Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストおよび非ステロイド性抗炎症薬を含有してなる医薬組成物
本発明は、炎症性障害の処置に使用するための、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストである第一有効成分、および非ステロイド性抗炎症薬である第二有効成分を含有してなる医薬組成物、医薬製品またはキットを提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は炎症性症状／障害、とりわけ関節リウマチの処置に使用する医薬活性物質の組合わせに関する。
【背景技術】
【０００２】
関節リウマチなどの慢性炎症性障害は多遺伝子性で、高度に複雑であり、多様な炎症性免疫性メカニズムが関わっている。これらの障害の処置は、様々な薬剤による多くのものが経験的なものであり、使用する薬剤もその関与するメカニズムはあまり理解されていない。最近の研究は、２種類の炎症メディエーター、サイトカインＩＬ−１およびＴＮＦアルファ(ＴＮＦα)が、関節リウマチの炎症性プロセスにおいて重要な役割を演じている可能性のあることを示唆している。
【０００３】
炎症性症状／障害の処置に使用するために、新規の医薬を開発することが望ましい。
それ故、本発明によると、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストである第一の有効成分、および非ステロイド性抗炎症薬(ＮＳＡＩＤ)である第二の有効成分を混合し、含有してなる医薬組成物が提供される。
【０００４】
Ｐ２Ｘ７受容体(以前はＰ２Ｚ受容体として知られる)は様々な細胞型、主として炎症／免疫プロセスに関与することの知られる細胞型、特に、マクロファージ、肥満細胞およびリンパ球(ＴおよびＢ)上に存在するリガンド−ゲートイオンチャンネルである。細胞外ヌクレオチド、特に、アデノシン三リン酸によるＰ２Ｘ７受容体の活性化は、とりわけ、インターロイキン−１β(ＩＬ−１β)の放出に導くことが知られている。
Ｐ２Ｘ７受容体のアンタゴニストは、Ｐ２Ｘ７受容体の活性を完全に、または部分的にを問わず、防止し得る化合物または他の物質である。
【０００５】
Ｐ２Ｘ７受容体拮抗作用のアッセイ方法は技術上既知である；例えば、ＷＯ０１／４２１９４は、Ｐ２Ｘ７受容体を臭化エチジウム(蛍光ＤＮＡプローブ)の存在下、受容体アゴニストにより活性化した場合、細胞内ＤＮＡ−結合臭化エチジウムの蛍光の増大が認められるという観察に基づくアッセイについて記載している。従って、蛍光の増大はＰ２Ｘ７受容体活性化の測定値として使用可能であり、それ故、Ｐ２Ｘ７受容体に対する化合物または物質の作用を定量するために使用し得る。
【０００６】
ＷＯ０１／４２１９４においては、９６穴平底マイクロタイタープレートを使用し、そのウエルに２５０μｌのテスト溶液[１０−４Ｍ臭化エチジウム含有ＴＨＰ−１細胞(２.５×１０６細胞／ｍｌ)の懸濁液２００μｌ、１０−５Ｍベンゾイルベンゾイルアデノシン三リン酸(bbＡＴＰ、既知Ｐ２Ｘ７受容体アゴニスト)含有高カリウム緩衝溶液２５μｌ、および３×１０−５Ｍテスト化合物含有高カリウム緩衝溶液２５μｌを含有してなる]を容れることにより実施する。プレートはプラスチックシートで被い、３７℃で１時間インキュベートする。次いで、パーキン−エルマー蛍光プレートリーダーにより、励起５２０ｎｍ、発光５９５ｎｍ、スリット幅：Ｅｘ１５ｎｍ、Ｅｍ２０ｎｍで、プレートを読み取る。比較を目的として、bbＡＴＰ(Ｐ２Ｘ７受容体アゴニスト)およびピリドキサール５−リン酸(Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト)を別個にテストの対照として使用する。得られる読取値から、ｐＩＣ５０値をテスト化合物について計算する；この値はbbＡＴＰアゴニスト活性を５０％低下させるために必要なテスト化合物の濃度の負の対数である。ｐＩＣ５０値が５.５を超えるものは、通常アンタゴニストであることを示唆している。
【０００７】
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストの例は、ＷＯ００／６１５６９、ＷＯ０１／４２１９４、ＷＯ０１／４４１７０およびＷＯ０３／０４１７０７に記載された化合物である；これらの全文を参照により本明細書の一部とする。
【発明の開示】
【０００８】
より具体的には、本発明の第一の態様において、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストは式：
【化１】
[式中、
ｍは１、２または３を表す；
各Ｒ１ａは独立して水素またはハロゲン原子を表す；
ＡａはＣ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)を表す；
Ａｒａは基：
【化２】
を表す；
【０００９】
Ｘａは結合、酸素原子、または基ＣＯ、(ＣＨ２)１−６、ＣＨ＝、(ＣＨ２)１−６Ｏ、Ｏ(ＣＨ２)１−６、Ｏ(ＣＨ２)２−６Ｏ、Ｏ(ＣＨ２)２−３Ｏ(ＣＨ２)１−３、ＣＲ'(ＯＨ)、(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)１−３、(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)２−３Ｏ、ＮＲ５ａ、(ＣＨ２)１−６ＮＲ５ａ、ＮＲ５ａ(ＣＨ２)１−６、(ＣＨ２)１−３ＮＲ５ａ(ＣＨ２)１−３、Ｏ(ＣＨ２)２−６ＮＲ５ａ、Ｏ(ＣＨ２)２−３ＮＲ５ａ(ＣＨ２)１−３、(ＣＨ２)１−３ＮＲ５ａ(ＣＨ２)２−３Ｏ、ＮＲ５ａ(ＣＨ２)２−６Ｏ、ＮＲ５ａ(ＣＨ２)２−３Ｏ(ＣＨ２)１−３、ＣＯＮＲ５ａ、ＮＲ５ａＣＯ、Ｓ(Ｏ)ｎ、Ｓ(Ｏ)ｎＣＨ２、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)ｎ、ＳＯ２ＮＲ５ａまたはＮＲ５ａＳＯ２を表す；
ｎは０、１または２である；
【００１０】
Ｒ'は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；
Ｒ２ａおよびＲ３ａの一方はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、または
(i) 所望により少なくとも１つのＣ３−Ｃ６シクロアルキルによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、
(ii) Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
(iii) 所望により少なくとも１つのＣ３−Ｃ６シクロアルキルによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルオキシ、および
(iv) Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、
から選択される基を表す；
これらの基のそれぞれは、所望により１個以上のフッ素原子によって置換されている；
Ｒ２ａおよびＲ３ａの他方は水素またはハロゲン原子を表す；
【００１１】
Ｒ４ａは、１個または２個の窒素原子および所望により酸素原子を含む３員ないし９員の飽和もしくは不飽和脂肪族へテロ環状環系を表し、該へテロ環状環系は、所望によりフッ素原子、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ６ａＲ７ａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ６ａＲ７ａおよび−ＣＯＮＲ６ａＲ７ａから独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されているか、または
Ｒ４ａは−ＮＲ６ａＲ７ａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ６ａＲ７ａおよび−ＣＯＮＲ６ａＲ７ａから独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている３員ないし８員の飽和炭素環状環系を表し、該環系は、所望によりフッ素原子、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されている；
【００１２】
ｒは１、２、３、４、５または６である；
Ｒ５ａは水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基を表す；
Ｒ６ａおよびＲ７ａはそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基を表すか、またはＲ６ａおよびＲ７ａはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、３員ないし８員の飽和へテロ環状環を形成する；
【００１３】
ただし、
(ａ) ＡａがＣ(Ｏ)ＮＨを表し、Ｒ４ａが１個の窒素原子を含む非置換の３員ないし８員の飽和脂肪族へテロ環状環系を表す場合、Ｘａは結合以外のものである；また
(ｂ) ＡａがＣ(Ｏ)ＮＨを表し、Ｘａが基 (ＣＨ２)１−６またはＯ(ＣＨ２)１−６を表す場合、Ｒ４ａは非置換イミダゾリル、非置換モルホリニル、非置換ピペリジニルまたは非置換ピロリジニル基を表さない；また
(ｃ) ＡａがＮＨＣ(Ｏ)を表し、Ｒ４ａが１個の窒素原子を含む非置換の３員ないし８員の飽和脂肪族へテロ環状環系を表す場合、Ｘａは結合以外のものである；また
(ｄ) ＡａがＮＨＣ(Ｏ)を表し、ＸａがＯ(ＣＨ２)１−６、ＮＨ(ＣＨ２)１−６またはＳＣＨ２を表す場合、Ｒ４ａは非置換１−ピペリジニルまたは非置換１−ピロリジニル基を表さない；また
(ｅ) ＡａがＮＨＣ(Ｏ)を表し、ＸａがＯ(ＣＨ２)２−３ＮＨ(ＣＨ２)２を表す場合、Ｒ４ａはイミダゾリル基を表さない]
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物である。
【００１４】
式(Ｉ)で示される化合物はＷＯ００／６１５６９に記載されている。
本発明の第二の態様において、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストは、式：
【化３】
[式中、
ＤｂはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を表す；
ＥｂはＣ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)を表す；
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して水素もしくはハロゲン原子、またはアミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはトリフルオロメチル基を表す；
Ｒ３ｂは基：
【化４】
を表す；
【００１５】
Ｘｂは酸素もしくは硫黄原子または基ＮＨ、ＳＯもしくはＳＯ２を表す；
Ｙｂは酸素もしくは硫黄原子または基ＮＲ１１ｂ、ＳＯもしくはＳＯ２を表す；
Ｚｂは基−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、−ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８ｂＲ９ｂ、イミダゾリル、１−メチルイミダゾリル、−Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルオキシ、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１２ｂＲ１３ｂ、−ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｒ１４ｂ、−ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＯＲ１５ｂまたは−ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ２ＯＲ１６ｂを表す；
Ｒ４ｂはＣ２−Ｃ６アルキル基を表す；
Ｒ５ｂはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；
Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ｂおよびＲ１３ｂはそれぞれ独立して水素原子を表すか、または所望により少なくとも１つのヒドロキシル基によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；
【００１６】
Ｒ１１ｂは水素原子を表すか、または所望によりヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；また
Ｒ１４ｂ、Ｒ１５ｂおよびＲ１６ｂはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；
ただし、
(i) ＥｂがＮＨＣ(Ｏ)を表し、ＸｂがＯ、ＳまたはＮＨを表し、ＹｂがＯを表す場合、Ｚｂは−ＮＲ６ｂＲ７ｂ(ここで、Ｒ６ｂは水素原子を表し、またＲ７ｂは水素原子を表すか、または少なくとも１つのヒドロキシル基によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基を表す)を表す；
(ii) ＥがＮＨＣ(Ｏ)を表し、ＸｂがＯ、ＳまたはＮＨを表し、ＹｂがＮＨを表し、Ｒ５ｂがＣＨ２ＣＨ２を表す場合、Ｚｂは−ＯＨまたはイミダゾリルではない]
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物である。
式(II)で示される化合物はＷＯ０１／４２１９４に記載されている。
【００１７】
本発明の第三の態様において、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストは、式：
【化５】
[式中、
ＤｃはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を表す；
ＥｃはＣ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)を表す；
Ｒ１ｃおよびＲ２ｃはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはトリフルオロメチルを表すが、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃは、両方同時に水素を表し得ない；
【００１８】
Ｒ３ｃは基：
【化６】
を表す；
Ｒ４ｃはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；
Ｘｃは酸素もしくは硫黄原子または基ＮＲ１３ｃ、ＳＯもしくはＳＯ２を表す；
Ｒ５ｃは水素を表すか、またはＲ５ｃはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルを表し、それぞれは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、(ジ)−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、−Ｙｃ−Ｒ６ｃ、
【化７】
および窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含んでなる５員もしくは６員のヘテロ芳香環(ヘテロ芳香環は、それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される少なくとも１つの置換基によって置換され得る)から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されている；
Ｙｃは酸素もしくは硫黄原子または基ＮＨ、ＳＯもしくはＳＯ２を表す；
Ｒ６ｃは基−Ｒ７ｃＺｃを表す(ここで、Ｒ７ｃはＣ２−Ｃ６アルキル基を表し、Ｚｃは−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＲ８ｃＲ９ｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０ｃＲ１１ｃまたは−Ｎ(Ｒ１２ｃ)Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表す；また
Ｙｃが酸素もしくは硫黄原子または基ＮＨを表す場合には、Ｒ６ｃはさらに水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４ｃＲ１５ｃ、−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｒ１６ｃ、−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＯＲ１７ｃまたは−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＯＲ１８ｃを表す；
【００１９】
Ｒ８ｃ、Ｒ９ｃ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１１ｃおよびＲ１２ｃはそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；
Ｒ１３ｃは水素、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルメチルを表すか、またはＲ１３ｃは所望によりヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；また
Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１６ｃ、Ｒ１７ｃおよびＲ１８ｃはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；
ただし、
ＥｃがＣ(Ｏ)ＮＨであり、ＸｃがＯ、ＮＨまたはＮ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)である場合、Ｒ５ｃは水素原子または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基以外のものである]
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物である。
【００２０】
式(IＶ)で示される好適な化合物は、Ｒ５ｃが所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基を表す化合物であり、好適な置換基は−Ｙｃ−Ｒ６ｃである。Ｒ５ｃに１ないし４個のヘテロ原子を含んでなる５員または６員のヘテロ芳香環で置換されている場合、環内のヘテロ原子の数は２個を超えないことが好ましい。
式(IＶ)で示される化合物はＷＯ０１／４４１７０に記載されている。
【００２１】
本発明の第四の態様において、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストは、式：
【化８】
[式中、
ｍは１、２または３を表す；
各Ｒ１ｄは独立して水素またはハロゲン原子を表す；
ＡｄはＣ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)を表す；
Ａｒｄは基：
【化９】
を表す；
【００２２】
Ｒ２ｄおよびＲ３ｄの一方はハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、または
(i) 所望により少なくとも１個のハロゲン原子によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、
(ii) Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
(iii) 所望により少なくとも１個のハロゲン原子によって置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、および
(iv) Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、
から選択される基であり、
Ｒ２ｄおよびＲ３ｄの他方は水素またはハロゲン原子を表す；
Ｒ４ｄは基：
【化１０】
を表す；
【００２３】
Ｘｄは酸素もしくは硫黄原子または基＞Ｎ−Ｒ８ｄを表す；
ｎは０または１である；
Ｒ５ｄは所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているＣ１−Ｃ５アルキル基を表す；
Ｒ６ｄおよびＲ７ｄはそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル{所望によりヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および(ジ)−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ(それ自体、所望により少なくとも１つのヒドロキシル基によって置換されている)から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されている}、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル(所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基によって置換されている)を表す；また
Ｒ８ｄは水素原子を表すか、または所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているＣ１−Ｃ５アルキルを表す；
【００２４】
ただし、
(ａ) ｎが０である場合、ＡｄはＮＨＣ(Ｏ)である；また
(ｂ) ｎが１であり、Ｘｄが酸素を表し、ＡｄがＮＨＣ(Ｏ) である場合、Ｒ６ｄおよびＲ７ｄは両方が同時に水素原子を表すものではなく、または両方が同時に非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルを表すものではない；あるいはＲ６ｄおよびＲ７ｄの一方が水素原子を表す場合、Ｒ６ｄおよびＲ７ｄの他方は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルを表すものではない；また
(ｃ) ｎが１であり、Ｘｄが酸素、硫黄または＞ＮＨであり、ＡｄがＮＨＣ(Ｏ) である場合、Ｒ６ｄおよびＲ７ｄは両方が同時に水素原子を表すものではなく、または両方が同時に非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルを表すものではない；あるいはＲ６ｄおよびＲ７ｄの一方が水素原子を表す場合、Ｒ６ｄおよびＲ７ｄの他方は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表すものではない]
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物である。
【００２５】
式(ＶI)で示される化合物はＷＯ０３／４１７０７に記載されている。
本発明のもう一つの側面において、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストは、式：
【化１１】
[式中、
ｍは１、２または３を表す；
ＡｅはＣ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)を表す；
ＹｅはＮまたはＣＨを表す；
Ｘｅは結合、ＣＯ、(ＣＨ２)１−６、Ｏ(ＣＨ２)１−６、(ＣＨ２)１−６ＮＨ(ＣＨ２)１−６、(ＣＨ２)１−６Ｏ(ＣＨ２)１−６、ＮＨ(ＣＨ２)１−６を表す；
ＺｅはＮＲ２ｅＲ３ｅを表す；
【００２６】
Ｒ１ｅはハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルを表し、そのアルキルまたはシクロアルキル基は、所望により１個以上のフッ素原子によって置換され得る；
Ｒ２ｅおよびＲ３ｅはそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルを表し、そのアルキルまたはシクロアルキル基は、所望によりヒドロキシル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１つ以上の基によって置換され得る；または
【００２７】
Ｒ２ｅおよびＲ３ｅはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、１個ないし２個の窒素原子および所望により酸素原子を含んでなる３員ないし９員の飽和単環もしくは二環式へテロ環状環を形成し、そのヘテロ環状環は、所望によりヒドロキシル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１つ以上の基によって置換され得る]
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物である。
式(ＸI)で示される化合物は、本明細書中にすでに引用した文献に従って、または同様に、化学的に調製され得る。
【００２８】
本発明のさらなる側面において、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストは以下の通りである：
２−クロロ−５−[[２−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−エチルアミノ]−メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
(Ｒ)−２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[３−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−[３−(３−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−プロポキシ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[２−(３−ヒドロキシプロピルアミノ)エチルアミノ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[２−(３−ヒドロキシプロピルスルホニル)エトキシ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]エトキシ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[[２−[[２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]アミノ]エチル]アミノ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
【００２９】
２−クロロ−５−ピペラジン−１−イルメチル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−(４−ピペリジニルオキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−(２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イルメチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−(ピペリジン−４−イルスルフィニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
５−クロロ−２−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド；
２−クロロ−５−[３−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−３−ピリジンカルボキサミド；
５−クロロ−２−[３−(エチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド；
５−クロロ−２−[３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド；
５−クロロ−２−[３−[[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−[２−メチル−５−(９−オキサ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナ−３−イルカルボニル)フェニル]−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカン−１−アセトアミド；
またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【００３０】
医薬的に許容し得る塩は、適用し得る場合、医薬的に許容し得る無機酸および有機酸から誘導される酸付加塩(例えば、クロライド、ブロマイド、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、４−メトキシ安息香酸塩、２−もしくは４−ヒドロキシ安息香酸塩、４−クロロ安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、グルコン酸塩、トリカルバリル酸塩、ヒドロキシナフタレンカルボン酸塩またはオレイン酸塩など)、および医薬的に許容し得る無機および有機塩基から調製される塩を含む。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン(III)、マンガン(II)、カリウム、ナトリウム、亜鉛およびビスマス塩を含む。とりわけ好適なのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。医薬的に許容し得る有機塩基から誘導される塩は、一級、二級および三級のアミン、アルギニンなどの環状アミン、ベタイン、コリンなどの塩である。医薬的に許容し得る溶媒和物は水和物である。
【００３１】
本発明にて使用し得るＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストの例は以下の通りである：
２−クロロ−５−[[２−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−エチルアミノ]−メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド・二塩酸塩;
２−クロロ−５−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド塩酸塩；
(Ｒ)−２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド塩酸塩；
２−クロロ−５−[[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド・酢酸(１：１)塩、 ２−クロロ−５−[３−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド塩酸塩；
２−クロロ−５−[３−(３−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−プロポキシ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド塩酸塩；
２−クロロ−５−[２−(３−ヒドロキシプロピルアミノ)エチルアミノ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド・酢酸(１：１)塩；
２−クロロ−５−[２−(３−ヒドロキシプロピルスルホニル)エトキシ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]エトキシ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド塩酸塩；
２−クロロ−５−[[２−[[２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]アミノ]エチル]アミノ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
【００３２】
２−クロロ−５−ピペラジン−１−イルメチル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド・二塩酸塩；
２−クロロ−５−(４−ピペリジニルオキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド塩酸塩；
２−クロロ−５−(２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イルメチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド塩酸塩；
２−クロロ−５−(ピペリジン−４−イルスルフィニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
５−クロロ−２−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド；
２−クロロ−５−[３−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−３−ピリジンカルボキサミド；
５−クロロ−２−[３−(エチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド塩酸塩；
５−クロロ−２−[３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド塩酸塩；
５−クロロ−２−[３−[[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド・二塩酸塩；および
Ｎ−[２−メチル−５−(９−オキサ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナ−３−イルカルボニル)フェニル]−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカン−１−アセトアミド塩酸塩。
【００３３】
本発明にて使用される有効成分は、立体異性体の形態で存在し得る。理解されることは、本発明が有効成分の幾何および光学異性体およびラセミ体などのその混合物をすべて包含することである。互変異性体およびその混合物も本発明の一側面を形成する。
【００３４】
本発明第二の有効成分は非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)である。ＮＳＡＩＤは酵素シクロオキシゲナーゼ(ＣＯＸ)を完全にまたは部分的に阻害し得る化合物または物質である。該酵素はＣＯＸ−１(胃内膜および小腸にて構成的に発現され、それらを防御するように作用する)およびＣＯＸ−２(炎症プロセスにおいて誘発され、固有の役割を果たす)と言われる少なくとも２種類のイソ型を有する。選択的ＣＯＸ−２インヒビターはコキシブ(COXIB)としても知られる。
【００３５】
本発明のＮＳＡＩＤはＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の両方を阻害し得るが、好ましくはＣＯＸ−２について選択的である。
使用し得るＮＳＡＩＤの例は、イブプロフェン、ナプロキセン、アスピリン、セレコキシブ(商標「セレブレックス(Celebrex)」として市販品入手可能)、ジクロフェナク(商標「ボルタレン」として市販品入手可能)、エトドラック(商標「ロジン(Lodine)」として市販品入手可能)、フェノプロフェン(商標「ナルフォン」として市販品入手可能)、インドメタシン(商標「インドシン」として市販品入手可能)、ケトプロフェン(商標「オルベイル」として市販品入手可能)、ケトララック(商標「トラドール」として市販品入手可能)、オキサプロジン(商標「デイプロ(Daypro)」として市販品入手可能)、ナブメトン(商標「リラフェン(Relafen)」として市販品入手可能)、スリンダク(商標「クリノリル」として市販品入手可能)、トルメチン(商標「トレクチン(Tolectin)」として市販品入手可能)、ロフェコキシブ(rofecoxib)(商標「ビオックス(Vioxx)」として市販品入手可能)、バルデコキシブ(valdecoxib)、ルマリコキシブ(lumaricoxib)、メロキシカム(meloxicam)、エトリコキシブ(etoricoxib)およびパレコキシブ(parecoxib)である。
【００３６】
本発明の一態様において、第二の有効成分はＣＯＸ−２の選択的インヒビターである。この態様の状況において、ＣＯＸ−２の選択的インヒビターは、文献(Warner, T.D. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, 96, 7563-7568)記載の全血検定により測定した場合、少なくとも２：１のＣＯＸ−２対ＣＯＸ−１のインビトロ選択性を示す化合物である。好ましくは、ＣＯＸ−２の選択的インヒビターは、少なくとも５：１、より好ましくは少なくとも１０：１、さらにより好ましくは少なくとも３０：１、そして最も好ましくは１００：１のＣＯＸ−２対ＣＯＸ−１のインビトロ選択性を有する。この態様に従って採用し得るＣＯＸ−２の選択的インヒビターの例は、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマリコキシブ、エトリコキシブおよびパレコキシブである。
【００３７】
本発明の一態様において、第二有効成分はＣＯＸ−２の選択的インヒビター、セレコキシブである。セレコキシブの化学名は、４−[５−(４−メチルフェニル)−３−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミドである(Penning, T. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1347-1365)。セレコキシブはファイザーが「セレブレックス」の商標で上市している。
【００３８】
本発明のもう一つの態様において、第二の有効成分はＣＯＸ−２の選択的インヒビター、ロフェコキシブである。ロフェコキシブの化学名は、４−[４'−(メチルスルホニル)フェニル]−３−フェニル−(５Ｈ)−フラノンである(Chan, C.C. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1999, 290, 551-560)。ロフェコキシブはメルク・シャープ・アンド・ドームが「ビオックス」の商標で上市している。
【００３９】
本発明のもう一つの態様において、第二の有効成分はＣＯＸ−２の選択的インヒビター、バルデコキシブである。バルデコキシブの化学名は、４−(５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル)ベンゼンスルホンアミドである(Talley, J.J. et al, J. Med. Chem., 2000, 43, 775-777)。バルデコキシブはファイザーが「ベクストラ」の商標で上市している。
【００４０】
本発明による有効成分の選択は、有益な抗炎症性作用をもたらす故に有利であり、従って、種々の急性および慢性の炎症性症状／障害、例えば、関節リウマチおよび骨関節症を処置するために使用し得ることが判明している。炎症性障害の処置はその症状と関連する腫脹の縮小および／または痛みの軽減を伴う。この点で、本発明の製品は炎症性関節障害が惹き起こす疼痛の低下または軽減にとりわけ有益であることが証明されている。
【００４１】
本発明の医薬組成物は第一有効成分と第二有効成分とを混合することにより調製し得る。それ故、本発明のさらなる側面においては、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストである第一有効成分と、非ステロイド性抗炎症剤である第二有効成分とを混合することを含む医薬組成物の製造法が提供される。
【００４２】
第一および第二の有効成分は、別法として、同時に(上記のように混合せずに)、連続的に、または別々に、投与して炎症症状を処置することができる。連続的にとは、第一および第二有効成分を、いずれかの順序で一方の投与直後に他方を投与することを意味する。なお、これらの投与はその間隔が４時間未満、好ましくは２時間未満、より好ましくは３０分未満であるならば、所望の効果を有する。
【００４３】
従って、本発明はＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストである第一有効成分の製剤、および非ステロイド性抗炎症剤である第二有効成分の製剤とを組合わせて、同時に、連続的にまたは別々に治療に使用することを含む医薬製品を提供する。第二有効成分は、好ましくは、ＣＯＸ−２の選択的インヒビターである。
【００４４】
もう一つの側面において、本発明はＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストである第一有効成分の製剤、非ステロイド性抗炎症剤である第二有効成分の製剤、およびそれを必要とする患者に、該製剤を同時に、連続的に、または別々に投与することを指示する説明書を含んでなるキットを提供する。第二有効成分は、好ましくは、ＣＯＸ−２の選択的インヒビターである。
【００４５】
第一および第二有効成分は、常套の全身投与形態、例えば、錠剤、カプセル剤、ピル、粉末剤、水性または油性溶液または懸濁液、エマルジョンおよび無菌注射用水性または油性溶液または懸濁液として、経口または非経口投与により常套的に投与する。これらの投与形態は、通常、例えば、アジュバント、担体、結合剤、滑沢剤、希釈剤、安定化剤、緩衝剤、乳化剤、粘性調節剤、界面活性剤、保存剤、香味剤および着色剤などから選択され得る１種以上の医薬的に許容し得る成分を含む。好ましくは、第一および第二有効成分は、経口で送達される。
【００４６】
上記の治療用途では、投与される薬用量は、勿論、採用される第一および第二有効成分、投与様式、所望の処置および適応される症状または障害により変わるであろう。しかし、一般に経口摂取の場合、第一および第二有効成分の組合わせ１日用量総量が、１０ないし２０００ミリグラム(ｍｇ)、とりわけ、１０、２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００または３００ないし１８００、１５００、１２００、１０００、８００、７００、６００、５００または４００ｍｇの範囲である場合、満足すべき結果が得られよう。
本発明による医薬組成物、医薬製品またはキットは、１日１〜４回、好ましくは、１日１回または２回、分割用量として投与され得る。
【００４７】
本発明の一態様において、医薬組成物、製品またはキットにおける第一有効成分の１日投与量は、５ないし１０００ｍｇ、５ないし８００ｍｇ、５ないし６００ｍｇ、５ないし５００ｍｇ、５ないし４００ｍｇ、５ないし３００ｍｇ、５ないし２００ｍｇ、５ないし１００ｍｇ、５ないし５０ｍｇ、２０ないし１０００ｍｇ、２０ないし８００ｍｇ、２０ないし６００ｍｇ、２０ないし５００ｍｇ、２０ないし４００ｍｇ、２０ないし３００ｍｇ、２０ないし２００ｍｇ、２０ないし１００ｍｇ、２０ないし５０ｍｇ、５０ないし１０００ｍｇ、５０ないし８００ｍｇ、５０ないし６００ｍｇ、５０ないし５００ｍｇ、５０ないし４００ｍｇ、５０ないし３００ｍｇ、５０ないし２００ｍｇ、５０ないし１００ｍｇ、１００ないし１０００ｍｇ、１００ないし８００ｍｇ、１００ないし６００ｍｇ、１００ないし５００ｍｇ、１００ないし４００ｍｇ、１００ないし３００ｍｇ、１００ないし２００ｍｇの範囲である；一方、第二有効成分の１日用量は、１ないし２００ｍｇ、１ないし１００ｍｇ、１ないし５０ｍｇ、１ないし２５ｍｇ、５ないし２００ｍｇ、５ないし１００ｍｇ、５ないし５０ｍｇ、５ないし２５ｍｇ、１０ないし２００ｍｇ、１０ないし１００ｍｇ、１０ないし５０ｍｇまたは１０ないし２５ｍｇの範囲である；その第一および第二有効成分の１日用量は、１日１ないし４回、好ましくは１日１回または２回、分割用量として投与し得る；また、その第一および第二有効成分は、混合して、同時に、連続的に、または別々に投与され得る。この態様の投与計画は、第一および第二有効成分の両方を経口投与により送達する場合に、常套的に適合させ得る。この態様に従って使用され得る第二活性成分は、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびバルデコキシブを含む。
【００４８】
本発明はさらに炎症性障害、特に関節リウマチまたは骨関節症の処置用の医薬の製造における本発明による医薬組成物の用途を提供する。
また、本発明は炎症性障害の処置方法であって、特に炎症性障害が関節リウマチまたは骨関節症である場合に、その処置を必要とする患者に、治療有効量の本発明医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００４９】
なおさらに、本発明は炎症性障害の処置方法であって、
(ａ)Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストである第一有効成分の(治療有効)用量；および
(ｂ)非ステロイド性抗炎症剤である第二有効成分の(治療有効)用量；
をそれを必要とする患者に、同時に、連続して、または別々に投与することをを含む方法を提供する。
【００５０】
本明細書の文面において、「治療」という用語は、それに反する特段の指摘がない限り、「予防」をも包含する。「治療的」および「治療的に」という用語も同様に解釈すべきである。
予防とは、問題の症状または障害の病歴を有する人、あるいは他の原因でその危険が増大していると思われる人の処置に、特に関連すると予測される。特定の症状または障害を発症する危険のある人とは、一般に、かかる症状または障害の家族病歴をもつもの、または当該症状または障害を特に発症し易いということが、遺伝子試験またはスクリーニングにより同定されている人を含む。
【００５１】
本発明はさらに関節リウマチ、骨関節症、骨粗しょう症、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、喘息、アレルギー性鼻炎または癌または神経変性疾患、例えば、多発性硬化症、アルツハイマー病もしくは卒中などのいずれか一つを処置するための三重組合わせ療法に関係する。
関節リウマチの処置には、本発明の医薬組成物は、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト(例えば、アナキンラ)およびＩＬ−１トラップ、ＩＬ−１８受容体、抗−ＩＬ−６Ａｂ、抗−ＣＤ２０Ａｂ、抗−ＩＬ−１５ＡｂおよびＣＴＬＡ４Ｉｇなどの「生物薬剤」と組合わされ得る。
【００５２】
本発明の医薬組成物と組合わせて使用すべき適切な薬剤は、シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)、およびサイクロスポリンＡ、レフルノミドなどの「疾患修飾剤」(ＤＭＡＲＤ)；シクレソニド(ciclesonide)を含み；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口金製剤も使用され得る。
【００５３】
本発明はなおさらに本発明の医薬組成物と、ロイコトリエン生合成インヒビター、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)インヒビターまたは５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニストとの組合わせに関し、以下の群から選択される：ジロートン(zileuton)、ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン(fenleuton)；テポキサリン(tepoxalin)；アボット−７９１７５；アボット−８５７６１；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド類；２,６−ジ−tert−ブチルフェノールヒドラゾン類；ゼネカＺＤ−２１３８などのメトキシテトラヒドロピラン類；化合物ＳＢ−２１００６６１；Ｌ−７３９,０１０などのピリジニル置換２ｎシアノナフタレン化合物；Ｌ−７４６,５３０などの２−シアノキノリン化合物；ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹｘ１００５などのインドールおよびキノリン化合物。
【００５４】
本発明はなおさらに本発明の医薬組成物と、以下の群から選択されるロイコトリエンＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の受容体アンタゴニストとの組合わせに関する：Ｌ−６５１,３９２などのフェノチアジン−３−オン類；ＣＧＳ−２５０１９ｃなどのアミジノ化合物；オンタゾラストなどのベンゾキサラミン類；ＢＩＩＬ２８４／２６０などのベンゼンカルボキシドアミド類；およびザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ４５７１５Ａ)、およびＢＡＹｘ７１９５。
【００５５】
本発明はなおさらにＰＤＥ４Ｄのアイソフォームのインヒビターを含むＰＤＥ４インヒビターと組合わせた本発明医薬組成物に関する。
本発明はなおさらに抗ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、例えば、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、およびクロルフェニラミンなどと組合わせた本発明医薬組成物に関する。
本発明はなおさらに胃保護性Ｈ２受容体アンタゴニストまたはプロトンポンプ・インヒビター(オメプラゾールなど)と組合わせた本発明医薬組成物に関する。
【００５６】
本発明はなおさらに以下のα１−およびα２−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮神経交感神経刺激剤と組合わせた本発明医薬組成物に関する：プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩、およびエチルノルエピネフリン塩酸塩。
【００５７】
本発明はなおさらに、抗コリン作動性薬、例えば、臭化イプラトロピウム；臭化チオトロピウム；臭化オキシトロピウム；ピレンゼピン；およびテレンゼピンと組合わせた本発明医薬組成物に関する。
本発明はなおさらに、メチルキサンタニン、例えば、テオフィリンおよびアミノフィリン；クロモグリク酸ナトリウム；またはムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストなどと組合わせた本発明医薬組成物に関する。
【００５８】
本発明はなおさらに、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えば、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣＸ３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーについて)と組合わせた本発明医薬組成物に関する。
本発明はなおさらに、インスリン様成長因子タイプＩ(ＩＧＦ−１)模倣剤と組合わせた本発明医薬組成物に関する。
【００５９】
本発明はなおさらに、(ａ)トリプターゼ・インヒビター；(ｂ)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(ｃ)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)インヒビター；(ｄ)ＩＭＰＤＨインヒビター；(ｅ)ＶＬＡ−４アンタゴニストなどの接着分子インヒビター；(ｆ)カテプシン；(ｇ)グルコース−６リン酸デヒドロゲナーゼインヒビター；(ｈ)キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体アンタゴニスト；(ｉ)抗痛風剤、例えば、コルヒチン；(ｊ)キサンチンオキシダーゼ・インヒビター、例えば、アロプリノール；(ｋ)尿酸排泄剤、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロン；(ｌ)成長ホルモン分泌促進剤；(ｍ)トランスフォーミング成長因子(ＴＧＦβ)；(ｎ)血小板由来成長因子(ＰＤＧＦ)；(ｏ)線維芽細胞成長因子、例えば、塩基性線維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)；(ｐ)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)：(ｑ)カプサイシンクリーム；(ｒ)ＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)、およびＤ−４４１８からなる群より選択されるタキキニンＮＫ１およびＮＫ３受容体アンタゴニスト；および(ｓ)ＵＴ−７７およびＺＤ−０８９２からなる群より選択されるエラスターゼインヒビター；(ｔ)誘導型一酸化窒素合成酵素インヒビター(ｉＮＯＳ)または(ｕ)ＴＨ２細胞上で発現される誘引物質受容体同族分子(ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；と組合わせた本発明医薬組成物に関する。
【００６０】
本発明の医薬組成物は、骨関節症処置用の既存の治療薬と組合わせて使用することもできる。組合わせに使用される適切な薬剤は、誘発性酸化窒素シンターゼインヒビター(ｉＮＯＳインヒビター)、およびシクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)鎮痛剤(パラセタモールおよびトラマドールなど)、ジアセレイン、ドキシサイクリンおよびグルコサミンなどの軟骨維持剤、およびヒアルガンおよびシンビスクなどのヒアルロン酸類である。
【００６１】
本発明の医薬組成物は、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎およびクローン病)処置用の既存の治療薬と組合わせて使用することもできる。使用される適切な薬剤は、５−アミノ−サリチレート類、チオプリン類、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリンである。
本発明の医薬組成物は、抗癌剤(エンドスタチンおよびアンギオスタチンなど)または細胞傷害剤(アドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、タキソール、タキソテレなど)およびファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、ＶegＦインヒビター、および代謝拮抗剤(抗悪性腫瘍剤など、特にビンブラスチンおよびビンクリスチンなどのビンカアルカロイドを含む有糸分裂阻害剤など)と組合わせて使用することもできる。
【００６２】
本発明の医薬組成物は、ビラセプト、ＡＺＴ、アシクロビルおよびファムシクロビルなどの抗ウイルス剤、およびバラント(Valant)などの敗血症用剤と組合わせて使用することもできる。
本発明の医薬組成物は、カルシウム・チャンネル遮断薬、フィブレートなどの脂質低下剤、β−遮断薬、ＡＣＥインヒビター、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニストおよび血小板凝集インヒビターと組合わせて使用することもできる。
【００６３】
本発明の医薬組成物は、抗うつ剤(セルトラリンなど)、抗パーキンソン薬(デプレニル、Ｌ−ドーパ、レキップ(Requip)、ミラペックス(Mirapex)、セレギンおよびラサギリンなどのＭＡＯＢインヒビター、タスマール(Tasmar)などのcomＰインヒビター、Ａ−２インヒビター、ドーパミン再吸収インヒビター、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストおよび神経型一酸化窒素シンターゼのインヒビターなど)、およびアルツハイマー用薬(ドネペジル、タクリン、プロペントフィリンまたはメトリフォネートなど)と組合わせて使用することもできる。
【００６４】
本発明の医薬組成物は、骨粗しょう症用薬(ロロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェンまたはホソマックスなど)、および免疫抑制剤(ＦＫ−５０６、ラパマイシン、シクロスポリン、およびアザチオプリンなど)と組合わせて使用することもできる。
本発明はここでさらに以下の説明例を参照することにより理解されよう。
【実施例】
【００６５】
以下のＰ２Ｘ７アンタゴニストは実施例にて採用された：
１. Ｎ−[２−メチル−５−(９−オキサ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナ−３−イルカルボニル)フェニル]−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカン−１−アセトアミド塩酸塩
【化１２】
Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト１.(Ｎ−[２−メチル−５−(９−オキサ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナ−３−イルカルボニル)フェニル]−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカン−１−アセトアミド塩酸塩)は以下のように調製した。
【００６６】
ａ) ３−(４−メチル−３−ニトロベンゾイル)−７−(フェニルメチル)−９−オキサ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン
ＤＭＦ(０.１ｍｌ)含有の４−メチル−３−ニトロ安息香酸(１０.０ｇ)とジクロロメタン(３２０ｍｌ)からなる氷冷溶液に、ジクロロメタン(３０ｍｌ)中の塩化オキサリル(９.６ｍｌ)を４５分かけて滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。酸塩化物をＴＨＦ(３２０ｍｌ)に取り、水浴で冷却し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(３８ｍｌ)を加え、次いで、３−(フェニルメチル)−９−オキサ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン塩酸塩(１６.０ｇ)(ＷＯ０１／０２８９９２の記載どおりに調製した)を少しずつ加えた。反応液を１８時間攪拌し、次いで、酢酸エチル(６００ｍｌ)で希釈し、水洗し(２×２００ｍｌ)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(３×１５０ｍｌ)で洗い、次いで、乾燥(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して副題化合物(１８.５ｇ)を得た。
m/z = 382。
【００６７】
ｂ) ３−(３−アミノ−４−メチルベンゾイル)−７−(フェニルメチル)−９−オキサ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン
工程ａ)の生成物(１８.０ｇ)、塩化アンモニウム(７.５ｇ)およびエタノール／水(３：１、３２０ｍｌ)からなる攪拌溶液に、７０℃で１５分かけて還元鉄粉末(７.９ｇ)を加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、次いで、濾過し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(４００ｍｌ)に取り、水洗し(２×１５０ｍｌ)、次いで、有機相を乾燥(ＭｇＳＯ４)、減圧濃縮して、副題化合物(１４.５ｇ)を得た。
m/z = 352
【００６８】
ｃ) Ｎ−[２−メチル−５−[[７−(フェニルメチル)−９−オキサ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナ−３−イルカルボニル]フェニル]−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカン−１−アセトアミド
１−アダマンタン酢酸および工程ｂ)の生成物を使用し、工程ａ)の方法で調製。再結晶(酢酸エチル)により副題化合物を得た。
m/z 528
【００６９】
ｄ) Ｎ−[２−メチル−５−(９−オキサ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナ−３−イルカルボニル)フェニル]−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカン−１−アセトアミド塩酸塩
工程ｃ)の生成物(１３.０ｇ)と酢酸エチル(３００ｍｌ)の溶液に、４Ｍ−ＨＣｌ／１,４−ジオキサン(８ｍｌ)を加えた。生成する沈殿を濾過によって単離し、次いで、エタノール(３００ｍｌ)に懸濁し、５％パラジウム／炭素(１.２ｇ)を加えた。反応混合物を３気圧の水素気流下、３６時間攪拌した。次いで、窒素気流下にメタノールを加え、次いで、触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。再結晶(イソプロパノール：メタノール、２５：１、８００ｍｌ)により標題化合物(９.１ｇ)を得た。
m/z 438 (M+H)+
δH (400MHz, d6-DMSO, Me4Si, 90℃) 9.06 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.25 (1H, m), 7.19 (1H, m), 4.15 (2H, s), 3.96 (2H, d, J 14Hz), 3.35-3.23 (6H, m), 2.26 (3H, s), 2.14 (2H, s), 1.96 (3H, br s), 1.69-1.62 (12H, m)。
【００７０】
実施例１
ＮＳＡＩＤ／Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト組合わせの効果を決定する薬理学的分析(Ｐ２Ｘ７アゴニスト不添加)
ヒト末梢血単球は、健常人ボランティアからＥＤＴＡ血液管に集め、調製した。単球は連続勾配遠心分離により単離し、洗浄して純粋な細胞集団を得た。リポ多糖(ＬＰＳ)を次いで組織培養中の細胞懸濁液に加え、これを３７度(摂氏)で４〜１２時間インキュベートした。次いで、ＮＳＡＩＤおよび／またはＰ２Ｘ７アンタゴニストまたはビークルを細胞に加えた。インキュベーション後、細胞上清のサンプルを９６穴プレートに移し、引き続くサイトカインとメディエーター測定用とした。炎症性メディエーターの形成は、細胞上清中、サイトカインＩＬ−１、ＩＬ−１８、ＴＮＦα用、およびＰＧＥ２、ＮＯおよびマトリックスメタロプロティナーゼ(ＭＭＰ)などの他のメディエーター用の特異ＥＬＩＳＡアッセイにより測定した。Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストのみの存在下、またはＮＳＡＩＤのみの存在下、またはＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストとＮＳＡＩＤとを組合わせての存在下に放出されるメディエーターのレベルを決定した。Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト／ＮＳＡＩＤのみの効果および組合わせの効果を比較した。単一のメディエーター(ＩＬ−１またはＴＮＦα)に対する阻害活性またはＰ２Ｘ７アンタゴニスト／ＮＳＡＩＤ組合わせによる複数メディエーターに対する阻害活性の統計的に有意なレベルを、Ｐ２Ｘ７アンタゴニストまたはＮＳＡＩＤ単独によって達成される阻害活性と比較して、疾患処置における上昇した有効性の指標とする。
【００７１】
実施例２
ＮＳＡＩＤ／Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト組合わせの効果を決定する薬理学的分析(Ｐ２Ｘ７アゴニスト添加)
ヒト末梢血単球は、健常人ボランティアからＥＤＴＡ血液管に集め、調製した。単球は連続勾配遠心分離により単離し、洗浄して純粋な細胞集団を得た。リポ多糖(ＬＰＳ)を次いで組織培養中の細胞懸濁液に加え、これを３７度(摂氏)で４〜１２時間インキュベートした。試験混合物を添加し、次いで、Ｐ２Ｘ７受容体アゴニストＢｚＡＴＰを添加した。テスト混合物は対照としてのビークル、Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト、またはＰ２Ｘ７アンタゴニストとＮＳＡＩＤとの組合わせから構成される。インキュベーション後、細胞上清のサンプルを９６穴プレートに移し、引き続くサイトカインとメディエーター測定用とした。炎症性メディエーターの形成は、細胞上清中、サイトカインＩＬ−１、ＩＬ−１８、ＴＮＦα用、およびＰＧＥ２、ＮＯおよびマトリックスメタロプロティナーゼ(ＭＭＰ)などの他のメディエーター用の特異ＥＬＩＳＡアッセイにより測定した。Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストのみの存在下、またはＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストとＮＳＡＩＤとを組合わせての存在下に放出されるメディエーターのレベルを決定した。Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストのみにより得られる効果と、ＮＳＡＩＤとの組合わせにおける効果とを次いで比較した。単一のメディエーター(ＩＬ−１またはＴＮＦα)に対する阻害活性またはＰ２Ｘ７アンタゴニスト／ＮＳＡＩＤ組合わせによる複数メディエーターに対する阻害活性の統計的に有意なレベルを、Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト単独によって達成される阻害活性と比較して、疾患処置における上昇した有効性の指標とする。
【００７２】
実施例３Ａ
連鎖球菌細胞壁誘発関節炎におけるＣＯＸ−２インヒビター、セレコキシブ／Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト組合わせの抗炎症活性の評価１
連鎖球菌細胞壁(ＳＣＷ)誘発関節炎は、メスのルイスラットの左踵に誘発した。動物は左踵に５μｇ(２０μＬ中)のＳＣＷ(リー・ラボラトリーズ)を関節内注射により感作した。踵の腫脹は注射後３日目に評価し、非応答対象(明らかな腫脹のない動物)は除いた。応答動物は無作為に試験群に割り振った。
関節炎はＳＣＷ(１００μｇ、５００μＬ食塩水中)の静脈内注射により感作後２１日目に誘発させた。動物をモニターし、誘発６日後の終了まで毎日評価した。ラットは大鋸屑上に収容し、食餌と水は無制限に供給した。
【００７３】
この例では、Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト１を３０ｍｇ／ｋｇ(４ｍＬ／ｋｇ、１日２回)の用量で経口投与した。該化合物は脱イオン水中１％(w/v)メチルセルロース中の懸濁液として投与し、毎日新たに調製した。投与は関節炎誘発の１日前に開始し、誘発後６日目の終了時まで毎日続けた。Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト１についてと同じ投与計画のもと、セレコキシブ(３ｍｇ／ｋｇ)を経口投与した；セレコキシブの投与はＰ２Ｘ７アンタゴニスト１の投与後直ちに始めた。
【００７４】
踵の直径は第一日目から毎日バーニアキャリーパースにより測定した。機械的閾値はホンフレイフィラメントにより、第１、１、３および５日目に評価した。フィラメントは両足の足蹠上の踵領域に重量を増して当てる。引き込め応答を誘発する最初のフィラメントを閾値と考えた。
【００７５】
踵の腫脹に対する影響と機械的閾値は、曲線下面積(ＡＵＣ)に基づき、個々の日−１の差違の合計値として計算した。相互作用の大きさと方向を計算し、データ解析はＡＵＣデータに基づき、ＡＮＯＶＡにより、次いでダンネット検定により実施した(ＳＡＳバージョン８.０１)。結果を表１に要約する。
【表１】
* ｐ＜０.０１、** ｐ＜０.００１ 対関節炎ビークル対照
*** 組合わせのさらなる有益性を示す相互作用スコア
【００７６】
上記の結果から見えることは、Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト１とセレコキシブの組合わせがプラスの相互作用を示し、機械的な閾値の減少を生じたことである。
さらなる研究において、Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト１はセレコキシブの１、３および１０ｍｇ／ｋｇと組合わせて、１０および３０ｍｇ／ｋｇの投与量とした；この場合、２種の有効成分は単一の製剤として同時投与した。実験の終末点はすでに記載したとおりとした。これらの研究結果は、上記のように、機械的な閾値の減少を生じるプラスの相互作用を確認するものである。さらに、これらの研究からの血液サンプルを分析すると、２種の薬物を組合わせて投与したときの薬物動態学的プロフィールは、これらを個々に投与したときのプロフィールと一致することが証明された。このことは、観察されたプラスの効果が薬物の薬物動態学的プロフィールの変化によるものではなく、薬理学的相互作用の結果であることを示している。
【００７７】
Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト１とセレコキシブが踵の腫脹にあまり有益性を示さない組合せで、ホンフレイ閾値にプラスの効果をもつという知見は、この薬物の組合わせが炎症性関節痛に顕著な予想外のプラスの効果を有することを示している。
【００７８】
１.カールソン(Carlson)らの文献記載に基づく実験手法；Carlson RP, Jacobsen PB; 「ラットにおけるアジュバントおよび連鎖球菌細胞壁誘発関節炎の比較；Morgan DW, Marshall LA, editors; インビトロ炎症モデル、Basel: Birkhauser Verlag; 1999。
【００７９】
実施例３Ｂ
連鎖球菌細胞壁誘発関節炎におけるＣＯＸ−２インヒビター、ロフェコキシブ／Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト組合わせの抗炎症活性の評価１
Ｐ２Ｘ７アンタゴニストと組合わせたＣＯＸ−２インヒビター、ロフェコキシブの抗炎症活性を、実施例３Ａに記載のプロトコールを用いて評価した。Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト１は、ロフェコキシブ(メルク・シャープ・アンド・ドーム)(１ｍｇ／ｋｇ)と組合わせて、脱イオン水中１％(w/v)メチルセルロース中の懸濁液とし、３０ｍｇ／ｋｇ(４ｍＬ／ｋｇ、１日２回)を単一製剤として経口投与した。投与は関節炎誘発の１日前に開始し、誘発後６日目の終了まで毎日続けた。結果を表２に要約する。
【表２】
* ｐ＜０.０５、** ｐ＜０.０００１ 対関節炎ビークル対照
*** 組合わせのさらなる有益性を示す相互作用スコア
【００８０】
上記の結果から見えることは、Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト１とロフェコキシブの組合わせがプラスの相互作用を示し、機械的な閾値の減少を生じたことである。２種の薬物が踵の腫脹にあまり有益性を示さない組合せで、ホンフレイ閾値にプラスの効果をもつという知見は、この薬物の組合わせが炎症性関節痛に顕著な予想外のプラスの効果を有することを示している。さらに、この研究からの血液サンプルを分析すると、２種の薬物を組合わせて投与したときの薬物動態学的プロフィールは、これらを個々に投与したときのプロフィールと一致することが証明された。このことは、観察されたプラスの効果が薬物の薬物動態学的プロフィールの変化によるものではなく、薬理学的相互作用の結果であることを示している。
【００８１】
実施例３Ｃ
連鎖球菌細胞壁誘発関節炎におけるＣＯＸ−２インヒビター、バルデコキシブ／Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト組合わせの抗炎症活性の評価１
Ｐ２Ｘ７アンタゴニストと組合わせたＣＯＸ−２インヒビター、バルデコキシブの抗炎症活性を、実施例３Ａに記載のプロトコールを用いて評価した。Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト１は、バルデコキシブ(ファイザー)(１ｍｇ／ｋｇ)と組合わせて、脱イオン水中１％(w/v)メチルセルロース中の懸濁液とし、３０ｍｇ／ｋｇ(４ｍＬ／ｋｇ、１日２回)を単一製剤として経口投与した。投与は関節炎誘発の１日前に開始し、誘発後６日目の終了まで毎日続けた。結果を表３に要約する。
【表３】
* ｐ＜０.０１、** ｐ＜０.０００１ 対関節炎ビークル対照
*** 組合わせのさらなる有益性を示す相互作用スコア
【００８２】
上記の結果から見えることは、Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト１とバルデコキシブの組合わせがプラスの相互作用を示し、機械的な閾値の減少を生じたことである。２種の薬物が踵の腫脹にあまり有益性を示さない組合せで、ホンフレイ閾値にプラスの効果をもつという知見は、この薬物の組合わせが炎症性関節痛に顕著な予想外のプラスの効果を有することを示している。さらに、この研究からの血液サンプルを分析すると、２種の薬物を組合わせて投与したときの薬物動態学的プロフィールは、これらを個々に投与したときのプロフィールと一致することが証明された。このことは、観察されたプラスの効果が薬物の薬物動態学的プロフィールの変化によるものではなく、薬理学的相互作用の結果であることを示している。
【技術分野】
【０００１】
本発明は炎症性症状／障害、とりわけ関節リウマチの処置に使用する医薬活性物質の組合わせに関する。
【背景技術】
【０００２】
関節リウマチなどの慢性炎症性障害は多遺伝子性で、高度に複雑であり、多様な炎症性免疫性メカニズムが関わっている。これらの障害の処置は、様々な薬剤による多くのものが経験的なものであり、使用する薬剤もその関与するメカニズムはあまり理解されていない。最近の研究は、２種類の炎症メディエーター、サイトカインＩＬ−１およびＴＮＦアルファ(ＴＮＦα)が、関節リウマチの炎症性プロセスにおいて重要な役割を演じている可能性のあることを示唆している。
【０００３】
炎症性症状／障害の処置に使用するために、新規の医薬を開発することが望ましい。
それ故、本発明によると、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストである第一の有効成分、および非ステロイド性抗炎症薬(ＮＳＡＩＤ)である第二の有効成分を混合し、含有してなる医薬組成物が提供される。
【０００４】
Ｐ２Ｘ７受容体(以前はＰ２Ｚ受容体として知られる)は様々な細胞型、主として炎症／免疫プロセスに関与することの知られる細胞型、特に、マクロファージ、肥満細胞およびリンパ球(ＴおよびＢ)上に存在するリガンド−ゲートイオンチャンネルである。細胞外ヌクレオチド、特に、アデノシン三リン酸によるＰ２Ｘ７受容体の活性化は、とりわけ、インターロイキン−１β(ＩＬ−１β)の放出に導くことが知られている。
Ｐ２Ｘ７受容体のアンタゴニストは、Ｐ２Ｘ７受容体の活性を完全に、または部分的にを問わず、防止し得る化合物または他の物質である。
【０００５】
Ｐ２Ｘ７受容体拮抗作用のアッセイ方法は技術上既知である；例えば、ＷＯ０１／４２１９４は、Ｐ２Ｘ７受容体を臭化エチジウム(蛍光ＤＮＡプローブ)の存在下、受容体アゴニストにより活性化した場合、細胞内ＤＮＡ−結合臭化エチジウムの蛍光の増大が認められるという観察に基づくアッセイについて記載している。従って、蛍光の増大はＰ２Ｘ７受容体活性化の測定値として使用可能であり、それ故、Ｐ２Ｘ７受容体に対する化合物または物質の作用を定量するために使用し得る。
【０００６】
ＷＯ０１／４２１９４においては、９６穴平底マイクロタイタープレートを使用し、そのウエルに２５０μｌのテスト溶液[１０−４Ｍ臭化エチジウム含有ＴＨＰ−１細胞(２.５×１０６細胞／ｍｌ)の懸濁液２００μｌ、１０−５Ｍベンゾイルベンゾイルアデノシン三リン酸(bbＡＴＰ、既知Ｐ２Ｘ７受容体アゴニスト)含有高カリウム緩衝溶液２５μｌ、および３×１０−５Ｍテスト化合物含有高カリウム緩衝溶液２５μｌを含有してなる]を容れることにより実施する。プレートはプラスチックシートで被い、３７℃で１時間インキュベートする。次いで、パーキン−エルマー蛍光プレートリーダーにより、励起５２０ｎｍ、発光５９５ｎｍ、スリット幅：Ｅｘ１５ｎｍ、Ｅｍ２０ｎｍで、プレートを読み取る。比較を目的として、bbＡＴＰ(Ｐ２Ｘ７受容体アゴニスト)およびピリドキサール５−リン酸(Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト)を別個にテストの対照として使用する。得られる読取値から、ｐＩＣ５０値をテスト化合物について計算する；この値はbbＡＴＰアゴニスト活性を５０％低下させるために必要なテスト化合物の濃度の負の対数である。ｐＩＣ５０値が５.５を超えるものは、通常アンタゴニストであることを示唆している。
【０００７】
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストの例は、ＷＯ００／６１５６９、ＷＯ０１／４２１９４、ＷＯ０１／４４１７０およびＷＯ０３／０４１７０７に記載された化合物である；これらの全文を参照により本明細書の一部とする。
【発明の開示】
【０００８】
より具体的には、本発明の第一の態様において、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストは式：
【化１】
[式中、
ｍは１、２または３を表す；
各Ｒ１ａは独立して水素またはハロゲン原子を表す；
ＡａはＣ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)を表す；
Ａｒａは基：
【化２】
を表す；
【０００９】
Ｘａは結合、酸素原子、または基ＣＯ、(ＣＨ２)１−６、ＣＨ＝、(ＣＨ２)１−６Ｏ、Ｏ(ＣＨ２)１−６、Ｏ(ＣＨ２)２−６Ｏ、Ｏ(ＣＨ２)２−３Ｏ(ＣＨ２)１−３、ＣＲ'(ＯＨ)、(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)１−３、(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)２−３Ｏ、ＮＲ５ａ、(ＣＨ２)１−６ＮＲ５ａ、ＮＲ５ａ(ＣＨ２)１−６、(ＣＨ２)１−３ＮＲ５ａ(ＣＨ２)１−３、Ｏ(ＣＨ２)２−６ＮＲ５ａ、Ｏ(ＣＨ２)２−３ＮＲ５ａ(ＣＨ２)１−３、(ＣＨ２)１−３ＮＲ５ａ(ＣＨ２)２−３Ｏ、ＮＲ５ａ(ＣＨ２)２−６Ｏ、ＮＲ５ａ(ＣＨ２)２−３Ｏ(ＣＨ２)１−３、ＣＯＮＲ５ａ、ＮＲ５ａＣＯ、Ｓ(Ｏ)ｎ、Ｓ(Ｏ)ｎＣＨ２、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)ｎ、ＳＯ２ＮＲ５ａまたはＮＲ５ａＳＯ２を表す；
ｎは０、１または２である；
【００１０】
Ｒ'は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；
Ｒ２ａおよびＲ３ａの一方はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、または
(i) 所望により少なくとも１つのＣ３−Ｃ６シクロアルキルによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、
(ii) Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
(iii) 所望により少なくとも１つのＣ３−Ｃ６シクロアルキルによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルオキシ、および
(iv) Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、
から選択される基を表す；
これらの基のそれぞれは、所望により１個以上のフッ素原子によって置換されている；
Ｒ２ａおよびＲ３ａの他方は水素またはハロゲン原子を表す；
【００１１】
Ｒ４ａは、１個または２個の窒素原子および所望により酸素原子を含む３員ないし９員の飽和もしくは不飽和脂肪族へテロ環状環系を表し、該へテロ環状環系は、所望によりフッ素原子、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ６ａＲ７ａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ６ａＲ７ａおよび−ＣＯＮＲ６ａＲ７ａから独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されているか、または
Ｒ４ａは−ＮＲ６ａＲ７ａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ６ａＲ７ａおよび−ＣＯＮＲ６ａＲ７ａから独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている３員ないし８員の飽和炭素環状環系を表し、該環系は、所望によりフッ素原子、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されている；
【００１２】
ｒは１、２、３、４、５または６である；
Ｒ５ａは水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基を表す；
Ｒ６ａおよびＲ７ａはそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基を表すか、またはＲ６ａおよびＲ７ａはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、３員ないし８員の飽和へテロ環状環を形成する；
【００１３】
ただし、
(ａ) ＡａがＣ(Ｏ)ＮＨを表し、Ｒ４ａが１個の窒素原子を含む非置換の３員ないし８員の飽和脂肪族へテロ環状環系を表す場合、Ｘａは結合以外のものである；また
(ｂ) ＡａがＣ(Ｏ)ＮＨを表し、Ｘａが基 (ＣＨ２)１−６またはＯ(ＣＨ２)１−６を表す場合、Ｒ４ａは非置換イミダゾリル、非置換モルホリニル、非置換ピペリジニルまたは非置換ピロリジニル基を表さない；また
(ｃ) ＡａがＮＨＣ(Ｏ)を表し、Ｒ４ａが１個の窒素原子を含む非置換の３員ないし８員の飽和脂肪族へテロ環状環系を表す場合、Ｘａは結合以外のものである；また
(ｄ) ＡａがＮＨＣ(Ｏ)を表し、ＸａがＯ(ＣＨ２)１−６、ＮＨ(ＣＨ２)１−６またはＳＣＨ２を表す場合、Ｒ４ａは非置換１−ピペリジニルまたは非置換１−ピロリジニル基を表さない；また
(ｅ) ＡａがＮＨＣ(Ｏ)を表し、ＸａがＯ(ＣＨ２)２−３ＮＨ(ＣＨ２)２を表す場合、Ｒ４ａはイミダゾリル基を表さない]
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物である。
【００１４】
式(Ｉ)で示される化合物はＷＯ００／６１５６９に記載されている。
本発明の第二の態様において、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストは、式：
【化３】
[式中、
ＤｂはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を表す；
ＥｂはＣ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)を表す；
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して水素もしくはハロゲン原子、またはアミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはトリフルオロメチル基を表す；
Ｒ３ｂは基：
【化４】
を表す；
【００１５】
Ｘｂは酸素もしくは硫黄原子または基ＮＨ、ＳＯもしくはＳＯ２を表す；
Ｙｂは酸素もしくは硫黄原子または基ＮＲ１１ｂ、ＳＯもしくはＳＯ２を表す；
Ｚｂは基−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、−ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８ｂＲ９ｂ、イミダゾリル、１−メチルイミダゾリル、−Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルオキシ、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１２ｂＲ１３ｂ、−ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｒ１４ｂ、−ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＯＲ１５ｂまたは−ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ２ＯＲ１６ｂを表す；
Ｒ４ｂはＣ２−Ｃ６アルキル基を表す；
Ｒ５ｂはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；
Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ｂおよびＲ１３ｂはそれぞれ独立して水素原子を表すか、または所望により少なくとも１つのヒドロキシル基によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；
【００１６】
Ｒ１１ｂは水素原子を表すか、または所望によりヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；また
Ｒ１４ｂ、Ｒ１５ｂおよびＲ１６ｂはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；
ただし、
(i) ＥｂがＮＨＣ(Ｏ)を表し、ＸｂがＯ、ＳまたはＮＨを表し、ＹｂがＯを表す場合、Ｚｂは−ＮＲ６ｂＲ７ｂ(ここで、Ｒ６ｂは水素原子を表し、またＲ７ｂは水素原子を表すか、または少なくとも１つのヒドロキシル基によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基を表す)を表す；
(ii) ＥがＮＨＣ(Ｏ)を表し、ＸｂがＯ、ＳまたはＮＨを表し、ＹｂがＮＨを表し、Ｒ５ｂがＣＨ２ＣＨ２を表す場合、Ｚｂは−ＯＨまたはイミダゾリルではない]
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物である。
式(II)で示される化合物はＷＯ０１／４２１９４に記載されている。
【００１７】
本発明の第三の態様において、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストは、式：
【化５】
[式中、
ＤｃはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を表す；
ＥｃはＣ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)を表す；
Ｒ１ｃおよびＲ２ｃはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはトリフルオロメチルを表すが、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃは、両方同時に水素を表し得ない；
【００１８】
Ｒ３ｃは基：
【化６】
を表す；
Ｒ４ｃはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；
Ｘｃは酸素もしくは硫黄原子または基ＮＲ１３ｃ、ＳＯもしくはＳＯ２を表す；
Ｒ５ｃは水素を表すか、またはＲ５ｃはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルを表し、それぞれは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、(ジ)−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、−Ｙｃ−Ｒ６ｃ、
【化７】
および窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含んでなる５員もしくは６員のヘテロ芳香環(ヘテロ芳香環は、それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される少なくとも１つの置換基によって置換され得る)から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されている；
Ｙｃは酸素もしくは硫黄原子または基ＮＨ、ＳＯもしくはＳＯ２を表す；
Ｒ６ｃは基−Ｒ７ｃＺｃを表す(ここで、Ｒ７ｃはＣ２−Ｃ６アルキル基を表し、Ｚｃは−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＲ８ｃＲ９ｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０ｃＲ１１ｃまたは−Ｎ(Ｒ１２ｃ)Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表す；また
Ｙｃが酸素もしくは硫黄原子または基ＮＨを表す場合には、Ｒ６ｃはさらに水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４ｃＲ１５ｃ、−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｒ１６ｃ、−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＯＲ１７ｃまたは−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＯＲ１８ｃを表す；
【００１９】
Ｒ８ｃ、Ｒ９ｃ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１１ｃおよびＲ１２ｃはそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；
Ｒ１３ｃは水素、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルメチルを表すか、またはＲ１３ｃは所望によりヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；また
Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１６ｃ、Ｒ１７ｃおよびＲ１８ｃはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；
ただし、
ＥｃがＣ(Ｏ)ＮＨであり、ＸｃがＯ、ＮＨまたはＮ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)である場合、Ｒ５ｃは水素原子または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基以外のものである]
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物である。
【００２０】
式(IＶ)で示される好適な化合物は、Ｒ５ｃが所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基を表す化合物であり、好適な置換基は−Ｙｃ−Ｒ６ｃである。Ｒ５ｃに１ないし４個のヘテロ原子を含んでなる５員または６員のヘテロ芳香環で置換されている場合、環内のヘテロ原子の数は２個を超えないことが好ましい。
式(IＶ)で示される化合物はＷＯ０１／４４１７０に記載されている。
【００２１】
本発明の第四の態様において、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストは、式：
【化８】
[式中、
ｍは１、２または３を表す；
各Ｒ１ｄは独立して水素またはハロゲン原子を表す；
ＡｄはＣ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)を表す；
Ａｒｄは基：
【化９】
を表す；
【００２２】
Ｒ２ｄおよびＲ３ｄの一方はハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、または
(i) 所望により少なくとも１個のハロゲン原子によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、
(ii) Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
(iii) 所望により少なくとも１個のハロゲン原子によって置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、および
(iv) Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、
から選択される基であり、
Ｒ２ｄおよびＲ３ｄの他方は水素またはハロゲン原子を表す；
Ｒ４ｄは基：
【化１０】
を表す；
【００２３】
Ｘｄは酸素もしくは硫黄原子または基＞Ｎ−Ｒ８ｄを表す；
ｎは０または１である；
Ｒ５ｄは所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているＣ１−Ｃ５アルキル基を表す；
Ｒ６ｄおよびＲ７ｄはそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル{所望によりヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および(ジ)−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ(それ自体、所望により少なくとも１つのヒドロキシル基によって置換されている)から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されている}、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル(所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基によって置換されている)を表す；また
Ｒ８ｄは水素原子を表すか、または所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているＣ１−Ｃ５アルキルを表す；
【００２４】
ただし、
(ａ) ｎが０である場合、ＡｄはＮＨＣ(Ｏ)である；また
(ｂ) ｎが１であり、Ｘｄが酸素を表し、ＡｄがＮＨＣ(Ｏ) である場合、Ｒ６ｄおよびＲ７ｄは両方が同時に水素原子を表すものではなく、または両方が同時に非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルを表すものではない；あるいはＲ６ｄおよびＲ７ｄの一方が水素原子を表す場合、Ｒ６ｄおよびＲ７ｄの他方は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルを表すものではない；また
(ｃ) ｎが１であり、Ｘｄが酸素、硫黄または＞ＮＨであり、ＡｄがＮＨＣ(Ｏ) である場合、Ｒ６ｄおよびＲ７ｄは両方が同時に水素原子を表すものではなく、または両方が同時に非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルを表すものではない；あるいはＲ６ｄおよびＲ７ｄの一方が水素原子を表す場合、Ｒ６ｄおよびＲ７ｄの他方は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表すものではない]
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物である。
【００２５】
式(ＶI)で示される化合物はＷＯ０３／４１７０７に記載されている。
本発明のもう一つの側面において、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストは、式：
【化１１】
[式中、
ｍは１、２または３を表す；
ＡｅはＣ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)を表す；
ＹｅはＮまたはＣＨを表す；
Ｘｅは結合、ＣＯ、(ＣＨ２)１−６、Ｏ(ＣＨ２)１−６、(ＣＨ２)１−６ＮＨ(ＣＨ２)１−６、(ＣＨ２)１−６Ｏ(ＣＨ２)１−６、ＮＨ(ＣＨ２)１−６を表す；
ＺｅはＮＲ２ｅＲ３ｅを表す；
【００２６】
Ｒ１ｅはハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルを表し、そのアルキルまたはシクロアルキル基は、所望により１個以上のフッ素原子によって置換され得る；
Ｒ２ｅおよびＲ３ｅはそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルを表し、そのアルキルまたはシクロアルキル基は、所望によりヒドロキシル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１つ以上の基によって置換され得る；または
【００２７】
Ｒ２ｅおよびＲ３ｅはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、１個ないし２個の窒素原子および所望により酸素原子を含んでなる３員ないし９員の飽和単環もしくは二環式へテロ環状環を形成し、そのヘテロ環状環は、所望によりヒドロキシル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１つ以上の基によって置換され得る]
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物である。
式(ＸI)で示される化合物は、本明細書中にすでに引用した文献に従って、または同様に、化学的に調製され得る。
【００２８】
本発明のさらなる側面において、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストは以下の通りである：
２−クロロ−５−[[２−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−エチルアミノ]−メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
(Ｒ)−２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[３−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−[３−(３−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−プロポキシ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[２−(３−ヒドロキシプロピルアミノ)エチルアミノ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[２−(３−ヒドロキシプロピルスルホニル)エトキシ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]エトキシ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[[２−[[２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]アミノ]エチル]アミノ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
【００２９】
２−クロロ−５−ピペラジン−１−イルメチル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−(４−ピペリジニルオキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−(２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イルメチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−(ピペリジン−４−イルスルフィニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
５−クロロ−２−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド；
２−クロロ−５−[３−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−３−ピリジンカルボキサミド；
５−クロロ−２−[３−(エチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド；
５−クロロ−２−[３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド；
５−クロロ−２−[３−[[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−[２−メチル−５−(９−オキサ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナ−３−イルカルボニル)フェニル]−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカン−１−アセトアミド；
またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【００３０】
医薬的に許容し得る塩は、適用し得る場合、医薬的に許容し得る無機酸および有機酸から誘導される酸付加塩(例えば、クロライド、ブロマイド、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、４−メトキシ安息香酸塩、２−もしくは４−ヒドロキシ安息香酸塩、４−クロロ安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、グルコン酸塩、トリカルバリル酸塩、ヒドロキシナフタレンカルボン酸塩またはオレイン酸塩など)、および医薬的に許容し得る無機および有機塩基から調製される塩を含む。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン(III)、マンガン(II)、カリウム、ナトリウム、亜鉛およびビスマス塩を含む。とりわけ好適なのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。医薬的に許容し得る有機塩基から誘導される塩は、一級、二級および三級のアミン、アルギニンなどの環状アミン、ベタイン、コリンなどの塩である。医薬的に許容し得る溶媒和物は水和物である。
【００３１】
本発明にて使用し得るＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストの例は以下の通りである：
２−クロロ−５−[[２−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−エチルアミノ]−メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド・二塩酸塩;
２−クロロ−５−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド塩酸塩；
(Ｒ)−２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド塩酸塩；
２−クロロ−５−[[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド・酢酸(１：１)塩、 ２−クロロ−５−[３−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド塩酸塩；
２−クロロ−５−[３−(３−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−プロポキシ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド塩酸塩；
２−クロロ−５−[２−(３−ヒドロキシプロピルアミノ)エチルアミノ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド・酢酸(１：１)塩；
２−クロロ−５−[２−(３−ヒドロキシプロピルスルホニル)エトキシ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]エトキシ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド塩酸塩；
２−クロロ−５−[[２−[[２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]アミノ]エチル]アミノ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
【００３２】
２−クロロ−５−ピペラジン−１−イルメチル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド・二塩酸塩；
２−クロロ−５−(４−ピペリジニルオキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド塩酸塩；
２−クロロ−５−(２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イルメチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド塩酸塩；
２−クロロ−５−(ピペリジン−４−イルスルフィニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
５−クロロ−２−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド；
２−クロロ−５−[３−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−３−ピリジンカルボキサミド；
５−クロロ−２−[３−(エチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド塩酸塩；
５−クロロ−２−[３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド塩酸塩；
５−クロロ−２−[３−[[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド・二塩酸塩；および
Ｎ−[２−メチル−５−(９−オキサ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナ−３−イルカルボニル)フェニル]−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカン−１−アセトアミド塩酸塩。
【００３３】
本発明にて使用される有効成分は、立体異性体の形態で存在し得る。理解されることは、本発明が有効成分の幾何および光学異性体およびラセミ体などのその混合物をすべて包含することである。互変異性体およびその混合物も本発明の一側面を形成する。
【００３４】
本発明第二の有効成分は非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)である。ＮＳＡＩＤは酵素シクロオキシゲナーゼ(ＣＯＸ)を完全にまたは部分的に阻害し得る化合物または物質である。該酵素はＣＯＸ−１(胃内膜および小腸にて構成的に発現され、それらを防御するように作用する)およびＣＯＸ−２(炎症プロセスにおいて誘発され、固有の役割を果たす)と言われる少なくとも２種類のイソ型を有する。選択的ＣＯＸ−２インヒビターはコキシブ(COXIB)としても知られる。
【００３５】
本発明のＮＳＡＩＤはＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の両方を阻害し得るが、好ましくはＣＯＸ−２について選択的である。
使用し得るＮＳＡＩＤの例は、イブプロフェン、ナプロキセン、アスピリン、セレコキシブ(商標「セレブレックス(Celebrex)」として市販品入手可能)、ジクロフェナク(商標「ボルタレン」として市販品入手可能)、エトドラック(商標「ロジン(Lodine)」として市販品入手可能)、フェノプロフェン(商標「ナルフォン」として市販品入手可能)、インドメタシン(商標「インドシン」として市販品入手可能)、ケトプロフェン(商標「オルベイル」として市販品入手可能)、ケトララック(商標「トラドール」として市販品入手可能)、オキサプロジン(商標「デイプロ(Daypro)」として市販品入手可能)、ナブメトン(商標「リラフェン(Relafen)」として市販品入手可能)、スリンダク(商標「クリノリル」として市販品入手可能)、トルメチン(商標「トレクチン(Tolectin)」として市販品入手可能)、ロフェコキシブ(rofecoxib)(商標「ビオックス(Vioxx)」として市販品入手可能)、バルデコキシブ(valdecoxib)、ルマリコキシブ(lumaricoxib)、メロキシカム(meloxicam)、エトリコキシブ(etoricoxib)およびパレコキシブ(parecoxib)である。
【００３６】
本発明の一態様において、第二の有効成分はＣＯＸ−２の選択的インヒビターである。この態様の状況において、ＣＯＸ−２の選択的インヒビターは、文献(Warner, T.D. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, 96, 7563-7568)記載の全血検定により測定した場合、少なくとも２：１のＣＯＸ−２対ＣＯＸ−１のインビトロ選択性を示す化合物である。好ましくは、ＣＯＸ−２の選択的インヒビターは、少なくとも５：１、より好ましくは少なくとも１０：１、さらにより好ましくは少なくとも３０：１、そして最も好ましくは１００：１のＣＯＸ−２対ＣＯＸ−１のインビトロ選択性を有する。この態様に従って採用し得るＣＯＸ−２の選択的インヒビターの例は、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマリコキシブ、エトリコキシブおよびパレコキシブである。
【００３７】
本発明の一態様において、第二有効成分はＣＯＸ−２の選択的インヒビター、セレコキシブである。セレコキシブの化学名は、４−[５−(４−メチルフェニル)−３−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミドである(Penning, T. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1347-1365)。セレコキシブはファイザーが「セレブレックス」の商標で上市している。
【００３８】
本発明のもう一つの態様において、第二の有効成分はＣＯＸ−２の選択的インヒビター、ロフェコキシブである。ロフェコキシブの化学名は、４−[４'−(メチルスルホニル)フェニル]−３−フェニル−(５Ｈ)−フラノンである(Chan, C.C. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1999, 290, 551-560)。ロフェコキシブはメルク・シャープ・アンド・ドームが「ビオックス」の商標で上市している。
【００３９】
本発明のもう一つの態様において、第二の有効成分はＣＯＸ−２の選択的インヒビター、バルデコキシブである。バルデコキシブの化学名は、４−(５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル)ベンゼンスルホンアミドである(Talley, J.J. et al, J. Med. Chem., 2000, 43, 775-777)。バルデコキシブはファイザーが「ベクストラ」の商標で上市している。
【００４０】
本発明による有効成分の選択は、有益な抗炎症性作用をもたらす故に有利であり、従って、種々の急性および慢性の炎症性症状／障害、例えば、関節リウマチおよび骨関節症を処置するために使用し得ることが判明している。炎症性障害の処置はその症状と関連する腫脹の縮小および／または痛みの軽減を伴う。この点で、本発明の製品は炎症性関節障害が惹き起こす疼痛の低下または軽減にとりわけ有益であることが証明されている。
【００４１】
本発明の医薬組成物は第一有効成分と第二有効成分とを混合することにより調製し得る。それ故、本発明のさらなる側面においては、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストである第一有効成分と、非ステロイド性抗炎症剤である第二有効成分とを混合することを含む医薬組成物の製造法が提供される。
【００４２】
第一および第二の有効成分は、別法として、同時に(上記のように混合せずに)、連続的に、または別々に、投与して炎症症状を処置することができる。連続的にとは、第一および第二有効成分を、いずれかの順序で一方の投与直後に他方を投与することを意味する。なお、これらの投与はその間隔が４時間未満、好ましくは２時間未満、より好ましくは３０分未満であるならば、所望の効果を有する。
【００４３】
従って、本発明はＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストである第一有効成分の製剤、および非ステロイド性抗炎症剤である第二有効成分の製剤とを組合わせて、同時に、連続的にまたは別々に治療に使用することを含む医薬製品を提供する。第二有効成分は、好ましくは、ＣＯＸ−２の選択的インヒビターである。
【００４４】
もう一つの側面において、本発明はＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストである第一有効成分の製剤、非ステロイド性抗炎症剤である第二有効成分の製剤、およびそれを必要とする患者に、該製剤を同時に、連続的に、または別々に投与することを指示する説明書を含んでなるキットを提供する。第二有効成分は、好ましくは、ＣＯＸ−２の選択的インヒビターである。
【００４５】
第一および第二有効成分は、常套の全身投与形態、例えば、錠剤、カプセル剤、ピル、粉末剤、水性または油性溶液または懸濁液、エマルジョンおよび無菌注射用水性または油性溶液または懸濁液として、経口または非経口投与により常套的に投与する。これらの投与形態は、通常、例えば、アジュバント、担体、結合剤、滑沢剤、希釈剤、安定化剤、緩衝剤、乳化剤、粘性調節剤、界面活性剤、保存剤、香味剤および着色剤などから選択され得る１種以上の医薬的に許容し得る成分を含む。好ましくは、第一および第二有効成分は、経口で送達される。
【００４６】
上記の治療用途では、投与される薬用量は、勿論、採用される第一および第二有効成分、投与様式、所望の処置および適応される症状または障害により変わるであろう。しかし、一般に経口摂取の場合、第一および第二有効成分の組合わせ１日用量総量が、１０ないし２０００ミリグラム(ｍｇ)、とりわけ、１０、２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００または３００ないし１８００、１５００、１２００、１０００、８００、７００、６００、５００または４００ｍｇの範囲である場合、満足すべき結果が得られよう。
本発明による医薬組成物、医薬製品またはキットは、１日１〜４回、好ましくは、１日１回または２回、分割用量として投与され得る。
【００４７】
本発明の一態様において、医薬組成物、製品またはキットにおける第一有効成分の１日投与量は、５ないし１０００ｍｇ、５ないし８００ｍｇ、５ないし６００ｍｇ、５ないし５００ｍｇ、５ないし４００ｍｇ、５ないし３００ｍｇ、５ないし２００ｍｇ、５ないし１００ｍｇ、５ないし５０ｍｇ、２０ないし１０００ｍｇ、２０ないし８００ｍｇ、２０ないし６００ｍｇ、２０ないし５００ｍｇ、２０ないし４００ｍｇ、２０ないし３００ｍｇ、２０ないし２００ｍｇ、２０ないし１００ｍｇ、２０ないし５０ｍｇ、５０ないし１０００ｍｇ、５０ないし８００ｍｇ、５０ないし６００ｍｇ、５０ないし５００ｍｇ、５０ないし４００ｍｇ、５０ないし３００ｍｇ、５０ないし２００ｍｇ、５０ないし１００ｍｇ、１００ないし１０００ｍｇ、１００ないし８００ｍｇ、１００ないし６００ｍｇ、１００ないし５００ｍｇ、１００ないし４００ｍｇ、１００ないし３００ｍｇ、１００ないし２００ｍｇの範囲である；一方、第二有効成分の１日用量は、１ないし２００ｍｇ、１ないし１００ｍｇ、１ないし５０ｍｇ、１ないし２５ｍｇ、５ないし２００ｍｇ、５ないし１００ｍｇ、５ないし５０ｍｇ、５ないし２５ｍｇ、１０ないし２００ｍｇ、１０ないし１００ｍｇ、１０ないし５０ｍｇまたは１０ないし２５ｍｇの範囲である；その第一および第二有効成分の１日用量は、１日１ないし４回、好ましくは１日１回または２回、分割用量として投与し得る；また、その第一および第二有効成分は、混合して、同時に、連続的に、または別々に投与され得る。この態様の投与計画は、第一および第二有効成分の両方を経口投与により送達する場合に、常套的に適合させ得る。この態様に従って使用され得る第二活性成分は、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびバルデコキシブを含む。
【００４８】
本発明はさらに炎症性障害、特に関節リウマチまたは骨関節症の処置用の医薬の製造における本発明による医薬組成物の用途を提供する。
また、本発明は炎症性障害の処置方法であって、特に炎症性障害が関節リウマチまたは骨関節症である場合に、その処置を必要とする患者に、治療有効量の本発明医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００４９】
なおさらに、本発明は炎症性障害の処置方法であって、
(ａ)Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストである第一有効成分の(治療有効)用量；および
(ｂ)非ステロイド性抗炎症剤である第二有効成分の(治療有効)用量；
をそれを必要とする患者に、同時に、連続して、または別々に投与することをを含む方法を提供する。
【００５０】
本明細書の文面において、「治療」という用語は、それに反する特段の指摘がない限り、「予防」をも包含する。「治療的」および「治療的に」という用語も同様に解釈すべきである。
予防とは、問題の症状または障害の病歴を有する人、あるいは他の原因でその危険が増大していると思われる人の処置に、特に関連すると予測される。特定の症状または障害を発症する危険のある人とは、一般に、かかる症状または障害の家族病歴をもつもの、または当該症状または障害を特に発症し易いということが、遺伝子試験またはスクリーニングにより同定されている人を含む。
【００５１】
本発明はさらに関節リウマチ、骨関節症、骨粗しょう症、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、喘息、アレルギー性鼻炎または癌または神経変性疾患、例えば、多発性硬化症、アルツハイマー病もしくは卒中などのいずれか一つを処置するための三重組合わせ療法に関係する。
関節リウマチの処置には、本発明の医薬組成物は、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト(例えば、アナキンラ)およびＩＬ−１トラップ、ＩＬ−１８受容体、抗−ＩＬ−６Ａｂ、抗−ＣＤ２０Ａｂ、抗−ＩＬ−１５ＡｂおよびＣＴＬＡ４Ｉｇなどの「生物薬剤」と組合わされ得る。
【００５２】
本発明の医薬組成物と組合わせて使用すべき適切な薬剤は、シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)、およびサイクロスポリンＡ、レフルノミドなどの「疾患修飾剤」(ＤＭＡＲＤ)；シクレソニド(ciclesonide)を含み；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口金製剤も使用され得る。
【００５３】
本発明はなおさらに本発明の医薬組成物と、ロイコトリエン生合成インヒビター、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)インヒビターまたは５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニストとの組合わせに関し、以下の群から選択される：ジロートン(zileuton)、ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン(fenleuton)；テポキサリン(tepoxalin)；アボット−７９１７５；アボット−８５７６１；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド類；２,６−ジ−tert−ブチルフェノールヒドラゾン類；ゼネカＺＤ−２１３８などのメトキシテトラヒドロピラン類；化合物ＳＢ−２１００６６１；Ｌ−７３９,０１０などのピリジニル置換２ｎシアノナフタレン化合物；Ｌ−７４６,５３０などの２−シアノキノリン化合物；ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹｘ１００５などのインドールおよびキノリン化合物。
【００５４】
本発明はなおさらに本発明の医薬組成物と、以下の群から選択されるロイコトリエンＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の受容体アンタゴニストとの組合わせに関する：Ｌ−６５１,３９２などのフェノチアジン−３−オン類；ＣＧＳ−２５０１９ｃなどのアミジノ化合物；オンタゾラストなどのベンゾキサラミン類；ＢＩＩＬ２８４／２６０などのベンゼンカルボキシドアミド類；およびザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ４５７１５Ａ)、およびＢＡＹｘ７１９５。
【００５５】
本発明はなおさらにＰＤＥ４Ｄのアイソフォームのインヒビターを含むＰＤＥ４インヒビターと組合わせた本発明医薬組成物に関する。
本発明はなおさらに抗ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、例えば、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、およびクロルフェニラミンなどと組合わせた本発明医薬組成物に関する。
本発明はなおさらに胃保護性Ｈ２受容体アンタゴニストまたはプロトンポンプ・インヒビター(オメプラゾールなど)と組合わせた本発明医薬組成物に関する。
【００５６】
本発明はなおさらに以下のα１−およびα２−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮神経交感神経刺激剤と組合わせた本発明医薬組成物に関する：プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩、およびエチルノルエピネフリン塩酸塩。
【００５７】
本発明はなおさらに、抗コリン作動性薬、例えば、臭化イプラトロピウム；臭化チオトロピウム；臭化オキシトロピウム；ピレンゼピン；およびテレンゼピンと組合わせた本発明医薬組成物に関する。
本発明はなおさらに、メチルキサンタニン、例えば、テオフィリンおよびアミノフィリン；クロモグリク酸ナトリウム；またはムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストなどと組合わせた本発明医薬組成物に関する。
【００５８】
本発明はなおさらに、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えば、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣＸ３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーについて)と組合わせた本発明医薬組成物に関する。
本発明はなおさらに、インスリン様成長因子タイプＩ(ＩＧＦ−１)模倣剤と組合わせた本発明医薬組成物に関する。
【００５９】
本発明はなおさらに、(ａ)トリプターゼ・インヒビター；(ｂ)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(ｃ)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)インヒビター；(ｄ)ＩＭＰＤＨインヒビター；(ｅ)ＶＬＡ−４アンタゴニストなどの接着分子インヒビター；(ｆ)カテプシン；(ｇ)グルコース−６リン酸デヒドロゲナーゼインヒビター；(ｈ)キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体アンタゴニスト；(ｉ)抗痛風剤、例えば、コルヒチン；(ｊ)キサンチンオキシダーゼ・インヒビター、例えば、アロプリノール；(ｋ)尿酸排泄剤、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロン；(ｌ)成長ホルモン分泌促進剤；(ｍ)トランスフォーミング成長因子(ＴＧＦβ)；(ｎ)血小板由来成長因子(ＰＤＧＦ)；(ｏ)線維芽細胞成長因子、例えば、塩基性線維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)；(ｐ)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)：(ｑ)カプサイシンクリーム；(ｒ)ＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)、およびＤ−４４１８からなる群より選択されるタキキニンＮＫ１およびＮＫ３受容体アンタゴニスト；および(ｓ)ＵＴ−７７およびＺＤ−０８９２からなる群より選択されるエラスターゼインヒビター；(ｔ)誘導型一酸化窒素合成酵素インヒビター(ｉＮＯＳ)または(ｕ)ＴＨ２細胞上で発現される誘引物質受容体同族分子(ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；と組合わせた本発明医薬組成物に関する。
【００６０】
本発明の医薬組成物は、骨関節症処置用の既存の治療薬と組合わせて使用することもできる。組合わせに使用される適切な薬剤は、誘発性酸化窒素シンターゼインヒビター(ｉＮＯＳインヒビター)、およびシクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)鎮痛剤(パラセタモールおよびトラマドールなど)、ジアセレイン、ドキシサイクリンおよびグルコサミンなどの軟骨維持剤、およびヒアルガンおよびシンビスクなどのヒアルロン酸類である。
【００６１】
本発明の医薬組成物は、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎およびクローン病)処置用の既存の治療薬と組合わせて使用することもできる。使用される適切な薬剤は、５−アミノ−サリチレート類、チオプリン類、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリンである。
本発明の医薬組成物は、抗癌剤(エンドスタチンおよびアンギオスタチンなど)または細胞傷害剤(アドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、タキソール、タキソテレなど)およびファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、ＶegＦインヒビター、および代謝拮抗剤(抗悪性腫瘍剤など、特にビンブラスチンおよびビンクリスチンなどのビンカアルカロイドを含む有糸分裂阻害剤など)と組合わせて使用することもできる。
【００６２】
本発明の医薬組成物は、ビラセプト、ＡＺＴ、アシクロビルおよびファムシクロビルなどの抗ウイルス剤、およびバラント(Valant)などの敗血症用剤と組合わせて使用することもできる。
本発明の医薬組成物は、カルシウム・チャンネル遮断薬、フィブレートなどの脂質低下剤、β−遮断薬、ＡＣＥインヒビター、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニストおよび血小板凝集インヒビターと組合わせて使用することもできる。
【００６３】
本発明の医薬組成物は、抗うつ剤(セルトラリンなど)、抗パーキンソン薬(デプレニル、Ｌ−ドーパ、レキップ(Requip)、ミラペックス(Mirapex)、セレギンおよびラサギリンなどのＭＡＯＢインヒビター、タスマール(Tasmar)などのcomＰインヒビター、Ａ−２インヒビター、ドーパミン再吸収インヒビター、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストおよび神経型一酸化窒素シンターゼのインヒビターなど)、およびアルツハイマー用薬(ドネペジル、タクリン、プロペントフィリンまたはメトリフォネートなど)と組合わせて使用することもできる。
【００６４】
本発明の医薬組成物は、骨粗しょう症用薬(ロロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェンまたはホソマックスなど)、および免疫抑制剤(ＦＫ−５０６、ラパマイシン、シクロスポリン、およびアザチオプリンなど)と組合わせて使用することもできる。
本発明はここでさらに以下の説明例を参照することにより理解されよう。
【実施例】
【００６５】
以下のＰ２Ｘ７アンタゴニストは実施例にて採用された：
１. Ｎ−[２−メチル−５−(９−オキサ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナ−３−イルカルボニル)フェニル]−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカン−１−アセトアミド塩酸塩
【化１２】
Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト１.(Ｎ−[２−メチル−５−(９−オキサ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナ−３−イルカルボニル)フェニル]−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカン−１−アセトアミド塩酸塩)は以下のように調製した。
【００６６】
ａ) ３−(４−メチル−３−ニトロベンゾイル)−７−(フェニルメチル)−９−オキサ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン
ＤＭＦ(０.１ｍｌ)含有の４−メチル−３−ニトロ安息香酸(１０.０ｇ)とジクロロメタン(３２０ｍｌ)からなる氷冷溶液に、ジクロロメタン(３０ｍｌ)中の塩化オキサリル(９.６ｍｌ)を４５分かけて滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。酸塩化物をＴＨＦ(３２０ｍｌ)に取り、水浴で冷却し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(３８ｍｌ)を加え、次いで、３−(フェニルメチル)−９−オキサ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン塩酸塩(１６.０ｇ)(ＷＯ０１／０２８９９２の記載どおりに調製した)を少しずつ加えた。反応液を１８時間攪拌し、次いで、酢酸エチル(６００ｍｌ)で希釈し、水洗し(２×２００ｍｌ)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(３×１５０ｍｌ)で洗い、次いで、乾燥(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して副題化合物(１８.５ｇ)を得た。
m/z = 382。
【００６７】
ｂ) ３−(３−アミノ−４−メチルベンゾイル)−７−(フェニルメチル)−９−オキサ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン
工程ａ)の生成物(１８.０ｇ)、塩化アンモニウム(７.５ｇ)およびエタノール／水(３：１、３２０ｍｌ)からなる攪拌溶液に、７０℃で１５分かけて還元鉄粉末(７.９ｇ)を加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、次いで、濾過し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(４００ｍｌ)に取り、水洗し(２×１５０ｍｌ)、次いで、有機相を乾燥(ＭｇＳＯ４)、減圧濃縮して、副題化合物(１４.５ｇ)を得た。
m/z = 352
【００６８】
ｃ) Ｎ−[２−メチル−５−[[７−(フェニルメチル)−９−オキサ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナ−３−イルカルボニル]フェニル]−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカン−１−アセトアミド
１−アダマンタン酢酸および工程ｂ)の生成物を使用し、工程ａ)の方法で調製。再結晶(酢酸エチル)により副題化合物を得た。
m/z 528
【００６９】
ｄ) Ｎ−[２−メチル−５−(９−オキサ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナ−３−イルカルボニル)フェニル]−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカン−１−アセトアミド塩酸塩
工程ｃ)の生成物(１３.０ｇ)と酢酸エチル(３００ｍｌ)の溶液に、４Ｍ−ＨＣｌ／１,４−ジオキサン(８ｍｌ)を加えた。生成する沈殿を濾過によって単離し、次いで、エタノール(３００ｍｌ)に懸濁し、５％パラジウム／炭素(１.２ｇ)を加えた。反応混合物を３気圧の水素気流下、３６時間攪拌した。次いで、窒素気流下にメタノールを加え、次いで、触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。再結晶(イソプロパノール：メタノール、２５：１、８００ｍｌ)により標題化合物(９.１ｇ)を得た。
m/z 438 (M+H)+
δH (400MHz, d6-DMSO, Me4Si, 90℃) 9.06 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.25 (1H, m), 7.19 (1H, m), 4.15 (2H, s), 3.96 (2H, d, J 14Hz), 3.35-3.23 (6H, m), 2.26 (3H, s), 2.14 (2H, s), 1.96 (3H, br s), 1.69-1.62 (12H, m)。
【００７０】
実施例１
ＮＳＡＩＤ／Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト組合わせの効果を決定する薬理学的分析(Ｐ２Ｘ７アゴニスト不添加)
ヒト末梢血単球は、健常人ボランティアからＥＤＴＡ血液管に集め、調製した。単球は連続勾配遠心分離により単離し、洗浄して純粋な細胞集団を得た。リポ多糖(ＬＰＳ)を次いで組織培養中の細胞懸濁液に加え、これを３７度(摂氏)で４〜１２時間インキュベートした。次いで、ＮＳＡＩＤおよび／またはＰ２Ｘ７アンタゴニストまたはビークルを細胞に加えた。インキュベーション後、細胞上清のサンプルを９６穴プレートに移し、引き続くサイトカインとメディエーター測定用とした。炎症性メディエーターの形成は、細胞上清中、サイトカインＩＬ−１、ＩＬ−１８、ＴＮＦα用、およびＰＧＥ２、ＮＯおよびマトリックスメタロプロティナーゼ(ＭＭＰ)などの他のメディエーター用の特異ＥＬＩＳＡアッセイにより測定した。Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストのみの存在下、またはＮＳＡＩＤのみの存在下、またはＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストとＮＳＡＩＤとを組合わせての存在下に放出されるメディエーターのレベルを決定した。Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト／ＮＳＡＩＤのみの効果および組合わせの効果を比較した。単一のメディエーター(ＩＬ−１またはＴＮＦα)に対する阻害活性またはＰ２Ｘ７アンタゴニスト／ＮＳＡＩＤ組合わせによる複数メディエーターに対する阻害活性の統計的に有意なレベルを、Ｐ２Ｘ７アンタゴニストまたはＮＳＡＩＤ単独によって達成される阻害活性と比較して、疾患処置における上昇した有効性の指標とする。
【００７１】
実施例２
ＮＳＡＩＤ／Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト組合わせの効果を決定する薬理学的分析(Ｐ２Ｘ７アゴニスト添加)
ヒト末梢血単球は、健常人ボランティアからＥＤＴＡ血液管に集め、調製した。単球は連続勾配遠心分離により単離し、洗浄して純粋な細胞集団を得た。リポ多糖(ＬＰＳ)を次いで組織培養中の細胞懸濁液に加え、これを３７度(摂氏)で４〜１２時間インキュベートした。試験混合物を添加し、次いで、Ｐ２Ｘ７受容体アゴニストＢｚＡＴＰを添加した。テスト混合物は対照としてのビークル、Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト、またはＰ２Ｘ７アンタゴニストとＮＳＡＩＤとの組合わせから構成される。インキュベーション後、細胞上清のサンプルを９６穴プレートに移し、引き続くサイトカインとメディエーター測定用とした。炎症性メディエーターの形成は、細胞上清中、サイトカインＩＬ−１、ＩＬ−１８、ＴＮＦα用、およびＰＧＥ２、ＮＯおよびマトリックスメタロプロティナーゼ(ＭＭＰ)などの他のメディエーター用の特異ＥＬＩＳＡアッセイにより測定した。Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストのみの存在下、またはＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストとＮＳＡＩＤとを組合わせての存在下に放出されるメディエーターのレベルを決定した。Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストのみにより得られる効果と、ＮＳＡＩＤとの組合わせにおける効果とを次いで比較した。単一のメディエーター(ＩＬ−１またはＴＮＦα)に対する阻害活性またはＰ２Ｘ７アンタゴニスト／ＮＳＡＩＤ組合わせによる複数メディエーターに対する阻害活性の統計的に有意なレベルを、Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト単独によって達成される阻害活性と比較して、疾患処置における上昇した有効性の指標とする。
【００７２】
実施例３Ａ
連鎖球菌細胞壁誘発関節炎におけるＣＯＸ−２インヒビター、セレコキシブ／Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト組合わせの抗炎症活性の評価１
連鎖球菌細胞壁(ＳＣＷ)誘発関節炎は、メスのルイスラットの左踵に誘発した。動物は左踵に５μｇ(２０μＬ中)のＳＣＷ(リー・ラボラトリーズ)を関節内注射により感作した。踵の腫脹は注射後３日目に評価し、非応答対象(明らかな腫脹のない動物)は除いた。応答動物は無作為に試験群に割り振った。
関節炎はＳＣＷ(１００μｇ、５００μＬ食塩水中)の静脈内注射により感作後２１日目に誘発させた。動物をモニターし、誘発６日後の終了まで毎日評価した。ラットは大鋸屑上に収容し、食餌と水は無制限に供給した。
【００７３】
この例では、Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト１を３０ｍｇ／ｋｇ(４ｍＬ／ｋｇ、１日２回)の用量で経口投与した。該化合物は脱イオン水中１％(w/v)メチルセルロース中の懸濁液として投与し、毎日新たに調製した。投与は関節炎誘発の１日前に開始し、誘発後６日目の終了時まで毎日続けた。Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト１についてと同じ投与計画のもと、セレコキシブ(３ｍｇ／ｋｇ)を経口投与した；セレコキシブの投与はＰ２Ｘ７アンタゴニスト１の投与後直ちに始めた。
【００７４】
踵の直径は第一日目から毎日バーニアキャリーパースにより測定した。機械的閾値はホンフレイフィラメントにより、第１、１、３および５日目に評価した。フィラメントは両足の足蹠上の踵領域に重量を増して当てる。引き込め応答を誘発する最初のフィラメントを閾値と考えた。
【００７５】
踵の腫脹に対する影響と機械的閾値は、曲線下面積(ＡＵＣ)に基づき、個々の日−１の差違の合計値として計算した。相互作用の大きさと方向を計算し、データ解析はＡＵＣデータに基づき、ＡＮＯＶＡにより、次いでダンネット検定により実施した(ＳＡＳバージョン８.０１)。結果を表１に要約する。
【表１】
* ｐ＜０.０１、** ｐ＜０.００１ 対関節炎ビークル対照
*** 組合わせのさらなる有益性を示す相互作用スコア
【００７６】
上記の結果から見えることは、Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト１とセレコキシブの組合わせがプラスの相互作用を示し、機械的な閾値の減少を生じたことである。
さらなる研究において、Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト１はセレコキシブの１、３および１０ｍｇ／ｋｇと組合わせて、１０および３０ｍｇ／ｋｇの投与量とした；この場合、２種の有効成分は単一の製剤として同時投与した。実験の終末点はすでに記載したとおりとした。これらの研究結果は、上記のように、機械的な閾値の減少を生じるプラスの相互作用を確認するものである。さらに、これらの研究からの血液サンプルを分析すると、２種の薬物を組合わせて投与したときの薬物動態学的プロフィールは、これらを個々に投与したときのプロフィールと一致することが証明された。このことは、観察されたプラスの効果が薬物の薬物動態学的プロフィールの変化によるものではなく、薬理学的相互作用の結果であることを示している。
【００７７】
Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト１とセレコキシブが踵の腫脹にあまり有益性を示さない組合せで、ホンフレイ閾値にプラスの効果をもつという知見は、この薬物の組合わせが炎症性関節痛に顕著な予想外のプラスの効果を有することを示している。
【００７８】
１.カールソン(Carlson)らの文献記載に基づく実験手法；Carlson RP, Jacobsen PB; 「ラットにおけるアジュバントおよび連鎖球菌細胞壁誘発関節炎の比較；Morgan DW, Marshall LA, editors; インビトロ炎症モデル、Basel: Birkhauser Verlag; 1999。
【００７９】
実施例３Ｂ
連鎖球菌細胞壁誘発関節炎におけるＣＯＸ−２インヒビター、ロフェコキシブ／Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト組合わせの抗炎症活性の評価１
Ｐ２Ｘ７アンタゴニストと組合わせたＣＯＸ−２インヒビター、ロフェコキシブの抗炎症活性を、実施例３Ａに記載のプロトコールを用いて評価した。Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト１は、ロフェコキシブ(メルク・シャープ・アンド・ドーム)(１ｍｇ／ｋｇ)と組合わせて、脱イオン水中１％(w/v)メチルセルロース中の懸濁液とし、３０ｍｇ／ｋｇ(４ｍＬ／ｋｇ、１日２回)を単一製剤として経口投与した。投与は関節炎誘発の１日前に開始し、誘発後６日目の終了まで毎日続けた。結果を表２に要約する。
【表２】
* ｐ＜０.０５、** ｐ＜０.０００１ 対関節炎ビークル対照
*** 組合わせのさらなる有益性を示す相互作用スコア
【００８０】
上記の結果から見えることは、Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト１とロフェコキシブの組合わせがプラスの相互作用を示し、機械的な閾値の減少を生じたことである。２種の薬物が踵の腫脹にあまり有益性を示さない組合せで、ホンフレイ閾値にプラスの効果をもつという知見は、この薬物の組合わせが炎症性関節痛に顕著な予想外のプラスの効果を有することを示している。さらに、この研究からの血液サンプルを分析すると、２種の薬物を組合わせて投与したときの薬物動態学的プロフィールは、これらを個々に投与したときのプロフィールと一致することが証明された。このことは、観察されたプラスの効果が薬物の薬物動態学的プロフィールの変化によるものではなく、薬理学的相互作用の結果であることを示している。
【００８１】
実施例３Ｃ
連鎖球菌細胞壁誘発関節炎におけるＣＯＸ−２インヒビター、バルデコキシブ／Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト組合わせの抗炎症活性の評価１
Ｐ２Ｘ７アンタゴニストと組合わせたＣＯＸ−２インヒビター、バルデコキシブの抗炎症活性を、実施例３Ａに記載のプロトコールを用いて評価した。Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト１は、バルデコキシブ(ファイザー)(１ｍｇ／ｋｇ)と組合わせて、脱イオン水中１％(w/v)メチルセルロース中の懸濁液とし、３０ｍｇ／ｋｇ(４ｍＬ／ｋｇ、１日２回)を単一製剤として経口投与した。投与は関節炎誘発の１日前に開始し、誘発後６日目の終了まで毎日続けた。結果を表３に要約する。
【表３】
* ｐ＜０.０１、** ｐ＜０.０００１ 対関節炎ビークル対照
*** 組合わせのさらなる有益性を示す相互作用スコア
【００８２】
上記の結果から見えることは、Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト１とバルデコキシブの組合わせがプラスの相互作用を示し、機械的な閾値の減少を生じたことである。２種の薬物が踵の腫脹にあまり有益性を示さない組合せで、ホンフレイ閾値にプラスの効果をもつという知見は、この薬物の組合わせが炎症性関節痛に顕著な予想外のプラスの効果を有することを示している。さらに、この研究からの血液サンプルを分析すると、２種の薬物を組合わせて投与したときの薬物動態学的プロフィールは、これらを個々に投与したときのプロフィールと一致することが証明された。このことは、観察されたプラスの効果が薬物の薬物動態学的プロフィールの変化によるものではなく、薬理学的相互作用の結果であることを示している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストである第一の有効成分、および非ステロイド性抗炎症薬である第二の有効成分を混合し、含有してなる医薬組成物。
【請求項２】
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストがアダマンチル誘導体である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストが式：
【化１】
[式中、
ｍは１、２または３を表す；
各Ｒ１ａは独立して水素またはハロゲン原子を表す；
ＡａはＣ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)を表す；
Ａｒａは基：
【化２】
を表す；
Ｘａは結合、酸素原子、または基ＣＯ、(ＣＨ２)１−６、ＣＨ＝、(ＣＨ２)１−６Ｏ、Ｏ(ＣＨ２)１−６、Ｏ(ＣＨ２)２−６Ｏ、Ｏ(ＣＨ２)２−３Ｏ(ＣＨ２)１−３、ＣＲ'(ＯＨ)、(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)１−３、(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)２−３Ｏ、ＮＲ５ａ、(ＣＨ２)１−６ＮＲ５ａ、ＮＲ５ａ(ＣＨ２)１−６、(ＣＨ２)１−３ＮＲ５ａ(ＣＨ２)１−３、Ｏ(ＣＨ２)２−６ＮＲ５ａ、Ｏ(ＣＨ２)２−３ＮＲ５ａ(ＣＨ２)１−３、(ＣＨ２)１−３ＮＲ５ａ(ＣＨ２)２−３Ｏ、ＮＲ５ａ(ＣＨ２)２−６Ｏ、ＮＲ５ａ(ＣＨ２)２−３Ｏ(ＣＨ２)１−３、ＣＯＮＲ５ａ、ＮＲ５ａＣＯ、Ｓ(Ｏ)ｎ、Ｓ(Ｏ)ｎＣＨ２、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)ｎ、ＳＯ２ＮＲ５ａまたはＮＲ５ａＳＯ２を表す；
ｎは０、１または２である；
Ｒ'は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；
Ｒ２ａおよびＲ３ａの一方はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、または
(i) 所望により少なくとも１つのＣ３−Ｃ６シクロアルキルによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、
(ii) Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
(iii) 所望により少なくとも１つのＣ３−Ｃ６シクロアルキルによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルオキシ、および
(iv) Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、
から選択される基を表す；
これらの基のそれぞれは、所望により１個以上のフッ素原子によって置換されている；
Ｒ２ａおよびＲ３ａの他方は水素またはハロゲン原子を表す；
Ｒ４ａは、１個または２個の窒素原子および所望により酸素原子を含む３員ないし９員の飽和もしくは不飽和脂肪族へテロ環状環系を表し、該へテロ環状環系は、所望によりフッ素原子、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ６ａＲ７ａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ６ａＲ７ａおよび−ＣＯＮＲ６ａＲ７ａから独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されているか、または
Ｒ４ａは−ＮＲ６ａＲ７ａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ６ａＲ７ａおよび−ＣＯＮＲ６ａＲ７ａから独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている３員ないし８員の飽和炭素環状環系を表し、該環系は、所望によりフッ素原子、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されている；
ｒは１、２、３、４、５または６である；
Ｒ５ａは水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基を表す；
Ｒ６ａおよびＲ７ａはそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基を表すか、またはＲ６ａおよびＲ７ａはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、３員ないし８員の飽和へテロ環状環を形成する；
ただし、
(ａ) ＡａがＣ(Ｏ)ＮＨを表し、Ｒ４ａが１個の窒素原子を含む非置換の３員ないし８員の飽和脂肪族へテロ環状環系を表す場合、Ｘａは結合以外のものである；また
(ｂ) ＡａがＣ(Ｏ)ＮＨを表し、Ｘａが基 (ＣＨ２)１−６またはＯ(ＣＨ２)１−６を表す場合、Ｒ４ａは非置換イミダゾリル、非置換モルホリニル、非置換ピペリジニルまたは非置換ピロリジニル基を表さない；また
(ｃ) ＡａがＮＨＣ(Ｏ)を表し、Ｒ４ａが１個の窒素原子を含む非置換の３員ないし８員の飽和脂肪族へテロ環状環系を表す場合、Ｘａは結合以外のものである；また
(ｄ) ＡａがＮＨＣ(Ｏ)を表し、ＸａがＯ(ＣＨ２)１−６、ＮＨ(ＣＨ２)１−６またはＳＣＨ２を表す場合、Ｒ４ａは非置換１−ピペリジニルまたは非置換１−ピロリジニル基を表さない；また
(ｅ) ＡａがＮＨＣ(Ｏ)を表し、ＸａがＯ(ＣＨ２)２−３ＮＨ(ＣＨ２)２を表す場合、Ｒ４ａはイミダゾリル基を表さない]
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物である請求項１または請求項２記載の組成物。
【請求項４】
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストが式：
【化３】
[式中、
ＤｂはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を表す；
ＥｂはＣ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)を表す；
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して水素もしくはハロゲン原子、またはアミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはトリフルオロメチル基を表す；
Ｒ３ｂは基：
【化４】
を表す；
Ｘｂは酸素もしくは硫黄原子または基ＮＨ、ＳＯもしくはＳＯ２を表す；
Ｙｂは酸素もしくは硫黄原子または基ＮＲ１１ｂ、ＳＯもしくはＳＯ２を表す；
Ｚｂは基−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、−ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８ｂＲ９ｂ、イミダゾリル、１−メチルイミダゾリル、−Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルオキシ、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１２ｂＲ１３ｂ、−ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｒ１４ｂ、−ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＯＲ１５ｂまたは−ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ２ＯＲ１６ｂを表す；
Ｒ４ｂはＣ２−Ｃ６アルキル基を表す；
Ｒ５ｂはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；
Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ｂおよびＲ１３ｂはそれぞれ独立して水素原子を表すか、または所望により少なくとも１つのヒドロキシル基によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；
Ｒ１１ｂは水素原子を表すか、または所望によりヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；また
Ｒ１４ｂ、Ｒ１５ｂおよびＲ１６ｂはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；
ただし、
(i) ＥｂがＮＨＣ(Ｏ)を表し、ＸｂがＯ、ＳまたはＮＨを表し、ＹｂがＯを表す場合、Ｚｂは−ＮＲ６ｂＲ７ｂ(ここで、Ｒ６ｂは水素原子を表し、またＲ７ｂは水素原子を表すか、または少なくとも１つのヒドロキシル基によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基を表す)を表す；
(ii) ＥｂがＮＨＣ(Ｏ)を表し、ＸｂがＯ、ＳまたはＮＨを表し、ＹがＮＨを表し、Ｒ５ｂがＣＨ２ＣＨ２を表す場合、Ｚｂは−ＯＨまたはイミダゾリルではない]
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物である請求項１または請求項２記載の組成物。
【請求項５】
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストが式：
【化５】
[式中、
ＤｃはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を表す；
ＥｃはＣ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)を表す；
Ｒ１ｃおよびＲ２ｃはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはトリフルオロメチルを表すが、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃは、両方同時に水素を表し得ない；
Ｒ３ｃは基：
【化６】
を表す；
Ｒ４ｃはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；
Ｘｃは酸素もしくは硫黄原子または基ＮＲ１３ｃ、ＳＯもしくはＳＯ２を表す；
Ｒ５ｃは水素を表すか、またはＲ５ｃはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルを表し、それぞれは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、(ジ)−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、−Ｙｃ−Ｒ６ｃ、
【化７】
および窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含んでなる５員もしくは６員のヘテロ芳香環(ヘテロ芳香環は、それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される少なくとも１つの置換基によって置換されている)から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されている；
Ｙｃは酸素もしくは硫黄原子または基ＮＨ、ＳＯもしくはＳＯ２を表す；
Ｒ６ｃは基−Ｒ７ｃＺｃを表す(ここで、Ｒ７ｃはＣ２−Ｃ６アルキル基を表し、Ｚｃは−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＲ８ｃＲ９ｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０ｃＲ１１ｃまたは−Ｎ(Ｒ１２ｃ)Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表す；また
Ｙｃが酸素もしくは硫黄原子または基ＮＨを表す場合には、Ｒ６ｃはさらに水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４ｃＲ１５ｃ、−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｒ１６ｃ、−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＯＲ１７ｃまたは−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＯＲ１８ｃを表す；
Ｒ８ｃ、Ｒ９ｃ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１１ｃおよびＲ１２ｃはそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；
Ｒ１３ｃは水素、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルメチルを表すか、またはＲ１３ｃは所望によりヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；また
Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１６ｃ、Ｒ１７ｃおよびＲ１８ｃはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；
ただし、
ＥｃがＣ(Ｏ)ＮＨであり、ＸｃがＯ、ＮＨまたはＮ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)である場合、Ｒ５ｃは水素原子または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基以外のものである]
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物である請求項１または請求項２記載の組成物。
【請求項６】
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストが式：
【化８】
[式中、
ｍは１、２または３を表す；
各Ｒ１ｄは独立して水素またはハロゲン原子を表す；
ＡｄはＣ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)を表す；
Ａｒｄは基：
【化９】
を表す；
Ｒ２ｄおよびＲ３ｄの一方はハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、または
(i) 所望により少なくとも１個のハロゲン原子によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、
(ii) Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
(iii) 所望により少なくとも１個のハロゲン原子によって置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、および
(iv) Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、
から選択される基であり、
Ｒ２ｄおよびＲ３ｄの他方は水素またはハロゲン原子を表す；
Ｒ４ｄは基：
【化１０】
を表す；
Ｘｄは酸素もしくは硫黄原子または基＞Ｎ−Ｒ８ｄを表す；
ｎは０または１である；
Ｒ５ｄは所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているＣ１−Ｃ５アルキル基を表す；
Ｒ６ｄおよびＲ７ｄはそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル{所望によりヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および(ジ)−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ(それ自体、所望により少なくとも１つのヒドロキシル基によって置換されている)から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されている}、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル(所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基によって置換されている)を表す；また
Ｒ８ｄは水素原子を表すか、または所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているＣ１−Ｃ５アルキルを表す；
ただし、
(ｄ) ｎが０である場合、ＡｄはＮＨＣ(Ｏ) である；また
(ｅ) ｎが１であり、Ｘｄが酸素を表し、ＡｄがＮＨＣ(Ｏ) である場合、Ｒ６ｄおよびＲ７ｄは両方が同時に水素原子を表すものではなく、または両方が同時に非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルを表すものではない；あるいはＲ６ｄおよびＲ７ｄの一方が水素原子を表す場合、Ｒ６ｄおよびＲ７ｄの他方は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルを表すものではない；また
(ｆ) ｎが１であり、Ｘｄが酸素、硫黄または＞ＮＨであり、ＡｄがＮＨＣ(Ｏ)である場合、Ｒ６ｄおよびＲ７ｄは両方が同時に水素原子を表すものではなく、または両方が同時に非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルを表すものではない；あるいはＲ６ｄおよびＲ７ｄの一方が水素原子を表す場合、Ｒ６ｄおよびＲ７ｄの他方は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表すものではない]
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物である請求項１または請求項２記載の組成物。
【請求項７】
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストが式：
【化１１】
[式中、
ｍは１、２または３を表す；
ＡｅはＣ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)を表す；
ＹｅはＮまたはＣＨを表す；
Ｘｅは結合、ＣＯ、(ＣＨ２)１−６、Ｏ(ＣＨ２)１−６、(ＣＨ２)１−６ＮＨ(ＣＨ２)１−６、(ＣＨ２)１−６Ｏ(ＣＨ２)１−６、ＮＨ(ＣＨ２)１−６を表す；
ＺｅはＮＲ２ｅＲ３ｅを表す；
Ｒ１ｅはハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルを表し、そのアルキルまたはシクロアルキル基は、所望により１個以上のフッ素原子によって置換され得る；
Ｒ２ｅおよびＲ３ｅはそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルを表し、そのアルキルまたはシクロアルキル基は、所望によりヒドロキシル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１つ以上の基によって置換され得る；または
Ｒ２ｅおよびＲ３ｅはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、１個ないし２個の窒素原子および所望により酸素原子を含んでなる３員ないし９員の飽和単環もしくは二環式へテロ環状環を形成し、そのヘテロ環状環は、所望によりヒドロキシル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１つ以上の基によって置換され得る]
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物である請求項１または請求項２記載の組成物。
【請求項８】
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストが：
２−クロロ−５−[[２−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−エチルアミノ]−メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
(Ｒ)−２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[３−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−[３−(３−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−プロポキシ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[２−(３−ヒドロキシプロピルアミノ)エチルアミノ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[２−(３−ヒドロキシプロピルスルホニル)エトキシ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]エトキシ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[[２−[[２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]アミノ]エチル]アミノ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−ピペラジン−１−イルメチル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−(４−ピペリジニルオキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−(２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イルメチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−(ピペリジン−４−イルスルフィニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
５−クロロ−２−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド；
２−クロロ−５−[３−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−３−ピリジンカルボキサミド；
５−クロロ−２−[３−(エチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド；
５−クロロ−２−[３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド；
５−クロロ−２−[３−[[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−[２−メチル−５−(９−オキサ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナ−３−イルカルボニル)フェニル]−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカン−１−アセトアミド；
またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物である請求項１または請求項２記載の組成物。
【請求項９】
第二の有効成分がＣＯＸ−２の選択的インヒビターである請求項１ないし８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
第二の有効成分がセレコキシブである請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
第二の有効成分がロフェコキシブである請求項９記載の組成物。
【請求項１２】
第二の有効成分がバルデコキシブである請求項９記載の組成物。
【請求項１３】
経口投与用に製剤化されている請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
第一有効成分と第二有効成分とを混合することを含む請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造法。
【請求項１５】
炎症性障害処置用の医薬の製造における請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項１６】
炎症性障害が関節リウマチまたは骨関節症である請求項１５記載の使用。
【請求項１７】
請求項１ないし１３のいずれか１項に定義した医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む炎症性障害の処置方法。
【請求項１８】
炎症性障害が関節リウマチまたは骨関節症である請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストを第一有効成分とする製剤および非ステロイド性抗炎症薬を第二有効成分とする製剤とを組合わせて含有してなる医薬製品であって、治療に際し、同時に、連続的に、または別々に使用する医薬製品。
【請求項２０】
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストを第一有効成分とする製剤、非ステロイド性抗炎症薬を第二有効成分とする製剤、および説明書とを含んでなるキットであって、それを必要とする患者に同時に、連続的に、または別々に投与するためのキット。
【請求項１】
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストである第一の有効成分、および非ステロイド性抗炎症薬である第二の有効成分を混合し、含有してなる医薬組成物。
【請求項２】
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストがアダマンチル誘導体である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストが式：
【化１】
[式中、
ｍは１、２または３を表す；
各Ｒ１ａは独立して水素またはハロゲン原子を表す；
ＡａはＣ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)を表す；
Ａｒａは基：
【化２】
を表す；
Ｘａは結合、酸素原子、または基ＣＯ、(ＣＨ２)１−６、ＣＨ＝、(ＣＨ２)１−６Ｏ、Ｏ(ＣＨ２)１−６、Ｏ(ＣＨ２)２−６Ｏ、Ｏ(ＣＨ２)２−３Ｏ(ＣＨ２)１−３、ＣＲ'(ＯＨ)、(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)１−３、(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)２−３Ｏ、ＮＲ５ａ、(ＣＨ２)１−６ＮＲ５ａ、ＮＲ５ａ(ＣＨ２)１−６、(ＣＨ２)１−３ＮＲ５ａ(ＣＨ２)１−３、Ｏ(ＣＨ２)２−６ＮＲ５ａ、Ｏ(ＣＨ２)２−３ＮＲ５ａ(ＣＨ２)１−３、(ＣＨ２)１−３ＮＲ５ａ(ＣＨ２)２−３Ｏ、ＮＲ５ａ(ＣＨ２)２−６Ｏ、ＮＲ５ａ(ＣＨ２)２−３Ｏ(ＣＨ２)１−３、ＣＯＮＲ５ａ、ＮＲ５ａＣＯ、Ｓ(Ｏ)ｎ、Ｓ(Ｏ)ｎＣＨ２、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)ｎ、ＳＯ２ＮＲ５ａまたはＮＲ５ａＳＯ２を表す；
ｎは０、１または２である；
Ｒ'は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；
Ｒ２ａおよびＲ３ａの一方はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、または
(i) 所望により少なくとも１つのＣ３−Ｃ６シクロアルキルによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、
(ii) Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
(iii) 所望により少なくとも１つのＣ３−Ｃ６シクロアルキルによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルオキシ、および
(iv) Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、
から選択される基を表す；
これらの基のそれぞれは、所望により１個以上のフッ素原子によって置換されている；
Ｒ２ａおよびＲ３ａの他方は水素またはハロゲン原子を表す；
Ｒ４ａは、１個または２個の窒素原子および所望により酸素原子を含む３員ないし９員の飽和もしくは不飽和脂肪族へテロ環状環系を表し、該へテロ環状環系は、所望によりフッ素原子、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ６ａＲ７ａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ６ａＲ７ａおよび−ＣＯＮＲ６ａＲ７ａから独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されているか、または
Ｒ４ａは−ＮＲ６ａＲ７ａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ６ａＲ７ａおよび−ＣＯＮＲ６ａＲ７ａから独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている３員ないし８員の飽和炭素環状環系を表し、該環系は、所望によりフッ素原子、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されている；
ｒは１、２、３、４、５または６である；
Ｒ５ａは水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基を表す；
Ｒ６ａおよびＲ７ａはそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基を表すか、またはＲ６ａおよびＲ７ａはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、３員ないし８員の飽和へテロ環状環を形成する；
ただし、
(ａ) ＡａがＣ(Ｏ)ＮＨを表し、Ｒ４ａが１個の窒素原子を含む非置換の３員ないし８員の飽和脂肪族へテロ環状環系を表す場合、Ｘａは結合以外のものである；また
(ｂ) ＡａがＣ(Ｏ)ＮＨを表し、Ｘａが基 (ＣＨ２)１−６またはＯ(ＣＨ２)１−６を表す場合、Ｒ４ａは非置換イミダゾリル、非置換モルホリニル、非置換ピペリジニルまたは非置換ピロリジニル基を表さない；また
(ｃ) ＡａがＮＨＣ(Ｏ)を表し、Ｒ４ａが１個の窒素原子を含む非置換の３員ないし８員の飽和脂肪族へテロ環状環系を表す場合、Ｘａは結合以外のものである；また
(ｄ) ＡａがＮＨＣ(Ｏ)を表し、ＸａがＯ(ＣＨ２)１−６、ＮＨ(ＣＨ２)１−６またはＳＣＨ２を表す場合、Ｒ４ａは非置換１−ピペリジニルまたは非置換１−ピロリジニル基を表さない；また
(ｅ) ＡａがＮＨＣ(Ｏ)を表し、ＸａがＯ(ＣＨ２)２−３ＮＨ(ＣＨ２)２を表す場合、Ｒ４ａはイミダゾリル基を表さない]
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物である請求項１または請求項２記載の組成物。
【請求項４】
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストが式：
【化３】
[式中、
ＤｂはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を表す；
ＥｂはＣ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)を表す；
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して水素もしくはハロゲン原子、またはアミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはトリフルオロメチル基を表す；
Ｒ３ｂは基：
【化４】
を表す；
Ｘｂは酸素もしくは硫黄原子または基ＮＨ、ＳＯもしくはＳＯ２を表す；
Ｙｂは酸素もしくは硫黄原子または基ＮＲ１１ｂ、ＳＯもしくはＳＯ２を表す；
Ｚｂは基−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、−ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８ｂＲ９ｂ、イミダゾリル、１−メチルイミダゾリル、−Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルオキシ、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１２ｂＲ１３ｂ、−ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｒ１４ｂ、−ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＯＲ１５ｂまたは−ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ２ＯＲ１６ｂを表す；
Ｒ４ｂはＣ２−Ｃ６アルキル基を表す；
Ｒ５ｂはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；
Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ｂおよびＲ１３ｂはそれぞれ独立して水素原子を表すか、または所望により少なくとも１つのヒドロキシル基によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；
Ｒ１１ｂは水素原子を表すか、または所望によりヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；また
Ｒ１４ｂ、Ｒ１５ｂおよびＲ１６ｂはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；
ただし、
(i) ＥｂがＮＨＣ(Ｏ)を表し、ＸｂがＯ、ＳまたはＮＨを表し、ＹｂがＯを表す場合、Ｚｂは−ＮＲ６ｂＲ７ｂ(ここで、Ｒ６ｂは水素原子を表し、またＲ７ｂは水素原子を表すか、または少なくとも１つのヒドロキシル基によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基を表す)を表す；
(ii) ＥｂがＮＨＣ(Ｏ)を表し、ＸｂがＯ、ＳまたはＮＨを表し、ＹがＮＨを表し、Ｒ５ｂがＣＨ２ＣＨ２を表す場合、Ｚｂは−ＯＨまたはイミダゾリルではない]
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物である請求項１または請求項２記載の組成物。
【請求項５】
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストが式：
【化５】
[式中、
ＤｃはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を表す；
ＥｃはＣ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)を表す；
Ｒ１ｃおよびＲ２ｃはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはトリフルオロメチルを表すが、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃは、両方同時に水素を表し得ない；
Ｒ３ｃは基：
【化６】
を表す；
Ｒ４ｃはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；
Ｘｃは酸素もしくは硫黄原子または基ＮＲ１３ｃ、ＳＯもしくはＳＯ２を表す；
Ｒ５ｃは水素を表すか、またはＲ５ｃはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルを表し、それぞれは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、(ジ)−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、−Ｙｃ−Ｒ６ｃ、
【化７】
および窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含んでなる５員もしくは６員のヘテロ芳香環(ヘテロ芳香環は、それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される少なくとも１つの置換基によって置換されている)から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されている；
Ｙｃは酸素もしくは硫黄原子または基ＮＨ、ＳＯもしくはＳＯ２を表す；
Ｒ６ｃは基−Ｒ７ｃＺｃを表す(ここで、Ｒ７ｃはＣ２−Ｃ６アルキル基を表し、Ｚｃは−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＲ８ｃＲ９ｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０ｃＲ１１ｃまたは−Ｎ(Ｒ１２ｃ)Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表す；また
Ｙｃが酸素もしくは硫黄原子または基ＮＨを表す場合には、Ｒ６ｃはさらに水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４ｃＲ１５ｃ、−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｒ１６ｃ、−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＯＲ１７ｃまたは−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＯＲ１８ｃを表す；
Ｒ８ｃ、Ｒ９ｃ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１１ｃおよびＲ１２ｃはそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；
Ｒ１３ｃは水素、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルメチルを表すか、またはＲ１３ｃは所望によりヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；また
Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１６ｃ、Ｒ１７ｃおよびＲ１８ｃはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；
ただし、
ＥｃがＣ(Ｏ)ＮＨであり、ＸｃがＯ、ＮＨまたはＮ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)である場合、Ｒ５ｃは水素原子または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基以外のものである]
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物である請求項１または請求項２記載の組成物。
【請求項６】
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストが式：
【化８】
[式中、
ｍは１、２または３を表す；
各Ｒ１ｄは独立して水素またはハロゲン原子を表す；
ＡｄはＣ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)を表す；
Ａｒｄは基：
【化９】
を表す；
Ｒ２ｄおよびＲ３ｄの一方はハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、または
(i) 所望により少なくとも１個のハロゲン原子によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、
(ii) Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
(iii) 所望により少なくとも１個のハロゲン原子によって置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、および
(iv) Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、
から選択される基であり、
Ｒ２ｄおよびＲ３ｄの他方は水素またはハロゲン原子を表す；
Ｒ４ｄは基：
【化１０】
を表す；
Ｘｄは酸素もしくは硫黄原子または基＞Ｎ−Ｒ８ｄを表す；
ｎは０または１である；
Ｒ５ｄは所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているＣ１−Ｃ５アルキル基を表す；
Ｒ６ｄおよびＲ７ｄはそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル{所望によりヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および(ジ)−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ(それ自体、所望により少なくとも１つのヒドロキシル基によって置換されている)から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されている}、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル(所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基によって置換されている)を表す；また
Ｒ８ｄは水素原子を表すか、または所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているＣ１−Ｃ５アルキルを表す；
ただし、
(ｄ) ｎが０である場合、ＡｄはＮＨＣ(Ｏ) である；また
(ｅ) ｎが１であり、Ｘｄが酸素を表し、ＡｄがＮＨＣ(Ｏ) である場合、Ｒ６ｄおよびＲ７ｄは両方が同時に水素原子を表すものではなく、または両方が同時に非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルを表すものではない；あるいはＲ６ｄおよびＲ７ｄの一方が水素原子を表す場合、Ｒ６ｄおよびＲ７ｄの他方は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルを表すものではない；また
(ｆ) ｎが１であり、Ｘｄが酸素、硫黄または＞ＮＨであり、ＡｄがＮＨＣ(Ｏ)である場合、Ｒ６ｄおよびＲ７ｄは両方が同時に水素原子を表すものではなく、または両方が同時に非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルを表すものではない；あるいはＲ６ｄおよびＲ７ｄの一方が水素原子を表す場合、Ｒ６ｄおよびＲ７ｄの他方は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表すものではない]
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物である請求項１または請求項２記載の組成物。
【請求項７】
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストが式：
【化１１】
[式中、
ｍは１、２または３を表す；
ＡｅはＣ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)を表す；
ＹｅはＮまたはＣＨを表す；
Ｘｅは結合、ＣＯ、(ＣＨ２)１−６、Ｏ(ＣＨ２)１−６、(ＣＨ２)１−６ＮＨ(ＣＨ２)１−６、(ＣＨ２)１−６Ｏ(ＣＨ２)１−６、ＮＨ(ＣＨ２)１−６を表す；
ＺｅはＮＲ２ｅＲ３ｅを表す；
Ｒ１ｅはハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルを表し、そのアルキルまたはシクロアルキル基は、所望により１個以上のフッ素原子によって置換され得る；
Ｒ２ｅおよびＲ３ｅはそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルを表し、そのアルキルまたはシクロアルキル基は、所望によりヒドロキシル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１つ以上の基によって置換され得る；または
Ｒ２ｅおよびＲ３ｅはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、１個ないし２個の窒素原子および所望により酸素原子を含んでなる３員ないし９員の飽和単環もしくは二環式へテロ環状環を形成し、そのヘテロ環状環は、所望によりヒドロキシル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１つ以上の基によって置換され得る]
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物である請求項１または請求項２記載の組成物。
【請求項８】
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストが：
２−クロロ−５−[[２−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−エチルアミノ]−メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
(Ｒ)−２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[３−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−[３−(３−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−プロポキシ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[２−(３−ヒドロキシプロピルアミノ)エチルアミノ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[２−(３−ヒドロキシプロピルスルホニル)エトキシ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]エトキシ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[[２−[[２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]アミノ]エチル]アミノ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−ピペラジン−１−イルメチル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−(４−ピペリジニルオキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−(２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イルメチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−(ピペリジン−４−イルスルフィニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
５−クロロ−２−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド；
２−クロロ−５−[３−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−３−ピリジンカルボキサミド；
５−クロロ−２−[３−(エチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド；
５−クロロ−２−[３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド；
５−クロロ−２−[３−[[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−[２−メチル−５−(９−オキサ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナ−３−イルカルボニル)フェニル]−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカン−１−アセトアミド；
またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物である請求項１または請求項２記載の組成物。
【請求項９】
第二の有効成分がＣＯＸ−２の選択的インヒビターである請求項１ないし８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
第二の有効成分がセレコキシブである請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
第二の有効成分がロフェコキシブである請求項９記載の組成物。
【請求項１２】
第二の有効成分がバルデコキシブである請求項９記載の組成物。
【請求項１３】
経口投与用に製剤化されている請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
第一有効成分と第二有効成分とを混合することを含む請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造法。
【請求項１５】
炎症性障害処置用の医薬の製造における請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項１６】
炎症性障害が関節リウマチまたは骨関節症である請求項１５記載の使用。
【請求項１７】
請求項１ないし１３のいずれか１項に定義した医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む炎症性障害の処置方法。
【請求項１８】
炎症性障害が関節リウマチまたは骨関節症である請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストを第一有効成分とする製剤および非ステロイド性抗炎症薬を第二有効成分とする製剤とを組合わせて含有してなる医薬製品であって、治療に際し、同時に、連続的に、または別々に使用する医薬製品。
【請求項２０】
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストを第一有効成分とする製剤、非ステロイド性抗炎症薬を第二有効成分とする製剤、および説明書とを含んでなるキットであって、それを必要とする患者に同時に、連続的に、または別々に投与するためのキット。
【公表番号】特表２００７−５０５９００（Ｐ２００７−５０５９００Ａ）
【公表日】平成１９年３月１５日（２００７．３．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２６８５４（Ｐ２００６−５２６８５４）
【出願日】平成１６年９月１５日（２００４．９．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００４／００１３３４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２５５７１
【国際公開日】平成１７年３月２４日（２００５．３．２４）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月１５日（２００７．３．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年９月１５日（２００４．９．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００４／００１３３４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２５５７１
【国際公開日】平成１７年３月２４日（２００５．３．２４）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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