキソリルおよびチアゾリジニルから選ばれる置換または非置換複素環；
9)R1が、ピリジニル、フラニル、チオフェニルから選ばれる置換または非置換複素環；
10)R1が、モノ、ジまたはトリハロ置換複素環であり、各ハロ基が独立して選ばれる；
11)R1が、モノまたはジ置換複素環（ここで、置換基の１つが、C1−C2アルコキシ、フェノキシおよびフェニルチオから選ばれる）；
12)R2が、水素またはC1−C3アルキル；
13)R2が、水素またはメチル；
14)R2が、C3−C6シクロアルキル−C1−C3アルキル；
15) R2が、ピラゾリルアルキルまたはN−置換ピラゾリルアルキル；
16) R2が、ピラゾール−4−イル−エチル；
17) R2が、1−(C1−C3アルキル)ピラゾール−4−イル−エチル；
18) R3が、水素；
19) R3が、メチル；
20) R3が、エチル；
21) R4が、水素；
22) R4が、ハロ；
23) R4が、フルオロまたはクロロ；
24) R4が、C1−C3アルキル；
25) R4が、メチル；
26) R5が、水素；
27) R5が、C1−C3アルキル；
28) R5が、メチル；
29) R2が水素またはメチル、およびR3、R4およびR5がすべて水素；
30) R2が水素またはメチル、およびR3がメチル、およびR4およびR5の両方が水素；
31) R1が、モノまたはジ置換フェニル（ここで、置換基は、独立して、ハロ、C1−C2アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロエトキシから選ばれる）、R2が水素またはメチル、およびR3、R4およびR5が水素；
32) R1が、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、フラニル、チオフェニル、ベンゾジオキソリルおよびチアゾリジニルから選ばれる置換または非置換複素環、R2が水素またはメチル、およびR3、R4およびR5が水素；
33)R1が置換フェニル、R2が水素またはメチル、およびR3、R4およびR5がすべて水素；
34) R1が置換フェニル、R2が水素またはメチル、およびR3がメチル、およびR4およびR5の両方が水素；
35) R1が、モノまたはジ置換フェニル（ここで、置換基は、独立して、ハロ、C1−C2アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロエトキシから選ばれる）、R2が水素またはメチル、R3がメチル、およびR4およびR5が水素；
36) R1が、ジまたはトリハロ置換フェニル、R2が水素またはメチル、およびR3、R4およびR5がすべて水素；
37) R1が、ジまたはトリハロ置換フェニル、R2が水素またはメチル、およびR3がメチル、およびR4およびR5の両方が水素；
38) R1が、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、フラニル、チオフェニル、ベンゾジオキソリルおよびチアゾリジニルから選ばれる置換または非置換複素環、R2が水素またはメチル、R3がメチル、およびR4およびR5が水素；
39) 例示されたいずれかの化合物；
40) 化合物が、酸付加塩；
41) 化合物が、塩酸塩；
42) 化合物が、二塩酸塩；
43) 化合物が、ヘミコハク酸塩；
44) 化合物が、コハク酸塩；および
45) 化合物が、ジコハク酸塩。
【００３１】
当然のことながら、たとえば、２個以上の置換基に対する好ましい選択の組み合わせのように、上記の種類を組み合わせてさらなる好ましい種類を形成してもよい。さらなる好ましい種類を形成する好ましい種類の組み合わせの例として、以下のものが挙げられる：
46) 好ましい種類1)、2)、8)または9)のいずれか１つと好ましい種類21)および26)との組み合わせ；
47) 好ましい種類1)、2)、8)または9)のいずれか１つと好ましい種類21)および27)との組み合わせ；
48 )好ましい種類1)、2)、8)または9)のいずれか１つと好ましい種類21)および28)との組み合わせ；
49) 好ましい種類1)、2)、8)または9)のいずれか１つと好ましい種類23)および26)との組み合わせ；
50) 好ましい種類1)、2)、8)または9)のいずれか１つと好ましい種類23)および28)との組み合わせ；
51) 好ましい種類1)、2)、8)または9)のいずれか１つと好ましい種類25)および26)との組み合わせ；
52) 好ましい種類1)、2)、8)または9)のいずれか１つと好ましい種類25)および28)との組み合わせ；
53) 好ましい組み合わせ46)−52)のいずれか１つと好ましい種類12)および18)との組み合わせ；
54) 好ましい組み合わせ46)−52)のいずれか１つと好ましい種類12)および19)との組み合わせ；
55) 好ましい組み合わせ46)−52)のいずれか１つと好ましい種類13)および18)との組み合わせ；
56) 好ましい組み合わせ46)−52)のいずれか１つと好ましい種類13)および19)との組み合わせ；
57) 好ましい組み合わせ46)−52)のいずれか１つと好ましい種類14)および18)との組み合わせ；
58) 好ましい組み合わせ46)−52)のいずれか１つと好ましい種類14)および19)との組み合わせ；
59) 好ましい組み合わせ46)−52)のいずれか１つと好ましい種類15)および18)との組み合わせ；および
60) 好ましい組み合わせ46)−52)のいずれか１つと好ましい種類15)および19)との組み合わせ。
【００３２】
例に示されたこのような化合物に加えて、以下の化合物がさらに本発明の範囲の例として挙げられる：
1) 4−フルオロ−N−[6(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
2) 2,4−ジフルオロ−N−[6(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
3) N−[6(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
4) 2−クロロ−4−フルオロ−N−[6(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
5) 2−クロロ−N−[6(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
6) 2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
7) 1H−5−トリフルオロメチル−インドール−3−カルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド；
8) N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−2−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；
9) 3−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド；
10) 4−フルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−2−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
11) 2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
12) 2−クロロ−6−フルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
13) 2,4,6−トリフルオロ−N−メチル−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
14) 2,4,6−トリフルオロ−N−メチル−N−[6−(ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
15) 2,4,6−トリフルオロ−N−メチル−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
16) 2,4,6−トリフルオロ−N−エチル−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド
17) 2−クロロ−4−フルオロ−N−[6−(ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
18) 2−クロロ−4−フルオロ−N−メチル−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
19) 1H−5−フルオロ−インドール−3−カルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド；
20) シクロプロパンカルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド；
21) 3−メチル−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ブタンアミド；
22) チオフェン−2−カルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド；
23) フラン−2−カルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド；
24) 2−クロロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
25) フラン−3−カルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド；
26) 3,4−ジフルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
27) N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−イソニコチンアミド；
28) 2−メチル−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
29) 2−ブロモ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
30)チオフェン−3−カルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド；
31) 2−フルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−イソニコチンアミド；
32) 4−クロロ−2−メトキシ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
33) 2−エトキシ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
34) N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−2−フェノキシ−ベンズアミド；
35) 5−クロロ−2−メトキシ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
36) 2−メトキシ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−4−メチルスルファニル−ベンズアミド；
37) 2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−カルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド；
38) 2−ベンジルオキシ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
39) N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−2−プロポキシ−ベンズアミド；
40) 2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−カルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド；
41) 4−メトキシ−2−(2−メトキシ−エトキシ)−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
42) 5−ブロモ−2−メトキシ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
43) 2−(4,6−ジメトキシ−ピリミジン−2−イルオキシ)−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
44) N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ブタンアミド；
45) シクロヘキサンカルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド；
46) N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−3−フェニル−プロピオンアミド；
47) 2,6−ジフルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
48) 2−エトキシ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ニコチンアミド；
49) N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−2−フェノキシ−ニコチンアミド；
50) 3−アセチル−チアゾリジン−4−カルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド；
51) N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−2−フェニルスルファニル−ニコチンアミド；
52) 5−メトキシ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンズアミド；
53) 2−メトキシ−6−メチル−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
54) N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−テレフタル酸メチルエステル
55) シクロブタンカルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド；
56) 2−(2−クロロ−1,1,2−トリフルオロ−エトキシ)−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
57) 2−クロロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
58) 2,5−ジフルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
59) 3,4−ジフルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
60) 4−フルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−2−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
61) 2−フルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−6−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
62) 2,3,4−トリフルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
63) 2,4,5−トリフルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
64) 3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド；
65) 2,6−ジクロロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
66) 2−フルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
67) シクロペンタンカルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド；
68) N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ニコチンアミド；
【００３３】
本発明化合物の投与によって治療される哺乳動物がヒトであるのが好ましい。
本発明化合物は、2−クロロピリジンの6−リチオアニオンと1−置換またはN−保護ピペリジン−4−カルボン酸メトキシ−メチルアミドとの縮合、次いで、2−ハロ基のアミノ基への縮合、次いで、適当なR1−アシルハライド化合物との縮合によって合成することができる（反応工程式１を参照）。
反応工程式１：
【化１０】
この反応工程式のステップのための適当な反応条件は、当業界で公知であり、適当な溶媒および試薬の置き換えは、当業者の技術の範囲内である。開始条件については、たとえば、J.C.S. Perkin T.(24)、3597−3600(1997)を参照。
【００３４】
典型的には、ヘキサンなどの適当な溶媒中、−78℃にて、n−ブチルリチウムと2−ジメチルアミノ−エタノールの混合物と反応させることによって、2−クロロピリジンを活性化する。反応は、一般に約1時間以内に完了する。次に、ヘキサンなどの有機溶媒中、1−R7−置換−ピペリジン−4−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドを加え、攪拌して2−クロロピリジノイル−ピペリジン中間体を形成する。反応は、一般に約1時間以内に完了する。所望の最終R2置換基が水素である場合、ピペリジニルの窒素をアミノ保護基で最初に保護すべきであり、その付加および後に行う除去は、当業界で公知の標準的手順によって成し遂げられる。
【００３５】
典型的には、水の添加によって最初の縮合反応を停止し、酢酸エチルなどの適当な溶媒で混合物を複数回抽出する。次いで、この2−クロロピリジノイル−ピペリジン中間体をたとえば無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発し、次いで、たとえばシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ある程度に精製する。
【００３６】
次に、還流下、トルエンなどの適当な溶媒中、触媒としてトリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0) Pd2(dba)3)の存在下、2−クロロピリジノイル−ピペリジン中間体をベンゾフェノンイミンおよび2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’ビナフチル(BINAP)ならびにナトリウムt-ブトキシドと反応させて、ハロ基をベンゾフェノンイミノ基と置換する。処理後、典型的には、この中間体をテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、塩酸と反応させ、次いで、精製して対応する2−アミノピリジノイル−ピペリジン中間体を得る。
【００３７】
反応工程式１の最終段階において、2−アミノピリジノイル−ピペリジン中間体を所望のR1−アシルハライドと反応させることによるアミド結合形成によってR1部分を加える。典型的には、クロロメタン、THF、MTBEなどの適当な溶媒中、2−アミノピリジノイル−ピペリジン中間体、所望のR1−アシルハライド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのプロトンスカベンジャーの混合物を、反応が完了するまで、たとえば約4時間、約室温にて攪拌する。次いで、水酸化ナトリウムなどの強塩基を加えて反応混合物を中和し、最終生成物を通常の処理手順によって精製する。
【００３８】
ピペリジニルの窒素をアミノ保護基で保護するならば、アシルハライドとの縮合反応後にこの基を除去する。次いで、ピペリジニルの窒素は、R2が水素である本発明化合物のための第二級アミンとして残ることができるか、または公知の手順によってR2がC1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル−C1−C3アルキルまたは式(ＩＩ)の化合物：
【化１１】
である本発明化合物のためにさらにアルキル化されうる。別のアルキル化方法が当業界で公知であるが、１つの典型的なアルキル化反応は、メタノールまたはジクロロメタンなどの適当な溶媒中、適当なアルデヒド、氷酢酸またはトリフルオロ酢酸などの有機酸および水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いる第二級アミンの還元的アルキル化によって進行する（ここで、適当なアルデヒドは反応して所望のR2置換基を提供するものである）(Michael B. SmithおよびJerry March、March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions、mechanismsおよびStructure、5th ed.、pgs 1185−1187(sec. 16−12)、John Wiley & Sons、Inc.、New York、2001)。例として、R2＝メチルである化合物の合成には、所望のアルデヒドは、ホルムアルデヒドであり、R2＝3−シクロペンチルプロピルである化合物の合成には、所望のアルデヒドは、3−シクロペンチルプロパナールである。
【００３９】
R3がメチルまたはエチルである本発明化合物は、反応工程式２によって合成することができる。
反応工程式２：
【化１２】
R3−アミノカルボニル−R1試薬は、たとえばメタノールなどの適当な溶媒中、対応するR1アシルハライドと所望のアミン(メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミンまたはイソプロピルアミンの2 M 溶液など)を反応させることによって容易に製造される。このような手順は当業界でありふれたものであり、公知である。
【００４０】
2−ブロモピリジノイル−ピペリジン中間体は、最初に、好ましくは窒素雰囲気下、ジクロロメタンなどの適当な有機溶媒中の2,6 ジブロモピリジンを、好ましくは−78 ℃などの低温下でヘキサンなどの適当な溶媒中の1.1当量のn−ブチルリチウムを反応させることによって合成される。次いで、適当な1−R7−置換−N−メトキシ−N−メチル−ピペリジン−4−カルボキサミドを反応混合物に加える。続いて、たとえば水性NaOHなどの塩基を加えて反応を停止する。次いで、得られる中間体を抽出、溶媒除去およびそれに続くクロマトグラフィーなどの標準的処理技術で精製する。
【００４１】
2−ブロモピリジノイル−ピペリジン中間体を、水性トルエンなどの適当な溶媒中、窒素下、それぞれ所望のメチルアミノカルボニル−R1、エチルアミノカルボニル−R1またはプロピルアミノカルボニル−R1、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’ビナフチル(BINAP)およびナトリウムt-ブトキシドの混合物と反応させる。典型的には、反応物を数時間、たとえば、約85℃にて16時間加熱する。追加のC1−C2アルキルアミノカルボニル−R1、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’ビナフチル(BINAP)およびナトリウムt-ブトキシドを加えて、同様の時間反応を継続させ、反応収率を改良することができる。
R4またはR5が水素以外である本発明化合物は、対応する置換2−ハロピリジンおよび置換ピペリジニル出発試薬を用いる上記反応工程式によって合成することができる。
【００４２】
好ましい態様において、新規な縮合反応を用いて、2−ブロモピリジノイル−ピペリジン中間体を合成して、非常に選択的なモノ付加ならびに不純物の少ない所望中間体生成物の高収率が提供される。別の好ましい態様において、最終縮合反応物の製造において、より好ましい反応を用いて、2−ブロモピリジノイル−ピペリジン中間体を2−アミノピリジノイル−ピペリジン中間体に変換する（反応工程式３を参照）。
反応工程式３：
【化１３】
【００４３】
新規なN,N−ジメチルアミノカルボニルピペリジン中間体は、触媒量のジメチルホルムアミド(DMF)などの存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、ジエチルエーテルなどの適当な溶媒中、酸と塩化オキサリルとを反応させることによって、R7−イソニピコチン酸誘導体から高収率で製造される。次いで、これをテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテルなどの適当な溶媒に懸濁し、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンといったような非求核性有機塩基などのプロトンスカベンジャーの存在下、ジメチルアミンと反応させ、次いで精製して、N,N−ジメチルアミノカルボニルピペリジン中間体を得る。
【００４４】
本発明のN,N−ジメチルカルボニルピペリジン中間体は、非吸湿性であるという点において、従来技術であるN−保護ピペリジン−4−カルボン酸メトキシ−メチルアミド試薬(Weinreb試薬)と比べてめざましい利点を有し、驚くべきことに、縮合反応において、対応するWeinreb試薬を用いる縮合反応と比較して、大きく改善された化学選択性および収率を提供する。これは、好ましい具体例においてトルエンまたはメチル−tert−ブチルエーテル(MTBE)を溶媒として用いる場合に特に該当する。よりさらに好ましい具体例においては、MTBEを溶媒として用いる。
【００４５】
次に、冷MTBEまたはトルエン、好ましくはMTBE中、n−ブチルリチウムとの反応によって、2,6−ジブロモピリジンを活性化させて、ブロモリチウムピリジン中間体を製造する。続いて、N,N−ジメチルアミノカルボニルピペリジン中間体を加え、混合物を約−100 ℃〜約−60 ℃、好ましくは約−75℃にて、たとえば約1時間攪拌する。好ましい具体例において、カップリング反応は、N,N−ジメチルアミノカルボニルピペリジン中間体に対する2,6−ジブロモピリジンの比率が、約1.0〜約2.0、より好ましくは約1.3〜約1.7、最も好ましくは約1.5で行う。次いで、約−20 ℃〜約10℃にて飽和塩化アンモニウムを加えて反応を停止し、次いで、塩酸および追加の水を加えて中和する。次いで、たとえば、ジクロロメタンで水性相を抽出し、酸性水(たとえばpH 2)で有機画分を洗浄し、水酸化ナトリウムで水性抽出物を中和し、次いで、酢酸エチルで抽出し、有機層をたとえば硫酸ナトリウムなどで乾燥し、蒸発、回転蒸発などにより濃縮するといったような（これらに限定されるものではない）典型的な処理手順で生成物を単離する。
【００４６】
もう一つの好ましい具体例において、反応工程式３における4−(N,N’−ジメチルアミノ)カルボニルピペリジン化合物を、式(ＩＶ)：
【化１４】
［式中、R8、R9およびR10は、前記と同意義］
の置換アミノカルボニルピペリジン化合物と置き換える。好ましい式(ＩＶ)の化合物は、R9およびR10がそれぞれメチルであるか、またはR9およびR10が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニルを形成する化合物である。
【００４７】
R9およびR10が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成する化合物は、上記ジメチルアミン試薬として、N,N’−ジメチル類縁体をそれぞれアゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンと置換することにより、同様の方法で合成することができる。
【００４８】
4−(ピロリジニルカルボニル)ピペリジン試薬は、より吸湿性が低いという傾向にあり、より安定した結晶を生成する傾向にあり、試薬の取り扱い特性が改善されるという点において、4−(N,N’−ジメチルアミノ)カルボニルピペリジン試薬と比較して、さらなる利点を有する。4−(N,N’−ジメチルアミノ)カルボニルピペリジン試薬と同様に、4−(ピロリジニルカルボニル)ピペリジン試薬は、続いての縮合反応において、対応するWeinreb試薬を用いる反応よりも、予期せぬ大きく改善された化学選択性および収率を提供する。
【００４９】
例として、それらに限定されるものではないが、1−メチル−4−(N,N’−ジメチルアミノ)カルボニルピペリジンは、特に対応するWeinreb試薬と比較した場合、容易に結晶化し、相対的に低吸湿性である低融点固体である。しかし、結晶体が水を吸収すると、油状物に変わる。相対的に、1−メチル−4(ピロリジニルカルボニル)ピペリジンもまた、容易に結晶化する低融点固体であるが、1−メチル−4−(N,N’−ジメチルアミノ)カルボニルピペリジンよりも吸湿性が低く、いくらかの水を吸収したとしても結晶体が保持される、より安定した結晶を生成する。1−メチル−4−(ピペリジン−1−イル)カルボニルピペリジンは、一般的に油状物のままである。
【００５０】
本発明方法のもう一つの具体例において、反応工程式３において、上記と同様の反応条件下、2,6−ジブロモピリジンの代わりに2,6−ジクロロピリジンを用いて対応する2−クロロピリジノイルピペリジン中間体を製造することができる。
新規合成方法のさらに別の好ましい具体例においては、溶媒としてMTBEまたはトルエンを用いて、さらに改善された縮合反応における化学選択性が得られる。MTBEが、溶媒として最も好ましい。
【００５１】
本発明方法のさらに別の具体例において、合成の次のステップは、前述のように、触媒として酸化第一銅の存在下、2−ブロモ−6−(ピペリジニルカルボニル)ピリジン中間体とアンモニアおよびエチレングリコールとの反応により、ハロ基をアミノ基へ交換する。好ましいたいようにおいて、この反応は、約80℃〜約110℃、好ましくは約100℃および約45〜約60 psi(約310〜約414 kPa)、典型的には約50 psi(約345 kPa)という典型的な条件を用い、オートクレーブにて行う。次いで、有機画分から排気によってアンモニアを除去する。次いで、水性水酸化ナトリウムを加え、たとえばメチル−tert−ブチルエーテルまたはジクロロメタンなどの適当な有機溶媒で混合物を抽出し、次いで、たとえば硫酸マグネシウムなどで乾燥する。
【００５２】
好ましい具体例においては、塩酸塩の結晶化によって、粗2−アミノ−6−(1−R7−ピペリジン−4−イルカルボニル)ピリジン中間体をさらに精製し、次いで、水酸化ナトリウムで塩を中和し、有機溶媒で抽出し、溶媒を除去する。
最終縮合反応は反応工程式１に記載のように行う。
以下の製造例および実施例は、例証となるものであり、どのような意味においても本発明の範囲を制限すると解釈されるべきではない。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
製造例
【化１５】
1．2−クロロ−6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)ピリジン
【化１６】
ヘキサン(20 mL、−78℃にて)中のn−ブチルリチウム(1.6 Mヘキサン溶液)(22 mL、35.2 mmole)および2−ジメチルアミノ−エタノール(1.56 g、17.6 mmole)の混合物に、2−クロロピリジン(1 g、8.8 mmole)を加え、1時間攪拌する。次いで、ヘキサン(5 mL)中の1−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド(3.2 g、17.6 mmole)を加え、混合物を1時間攪拌する。反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留生成物を精製して、約1 gの標記化合物を得る。
【００５４】
2．2−アミノ−6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)ピリジン
【化１７】
トルエン(100 mL)中の2−クロロ−6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)ピリジン(800 mg、3.35 mmole)、ベンゾフェノンイミン(729 mg、4.02 mmole)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(61 mg、0.067 mmole)、ラセミ−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’ビナフチル(83 mmole、0.134 mmole)およびナトリウムt-ブトキシド(451 mg、4.69 mmole)の混合物を2時間加熱還流する。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチルに再溶解し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、約1 gのベンゾフェノンイミン中間体を得る。THF(50 mL)中の生成物の溶液に1N HCl(12 mL)を加え、室温にて2時間攪拌する。次いで、25 mLの1N HClを加え、混合物を(2:1)ヘキサン:酢酸エチルで２回抽出する。水性相を塩基性化し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:2M NH3 メタノール溶液、90:10)により精製して、約600 mgの標記化合物を得る。
【実施例】
【００５５】
1．4−フルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド・ジヒドロクロリド
【化１８】
2−アミノ−6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)ピリジン(0.150 g)、4−フルオロベンゾイルクロリド(0.218 g)、トリエチルアミン(0.192 mL)およびジクロロメタンの混合物を室温にて4時間攪拌する。1N 水性NaOHを加えて、反応混合物を塩基性にする。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発し、残渣をHPLCで精製して、標記化合物の遊離塩基を得る。遊離塩基をジエチルエーテルに再溶解し、過剰の1 M HClを加える。溶媒を蒸発し、残渣を減圧乾燥して、80 mgの標記化合物を得る。M.p. 75−80℃；HRMS: 342.1605(実測値)(計算値342.1618)。
【００５６】
2．2,4−ジフルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド・ジヒドロクロリド
【化１９】
上記実施例１と同様の方法を用いて、2,4−ジフルオロベンゾイルクロリドから標記化合物を得る。M.p. 108−110℃；質量スペクトル(電子スプレー)m/z＝360。
【００５７】
3．2−クロロ−4−フルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド
【化２０】
上記実施例１と同様の方法を用いて、2−クロロ−4−フルオロベンゾイルクロリドから標記化合物を得る。遊離塩基 m.p. 53−55℃；HRMS: 376.1233(実測値)(計算値376.1228)。ジHCl塩 m.p. 243−245℃；HRMS: 376.1238(実測値)(計算値376.1228)。
【００５８】
4．2−クロロ−6−フルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド・モノ塩酸塩
【化２１】
2−アミノ−6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)ピリジン(0.18 g、0.85 mmol)、2−クロロ−6−フルオロ−ベンゾイルクロリド(0.318 g、1.65 mmol)および1,4−ジオキサン(10 mL)を合わせる。混合物を攪拌し、加熱還流する。2時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮する。混合物をSCXカラム(10g)にかけ、メタノールで洗浄し、2M アンモニア/メタノールで溶離する。溶離液を濃縮して、標記化合物の遊離塩基を油状物で得る(0.30g、94%)。油状物をメタノール(5 mL)に溶解し、アンモニウムクロリド(0.045g、0.85 mmol)で処理する。混合物を濃縮し、減圧乾燥して、標記化合物を得る。HRMS 実測値 m/z 376.1237；計算値 m/z 376.1228；m.p. 155 ℃(分解)。
【００５９】
5．2−ブロモ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]ベンズアミド・塩酸塩
【化２２】
上記実施例１と同様の方法を用いて、2−ブロモベンゾイルクロリドから標記化合物の遊離塩基を得る。メタノールにクリーンな物質(104.8 mg)を溶解し、1当量(13.9 mg)のNH4Clを加える。反応混合物を室温にて15分間超音波処理し、次いで、濃縮し、混合物を乾燥して、標記化合物を白色固体で得る。質量スペクトル(イオンスプレー): m/z＝402.1(M＋1)； 1H NMR δ(d6−DMSO、ppm)11.15(1H、s)、8.37(1H、bs)、8.07(1H、t、J＝7.69、8.05、15.74 Hz)、7.74(2H、m)、7.58(3H、m)、3.70(1H、bs)、2.87(2H、m)、2.65(3H、s)、2.12(3H、m)、1.82(3H、m)。
【００６０】
6．2−クロロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド
【化２３】
1,4−ジオキサン(10 mL)中の2−アミノ−6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)ピリジン(0.223 g)および2−クロロベンゾイルクロリド(0.175 g)を混合し、1時間加熱還流する。メタノール(10 mL)で希釈し、SCXカラム(10 g)にかける。カラムをメタノールで洗浄し、生成物を2 M NH3 メタノール溶液で溶離し、蒸発し、生成物をシリカゲルカラム(CH2Cl2および2 M NH3 メタノール溶液)により精製して、0.305 g(84%)の標記化合物を得る：質量スペクトル(電子スプレー)m/z＝358(M＋1)および360(M＋2＋1)；1H NMR(CDCl3): 8.60(br s、1H)、8.54(d、1H)、7.90(dd、1H)、7.81(d、1H)、7.76(dd、1H)、7.45(m、3H)、3.63(m、1H)、2.90(m、2H)、2.29(s、3H)、2.07(m 2H)、1.85(m、4H)。
ジクロロメタンに遊離塩基を溶解し、1N HCl エーテル溶液(0.85 mL)を加え、蒸発し、減圧乾燥して、モノ塩酸塩を得る(0.354 g)。
【００６１】
7．N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド・塩酸塩
【化２４】
上記実施例１と同様の方法を用いて、ベンゾイルクロリドから標記化合物の遊離塩基を得る。遊離塩基をジエチルエーテルに再溶解し、1 M HClを1:1のモル比で加える。溶媒を蒸発し、残渣を減圧乾燥して、標記化合物を得る。HRMS: 324.1697(実測値)(計算値324.1712)。
【００６２】
8．2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド・モノ塩酸塩
【化２５】
2−アミノ−6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)ピリジン(0.20 g、0.92 mmol)、2,4,6−トリフルオロベンゾイルクロリド(0.357 g、1.84 mmol)および1,4−ジオキサン(10 mL)を合わせ、加熱還流しながら攪拌する。3時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮する。濃縮混合物をSCXカラム(10 g)にかけ、メタノールで洗浄し、メタノール中の2Mアンモニアで溶離する。溶離液を濃縮して、標記化合物の遊離塩基を油状物で得る(0.365 g(＞100%))。油状物をメタノール(5 mL)に溶解し、アンモニウムクロリドで処理する(0.05 g、0.92 mmol)。混合物を濃縮し、減圧乾燥して、標記化合物を得る。HRMS 実測値 m/z 378.1435、計算値 m/z 378.1429；m.p. 255℃(分解)。
【００６３】
9．2−トリフルオロメチル−4−フルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド・モノ塩酸塩
【化２６】
2−アミノ−6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)ピリジン(0.19 g、0.87 mmol)、2−トリフルオロメチル−4−フルオロ−ベンゾイルクロリド(0.395 g、1.74 mmol)および1,4−ジオキサン(50 mL)を合わせる。混合物を攪拌し、加熱還流する。3時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮する。混合物をSCXカラム(10 g)にかけ、メタノールで洗浄し、2M アンモニア/メタノールで溶離する。溶離液を濃縮して、標記化合物の遊離塩基を油状物で得る(0.241g、68%)。油状物をメタノール(5 mL)に溶解し、アンモニウムクロリドで処理する(0.031g、0.59 mmol)。濃縮し、減圧乾燥して、標記化合物を得る。HRMS 実測値 m/z 410.1490、計算値 410.1491；m.p. 145−150℃。
【００６４】
10．2−トリフルオロメトキシ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド・モノ塩酸塩
【化２７】
2−アミノ−6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)ピリジン(0.18 g、0.84 mmol)、2−トリフルオロメトキシベンゾイルクロリド(0.23 g、1.0 mmol)および1,4−ジオキサン(5 mL)を合わせる。混合物を攪拌し、加熱還流する。3時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却する。SCXカラム(10 g)にかけ、メタノールで洗浄し、2M アンモニア/メタノールで溶離する。溶離液を濃縮して、標記化合物の遊離塩基を得る(0.26 g、76%)。遊離塩基をメタノール(10 mL)に溶解し、アンモニウムクロリドで処理する(0.032 g)。濃縮し、減圧乾燥して、標記化合物を得る。HRMS 実測値 m/z 408.1517、計算値 m/z 408.1535；m.p. 155−160℃。
【００６５】
11．3−ブロモ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−チオフェン−2−カルボキサミド・モノ塩酸塩
【化２８】
2−アミノ−6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)ピリジン(0.104 g、0.48 mmol)、3−ブロモ−チオフェン−2−カルボニルクロリド(0.215 g、0.95 mmol)および1,4−ジオキサン(10 mL)を合わせる。混合物を攪拌し、加熱還流する。2時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮する。混合物をSCXカラム(10 g)にかけ、メタノールで洗浄し、2M アンモニア/メタノールで溶離する。溶離液を濃縮して、標記化合物の遊離塩基を油状物で得る(0.152 g、78%)。油状物をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、1M 塩酸エーテル溶液で処理し、濃縮し、減圧乾燥して、標記化合物を得る。HRMS 実測値 m/z 408.0384、計算値 m/z 408.0381；m.p. 195−200℃。
【００６６】
12．1−H−インドール−3−イル−N−[6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−カルボキサミド・ジ塩酸塩。
【化２９】
(i)中間体：1−ベンジルインドール−3−イル−N−[6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−カルボキサミド；
【化３０】
氷浴で冷却したピリジンおよびCH3CN(各5 mL)中の1−ベンジルインドール−3−カルボン酸(0.48 g、1.9 mmol)の溶液に、塩化オキサリル(0.18 mL、2.1 mmol)を滴下する。反応混合物を2.25時間攪拌し、次いで、CH3CN(5 mL)およびピリジン(12 mL)中の2−アミノ−6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)ピリジン(0.56 g、1.9 mmol)の懸濁液を加える。反応混合物を一夜室温に暖める。冷H2O(20 mL)を加えて反応を停止し、CHCl3で希釈する。Na2CO3でpHを11に調節し、層を分離する。水性層をCHCl3(2 x 30 mL)で抽出する。有機画分を合わせ、無水MgSO4で乾燥し、混合物を濾過し、減圧濃縮する。メタノール/CH2Cl2(5:95)、次いで、メタノール/CH2Cl2(10:90)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して、副題化合物(0.44 g、51%)を得る。1H NMR(CD3OD)δ8.45(d、J＝8 Hz、1H)、8.32(s、1H)、8.26(m、1H)、7.95(t、J＝8 Hz、1H)、7.72(d、J＝8 Hz、1H)、7.45(m、1H)、7.22−7.37(m、7H)、5.51(s、2H)、3.90(m、1H)、2.93−3.01(m、2H)、2.33(s、3H)、2.21−2.31(m、2H)、1.92−1.99(m、2H)、1.71−1.84(m、2H)； CIMS(メタン)m/z 453 [C28H28N4O2 ＋ H]＋。
【００６７】
(ii)1H−インドール−3−イル−N−[6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−カルボキサミド
【化３１】
ベンゼン(6 mL)中の1−ベンジルインドール−3−イル−N−[6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−カルボキサミド(180 mg、0.398 mmol)の懸濁液に、アルミニウムトリクロリド(106 mg、0.795 mmol)を加え混合物を1.25時間加熱還流する。次いで、さらに2当量のアルミニウムトリクロリド(108 mg)を加え、さらに5.5時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却する。次いで、反応混合物に冷水(50 mL)を注ぎ入れ、次いで、酢酸エチルで希釈する。飽和Na2CO3でpHを11に調節し、層を分離し、水性層を酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出する。有機画分を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。CHCl3/メタノール/NH4OH(93:7:1)で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより中間体を精製して、副題化合物(96 mg、67%)を得る。1H NMR(CD3OD)δ8.45(d、J＝8 Hz、1H)、8.25(s、1H)、8.21(m、1H)、7.96(t、J＝8 Hz、1H)、7.72(d、J＝8 Hz、1H)、7.48(m、1H)、7.18−7.27(m、2H)、3.90(m、1H)、2.94−3.01(m、2H)、2.31(s、3H)、2.19−2.28(m、2H)、1.92−2.02(m、2H)、1.71−1.84(m、2H)。CIMS(メタン)m/z 363 [C21H22N4O2 ＋ H]＋。
【００６８】
(iii)1−H−インドール−3−イル−N−[6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−カルボキサミド・ジ塩酸塩。
【化３２】
ジエチルエーテル(10 mL)中の1H−インドール−3−イル−N−[6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−カルボキサミド(遊離塩基)(0.16 g、0.44 mmol)の懸濁液に、2.0M HCl ジエチルエーテル溶液(0.46 mL、0.93 mmol)を加える。2時間後、反応混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄して、標記化合物を黄色固体で得る。Rf 0.29(93:7:1 CHCl3 /メタノール/ NH4OH)；m.p. 200−218 ℃；1H NMR(CD3OD、回転異性体の複合混合物)δ8.38および8.49(s、1H)、8.46(m、1H)、8.08−8.10および8.18−8.29(m、2H)、7.61および7.72(d、J＝8 Hz、1H)、7.52(m、1H)、7.26−7.32(m、2H)、4.01(m、1H)、3.19−3.68(m、3H)、2.97(m、1H)、2.82および2.94(s、3H)、2.28−2.32(m、2H)、1.68−2.02(m、2H)；CIMS(メタン)m/z 363 [C21H22N4O2 ＋ H]＋；HPLC(方法A)96.7%、tR 16.4 分；元素分析計算値：C21H22N4O2・2.1HCl・1.5H2O: C、54.12；H、5.86；N、12.02；Cl、15.98。実測値： C、54.13；H、6.03；N、12.37；Cl、15.71。
【００６９】
13．シクロプロピル−[6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−カルボキサミド・ジ塩酸塩
【化３３】
氷浴で冷却したCH2Cl2(5 mL)中の2−アミノ(6−ピリジル)−1−メチル(4−ピペリジニル)−ケトン(221 mg、0.76 mmol)およびトリエチルアミン(0.32 mL、2.3 mmol)の溶液に、シクロプロピルカルボニルクロリド(0.08 mL、0.83 mmol)を滴下する。反応混合物を室温に暖め、3時間攪拌する。反応混合物をCH2Cl2およびH2Oで抽出し、Na2CO3で水性層のpHを11に調節する。層を分離し、水性層をCH2Cl2(2 x 50 mL)で抽出する。有機画分を合わせ、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧濃縮する。濃縮物をCH2Cl2/メタノール(95:5〜90:10)勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物の遊離塩基を得る(180 mg、83%)。1H NMR(CDCl3、回転異性体の複合混合物)δ8.81(bs、1H)、8.39(d、J＝8 Hz、1H)、7.82(t、J＝8 Hz、1H)、7.71(d、J＝8 Hz、1H)、3.50(m、1H)、3.13−3.21(m、2H)、2.51(s、3H)、2.37−2.48(m、4H)、1.95−2.04(m、2H)、1.55および1.82(m、1H)、0.75−0.81、0.90−0.99および1.10−1.14(m、4H)； APCI MS m/z 288 [C16H21N3O2 ＋ H]＋。
【００７０】
ジエチルエーテル(10 mL)およびメタノール(3 mL)中の遊離塩基(180 mg、0.626 mmol)の溶液に、2.0M HCl ジエチルエーテル溶液(0.95 mL、1.9 mmol)を加える。2時間後、反応物を濾過して、標記化合物を明黄色固体で得る。Rf 0.47(93:7:1 CHCl3/メタノール/NH4OH)；m.p. 140−148 ℃；1H NMR(CD3OD、回転異性体の複合混合物)δ8.24および8.50(m、1H)、8.05−8.08(m、1H)、7.52および7.64(d、J＝8.0 Hz、1H)、3.98および4.16(m、1H)、3.62−3.66(m、1H)、3.20−3.28および3.44−3.56(m、2H)、2.91−3.04(m、1H)、2.80および2.93(s、3H)、2.13−2.29(m、2H)、1.57−1.79および1.92−2.06(m、3H)、1.01−1.21(m、4H)；CIMS(メタン)m/z 288 [C16H21N3O2 ＋ H]＋；HPLC＞99%、tR 14.9分；元素分析計算値：C16H21N3O2・2.3HCl・2.3H2O: C、46.57；H、6.81；N、10.18；Cl、19.76。実測値：C、46.43；H、6.55；N、10.00；Cl、19.62。
【００７１】
14．2−メチルプロプ−1−イル−N−[6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−カルボキサミド・ジ塩酸塩
【化３４】
(i)遊離塩基：氷浴で冷却したCH2Cl2(5 mL)中の2−アミノ−6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)ピリジン(132 mg、0.45 mmol)およびトリエチルアミン(0.19 mL、1.4 mmol)の溶液に、3−メチルブタオイルクロリド(0.11 mL、0.90 mmol)を滴下する。反応混合物を室温に暖め、3時間攪拌する。反応物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3(50 mL)で洗浄する。水性層をCH2Cl2(2 x 25 mL)で抽出する。有機画分を合わせ、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧濃縮する。生成物をCH2Cl2/メタノール(95:5)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物の遊離塩基を得る(88 mg、64%)。1H NMR(CDCl3)δ 8.44(d、J＝8.0 Hz、1H)、7.81−7.86(m、1H)、7.73(d、J＝7.1 Hz、1H)、3.50(m、1H)、3.00−3.18(m、2H)、2.18−2.46(m、7H)、1.92−2.01(m、2H)、1.52−1.71(m、3H)、1.05(d、J＝6.6 Hz、6H)；CIMS(メタン)m/z 304 [C17H25N3O2 ＋ H]＋。
【００７２】
(ii)ジ塩酸塩：
ジエチルエーテル(5 mL)およびメタノール(2 mL)中の遊離塩基(88 mg、0.29 mmol)の溶液に、2.0M HCl ジエチルエーテル溶液(0.36 mL、0.73 mmol)を加える。2時間後、反応混合物を減圧濃縮して、標記化合物を茶色固体で得る。Rf 0.58(93:7:1 CHCl3/メタノール/NH4OH)；m.p. 93−95 ℃；1H NMR(CD3OD、回転異性体の複合混合物)δ8.35(m、1H)、7.95(m、1H)、7.77(m、1H)、4.06および4.25(m、1H)、3.43−3.52および3.61−3.65(m、2H)、3.18−3.28(m、2H)、2.81−2.94(m、3H)、2.21−2.37(m、5H)、1.90−2.02(m、2H)、1.03−1.05(m、6H)；CIMS(メタン)m/z 304 [C17H25N3O2 ＋ H]＋；HPLC 98.4%、Symmetry（登録商標）シリーズC18カラム、水s Corporation、Milford、Massachusetts(4.6 x 250 mm)；元素分析計算値：C17H25N3O2・1.9HCl・1.2H2O: C、51.79；H、7.49；N、10.66；Cl、17.08；実測値：C、51.78；H、7.64；N、10.35；Cl、17.07。
【００７３】
15．2,4,6−トリフルオロ−N−メチル−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド・塩酸塩
【化３５】
窒素雰囲気下、2,6−ジブロモピリジン(3.6 g、15.3 mmol)を無水ジクロロメタン(90 mL)に溶解する。反応混合物を−78 ℃に冷却する。ヘキサン中のn−ブチルリチウムの溶液(1.6 M、10.5 mL、16.9 mmol)をシリンジにて非常にゆっくりと加える。添加完了後、反応物を−78 ℃にて1時間攪拌する。反応混合物に無水ジクロロメタン(10 mL)中の4−(メトキシ−メチル−アミノカルボニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2 g、7.3 mmol)の溶液を滴下する。反応物を−78 ℃にて2時間攪拌し、次いで、一夜放置してゆっくりと室温に暖める。0.1 N水性NaOHを加えて反応を停止する。溶液をジクロロメタン(100 mL)で希釈し、分液ロートに移し、0.1 N NaOH(60 mL)とともに振とうする。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧蒸発する。さらに、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%−30% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2−ブロモ−6−(1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジンを得る(2.7 g、定量的収率)。質量スペクトル(イオンスプレー): m/z 370(M＋1)。
【００７４】
無水トルエン(10 mL)中の2−ブロモ−6−(1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン(152 mg、0.41 mmol)、N−メチル−2,4,6−トリフルオロベンズアミド(92.6 mg、0.49mmol)、Pd2(dba)3(9.2 mg、0.01 mmol)、BINAP(12.4 mg、0.02 mmol)、ナトリウムt-ブトキシド(55 mg、0.57 mmol)の混合物を85℃にて16時間加熱する。反応物を室温に冷却し、N−メチル−2,4,6−トリフルオロベンズアミド、Pd2(dba)3、BINAPおよびナトリウムt-ブトキシドの別のアリコートを同量で加える。反応物を85℃にてさらに16時間再加熱する。反応混合物を酢酸エチルおよび水性NaOH(0.1N)で抽出する。有機層を集め、乾燥する。濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、10%−30%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2,4,6−トリフルオロ−N−メチル−N−[6−(1−t−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミドを得る(86 mg、44%収率)。
【００７５】
2,4,6−トリフルオロ−N−メチル−N−[6−(1−t−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミドを50%トリフルオロ酢酸/CH2Cl2(24 mL)に溶解し、45分間攪拌する。揮発物を減圧除去し、酢酸エチルおよび水性NaOH(2M)で抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル/6%の(2M NH3 メタノール溶液)/CH2Cl2)により精製して、2,4,6−トリフルオロ−N−メチル−N−[6−(ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミドを得る(77 mg、85%収率)。
【００７６】
2,4,6−トリフルオロ−N−メチル−N−[6−(ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド(77 mg、0.20 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解し、37%水性ホルムアルデヒド(0.16 mL、2.0mmol)、氷酢酸(0.34 mL、6.0 mmol)およびNaBH3CN(21.9 mg、0.35mmol)を加える。反応混合物を室温にて攪拌する。混合物を酢酸エチルおよび水性NaOH(2M)で抽出して、2,4,6−トリフルオロ−N−メチル−N−[6−(α−ヒドロキシ−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−メチル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミドを得る。2,4,6−トリフルオロ−N−メチル−N−[6−(α−ヒドロキシ−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−メチル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミドを無水CH2Cl2(12 mL)に溶解し、N2下、デス−マーチン試薬(127 mg、0.30 mmol)で1時間処理する。酢酸エチルおよび2M水性NaOHで抽出する。有機層を集め、乾燥する。濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル/6%の(2M NH3 メタノール溶液)/CH2Cl2)により精製して、標記化合物の遊離アミンを得る(60.2 mg、77%収率)。遊離塩基をメタノール(10 mL)に溶解し、アンモニウムクロリド(0.032 g)で処理する。濃縮し、減圧乾燥して、標記化合物を得る。質量スペクトル(イオンスプレー): m/z＝392.0(M＋1)；1H NMR(メタノール−d4): 7.85(m、2H)、7.50(m、1H)、6.80(m、2H)、3.75(m、1H)、3.52(d、2H)、3.47(s、3H)、3.20(t、2H)、2.94(s、3H)、2.03(d、2H)、1.83(m、2H)。
【００７７】
16．2,4,6−トリフルオロ−N−エチル−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド・塩酸塩
【化３６】
窒素雰囲気下、2,6−ジブロモピリジン(5.5 g、23.2 mmol)を無水ジクロロメタン(140 mL)に溶解する。反応混合物を−78 ℃に冷却する。ヘキサン中のn−ブチルリチウムの溶液(1.6 M、15.8 mL、25.3 mmol)をシリンジにて非常にゆっくりと加える。添加完了後、反応物を−78 ℃にて1時間攪拌する。反応混合物に無水ジクロロメタン(10 mL)中の1−メチル−N−メチル−N−メトキシ−ピペリジン−4−カルボキサミド(2 g、11 mmol)の溶液を滴下する。反応物を−78 ℃にて2時間攪拌し、次いで、一夜放置してゆっくりと室温に暖める。0.1 N水性NaOHを加えて反応を停止する。溶液をジクロロメタン(100 mL)で希釈し、分液ロートに移し、0.1 N NaOH(50 mL)とともに振とうする。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧蒸発する。さらに、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(6%、2M NH3 メタノール溶液/CH2Cl2)により精製して、2−ブロモ−6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジンを得る(2.3 g、74%収率)。質量スペクトル(イオンスプレー): m/z 283(M＋1)。
【００７８】
2−ブロモ−6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン(189 mg、0.67 mmol)、N−エチル−2,4,6−トリフルオロベンズアミド(162 mg、0.80mmol)、Pd2(dba)3(14.6 mg、0.016 mmol)、BINAP(19.9 mg、0.032 mmol)、ナトリウムt-ブトキシド(90.2 mg、0.94 mmol)および無水トルエン(10 mL)を合わせ、窒素雰囲気下、混合物を85℃にて16時間加熱する。反応物を室温に冷却し、追加のN−エチル−2,4,6−トリフルオロベンズアミド、Pd2(dba)3、BINAP、ナトリウムt-ブトキシドを同量で加える。反応物を85℃にてさらに16時間再加熱する。酢酸エチルおよび水性NaOH(0.1N)で抽出する。有機層を集め、乾燥する。濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、10%−30%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標記化合物の遊離塩基を得る(100 mg、37%収率)。遊離塩基をメタノール(10 mL)に溶解し、アンモニウムクロリドで処理する(0.032 g)。濃縮し、減圧乾燥して、標記化合物を得る。質量スペクトル(イオンスプレー): m/z＝406.1(M＋1)；1H NMR(メタノール−d4): 7.94(m、2H)、7.54(m、1H)、6.88(m、2H)、4.12(q、2H)、3.86(m、1H)、3.77(d、2H)、3.18(t、2H)、2.94(s、3H)、2.15(d、2H)、1.92(m、2H)。
【００７９】
17．2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド
【化３７】
ジクロロエタン(10 mL)中の2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド(0.216 g)の溶液にクロロギ酸1−クロロエチル(0.8 g)を加え、1時間加熱還流する。次いで、さらにクロロギ酸1−クロロエチル(1 mL)を加え、一夜加熱還流する。反応混合物にメタノール(10 mL)を加え、少量に濃縮し、メタノールで再度希釈し、SCXカラム(10 g)にかけ、メタノールで洗浄し、2M NH3−メタノールで溶離し、蒸発し、シリカゲルカラム(CH2Cl2および2 M NH3 メタノール溶液)で精製して、標記化合物を得る(61 mg)。質量スペクトル(電子スプレー)m/z＝364(M＋1)；1H NMR(CDCl3): 8.55(d、J＝8.1 Hz、1H)、7.92(dd、J＝8.0、8.0 Hz 1H)、7.84(1H、J＝8.0 Hz、1H)、6.81(m、3H)、3.89(m、1H)、3.12(br d、2H)、2.81(m、2H)、1.85(m、2H)、1.74(br、2H)、1.61(m、2H)。
0.17 mLの1N HCl エーテル溶液をメチレンクロリド−メタノール中の遊離塩基の溶液に加え、溶媒を蒸発し、減圧乾燥して、モノ塩酸塩を得る。
【００８０】
18．2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(1−エチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド
【化３８】
封管において、メタノール(2 mL)中の2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド(26 mg)、アセトアルデヒド(42 mg)、水素化シアノホウ素ナトリウム(10 mg)およびトリフルオロ酢酸(16.4 mg)を混合し、油浴で90℃にて一夜攪拌する。メタノールで希釈し、SCXカラム(10 g)にかけ、メタノールで洗浄し、生成物を2M NH3−メタノールで溶離し、蒸発し、シリカゲルカラム(4 g、溶媒：ジクロロメタン−2M NH3 メタノール溶液、勾配)で精製して、標記化合物を得る(8.4 mg)。質量スペクトル(電子スプレー)m/z＝392(M＋1)；1H NMR(CDCl3): 8.51(d、1H)、8.42(br、1H)、7.92(t、1H)、7.82(dd、1H)、6.84(m、2H)、3.63(m、1H)、3.02(m、2H)、2.44(m、2H)、2.04(m、2H)、1.87(m、4H)、1.60(m、5H)、1.11(t、J＝6.8 Hz、3H)。
遊離塩基(8.4 mg)をジクロロメタン−メタノールに溶解し、0.02 mLの1N HCl エーテル溶液を加え、蒸発し、減圧乾燥して、塩酸塩を得る。
【００８１】
19．2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(1−プロピルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド
【化３９】
2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド(50 mg)、プロピオンアルデヒド(80 mg)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(38 mg)および酢酸(21 mg)をジクロロメタン(5 mL)と混合し、1.5時間攪拌する。メタノールで希釈し、SCXカラム(10 g)にかけ、メタノールで洗浄し、生成物を2M NH3−メタノールで溶離する。生成物をシリカゲルカラム(10 g、ジクロロメタン/2M NH3 メタノール溶液、勾配)で精製して、標記化合物を遊離塩基で得る(26 mg)。質量スペクトル(電子スプレー)m/z＝406(M＋1)；1H NMR(CDCl3): 8.52(d、1H)、8.38(br、1H)、7.92(t、1H)、7.82(dd、1H)、6.82(m、2H)、3.61(br、1H)、3.00(m、2H)、2.34(m、2H)、2.11(m、2H)、1.87(m、3H)、1.60(m、5H)、0.90(t、J＝7.3 Hz、3H)。
遊離塩基(26 mg)をジクロロメタン−メタノールに溶解し、0.064 mLの1N HCl エーテル溶液を加え、蒸発し、減圧乾燥して、塩酸塩を得る。
【００８２】
20．2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(1−シクロプロピルメチル−ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド・ジ塩酸塩
【化４０】
2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(ピペリジン−4−イルカルボニル)ピリジン−2−イル]ベンズアミド(0.05 g、0.138 mmol)、シクロプロピルメタナール(0.10 g、1.38 mmol)およびジクロロメタン(5 mL)を合わせ、周囲温度で攪拌する。15分後、氷酢酸(0.02 mL、0.35 mmol)次いで、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.038 g、0.18 mmol)を攪拌しながら加える。3時間後、反応混合物をメタノール(5 mL)で希釈し、SCXカラム(10 g)にかける。カラムをメタノールで洗浄し、2M アンモニア/メタノールで溶離し、溶出液を濃縮する。残渣を10% アンモニア/メタノールのジクロロメタン溶液で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物の遊離塩基を得る(0.045 g、77%)。遊離塩基をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、1M HCl ジエチルエーテル溶液(0.25 mL)で処理し、混合物を濃縮して、ジ塩酸塩を得る。M.p.＝140℃；HRMS: 実測値 m/z 418.1743；計算値 m/z 418.1742；1H NMR(CDCl3): 11.51(bs、1H)、10.34(bs、1H)、8.38(m、1H)、8.11(m、1H)、7.78(d、1H)、7.42(m、2H)、3.79(m、1H)、3.64(m、2H)、2.98(m、4H)、2.17(m、2H)、1.99(m、2H)、1.13(m、1H)、0.65(m、2H)、0.39(m、2H)。
【００８３】
製造例
3.N−メチルイソニペコチン酸
【化４１】
イソニペコチン酸(1 kg、7.74 mol)、水(10 L)、ホルムアルデヒド(37% 水溶液、720 g、8.87 mol、1.15当量)および水分を含んだPd/C触媒(10%；55%ペースト、100 g)をステンレス綱水素添加反応器に入れる。反応器をH2(3 バール)で加圧し、200−300 rpmで16−25℃にて反応混合物を一夜攪拌する。反応を停止し、触媒を濾去する。濾液を水(500 ml)で洗浄し、減圧濃縮する。エタノール(2x 1L)を用いて残っている水を残渣から留去する。50℃にて固体を一夜減圧乾燥して、標記生成物をオフホワイト固体で得る(1087 g、98.1%収率)。
【００８４】
4．N−メチルイソニペコチルクロリド・塩酸塩
【化４２】
N−メチルイソニペコチン酸(365 g、2.55 mol)をCH2Cl2(3500 ml)に懸濁し、触媒量のDMF(2 ml)を加える。温度を20℃に維持しながら、反応混合物に塩化オキサリル(435 g、3.42 mol、1.35当量)を加える。懸濁液を2時間加熱還流する。反応混合物を冷却し、回転蒸発器で濃縮する。残渣をトルエン(1000 ml)に再懸濁し、蒸発し、減圧乾燥して、標記生成物(489 g、96%)をオフホワイト固体残渣で得、さらに精製することなく次の反応ステップに用いる。
【００８５】
5．N,N’−ジメチル−N−メチルイソニペコタミド
【化４３】
メチルイソニペコチルクロリド・塩酸塩(489 g、2.54 mol)を無水THF(5000 mL)に再懸濁し、懸濁液を0−5℃に冷却する。7℃以下に温度を維持しながら、THF(2M、2500 ml、2当量)中のジメチルアミンの溶液およびトリエチルアミン(775 g、3当量)の溶液を反応混合物に滴下する。懸濁液をこの温度で3時間攪拌し、次いで、反応混合物を一夜放置して20℃に暖める。次いで、反応混合物を5℃に冷却し、30% NaOH(600 mL)を加え、CH2Cl2(2 L)を加える。形成された粘着性の固体から有機層を分離し、固体を水(2 L)に再溶解する。溶液をCH2Cl2(2 L)で抽出する。有機画分を合わせ、約3500 mLに濃縮し、水(500 mL)で２回洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。赤色の油状物を室温にて減圧乾燥して、標記生成物を得る(378.7 g、90 %収率)。エーテルで処理し、蒸発乾固して、生成物を固体で得る。
【００８６】
6．2−ブロモ−6−(1−メチルピペリド−4−イルカルボニル)−ピリジン
【化４４】
窒素雰囲気下、メチル−tert−ブチルエーテル(MTBE)(50 mL)(Tmass＝−75℃)を冷却し、n−ブチルリチウム(2.5M n−ヘキサン溶液、35mL、0.875 mol)を加えて白色懸濁液を得る。MTBE(210 mL)中の2,6−ジブロモピリジン(20.9g、0.088 mol)を、Tmassを−65℃より下に維持する速度で懸濁液に滴下する(40分)。得られる黄色の不均一な溶液を−70℃にて20分間攪拌して、緑色の均一な溶液を得る。次いで、MTBE(100 mL)中のN’,N−ジメチル−N−メチルイソニペコタミド(10g、0.0587 mol)をTmassを−65℃より下に維持する速度で滴下する(20分)。添加完了後、混合物を−75℃にて1時間激しく攪拌する。0−10℃にて、反応混合物に飽和アンモニウムクロリド(30 mL)を加えて反応を停止する。37 % HCl(15 mL)で反応混合物を中和し(pH＝7)、追加の水(50 mL)を加える。水性相を傾冩し、CH2Cl2(3x500 mL)で抽出する。有機層を合わせ、酸性水(pH＝2)で洗浄する(3x500 mL)。次いで、水性相を30% NaOHで塩基性化し(pH＝12)、混合物を酢酸エチル(2x500 mL)で抽出する。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮し、次いで、室温にて減圧乾燥して、標記化合物を油状物で得る(16g、96%収率)。質量スペクトル(電子スプレー)m/z＝283−285(M＋1)；1H NMR:(400 MHz、クロロFORM−D) ppm 1.76(m、2 H)1.91(m、2 H)2.14(m、2 H)2.30(s、3 H)2.90(d、J＝11.85 Hz、2 H)3.71(m、1 H)7.62(d、J＝7.54 Hz、1 H)7.67(t、J＝7.54 Hz、1 H)7.95(d、J＝7.54 Hz、1 H)； 13C−NMR:(100.61 MHz、クロロホルム−D) ppm 28.08；41.68；46.36；55.08；121.26；131.61；139.25；141.24；153.59；202.23。
【００８７】
7．2−アミノ−(6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン
【化４５】
73.6mlの7M NH3/エチレングリコール(530mmol、7.5当量)中の2−ブロモ−6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピペリジン(20g、70.67mmol、1当量)を130mlの圧力オートクレーブに入れ、触媒としてCu2O(101mg、0.706mmol、0.01当量)を加える。オートクレーブをシールし、反応混合物を約50 psi(345 kPa)、85℃にて20時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、有機層を250mlのフラスコに移し、フラスコを減圧下に置き、アンモニアを除去する。水(70 mL)および30% NaOH(38 mL)を加え、次いで、混合物をメチルt−ブチルエーテル(MTBE)(5x100ml)で抽出する。有機画分を合わせ、次いでHCl、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、粗2−アミノ−(6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジンを得る(18.5g)。
【００８８】
粗2−アミノ−(6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン(14.5g、66.2 mmol)をエタノール(30 mL)に再懸濁し、2.5M HCl/エタノール(100 mL)を加え、混合物を30分間攪拌し、次いで、溶媒を減圧除去する。得られる固体を125 mlのイソプロパノールに再懸濁し、30分間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、沈殿を濾過し、20 mlのイソプロパノールで濯ぎ、50℃にて減圧乾燥して、2−アミノ−(6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン・2HClを得る(11g、HPLC % w/wによって補正された収率63%)。
【００８９】
2−アミノ−(6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン・2HCl(129.5g)を酢酸エチル(100 mL)に再懸濁し、10M NaOH(50 mL)および水(50 mL)を加えて懸濁液を中和する。有機層を分離し、水性相を酢酸エチル(2 x 150mL)で抽出する。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、標記生成物を得る(21g)。
【００９０】
実施例
21．2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド
【化４６】
窒素雰囲気下、無水THF(100 mL)中の2−アミノ−(6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン(7g、31.96 mmol、1当量)の溶液に、トリエチルアミン(10.67 mL、76.70 mmol、2.4当量)を加える。2,4,6−トリフルベンゾイルクロリド(7.46g、5 mL、38.35 mmol、1.20当量)を室温にて滴下する。2時間後、追加の2,4,6−トリフルベンゾイルクロリド(0.75 mL、0.15当量)およびトリエチルアミン(1.32 mL、0.3当量)を反応混合物に加え、混合物をさらに3時間激しく攪拌する。蒸留水(10 mL)および30% NaOH(15 mL)を加えて反応を停止する。得られる二相系を1時間攪拌し、次いで、相を分離する。H2O(75 mL)および酢酸(12 mL)、次いで、シクロヘキサン(70 mL)を加えて有機画分を抽出する。酢酸(1 mL)を含むH2O(50 mL)で有機画分洗浄する。すべての水性画分および洗液を合わせ、混合物を30% NaOH(15 mL)で中和する。メチル−tert−ブチル エーテル(MTBE)(3x50 mL)で抽出する。有機画分を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、室温にて乾燥して、標記化合物を薄茶色油状物で得る(11.031g、91%収率)。質量スペクトル(電子スプレー)m/z＝378(M＋1)；1H NMR(250 MHz、クロロホルム−D) ppm 1.54(m、2 H)2.02(m、2 H)2.13(t、J＝11.48 Hz、2 H)2.29(s、3 H)2.80(m、J＝11.96 Hz、1 H)3.56(m、1 H)4.26(d、J＝7.87 Hz、1 H)6.17(d、J＝8.50 Hz、1 H)6.75(m、2 H)7.45(t、J＝7.87 Hz、1 H)7.53(m、1 H)7.95(s、1 H)；13C−NMR:(62.90 MHz、クロロホルム−D) ppm 202.78；162.6(dm C−F−couplings)；162.0(m C−F−カップリング)；160.1(m C−F−カップリング)；158.1；150.0；139.7；119.3；117.9；110.2(m C−F−カップリング)；100.9(m C−F−カップリング)；55.2；46.5；41.9；28.1。
【００９１】
22．2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド・モノ塩酸塩
【化４７】
2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド−遊離塩基(5g、23.26mmol)を室温にてイソプロパノール(50 mL)に溶解し、3.3 M ジエチルエーテル/HCl(8 mL)の溶液を加える。反応混合物を30分間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、2時間激しく攪拌する。得られる白色沈殿を濾過し、イソプロパノール(5 mL)で濯ぐ。残留固体を40℃にて一夜減圧乾燥して、標記化合物(5.12 g、93%収率)を得る。M.p. 223−224℃(昇華)；1H NMR(400 MHz、d6−DMSO)d ppm 1.94(m、2 H)2.14(m、J＝11.15 Hz、2 H)2.74(s、3 H)2.99(m、J＝9.19 Hz、2 H)3.49(m、J＝11.15 Hz、2 H)3.77(m、1 H)7.41(t、J＝8.71 Hz、2 H)7.78(d、J＝7.43 Hz、1 H)8.10(t、J＝7.92 Hz、1 H)8.37(d、J＝6.85 Hz、1 H)10.50(s、1 H)11.51(s、1 H)；13C−NMR:(100.61 MHz、クロロホルム−D) ppm 200.7；130.6−158.0(m、C−F−カップリング)；150.4；150.1；140.2；118.5；118.2；111.9；101.3(t、C−F カップリング)；52.8；42.6；25.2。
【００９２】
23．2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド・ヘミコハク酸塩
【化４８】
アセトン(16.2 mL)中の2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド−遊離塩基(1.62g、4.297 mmol、1当量)の溶液に、室温にてコハク酸(0.25g、2.148 mmol、0.5当量)を加える。溶液を30分間還流下に暖める。溶液を室温に冷却し、得られる白色沈殿を濾過する。沈殿をアセトン(0.2 mL)で濯ぎ、50℃にて16時間減圧乾燥して、標記化合物を得る(1.5g、80%収率)。M.p. 198.5℃；質量スペクトル(電子スプレー)m/z＝495.45。
次の実施例は、コンビナトリアル・ケミストリーの技術によって、以下の通り製造される。
【００９３】
実施例24−54
【化４９】
R−酸(300 μLの0.5M ジメチルホルムアミド(DMF)溶液)、HATU(57 mg、0.15 mmol)、コリジン(19 μL、0.15 mmol)、2−アミノ−(6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジンおよびDMF(1.5 mL)を合わせ、48時間激しく攪拌する。反応混合物を酢酸の10%メタノール溶液(0.5 mL)で希釈する。得られる反応混合物2 gのSCXカラムにかける。カラムをメタノールで完全に洗浄し、次いで、1M アンモニアのメタノール溶液で溶離する。溶離液を濃縮し、高性能質量誘導クロマトグラフィーによりさらに精製する。この手順は、実施例24−54に対して平行して繰り返される。
【００９４】
実施例55−58
【化５０】
R−酸クロリド(300 μLの0.5M ピリジン溶液)を55℃に加熱し、2−アミノ−(6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン(200 μLの0.5M ピリジン溶液)を加え、反応混合物の加熱を24時間継続する。反応混合物を濃縮し、次いで、酢酸の10%メタノール溶液(0.5 mL)およびメタノール(0.5 mL)で希釈する。得られる反応混合物を2 gのSCXカラムに直接かける。カラムをメタノールで完全に洗浄し、次いで、カラムを1M アンモニアのメタノール溶液で溶離する。濃縮し、洗浄し、次いで、1M アンモニアのメタノール溶液で溶離する。溶離液を濃縮し、高性能質量誘導クロマトグラフィーによりさらに精製する。この手順は、実施例55−58に対して平行して繰り返される。
【００９５】
実施例59−71
【化５１】
2−アミノ−(6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン(200 μLの0.5M ピリジン溶液)を55℃に加熱し、次いで、R−酸クロリド(0.10 mmol)を加え、2時間加熱する。反応混合物を濃縮し、次いで、酢酸の10%メタノール溶液(0.5 mL)およびメタノール(0.5 mL)で希釈する。得られる反応混合物を2 gのSCXカラムに直接かける。カラムをメタノールで完全に洗浄し、次いで、カラムを1M アンモニアのメタノール溶液で溶離する。濃縮し、洗浄し、次いで、1M アンモニアのメタノール溶液で溶離する。溶離液を濃縮し、高性能質量誘導クロマトグラフィーによりさらに精製する。この手順は、実施例59−71に対して平行して繰り返される。
【００９６】
組換え化学化合物の特性を、Shimadzu QP8000TMを用いる液体クロマトグラフィー／質量分光分析によって決定する。実施例24−45および55−58については、10−90% 溶媒B勾配で4.5分（ここで溶媒Aは0.1%トリフルオロ酢酸水溶液であり溶媒Bは0.1% トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液である）を用いるMetachemTMC18カラム(モノクロム 3 ミクロン、2.5 x 25 cm)で行う。
実施例46−54および59−71については、10−80% 溶媒B勾配で9分（ここで溶媒Aは0.1%トリフルオロ酢酸水溶液であり溶媒Bは0.08% トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液である）を用いるMetachemTMC18カラム(モノクロム 5 ミクロン、4.6 x 50 cm)で行う。
【００９７】
【表１】
【００９８】
【表２】
【００９９】
【表３】
【０１００】
【表４】
【０１０１】
【表５】
【０１０２】
【表６】
【０１０３】
【表７】
【０１０４】
【表８】
【０１０５】
【表９】
【０１０６】
【表１０】
【０１０７】
製造例
【化５２】
7．1−メチル−4−(ピロリジン−1−イル−カルボニル)−ピペリジン
THF(100mL)中の1−メチル−4−カルボキシピペリジン・HCl(10 g、0.056 mol)の懸濁液に、触媒量のDMF(0.1 mL)の存在下、室温にて、塩化オキサリル(5.08 mL、0.058 mol)を滴下する。1時間攪拌する。次いで、ガスの放出が止まるまで(約1時間)、混合物を加熱還流する。白色懸濁液を5℃に冷却し、5〜13℃の温度にて、30分にわたってピロリジン(7.92 g、0.111 mol)およびトリエチルアミン(16.9 g、0.167 mol)の溶液を滴下する。懸濁液を10℃にて30分間攪拌し、次いで、室温に暖める。反応混合物に30% NaOH(20 mL、0.2 mol)および水(10 mL)を加えて反応を停止する。水性層を傾冩し、THF(200 mL)で抽出する。有機層を合わせ、Na2CO3で乾燥し、40℃にて減圧蒸発する。得られる油状物をシクロヘキサン(200 mL)に可溶化する。40℃にて減圧蒸発して、白色固体(11 g)を得る。シクロヘキサン(50 mL)中、完全に溶解するまで白色固体(11 g)を加熱還流する。溶液を室温に冷却し、室温にて2時間攪拌する。懸濁液を濾過し、結晶をシクロヘキサン(10 mL)で洗浄する。40℃にて白色結晶を減圧乾燥して、標記中間体を得る(7.76 g、75%収率)。
【０１０８】
8．2−ブロモ−6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン
窒素下、温度を−72〜−67℃に維持しながら、MTBE(20 mL)中の2,6−ジブロモピリジン(1.81 g、7.64 mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(1.9M in n−ヘキサン、4 ml、7.6 mmol)の溶液を20分にわたって滴下する。得られる黄色の不均一な溶液を−70℃にて20分間攪拌して、緑色の均一な溶液を得る。温度を−69℃以下に維持しながら、10 mL MTBE中の1−メチル−4−(ピロリジン−1−イル−カルボニル)ピペリジン(1 g、5.09 mmol)の溶液を20分間にわたって滴下する。黄色混合物を−75℃にて1時間攪拌する。0〜10℃にて、反応混合物にアンモニウムクロリド(5 mL)の飽和溶液を加えて反応を停止する。発煙HCl(2 mL)で混合物をpH 2に酸性化する。有機層を抽出する。水性相をMTBE(50 mL)で洗浄し、30% NaOHの溶液で水性層を塩基性にし、酢酸エチル(2 x 50 mL)で抽出する。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、40℃にて減圧乾濃縮して、標記中間体を油状物で得る(1.23 g、85%収率)。
【０１０９】
本発明化合物は、5−HTlF受容体の活性を増強するのに有用である。5−HTlFの活性の増強は、片頭痛などの哺乳動物におけるセロトニンの神経伝達の減少に関連する種々の障害の治療に有用である。5−HTlF受容体の活性化と片頭痛との関係を実証しているU.S.特許 No. 5,708,008を参照。片頭痛の治療における本発明化合物の使用を説明するために、5−HTlF受容体サブタイプに結合するその能力を決定した。本発明化合物の5−HTlF受容体サブタイプに結合する能力を本質的にN. Adhamら、Proceedings of National 15 Academy of Sciences(USA)、90:408−412、1993の記載にしたがって測定した。
【０１１０】
膜調製物
100%集密に成長するトランスフェクトさせたLtk−細胞（ヒト5−HTlF受容体配列でトランスフェクト）から膜を調製した。細胞をリン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄し、培養皿から掻き取って5 mLの氷冷リン酸緩衝食塩水に入れ、次いで、200 x gで4℃にて5分間遠心分離した。ペレットを2.5 mLの氷冷トリス緩衝液(20 mM トリス HCl、pH 7.4、23 ℃にて、5 mM EDTA)に懸濁し、Wheaton組織グラインダーでホモジナイズした。次いで、溶解液を200 x gで4℃にて5分間遠心分離して、ペレットを大きなフラグメントにし、これを捨てた。上清を集め、40,000 x gで4℃にて20分間遠心分離した。得られるペレットを氷冷トリス洗浄緩衝液で１回洗浄し、50 mM トリス HClおよび0.5 mM EDTAを含む最終緩衝液（pH 7.4 、23℃にて）に再懸濁した。膜調製物を氷上に保持し、2時間以内に放射リガンド結合アッセイに用いた。Bradford. Anal. Biochem.、72:248−254、1976の方法によってタンパク質濃度を決定した。
【０１１１】
放射リガンド結合
マスキングリガンドの削除により、Herrick−Davis and Titeler(J. Neurochem.、50:1624−1631、1988)によって報告されたアッセイ条件をわずかに変更した5−HTlDアッセイを用いて、[3H]5−HT結合を行った。放射リガンド結合の実験は、96ウエルマイクロタイタープレートにおいて、総量250 μLの緩衝液(50 mMトリス、10 mM MgCl2 、0.2 mM EDTA、10 μM パルギリン、0.1% アスコルベート、37℃にてpH 7.4)を用い37℃にて達成した。飽和実験は、0.5 nM〜100 nMの範囲で12の異なる濃度の[3H]5−HTを用いて行った。置換実験は、4.5−5.5 nM [3H]5−HTを用いて行った。競合試験における薬物の結合プロフィールは、6〜12種の濃度の化合物を用いて達成された。平衡結合条件を決定する最初の調査に基づいて、飽和および置換実験の両方においてインキュベーション時間は30分間であった。非特異的結合は、10 μMの5−HTの存在下に決定された。結合は、50 μLの膜ホモジネート(10−20 μg)の添加によって開始した。反応は、48R Brandel Cell Harvester(Gaithersburg、MD)を用い、予浸した(0.5% ポリエチレンイミン)フィルターで急速濾過することによって終了した。続いて、氷冷緩衝液(50 mM トリス HCl、4℃にてpH＝7.4)で5秒間フィルターを洗浄し、乾燥し、2.5 mLのReadi−Safe(Beckman、Fullerton、CA)を含むバイアルに入れ、次いで、放射活性をBeckman LS 5000TA液体シンチレーションカウンターを用いて測定した。[3H]5−HTの計数の効率は、平均45−50%であった。結合データは、コンピューター補助非線形回帰分析(Accufit and Accucomp、Lunden Software、Chagrin Falls、OH)によって分析した。Cheng−Prusoff方程式を用いて、IC50値をKi値に変換した（Biochem. Pharmacol.、22:3099−3108(1973)）。すべての実験を３回繰り返して行った。上記手順での測定から、300 nM以下のKiといったように、代表的な本発明化合物が、5−HTlF受容体に対する高い親和性を有することがわかった。好ましい本発明化合物は、100 nM以下のKiを有する。さらにより好ましい具体例は、50 nM以下のKiを有する化合物を提供する。
【０１１２】
5−HT1F受容体に対する選択性
本発明化合物は、5−HT1Fに対して、5−HT1A、5 HT1B、他の5−HT受容体サブタイプ、特に、5−HT1Dおよび5−HT1E受容体サブタイプなど（これらに限定されるものではない）の5−HT1 サブクラスにおける他の受容体と比較して、相対的に選択性がある。これらの他の受容体サブタイプに対する親和性は、5−HT1F受容体サブタイプでトランスフェクトさせた細胞の代わりに、所望の受容体サブタイプでトランスフェクトさせた細胞を用いる、上述の放射リガンド受容体結合アッセイで記載したアッセイにわずかな変更を加えた方法によって容易に決定することができる。代表的な本発明化合物の結合親和性が、このようなアッセイによって決定され、5−HT1F受容体に対して選択的であること、すなわち、5−HT1F受容体に対する化合物の親和性が、他の受容体サブタイプ、特に、5-HT1Bおよび5−HT1D受容体サブタイプよりも全体として、より高いことがわかった。
【０１１３】
cAMPの形成の測定
R.L. Weinshankら、W093/14201によって報告されたように、セロトニンおよびセロトニン作動薬の、5−HTIF受容体でトランスフェクトさせたNIH3T3細胞におけるホルスコリン刺激性cAMP生成を阻害する能力によって測定されるとおり、5−HTlF受容体はＧタンパク質に機能的に結合する。標準的技術を用いてアデニル酸シクラーゼ活性を測定した。最大の効果は、セロトニンによって達成される。Emaxは、試験化合物の阻害を最大効果で割り、阻害パーセントを決定することによって決定される（N.Adhamら、上記；R.L. Weinshankら、Proceedings of National Academy of Sciences(USA)、89:3630−3634、1992；および本明細書に引用された文献）。
【０１１４】
ヒト5−HTIF受容体でトランスフェクトさせたNIH3T3細胞（ワンポイント競合実験からの推定Bmax＝488 fmol/mgのタンパク質）を5% CO2、DMEM、5 mM テオフィリン、10 mM HEPES(4−[2−ヒドロキシエチル]−1−ピペラジン・エタンスルホン酸)および10 μM パルギリン中、37℃にて20分間インキュベートした。次いで、６つの異なる最終濃度の薬物を加え、次いで、フォルスコリン(10 μM)をすぐに加えることによって、薬物用量作用曲線を作製した。続いて、細胞を5% CO2、37℃にてさらに10分間インキュベートした。培地を吸引し、100 mM HClを加えて反応を停止した。競合的拮抗作用を実証するために、同時に、固定容量のメチオテピン(0.32 μM)を用いて、5−HTに対する用量反応曲線を測定した。プレートを4℃にて15分間保管し、次いで、500 x gにて5分間遠心分離して、細胞破片をペレット化し、上清をアリコート化して、放射免疫アッセイ(cAMP放射免疫アッセイキット；Advanced Magnetics、Cambridge、MA)によるcAMP形成の評価まで−20℃にて保管した。データ処理ソフトウェアを備えたPackard COBRA 自動ガンマカウンターを用いて放射活性を定量した。上述のcAMPアッセイにおいて、代表的な本発明化合物を試験し、5−HTlF受容体アゴニストであることがわかった。
【０１１５】
タンパク質血管外遊出アッセイ
本発明化合物のタンパク質血管外遊出阻害能力を決定するために、以下の試験を行った。この試験は、片頭痛の神経メカニズムに対する機能アッセイでもある。
Charles River Laboratoriesから入手したハーラン・スプラーグ・ドーリー・ラット(225−325 g)またはモルモット(225−325 g)をペントバルビタールナトリウム(それぞれ65 mg/kgまたは45 mg/kg)の腹腔内注入により麻酔し、ラット用に−3.5 mmまたはモルモット用に−4.0 mmに門歯バーセットを備えた定位固定フレーム(David Kopf Instruments)に置いた。正中線矢状頭皮切開のあと、頭蓋骨に二対の左右相称の穴をドリルで開けた(ラットにおいて後側に6 mm、外側に2.0および4.0 mm；モルモットにおいて後側に4 mm、外側に3.2および5.2 mm、すべてブレグマを基準として配位される)。端部以外は絶縁されたステンレス綱刺激電極対(Rhodes Medical Systems、Inc.)を両脳半球の穴を通して硬膜からの深さ9 mm(ラット)または10.5 mm(モルモット)まで入れた。
【０１１６】
大腿深静脈を露出させ、試験化合物の一用量(1 mL/kg)を静脈注射した。約7分後、50 mg/kg用量のエバンス・ブルー（蛍光色素）も静脈注射した。エバンス・ブルーは、血中タンパク質と複合し、タンパク質血管外遊出のマーカーとして機能する。試験化合物の注射の正確に10分後、Model 273 定電圧/定電流(EG&G Princeton Applied Research)を用い、強度の1.0 mA(5 Hz、持続時間4 msec)電流で左の三叉神経節を3分間刺激した。
【０１１７】
刺激の15分後に、動物を殺し、20 mLの食塩水で放血させた。頭蓋骨の頂部を除去して、硬膜の収集を促進した。膜サンプルを両脳半球から除去し、水で濯ぎ、顕微鏡スライドに平らに広げた。乾燥させたらただちに、70%グリセロール/水の溶液で組織をカバースリップした。
【０１１８】
格子モノクロメーターおよび分光光度計を備えた蛍光顕微鏡(Zeiss)を用いて、各サンプル中のエバンス・ブルー色素の量を定量した。約535 nmの励起波長を用い、600 nmにおける放出強度を決定した。顕微鏡には、モーター駆動ステージを備え付け、パーソナル・コンピューターにインターフェースで接続した。このことにより、硬膜サンプル上、25ポイント(500 μm ステップ)において蛍光測定を行うステージのコンピューター制御機構が促進された。測定値の平均および標準偏差をコンピューターによって決定した。
【０１１９】
三叉神経節の電気刺激によって誘発された血管外遊出は、同測性の結果（すなわち、三叉神経節が刺激された硬膜の側のみに起こる）を示した。このことは、他方（非刺激）の半分の硬膜をコントロールとして用いることを可能にする。非刺激側と比べた場合の、刺激された側からの硬膜における血管外遊出量の比率を計算した。食塩水コントロールは、およそラットにおいて2.0およびモルモットにおいて1.8という比率が得られた。対照的に、刺激された側の硬膜において血管外遊出を効果的に防止する化合物は、約1.0という比率を有する。用量−応答曲線を作成し、50%(ID50)血管外遊出を阻害する用量を概算した。上記手順によって、代表的な本発明化合物がアッセイされ、神経タンパク質血管外遊出を有意に阻害することが見出された。
【０１２０】
ウサギ伏在静脈収縮
ウサギ伏在静脈収縮アッセイにおいて代表的な本発明化合物を試験して、その血管収縮を媒介する能力を測定した。
雄性ニュージーランドシロウサギ(3−6 ポンド)(Hazleton、Kalamazoo、MI)に致死量(325 mg)のペントバルビタールナトリウムを耳の静脈に注射して屠殺した。結合組織が含まれないように組織を解剖し、原位置にてポリエチレンチューブ(PE50、外径＝0.97 mm)をカニューレ挿入し、変更クレブス液（後述）を入れたペトリ皿に置いた。Ｌ字型に曲げた2本の30ゲージのステンレス綱皮下針の先をポリエチレンチューブに滑り込ませる。カニューレから針の上へ管をゆっくりと押した。次いで、下側の針が固定ガラス棒への糸につながれ、上側の針が変換器への糸につながれるように、針を分離した。
【０１２１】
以下の組成の変更クレブス液10 mLを含む器官槽に組織を入れた：118.2 mMol NaCl、4.6 mMol KCl、1.6 mMol CaCl2・H2O、1.2 mMol KH2PO4、1.2 mMol MgSO4、10.0 mMol デキストロースおよび24.8 mMol NaHCO3。組織槽の溶液を37℃に維持し、95% O2および5% CO2を通気した。最初の最適静止力１グラムを伏在静脈に適用した。Statham UC−3変換器およびマイクロスケール付属アタッチメントを備えたBeckman Dynographで力のグラム数の変化として等尺性収縮を記録した。薬剤に曝露させる前に組織を1〜2時間平衡化させた。組織において累積アゴニスト濃度−応答曲線を作成し、２種以上のアゴニスト濃度−応答曲線には組織を用いなかった。結果を平均EC50として示し、最大応答を最初に各組織に投与された67 mM KClに対する最大組織収縮応答のパーセンテージとして示した。
【０１２２】
この血管収縮アッセイは、２つの重要なパラメーター、すなわち伏在静脈収縮(EC50)および最大KCl応答%としての最大収縮(%max KCl)を測定する。伏在静脈収縮(EC50)は、特定の化合物が媒介することができる最大応答の50%に組織を収縮させるのに必要な用量の測定である。高濃度(67 mM)のKClの投与後に伏在静脈が提示しうる最大応答を測定する。最大KCl収縮%は、特定の化合物が媒介することができる最大応答を、KClによる刺激に対して組織が引き起こしうる最大応答で割った比率である。本出願にとって、もし、100 μM以下の化合物濃度において、化合物が、67 mM KClポジティブコントロールによって引き起こされる収縮の5%以下の最大収縮しか引き起こさないならば、化合物は、有意な血管収縮活性をもたないとみなされる。
【０１２３】
上記伏在静脈アッセイを用いて代表的な本発明化合物を試験し、有意な血管収縮活性がないことがわかった。これは、片頭痛治療のための神経血管収縮モデルをターゲットとする片頭痛の治療用の先行技術化合物と非常に対照的であり、このようなスマトリプタンなどの化合物は、EC50が0.66 mM、%max KClが64.20という強い血管収縮活性に基づいて選ばれる。
【０１２４】
特異性指数
神経タンパク質血管外遊出versus血管収縮活性という5−HT1F媒介性阻害のための本発明化合物の特異性は、特異性指数で表すことができ、それは神経タンパク質遊出の阻害における効力に対する血管収縮活性の比率である：
特異性指数＝補正された血管収縮EC50(M)／血管外遊出ID50(mMol/kg)
【０１２５】
補正された血管収縮は、各個の化合物についてのKClと比較しての最大収縮を考慮しており、%max KClで割った血管収縮EC50値として定義される。
たとえば、スマトリプタンは、1.03x10−8 M(0.66 mM EC50 ÷ 64.20 %max KCl)という補正された血管収縮EC50および2.6x10−8 mMol/Kgという血管外遊出阻害ID50を有し、特異性指数は0.40である
したがって、いずれかの特定の化合物の特異性指数を決定するための手順は、以下の通りである。
１．前述の放射リガンド結合法を用いて、5−HT1F受容体に対する化合物の親和性を測定する；
２．5−HT1F受容体に対する親和性が決定されら、前述のcAMPアッセイにおけるその応答によって、化合物が5−HT1F受容体のアゴニストであるか、部分アゴニストであるか、またはアンタゴニストであるかを決定する；
３．もし化合物が、Emaxが少なくとも約50%であるアゴニストまたは部分アゴニストであることが明らかにされるならば、前述のアッセイを用いて、タンパク質血管外遊出の阻害および伏在静脈収縮における化合物の効力を測定する；次いで、
４．上述したように特異性指数を計算する。
【０１２６】
特異性指数が1以上である化合物は、本発明方法および本発明の使用に有用であり、特異性指数がより大きい値であるのが好ましい。特異性指数が大きいことは、血管収縮よりも、神経タンパク質血管外遊出の阻害における効力に対する特異性が大きいことを示す。したがって、特異性指数が10以上（少なくとも10）である化合物が好ましく、100以上（少なくとも100）である化合物がより好ましい。特異性指数が1000以上（少なくとも1000）である化合物がさらにより好ましく、特異性指数が5000以上（少なくとも5000）である化合物がよりいっそう好ましい。
【０１２７】
製剤例
本発明方法において使用する化合物の投与のために用いる製剤の種類は、選ばれた特定の化合物、投与経路から望まれる薬物動態学的プロフィールのタイプおよび患者の状態によって決定される。
経口、舌下、経鼻または注射用投与することができる製剤は、製薬業界で公知の様式で製造され、少なくとも１つの活性化合物を含む。たとえば、REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES、(16th ed. 1980)を参照のこと。
一般に、本発明の製剤は、有効成分（式(Ｉ)の化合物）を含み、通常、賦形剤と混合されるか、賦形剤で希釈されるか、またはカプセル、サシェ、神または他の容器の形体をとることができる担体に封入される。賦形剤が希釈剤となる場合、固体、半固体または液体材料であることができ、有効成分のためのビヒクル、担体または媒体として働く。したがって、製剤は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体として、または液体媒体中で）、たとえば10重量%以下の活性化合物を含む軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、ゲル剤、座剤、滅菌注射用液および滅菌包装散剤の形体をとることができる。
【０１２８】
製剤の製造において、他の成分と混合する前に、活性化合物を粉砕して、適当な粒子径にすることが必要である。もし活性化合物が実質的に不溶性であるならば、通常200メッシュ以下の粒子径まで粉砕する。もし活性化合物が実質的に水溶性であるならば、製剤中で実質的に一様な分散が得られるように、粉砕によってたとえば40メッシュに粒子径を通常調節する。本発明の１つの具体例において、粒子径の範囲は約0.1 μm〜約100 μmである。
適当な賦形剤の例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカントゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに次の成分を含むことができる：タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱物油などの滑沢剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；メチルおよびプロピルヒドロキシベンゾエートなどの保存剤；甘味料；および香味剤。本発明化合物は、当業界で公知の手順を用いることによって、患者への投与後に有効成分の即時放出、持続性放出または遅延放出が提供されるように製剤することができる。
以下の製剤例は、たんに例示であり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。用語「有効成分」は、式(Ｉ)の化合物を意味する。
【０１２９】
製剤例１
硬ゼラチンカプセル剤
成分 量(mg/カプセル)
2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(1−メチル
−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン
−2−イル]−ベンズアミド・塩酸塩 30.0
デンプン 305.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
上記成分を混合し、340 mgの量を硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１３０】
製剤例２
錠剤
成分 量(mg/錠)
2−クロロ−6−フルオロ−N−[6−(1−メチル
−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン
−2−イル]−ベンズアミド・モノ塩酸塩 25.0
微結晶セルロース 200.0
コロイド状二酸化ケイ素 10.0
ステアリン酸 5.0
成分を混和し圧縮して、各々240mg重量の錠剤を製造する。
【０１３１】
製剤例３
乾燥粉末吸入剤
成分 重量％
2,4,6−トリフルオロ−N−メチル−
N−[6−(ピペリジン−4−カルボニル)
−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド 5
ラクトース 95
有効成分をラクトースと混合し、混合物を乾燥粉末吸入装置に入れる。
【０１３２】
製剤例４
錠剤
成分 量(mg/錠)
2−フルオロ−N−[6−(1−メチル
−ピペリジン−4−カルボニル)−
ピリジン−2−イル]−イソニコチンアミド 30.0
デンプン 45.0
微結晶セルロース 35.0
ポリビニルピロリドン
(10%水溶液として) 4.0
カルボキシメチルデンプンナトリウム 4.5
ステアリン酸マグネシウム 0.5
タルク 1.0
合計 120 mg
有効成分、デンプンおよびセルロースをNo.20メッシュU.S.篩に通し、完全に混合する。ポリビニルピロリドンを含有する水溶液を得られた粉末と混合し、次いで、この混合物をNo.16メッシュU.S.篩に通す。このようにして製造した顆粒を50℃〜60℃で乾燥し、No.16メッシュU.S.篩に通す。次に、予めNo.30メッシュU.S.篩に通しておいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをこの顆粒に加え、混合後、打錠機で圧縮して、各々120mg重量の錠剤を得る。
【０１３３】
製剤例５
カプセル剤
成分 量(mg/カプセル)
フラン−3−カルボン酸[6−(1−メチル−
ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−
2−イル]−アミド 40.0
デンプン 109.0
ステアリン酸マグネシウム 1.0
合計 150.0 mg
有効成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混和し、No.20メッシュU.S.篩にかけ、150mgの量を硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１３４】
製剤例６
懸濁液剤
成分 量
4−フルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン
−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−2−
トリフルオロメチル−ベンズアミド・モノ塩酸塩 50.0 mg
キサンタン・ガム 4.0 mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム(11%)
微結晶セルロース(89%) 50.0 mg
スクロース 1.75 g
安息香酸ナトリウム 10.0 mg
香味剤および着色料 q.v.
精製水を加えて、 5.0 ml
有効成分、スクロースおよびキサンタン・ガムを混和し、No.10メッシュU.S.篩にかけ、次いで、予め調製した微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香味剤および着色料を一部の水で希釈し、攪拌しながら加える。次いで、必要な容量とするに充分な水を加える。
【０１３５】
製剤例７
カプセル剤
成分 量(mg/カプセル)
4−クロロ−2−メトキシ−N−[6−(1−
メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−
ピリジン−2−イル]−ベンズアミド 15.0
デンプン 407.0
ステアリン酸マグネシウム 3.0
合計 425.0 mg
有効成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混和し、No.20メッシュU.S.篩にかけ、425mgの量を硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１３６】
製剤例８
静脈内製剤
成分 量
2−エトキシ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−
カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド 250.0 mg
等張食塩水 1000 ml
【０１３７】
製剤例９
舌下錠またはバッカル錠
成分 量(mg/錠)
2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(1−メチル
−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン
−2−イル]−ベンズアミド・ヘミコハク酸塩 10.0
グリセロール 210.5
水 143.0
クエン酸ナトリウム 4.5
ポリビニルアルコール 26.5
ポリビニルピロリドン 15.5
合計 410.0 mg
継続的に攪拌し、温度を約90℃に維持することによって、グリセロール、水、クエン酸ナトリウム、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンを混合して一緒にする。ポリマーが溶液になったとき、溶液を約50〜55℃に冷却し、有効成分をゆっくりと加える。均質な混合物を不活性ナトリウム材料製の型に注ぎ入れ、厚さが約2〜4 mmの拡散マトリックスを含む薬剤を製造する。次いで、この拡散マトリックスを切断して適当な大きさの個々の錠剤に成形する。
【０１３８】
製剤例１０
舌下錠またはバッカル錠
成分 量(mg/錠)
2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(1−メチル
−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン
−2−イル]−ベンズアミド・ヘミコハク酸塩 5.0(遊離塩基当量)
マンニトール 20
ゼラチン 2.0
水 総量に加えて 100 μL
合計 27.0 mg
20%マンニトールおよび2%ゼラチンを含む水に化合物を溶解して、50 mg/mL(遊離塩基当量)濃度のストック溶液を作成する。溶液を各100 μLの溶液を含むアリコートにする。次いで、製剤を−20℃にて3時間凍結させ、凍結乾燥させる。
【０１３９】
製剤例１１
静脈内製剤
成分 製剤1.0 mL当たりの量
2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(1−メチル
−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン
−2−イル]−ベンズアミド・ヘミコハク酸塩 1.16 mg
マンニトール（非経口） 50.0 mg
注射用水: 適量加えて 1.0 mL
化合物およびマンニトールを水に溶解し、次いで、水を加えて所望の採集体積を得る。次いで、溶液を滅菌フィルターに通し、無菌的に適当なバイアルに充填する。
【０１４０】
本発明方法で用いる化合物を製剤化することなく直接投与することも可能であるが、通常、化合物は、医薬的に許容しうる賦形剤および少なくとも１種の有効成分を含む医薬製剤の形態で投与する。これらの製剤は、経口、バッカル、鼻腔内、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内といったような種々の経路で投与することができる。本発明方法で用いる多くの化合物は、注射用組成物および経口組成物の両方で有効である。
【０１４１】
経皮投与するために、経皮デリバリー手段（パッチ）が必要である。このような経皮パッチを用いて、制御された量で本発明化合物を連続的または非連続的に注入することができる。医薬のデリバリーのための経皮パッチの作製造および使用は、当業界で公知である。たとえば、U.S. Patent No. 5,023,252を参照のこと。このようなパッチは医薬の連続的、断続的または要求に応じてのデリバリー用に製造することができる。
【０１４２】
直接または間接的に脳に医薬組成物を導入することが望ましいあるいは必要であることが多い。直接的な技術としては、通常、血液脳関門をバイパスするための宿主の脳室系へのドラッグデリバリーカテーテルの配置が含まれる。身体の特定の身体構造上の領域への生物学的因子の輸送に用いられる、このような埋め込み可能なデリバリーシステムの１つは、U.S. Patent 5,011,472（これは全体を参考文献として本発明に援用される）に記載されている。親水性薬剤のデリバリーは、一時的に血液脳関門を開くことができる高張液の動脈内輸液によって増強される。
【０１４３】
本発明の好ましい態様において、バッカルおよび／または舌下または経鼻投与用に適合された製剤において少なくとも１種の上記活性化合物を含む医薬製剤が提供される。この態様は、胃腸系による、および／または肝臓を通る、最初の関門代謝などの胃腸問題を回避する様式での活性化合物の投与を提供する。この投与経路は、吸収時間も減少させ、治療効果の現れをより迅速にする。本発明化合物は、舌下および／またはバッカル製剤を使いやすくするために特に好都合な溶解性プロフィールを提供する。このような製剤は、典型的に、製剤が表面領域に接触する比較的短い期間に、舌下／頬粘膜の限定された表面領域へ有効成分の十分な量をデリバリーして有効成分を吸収させるためには、有効成分の相対的に高い濃度を必要とする。したがって、非常に高い活性の本発明化合物であって、高い溶解性を併せ持つものが、舌下／バッカル製剤として適用しやすいものとなる。
【０１４４】
式(Ｉ)の化合物は、各用量が有効成分を約0.001〜約100 mg含む単位用量剤形で製剤されるのが好ましく、約1.0〜約30 mがより好ましい。用語「単位投与剤形」は、所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の有効物質および上述した適当な医薬的賦形剤を各単位が含む、ヒト患者および他の哺乳動物に対する単位投与量として適した物理的に別々の単位を意味する。
【０１４５】
一般に、化合物は、広い用量範囲で有効である。たとえば、１日当たりの用量は、通常、約0.0001〜約30 mg/体重kgの範囲内である。ヒト成人の治療には、約0.1〜約15 mg/kg/日を１回または分割投与するのが特に好ましい。しかし、当然のことながら、実際に投与される化合物量は、治療される身体状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物（１種またはそれ以上）、個々の患者の年齢、体重および応答、ならびに患者の症状の重篤度などの関連する状況を考慮して医師によって決定され、したがって、上記要領範囲は、多少なりとも本発明の範囲を制限するものではない。場合によっては、用量レベルは、前述の範囲の下限よりも少ない方が適切であり、他の場合では、有害な副作用をまったく引き起こすことなく、より多い用量が採用されうるが、ただし、このようなより多い用量は、最初は、１日を通しての投与として、数回のより少量の用量に分割して行う。
【技術分野】
【０００１】
近年まで、片頭痛の病態生理学に関する理論は、1938年からGrahamおよびWolffのArch. Neurol. Psychiatry、39:737−63、1938の論文が優勢を占めていた。彼らは、片頭痛の原因は頭蓋外血管の血管拡張であると提唱した。この見解は、麦角アルカロイドおよびスマトリプタン（血液脳関門を通過しない親水性5−HT1アゴニスト）が頭部血管の平滑筋の収縮を誘発し、片頭痛の治療に有効であるという知識によって支持された（Humphreyら、Ann. NY Acad. Sci.、600:587−600、1990）。しかし、Moskowitzによる最近の研究では、片頭痛の発生が血管の直径における変化と無関係であることが明らかにされている（Cephalalgia、12:5−7、1992）。
【背景技術】
【０００２】
Moskowitzは、現在のところ未知である痛みに対するトリガーが、頭部組織内にある血管系の神経を刺激して血管系上の軸索から血管作用性神経ペプチドの放出を生じさせる、三叉神経節を刺激することを提唱している。次いで、これらの放出された神経ペプチドが、痛みに至る一連のイベントを活性化させる。この神経性の炎症は、三叉神経血管繊維に存在する5−HT1Dサブタイプに非常に関連すると考えられる、5−HT受容体が関与するメカニズムにより、スパトリプラスミドタンおよび麦角アルカロイドによってブロックされる（Neurology、43(suppl. 3):S16−S20 1993）。事実上、スマトリプタンは、その活性が血管収縮活性を示す、それぞれKi＝10.3 nMおよび5.1 nMである5−HT1Bおよび5−HT1D受容体に対して高い親和性を有する。先に片頭痛の治療のために発達したスマトリプタンおよび類似化合物は、片頭痛のための先行技術モデルの前提として血管収縮活性に基づいて選択される傾向があった。
【０００３】
セロトニン(5−HT)は、少なくとも７つの受容体クラスによって媒介される様々な生理学的活性を示し、最も異質なものは5−HT1である思われる。5−HT1Fと称されるこれらの5−HT1受容体のサブタイプを発現するヒト遺伝子が、Kaoおよび共働者によって単離された（Proc. Natl. Acad. Sci. USA、90:408−412、1993）。この5−HT1F受容体は、今までのところ記載されていない、いずれかのセロトニン受容体とは異なる薬理学的プロフィールを示す。先に言及した5−HT1Bおよび5−HT1D受容体に対する強い親和性に加えて、スマトリプタンは、この受容体サブタイプに対して約23 nMのKiという親和性も有する。このことは、片頭痛における5−HT1F受容体の可能な役割を示唆する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
その後、5−HT1F受容体サブクラスに対する相対的選択性を示す種々の5−HT1F受容体アゴニストが開発されており、このような選択性は、一般に、片頭痛および関連する疾患の治療のための強力な作用剤として発達した他の化合物に特徴的な血管収縮活性を減少させることが明らかにされている。
【０００５】
これらの5−HT1F受容体アゴニストとして、以下のものが挙げられる：
U.S.特許5,708,187および5,814,653は、6−置換−3−アミノ(アルキル)−テトラヒドロカルバゾールおよび7−置換−4−アミノ(アルキル)シクロヘプタ[7,6b]インドールのファミリーを記載する；
U.S. 5,521,196、U.S. 5,721,252、U.S. 5,521,197およびWO 96/29075は、5−置換ピペリジン−3−イル−インドールおよび5−置換1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−3−イル−インドールのファミリーを記載する；
WO 97/13512は、5−置換3−アミノエチルインドールのファミリーを記載する；
WO 98/46570は、オクタヒドロインドリジニル、オクタヒドロ−2H−キノリジニル、デカヒドロピリド[1,2−a]アゼピニル、1,2,3,5,8,8a−ヘキサヒドロインドリジニル、1,3,4,6,9,9a−ヘキサヒドロ−2H−キノリジニルまたは1,4,6,7,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[1,2−a]アゼピニルによる3位置換を有する5−置換インドール、ピロロ[3,2−b]ピリジン、ベンゾフランおよびベンゾチオフェンのファミリーを記載する；
WO 98/20875およびWO 99/25348は、5−置換ピペリジン−3−イル−アザインドールおよび5−置換1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−3−イル−アザインドールのファミリーを記載する；
WO 00/00487は、5−置換(ピペリジン−3−イルまたは1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)インドール、アザインドール、ベンゾフランおよびベンゾチオフェンのファミリーを記載する；
WO 98/08502は、8−置換−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ジベンゾフランアミンおよび9−置換−2−アミノシクロヘプタ[b]ベンゾフランのファミリーを記載する；
WO 98/55115は、3−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−カルバゾール−6−カルボキサミドおよび4−アミノ−10H−シクロヘプタ[7,6−b]インドール−7−カルボキサミドのファミリーを記載する；
WO 98/15545は、3,5−二置換インドールおよびベンゾフランの選択されたファミリーを記載する；
WO 00/00490は、5−アリル−置換(ピペリジン−3−イルまたは1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)インドール、アザインドール、ベンゾフランおよびベンゾチオフェンのファミリーを記載する；
WO 00/47559は、4−(3−置換−ベンゾイル)ピペリジンのファミリーを記載する；
WO 00/50426は、3,5−二置換アザベンゾフランのファミリーを記載する；および
WO 00/34266は、3−ヘテロアリール−5−[2−(アリールまたはヘテロアリール)−2−オキソエチル]インドールのファミリーを記載する。
【０００６】
今や、驚くべきことに、継続的な研究により、ペプチド血管外遊出を阻害するが、重大な血管収縮活性を回避し、したがって片頭痛および他の5−HT1F受容体関連疾患の治療に有用である、異なる受容体結合特性を有する新規な予期しないクラスの新しい選択的5−HT1Fアゴニストが得られている。さらに、本発明化合物は、舌下、バッカル（頬測）および／または経鼻製剤などの好ましい製剤における適合性を促進する改良された溶解性を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、一般式(Ｉ)：
【化１】
［式中、R1は、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、置換C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキル、置換C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキル、フェニル、置換フェニル、複素環または置換複素環；
R2は、水素、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル−C1−C3アルキルまたは式(ＩＩ)：
【化２】
の基；
R3は、水素またはC1−C3アルキル；
R4は、水素、ハロまたはC1−C3アルキル；
R5は、水素またはC1−C3アルキル；
R6は、水素またはC1−C6アルキル；および
nは、1〜6の整数である］
のピリジノイルピペリジン化合物およびその医薬的に許容しうる酸付加塩に関する。
【０００８】
１つの好ましい態様において、本発明は、一般式(Ｉ)：
【化３】
［式中、R1は、フェニル、置換フェニル、複素環または置換複素環；
R2は、水素またはC1−C2アルキル；
R3は、水素またはメチル；および
R4およびR5は、両方が水素］
のピリジノイルピペリジン化合物およびその医薬的に許容しうる酸付加塩に関する。
【０００９】
他の好ましい化合物は、R3が水素である式(Ｉ)の化合物である。本発明はまた、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容しうる酸付加塩および医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬製剤に関する。本発明の好ましい態様は、哺乳動物、特にヒトにおける5−HT1F受容体の活性化、神経タンパク質血管外遊出の阻害、および片頭痛の治療または予防、および／または不安の治療または予防に適した、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容しうる酸付加塩を含む医薬製剤を提供する。
【００１０】
さらに、本発明は、5−HT1F受容体の活性化を必要とする哺乳動物に、有効量の式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容しうる酸付加塩を投与することを含む、哺乳動物、特にヒトにおける5−HT1F受容体の活性化方法に関する。
さらに、本発明は、神経タンパク質血管外遊出の阻害を必要とする哺乳動物に、有効量の式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容しうる酸付加塩を投与することを含む、哺乳動物、特にヒトにおける神経タンパク質血管外遊出の阻害方法に関する。
さらに、本発明は、片頭痛の治療または予防を必要とする哺乳動物に、有効量の式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容しうる酸付加塩を投与することを含む、哺乳動物、特にヒトにおける片頭痛の治療または予防方法に関する。
さらに、本発明は、不安の治療または予防を必要とする哺乳動物に、有効量の式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容しうる酸付加塩を投与することを含む、哺乳動物、特にヒトにおける不安の治療方法に関する。
【００１１】
別の態様において、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける5−HT1F受容体の活性化、神経タンパク質血管外遊出の阻害、および片頭痛の治療または予防、および／または不安の治療に用いるための式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容しうる酸付加塩に関する。
さらに、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける5−HT1F受容体の活性化、神経タンパク質血管外遊出の阻害、および片頭痛の治療または予防、および／または不安の治療のための医薬の製造における、１種以上の式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容しうる酸付加塩の使用に関する。
さらに、本発明は、5−HT1F媒介性疾患の治療を必要とする哺乳動物に、有効量の式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容しうる酸付加塩を投与することを含む、哺乳動物、特にヒトにおける5−HT1F媒介性疾患の治療方法を提供する。
【００１２】
本発明のもう一つの態様は、式(Ｉ)の化合物の合成方法およびその合成における新規中間体の合成方法を提供する。１つの態様において、本発明は、式(ＩＩＩ)：
【化４】
［式中、Xは、ブロモまたはクロロ；
R8は、アミノ保護基、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル−C1−C3アルキルまたは式(ＩＩ)
【化５】
の基；
R6は、水素またはC1−C6アルキル；および
nは、1〜6の整数である］
の2−ハロ−6−(ピペリジン−4−カルボニル)ピリジン化合物の製造方法であって、
1)2,6−ジブロモピリジンおよび2,6−ジクロロピリジンから選ばれる2,6−ジハロピリジンをn−ブチルリチウムと反応させて、2−ハロ−6−リチウム−ピリジンを形成し；次いで、
2)2−ハロ−6−リチウム−ピリジンを式(ＩＶ)：
【化６】
［式中、R9およびR10はそれぞれメチル、またはR9およびR10はそれらが結合する窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成する］
の置換アミノカルボニルピペリジン化合物と反応させる；
ことを特徴とする方法を提供する。
【００１３】
本発明のこの態様における特定の具体例は、式(Ｖ)：
【化７】
［式中、R7は、C1−C3 n−アルキルまたはアミノ保護基］
の2−ブロモ−6−(ピペリジン−4−カルボニル)ピリジン化合物の製造方法であって、2,6−ジブロモピリジンをn−ブチルリチウムと反応させて、2−ブロモ−6−リチウムピリジンを形成し、次いで、メチル−tert−ブチルエーテル溶媒中、2−ブロモ−6−リチウムピリジンを式(ＶＩ)：
【化８】
の4−(N,N’−ジメチルアミノ)カルボニルピペリジン化合物と反応させることを特徴とする方法を提供する。
【００１４】
本発明の１つの態様は、哺乳動物におけるセロトニンの神経伝達を減少させることに関連するとされている種々の疾患を治療するための、血管収縮活性を回避しながら、5−HT1F受容体の活性化を増強する方法である。これらの疾患として、片頭痛、一般的痛み、三叉神経痛、歯痛または顎関節機能不全痛、不安、一般的不安障害、パニック障害、抑うつ、睡眠障害、慢性疲労症候群、月経前症候群または黄体期後期症候群、外傷後症候群、記憶喪失、老年性痴呆を含む痴呆、対人恐怖、自閉症、注意欠陥多動性障害、破壊的行動傷害、衝動調節障害、境界型人格障害、強迫神経症、精液早漏、勃起不全、過食症、拒食症、アルコール依存症、タバコ乱用、無言症および抜毛癖が挙げられる。本発明化合物は、片頭痛の予防的治療としても有用である。これらの方法のいずれもが、式(Ｉ)の化合物を用いる。
【００１５】
セロトニンアゴニストによって治療しうる障害が、確立および承認された分類によって知られているような場合には、それらの分類を種々の情報源から見出すことができる。たとえば、今のところ、DiagnosticおよびStatistical Manual of Mental Disorders(DSM−IVTM)(1994、American Psychiatric Association、Washington、D.C.)の第４版が、本明細書に記載した多くの障害を同定するための診断手段を提供する。また、International Classification of Diseases、第１０改訂版(ICD−10)は、本明細書に記載した多くの障害のための分類を提供する。当業界であれば、DSM−IVおよびICD−10に記載されたものなどの本明細書に記載した障害のための別の命名法、疾病分類学および分類体系があること、ならびに用語法および分類体系が医学的進歩とともに進化することが理解できるであろう。
【００１６】
5−HT1F受容体の活性化、一般的または三叉神経節の刺激による神経ペプチド血管外遊出の阻害および／または上記障害のいずれかの治療のための式(Ｉ)の化合物の使用は、すべて本発明の態様である。
同様に、5−HT1F受容体の活性化、一般的または三叉神経節の刺激による神経ペプチド血管外遊出の阻害および／または上記障害のいずれかの治療のための医薬の製造における式(Ｉ)の化合物または１種以上の式(Ｉ)の化合物の組み合わせの使用もまた、すべて本発明の態様である。
【００１７】
本明細書を通じて使用した一般的化学用語は、それらの通例の意味をもつ。たとえば、用語アルキルは、分枝または非分枝飽和炭化水素基を意味する。用語「n−アルキル」は、非分枝アルキル基を意味する。用語「Cx−Cyアルキル」は、分枝または非分枝炭化水素基において、x〜y個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。例として、それらに限定されるものではないが、用語「C1−C4アルキル」は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルなどの1〜4個の炭素原子有する直鎖または分枝炭化水素基を意味する。用語「C1−C4 n−アルキル」は、メチル、エチル、n−プロピルおよびn−ブチルなどの1〜4個の炭素原子有する直鎖炭化水素基を意味する。用語「C3−C6シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを意味する。用語「C3−C7シクロアルキル」には、シクロヘプチルも含まれる。シクロアルキルアルキルは、たとえば、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロプロピルブチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチルおよびシクロヘキシルプロピルなどのアルキルリンカー鎖を介して結合したシクロアルキル基を意味するが、これらに限定されるものではない。各アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル基は、本明細書に規定されるように、必要に応じて置換されてもよい。
【００１８】
用語「アルコキシ」「フェニルオキシ」「ベンゾキシ」および「ピリミジニルオキシ」は、それぞれ必要に応じて置換される、それぞれ酸素原子を介して結合するアルキル基、フェニル基、ベンジル基またはピリミジニル基を意味する。
用語「アルキルチオ」「フェニルチオ」および「ベンジルチオ」は、それぞれ必要に応じて置換される、それぞれイオウ原子を介して結合するアルキル基、フェニル基またはベンジル基を意味する。
用語「C1−C4アシル」は、カルボニル基を介して結合するホルミル基またはC1−C3アルキル基を意味する。用語「C1−C4アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して結合するC1−C4アルコキシ基を意味する。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましいハロ基は、フルオロ、クロロおよびブロモである。より好ましいハロ基は、フルオロおよびブロモである。
【００１９】
用語「複素環」は、必要に応じてベンゾ縮合する、窒素、酸素およびイオウから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和５員または６員環を意味する。本発明の複素環の例として、フラニル、チオフェニル(チエニル)、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、N−メチルピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、N−アセチルチアゾリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルなどが挙げられる。ベンゾ縮合複素環として、イソキノリニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリルなどが挙げられ、これらのすべては必要に応じて置換されてもよく、また、もちろん、複素環がベンゾ縮合している場合、必要に応じてベンゾ環上に置換を含んでもよい。
好ましい複素環として、ピリジニル、インドリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾジオキソリルおよびチアゾリジニルが挙げられ、これらのすべては、必要に応じて置換されてもよい。
【００２０】
置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、またはアルキルチオは、ハロ、ヒドロキシおよびC1−C3アルコキシから選ばれる置換基でそれぞれ独立して１回以上置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシまたはアルキルチオ基を意味する。例として、それらに限定されるものではないが、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、5−フルオロ−2−ブロモペンチル、3−ヒドロキシプロピルオキシ、4−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ、2−ブロモエチルチオ、3−エトキシプロピルオキシ、3−エトキシ−4−クロロシクロヘキシルなどが挙げられる。好ましい置換として、それぞれ独立して選ばれるハロによる1〜5回の置換、またはハロによる1〜3回の置換ならびにヒドロキシおよびC1−C3アルコキシから選ばれる基による独立しての1〜2回の置換、またはヒドロキシおよびC1−C3アルコキシから選ばれる基による独立しての1〜3回の置換が挙げられるが、ただし、１つ以下のヒドロキシおよび／またはアルコキシ置換が同じ炭素原子を介して結合することができる。
る。
【００２１】
用語「置換フェニル」および「置換複素環」は、いずれの場合においても、
それぞれ独立して選ばれる1個以上、好ましくは1〜5個のハロ置換基で置換される；またはハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシおよびC1−C4アルキルチオ（ここで、各アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ置換基は、さらにC1−C2アルコキシまたはフルオロおよびクロロから選ばれる1〜5個のハロ基で独立して置換されうる）から独立して選ばれる1個以上、好ましくは1〜2個の置換基で置換される；またはフェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、ベンジルチオおよびピリミジニルオキシ（ここで、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、ベンジルチオおよびピリミジニルオキシ基は、ハロ、C1−C2アルキルおよびC1−C2アルコキシから選ばれる1〜2個の置換基でさらに置換されうる）から選ばれる1個の置換基で置換される；またはC1−C4アシルおよびC1−C4アルコキシカルボニルから選ばれる1個の置換基で置換され、さらにハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシおよびC1−C4アルキルチオから選ばれる0〜1個の置換基で置換される；環式基を意味する。置換基がハロである場合、好ましいハロ基は、フルオロ、クロロおよびブロモである。
【００２２】
Pd2(dba)3は、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)を意味する。
BINAPは、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’ビナフチルを意味する。
DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドを意味する。
HATUは、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェートを意味する。
コリジンは、トリメチルピリジンを意味する。
HRMSは、高分解能質量スペクトルを意味する。
CIMSは、化学イオン化質量スペクトルを意味する。
APCI MSは、大気圧化学イオン化質量スペクトルを意味する。
【００２３】
本明細書で用いる用語「アミノ保護基」は、化合物における他の官能基を反応させる間、アミノ官能基をブロックまたは保護するために通例用いられる置換基を意味する。このようなアミノ保護基の例として、ホルミル基、トリチル基、フタルイミド基、アセチル基、トリクロロアセチル基、クロロアセチル、ブロモアセチルおよびヨードアセチル基、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル(「FMOC」)などのウレタン型ブロッキング基；および同様のアミノ保護基が挙げられる。用いるアミノ保護基の種類は、誘導体化されるアミノ基が、続いて起こる分子の他の位置における反応の条件に対して安定であり、分子の残りの部分を破壊することなく適当な時点で除去しうることが可能でありさえすれば、重大な意味をもつものではない。上記用語が意味する基のさらなる例が、T.W. Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」John WileyおよびSons、New York、N.Y.、1991、Chapter 7（以降、Greeneと称する）に記載されている。
【００２４】
形容詞として本明細書において用いる場合、用語「医薬的」または「医薬的に許容しうる」は、レシピエントに対して、実質的に毒性がなく、実質的に有害ではないことを意味する。
「医薬製剤」はさらに、担体、溶媒、賦形剤および塩が、製剤の有効成分（たとえば、式(Ｉ)の化合物）と適合するものでなければならないことを意味する。当業者には当然のことながら、用語「医薬製剤」および「医薬組成物」は、一般に互換性があり、本出願の目的のためにそのように用いられる。
【００２５】
用語「酸付加塩」は、式(Ｉ)の化合物と鉱物酸または有機酸との反応によって製造される式(Ｉ)の化合物の塩を意味する。医薬的に許容しうる酸付加塩の例として、たとえば、Berge、S.M、Bighley、L.D.、およびMonkhouse、D.C.、J. Pharm. Sci.、66:1、1977を参照せよ。本発明化合物はアミンなので、それらは性質として塩基性であり、したがって、多くの無機および有機酸と反応して、医薬的に許容しうる酸付加塩を形成する。本発明化合物の遊離アミンのいくつかは、代表的に室温で油状物であり、取り扱いおよび投与を容易にするために、酸付加塩は室温で通常固体であるので、遊離アミンをその医薬的に許容しうる酸付加塩に変換するのが好ましい。
【００２６】
本発明の医薬的に許容しうる酸付加塩は、代表的に、式(Ｉ)の化合物と等モルまたは過剰量の酸と反応させることによって形成される。別法として、式(Ｉ)の化合物と所望の酸を2:1（化合物：酸）の比率で反応させることによってヘミ塩を形成することができる。反応物は、一般に、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ベンゼンなどの相互溶媒中で合わせる。塩は通常、溶液から約1時間〜約10日沈殿し、濾過または他の慣例の方法によって単離することができる。。
【００２７】
このような塩を形成するのに通例使用する無機酸として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などが挙げられる。このような塩を形成するのに通例使用する有機酸として、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、カルボン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などが挙げられる。したがって、そういった医薬的に許容しうる塩の例として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ヘミコハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などが挙げられる。好ましい医薬的に許容し得る酸付加塩とは鉱酸（例えば、塩酸、臭化水素酸）および有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸またはフマル酸）と一緒に形成する酸付加塩である。
【００２８】
用語「有効量」は、5−HT1F受容体を活性化しうる、および／または神経タンパク質の血管外遊出を阻害しうる式(Ｉ)の化合物の量を意味する。
用語「適当な溶媒」は、進行中の反応に対して不活性な、反応物を十分に溶解して、所望の反応を有効にする媒体となる、いずれかの溶媒または溶媒混合物を意味する。
【００２９】
すべてのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびその混合物が本発明の範囲に包含される。たとえば、R5が水素以外である式(Ｉ)の化合物は、２つの不斉中心を含み、１つはピペリジン環の4位にあり、１つは、R5がピペリジン環に結合する位置にある。例として、それらに限定されるものではないが、N−[6−(1,2−ジメチルピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−イソニコチンアミドの4つの立体異性体を以下に示す（ここで、不斉中心は、星印「*」で示され、以下のとおりRおよびSが命名される）。
【化９】
すべてのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびその混合物が、5−HT1Fアゴニストとして有用であり、単一エナンチオマーおよび単一ジアステレオマーが好ましい。さらに、本発明化合物のすべてが、5−HT1Fアゴニスト賭して有用であり、特定の種類が好ましい。以下にこのような好ましい種類を示す。
【００３０】
1)R1が、フェニル、置換フェニル、複素環または置換複素環；
2)R1が、置換フェニル；
3)R1が、モノまたはジ置換フェニル（ここで、置換基は、独立して、ハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フェニルオキシおよびベンジルオキシから選ばれる）；
4)R1が、モノまたはジ置換フェニル（ここで、置換基は、独立して、ハロ、C1−C2アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロエトキシから選ばれる）；
5)R1が、ジまたはトリハロ置換フェニル；
6)R1が、複素環または置換複素環；
7)R1が、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、N−メチルピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、N−アセチルチアゾリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソキノリニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリルから選ばれる置換または非置換複素環；
8)R1が、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、フラニル、チオフェニル、ベンゾジオキソリルおよびチアゾリジニルから選ばれる置換または非置換複素環；
9)R1が、ピリジニル、フラニル、チオフェニルから選ばれる置換または非置換複素環；
10)R1が、モノ、ジまたはトリハロ置換複素環であり、各ハロ基が独立して選ばれる；
11)R1が、モノまたはジ置換複素環（ここで、置換基の１つが、C1−C2アルコキシ、フェノキシおよびフェニルチオから選ばれる）；
12)R2が、水素またはC1−C3アルキル；
13)R2が、水素またはメチル；
14)R2が、C3−C6シクロアルキル−C1−C3アルキル；
15) R2が、ピラゾリルアルキルまたはN−置換ピラゾリルアルキル；
16) R2が、ピラゾール−4−イル−エチル；
17) R2が、1−(C1−C3アルキル)ピラゾール−4−イル−エチル；
18) R3が、水素；
19) R3が、メチル；
20) R3が、エチル；
21) R4が、水素；
22) R4が、ハロ；
23) R4が、フルオロまたはクロロ；
24) R4が、C1−C3アルキル；
25) R4が、メチル；
26) R5が、水素；
27) R5が、C1−C3アルキル；
28) R5が、メチル；
29) R2が水素またはメチル、およびR3、R4およびR5がすべて水素；
30) R2が水素またはメチル、およびR3がメチル、およびR4およびR5の両方が水素；
31) R1が、モノまたはジ置換フェニル（ここで、置換基は、独立して、ハロ、C1−C2アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロエトキシから選ばれる）、R2が水素またはメチル、およびR3、R4およびR5が水素；
32) R1が、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、フラニル、チオフェニル、ベンゾジオキソリルおよびチアゾリジニルから選ばれる置換または非置換複素環、R2が水素またはメチル、およびR3、R4およびR5が水素；
33)R1が置換フェニル、R2が水素またはメチル、およびR3、R4およびR5がすべて水素；
34) R1が置換フェニル、R2が水素またはメチル、およびR3がメチル、およびR4およびR5の両方が水素；
35) R1が、モノまたはジ置換フェニル（ここで、置換基は、独立して、ハロ、C1−C2アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロエトキシから選ばれる）、R2が水素またはメチル、R3がメチル、およびR4およびR5が水素；
36) R1が、ジまたはトリハロ置換フェニル、R2が水素またはメチル、およびR3、R4およびR5がすべて水素；
37) R1が、ジまたはトリハロ置換フェニル、R2が水素またはメチル、およびR3がメチル、およびR4およびR5の両方が水素；
38) R1が、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、フラニル、チオフェニル、ベンゾジオキソリルおよびチアゾリジニルから選ばれる置換または非置換複素環、R2が水素またはメチル、R3がメチル、およびR4およびR5が水素；
39) 例示されたいずれかの化合物；
40) 化合物が、酸付加塩；
41) 化合物が、塩酸塩；
42) 化合物が、二塩酸塩；
43) 化合物が、ヘミコハク酸塩；
44) 化合物が、コハク酸塩；および
45) 化合物が、ジコハク酸塩。
【００３１】
当然のことながら、たとえば、２個以上の置換基に対する好ましい選択の組み合わせのように、上記の種類を組み合わせてさらなる好ましい種類を形成してもよい。さらなる好ましい種類を形成する好ましい種類の組み合わせの例として、以下のものが挙げられる：
46) 好ましい種類1)、2)、8)または9)のいずれか１つと好ましい種類21)および26)との組み合わせ；
47) 好ましい種類1)、2)、8)または9)のいずれか１つと好ましい種類21)および27)との組み合わせ；
48 )好ましい種類1)、2)、8)または9)のいずれか１つと好ましい種類21)および28)との組み合わせ；
49) 好ましい種類1)、2)、8)または9)のいずれか１つと好ましい種類23)および26)との組み合わせ；
50) 好ましい種類1)、2)、8)または9)のいずれか１つと好ましい種類23)および28)との組み合わせ；
51) 好ましい種類1)、2)、8)または9)のいずれか１つと好ましい種類25)および26)との組み合わせ；
52) 好ましい種類1)、2)、8)または9)のいずれか１つと好ましい種類25)および28)との組み合わせ；
53) 好ましい組み合わせ46)−52)のいずれか１つと好ましい種類12)および18)との組み合わせ；
54) 好ましい組み合わせ46)−52)のいずれか１つと好ましい種類12)および19)との組み合わせ；
55) 好ましい組み合わせ46)−52)のいずれか１つと好ましい種類13)および18)との組み合わせ；
56) 好ましい組み合わせ46)−52)のいずれか１つと好ましい種類13)および19)との組み合わせ；
57) 好ましい組み合わせ46)−52)のいずれか１つと好ましい種類14)および18)との組み合わせ；
58) 好ましい組み合わせ46)−52)のいずれか１つと好ましい種類14)および19)との組み合わせ；
59) 好ましい組み合わせ46)−52)のいずれか１つと好ましい種類15)および18)との組み合わせ；および
60) 好ましい組み合わせ46)−52)のいずれか１つと好ましい種類15)および19)との組み合わせ。
【００３２】
例に示されたこのような化合物に加えて、以下の化合物がさらに本発明の範囲の例として挙げられる：
1) 4−フルオロ−N−[6(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
2) 2,4−ジフルオロ−N−[6(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
3) N−[6(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
4) 2−クロロ−4−フルオロ−N−[6(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
5) 2−クロロ−N−[6(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
6) 2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
7) 1H−5−トリフルオロメチル−インドール−3−カルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド；
8) N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−2−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；
9) 3−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド；
10) 4−フルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−2−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
11) 2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
12) 2−クロロ−6−フルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
13) 2,4,6−トリフルオロ−N−メチル−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
14) 2,4,6−トリフルオロ−N−メチル−N−[6−(ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
15) 2,4,6−トリフルオロ−N−メチル−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
16) 2,4,6−トリフルオロ−N−エチル−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド
17) 2−クロロ−4−フルオロ−N−[6−(ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
18) 2−クロロ−4−フルオロ−N−メチル−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
19) 1H−5−フルオロ−インドール−3−カルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド；
20) シクロプロパンカルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド；
21) 3−メチル−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ブタンアミド；
22) チオフェン−2−カルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド；
23) フラン−2−カルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド；
24) 2−クロロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
25) フラン−3−カルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド；
26) 3,4−ジフルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
27) N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−イソニコチンアミド；
28) 2−メチル−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
29) 2−ブロモ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
30)チオフェン−3−カルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド；
31) 2−フルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−イソニコチンアミド；
32) 4−クロロ−2−メトキシ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
33) 2−エトキシ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
34) N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−2−フェノキシ−ベンズアミド；
35) 5−クロロ−2−メトキシ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
36) 2−メトキシ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−4−メチルスルファニル−ベンズアミド；
37) 2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−カルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド；
38) 2−ベンジルオキシ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
39) N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−2−プロポキシ−ベンズアミド；
40) 2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−カルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド；
41) 4−メトキシ−2−(2−メトキシ−エトキシ)−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
42) 5−ブロモ−2−メトキシ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
43) 2−(4,6−ジメトキシ−ピリミジン−2−イルオキシ)−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
44) N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ブタンアミド；
45) シクロヘキサンカルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド；
46) N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−3−フェニル−プロピオンアミド；
47) 2,6−ジフルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
48) 2−エトキシ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ニコチンアミド；
49) N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−2−フェノキシ−ニコチンアミド；
50) 3−アセチル−チアゾリジン−4−カルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド；
51) N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−2−フェニルスルファニル−ニコチンアミド；
52) 5−メトキシ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンズアミド；
53) 2−メトキシ−6−メチル−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
54) N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−テレフタル酸メチルエステル
55) シクロブタンカルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド；
56) 2−(2−クロロ−1,1,2−トリフルオロ−エトキシ)−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
57) 2−クロロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
58) 2,5−ジフルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
59) 3,4−ジフルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
60) 4−フルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−2−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
61) 2−フルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−6−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
62) 2,3,4−トリフルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
63) 2,4,5−トリフルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
64) 3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド；
65) 2,6−ジクロロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド；
66) 2−フルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
67) シクロペンタンカルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド；
68) N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ニコチンアミド；
【００３３】
本発明化合物の投与によって治療される哺乳動物がヒトであるのが好ましい。
本発明化合物は、2−クロロピリジンの6−リチオアニオンと1−置換またはN−保護ピペリジン−4−カルボン酸メトキシ−メチルアミドとの縮合、次いで、2−ハロ基のアミノ基への縮合、次いで、適当なR1−アシルハライド化合物との縮合によって合成することができる（反応工程式１を参照）。
反応工程式１：
【化１０】
この反応工程式のステップのための適当な反応条件は、当業界で公知であり、適当な溶媒および試薬の置き換えは、当業者の技術の範囲内である。開始条件については、たとえば、J.C.S. Perkin T.(24)、3597−3600(1997)を参照。
【００３４】
典型的には、ヘキサンなどの適当な溶媒中、−78℃にて、n−ブチルリチウムと2−ジメチルアミノ−エタノールの混合物と反応させることによって、2−クロロピリジンを活性化する。反応は、一般に約1時間以内に完了する。次に、ヘキサンなどの有機溶媒中、1−R7−置換−ピペリジン−4−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドを加え、攪拌して2−クロロピリジノイル−ピペリジン中間体を形成する。反応は、一般に約1時間以内に完了する。所望の最終R2置換基が水素である場合、ピペリジニルの窒素をアミノ保護基で最初に保護すべきであり、その付加および後に行う除去は、当業界で公知の標準的手順によって成し遂げられる。
【００３５】
典型的には、水の添加によって最初の縮合反応を停止し、酢酸エチルなどの適当な溶媒で混合物を複数回抽出する。次いで、この2−クロロピリジノイル−ピペリジン中間体をたとえば無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発し、次いで、たとえばシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ある程度に精製する。
【００３６】
次に、還流下、トルエンなどの適当な溶媒中、触媒としてトリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0) Pd2(dba)3)の存在下、2−クロロピリジノイル−ピペリジン中間体をベンゾフェノンイミンおよび2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’ビナフチル(BINAP)ならびにナトリウムt-ブトキシドと反応させて、ハロ基をベンゾフェノンイミノ基と置換する。処理後、典型的には、この中間体をテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、塩酸と反応させ、次いで、精製して対応する2−アミノピリジノイル−ピペリジン中間体を得る。
【００３７】
反応工程式１の最終段階において、2−アミノピリジノイル−ピペリジン中間体を所望のR1−アシルハライドと反応させることによるアミド結合形成によってR1部分を加える。典型的には、クロロメタン、THF、MTBEなどの適当な溶媒中、2−アミノピリジノイル−ピペリジン中間体、所望のR1−アシルハライド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのプロトンスカベンジャーの混合物を、反応が完了するまで、たとえば約4時間、約室温にて攪拌する。次いで、水酸化ナトリウムなどの強塩基を加えて反応混合物を中和し、最終生成物を通常の処理手順によって精製する。
【００３８】
ピペリジニルの窒素をアミノ保護基で保護するならば、アシルハライドとの縮合反応後にこの基を除去する。次いで、ピペリジニルの窒素は、R2が水素である本発明化合物のための第二級アミンとして残ることができるか、または公知の手順によってR2がC1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル−C1−C3アルキルまたは式(ＩＩ)の化合物：
【化１１】
である本発明化合物のためにさらにアルキル化されうる。別のアルキル化方法が当業界で公知であるが、１つの典型的なアルキル化反応は、メタノールまたはジクロロメタンなどの適当な溶媒中、適当なアルデヒド、氷酢酸またはトリフルオロ酢酸などの有機酸および水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いる第二級アミンの還元的アルキル化によって進行する（ここで、適当なアルデヒドは反応して所望のR2置換基を提供するものである）(Michael B. SmithおよびJerry March、March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions、mechanismsおよびStructure、5th ed.、pgs 1185−1187(sec. 16−12)、John Wiley & Sons、Inc.、New York、2001)。例として、R2＝メチルである化合物の合成には、所望のアルデヒドは、ホルムアルデヒドであり、R2＝3−シクロペンチルプロピルである化合物の合成には、所望のアルデヒドは、3−シクロペンチルプロパナールである。
【００３９】
R3がメチルまたはエチルである本発明化合物は、反応工程式２によって合成することができる。
反応工程式２：
【化１２】
R3−アミノカルボニル−R1試薬は、たとえばメタノールなどの適当な溶媒中、対応するR1アシルハライドと所望のアミン(メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミンまたはイソプロピルアミンの2 M 溶液など)を反応させることによって容易に製造される。このような手順は当業界でありふれたものであり、公知である。
【００４０】
2−ブロモピリジノイル−ピペリジン中間体は、最初に、好ましくは窒素雰囲気下、ジクロロメタンなどの適当な有機溶媒中の2,6 ジブロモピリジンを、好ましくは−78 ℃などの低温下でヘキサンなどの適当な溶媒中の1.1当量のn−ブチルリチウムを反応させることによって合成される。次いで、適当な1−R7−置換−N−メトキシ−N−メチル−ピペリジン−4−カルボキサミドを反応混合物に加える。続いて、たとえば水性NaOHなどの塩基を加えて反応を停止する。次いで、得られる中間体を抽出、溶媒除去およびそれに続くクロマトグラフィーなどの標準的処理技術で精製する。
【００４１】
2−ブロモピリジノイル−ピペリジン中間体を、水性トルエンなどの適当な溶媒中、窒素下、それぞれ所望のメチルアミノカルボニル−R1、エチルアミノカルボニル−R1またはプロピルアミノカルボニル−R1、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’ビナフチル(BINAP)およびナトリウムt-ブトキシドの混合物と反応させる。典型的には、反応物を数時間、たとえば、約85℃にて16時間加熱する。追加のC1−C2アルキルアミノカルボニル−R1、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’ビナフチル(BINAP)およびナトリウムt-ブトキシドを加えて、同様の時間反応を継続させ、反応収率を改良することができる。
R4またはR5が水素以外である本発明化合物は、対応する置換2−ハロピリジンおよび置換ピペリジニル出発試薬を用いる上記反応工程式によって合成することができる。
【００４２】
好ましい態様において、新規な縮合反応を用いて、2−ブロモピリジノイル−ピペリジン中間体を合成して、非常に選択的なモノ付加ならびに不純物の少ない所望中間体生成物の高収率が提供される。別の好ましい態様において、最終縮合反応物の製造において、より好ましい反応を用いて、2−ブロモピリジノイル−ピペリジン中間体を2−アミノピリジノイル−ピペリジン中間体に変換する（反応工程式３を参照）。
反応工程式３：
【化１３】
【００４３】
新規なN,N−ジメチルアミノカルボニルピペリジン中間体は、触媒量のジメチルホルムアミド(DMF)などの存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、ジエチルエーテルなどの適当な溶媒中、酸と塩化オキサリルとを反応させることによって、R7−イソニピコチン酸誘導体から高収率で製造される。次いで、これをテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテルなどの適当な溶媒に懸濁し、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンといったような非求核性有機塩基などのプロトンスカベンジャーの存在下、ジメチルアミンと反応させ、次いで精製して、N,N−ジメチルアミノカルボニルピペリジン中間体を得る。
【００４４】
本発明のN,N−ジメチルカルボニルピペリジン中間体は、非吸湿性であるという点において、従来技術であるN−保護ピペリジン−4−カルボン酸メトキシ−メチルアミド試薬(Weinreb試薬)と比べてめざましい利点を有し、驚くべきことに、縮合反応において、対応するWeinreb試薬を用いる縮合反応と比較して、大きく改善された化学選択性および収率を提供する。これは、好ましい具体例においてトルエンまたはメチル−tert−ブチルエーテル(MTBE)を溶媒として用いる場合に特に該当する。よりさらに好ましい具体例においては、MTBEを溶媒として用いる。
【００４５】
次に、冷MTBEまたはトルエン、好ましくはMTBE中、n−ブチルリチウムとの反応によって、2,6−ジブロモピリジンを活性化させて、ブロモリチウムピリジン中間体を製造する。続いて、N,N−ジメチルアミノカルボニルピペリジン中間体を加え、混合物を約−100 ℃〜約−60 ℃、好ましくは約−75℃にて、たとえば約1時間攪拌する。好ましい具体例において、カップリング反応は、N,N−ジメチルアミノカルボニルピペリジン中間体に対する2,6−ジブロモピリジンの比率が、約1.0〜約2.0、より好ましくは約1.3〜約1.7、最も好ましくは約1.5で行う。次いで、約−20 ℃〜約10℃にて飽和塩化アンモニウムを加えて反応を停止し、次いで、塩酸および追加の水を加えて中和する。次いで、たとえば、ジクロロメタンで水性相を抽出し、酸性水(たとえばpH 2)で有機画分を洗浄し、水酸化ナトリウムで水性抽出物を中和し、次いで、酢酸エチルで抽出し、有機層をたとえば硫酸ナトリウムなどで乾燥し、蒸発、回転蒸発などにより濃縮するといったような（これらに限定されるものではない）典型的な処理手順で生成物を単離する。
【００４６】
もう一つの好ましい具体例において、反応工程式３における4−(N,N’−ジメチルアミノ)カルボニルピペリジン化合物を、式(ＩＶ)：
【化１４】
［式中、R8、R9およびR10は、前記と同意義］
の置換アミノカルボニルピペリジン化合物と置き換える。好ましい式(ＩＶ)の化合物は、R9およびR10がそれぞれメチルであるか、またはR9およびR10が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニルを形成する化合物である。
【００４７】
R9およびR10が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成する化合物は、上記ジメチルアミン試薬として、N,N’−ジメチル類縁体をそれぞれアゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンと置換することにより、同様の方法で合成することができる。
【００４８】
4−(ピロリジニルカルボニル)ピペリジン試薬は、より吸湿性が低いという傾向にあり、より安定した結晶を生成する傾向にあり、試薬の取り扱い特性が改善されるという点において、4−(N,N’−ジメチルアミノ)カルボニルピペリジン試薬と比較して、さらなる利点を有する。4−(N,N’−ジメチルアミノ)カルボニルピペリジン試薬と同様に、4−(ピロリジニルカルボニル)ピペリジン試薬は、続いての縮合反応において、対応するWeinreb試薬を用いる反応よりも、予期せぬ大きく改善された化学選択性および収率を提供する。
【００４９】
例として、それらに限定されるものではないが、1−メチル−4−(N,N’−ジメチルアミノ)カルボニルピペリジンは、特に対応するWeinreb試薬と比較した場合、容易に結晶化し、相対的に低吸湿性である低融点固体である。しかし、結晶体が水を吸収すると、油状物に変わる。相対的に、1−メチル−4(ピロリジニルカルボニル)ピペリジンもまた、容易に結晶化する低融点固体であるが、1−メチル−4−(N,N’−ジメチルアミノ)カルボニルピペリジンよりも吸湿性が低く、いくらかの水を吸収したとしても結晶体が保持される、より安定した結晶を生成する。1−メチル−4−(ピペリジン−1−イル)カルボニルピペリジンは、一般的に油状物のままである。
【００５０】
本発明方法のもう一つの具体例において、反応工程式３において、上記と同様の反応条件下、2,6−ジブロモピリジンの代わりに2,6−ジクロロピリジンを用いて対応する2−クロロピリジノイルピペリジン中間体を製造することができる。
新規合成方法のさらに別の好ましい具体例においては、溶媒としてMTBEまたはトルエンを用いて、さらに改善された縮合反応における化学選択性が得られる。MTBEが、溶媒として最も好ましい。
【００５１】
本発明方法のさらに別の具体例において、合成の次のステップは、前述のように、触媒として酸化第一銅の存在下、2−ブロモ−6−(ピペリジニルカルボニル)ピリジン中間体とアンモニアおよびエチレングリコールとの反応により、ハロ基をアミノ基へ交換する。好ましいたいようにおいて、この反応は、約80℃〜約110℃、好ましくは約100℃および約45〜約60 psi(約310〜約414 kPa)、典型的には約50 psi(約345 kPa)という典型的な条件を用い、オートクレーブにて行う。次いで、有機画分から排気によってアンモニアを除去する。次いで、水性水酸化ナトリウムを加え、たとえばメチル−tert−ブチルエーテルまたはジクロロメタンなどの適当な有機溶媒で混合物を抽出し、次いで、たとえば硫酸マグネシウムなどで乾燥する。
【００５２】
好ましい具体例においては、塩酸塩の結晶化によって、粗2−アミノ−6−(1−R7−ピペリジン−4−イルカルボニル)ピリジン中間体をさらに精製し、次いで、水酸化ナトリウムで塩を中和し、有機溶媒で抽出し、溶媒を除去する。
最終縮合反応は反応工程式１に記載のように行う。
以下の製造例および実施例は、例証となるものであり、どのような意味においても本発明の範囲を制限すると解釈されるべきではない。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
製造例
【化１５】
1．2−クロロ−6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)ピリジン
【化１６】
ヘキサン(20 mL、−78℃にて)中のn−ブチルリチウム(1.6 Mヘキサン溶液)(22 mL、35.2 mmole)および2−ジメチルアミノ−エタノール(1.56 g、17.6 mmole)の混合物に、2−クロロピリジン(1 g、8.8 mmole)を加え、1時間攪拌する。次いで、ヘキサン(5 mL)中の1−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド(3.2 g、17.6 mmole)を加え、混合物を1時間攪拌する。反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留生成物を精製して、約1 gの標記化合物を得る。
【００５４】
2．2−アミノ−6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)ピリジン
【化１７】
トルエン(100 mL)中の2−クロロ−6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)ピリジン(800 mg、3.35 mmole)、ベンゾフェノンイミン(729 mg、4.02 mmole)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(61 mg、0.067 mmole)、ラセミ−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’ビナフチル(83 mmole、0.134 mmole)およびナトリウムt-ブトキシド(451 mg、4.69 mmole)の混合物を2時間加熱還流する。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチルに再溶解し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、約1 gのベンゾフェノンイミン中間体を得る。THF(50 mL)中の生成物の溶液に1N HCl(12 mL)を加え、室温にて2時間攪拌する。次いで、25 mLの1N HClを加え、混合物を(2:1)ヘキサン:酢酸エチルで２回抽出する。水性相を塩基性化し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:2M NH3 メタノール溶液、90:10)により精製して、約600 mgの標記化合物を得る。
【実施例】
【００５５】
1．4−フルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド・ジヒドロクロリド
【化１８】
2−アミノ−6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)ピリジン(0.150 g)、4−フルオロベンゾイルクロリド(0.218 g)、トリエチルアミン(0.192 mL)およびジクロロメタンの混合物を室温にて4時間攪拌する。1N 水性NaOHを加えて、反応混合物を塩基性にする。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発し、残渣をHPLCで精製して、標記化合物の遊離塩基を得る。遊離塩基をジエチルエーテルに再溶解し、過剰の1 M HClを加える。溶媒を蒸発し、残渣を減圧乾燥して、80 mgの標記化合物を得る。M.p. 75−80℃；HRMS: 342.1605(実測値)(計算値342.1618)。
【００５６】
2．2,4−ジフルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド・ジヒドロクロリド
【化１９】
上記実施例１と同様の方法を用いて、2,4−ジフルオロベンゾイルクロリドから標記化合物を得る。M.p. 108−110℃；質量スペクトル(電子スプレー)m/z＝360。
【００５７】
3．2−クロロ−4−フルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド
【化２０】
上記実施例１と同様の方法を用いて、2−クロロ−4−フルオロベンゾイルクロリドから標記化合物を得る。遊離塩基 m.p. 53−55℃；HRMS: 376.1233(実測値)(計算値376.1228)。ジHCl塩 m.p. 243−245℃；HRMS: 376.1238(実測値)(計算値376.1228)。
【００５８】
4．2−クロロ−6−フルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド・モノ塩酸塩
【化２１】
2−アミノ−6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)ピリジン(0.18 g、0.85 mmol)、2−クロロ−6−フルオロ−ベンゾイルクロリド(0.318 g、1.65 mmol)および1,4−ジオキサン(10 mL)を合わせる。混合物を攪拌し、加熱還流する。2時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮する。混合物をSCXカラム(10g)にかけ、メタノールで洗浄し、2M アンモニア/メタノールで溶離する。溶離液を濃縮して、標記化合物の遊離塩基を油状物で得る(0.30g、94%)。油状物をメタノール(5 mL)に溶解し、アンモニウムクロリド(0.045g、0.85 mmol)で処理する。混合物を濃縮し、減圧乾燥して、標記化合物を得る。HRMS 実測値 m/z 376.1237；計算値 m/z 376.1228；m.p. 155 ℃(分解)。
【００５９】
5．2−ブロモ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]ベンズアミド・塩酸塩
【化２２】
上記実施例１と同様の方法を用いて、2−ブロモベンゾイルクロリドから標記化合物の遊離塩基を得る。メタノールにクリーンな物質(104.8 mg)を溶解し、1当量(13.9 mg)のNH4Clを加える。反応混合物を室温にて15分間超音波処理し、次いで、濃縮し、混合物を乾燥して、標記化合物を白色固体で得る。質量スペクトル(イオンスプレー): m/z＝402.1(M＋1)； 1H NMR δ(d6−DMSO、ppm)11.15(1H、s)、8.37(1H、bs)、8.07(1H、t、J＝7.69、8.05、15.74 Hz)、7.74(2H、m)、7.58(3H、m)、3.70(1H、bs)、2.87(2H、m)、2.65(3H、s)、2.12(3H、m)、1.82(3H、m)。
【００６０】
6．2−クロロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド
【化２３】
1,4−ジオキサン(10 mL)中の2−アミノ−6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)ピリジン(0.223 g)および2−クロロベンゾイルクロリド(0.175 g)を混合し、1時間加熱還流する。メタノール(10 mL)で希釈し、SCXカラム(10 g)にかける。カラムをメタノールで洗浄し、生成物を2 M NH3 メタノール溶液で溶離し、蒸発し、生成物をシリカゲルカラム(CH2Cl2および2 M NH3 メタノール溶液)により精製して、0.305 g(84%)の標記化合物を得る：質量スペクトル(電子スプレー)m/z＝358(M＋1)および360(M＋2＋1)；1H NMR(CDCl3): 8.60(br s、1H)、8.54(d、1H)、7.90(dd、1H)、7.81(d、1H)、7.76(dd、1H)、7.45(m、3H)、3.63(m、1H)、2.90(m、2H)、2.29(s、3H)、2.07(m 2H)、1.85(m、4H)。
ジクロロメタンに遊離塩基を溶解し、1N HCl エーテル溶液(0.85 mL)を加え、蒸発し、減圧乾燥して、モノ塩酸塩を得る(0.354 g)。
【００６１】
7．N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド・塩酸塩
【化２４】
上記実施例１と同様の方法を用いて、ベンゾイルクロリドから標記化合物の遊離塩基を得る。遊離塩基をジエチルエーテルに再溶解し、1 M HClを1:1のモル比で加える。溶媒を蒸発し、残渣を減圧乾燥して、標記化合物を得る。HRMS: 324.1697(実測値)(計算値324.1712)。
【００６２】
8．2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド・モノ塩酸塩
【化２５】
2−アミノ−6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)ピリジン(0.20 g、0.92 mmol)、2,4,6−トリフルオロベンゾイルクロリド(0.357 g、1.84 mmol)および1,4−ジオキサン(10 mL)を合わせ、加熱還流しながら攪拌する。3時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮する。濃縮混合物をSCXカラム(10 g)にかけ、メタノールで洗浄し、メタノール中の2Mアンモニアで溶離する。溶離液を濃縮して、標記化合物の遊離塩基を油状物で得る(0.365 g(＞100%))。油状物をメタノール(5 mL)に溶解し、アンモニウムクロリドで処理する(0.05 g、0.92 mmol)。混合物を濃縮し、減圧乾燥して、標記化合物を得る。HRMS 実測値 m/z 378.1435、計算値 m/z 378.1429；m.p. 255℃(分解)。
【００６３】
9．2−トリフルオロメチル−4−フルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド・モノ塩酸塩
【化２６】
2−アミノ−6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)ピリジン(0.19 g、0.87 mmol)、2−トリフルオロメチル−4−フルオロ−ベンゾイルクロリド(0.395 g、1.74 mmol)および1,4−ジオキサン(50 mL)を合わせる。混合物を攪拌し、加熱還流する。3時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮する。混合物をSCXカラム(10 g)にかけ、メタノールで洗浄し、2M アンモニア/メタノールで溶離する。溶離液を濃縮して、標記化合物の遊離塩基を油状物で得る(0.241g、68%)。油状物をメタノール(5 mL)に溶解し、アンモニウムクロリドで処理する(0.031g、0.59 mmol)。濃縮し、減圧乾燥して、標記化合物を得る。HRMS 実測値 m/z 410.1490、計算値 410.1491；m.p. 145−150℃。
【００６４】
10．2−トリフルオロメトキシ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド・モノ塩酸塩
【化２７】
2−アミノ−6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)ピリジン(0.18 g、0.84 mmol)、2−トリフルオロメトキシベンゾイルクロリド(0.23 g、1.0 mmol)および1,4−ジオキサン(5 mL)を合わせる。混合物を攪拌し、加熱還流する。3時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却する。SCXカラム(10 g)にかけ、メタノールで洗浄し、2M アンモニア/メタノールで溶離する。溶離液を濃縮して、標記化合物の遊離塩基を得る(0.26 g、76%)。遊離塩基をメタノール(10 mL)に溶解し、アンモニウムクロリドで処理する(0.032 g)。濃縮し、減圧乾燥して、標記化合物を得る。HRMS 実測値 m/z 408.1517、計算値 m/z 408.1535；m.p. 155−160℃。
【００６５】
11．3−ブロモ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−チオフェン−2−カルボキサミド・モノ塩酸塩
【化２８】
2−アミノ−6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)ピリジン(0.104 g、0.48 mmol)、3−ブロモ−チオフェン−2−カルボニルクロリド(0.215 g、0.95 mmol)および1,4−ジオキサン(10 mL)を合わせる。混合物を攪拌し、加熱還流する。2時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮する。混合物をSCXカラム(10 g)にかけ、メタノールで洗浄し、2M アンモニア/メタノールで溶離する。溶離液を濃縮して、標記化合物の遊離塩基を油状物で得る(0.152 g、78%)。油状物をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、1M 塩酸エーテル溶液で処理し、濃縮し、減圧乾燥して、標記化合物を得る。HRMS 実測値 m/z 408.0384、計算値 m/z 408.0381；m.p. 195−200℃。
【００６６】
12．1−H−インドール−3−イル−N−[6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−カルボキサミド・ジ塩酸塩。
【化２９】
(i)中間体：1−ベンジルインドール−3−イル−N−[6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−カルボキサミド；
【化３０】
氷浴で冷却したピリジンおよびCH3CN(各5 mL)中の1−ベンジルインドール−3−カルボン酸(0.48 g、1.9 mmol)の溶液に、塩化オキサリル(0.18 mL、2.1 mmol)を滴下する。反応混合物を2.25時間攪拌し、次いで、CH3CN(5 mL)およびピリジン(12 mL)中の2−アミノ−6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)ピリジン(0.56 g、1.9 mmol)の懸濁液を加える。反応混合物を一夜室温に暖める。冷H2O(20 mL)を加えて反応を停止し、CHCl3で希釈する。Na2CO3でpHを11に調節し、層を分離する。水性層をCHCl3(2 x 30 mL)で抽出する。有機画分を合わせ、無水MgSO4で乾燥し、混合物を濾過し、減圧濃縮する。メタノール/CH2Cl2(5:95)、次いで、メタノール/CH2Cl2(10:90)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して、副題化合物(0.44 g、51%)を得る。1H NMR(CD3OD)δ8.45(d、J＝8 Hz、1H)、8.32(s、1H)、8.26(m、1H)、7.95(t、J＝8 Hz、1H)、7.72(d、J＝8 Hz、1H)、7.45(m、1H)、7.22−7.37(m、7H)、5.51(s、2H)、3.90(m、1H)、2.93−3.01(m、2H)、2.33(s、3H)、2.21−2.31(m、2H)、1.92−1.99(m、2H)、1.71−1.84(m、2H)； CIMS(メタン)m/z 453 [C28H28N4O2 ＋ H]＋。
【００６７】
(ii)1H−インドール−3−イル−N−[6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−カルボキサミド
【化３１】
ベンゼン(6 mL)中の1−ベンジルインドール−3−イル−N−[6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−カルボキサミド(180 mg、0.398 mmol)の懸濁液に、アルミニウムトリクロリド(106 mg、0.795 mmol)を加え混合物を1.25時間加熱還流する。次いで、さらに2当量のアルミニウムトリクロリド(108 mg)を加え、さらに5.5時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却する。次いで、反応混合物に冷水(50 mL)を注ぎ入れ、次いで、酢酸エチルで希釈する。飽和Na2CO3でpHを11に調節し、層を分離し、水性層を酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出する。有機画分を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。CHCl3/メタノール/NH4OH(93:7:1)で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより中間体を精製して、副題化合物(96 mg、67%)を得る。1H NMR(CD3OD)δ8.45(d、J＝8 Hz、1H)、8.25(s、1H)、8.21(m、1H)、7.96(t、J＝8 Hz、1H)、7.72(d、J＝8 Hz、1H)、7.48(m、1H)、7.18−7.27(m、2H)、3.90(m、1H)、2.94−3.01(m、2H)、2.31(s、3H)、2.19−2.28(m、2H)、1.92−2.02(m、2H)、1.71−1.84(m、2H)。CIMS(メタン)m/z 363 [C21H22N4O2 ＋ H]＋。
【００６８】
(iii)1−H−インドール−3−イル−N−[6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−カルボキサミド・ジ塩酸塩。
【化３２】
ジエチルエーテル(10 mL)中の1H−インドール−3−イル−N−[6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−カルボキサミド(遊離塩基)(0.16 g、0.44 mmol)の懸濁液に、2.0M HCl ジエチルエーテル溶液(0.46 mL、0.93 mmol)を加える。2時間後、反応混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄して、標記化合物を黄色固体で得る。Rf 0.29(93:7:1 CHCl3 /メタノール/ NH4OH)；m.p. 200−218 ℃；1H NMR(CD3OD、回転異性体の複合混合物)δ8.38および8.49(s、1H)、8.46(m、1H)、8.08−8.10および8.18−8.29(m、2H)、7.61および7.72(d、J＝8 Hz、1H)、7.52(m、1H)、7.26−7.32(m、2H)、4.01(m、1H)、3.19−3.68(m、3H)、2.97(m、1H)、2.82および2.94(s、3H)、2.28−2.32(m、2H)、1.68−2.02(m、2H)；CIMS(メタン)m/z 363 [C21H22N4O2 ＋ H]＋；HPLC(方法A)96.7%、tR 16.4 分；元素分析計算値：C21H22N4O2・2.1HCl・1.5H2O: C、54.12；H、5.86；N、12.02；Cl、15.98。実測値： C、54.13；H、6.03；N、12.37；Cl、15.71。
【００６９】
13．シクロプロピル−[6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−カルボキサミド・ジ塩酸塩
【化３３】
氷浴で冷却したCH2Cl2(5 mL)中の2−アミノ(6−ピリジル)−1−メチル(4−ピペリジニル)−ケトン(221 mg、0.76 mmol)およびトリエチルアミン(0.32 mL、2.3 mmol)の溶液に、シクロプロピルカルボニルクロリド(0.08 mL、0.83 mmol)を滴下する。反応混合物を室温に暖め、3時間攪拌する。反応混合物をCH2Cl2およびH2Oで抽出し、Na2CO3で水性層のpHを11に調節する。層を分離し、水性層をCH2Cl2(2 x 50 mL)で抽出する。有機画分を合わせ、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧濃縮する。濃縮物をCH2Cl2/メタノール(95:5〜90:10)勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物の遊離塩基を得る(180 mg、83%)。1H NMR(CDCl3、回転異性体の複合混合物)δ8.81(bs、1H)、8.39(d、J＝8 Hz、1H)、7.82(t、J＝8 Hz、1H)、7.71(d、J＝8 Hz、1H)、3.50(m、1H)、3.13−3.21(m、2H)、2.51(s、3H)、2.37−2.48(m、4H)、1.95−2.04(m、2H)、1.55および1.82(m、1H)、0.75−0.81、0.90−0.99および1.10−1.14(m、4H)； APCI MS m/z 288 [C16H21N3O2 ＋ H]＋。
【００７０】
ジエチルエーテル(10 mL)およびメタノール(3 mL)中の遊離塩基(180 mg、0.626 mmol)の溶液に、2.0M HCl ジエチルエーテル溶液(0.95 mL、1.9 mmol)を加える。2時間後、反応物を濾過して、標記化合物を明黄色固体で得る。Rf 0.47(93:7:1 CHCl3/メタノール/NH4OH)；m.p. 140−148 ℃；1H NMR(CD3OD、回転異性体の複合混合物)δ8.24および8.50(m、1H)、8.05−8.08(m、1H)、7.52および7.64(d、J＝8.0 Hz、1H)、3.98および4.16(m、1H)、3.62−3.66(m、1H)、3.20−3.28および3.44−3.56(m、2H)、2.91−3.04(m、1H)、2.80および2.93(s、3H)、2.13−2.29(m、2H)、1.57−1.79および1.92−2.06(m、3H)、1.01−1.21(m、4H)；CIMS(メタン)m/z 288 [C16H21N3O2 ＋ H]＋；HPLC＞99%、tR 14.9分；元素分析計算値：C16H21N3O2・2.3HCl・2.3H2O: C、46.57；H、6.81；N、10.18；Cl、19.76。実測値：C、46.43；H、6.55；N、10.00；Cl、19.62。
【００７１】
14．2−メチルプロプ−1−イル−N−[6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−カルボキサミド・ジ塩酸塩
【化３４】
(i)遊離塩基：氷浴で冷却したCH2Cl2(5 mL)中の2−アミノ−6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)ピリジン(132 mg、0.45 mmol)およびトリエチルアミン(0.19 mL、1.4 mmol)の溶液に、3−メチルブタオイルクロリド(0.11 mL、0.90 mmol)を滴下する。反応混合物を室温に暖め、3時間攪拌する。反応物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3(50 mL)で洗浄する。水性層をCH2Cl2(2 x 25 mL)で抽出する。有機画分を合わせ、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧濃縮する。生成物をCH2Cl2/メタノール(95:5)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物の遊離塩基を得る(88 mg、64%)。1H NMR(CDCl3)δ 8.44(d、J＝8.0 Hz、1H)、7.81−7.86(m、1H)、7.73(d、J＝7.1 Hz、1H)、3.50(m、1H)、3.00−3.18(m、2H)、2.18−2.46(m、7H)、1.92−2.01(m、2H)、1.52−1.71(m、3H)、1.05(d、J＝6.6 Hz、6H)；CIMS(メタン)m/z 304 [C17H25N3O2 ＋ H]＋。
【００７２】
(ii)ジ塩酸塩：
ジエチルエーテル(5 mL)およびメタノール(2 mL)中の遊離塩基(88 mg、0.29 mmol)の溶液に、2.0M HCl ジエチルエーテル溶液(0.36 mL、0.73 mmol)を加える。2時間後、反応混合物を減圧濃縮して、標記化合物を茶色固体で得る。Rf 0.58(93:7:1 CHCl3/メタノール/NH4OH)；m.p. 93−95 ℃；1H NMR(CD3OD、回転異性体の複合混合物)δ8.35(m、1H)、7.95(m、1H)、7.77(m、1H)、4.06および4.25(m、1H)、3.43−3.52および3.61−3.65(m、2H)、3.18−3.28(m、2H)、2.81−2.94(m、3H)、2.21−2.37(m、5H)、1.90−2.02(m、2H)、1.03−1.05(m、6H)；CIMS(メタン)m/z 304 [C17H25N3O2 ＋ H]＋；HPLC 98.4%、Symmetry（登録商標）シリーズC18カラム、水s Corporation、Milford、Massachusetts(4.6 x 250 mm)；元素分析計算値：C17H25N3O2・1.9HCl・1.2H2O: C、51.79；H、7.49；N、10.66；Cl、17.08；実測値：C、51.78；H、7.64；N、10.35；Cl、17.07。
【００７３】
15．2,4,6−トリフルオロ−N−メチル−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド・塩酸塩
【化３５】
窒素雰囲気下、2,6−ジブロモピリジン(3.6 g、15.3 mmol)を無水ジクロロメタン(90 mL)に溶解する。反応混合物を−78 ℃に冷却する。ヘキサン中のn−ブチルリチウムの溶液(1.6 M、10.5 mL、16.9 mmol)をシリンジにて非常にゆっくりと加える。添加完了後、反応物を−78 ℃にて1時間攪拌する。反応混合物に無水ジクロロメタン(10 mL)中の4−(メトキシ−メチル−アミノカルボニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2 g、7.3 mmol)の溶液を滴下する。反応物を−78 ℃にて2時間攪拌し、次いで、一夜放置してゆっくりと室温に暖める。0.1 N水性NaOHを加えて反応を停止する。溶液をジクロロメタン(100 mL)で希釈し、分液ロートに移し、0.1 N NaOH(60 mL)とともに振とうする。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧蒸発する。さらに、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%−30% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2−ブロモ−6−(1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジンを得る(2.7 g、定量的収率)。質量スペクトル(イオンスプレー): m/z 370(M＋1)。
【００７４】
無水トルエン(10 mL)中の2−ブロモ−6−(1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン(152 mg、0.41 mmol)、N−メチル−2,4,6−トリフルオロベンズアミド(92.6 mg、0.49mmol)、Pd2(dba)3(9.2 mg、0.01 mmol)、BINAP(12.4 mg、0.02 mmol)、ナトリウムt-ブトキシド(55 mg、0.57 mmol)の混合物を85℃にて16時間加熱する。反応物を室温に冷却し、N−メチル−2,4,6−トリフルオロベンズアミド、Pd2(dba)3、BINAPおよびナトリウムt-ブトキシドの別のアリコートを同量で加える。反応物を85℃にてさらに16時間再加熱する。反応混合物を酢酸エチルおよび水性NaOH(0.1N)で抽出する。有機層を集め、乾燥する。濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、10%−30%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2,4,6−トリフルオロ−N−メチル−N−[6−(1−t−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミドを得る(86 mg、44%収率)。
【００７５】
2,4,6−トリフルオロ−N−メチル−N−[6−(1−t−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミドを50%トリフルオロ酢酸/CH2Cl2(24 mL)に溶解し、45分間攪拌する。揮発物を減圧除去し、酢酸エチルおよび水性NaOH(2M)で抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル/6%の(2M NH3 メタノール溶液)/CH2Cl2)により精製して、2,4,6−トリフルオロ−N−メチル−N−[6−(ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミドを得る(77 mg、85%収率)。
【００７６】
2,4,6−トリフルオロ−N−メチル−N−[6−(ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド(77 mg、0.20 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解し、37%水性ホルムアルデヒド(0.16 mL、2.0mmol)、氷酢酸(0.34 mL、6.0 mmol)およびNaBH3CN(21.9 mg、0.35mmol)を加える。反応混合物を室温にて攪拌する。混合物を酢酸エチルおよび水性NaOH(2M)で抽出して、2,4,6−トリフルオロ−N−メチル−N−[6−(α−ヒドロキシ−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−メチル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミドを得る。2,4,6−トリフルオロ−N−メチル−N−[6−(α−ヒドロキシ−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−メチル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミドを無水CH2Cl2(12 mL)に溶解し、N2下、デス−マーチン試薬(127 mg、0.30 mmol)で1時間処理する。酢酸エチルおよび2M水性NaOHで抽出する。有機層を集め、乾燥する。濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル/6%の(2M NH3 メタノール溶液)/CH2Cl2)により精製して、標記化合物の遊離アミンを得る(60.2 mg、77%収率)。遊離塩基をメタノール(10 mL)に溶解し、アンモニウムクロリド(0.032 g)で処理する。濃縮し、減圧乾燥して、標記化合物を得る。質量スペクトル(イオンスプレー): m/z＝392.0(M＋1)；1H NMR(メタノール−d4): 7.85(m、2H)、7.50(m、1H)、6.80(m、2H)、3.75(m、1H)、3.52(d、2H)、3.47(s、3H)、3.20(t、2H)、2.94(s、3H)、2.03(d、2H)、1.83(m、2H)。
【００７７】
16．2,4,6−トリフルオロ−N−エチル−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド・塩酸塩
【化３６】
窒素雰囲気下、2,6−ジブロモピリジン(5.5 g、23.2 mmol)を無水ジクロロメタン(140 mL)に溶解する。反応混合物を−78 ℃に冷却する。ヘキサン中のn−ブチルリチウムの溶液(1.6 M、15.8 mL、25.3 mmol)をシリンジにて非常にゆっくりと加える。添加完了後、反応物を−78 ℃にて1時間攪拌する。反応混合物に無水ジクロロメタン(10 mL)中の1−メチル−N−メチル−N−メトキシ−ピペリジン−4−カルボキサミド(2 g、11 mmol)の溶液を滴下する。反応物を−78 ℃にて2時間攪拌し、次いで、一夜放置してゆっくりと室温に暖める。0.1 N水性NaOHを加えて反応を停止する。溶液をジクロロメタン(100 mL)で希釈し、分液ロートに移し、0.1 N NaOH(50 mL)とともに振とうする。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧蒸発する。さらに、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(6%、2M NH3 メタノール溶液/CH2Cl2)により精製して、2−ブロモ−6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジンを得る(2.3 g、74%収率)。質量スペクトル(イオンスプレー): m/z 283(M＋1)。
【００７８】
2−ブロモ−6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン(189 mg、0.67 mmol)、N−エチル−2,4,6−トリフルオロベンズアミド(162 mg、0.80mmol)、Pd2(dba)3(14.6 mg、0.016 mmol)、BINAP(19.9 mg、0.032 mmol)、ナトリウムt-ブトキシド(90.2 mg、0.94 mmol)および無水トルエン(10 mL)を合わせ、窒素雰囲気下、混合物を85℃にて16時間加熱する。反応物を室温に冷却し、追加のN−エチル−2,4,6−トリフルオロベンズアミド、Pd2(dba)3、BINAP、ナトリウムt-ブトキシドを同量で加える。反応物を85℃にてさらに16時間再加熱する。酢酸エチルおよび水性NaOH(0.1N)で抽出する。有機層を集め、乾燥する。濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、10%−30%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標記化合物の遊離塩基を得る(100 mg、37%収率)。遊離塩基をメタノール(10 mL)に溶解し、アンモニウムクロリドで処理する(0.032 g)。濃縮し、減圧乾燥して、標記化合物を得る。質量スペクトル(イオンスプレー): m/z＝406.1(M＋1)；1H NMR(メタノール−d4): 7.94(m、2H)、7.54(m、1H)、6.88(m、2H)、4.12(q、2H)、3.86(m、1H)、3.77(d、2H)、3.18(t、2H)、2.94(s、3H)、2.15(d、2H)、1.92(m、2H)。
【００７９】
17．2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド
【化３７】
ジクロロエタン(10 mL)中の2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド(0.216 g)の溶液にクロロギ酸1−クロロエチル(0.8 g)を加え、1時間加熱還流する。次いで、さらにクロロギ酸1−クロロエチル(1 mL)を加え、一夜加熱還流する。反応混合物にメタノール(10 mL)を加え、少量に濃縮し、メタノールで再度希釈し、SCXカラム(10 g)にかけ、メタノールで洗浄し、2M NH3−メタノールで溶離し、蒸発し、シリカゲルカラム(CH2Cl2および2 M NH3 メタノール溶液)で精製して、標記化合物を得る(61 mg)。質量スペクトル(電子スプレー)m/z＝364(M＋1)；1H NMR(CDCl3): 8.55(d、J＝8.1 Hz、1H)、7.92(dd、J＝8.0、8.0 Hz 1H)、7.84(1H、J＝8.0 Hz、1H)、6.81(m、3H)、3.89(m、1H)、3.12(br d、2H)、2.81(m、2H)、1.85(m、2H)、1.74(br、2H)、1.61(m、2H)。
0.17 mLの1N HCl エーテル溶液をメチレンクロリド−メタノール中の遊離塩基の溶液に加え、溶媒を蒸発し、減圧乾燥して、モノ塩酸塩を得る。
【００８０】
18．2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(1−エチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド
【化３８】
封管において、メタノール(2 mL)中の2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド(26 mg)、アセトアルデヒド(42 mg)、水素化シアノホウ素ナトリウム(10 mg)およびトリフルオロ酢酸(16.4 mg)を混合し、油浴で90℃にて一夜攪拌する。メタノールで希釈し、SCXカラム(10 g)にかけ、メタノールで洗浄し、生成物を2M NH3−メタノールで溶離し、蒸発し、シリカゲルカラム(4 g、溶媒：ジクロロメタン−2M NH3 メタノール溶液、勾配)で精製して、標記化合物を得る(8.4 mg)。質量スペクトル(電子スプレー)m/z＝392(M＋1)；1H NMR(CDCl3): 8.51(d、1H)、8.42(br、1H)、7.92(t、1H)、7.82(dd、1H)、6.84(m、2H)、3.63(m、1H)、3.02(m、2H)、2.44(m、2H)、2.04(m、2H)、1.87(m、4H)、1.60(m、5H)、1.11(t、J＝6.8 Hz、3H)。
遊離塩基(8.4 mg)をジクロロメタン−メタノールに溶解し、0.02 mLの1N HCl エーテル溶液を加え、蒸発し、減圧乾燥して、塩酸塩を得る。
【００８１】
19．2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(1−プロピルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド
【化３９】
2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド(50 mg)、プロピオンアルデヒド(80 mg)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(38 mg)および酢酸(21 mg)をジクロロメタン(5 mL)と混合し、1.5時間攪拌する。メタノールで希釈し、SCXカラム(10 g)にかけ、メタノールで洗浄し、生成物を2M NH3−メタノールで溶離する。生成物をシリカゲルカラム(10 g、ジクロロメタン/2M NH3 メタノール溶液、勾配)で精製して、標記化合物を遊離塩基で得る(26 mg)。質量スペクトル(電子スプレー)m/z＝406(M＋1)；1H NMR(CDCl3): 8.52(d、1H)、8.38(br、1H)、7.92(t、1H)、7.82(dd、1H)、6.82(m、2H)、3.61(br、1H)、3.00(m、2H)、2.34(m、2H)、2.11(m、2H)、1.87(m、3H)、1.60(m、5H)、0.90(t、J＝7.3 Hz、3H)。
遊離塩基(26 mg)をジクロロメタン−メタノールに溶解し、0.064 mLの1N HCl エーテル溶液を加え、蒸発し、減圧乾燥して、塩酸塩を得る。
【００８２】
20．2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(1−シクロプロピルメチル−ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド・ジ塩酸塩
【化４０】
2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(ピペリジン−4−イルカルボニル)ピリジン−2−イル]ベンズアミド(0.05 g、0.138 mmol)、シクロプロピルメタナール(0.10 g、1.38 mmol)およびジクロロメタン(5 mL)を合わせ、周囲温度で攪拌する。15分後、氷酢酸(0.02 mL、0.35 mmol)次いで、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.038 g、0.18 mmol)を攪拌しながら加える。3時間後、反応混合物をメタノール(5 mL)で希釈し、SCXカラム(10 g)にかける。カラムをメタノールで洗浄し、2M アンモニア/メタノールで溶離し、溶出液を濃縮する。残渣を10% アンモニア/メタノールのジクロロメタン溶液で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物の遊離塩基を得る(0.045 g、77%)。遊離塩基をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、1M HCl ジエチルエーテル溶液(0.25 mL)で処理し、混合物を濃縮して、ジ塩酸塩を得る。M.p.＝140℃；HRMS: 実測値 m/z 418.1743；計算値 m/z 418.1742；1H NMR(CDCl3): 11.51(bs、1H)、10.34(bs、1H)、8.38(m、1H)、8.11(m、1H)、7.78(d、1H)、7.42(m、2H)、3.79(m、1H)、3.64(m、2H)、2.98(m、4H)、2.17(m、2H)、1.99(m、2H)、1.13(m、1H)、0.65(m、2H)、0.39(m、2H)。
【００８３】
製造例
3.N−メチルイソニペコチン酸
【化４１】
イソニペコチン酸(1 kg、7.74 mol)、水(10 L)、ホルムアルデヒド(37% 水溶液、720 g、8.87 mol、1.15当量)および水分を含んだPd/C触媒(10%；55%ペースト、100 g)をステンレス綱水素添加反応器に入れる。反応器をH2(3 バール)で加圧し、200−300 rpmで16−25℃にて反応混合物を一夜攪拌する。反応を停止し、触媒を濾去する。濾液を水(500 ml)で洗浄し、減圧濃縮する。エタノール(2x 1L)を用いて残っている水を残渣から留去する。50℃にて固体を一夜減圧乾燥して、標記生成物をオフホワイト固体で得る(1087 g、98.1%収率)。
【００８４】
4．N−メチルイソニペコチルクロリド・塩酸塩
【化４２】
N−メチルイソニペコチン酸(365 g、2.55 mol)をCH2Cl2(3500 ml)に懸濁し、触媒量のDMF(2 ml)を加える。温度を20℃に維持しながら、反応混合物に塩化オキサリル(435 g、3.42 mol、1.35当量)を加える。懸濁液を2時間加熱還流する。反応混合物を冷却し、回転蒸発器で濃縮する。残渣をトルエン(1000 ml)に再懸濁し、蒸発し、減圧乾燥して、標記生成物(489 g、96%)をオフホワイト固体残渣で得、さらに精製することなく次の反応ステップに用いる。
【００８５】
5．N,N’−ジメチル−N−メチルイソニペコタミド
【化４３】
メチルイソニペコチルクロリド・塩酸塩(489 g、2.54 mol)を無水THF(5000 mL)に再懸濁し、懸濁液を0−5℃に冷却する。7℃以下に温度を維持しながら、THF(2M、2500 ml、2当量)中のジメチルアミンの溶液およびトリエチルアミン(775 g、3当量)の溶液を反応混合物に滴下する。懸濁液をこの温度で3時間攪拌し、次いで、反応混合物を一夜放置して20℃に暖める。次いで、反応混合物を5℃に冷却し、30% NaOH(600 mL)を加え、CH2Cl2(2 L)を加える。形成された粘着性の固体から有機層を分離し、固体を水(2 L)に再溶解する。溶液をCH2Cl2(2 L)で抽出する。有機画分を合わせ、約3500 mLに濃縮し、水(500 mL)で２回洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。赤色の油状物を室温にて減圧乾燥して、標記生成物を得る(378.7 g、90 %収率)。エーテルで処理し、蒸発乾固して、生成物を固体で得る。
【００８６】
6．2−ブロモ−6−(1−メチルピペリド−4−イルカルボニル)−ピリジン
【化４４】
窒素雰囲気下、メチル−tert−ブチルエーテル(MTBE)(50 mL)(Tmass＝−75℃)を冷却し、n−ブチルリチウム(2.5M n−ヘキサン溶液、35mL、0.875 mol)を加えて白色懸濁液を得る。MTBE(210 mL)中の2,6−ジブロモピリジン(20.9g、0.088 mol)を、Tmassを−65℃より下に維持する速度で懸濁液に滴下する(40分)。得られる黄色の不均一な溶液を−70℃にて20分間攪拌して、緑色の均一な溶液を得る。次いで、MTBE(100 mL)中のN’,N−ジメチル−N−メチルイソニペコタミド(10g、0.0587 mol)をTmassを−65℃より下に維持する速度で滴下する(20分)。添加完了後、混合物を−75℃にて1時間激しく攪拌する。0−10℃にて、反応混合物に飽和アンモニウムクロリド(30 mL)を加えて反応を停止する。37 % HCl(15 mL)で反応混合物を中和し(pH＝7)、追加の水(50 mL)を加える。水性相を傾冩し、CH2Cl2(3x500 mL)で抽出する。有機層を合わせ、酸性水(pH＝2)で洗浄する(3x500 mL)。次いで、水性相を30% NaOHで塩基性化し(pH＝12)、混合物を酢酸エチル(2x500 mL)で抽出する。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮し、次いで、室温にて減圧乾燥して、標記化合物を油状物で得る(16g、96%収率)。質量スペクトル(電子スプレー)m/z＝283−285(M＋1)；1H NMR:(400 MHz、クロロFORM−D) ppm 1.76(m、2 H)1.91(m、2 H)2.14(m、2 H)2.30(s、3 H)2.90(d、J＝11.85 Hz、2 H)3.71(m、1 H)7.62(d、J＝7.54 Hz、1 H)7.67(t、J＝7.54 Hz、1 H)7.95(d、J＝7.54 Hz、1 H)； 13C−NMR:(100.61 MHz、クロロホルム−D) ppm 28.08；41.68；46.36；55.08；121.26；131.61；139.25；141.24；153.59；202.23。
【００８７】
7．2−アミノ−(6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン
【化４５】
73.6mlの7M NH3/エチレングリコール(530mmol、7.5当量)中の2−ブロモ−6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピペリジン(20g、70.67mmol、1当量)を130mlの圧力オートクレーブに入れ、触媒としてCu2O(101mg、0.706mmol、0.01当量)を加える。オートクレーブをシールし、反応混合物を約50 psi(345 kPa)、85℃にて20時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、有機層を250mlのフラスコに移し、フラスコを減圧下に置き、アンモニアを除去する。水(70 mL)および30% NaOH(38 mL)を加え、次いで、混合物をメチルt−ブチルエーテル(MTBE)(5x100ml)で抽出する。有機画分を合わせ、次いでHCl、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、粗2−アミノ−(6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジンを得る(18.5g)。
【００８８】
粗2−アミノ−(6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン(14.5g、66.2 mmol)をエタノール(30 mL)に再懸濁し、2.5M HCl/エタノール(100 mL)を加え、混合物を30分間攪拌し、次いで、溶媒を減圧除去する。得られる固体を125 mlのイソプロパノールに再懸濁し、30分間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、沈殿を濾過し、20 mlのイソプロパノールで濯ぎ、50℃にて減圧乾燥して、2−アミノ−(6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン・2HClを得る(11g、HPLC % w/wによって補正された収率63%)。
【００８９】
2−アミノ−(6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン・2HCl(129.5g)を酢酸エチル(100 mL)に再懸濁し、10M NaOH(50 mL)および水(50 mL)を加えて懸濁液を中和する。有機層を分離し、水性相を酢酸エチル(2 x 150mL)で抽出する。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、標記生成物を得る(21g)。
【００９０】
実施例
21．2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド
【化４６】
窒素雰囲気下、無水THF(100 mL)中の2−アミノ−(6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン(7g、31.96 mmol、1当量)の溶液に、トリエチルアミン(10.67 mL、76.70 mmol、2.4当量)を加える。2,4,6−トリフルベンゾイルクロリド(7.46g、5 mL、38.35 mmol、1.20当量)を室温にて滴下する。2時間後、追加の2,4,6−トリフルベンゾイルクロリド(0.75 mL、0.15当量)およびトリエチルアミン(1.32 mL、0.3当量)を反応混合物に加え、混合物をさらに3時間激しく攪拌する。蒸留水(10 mL)および30% NaOH(15 mL)を加えて反応を停止する。得られる二相系を1時間攪拌し、次いで、相を分離する。H2O(75 mL)および酢酸(12 mL)、次いで、シクロヘキサン(70 mL)を加えて有機画分を抽出する。酢酸(1 mL)を含むH2O(50 mL)で有機画分洗浄する。すべての水性画分および洗液を合わせ、混合物を30% NaOH(15 mL)で中和する。メチル−tert−ブチル エーテル(MTBE)(3x50 mL)で抽出する。有機画分を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、室温にて乾燥して、標記化合物を薄茶色油状物で得る(11.031g、91%収率)。質量スペクトル(電子スプレー)m/z＝378(M＋1)；1H NMR(250 MHz、クロロホルム−D) ppm 1.54(m、2 H)2.02(m、2 H)2.13(t、J＝11.48 Hz、2 H)2.29(s、3 H)2.80(m、J＝11.96 Hz、1 H)3.56(m、1 H)4.26(d、J＝7.87 Hz、1 H)6.17(d、J＝8.50 Hz、1 H)6.75(m、2 H)7.45(t、J＝7.87 Hz、1 H)7.53(m、1 H)7.95(s、1 H)；13C−NMR:(62.90 MHz、クロロホルム−D) ppm 202.78；162.6(dm C−F−couplings)；162.0(m C−F−カップリング)；160.1(m C−F−カップリング)；158.1；150.0；139.7；119.3；117.9；110.2(m C−F−カップリング)；100.9(m C−F−カップリング)；55.2；46.5；41.9；28.1。
【００９１】
22．2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド・モノ塩酸塩
【化４７】
2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド−遊離塩基(5g、23.26mmol)を室温にてイソプロパノール(50 mL)に溶解し、3.3 M ジエチルエーテル/HCl(8 mL)の溶液を加える。反応混合物を30分間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、2時間激しく攪拌する。得られる白色沈殿を濾過し、イソプロパノール(5 mL)で濯ぐ。残留固体を40℃にて一夜減圧乾燥して、標記化合物(5.12 g、93%収率)を得る。M.p. 223−224℃(昇華)；1H NMR(400 MHz、d6−DMSO)d ppm 1.94(m、2 H)2.14(m、J＝11.15 Hz、2 H)2.74(s、3 H)2.99(m、J＝9.19 Hz、2 H)3.49(m、J＝11.15 Hz、2 H)3.77(m、1 H)7.41(t、J＝8.71 Hz、2 H)7.78(d、J＝7.43 Hz、1 H)8.10(t、J＝7.92 Hz、1 H)8.37(d、J＝6.85 Hz、1 H)10.50(s、1 H)11.51(s、1 H)；13C−NMR:(100.61 MHz、クロロホルム−D) ppm 200.7；130.6−158.0(m、C−F−カップリング)；150.4；150.1；140.2；118.5；118.2；111.9；101.3(t、C−F カップリング)；52.8；42.6；25.2。
【００９２】
23．2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド・ヘミコハク酸塩
【化４８】
アセトン(16.2 mL)中の2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド−遊離塩基(1.62g、4.297 mmol、1当量)の溶液に、室温にてコハク酸(0.25g、2.148 mmol、0.5当量)を加える。溶液を30分間還流下に暖める。溶液を室温に冷却し、得られる白色沈殿を濾過する。沈殿をアセトン(0.2 mL)で濯ぎ、50℃にて16時間減圧乾燥して、標記化合物を得る(1.5g、80%収率)。M.p. 198.5℃；質量スペクトル(電子スプレー)m/z＝495.45。
次の実施例は、コンビナトリアル・ケミストリーの技術によって、以下の通り製造される。
【００９３】
実施例24−54
【化４９】
R−酸(300 μLの0.5M ジメチルホルムアミド(DMF)溶液)、HATU(57 mg、0.15 mmol)、コリジン(19 μL、0.15 mmol)、2−アミノ−(6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジンおよびDMF(1.5 mL)を合わせ、48時間激しく攪拌する。反応混合物を酢酸の10%メタノール溶液(0.5 mL)で希釈する。得られる反応混合物2 gのSCXカラムにかける。カラムをメタノールで完全に洗浄し、次いで、1M アンモニアのメタノール溶液で溶離する。溶離液を濃縮し、高性能質量誘導クロマトグラフィーによりさらに精製する。この手順は、実施例24−54に対して平行して繰り返される。
【００９４】
実施例55−58
【化５０】
R−酸クロリド(300 μLの0.5M ピリジン溶液)を55℃に加熱し、2−アミノ−(6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン(200 μLの0.5M ピリジン溶液)を加え、反応混合物の加熱を24時間継続する。反応混合物を濃縮し、次いで、酢酸の10%メタノール溶液(0.5 mL)およびメタノール(0.5 mL)で希釈する。得られる反応混合物を2 gのSCXカラムに直接かける。カラムをメタノールで完全に洗浄し、次いで、カラムを1M アンモニアのメタノール溶液で溶離する。濃縮し、洗浄し、次いで、1M アンモニアのメタノール溶液で溶離する。溶離液を濃縮し、高性能質量誘導クロマトグラフィーによりさらに精製する。この手順は、実施例55−58に対して平行して繰り返される。
【００９５】
実施例59−71
【化５１】
2−アミノ−(6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン(200 μLの0.5M ピリジン溶液)を55℃に加熱し、次いで、R−酸クロリド(0.10 mmol)を加え、2時間加熱する。反応混合物を濃縮し、次いで、酢酸の10%メタノール溶液(0.5 mL)およびメタノール(0.5 mL)で希釈する。得られる反応混合物を2 gのSCXカラムに直接かける。カラムをメタノールで完全に洗浄し、次いで、カラムを1M アンモニアのメタノール溶液で溶離する。濃縮し、洗浄し、次いで、1M アンモニアのメタノール溶液で溶離する。溶離液を濃縮し、高性能質量誘導クロマトグラフィーによりさらに精製する。この手順は、実施例59−71に対して平行して繰り返される。
【００９６】
組換え化学化合物の特性を、Shimadzu QP8000TMを用いる液体クロマトグラフィー／質量分光分析によって決定する。実施例24−45および55−58については、10−90% 溶媒B勾配で4.5分（ここで溶媒Aは0.1%トリフルオロ酢酸水溶液であり溶媒Bは0.1% トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液である）を用いるMetachemTMC18カラム(モノクロム 3 ミクロン、2.5 x 25 cm)で行う。
実施例46−54および59−71については、10−80% 溶媒B勾配で9分（ここで溶媒Aは0.1%トリフルオロ酢酸水溶液であり溶媒Bは0.08% トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液である）を用いるMetachemTMC18カラム(モノクロム 5 ミクロン、4.6 x 50 cm)で行う。
【００９７】
【表１】
【００９８】
【表２】
【００９９】
【表３】
【０１００】
【表４】
【０１０１】
【表５】
【０１０２】
【表６】
【０１０３】
【表７】
【０１０４】
【表８】
【０１０５】
【表９】
【０１０６】
【表１０】
【０１０７】
製造例
【化５２】
7．1−メチル−4−(ピロリジン−1−イル−カルボニル)−ピペリジン
THF(100mL)中の1−メチル−4−カルボキシピペリジン・HCl(10 g、0.056 mol)の懸濁液に、触媒量のDMF(0.1 mL)の存在下、室温にて、塩化オキサリル(5.08 mL、0.058 mol)を滴下する。1時間攪拌する。次いで、ガスの放出が止まるまで(約1時間)、混合物を加熱還流する。白色懸濁液を5℃に冷却し、5〜13℃の温度にて、30分にわたってピロリジン(7.92 g、0.111 mol)およびトリエチルアミン(16.9 g、0.167 mol)の溶液を滴下する。懸濁液を10℃にて30分間攪拌し、次いで、室温に暖める。反応混合物に30% NaOH(20 mL、0.2 mol)および水(10 mL)を加えて反応を停止する。水性層を傾冩し、THF(200 mL)で抽出する。有機層を合わせ、Na2CO3で乾燥し、40℃にて減圧蒸発する。得られる油状物をシクロヘキサン(200 mL)に可溶化する。40℃にて減圧蒸発して、白色固体(11 g)を得る。シクロヘキサン(50 mL)中、完全に溶解するまで白色固体(11 g)を加熱還流する。溶液を室温に冷却し、室温にて2時間攪拌する。懸濁液を濾過し、結晶をシクロヘキサン(10 mL)で洗浄する。40℃にて白色結晶を減圧乾燥して、標記中間体を得る(7.76 g、75%収率)。
【０１０８】
8．2−ブロモ−6−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン
窒素下、温度を−72〜−67℃に維持しながら、MTBE(20 mL)中の2,6−ジブロモピリジン(1.81 g、7.64 mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(1.9M in n−ヘキサン、4 ml、7.6 mmol)の溶液を20分にわたって滴下する。得られる黄色の不均一な溶液を−70℃にて20分間攪拌して、緑色の均一な溶液を得る。温度を−69℃以下に維持しながら、10 mL MTBE中の1−メチル−4−(ピロリジン−1−イル−カルボニル)ピペリジン(1 g、5.09 mmol)の溶液を20分間にわたって滴下する。黄色混合物を−75℃にて1時間攪拌する。0〜10℃にて、反応混合物にアンモニウムクロリド(5 mL)の飽和溶液を加えて反応を停止する。発煙HCl(2 mL)で混合物をpH 2に酸性化する。有機層を抽出する。水性相をMTBE(50 mL)で洗浄し、30% NaOHの溶液で水性層を塩基性にし、酢酸エチル(2 x 50 mL)で抽出する。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、40℃にて減圧乾濃縮して、標記中間体を油状物で得る(1.23 g、85%収率)。
【０１０９】
本発明化合物は、5−HTlF受容体の活性を増強するのに有用である。5−HTlFの活性の増強は、片頭痛などの哺乳動物におけるセロトニンの神経伝達の減少に関連する種々の障害の治療に有用である。5−HTlF受容体の活性化と片頭痛との関係を実証しているU.S.特許 No. 5,708,008を参照。片頭痛の治療における本発明化合物の使用を説明するために、5−HTlF受容体サブタイプに結合するその能力を決定した。本発明化合物の5−HTlF受容体サブタイプに結合する能力を本質的にN. Adhamら、Proceedings of National 15 Academy of Sciences(USA)、90:408−412、1993の記載にしたがって測定した。
【０１１０】
膜調製物
100%集密に成長するトランスフェクトさせたLtk−細胞（ヒト5−HTlF受容体配列でトランスフェクト）から膜を調製した。細胞をリン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄し、培養皿から掻き取って5 mLの氷冷リン酸緩衝食塩水に入れ、次いで、200 x gで4℃にて5分間遠心分離した。ペレットを2.5 mLの氷冷トリス緩衝液(20 mM トリス HCl、pH 7.4、23 ℃にて、5 mM EDTA)に懸濁し、Wheaton組織グラインダーでホモジナイズした。次いで、溶解液を200 x gで4℃にて5分間遠心分離して、ペレットを大きなフラグメントにし、これを捨てた。上清を集め、40,000 x gで4℃にて20分間遠心分離した。得られるペレットを氷冷トリス洗浄緩衝液で１回洗浄し、50 mM トリス HClおよび0.5 mM EDTAを含む最終緩衝液（pH 7.4 、23℃にて）に再懸濁した。膜調製物を氷上に保持し、2時間以内に放射リガンド結合アッセイに用いた。Bradford. Anal. Biochem.、72:248−254、1976の方法によってタンパク質濃度を決定した。
【０１１１】
放射リガンド結合
マスキングリガンドの削除により、Herrick−Davis and Titeler(J. Neurochem.、50:1624−1631、1988)によって報告されたアッセイ条件をわずかに変更した5−HTlDアッセイを用いて、[3H]5−HT結合を行った。放射リガンド結合の実験は、96ウエルマイクロタイタープレートにおいて、総量250 μLの緩衝液(50 mMトリス、10 mM MgCl2 、0.2 mM EDTA、10 μM パルギリン、0.1% アスコルベート、37℃にてpH 7.4)を用い37℃にて達成した。飽和実験は、0.5 nM〜100 nMの範囲で12の異なる濃度の[3H]5−HTを用いて行った。置換実験は、4.5−5.5 nM [3H]5−HTを用いて行った。競合試験における薬物の結合プロフィールは、6〜12種の濃度の化合物を用いて達成された。平衡結合条件を決定する最初の調査に基づいて、飽和および置換実験の両方においてインキュベーション時間は30分間であった。非特異的結合は、10 μMの5−HTの存在下に決定された。結合は、50 μLの膜ホモジネート(10−20 μg)の添加によって開始した。反応は、48R Brandel Cell Harvester(Gaithersburg、MD)を用い、予浸した(0.5% ポリエチレンイミン)フィルターで急速濾過することによって終了した。続いて、氷冷緩衝液(50 mM トリス HCl、4℃にてpH＝7.4)で5秒間フィルターを洗浄し、乾燥し、2.5 mLのReadi−Safe(Beckman、Fullerton、CA)を含むバイアルに入れ、次いで、放射活性をBeckman LS 5000TA液体シンチレーションカウンターを用いて測定した。[3H]5−HTの計数の効率は、平均45−50%であった。結合データは、コンピューター補助非線形回帰分析(Accufit and Accucomp、Lunden Software、Chagrin Falls、OH)によって分析した。Cheng−Prusoff方程式を用いて、IC50値をKi値に変換した（Biochem. Pharmacol.、22:3099−3108(1973)）。すべての実験を３回繰り返して行った。上記手順での測定から、300 nM以下のKiといったように、代表的な本発明化合物が、5−HTlF受容体に対する高い親和性を有することがわかった。好ましい本発明化合物は、100 nM以下のKiを有する。さらにより好ましい具体例は、50 nM以下のKiを有する化合物を提供する。
【０１１２】
5−HT1F受容体に対する選択性
本発明化合物は、5−HT1Fに対して、5−HT1A、5 HT1B、他の5−HT受容体サブタイプ、特に、5−HT1Dおよび5−HT1E受容体サブタイプなど（これらに限定されるものではない）の5−HT1 サブクラスにおける他の受容体と比較して、相対的に選択性がある。これらの他の受容体サブタイプに対する親和性は、5−HT1F受容体サブタイプでトランスフェクトさせた細胞の代わりに、所望の受容体サブタイプでトランスフェクトさせた細胞を用いる、上述の放射リガンド受容体結合アッセイで記載したアッセイにわずかな変更を加えた方法によって容易に決定することができる。代表的な本発明化合物の結合親和性が、このようなアッセイによって決定され、5−HT1F受容体に対して選択的であること、すなわち、5−HT1F受容体に対する化合物の親和性が、他の受容体サブタイプ、特に、5-HT1Bおよび5−HT1D受容体サブタイプよりも全体として、より高いことがわかった。
【０１１３】
cAMPの形成の測定
R.L. Weinshankら、W093/14201によって報告されたように、セロトニンおよびセロトニン作動薬の、5−HTIF受容体でトランスフェクトさせたNIH3T3細胞におけるホルスコリン刺激性cAMP生成を阻害する能力によって測定されるとおり、5−HTlF受容体はＧタンパク質に機能的に結合する。標準的技術を用いてアデニル酸シクラーゼ活性を測定した。最大の効果は、セロトニンによって達成される。Emaxは、試験化合物の阻害を最大効果で割り、阻害パーセントを決定することによって決定される（N.Adhamら、上記；R.L. Weinshankら、Proceedings of National Academy of Sciences(USA)、89:3630−3634、1992；および本明細書に引用された文献）。
【０１１４】
ヒト5−HTIF受容体でトランスフェクトさせたNIH3T3細胞（ワンポイント競合実験からの推定Bmax＝488 fmol/mgのタンパク質）を5% CO2、DMEM、5 mM テオフィリン、10 mM HEPES(4−[2−ヒドロキシエチル]−1−ピペラジン・エタンスルホン酸)および10 μM パルギリン中、37℃にて20分間インキュベートした。次いで、６つの異なる最終濃度の薬物を加え、次いで、フォルスコリン(10 μM)をすぐに加えることによって、薬物用量作用曲線を作製した。続いて、細胞を5% CO2、37℃にてさらに10分間インキュベートした。培地を吸引し、100 mM HClを加えて反応を停止した。競合的拮抗作用を実証するために、同時に、固定容量のメチオテピン(0.32 μM)を用いて、5−HTに対する用量反応曲線を測定した。プレートを4℃にて15分間保管し、次いで、500 x gにて5分間遠心分離して、細胞破片をペレット化し、上清をアリコート化して、放射免疫アッセイ(cAMP放射免疫アッセイキット；Advanced Magnetics、Cambridge、MA)によるcAMP形成の評価まで−20℃にて保管した。データ処理ソフトウェアを備えたPackard COBRA 自動ガンマカウンターを用いて放射活性を定量した。上述のcAMPアッセイにおいて、代表的な本発明化合物を試験し、5−HTlF受容体アゴニストであることがわかった。
【０１１５】
タンパク質血管外遊出アッセイ
本発明化合物のタンパク質血管外遊出阻害能力を決定するために、以下の試験を行った。この試験は、片頭痛の神経メカニズムに対する機能アッセイでもある。
Charles River Laboratoriesから入手したハーラン・スプラーグ・ドーリー・ラット(225−325 g)またはモルモット(225−325 g)をペントバルビタールナトリウム(それぞれ65 mg/kgまたは45 mg/kg)の腹腔内注入により麻酔し、ラット用に−3.5 mmまたはモルモット用に−4.0 mmに門歯バーセットを備えた定位固定フレーム(David Kopf Instruments)に置いた。正中線矢状頭皮切開のあと、頭蓋骨に二対の左右相称の穴をドリルで開けた(ラットにおいて後側に6 mm、外側に2.0および4.0 mm；モルモットにおいて後側に4 mm、外側に3.2および5.2 mm、すべてブレグマを基準として配位される)。端部以外は絶縁されたステンレス綱刺激電極対(Rhodes Medical Systems、Inc.)を両脳半球の穴を通して硬膜からの深さ9 mm(ラット)または10.5 mm(モルモット)まで入れた。
【０１１６】
大腿深静脈を露出させ、試験化合物の一用量(1 mL/kg)を静脈注射した。約7分後、50 mg/kg用量のエバンス・ブルー（蛍光色素）も静脈注射した。エバンス・ブルーは、血中タンパク質と複合し、タンパク質血管外遊出のマーカーとして機能する。試験化合物の注射の正確に10分後、Model 273 定電圧/定電流(EG&G Princeton Applied Research)を用い、強度の1.0 mA(5 Hz、持続時間4 msec)電流で左の三叉神経節を3分間刺激した。
【０１１７】
刺激の15分後に、動物を殺し、20 mLの食塩水で放血させた。頭蓋骨の頂部を除去して、硬膜の収集を促進した。膜サンプルを両脳半球から除去し、水で濯ぎ、顕微鏡スライドに平らに広げた。乾燥させたらただちに、70%グリセロール/水の溶液で組織をカバースリップした。
【０１１８】
格子モノクロメーターおよび分光光度計を備えた蛍光顕微鏡(Zeiss)を用いて、各サンプル中のエバンス・ブルー色素の量を定量した。約535 nmの励起波長を用い、600 nmにおける放出強度を決定した。顕微鏡には、モーター駆動ステージを備え付け、パーソナル・コンピューターにインターフェースで接続した。このことにより、硬膜サンプル上、25ポイント(500 μm ステップ)において蛍光測定を行うステージのコンピューター制御機構が促進された。測定値の平均および標準偏差をコンピューターによって決定した。
【０１１９】
三叉神経節の電気刺激によって誘発された血管外遊出は、同測性の結果（すなわち、三叉神経節が刺激された硬膜の側のみに起こる）を示した。このことは、他方（非刺激）の半分の硬膜をコントロールとして用いることを可能にする。非刺激側と比べた場合の、刺激された側からの硬膜における血管外遊出量の比率を計算した。食塩水コントロールは、およそラットにおいて2.0およびモルモットにおいて1.8という比率が得られた。対照的に、刺激された側の硬膜において血管外遊出を効果的に防止する化合物は、約1.0という比率を有する。用量−応答曲線を作成し、50%(ID50)血管外遊出を阻害する用量を概算した。上記手順によって、代表的な本発明化合物がアッセイされ、神経タンパク質血管外遊出を有意に阻害することが見出された。
【０１２０】
ウサギ伏在静脈収縮
ウサギ伏在静脈収縮アッセイにおいて代表的な本発明化合物を試験して、その血管収縮を媒介する能力を測定した。
雄性ニュージーランドシロウサギ(3−6 ポンド)(Hazleton、Kalamazoo、MI)に致死量(325 mg)のペントバルビタールナトリウムを耳の静脈に注射して屠殺した。結合組織が含まれないように組織を解剖し、原位置にてポリエチレンチューブ(PE50、外径＝0.97 mm)をカニューレ挿入し、変更クレブス液（後述）を入れたペトリ皿に置いた。Ｌ字型に曲げた2本の30ゲージのステンレス綱皮下針の先をポリエチレンチューブに滑り込ませる。カニューレから針の上へ管をゆっくりと押した。次いで、下側の針が固定ガラス棒への糸につながれ、上側の針が変換器への糸につながれるように、針を分離した。
【０１２１】
以下の組成の変更クレブス液10 mLを含む器官槽に組織を入れた：118.2 mMol NaCl、4.6 mMol KCl、1.6 mMol CaCl2・H2O、1.2 mMol KH2PO4、1.2 mMol MgSO4、10.0 mMol デキストロースおよび24.8 mMol NaHCO3。組織槽の溶液を37℃に維持し、95% O2および5% CO2を通気した。最初の最適静止力１グラムを伏在静脈に適用した。Statham UC−3変換器およびマイクロスケール付属アタッチメントを備えたBeckman Dynographで力のグラム数の変化として等尺性収縮を記録した。薬剤に曝露させる前に組織を1〜2時間平衡化させた。組織において累積アゴニスト濃度−応答曲線を作成し、２種以上のアゴニスト濃度−応答曲線には組織を用いなかった。結果を平均EC50として示し、最大応答を最初に各組織に投与された67 mM KClに対する最大組織収縮応答のパーセンテージとして示した。
【０１２２】
この血管収縮アッセイは、２つの重要なパラメーター、すなわち伏在静脈収縮(EC50)および最大KCl応答%としての最大収縮(%max KCl)を測定する。伏在静脈収縮(EC50)は、特定の化合物が媒介することができる最大応答の50%に組織を収縮させるのに必要な用量の測定である。高濃度(67 mM)のKClの投与後に伏在静脈が提示しうる最大応答を測定する。最大KCl収縮%は、特定の化合物が媒介することができる最大応答を、KClによる刺激に対して組織が引き起こしうる最大応答で割った比率である。本出願にとって、もし、100 μM以下の化合物濃度において、化合物が、67 mM KClポジティブコントロールによって引き起こされる収縮の5%以下の最大収縮しか引き起こさないならば、化合物は、有意な血管収縮活性をもたないとみなされる。
【０１２３】
上記伏在静脈アッセイを用いて代表的な本発明化合物を試験し、有意な血管収縮活性がないことがわかった。これは、片頭痛治療のための神経血管収縮モデルをターゲットとする片頭痛の治療用の先行技術化合物と非常に対照的であり、このようなスマトリプタンなどの化合物は、EC50が0.66 mM、%max KClが64.20という強い血管収縮活性に基づいて選ばれる。
【０１２４】
特異性指数
神経タンパク質血管外遊出versus血管収縮活性という5−HT1F媒介性阻害のための本発明化合物の特異性は、特異性指数で表すことができ、それは神経タンパク質遊出の阻害における効力に対する血管収縮活性の比率である：
特異性指数＝補正された血管収縮EC50(M)／血管外遊出ID50(mMol/kg)
【０１２５】
補正された血管収縮は、各個の化合物についてのKClと比較しての最大収縮を考慮しており、%max KClで割った血管収縮EC50値として定義される。
たとえば、スマトリプタンは、1.03x10−8 M(0.66 mM EC50 ÷ 64.20 %max KCl)という補正された血管収縮EC50および2.6x10−8 mMol/Kgという血管外遊出阻害ID50を有し、特異性指数は0.40である
したがって、いずれかの特定の化合物の特異性指数を決定するための手順は、以下の通りである。
１．前述の放射リガンド結合法を用いて、5−HT1F受容体に対する化合物の親和性を測定する；
２．5−HT1F受容体に対する親和性が決定されら、前述のcAMPアッセイにおけるその応答によって、化合物が5−HT1F受容体のアゴニストであるか、部分アゴニストであるか、またはアンタゴニストであるかを決定する；
３．もし化合物が、Emaxが少なくとも約50%であるアゴニストまたは部分アゴニストであることが明らかにされるならば、前述のアッセイを用いて、タンパク質血管外遊出の阻害および伏在静脈収縮における化合物の効力を測定する；次いで、
４．上述したように特異性指数を計算する。
【０１２６】
特異性指数が1以上である化合物は、本発明方法および本発明の使用に有用であり、特異性指数がより大きい値であるのが好ましい。特異性指数が大きいことは、血管収縮よりも、神経タンパク質血管外遊出の阻害における効力に対する特異性が大きいことを示す。したがって、特異性指数が10以上（少なくとも10）である化合物が好ましく、100以上（少なくとも100）である化合物がより好ましい。特異性指数が1000以上（少なくとも1000）である化合物がさらにより好ましく、特異性指数が5000以上（少なくとも5000）である化合物がよりいっそう好ましい。
【０１２７】
製剤例
本発明方法において使用する化合物の投与のために用いる製剤の種類は、選ばれた特定の化合物、投与経路から望まれる薬物動態学的プロフィールのタイプおよび患者の状態によって決定される。
経口、舌下、経鼻または注射用投与することができる製剤は、製薬業界で公知の様式で製造され、少なくとも１つの活性化合物を含む。たとえば、REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES、(16th ed. 1980)を参照のこと。
一般に、本発明の製剤は、有効成分（式(Ｉ)の化合物）を含み、通常、賦形剤と混合されるか、賦形剤で希釈されるか、またはカプセル、サシェ、神または他の容器の形体をとることができる担体に封入される。賦形剤が希釈剤となる場合、固体、半固体または液体材料であることができ、有効成分のためのビヒクル、担体または媒体として働く。したがって、製剤は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体として、または液体媒体中で）、たとえば10重量%以下の活性化合物を含む軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、ゲル剤、座剤、滅菌注射用液および滅菌包装散剤の形体をとることができる。
【０１２８】
製剤の製造において、他の成分と混合する前に、活性化合物を粉砕して、適当な粒子径にすることが必要である。もし活性化合物が実質的に不溶性であるならば、通常200メッシュ以下の粒子径まで粉砕する。もし活性化合物が実質的に水溶性であるならば、製剤中で実質的に一様な分散が得られるように、粉砕によってたとえば40メッシュに粒子径を通常調節する。本発明の１つの具体例において、粒子径の範囲は約0.1 μm〜約100 μmである。
適当な賦形剤の例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカントゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに次の成分を含むことができる：タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱物油などの滑沢剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；メチルおよびプロピルヒドロキシベンゾエートなどの保存剤；甘味料；および香味剤。本発明化合物は、当業界で公知の手順を用いることによって、患者への投与後に有効成分の即時放出、持続性放出または遅延放出が提供されるように製剤することができる。
以下の製剤例は、たんに例示であり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。用語「有効成分」は、式(Ｉ)の化合物を意味する。
【０１２９】
製剤例１
硬ゼラチンカプセル剤
成分 量(mg/カプセル)
2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(1−メチル
−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン
−2−イル]−ベンズアミド・塩酸塩 30.0
デンプン 305.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
上記成分を混合し、340 mgの量を硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１３０】
製剤例２
錠剤
成分 量(mg/錠)
2−クロロ−6−フルオロ−N−[6−(1−メチル
−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン
−2−イル]−ベンズアミド・モノ塩酸塩 25.0
微結晶セルロース 200.0
コロイド状二酸化ケイ素 10.0
ステアリン酸 5.0
成分を混和し圧縮して、各々240mg重量の錠剤を製造する。
【０１３１】
製剤例３
乾燥粉末吸入剤
成分 重量％
2,4,6−トリフルオロ−N−メチル−
N−[6−(ピペリジン−4−カルボニル)
−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド 5
ラクトース 95
有効成分をラクトースと混合し、混合物を乾燥粉末吸入装置に入れる。
【０１３２】
製剤例４
錠剤
成分 量(mg/錠)
2−フルオロ−N−[6−(1−メチル
−ピペリジン−4−カルボニル)−
ピリジン−2−イル]−イソニコチンアミド 30.0
デンプン 45.0
微結晶セルロース 35.0
ポリビニルピロリドン
(10%水溶液として) 4.0
カルボキシメチルデンプンナトリウム 4.5
ステアリン酸マグネシウム 0.5
タルク 1.0
合計 120 mg
有効成分、デンプンおよびセルロースをNo.20メッシュU.S.篩に通し、完全に混合する。ポリビニルピロリドンを含有する水溶液を得られた粉末と混合し、次いで、この混合物をNo.16メッシュU.S.篩に通す。このようにして製造した顆粒を50℃〜60℃で乾燥し、No.16メッシュU.S.篩に通す。次に、予めNo.30メッシュU.S.篩に通しておいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをこの顆粒に加え、混合後、打錠機で圧縮して、各々120mg重量の錠剤を得る。
【０１３３】
製剤例５
カプセル剤
成分 量(mg/カプセル)
フラン−3−カルボン酸[6−(1−メチル−
ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−
2−イル]−アミド 40.0
デンプン 109.0
ステアリン酸マグネシウム 1.0
合計 150.0 mg
有効成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混和し、No.20メッシュU.S.篩にかけ、150mgの量を硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１３４】
製剤例６
懸濁液剤
成分 量
4−フルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン
−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−2−
トリフルオロメチル−ベンズアミド・モノ塩酸塩 50.0 mg
キサンタン・ガム 4.0 mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム(11%)
微結晶セルロース(89%) 50.0 mg
スクロース 1.75 g
安息香酸ナトリウム 10.0 mg
香味剤および着色料 q.v.
精製水を加えて、 5.0 ml
有効成分、スクロースおよびキサンタン・ガムを混和し、No.10メッシュU.S.篩にかけ、次いで、予め調製した微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香味剤および着色料を一部の水で希釈し、攪拌しながら加える。次いで、必要な容量とするに充分な水を加える。
【０１３５】
製剤例７
カプセル剤
成分 量(mg/カプセル)
4−クロロ−2−メトキシ−N−[6−(1−
メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−
ピリジン−2−イル]−ベンズアミド 15.0
デンプン 407.0
ステアリン酸マグネシウム 3.0
合計 425.0 mg
有効成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混和し、No.20メッシュU.S.篩にかけ、425mgの量を硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１３６】
製剤例８
静脈内製剤
成分 量
2−エトキシ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−
カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド 250.0 mg
等張食塩水 1000 ml
【０１３７】
製剤例９
舌下錠またはバッカル錠
成分 量(mg/錠)
2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(1−メチル
−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン
−2−イル]−ベンズアミド・ヘミコハク酸塩 10.0
グリセロール 210.5
水 143.0
クエン酸ナトリウム 4.5
ポリビニルアルコール 26.5
ポリビニルピロリドン 15.5
合計 410.0 mg
継続的に攪拌し、温度を約90℃に維持することによって、グリセロール、水、クエン酸ナトリウム、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンを混合して一緒にする。ポリマーが溶液になったとき、溶液を約50〜55℃に冷却し、有効成分をゆっくりと加える。均質な混合物を不活性ナトリウム材料製の型に注ぎ入れ、厚さが約2〜4 mmの拡散マトリックスを含む薬剤を製造する。次いで、この拡散マトリックスを切断して適当な大きさの個々の錠剤に成形する。
【０１３８】
製剤例１０
舌下錠またはバッカル錠
成分 量(mg/錠)
2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(1−メチル
−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン
−2−イル]−ベンズアミド・ヘミコハク酸塩 5.0(遊離塩基当量)
マンニトール 20
ゼラチン 2.0
水 総量に加えて 100 μL
合計 27.0 mg
20%マンニトールおよび2%ゼラチンを含む水に化合物を溶解して、50 mg/mL(遊離塩基当量)濃度のストック溶液を作成する。溶液を各100 μLの溶液を含むアリコートにする。次いで、製剤を−20℃にて3時間凍結させ、凍結乾燥させる。
【０１３９】
製剤例１１
静脈内製剤
成分 製剤1.0 mL当たりの量
2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(1−メチル
−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン
−2−イル]−ベンズアミド・ヘミコハク酸塩 1.16 mg
マンニトール（非経口） 50.0 mg
注射用水: 適量加えて 1.0 mL
化合物およびマンニトールを水に溶解し、次いで、水を加えて所望の採集体積を得る。次いで、溶液を滅菌フィルターに通し、無菌的に適当なバイアルに充填する。
【０１４０】
本発明方法で用いる化合物を製剤化することなく直接投与することも可能であるが、通常、化合物は、医薬的に許容しうる賦形剤および少なくとも１種の有効成分を含む医薬製剤の形態で投与する。これらの製剤は、経口、バッカル、鼻腔内、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内といったような種々の経路で投与することができる。本発明方法で用いる多くの化合物は、注射用組成物および経口組成物の両方で有効である。
【０１４１】
経皮投与するために、経皮デリバリー手段（パッチ）が必要である。このような経皮パッチを用いて、制御された量で本発明化合物を連続的または非連続的に注入することができる。医薬のデリバリーのための経皮パッチの作製造および使用は、当業界で公知である。たとえば、U.S. Patent No. 5,023,252を参照のこと。このようなパッチは医薬の連続的、断続的または要求に応じてのデリバリー用に製造することができる。
【０１４２】
直接または間接的に脳に医薬組成物を導入することが望ましいあるいは必要であることが多い。直接的な技術としては、通常、血液脳関門をバイパスするための宿主の脳室系へのドラッグデリバリーカテーテルの配置が含まれる。身体の特定の身体構造上の領域への生物学的因子の輸送に用いられる、このような埋め込み可能なデリバリーシステムの１つは、U.S. Patent 5,011,472（これは全体を参考文献として本発明に援用される）に記載されている。親水性薬剤のデリバリーは、一時的に血液脳関門を開くことができる高張液の動脈内輸液によって増強される。
【０１４３】
本発明の好ましい態様において、バッカルおよび／または舌下または経鼻投与用に適合された製剤において少なくとも１種の上記活性化合物を含む医薬製剤が提供される。この態様は、胃腸系による、および／または肝臓を通る、最初の関門代謝などの胃腸問題を回避する様式での活性化合物の投与を提供する。この投与経路は、吸収時間も減少させ、治療効果の現れをより迅速にする。本発明化合物は、舌下および／またはバッカル製剤を使いやすくするために特に好都合な溶解性プロフィールを提供する。このような製剤は、典型的に、製剤が表面領域に接触する比較的短い期間に、舌下／頬粘膜の限定された表面領域へ有効成分の十分な量をデリバリーして有効成分を吸収させるためには、有効成分の相対的に高い濃度を必要とする。したがって、非常に高い活性の本発明化合物であって、高い溶解性を併せ持つものが、舌下／バッカル製剤として適用しやすいものとなる。
【０１４４】
式(Ｉ)の化合物は、各用量が有効成分を約0.001〜約100 mg含む単位用量剤形で製剤されるのが好ましく、約1.0〜約30 mがより好ましい。用語「単位投与剤形」は、所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の有効物質および上述した適当な医薬的賦形剤を各単位が含む、ヒト患者および他の哺乳動物に対する単位投与量として適した物理的に別々の単位を意味する。
【０１４５】
一般に、化合物は、広い用量範囲で有効である。たとえば、１日当たりの用量は、通常、約0.0001〜約30 mg/体重kgの範囲内である。ヒト成人の治療には、約0.1〜約15 mg/kg/日を１回または分割投与するのが特に好ましい。しかし、当然のことながら、実際に投与される化合物量は、治療される身体状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物（１種またはそれ以上）、個々の患者の年齢、体重および応答、ならびに患者の症状の重篤度などの関連する状況を考慮して医師によって決定され、したがって、上記要領範囲は、多少なりとも本発明の範囲を制限するものではない。場合によっては、用量レベルは、前述の範囲の下限よりも少ない方が適切であり、他の場合では、有害な副作用をまったく引き起こすことなく、より多い用量が採用されうるが、ただし、このようなより多い用量は、最初は、１日を通しての投与として、数回のより少量の用量に分割して行う。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(ＩＩＩ)：
【化１】
［式中、Xは、ブロモまたはクロロ；
R8は、アミノ保護基、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル−C1−C3アルキルまたは式(ＩＩ)
【化２】
の基；
R6は、水素またはC1−C6アルキル；および
nは、1〜6の整数である］
の2−ハロ−6−(ピペリジン−4−カルボニル)ピリジン化合物の製造方法であって、
1)2,6−ジブロモピリジンおよび2,6−ジクロロピリジンから選ばれる2,6−ジハロピリジンをn−ブチルリチウムと反応させて、2−ハロ−6−リチウム−ピリジンを形成し；次いで、
2)2−ハロ−6−リチウム−ピリジンを式(ＩＶ)：
【化３】
［式中、R9およびR10はそれぞれメチル、またはR9およびR10はそれらが結合する窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成する］
の置換アミノカルボニルピペリジン化合物と反応させる；
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
式(Ｖ)：
【化４】
［式中、R7は、C1−C3 n−アルキルまたはアミノ保護基］
の2−ブロモ−6−(ピペリジン−4−カルボニル)ピリジン化合物の製造方法であって、2,6−ジブロモピリジンをn−ブチルリチウムと反応させて、2−ブロモ−6−リチウムピリジンを形成し、次いで、メチル−tert−ブチルエーテル溶媒中、2−ブロモ−6−リチウムピリジンを式(ＶＩ)：
【化５】
の4−(N,N’−ジメチルアミノ)カルボニルピペリジン化合物と反応させることを特徴とする方法。
【請求項１】
式(ＩＩＩ)：
【化１】
［式中、Xは、ブロモまたはクロロ；
R8は、アミノ保護基、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル−C1−C3アルキルまたは式(ＩＩ)
【化２】
の基；
R6は、水素またはC1−C6アルキル；および
nは、1〜6の整数である］
の2−ハロ−6−(ピペリジン−4−カルボニル)ピリジン化合物の製造方法であって、
1)2,6−ジブロモピリジンおよび2,6−ジクロロピリジンから選ばれる2,6−ジハロピリジンをn−ブチルリチウムと反応させて、2−ハロ−6−リチウム−ピリジンを形成し；次いで、
2)2−ハロ−6−リチウム−ピリジンを式(ＩＶ)：
【化３】
［式中、R9およびR10はそれぞれメチル、またはR9およびR10はそれらが結合する窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成する］
の置換アミノカルボニルピペリジン化合物と反応させる；
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
式(Ｖ)：
【化４】
［式中、R7は、C1−C3 n−アルキルまたはアミノ保護基］
の2−ブロモ−6−(ピペリジン−4−カルボニル)ピリジン化合物の製造方法であって、2,6−ジブロモピリジンをn−ブチルリチウムと反応させて、2−ブロモ−6−リチウムピリジンを形成し、次いで、メチル−tert−ブチルエーテル溶媒中、2−ブロモ−6−リチウムピリジンを式(ＶＩ)：
【化５】
の4−(N,N’−ジメチルアミノ)カルボニルピペリジン化合物と反応させることを特徴とする方法。
【公開番号】特開２０１０−１５９２７２（Ｐ２０１０−１５９２７２Ａ）
【公開日】平成２２年７月２２日（２０１０．７．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−４４０３２（Ｐ２０１０−４４０３２）
【出願日】平成２２年３月１日（２０１０．３．１）
【分割の表示】特願２００３−５８２１４６（Ｐ２００３−５８２１４６）の分割
【原出願日】平成１５年３月２７日（２００３．３．２７）
【出願人】（５９４１９７８７２）イーライ リリー アンド カンパニー (301)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年７月２２日（２０１０．７．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月１日（２０１０．３．１）
【分割の表示】特願２００３−５８２１４６（Ｐ２００３−５８２１４６）の分割
【原出願日】平成１５年３月２７日（２００３．３．２７）
【出願人】（５９４１９７８７２）イーライ リリー アンド カンパニー (301)
【Ｆターム（参考）】
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