ＲＡＣ−１ＧＴＰａｓｅのＧＴＰａｓｅ阻害因子とその使用方法およびその結晶構造
好ましい実施形態は、一般的に、ＲｈｏファミリーのＧＴＰａｓｅのメンバー（好ましくは、Ｒａｃ（Ｒａｃ１、Ｒａｃ２、および／またはＲａｃ３）のＧＴＰ結合活性に影響を与える方法および組成物、そのような組成物には、ＧＴＰ／ＧＤＰ交換活性を調節する化合物が含まれて、加えて、Ｒａｃ ＧＴＰａｓｅを認識する化合物をスクリーニングする工程が含まれている化合物の使用、ならびに、Ｒａｃが含まれるＲｈｏファミリーのＧＴＰａｓｅに関連するかまたはそれに関係している生理学的症状を処置する方法に関する。好ましい実施形態はまた、例えば、治療用ツール、診断用ツール、および研究用ツールとして、そのような化合物あるいはその誘導体を使用する方法にも関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物のＲｈｏファミリーのタンパク質によって媒介される適応症を処置するための方法であって、そのような処置が必要な被験体に対して、以下の式（ＩＩａ）を有している少なくとも１種類の化合物または式（ＩＩａ）の化合物の、塩の安全であり有効な量を投与する工程が含まれる、方法：
【化１】
（式中：
Ｒ１からＲ２は、Ｈ、−Ｘ−Ａｌｋ、−Ｘ−Ａｌｋ−Ｘ’、および−Ｘ−Ｙ−Ｘ’からなる群より別々に選択され；式中、
Ｘは、−ＣＲ７Ｒ８であり；
Ｘ’は−ＣＨＲ７Ｒ８であり；
ＡｌｋはＣ２〜Ｃ１８の置換されているか、または未置換の炭化水素鎖であり；
Ｙは、Ｃ２〜Ｃ８の置換されているか、または未置換のアルキレン鎖であり；
Ｒ６は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；ならびに
Ｒ７およびＲ８は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群より別々に選択される。）
【請求項２】
前記Ａｌｋが、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヒドロキシ、またはアセチルで置換される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＹがＮＲ６基で置換される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
哺乳動物のＲｈｏファミリーのタンパク質によって媒介される適応症を処置するための方法であって、そのような処置が必要な被験体に対して、以下の式（ＩＩＩ）を有している少なくとも１種類の化合物または式（ＩＩＩ）の化合物の塩の、安全であり有効な量を投与する工程が含まれる、方法：
【化２】
（式中：
Ｒ１０からＲ１２は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、分岐した（Ｃ３〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ＮＯ２、およびＮＨ２からなる群より別々に選択される。）
【請求項５】
Ｒ１０からＲ１２が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または分岐している（Ｃ３〜Ｃ４）アルキルからなる群より別々に選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
哺乳動物のＲｈｏファミリーのタンパク質によって媒介される適応症を処置するための方法であって、そのような処置が必要な被験体に対して、以下の式（ＩＶ）を有している少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容される塩の、安全であり有効な量を投与する工程が含まれる、方法：
【化３】
【請求項７】
前記化合物が、Ｎ６−（２−（（４−（ジエチルアミノ）−１−メチルブチル）アミノ）−６−メチル−４−ピリミジニル）−２−メチル−４，６−キノリンジアミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記哺乳動物のＲｈｏファミリーのＧＴＰａｓｅが、ＲｈｏＡ、ＲｈｏＢ、ＲｈｏＣ、ＲｈｏＤ、ＲｈｏＥ／Ｒｎｄ３、Ｒｎｄ１／Ｒｈｏ６、Ｒｎｄ２／Ｒｈｏ７、ＲｈｏＧ、Ｒａｃ１、Ｒａｃ２、Ｒａｃ３、Ｃｄｃ４２、ＴＣ１０、ＴＴＦ／ＲｈｏＨ、ＲｈｏＬ、Ｃｈｐ、ＷＲＣＨ１、ＴＣＬ、ＲＩＦ、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記Ｒｈｏ ＧＴＰａｓｅが、Ｒａｃ１、Ｒａｃ２、Ｒａｃ３、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記Ｒｈｏ ＧＴＰａｓｅがＲａｃ１である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が、Ｒａｃ ＧＴＰａｓｅとの相互作用を通じてＲｈｏ調節経路と相互作用する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記Ｒａｃ ＧＴＰａｓｅが、Ｒａｃ１、Ｒａｃ２、およびＲａｃ３からなる群より選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記Ｒａｃ ＧＴＰａｓｅがＲａｃ１である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記適応症が、白血病、前立腺ガン、卵巣ガン、膵臓ガン、肺ガン、乳ガン、肝臓ガン、頭頸部ガン、結腸ガン、膀胱ガン、非ホジキンリンパ腫、および黒色腫からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記適応症が異常な細胞増殖である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記適応症がガン細胞の増殖である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記適応症が、高血圧、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、脳虚血、脳血管痙攣、神経変性、脊髄損傷、乳ガン、結腸ガン、前立腺ガン、卵巣ガン、脳腫瘍、または肺ガン、血栓疾患、喘息、緑内障、骨粗鬆症、および勃起不全からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
Ｎ６−（２−（（４−（ジエチルアミノ）−１−メチルブチル）アミノ）−６−メチル−４−ピリミジニル）−２−メチル−４，６−キノリンジアミンと薬学的に許容される担体が含まれている、医薬組成物。
【請求項１９】
Ｎ６−（２−（（４−（ジエチルアミノ）−１−メチルブチル）アミノ）−６−メチル−４−ピリミジニル）−２−メチル−４，６−キノリンジアミン化合物が、少なくとも１重量％である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
さらに別の薬学的有効成分が含まれている、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記第２の薬学的有効成分が、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害因子、プレニル−プロテイントランスフェラーゼ阻害因子、ゲラニルゲラニル−プロテイントランスフェラーゼ阻害因子、毒素、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
空間基Ｐ２１と、ａ＝約４１．８オングストローム、ｂ＝約４０．０オングストローム、ｃ＝約５２．１オングストローム、およびβ＝約１０５．９３°の単位格子を有している、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅの結晶。
【請求項２３】
Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅが、以下の式（ＩＩａ）を有している化合物または式（ＩＩａ）の化合物の塩と複合体を形成する、請求項２２に記載の結晶：
【化４】
（式中：
Ｒ１からＲ２は、Ｈ、−Ｘ−Ａｌｋ、−Ｘ−Ａｌｋ−Ｘ’、および−Ｘ−Ｙ−Ｘ’からなる群より別々に選択され；式中、
Ｘは、−ＣＲ７Ｒ８であり；
Ｘ’は−ＣＨＲ７Ｒ８であり；
ＡｌｋはＣ２〜Ｃ１８の置換されているか、または未置換の炭化水素鎖であり；
Ｙは、Ｃ２〜Ｃ８の置換されているか、または未置換のアルキレン鎖であり；
Ｒ６は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；ならびに
Ｒ７およびＲ８は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群より別々に選択される。）
【請求項２４】
前記結晶が、表１の原子構造座標を特徴とする三次元構造を有している、結晶Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅ。
【請求項２５】
Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅが、以下の式（ＩＩａ）を有している化合物または式（ＩＩａ）の化合物の塩と複合体を形成する、請求項２４に記載の結晶：
【化５】
（式中：
Ｒ１からＲ２は、Ｈ、−Ｘ−Ａｌｋ、−Ｘ−Ａｌｋ−Ｘ’、および−Ｘ−Ｙ−Ｘ’からなる群より別々に選択され；式中、
Ｘは、−ＣＲ７Ｒ８であり；
Ｘ’は−ＣＨＲ７Ｒ８であり；
ＡｌｋはＣ２〜Ｃ１８の置換されているか、または未置換の炭化水素鎖であり；
Ｙは、Ｃ２〜Ｃ８の置換されているか、または未置換のアルキレン鎖であり；
Ｒ６は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群より別々に選択される。）
【請求項２６】
Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅが含まれている結晶を作成する方法であって、前記結晶Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅには、配列番号１の配列のアミノ酸残基１から１８５が含まれ；ここでは、前記結晶は、５．０オングストロームより高い解像度での原子座標の決定のためのＸ線を効率よく回折し；前記結晶は、空間基Ｐ２１と、ａ＝約４１．８オングストローム、ｂ＝約４０．０オングストローム、ｃ＝約５２．１オングストローム、およびβ＝約１０５．９３°の単位格子を有しており、
前記方法には、２０％のＰＥＧ ８０００、５％のエチレングリコール、１５％のＤＭＳＯ、０．１ＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、１０ｍＭのＤＴＴ、および１ｍＭのＮＳＣ２３７６６が含まれている緩衝液を使用して、２０℃で、ハンギングドロップ法によって結晶を成長させる工程；ならびに、
１８％のＰＥＧ ８０００、３．５％のエチレングリコール、１０．７％のＤＭＳＯ、０．１ＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、１０ｍＭのＤＴＴ、１４．３ｍＭのＮＳＣ２３７６６が含まれている液滴の中で、２５％のＰＥＧ ８０００、５％のエチレングリコール、１５％のＤＭＳＯ、０．１ＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、１０ｍＭのＤＴＴを含む緩衝液が含まれているレザーバー上で、結晶を平衡化させる工程
が含まれる、方法。
【請求項２７】
Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅと相互作用する物質を同定する方法であって：
（ａ）Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅが含まれている複合体の結晶を得る工程；
（ｂ）結晶の原子座標を得る工程；および
（ｃ）Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅと相互作用する物質を同定するために、原子の座標と１つ以上の分子モデル化技術を使用する工程
が含まれる、方法。
【請求項２８】
ａ）Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅ Ｔｒｐ−５６、Ｌｙｓ−５、Ｖａｌ−７、Ｓｅｒ−７１、Ｉｌｅ−３６、Ｔｙｒ−６４、Ａｒｇ−６８、およびＰｒｏ−７３の構造座標によって定義される結合ポケットが含まれている分子または分子複合体；または
ｂ）前記分子または分子複合体のホモログであって、約１．５オングストロームは超えない前記アミノ酸の骨格原子による標準偏差を有している結合ポケットが含まれているホモログ、
と会合する化学物質の能力を評価するための方法であって、
（ｉ）化学物質と分子または分子複合体の結合ポケットとの間でフィッティング操作を行うために、コンピューターによる手段を使用する工程；および
（ｉｉ）化学物質と結合ポケットとの間での結合を定量するために、前記フィッティング操作の結果を分析する工程、
が含まれる、方法。
【請求項２９】
Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅの活性を阻害するための化合物であって、その活性部位は、空間基Ｐ２１と、ａ＝約４１．８オングストローム、ｂ＝約４０．０オングストローム、ｃ＝約５２．１オングストローム、およびβ＝約１０５．９３°の単位格子を有しているＲａｃ−１ ＧＴＰａｓｅの結晶による三次元構造を示す、化合物。
【請求項３０】
ＧＤＰに結合したＲａｃ−１ ＧＴＰａｓｅの結晶。
【請求項３１】
結晶Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅであって、ここでは、前記結晶は、表１または表２のアミノ酸３０〜３９および５９〜７３の原子と比較して、６Å以下、５Å以下、４Å以下、３Å以下、２Å以下、１Å以下の標準偏差を有している原子座標を有していることを特徴とする三次元構造を有する、結晶Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅ。
【請求項３２】
表１または表２のアミノ酸３０〜３９および５９〜７３の原子が、ペプチド骨格原子である、請求項３１に記載の結晶。
【請求項３３】
表１または表２のアミノ酸３０〜３９および５９〜７３の原子と比較して、６Å以下、５Å以下、４Å以下、３Å以下、２Å以下、１Å以下の標準偏差を有している原子座標。
【請求項３４】
表１または表２のアミノ酸３０〜３９および５９〜７３の原子がペプチド骨格原子である、請求項３３に記載される座標。
【請求項３５】
Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅの三次元構造を特性決定する方法であって：
（ａ）ＧＤＰが結合したＲａｃ−１ ＧＴＰａｓｅの結晶を得る工程；および
（ｂ）結晶化されたＧＤＰが結合したＲａｃ−１ ＧＴＰａｓｅの原子座標を得る工程
が含まれる、方法。
【請求項３６】
Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅに結合させられたリガンドの三次元構造を特性決定する方法であって：
（ａ）ＧＤＰが結合したＲａｃ−１ ＧＴＰａｓｅに結合させられたリガンドの結晶を得る工程；および
（ｂ）結晶化されたリガンドとＧＤＰが結合したＲａｃ−１ ＧＴＰａｓｅの原子座標を得る工程
が含まれる、方法。
【請求項３７】
Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅと相互作用する物質を同定する方法であって：
（ａ）ＧＤＰが結合したＲａｃ−１ ＧＴＰａｓｅの結晶を得る工程；および
（ｂ）結晶化されたＧＤＰが結合したＲａｃ−１ ＧＴＰａｓｅの原子座標を得る工程；および
（ｃ）ＧＤＰが結合したＲａｃ−１ ＧＴＰａｓｅと相互作用する物質を同定するために、原子座標と１つ以上の分子モデル化技術を使用する工程
が含まれる、方法。
【請求項３８】
Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅ阻害因子を設計する方法であって、表１または表２のデータの少なくとも一部にアクセスする工程、および前記データを利用してＲａｃ−１ ＧＴＰａｓｅに対する１つ以上の化合物の結合をモデル化する工程が含まれる、方法。
【請求項３９】
前記モデル化工程が、化合物のＲａｃ−１ ＧＴＰａｓｅ活性化部位との相互作用をモデル化することによって、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅに結合する化合物の可能性を予想する工程が含まれる、請求項１に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅとリガンドとの間での１つ以上の相互作用を同定するために、前記データを利用する工程がさらに含まれる、請求項１に記載の方法。
【請求項４１】
前記１つ以上の相互作用が、リガンドとタンパク質との間での１種類以上の水素結合；リガンドとタンパク質との間での１種類以上の静電気的相互作用；１種類以上の疎水性相互作用；リガンドとタンパク質との間での１種類以上の共有結合；タンパク質原子の位置、例えば、リガンド結合するアミノ酸側鎖の中での１つ以上の変化；その位置が柔軟性を維持することができる立体構造に明確に定義される、原子のうちの１つ以上の変化；１つ以上の水素結合ネットワーク；水素結合ネットワークへの１つ以上の構造変化、Ｍｇ２＋との相互作用への１つ以上の構造変化、ＧＤＰとの相互作用への１つ以上の構造変化、およびＧＴＰとの相互作用への１つ以上の構造変化からなる群より選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅ阻害因子を同定する方法であって、請求項４０に記載される１つ以上の相互作用が含まれるデータを得る工程、およびＲａｃ−１ ＧＴＰａｓｅと相互作用するように化合物をモデル化する工程が含まれ、ここでは、化合物には、請求項４０に記載される１つ以上の相互作用、または請求項４０に記載される１つ以上の相互作用の改善が含まれる、方法。
【請求項４３】
Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅ阻害因子を設計する方法であって、ＧＤＰが結合したＲａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのＸ線結晶構造の座標を得る工程、およびＲａｃ−１ ＧＴＰａｓｅの活性化を阻害する化合物を同定する工程が含まれる、方法。
【請求項４４】
Ｍｇ２＋のＴｈｒ３５結合を阻害する化合物を同定する工程が含まれる、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
アミノ酸残基６０〜６４が含まれているループの中での立体構造の変化を阻害する化合物を同定する工程が含まれる、請求項４３または請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
Ｍｇ２＋を置換することによりＡｌａ５９を阻害する化合物を同定する工程が含まれる、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
前記化合物がＡｌａ５９に水素結合する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
ＲＡＣ特異的ＧＥＦがＲＡＣに結合することを阻害する化合物を同定する工程が含まれる、請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
ＲＡＣ特異的ＧＥＦがＲＡＣから解離することを阻害する化合物を同定する工程が含まれる、請求項４３に記載の方法。
【請求項５０】
スイッチＩのアミノ酸の中での立体構造の変化を阻害する化合物を同定する工程が含まれる、請求項４３に記載の方法。
【請求項５１】
スイッチＩＩのアミノ酸の中での立体構造の変化を阻害する化合物を同定する工程が含まれる、請求項４３に記載の方法。
【請求項５２】
前記化合物が、Ｌｅｕ７０またはＳｅｒ７１、あるいは両方に対する水素結合として同定される、請求項４３に記載の方法。
【請求項５３】
前記化合物が、Ｌｅｕ６７、Ｇｌｎ７４、Ａｓｐ５７、またはＳｅｒ７１、あるいはそれらの組み合わせに対する水素結合として同定される、請求項４３に記載の方法。
【請求項５４】
前記化合物が、Ｖａｌ３６、Ｔｒｐ５６、Ａｌａ５９、Ｔｙｒ６４、Ｌｅｕ６７、Ｌｅｕ７０、Ｓｅｒ７１、またはＰｒｏ７３、あるいはそれらの組み合わせとファンデルワールス接触しているとして同定される、請求項４３に記載の方法。
【請求項５５】
プロテアソーム阻害因子を同定する方法であって、表１または表２の座標の１つ以上にアクセスする工程、および表１または表２のリガンドの座標の１つ以上の、約１．０から２．０オングストロームまたは約２．５から５．０オングストローム以内の範囲の位置を占めている化合物を同定する工程が含まれる、方法。
【請求項５６】
前記化合物は、表１〜５の少なくとも１つのリガンドの１つ以上の座標の、約１．２から１．７オングストローム、または約２．６から３．５オングストローム以内の位置を占めている、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
プロテアソーム阻害因子を同定する方法であって：
（ａ）リガンドとＲａｃ−１ ＧＴＰａｓｅとの間での１つ以上の相互作用を同定する工程；および
（ｂ）前記リガンドとサブユニットとの間での相互作用を修飾するために、前記リガンド上の置換基を変化させる工程
が含まれる、方法。
【請求項５８】
リガンドがＮＳＣ２３７６６である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅに結合する可能性がもっとも高い化合物を同定するために、１つ以上の化合物のセットをスクリーニングする方法であって、
（ａ）Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅの活性化部位の中での、１つ以上の化合物のそれぞれについてのドッキングエネルギーをコンピューターによって決定する工程であって、ここでは、個々のそれぞれのドッキングエネルギーは、前記Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅ活性化部位に対する前記化合物の結合の可能性を示す工程；および、
（ｂ）閾値を上回る前記Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅ活性化部位に対する結合の可能性を有していると示された１つ以上の化合物を選択する工程、
が含まれる、方法。
【請求項６０】
Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅの活性化部位に結合する可能性がある化合物を同定する方法であって、
（ａ）Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅの活性化部位の中での、１つ以上の化合物のそれぞれについてのドッキングエネルギーをコンピューターによって決定する工程であって、ここでは、個々のそれぞれのドッキングエネルギーは、前記Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅ活性化部位に対する前記化合物の結合の可能性を示す工程；および、
（ｂ）閾値を上回る前記Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅ活性化部位に対する結合の可能性を有していると示された１つ以上の化合物を選択する工程、
が含まれる、方法。
【請求項６１】
前記活性化部位が、表１または表２のタンパク質原子の１つ以上を含む、請求項５９〜６０のいずれかに記載の方法。
【請求項６２】
表１または表２に提供される原子座標の原子と比較して、６．０Å以下、５．５Å以下、５．０Å以下、４．５Å以下、４．０Å以下、３．５Å以下、３．０Å以下、２．５Å以下、２．０Å以下、１．７Å以下、１．５Å以下、１．４Å以下、１．３Å以下、１．２Å以下、１．１Å以下、１．０Å以下、０．９Å以下、０．８Å以下、０．７Å以下、０．６Å以下、０．５Å以下、０．４Å以下、０．３Å以下、０．２Å以下、または０．１Å以下の標準偏差を有している、原子座標。
【請求項６３】
前記活性化部位が、表１または表２に提供される原子座標の原子と比較して、６．０Å以下、５．５Å以下、５．０Å以下、４．５Å以下、４．０Å以下、３．５Å以下、３．０Å以下、２．５Å以下、２．０Å以下、１．７Å以下、１．５Å以下、１．４Å以下、１．３Å以下、１．２Å以下、１．１Å以下、１．０Å以下、０．９Å以下、０．８Å以下、０．７Å以下、０．６Å以下、０．５Å以下、０．４Å以下、０．３Å以下、０．２Å以下、または０．１Å以下の標準偏差を有する原子座標を有しているタンパク質原子を含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６４】
表１または表２に提供される原子座標の原子が、スイッチＩのアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子と、スイッチＩＩのアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子を含む、請求項６２に記載の原子座標または請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
表１または表２に提供される原子座標の原子に、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅ（配列番号１を参照のこと）のアミノ酸３０〜３９から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子と、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅ（配列番号１を参照のこと）のアミノ酸５６〜７４から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子が含まれる、請求項６２に記載の原子座標または請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
表１または表２に提供される原子座標の原子に、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのＧｌｙ３０、Ｔｙｒ３２、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｖａｌ３６、Ｐｈｅ３７、およびＡｓｐ３８から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子と、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのアミノ酸５６〜７４から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子が含まれる、請求項６２に記載の原子座標または請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
表１または表２に提供される原子座標の原子に、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのＧｌｙ３０、Ｔｙｒ３２、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、およびＰｈｅ３７から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子と、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのアミノ酸５６〜７４から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子が含まれる、請求項６２に記載の原子座標または請求項６３に記載の方法。
【請求項６８】
表１または表２に提供される原子座標の原子に、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのＴｈｒ３５およびＶａｌ３６から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子と、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのアミノ酸５６〜７４から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子が含まれる、請求項６２に記載の原子座標または請求項６３に記載の方法。
【請求項６９】
表１または表２に提供される原子座標の原子に、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのＴｒｐ５６に由来する少なくとも１つの原子と、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのアミノ酸３０〜３９から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子が含まれる、請求項６２に記載の原子座標または請求項６３に記載の方法。
【請求項７０】
表１または表２に提供される原子座標の原子に、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのＴｒｐ５６およびＬｅｕ７０から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子と、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのアミノ酸３０〜３９から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子が含まれる、請求項６２に記載の原子座標または請求項６３に記載の方法。
【請求項７１】
表１または表２に提供される原子座標の原子に、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのＴｒｐ５６、Ｌｅｕ７０、およびＳｅｒ７１から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子と、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのアミノ酸３０〜３９から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子が含まれる、請求項６２に記載の原子座標または請求項６３に記載の方法。
【請求項７２】
表１または表２に提供される原子座標の原子に、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのＴｒｐ５６、Ｔｙｒ６４、Ｌｅｕ６７、およびＬｅｕ７０から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子と、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのアミノ酸３０〜３９から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子が含まれる、請求項６２に記載の原子座標または請求項６３に記載の方法。
【請求項７３】
表１または表２に提供される原子座標の原子に、Ｔｒｐ５６、Ａｌａ５９、Ｔｙｒ６４、Ｌｅｕ６７、Ｌｅｕ７０、Ｓｅｒ７１、およびＰｒｏ７３から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子と、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのアミノ酸３０〜３９から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子が含まれる、請求項６２に記載の原子座標または請求項６３に記載の方法。
【請求項７４】
表１または表２に提供される原子座標の原子に、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのＧｌｙ３０、Ｔｙｒ３２、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｖａｌ３６、Ｐｈｅ３７、またはＡｓｐ３８から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子と、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのアミノ酸５６〜７０から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子が含まれる、請求項６２に記載の原子座標または請求項６３に記載の方法。
【請求項７５】
表１または表２に提供される原子座標の原子に、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのＧｌｙ３０、Ｔｙｒ３２、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、およびＰｈｅ３７から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子と、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのＴｒｐ５６、Ａｌａ５９、Ｔｙｒ６４、Ｌｅｕ６７、Ｌｅｕ７０、Ｓｅｒ７１、およびＰｒｏ７３から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子が含まれる、請求項６２に記載の原子座標または請求項６３に記載の方法。
【請求項７６】
表１または表２に提供される原子座標の原子に、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのＴｈｒ３５およびＶａｌ３６から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子と、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのＴｒｐ５６、Ａｌａ５９、Ｔｙｒ６４、Ｌｅｕ６７、Ｌｅｕ７０、Ｓｅｒ７１、およびＰｒｏ７３から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子が含まれる、請求項６２に記載の原子座標または請求項６３に記載の方法。
【請求項７７】
表１または表２に提供される原子座標の原子にＭｇ２＋原子が含まれる、請求項６２に記載の原子座標。
【請求項７８】
前記原子が、選択されたアミノ酸の全ての原子、選択されたアミノ酸の骨格原子のみ、および選択されたアミノ酸のα炭素原子のみからなる群より選択される、請求項６２に記載の原子座標。
【請求項７９】
前記活性化部位の中での前記化合物の立体構造を決定する工程がさらに含まれる、請求項６３に記載の方法。
【請求項８０】
前記ドッキングエネルギーを決定する工程に、さらに、前記活性化部位の格子に基づく受容体のフィールドの説明を作成する工程が含まれる、請求項６３に記載の方法。
【請求項８１】
前記ドッキングエネルギーを決定する工程に、さらに、前記活性化部位の中での前記化合物の最適な立体構造を決定する工程が含まれる、請求項６３に記載の方法。
【請求項８２】
前記ドッキングエネルギーを決定する工程に、さらに、前記活性化部位の中に前記化合物の原子を組み立て、それによって前記活性化部位に適合させる工程が含まれる、請求項６３に記載の方法。
【請求項８３】
請求項６２に記載される原子座標が含まれている、コンピューターで読み取ることができる媒体。
【請求項８４】
表１または表２のタンパク質原子の原子座標が含まれている、請求項８３に記載のコンピューターで読み取ることができる媒体。
【請求項８５】
表１または表２のリガンドについての原子座標が含まれている、コンピューターで読み取ることができる媒体。
【請求項８６】
リガンドがＮＳＣ２３７６６である、請求項８５に記載のコンピューターで読み取ることができる媒体。
【請求項８７】
ＧＤＰが結合したＲａｃ−１ ＧＴＰａｓｅについての原子座標の少なくとも一部が含まれている、コンピューターで読み取ることができる媒体。
【請求項８８】
Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのアミノ酸１〜１８５が含まれている、請求項８７に記載のコンピューターで読み取ることができる媒体。
【請求項８９】
Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのＧＤＰ以外のリガンドの原子座標の少なくとも一部がさらに含まれている、請求項８７に記載のコンピューターで読み取ることができる媒体。
【請求項９０】
座標が、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのアミノ酸１〜１８５についての座標に満たない、請求項８７または請求項８８に記載のコンピューターで読み取ることができる媒体。
【請求項９１】
請求項６２に記載される座標が含まれている、コンピューターシステム。
【請求項９２】
プロテアソーム／リガンド複合体についての構造を作成すること、および／またはそれについての合理的な薬物の設計を行うことができる、請求項９１に記載のコンピューターシステム。
【請求項１】
哺乳動物のＲｈｏファミリーのタンパク質によって媒介される適応症を処置するための方法であって、そのような処置が必要な被験体に対して、以下の式（ＩＩａ）を有している少なくとも１種類の化合物または式（ＩＩａ）の化合物の、塩の安全であり有効な量を投与する工程が含まれる、方法：
【化１】
（式中：
Ｒ１からＲ２は、Ｈ、−Ｘ−Ａｌｋ、−Ｘ−Ａｌｋ−Ｘ’、および−Ｘ−Ｙ−Ｘ’からなる群より別々に選択され；式中、
Ｘは、−ＣＲ７Ｒ８であり；
Ｘ’は−ＣＨＲ７Ｒ８であり；
ＡｌｋはＣ２〜Ｃ１８の置換されているか、または未置換の炭化水素鎖であり；
Ｙは、Ｃ２〜Ｃ８の置換されているか、または未置換のアルキレン鎖であり；
Ｒ６は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；ならびに
Ｒ７およびＲ８は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群より別々に選択される。）
【請求項２】
前記Ａｌｋが、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヒドロキシ、またはアセチルで置換される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＹがＮＲ６基で置換される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
哺乳動物のＲｈｏファミリーのタンパク質によって媒介される適応症を処置するための方法であって、そのような処置が必要な被験体に対して、以下の式（ＩＩＩ）を有している少なくとも１種類の化合物または式（ＩＩＩ）の化合物の塩の、安全であり有効な量を投与する工程が含まれる、方法：
【化２】
（式中：
Ｒ１０からＲ１２は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、分岐した（Ｃ３〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ＮＯ２、およびＮＨ２からなる群より別々に選択される。）
【請求項５】
Ｒ１０からＲ１２が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または分岐している（Ｃ３〜Ｃ４）アルキルからなる群より別々に選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
哺乳動物のＲｈｏファミリーのタンパク質によって媒介される適応症を処置するための方法であって、そのような処置が必要な被験体に対して、以下の式（ＩＶ）を有している少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容される塩の、安全であり有効な量を投与する工程が含まれる、方法：
【化３】
【請求項７】
前記化合物が、Ｎ６−（２−（（４−（ジエチルアミノ）−１−メチルブチル）アミノ）−６−メチル−４−ピリミジニル）−２−メチル−４，６−キノリンジアミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記哺乳動物のＲｈｏファミリーのＧＴＰａｓｅが、ＲｈｏＡ、ＲｈｏＢ、ＲｈｏＣ、ＲｈｏＤ、ＲｈｏＥ／Ｒｎｄ３、Ｒｎｄ１／Ｒｈｏ６、Ｒｎｄ２／Ｒｈｏ７、ＲｈｏＧ、Ｒａｃ１、Ｒａｃ２、Ｒａｃ３、Ｃｄｃ４２、ＴＣ１０、ＴＴＦ／ＲｈｏＨ、ＲｈｏＬ、Ｃｈｐ、ＷＲＣＨ１、ＴＣＬ、ＲＩＦ、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記Ｒｈｏ ＧＴＰａｓｅが、Ｒａｃ１、Ｒａｃ２、Ｒａｃ３、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記Ｒｈｏ ＧＴＰａｓｅがＲａｃ１である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が、Ｒａｃ ＧＴＰａｓｅとの相互作用を通じてＲｈｏ調節経路と相互作用する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記Ｒａｃ ＧＴＰａｓｅが、Ｒａｃ１、Ｒａｃ２、およびＲａｃ３からなる群より選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記Ｒａｃ ＧＴＰａｓｅがＲａｃ１である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記適応症が、白血病、前立腺ガン、卵巣ガン、膵臓ガン、肺ガン、乳ガン、肝臓ガン、頭頸部ガン、結腸ガン、膀胱ガン、非ホジキンリンパ腫、および黒色腫からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記適応症が異常な細胞増殖である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記適応症がガン細胞の増殖である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記適応症が、高血圧、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、脳虚血、脳血管痙攣、神経変性、脊髄損傷、乳ガン、結腸ガン、前立腺ガン、卵巣ガン、脳腫瘍、または肺ガン、血栓疾患、喘息、緑内障、骨粗鬆症、および勃起不全からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
Ｎ６−（２−（（４−（ジエチルアミノ）−１−メチルブチル）アミノ）−６−メチル−４−ピリミジニル）−２−メチル−４，６−キノリンジアミンと薬学的に許容される担体が含まれている、医薬組成物。
【請求項１９】
Ｎ６−（２−（（４−（ジエチルアミノ）−１−メチルブチル）アミノ）−６−メチル−４−ピリミジニル）−２−メチル−４，６−キノリンジアミン化合物が、少なくとも１重量％である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
さらに別の薬学的有効成分が含まれている、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記第２の薬学的有効成分が、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害因子、プレニル−プロテイントランスフェラーゼ阻害因子、ゲラニルゲラニル−プロテイントランスフェラーゼ阻害因子、毒素、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
空間基Ｐ２１と、ａ＝約４１．８オングストローム、ｂ＝約４０．０オングストローム、ｃ＝約５２．１オングストローム、およびβ＝約１０５．９３°の単位格子を有している、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅの結晶。
【請求項２３】
Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅが、以下の式（ＩＩａ）を有している化合物または式（ＩＩａ）の化合物の塩と複合体を形成する、請求項２２に記載の結晶：
【化４】
（式中：
Ｒ１からＲ２は、Ｈ、−Ｘ−Ａｌｋ、−Ｘ−Ａｌｋ−Ｘ’、および−Ｘ−Ｙ−Ｘ’からなる群より別々に選択され；式中、
Ｘは、−ＣＲ７Ｒ８であり；
Ｘ’は−ＣＨＲ７Ｒ８であり；
ＡｌｋはＣ２〜Ｃ１８の置換されているか、または未置換の炭化水素鎖であり；
Ｙは、Ｃ２〜Ｃ８の置換されているか、または未置換のアルキレン鎖であり；
Ｒ６は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；ならびに
Ｒ７およびＲ８は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群より別々に選択される。）
【請求項２４】
前記結晶が、表１の原子構造座標を特徴とする三次元構造を有している、結晶Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅ。
【請求項２５】
Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅが、以下の式（ＩＩａ）を有している化合物または式（ＩＩａ）の化合物の塩と複合体を形成する、請求項２４に記載の結晶：
【化５】
（式中：
Ｒ１からＲ２は、Ｈ、−Ｘ−Ａｌｋ、−Ｘ−Ａｌｋ−Ｘ’、および−Ｘ−Ｙ−Ｘ’からなる群より別々に選択され；式中、
Ｘは、−ＣＲ７Ｒ８であり；
Ｘ’は−ＣＨＲ７Ｒ８であり；
ＡｌｋはＣ２〜Ｃ１８の置換されているか、または未置換の炭化水素鎖であり；
Ｙは、Ｃ２〜Ｃ８の置換されているか、または未置換のアルキレン鎖であり；
Ｒ６は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群より別々に選択される。）
【請求項２６】
Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅが含まれている結晶を作成する方法であって、前記結晶Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅには、配列番号１の配列のアミノ酸残基１から１８５が含まれ；ここでは、前記結晶は、５．０オングストロームより高い解像度での原子座標の決定のためのＸ線を効率よく回折し；前記結晶は、空間基Ｐ２１と、ａ＝約４１．８オングストローム、ｂ＝約４０．０オングストローム、ｃ＝約５２．１オングストローム、およびβ＝約１０５．９３°の単位格子を有しており、
前記方法には、２０％のＰＥＧ ８０００、５％のエチレングリコール、１５％のＤＭＳＯ、０．１ＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、１０ｍＭのＤＴＴ、および１ｍＭのＮＳＣ２３７６６が含まれている緩衝液を使用して、２０℃で、ハンギングドロップ法によって結晶を成長させる工程；ならびに、
１８％のＰＥＧ ８０００、３．５％のエチレングリコール、１０．７％のＤＭＳＯ、０．１ＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、１０ｍＭのＤＴＴ、１４．３ｍＭのＮＳＣ２３７６６が含まれている液滴の中で、２５％のＰＥＧ ８０００、５％のエチレングリコール、１５％のＤＭＳＯ、０．１ＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、１０ｍＭのＤＴＴを含む緩衝液が含まれているレザーバー上で、結晶を平衡化させる工程
が含まれる、方法。
【請求項２７】
Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅと相互作用する物質を同定する方法であって：
（ａ）Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅが含まれている複合体の結晶を得る工程；
（ｂ）結晶の原子座標を得る工程；および
（ｃ）Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅと相互作用する物質を同定するために、原子の座標と１つ以上の分子モデル化技術を使用する工程
が含まれる、方法。
【請求項２８】
ａ）Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅ Ｔｒｐ−５６、Ｌｙｓ−５、Ｖａｌ−７、Ｓｅｒ−７１、Ｉｌｅ−３６、Ｔｙｒ−６４、Ａｒｇ−６８、およびＰｒｏ−７３の構造座標によって定義される結合ポケットが含まれている分子または分子複合体；または
ｂ）前記分子または分子複合体のホモログであって、約１．５オングストロームは超えない前記アミノ酸の骨格原子による標準偏差を有している結合ポケットが含まれているホモログ、
と会合する化学物質の能力を評価するための方法であって、
（ｉ）化学物質と分子または分子複合体の結合ポケットとの間でフィッティング操作を行うために、コンピューターによる手段を使用する工程；および
（ｉｉ）化学物質と結合ポケットとの間での結合を定量するために、前記フィッティング操作の結果を分析する工程、
が含まれる、方法。
【請求項２９】
Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅの活性を阻害するための化合物であって、その活性部位は、空間基Ｐ２１と、ａ＝約４１．８オングストローム、ｂ＝約４０．０オングストローム、ｃ＝約５２．１オングストローム、およびβ＝約１０５．９３°の単位格子を有しているＲａｃ−１ ＧＴＰａｓｅの結晶による三次元構造を示す、化合物。
【請求項３０】
ＧＤＰに結合したＲａｃ−１ ＧＴＰａｓｅの結晶。
【請求項３１】
結晶Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅであって、ここでは、前記結晶は、表１または表２のアミノ酸３０〜３９および５９〜７３の原子と比較して、６Å以下、５Å以下、４Å以下、３Å以下、２Å以下、１Å以下の標準偏差を有している原子座標を有していることを特徴とする三次元構造を有する、結晶Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅ。
【請求項３２】
表１または表２のアミノ酸３０〜３９および５９〜７３の原子が、ペプチド骨格原子である、請求項３１に記載の結晶。
【請求項３３】
表１または表２のアミノ酸３０〜３９および５９〜７３の原子と比較して、６Å以下、５Å以下、４Å以下、３Å以下、２Å以下、１Å以下の標準偏差を有している原子座標。
【請求項３４】
表１または表２のアミノ酸３０〜３９および５９〜７３の原子がペプチド骨格原子である、請求項３３に記載される座標。
【請求項３５】
Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅの三次元構造を特性決定する方法であって：
（ａ）ＧＤＰが結合したＲａｃ−１ ＧＴＰａｓｅの結晶を得る工程；および
（ｂ）結晶化されたＧＤＰが結合したＲａｃ−１ ＧＴＰａｓｅの原子座標を得る工程
が含まれる、方法。
【請求項３６】
Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅに結合させられたリガンドの三次元構造を特性決定する方法であって：
（ａ）ＧＤＰが結合したＲａｃ−１ ＧＴＰａｓｅに結合させられたリガンドの結晶を得る工程；および
（ｂ）結晶化されたリガンドとＧＤＰが結合したＲａｃ−１ ＧＴＰａｓｅの原子座標を得る工程
が含まれる、方法。
【請求項３７】
Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅと相互作用する物質を同定する方法であって：
（ａ）ＧＤＰが結合したＲａｃ−１ ＧＴＰａｓｅの結晶を得る工程；および
（ｂ）結晶化されたＧＤＰが結合したＲａｃ−１ ＧＴＰａｓｅの原子座標を得る工程；および
（ｃ）ＧＤＰが結合したＲａｃ−１ ＧＴＰａｓｅと相互作用する物質を同定するために、原子座標と１つ以上の分子モデル化技術を使用する工程
が含まれる、方法。
【請求項３８】
Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅ阻害因子を設計する方法であって、表１または表２のデータの少なくとも一部にアクセスする工程、および前記データを利用してＲａｃ−１ ＧＴＰａｓｅに対する１つ以上の化合物の結合をモデル化する工程が含まれる、方法。
【請求項３９】
前記モデル化工程が、化合物のＲａｃ−１ ＧＴＰａｓｅ活性化部位との相互作用をモデル化することによって、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅに結合する化合物の可能性を予想する工程が含まれる、請求項１に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅとリガンドとの間での１つ以上の相互作用を同定するために、前記データを利用する工程がさらに含まれる、請求項１に記載の方法。
【請求項４１】
前記１つ以上の相互作用が、リガンドとタンパク質との間での１種類以上の水素結合；リガンドとタンパク質との間での１種類以上の静電気的相互作用；１種類以上の疎水性相互作用；リガンドとタンパク質との間での１種類以上の共有結合；タンパク質原子の位置、例えば、リガンド結合するアミノ酸側鎖の中での１つ以上の変化；その位置が柔軟性を維持することができる立体構造に明確に定義される、原子のうちの１つ以上の変化；１つ以上の水素結合ネットワーク；水素結合ネットワークへの１つ以上の構造変化、Ｍｇ２＋との相互作用への１つ以上の構造変化、ＧＤＰとの相互作用への１つ以上の構造変化、およびＧＴＰとの相互作用への１つ以上の構造変化からなる群より選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅ阻害因子を同定する方法であって、請求項４０に記載される１つ以上の相互作用が含まれるデータを得る工程、およびＲａｃ−１ ＧＴＰａｓｅと相互作用するように化合物をモデル化する工程が含まれ、ここでは、化合物には、請求項４０に記載される１つ以上の相互作用、または請求項４０に記載される１つ以上の相互作用の改善が含まれる、方法。
【請求項４３】
Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅ阻害因子を設計する方法であって、ＧＤＰが結合したＲａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのＸ線結晶構造の座標を得る工程、およびＲａｃ−１ ＧＴＰａｓｅの活性化を阻害する化合物を同定する工程が含まれる、方法。
【請求項４４】
Ｍｇ２＋のＴｈｒ３５結合を阻害する化合物を同定する工程が含まれる、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
アミノ酸残基６０〜６４が含まれているループの中での立体構造の変化を阻害する化合物を同定する工程が含まれる、請求項４３または請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
Ｍｇ２＋を置換することによりＡｌａ５９を阻害する化合物を同定する工程が含まれる、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
前記化合物がＡｌａ５９に水素結合する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
ＲＡＣ特異的ＧＥＦがＲＡＣに結合することを阻害する化合物を同定する工程が含まれる、請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
ＲＡＣ特異的ＧＥＦがＲＡＣから解離することを阻害する化合物を同定する工程が含まれる、請求項４３に記載の方法。
【請求項５０】
スイッチＩのアミノ酸の中での立体構造の変化を阻害する化合物を同定する工程が含まれる、請求項４３に記載の方法。
【請求項５１】
スイッチＩＩのアミノ酸の中での立体構造の変化を阻害する化合物を同定する工程が含まれる、請求項４３に記載の方法。
【請求項５２】
前記化合物が、Ｌｅｕ７０またはＳｅｒ７１、あるいは両方に対する水素結合として同定される、請求項４３に記載の方法。
【請求項５３】
前記化合物が、Ｌｅｕ６７、Ｇｌｎ７４、Ａｓｐ５７、またはＳｅｒ７１、あるいはそれらの組み合わせに対する水素結合として同定される、請求項４３に記載の方法。
【請求項５４】
前記化合物が、Ｖａｌ３６、Ｔｒｐ５６、Ａｌａ５９、Ｔｙｒ６４、Ｌｅｕ６７、Ｌｅｕ７０、Ｓｅｒ７１、またはＰｒｏ７３、あるいはそれらの組み合わせとファンデルワールス接触しているとして同定される、請求項４３に記載の方法。
【請求項５５】
プロテアソーム阻害因子を同定する方法であって、表１または表２の座標の１つ以上にアクセスする工程、および表１または表２のリガンドの座標の１つ以上の、約１．０から２．０オングストロームまたは約２．５から５．０オングストローム以内の範囲の位置を占めている化合物を同定する工程が含まれる、方法。
【請求項５６】
前記化合物は、表１〜５の少なくとも１つのリガンドの１つ以上の座標の、約１．２から１．７オングストローム、または約２．６から３．５オングストローム以内の位置を占めている、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
プロテアソーム阻害因子を同定する方法であって：
（ａ）リガンドとＲａｃ−１ ＧＴＰａｓｅとの間での１つ以上の相互作用を同定する工程；および
（ｂ）前記リガンドとサブユニットとの間での相互作用を修飾するために、前記リガンド上の置換基を変化させる工程
が含まれる、方法。
【請求項５８】
リガンドがＮＳＣ２３７６６である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅに結合する可能性がもっとも高い化合物を同定するために、１つ以上の化合物のセットをスクリーニングする方法であって、
（ａ）Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅの活性化部位の中での、１つ以上の化合物のそれぞれについてのドッキングエネルギーをコンピューターによって決定する工程であって、ここでは、個々のそれぞれのドッキングエネルギーは、前記Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅ活性化部位に対する前記化合物の結合の可能性を示す工程；および、
（ｂ）閾値を上回る前記Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅ活性化部位に対する結合の可能性を有していると示された１つ以上の化合物を選択する工程、
が含まれる、方法。
【請求項６０】
Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅの活性化部位に結合する可能性がある化合物を同定する方法であって、
（ａ）Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅの活性化部位の中での、１つ以上の化合物のそれぞれについてのドッキングエネルギーをコンピューターによって決定する工程であって、ここでは、個々のそれぞれのドッキングエネルギーは、前記Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅ活性化部位に対する前記化合物の結合の可能性を示す工程；および、
（ｂ）閾値を上回る前記Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅ活性化部位に対する結合の可能性を有していると示された１つ以上の化合物を選択する工程、
が含まれる、方法。
【請求項６１】
前記活性化部位が、表１または表２のタンパク質原子の１つ以上を含む、請求項５９〜６０のいずれかに記載の方法。
【請求項６２】
表１または表２に提供される原子座標の原子と比較して、６．０Å以下、５．５Å以下、５．０Å以下、４．５Å以下、４．０Å以下、３．５Å以下、３．０Å以下、２．５Å以下、２．０Å以下、１．７Å以下、１．５Å以下、１．４Å以下、１．３Å以下、１．２Å以下、１．１Å以下、１．０Å以下、０．９Å以下、０．８Å以下、０．７Å以下、０．６Å以下、０．５Å以下、０．４Å以下、０．３Å以下、０．２Å以下、または０．１Å以下の標準偏差を有している、原子座標。
【請求項６３】
前記活性化部位が、表１または表２に提供される原子座標の原子と比較して、６．０Å以下、５．５Å以下、５．０Å以下、４．５Å以下、４．０Å以下、３．５Å以下、３．０Å以下、２．５Å以下、２．０Å以下、１．７Å以下、１．５Å以下、１．４Å以下、１．３Å以下、１．２Å以下、１．１Å以下、１．０Å以下、０．９Å以下、０．８Å以下、０．７Å以下、０．６Å以下、０．５Å以下、０．４Å以下、０．３Å以下、０．２Å以下、または０．１Å以下の標準偏差を有する原子座標を有しているタンパク質原子を含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６４】
表１または表２に提供される原子座標の原子が、スイッチＩのアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子と、スイッチＩＩのアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子を含む、請求項６２に記載の原子座標または請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
表１または表２に提供される原子座標の原子に、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅ（配列番号１を参照のこと）のアミノ酸３０〜３９から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子と、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅ（配列番号１を参照のこと）のアミノ酸５６〜７４から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子が含まれる、請求項６２に記載の原子座標または請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
表１または表２に提供される原子座標の原子に、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのＧｌｙ３０、Ｔｙｒ３２、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｖａｌ３６、Ｐｈｅ３７、およびＡｓｐ３８から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子と、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのアミノ酸５６〜７４から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子が含まれる、請求項６２に記載の原子座標または請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
表１または表２に提供される原子座標の原子に、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのＧｌｙ３０、Ｔｙｒ３２、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、およびＰｈｅ３７から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子と、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのアミノ酸５６〜７４から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子が含まれる、請求項６２に記載の原子座標または請求項６３に記載の方法。
【請求項６８】
表１または表２に提供される原子座標の原子に、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのＴｈｒ３５およびＶａｌ３６から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子と、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのアミノ酸５６〜７４から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子が含まれる、請求項６２に記載の原子座標または請求項６３に記載の方法。
【請求項６９】
表１または表２に提供される原子座標の原子に、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのＴｒｐ５６に由来する少なくとも１つの原子と、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのアミノ酸３０〜３９から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子が含まれる、請求項６２に記載の原子座標または請求項６３に記載の方法。
【請求項７０】
表１または表２に提供される原子座標の原子に、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのＴｒｐ５６およびＬｅｕ７０から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子と、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのアミノ酸３０〜３９から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子が含まれる、請求項６２に記載の原子座標または請求項６３に記載の方法。
【請求項７１】
表１または表２に提供される原子座標の原子に、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのＴｒｐ５６、Ｌｅｕ７０、およびＳｅｒ７１から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子と、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのアミノ酸３０〜３９から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子が含まれる、請求項６２に記載の原子座標または請求項６３に記載の方法。
【請求項７２】
表１または表２に提供される原子座標の原子に、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのＴｒｐ５６、Ｔｙｒ６４、Ｌｅｕ６７、およびＬｅｕ７０から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子と、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのアミノ酸３０〜３９から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子が含まれる、請求項６２に記載の原子座標または請求項６３に記載の方法。
【請求項７３】
表１または表２に提供される原子座標の原子に、Ｔｒｐ５６、Ａｌａ５９、Ｔｙｒ６４、Ｌｅｕ６７、Ｌｅｕ７０、Ｓｅｒ７１、およびＰｒｏ７３から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子と、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのアミノ酸３０〜３９から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子が含まれる、請求項６２に記載の原子座標または請求項６３に記載の方法。
【請求項７４】
表１または表２に提供される原子座標の原子に、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのＧｌｙ３０、Ｔｙｒ３２、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｖａｌ３６、Ｐｈｅ３７、またはＡｓｐ３８から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子と、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのアミノ酸５６〜７０から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子が含まれる、請求項６２に記載の原子座標または請求項６３に記載の方法。
【請求項７５】
表１または表２に提供される原子座標の原子に、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのＧｌｙ３０、Ｔｙｒ３２、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、およびＰｈｅ３７から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子と、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのＴｒｐ５６、Ａｌａ５９、Ｔｙｒ６４、Ｌｅｕ６７、Ｌｅｕ７０、Ｓｅｒ７１、およびＰｒｏ７３から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子が含まれる、請求項６２に記載の原子座標または請求項６３に記載の方法。
【請求項７６】
表１または表２に提供される原子座標の原子に、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのＴｈｒ３５およびＶａｌ３６から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子と、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのＴｒｐ５６、Ａｌａ５９、Ｔｙｒ６４、Ｌｅｕ６７、Ｌｅｕ７０、Ｓｅｒ７１、およびＰｒｏ７３から選択されるアミノ酸に由来する少なくとも１つの原子が含まれる、請求項６２に記載の原子座標または請求項６３に記載の方法。
【請求項７７】
表１または表２に提供される原子座標の原子にＭｇ２＋原子が含まれる、請求項６２に記載の原子座標。
【請求項７８】
前記原子が、選択されたアミノ酸の全ての原子、選択されたアミノ酸の骨格原子のみ、および選択されたアミノ酸のα炭素原子のみからなる群より選択される、請求項６２に記載の原子座標。
【請求項７９】
前記活性化部位の中での前記化合物の立体構造を決定する工程がさらに含まれる、請求項６３に記載の方法。
【請求項８０】
前記ドッキングエネルギーを決定する工程に、さらに、前記活性化部位の格子に基づく受容体のフィールドの説明を作成する工程が含まれる、請求項６３に記載の方法。
【請求項８１】
前記ドッキングエネルギーを決定する工程に、さらに、前記活性化部位の中での前記化合物の最適な立体構造を決定する工程が含まれる、請求項６３に記載の方法。
【請求項８２】
前記ドッキングエネルギーを決定する工程に、さらに、前記活性化部位の中に前記化合物の原子を組み立て、それによって前記活性化部位に適合させる工程が含まれる、請求項６３に記載の方法。
【請求項８３】
請求項６２に記載される原子座標が含まれている、コンピューターで読み取ることができる媒体。
【請求項８４】
表１または表２のタンパク質原子の原子座標が含まれている、請求項８３に記載のコンピューターで読み取ることができる媒体。
【請求項８５】
表１または表２のリガンドについての原子座標が含まれている、コンピューターで読み取ることができる媒体。
【請求項８６】
リガンドがＮＳＣ２３７６６である、請求項８５に記載のコンピューターで読み取ることができる媒体。
【請求項８７】
ＧＤＰが結合したＲａｃ−１ ＧＴＰａｓｅについての原子座標の少なくとも一部が含まれている、コンピューターで読み取ることができる媒体。
【請求項８８】
Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのアミノ酸１〜１８５が含まれている、請求項８７に記載のコンピューターで読み取ることができる媒体。
【請求項８９】
Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのＧＤＰ以外のリガンドの原子座標の少なくとも一部がさらに含まれている、請求項８７に記載のコンピューターで読み取ることができる媒体。
【請求項９０】
座標が、Ｒａｃ−１ ＧＴＰａｓｅのアミノ酸１〜１８５についての座標に満たない、請求項８７または請求項８８に記載のコンピューターで読み取ることができる媒体。
【請求項９１】
請求項６２に記載される座標が含まれている、コンピューターシステム。
【請求項９２】
プロテアソーム／リガンド複合体についての構造を作成すること、および／またはそれについての合理的な薬物の設計を行うことができる、請求項９１に記載のコンピューターシステム。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公表番号】特表２００９−５０８８０９（Ｐ２００９−５０８８０９Ａ）
【公表日】平成２１年３月５日（２００９．３．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２４２７５（Ｐ２００８−５２４２７５）
【出願日】平成１８年７月３１日（２００６．７．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２９８７３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１６５３９
【国際公開日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．フロッピー
２．ＷＩＮＤＯＷＳ
３．ＵＮＩＸ
【出願人】（５０８０３０６０４）チルドレンズ ホスピタル メディカル センター (1)
【出願人】（５０８０２９７５６）ザ ステイト ユニバーシティ オブ ニューヨーク、ストニー ブルック ユニバーシティ (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年３月５日（２００９．３．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年７月３１日（２００６．７．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２９８７３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１６５３９
【国際公開日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．フロッピー
２．ＷＩＮＤＯＷＳ
３．ＵＮＩＸ
【出願人】（５０８０３０６０４）チルドレンズ ホスピタル メディカル センター (1)
【出願人】（５０８０２９７５６）ザ ステイト ユニバーシティ オブ ニューヨーク、ストニー ブルック ユニバーシティ (1)
【Ｆターム（参考）】
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